استخدم جرعات منخفضة من الأدوية الخافضة للضغط في المرحلة الأولى من العلاج ، بدءًا بأقل جرعة من الدواء ، لتقليل الآثار الجانبية الضارة. إذا كانت هناك استجابة جيدة لجرعة منخفضة من هذا الدواء ، ولكن التحكم في ضغط الدم لا يزال غير كاف ، فمن المستحسن زيادة جرعة هذا الدواء ، بشرط أن يكون جيد التحمل.
استخدم توليفات فعالة من الجرعات المنخفضة والمتوسطة من الأدوية الخافضة للضغط من أجل تحقيق الحد الأقصى من خفض ضغط الدم والتسامح الجيد. إذا كانت فعالية الدواء الأول غير كافية ، فمن الأفضل إضافة جرعة صغيرة من الدواء الثاني بدلاً من زيادة جرعة الدواء الأولي. يعد استخدام مجموعات ثابتة من الأدوية بجرعات منخفضة أمرًا واعدًا.
لإجراء استبدال كامل لفئة من الأدوية بأخرى ذات تأثير منخفض أو تحمل ضعيف دون زيادة الجرعة أو إضافة دواء آخر. إذا أمكن ، استخدم الأدوية طويلة المفعول التي توفر انخفاضًا فعالًا في ضغط الدم خلال 24 ساعة مع تناول جرعة واحدة يوميًا.
الجمع بين الأدوية الخافضة للضغط والأدوية التي تصحح عوامل الخطر ، في المقام الأول مع العوامل المضادة للصفيحات ، وأدوية نقص شحميات الدم ، وأدوية سكر الدم.
وتجدر الإشارة إلى أنه في الوقت الحاضر تقدم الصيدليات مجموعة واسعة من الأدوية المختلفة لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، سواء الجديدة أو المعروفة منذ سنوات عديدة. يمكن إنتاج المستحضرات التي تحتوي على نفس العنصر النشط بأسماء تجارية مختلفة. من الصعب جدًا على غير المتخصص فهمها ، ولكن على الرغم من وفرة الأدوية ، يمكن تمييز مجموعاتها الرئيسية ، اعتمادًا على آلية العمل:
مدرات البول هي الأدوية المفضلة لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، وخاصة عند كبار السن. الأكثر شيوعًا هي الثيازيدات (الإنداباميد 1.5 أو 2.5 مجم يوميًا ، وهيبوثيازيد من 12.5 إلى 100 مجم يوميًا في جرعة واحدة في الصباح)
تم استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لسنوات عديدة وهي مدروسة جيدًا وفعالة. هذه هي الأدوية الشائعة مثل إنالابريل (الأسماء التجارية Enap ، Renipril ، Renitek) ، fosinopril (Fosinap ، Fozikard) ، perindopril (Prestarium ، Perineva) ، إلخ.
السارتان (أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2) متشابهة في آلية عمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين:
لوسارتان (لازاب ، لوريستا) ،
فالسارتان (فالز) ،
إيربيسارتان (أبريل) ،
ابروسارتان (تيفيتين).
دواء جديد من هذه المجموعة ، azilsartan ، يتم إنتاجه تحت الاسم التجاري Edarbi ، وقد تم استخدامه في الممارسة السريرية في روسيا منذ عام 2011 ، وهو فعال للغاية وجيد التحمل.
حاصرات بيتا. حاليًا ، يتم استخدام الأدوية شديدة الانتقائية مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية:
بيسوبرولول (كونكور ، نيبيرتين) ،
ميتوبرولول (إجيلوك ، بيتالوك) ،
nebivolol (Nebilet ، الذي يعتبر الأكثر انتقائية من حاصرات بيتا الحديثة) ، إلخ.
وفقًا لآلية العمل ، تنقسم مضادات الكالسيوم إلى مجموعتين رئيسيتين ، وهي ذات أهمية عملية كبيرة: ديهيدروبيريدين (أملوديبين ، فيلوديبين ، نيفيديبين ، نيترينديبين ، إلخ) ، نونديهيدروبيريدين (فيراباميل ، ديلتيازيم).
الأدوية الأخرى لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني: moxonidine (الاسم التجاري Physiotens ، Tenzotran) ، العوامل المضادة للصفيحات (على سبيل المثال ، Cardiomagnyl) تستخدم في حالة عدم وجود موانع ، الستاتينات في وجود تصلب الشرايين - أيضًا في حالة عدم وجود موانع.
إذا كان التأثير غير كافٍ ، فقد يلزم إضافة دواء ثان أو ثالث. مجموعات عقلانية:
مدر للبول + حاصرات بيتا ،
مدر للبول + iAPV (أو سارتان) ،
مدر للبول + مضادات الكالسيوم ،
مضادات الكالسيوم ديهيدروبيريدين + حاصرات بيتا ،
مناهض الكالسيوم + iAPV (أو السارتان).
بيؤدي ol وظائف مختلفة وله عدة أشكال ، وهي مهمة جدًا للتمييز فيما بينها:
1. (المصاحبة) الأعراض ؛
2. جزء (رئيسي) من المتلازمة ؛
3. المرض (المزمن).
4. السلائف لمرض معين / مظهر من مظاهر هذا المرض.
الألم هو "الصديق والحامي" للإنسان ولا ينبغي تجاهله. هذا يعني أنه لا ينبغي البدء في إدارة الألم دون معرفة السبب. ومع ذلك ، فإن خصوصية الألم هي أنه يمكن أن يصبح مرضًا مستقلاً.
في هذه الحالة ، نتحدث عن "مرض الألم" ، "دوامة الألم" (وهذا يعني أن الألم يمكن أن ينمو من تلقاء نفسه). يوضح الشكل 1 "مثلث الألم" - المركب النفسي الجسدي للإحساس بالألم.
أرز. 1- "مثلث الألم"
كما لاحظت ، بدأنا بتسليط الضوء على جانبين (مكونات) قطبية للألم ، وهما: الألم كدليل لركيزة قابلة للشفاء من الناحية المرضية ، والألم كمجموعة معقدة من الحالات النفسية الجسدية. هناك عدد كبير من الأشكال المختلطة والانتقالية بينهما. تم العثور على هذه الأشكال في عدد كبير من المرضى في المستشفيات ، وكذلك في معظم ما يسمى "المرضى الذين يعانون من مشاكل". إنهم ينتمون إلى مجموعة من الحالات التي يكون فيها الألم أسباب متعددة العوامل ، وغالبًا ما تكون جسدية وعقلية لا يمكن القضاء عليه أثناء العلاج ، مما يؤدي إلى تكرار الألم بشكل مستمر. هذا ينطبق بشكل خاص على المرضى الذين يعانون من من الصداع ومن اعتلال الجذور .
في هذه الحالة ، فإن الركيزة المرضية هي تغيرات تنكسية في الفقرات. وكما تعلم ، لا يمكن القضاء على هذه التغييرات أثناء العلاج. ومع ذلك ، يجب على كل طبيب أن يساعد المريض ، ويريحه ، على الرغم من أن هذا قد يستغرق وقتًا طويلاً. وفي هذا الصدد ، ينبغي اعتبار مفهوم "العلاج" نسبيًا. في الوقت نفسه ، إذا تمكنا من تحقيق تحسن في رفاهية المريض ، فهذا بالفعل إنجاز كبير. في هذا الصدد ، تم إنشاء مفهوم "إعادة تأهيل الألم".
عند تحليل أسباب الألم الناجم عن التغيرات التنكسية في الفقرات ، يتم تمييز المكونات التالية:
1) تهيج ميكانيكي للجذور العصبية.
2) تهيج مستقبلات الألم على الأسطح المفصلية ؛
3) توتر عضلي مؤلم ، مما يؤدي إلى ضعف الموقف ، وتهيج ، وما إلى ذلك. (يمكن الكشف عن هذا مباشرة عن طريق الجس في شكل ما يسمى "myogelosis") ؛
4) هذه المكونات مصحوبة بأعراض الأوعية الدموية في شكل تهيج الأوعية الدموية المحلية مع ضعف النقل الأيضي ؛
5) مكون عقلي إضافي.
يمثل "مثلث الألم" (الشكل 1) تمثيلاً بيانيًا للعملية برمتها ككل. يقدم الشكل 2 تمثيلًا مرئيًا أكثر للألم على شكل "حلقة مفرغة من الألم" أو "دوامة من الألم".
أرز. 2. "حلقة مفرغة من الألم". تشكيل صداع التوتر
خطة العلاجيجب ألا يستبعد علاج الألم ، مهما كانت فعاليته ، توضيح مسببات الألم. فقط في هذه الحالة يمكن لوظيفة الألم "كصديق وحامي" أن تظهر خصائصه الإيجابية. لذلك ، من المهم منع حدوث المرض المزمن تحت تأثير الاستخدام المطول للمسكنات والمهدئات ، وكذلك تطور "الإدمان الصامت" مع الصداع علاجي المنشأ والمضاعفات الجسدية.
يجب ألا يستبعد علاج الألم ، مهما كانت فعاليته ، توضيح مسببات الألم. فقط في هذه الحالة يمكن لوظيفة الألم "كصديق وحامي" أن تظهر خصائصه الإيجابية. لذلك ، من المهم منع حدوث المرض المزمن تحت تأثير الاستخدام المطول للمسكنات والمهدئات ، وكذلك تطور "الإدمان الصامت" مع الصداع علاجي المنشأ والمضاعفات الجسدية.بافتراض أن لعملية الألم محددات متعددة ، يمكن التوصية بالطريقة التالية لعلاج الألم.
1. أدوية الألم بجرعات عالية لعلاج النبض على المدى القصير ، ولكن ليس كعلاج طويل الأمد (بسبب ارتفاع مخاطر التعود ، عادة في شكل ما يسمى "الإدمان الصامت" ، والآثار الجانبية التي قد لا يتم ملاحظتها في وقت طويل من قبل المريض والطبيب).
بالإضافة إلى التخدير ، من المستحسن وصفه الأدوية الفعالة في الأوعية ... يصبح هذا أكثر أهمية عندما يعتبر المرء أن غالبية المرضى يعانون من انخفاض ضغط الدم الوعائي ، والذي ثبت أنه يساهم في تكوين الصداع. يمكن استخدام العلاج الداعم الأدوية الحالة للعضل .
2. عقار ذات التأثيرالنفسي يمكن أن يكون لها تأثير إيجابي إضافي على الحالة العاطفية للمرضى. وهذا يشمل مضادات الذهان و / أو مضادات الاكتئاب. نحن نحذر بشدة من استخدام المهدئات في المرضى الذين يعانون من الآلام المزمنة ، حيث أن هذه المجموعة من الأدوية غالبًا ما تكون "إدمانًا بصمت" (Barolin ، 1988).
3. العلاج النفسي يمكن أن يقدم مساهمة ذهنية إيجابية ، ويمكن أن يؤثر الاسترخاء والتنويم المغناطيسي بشكل مباشر على الأوعية الدموية والجهاز العضلي (لا تنس هذا أبدًا!) (Barolin ، 1987).
بالإضافة إلى ذلك ، هناك تأثير عقلي طفيف ، يتم التعبير عنه في التنشيط ، والتحفيز ، وما إلى ذلك.
4. أخيرًا ، نود أن نشير إلى المدى الطويل العلاج من تعاطي المخدرات مع نقطة مسببة للتطبيق (مثل أدوية القلب والأوعية الدموية). في هذا الصدد ، يمكن أن يستمر علاج التسريب لدينا بالإعطاء على المدى الطويل أكتوفيجين على شكل أقراص مغلفة.
بعد مراجعة موجزة للكتالوج العلاجي ، يجب أن يكون التركيز على حقيقة أن خيارات العلاج المختلفة لا ينبغي تطبيقها ببساطة في "كرة" ، ولكن يجب اختيارها وفقًا للأعراض الرئيسية في مجموعات وتسلسلات معقولة. نسميها كثرة الأدوية , استهداف الأعراض الرئيسية (لمزيد من التفاصيل انظر Barolin، Hodkewitsch، Schmidt. Schmerzreareness؛ Barolin & Kross Pharmakotherapie in der Neurologie.).
في هذا المركب من العلاج ، يحتل علاج التسريب الأولي بالدواء الموضح أدناه مكانًا مهمًا. مع إعطاء جرعات كبيرة من الدواء بالحقن ، يتم تخفيف الآلام في فترة زمنية قصيرة جدًا. وهذا يؤدي إلى انقطاع "دوامة الألم" في عدة مناطق دفعة واحدة. بالطبع ، مثل هذا النهج له ما يبرره إذا تم استخدامه إما باعتباره الأسلوب الرئيسي أو كإضافة لبرنامج العلاج الرئيسي الذي يحتوي على جميع المكونات المذكورة أعلاه. لذلك ، قبل الشروع مباشرة في مناقشة العلاج بالتسريب بعقار معين ، نود التأكيد على أنه تم استخدامه كمرحلة أولية من العلاج المعقد ، وليس كنهج مستقل. هذا العلاج التحضيري له مزايا أخرى أيضًا ، حيث يمكن الحصول على معلومات أكثر اكتمالاً أثناء تنفيذه ويمكن إجراء تشخيص أكثر اكتمالاً ودقة (انظر أيضًا Barolin ، 1986).
كعلاج بالتسريب الأولي ، يكون جاهزًا للاستخدام حل Dolpass بالاشتراك مع المواد الفعالة في الأوعية.
يحتوي Dolpass على مسكن (ميتاميزول) ومضاد للتشنج (أورفينادرين) وفيتامين ب 6 وسوربيتول وأسبارتات البوتاسيوم والمغنيسيوم. إن مبدأ عمل المكونات المسكنة والمضادة للتشنج معروف جيدًا. تستخدم فيتامينات ب منذ فترة طويلة كمواد مساعدة في علاج الآلام. يحتوي السوربيتول على بعض الخصائص المضادة للوذمة ، كما يعمل أسبارتات البوتاسيوم والمغنيسيوم على تحسين التمثيل الغذائي.
إن الفعالية الكافية لمثل هذه الحقن معروفة جيدًا وهناك توثيق مكثف لاستخدامها ، بما في ذلك عمل Saurugg & Hodkewitsch. تم استخدام الأدوية الفعالة في الأوعية منذ فترة طويلة ، ويجب ذكر أنجحها هنا.
لفترة طويلة من الزمن ، استخدمنا العديد من الأدوية مع حقن Dolpass. يمكن أن تترافق المشاكل مع انخفاض مفاجئ في ضغط الدم ، مصحوبًا باضطرابات حسية ، أو مع توسع الأوعية الدموية المفرط ، والذي يتجلى من خلال الشعور "بثقل" في الرأس وطنين في الأذنين. في هذا الصدد ، تبين أن الدواء كان ناجحًا للغاية. أكتوفيجين ، لأنه لا يسبب مثل هذه الآثار الجانبية (يعاني أحد المرضى من طفح تحسسي ، والذي كان على الأرجح مرتبطًا بتناول البيرازولون). يمكن تقدير حدوث الآثار الجانبية أثناء تناول Actovegin على أنها ضئيلة.
يحتوي Actovegin (hemoderivat) على مكون نشط في الأوعية يعزز الدورة الدموية والمكونات الأخرى التي تنشط التمثيل الغذائي الخلوي.
أظهر غاسبار نتائج سريرية رائعة في أكثر من 50 حالة جراحة أعصاب مع إصابات في النخاع الشوكي ، وكذلك في عمل Letzel & Schlichtiger في أكثر من 1500 مريض مسن مصاب بالمتلازمة العضوية. في المجموعة الأخيرة ، لوحظت تحسينات في كل من الاختبارات النفسية ودرجات الأعراض الموحدة.
لقد حققت المكونات النشطة المذكورة أعلاه التوقعات النظرية في تطبيقها العملي. في عيادتنا ، عادةً ما يتم دمج حقن Dolpass مع حقن Actovegin. في الأيام الأولى من العلاج (5 ، 10 أيام كحد أقصى) ، يتم وصف 8-12 حقنة في الوريد (زجاجة واحدة من 250 مل من محلول Actovegin 10٪ وزجاجة واحدة من 250 مل من Dolpass) ، عادة مرة واحدة في الصباح. في بعض الأحيان يتم تقسيم التسريب إلى قسمين 250 مل في الصباح والمساء. لم يظهر هذان العلاجان فروقًا ذات دلالة إحصائية بينهما. نحن نلتزم بنظام وصف الأدوية هذا ولا نغيره إلا عند الضرورة في الحالات الفردية.
يُفضل الحقن الصغير مرتين يوميًا في المرضى المسنين الذين يمكن أن يتسبب تسريب واحد ضخم من السوائل في حدوث اضطرابات في الدورة الدموية. عادة ما يتم إعطاء دفعات صباحية واحدة للمرضى الذين يتلقون العلاج الطبيعي في فترة ما بعد الظهر.
فيما يتعلق بالموانع النسبية المحتملة ، وكذلك بناءً على تجربتنا الخاصة ، نعتقد أنه لا ينبغي استخدام Actovegin في وجود الإثارة ، والتي قد تزداد ، وبالاقتران مع الأدوية التي يمكن أن تسبب إثارة للجهاز العصبي. هذا ينطبق على الصورة السريرية مع التحريض العقلي الشديد أو القلق ، والاكتئاب اللاإرادي ، والأدوية المضادة للباركنسون في المرضى المسنين.
مناقشة النتائج العامة النتائج موضحة في الجدول 1.
اعمار المرضى تراوحت من 17 الى 77 سنة ومتوسط 42 سنة. تم الحصول على النتائج من خلال مقابلات طويلة الأمد مع المرضى خلال زيارتين أو ثلاث زيارات يومية.
في هذا الصدد ، نود أن نضيف أن مثل هذا العلاج المسكن للأوعية الدموية يمكن أن يكون له تأثير إيجابي مؤقت على الألم الناجم عن تلف العضو (على سبيل المثال ، الألم في السرطان). لكن في مثل هؤلاء المرضى ، يستمر التأثير بضع ساعات فقط. في المرضى الذين يعانون من ألم مزمن بدون ركيزة عضوية - كما هو موضح بالتفصيل أعلاه - غالبًا ما يزداد التأثير في المدة ، وبالاقتران مع التأثير الإضافي للتدابير العلاجية الأخرى ، يمكن أن يستمر لأشهر أو أحيانًا حتى سنوات (هذه هي النتيجة المثلى يجب أن يستهدف بمعنى مقاطعة دائرة الألم المرضية).
نظرًا لتأثيره الجيد حتى مع الآفات العضوية الشديدة ، فقد تلقى علاج التسريب هذا تطبيقًا معينًا في عيادتنا.
في حالات المحاكاة ، غالبًا ما يُذكر "فشل العلاج الكامل" من بداية العلاج إلى نهايته. مطلوب عدد من المعايير الأخرى لإتمام المحاكاة ، مثل القدرة الوظيفية الكاملة مع نمط مزاج غير فسيولوجي ، وتحديد العوامل المؤهبة في الاستغلال النفسي الديناميكي ، إلخ.
من المهم ملاحظة أنه من بين المرضى الذين يعانون من مشاكل ، غالبًا ما يكون هناك من يزيف حالتهم من أجل الحصول على آراء طبية. يستخدم هؤلاء المرضى زيارات الطبيب المتكررة وفشل العلاج المنتظم للحصول على رأي طبي حول التقاعد المبكر. لذلك يجب ألا يغيب عن البال أن عدد المرضى الذين كان العلاج غير فعال لديهم يشمل مثل هذه المجموعة من الناس.
من بين مرضانا ، 7 كان لديهم محاكاة للدولة. كان ثلاثة منهم في مجموعة فشل العلاج ، وأربعة في مجموعة العلاج المتأخر. لهذا السبب ، بعد استبعاد هؤلاء المرضى ، تحتوي موادنا على نسبة صغيرة نسبيًا من العلاج الفاشل: فقط في كل مريض الثاني عشر (أو 8٪).
عند أخذ مرضى المحاكاة في الاعتبار ، يرتفع عدد حالات العلاج الفاشلة إلى واحد من كل ستة مرضى (أو ما يصل إلى 16٪).
التأثير على الصداع يقسم مخطط تشخيص الصداع المستند إلى الأعراض المرضى إلى مجموعتين رئيسيتين ، هما الصداع "الانتيابي" و "غير الانتيابي". هذا التقسيم هو فقط المرحلة الأولى في التشخيص متعدد المراحل ، بما في ذلك الظواهر العرضية والمسببة. لا يُفصِّل الجدول 2 هذه العملية ، لكنه يُظهر أن مجموعات الصداع الرئيسية تشترك في العديد من الأعراض الشائعة بالإضافة إلى أوجه التشابه الجينية. وبالتالي ، فإن مثل هذا التقسيم إلى مجموعات يبدو معقولاً. تتم مناقشة المادة في المقالة مع مراعاة التقسيم إلى مجموعات وفقًا لهذا المخطط.
يمكن الإجابة على السؤال حول كيفية استجابة المرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من الصداع للعلاج على النحو التالي (انظر Barolin 1986):
1. المدة صداع التوتر يستخدم للصداع الموضح في الشكل 2. وهو يشكل أكبر مجموعة - أكثر من نصف جميع الحالات (في مجموعتنا وفي العينة العامة للمرضى الذين يعانون من الصداع). كانت النتائج في هؤلاء المرضى هي الأضعف ، أي أن أكثر من نصف المرضى بقليل كان لديهم استجابة سريعة وكافية للعلاج. ومع ذلك ، فإن الوجوه المزيفة ("نتائج منحرفة") تحدث أيضًا بين المرضى الذين يعانون من صداع التوتر.
2. صداع نصفي لوحظ صداع في 25٪ من مرضانا. تكمن الخصوصية في حقيقة أن العلاج الذي تمت مناقشته هنا غير مناسب للعلاج الوسيط وللتخفيف من نوبات الصداع النصفي المعتادة مع فترات طويلة من النشبات. الأنواع المناسبة من الصداع النصفي هي:
أ) الصداع النصفي العصبي (الصداع العنقودي في الأدب الأنجلو أمريكي) ؛
ب) الصداع النصفي المطول في الحالات المزمنة مع تراكم النوبات و / أو الصداع المصاحب لفترات طويلة. وفقًا لتصنيفنا ، يمكن دمج بعض هذه الحالات في مجموعة "الصداع النصفي الرأسي".
3. أصغر جزء متبقي من المرضى صداع حاد في بعض الحالات مع التهاب الجيوب الأنفية أو نتيجة نزلات البرد أو بعد أخذ عينة.
في المجموعتين الثانية والثالثة ، لم تكن هناك حالات عدم فعالية العلاج على الإطلاق. حوالي 75 ٪ من هؤلاء المرضى لديهم استجابة سريعة وجيدة للعلاج.
التقييم العام للنتائج يمكننا أن نقول بأمان أن العلاج بالتسريب بمكونات مسكنة ومضادة للتشنج ومنشطات التمثيل الغذائي (بما في ذلك تلك التي لها تأثير فعال في الأوعية) هي أداة مهمة في ممارستنا السريرية. أكتوفيجين ،
تستخدم في تكوينها ، أثبتت فعاليتها بسبب الآثار الجانبية النادرة وتلبية التوقعات من عملها الداعم.
استنتاج في المفهوم متعدد الأوجه لتشخيص وعلاج الألم ، يحتل العلاج الوريدي الفعال بتأثيره المسكن مكانًا مهمًا. لهذا الغرض ، يمكن استخدام مزيج من Dolpass و Actovegin بنجاح.
ومع ذلك ، هذا لا يعني استخدام العلاج الأحادي. يعاني المرضى المصابون بالألم من حالة نفسية فيزيائية صعبة للغاية ، ويتطلب العلاج الفعال ذو التأثير طويل المدى إدراج جميع جوانب الألم في المفهوم العلاجي.
مقتبس من Der praktische Arty، 629، 1038-1047 (1990)
يوصى ببدء العلاج بجرعة منخفضة من الدواء لتجنب حدوث آثار جانبية ضارة وانخفاض حاد في ضغط الدم. إذا انخفض ضغط الدم عند تناول جرعة منخفضة من هذا الدواء ، ولكن لا يزال غير كافٍ ، فعندئذٍ ، شريطة أن يكون جيد التحمل ، يُنصح بزيادة جرعة هذا الدواء. عادة ما يستغرق الدواء حوالي 3-4 أسابيع لإظهار أقصى قدر من الفعالية. وهكذا ، قبل زيادة جرعة الدواء ، يجب الانتظار لفترة من الوقت. قبل زيادة الجرعة يجب استشارة الطبيب.
إذا كنت لا تتحمل الدواء جيدًا أو لا تلاحظ تأثيرًا خاصًا منه ، فأنت بحاجة إلى استشارة الطبيب. في مثل هذه الحالات ، يتم إما إلغاء الدواء واستبداله بآخر ، أو يضاف الثاني إلى العقار الأول.
من المهم جدًا أن نفهم أن اختيار العلاج الخافض للضغط هو عملية تدريجية وطويلة وصعبة. تحتاج إلى ضبطه والعمل عن كثب مع طبيبك. في هذه الحالة ، من الأفضل عدم التسرع لضمان انخفاض سلس في ضغط الدم ، وتجنب التغيرات المفاجئة. ليس من الممكن دائمًا العثور على الدواء الذي تحتاجه على الفور بالجرعة المناسبة. يستغرق الأمر وقتًا ومراقبتك. ردود الفعل الفردية في مرضى ارتفاع ضغط الدم المختلفين لنفس الدواء متنوعة للغاية وأحيانًا لا يمكن التنبؤ بها. قبل أن تنجح في خفض ضغط الدم ، قد يغير طبيبك الجرعات والأدوية والكميات. تحلى بالصبر ، واتبع جميع التوصيات ، فهذا سيساعد الطبيب ونفسك بشكل أكثر فعالية في التعامل مع ارتفاع ضغط الدم.
حتى الآن ، لخفض ضغط الدم ، هناك عقاقير تحتوي على عقارين في وقت واحد. لذلك ، إذا وصف لك الطبيب دوائين ، فيمكن تناولهما إما بشكل منفصل أو بعضهما في شكل تركيبة ثابتة في قرص واحد. إذا كان من الأنسب لك تناول قرص واحد بدلاً من قرصين ، فاستشر طبيبك إذا كان بإمكانك التبديل إلى هذا النوع من الأدوية.
يُنصح باستخدام الأدوية طويلة المفعول التي توفر انخفاضًا فعالًا في ضغط الدم خلال 24 ساعة مع تناول واحد يوميًا. هذا يقلل من التباين في ضغط الدم خلال النهار بسبب تأثير معتدل وطويل الأمد. بالإضافة إلى ذلك ، فإن اتباع نظام الجرعة الواحدة أسهل بكثير من اتباع نظام الجرعتين أو الثلاث.
يحسن العلاج الدوائي من تشخيص مريض ارتفاع ضغط الدم فقط في الحالات التي يوفر فيها الدواء الذي يتم تناوله بانتظام انخفاضًا موحدًا في ضغط الدم طوال اليوم. لوحظ أعلى معدل لمضاعفات القلب والأوعية الدموية الحادة (السكتة الدماغية ، احتشاء عضلة القلب) في ساعات الصباح - "ارتفاع ضغط الدم الصباحي". خلال هذه الساعات ، يحدث ارتفاع حاد في ضغط الدم ، والذي يعتبر بمثابة آلية تحفيز لتطوير هذه المضاعفات. خلال هذه الساعات ، يزداد تخثر الدم وتوتر الشرايين ، بما في ذلك الدماغ والقلب. في ضوء ذلك ، يجب أن يكون أحد مبادئ العلاج الخافض للضغط هو التأثير على ارتفاع ضغط الدم في الصباح من أجل منع حدوث مضاعفات في ساعات الصباح الباكر. إن الوقاية الناجحة من ارتفاع ضغط الدم في الصباح هي علاج مختار جيدًا لضغط الدم يقلل من متوسط ضغط الدم اليومي ، ولكن إذا استمرت الزيادة في ضغط الدم في الصباح ، فمن الضروري اختيار الأدوية بطريقة تقلل من شدتها من الصباح يرتفع ضغط الدم ، والتي تشكل خطورة على تطور المضاعفات ، والسكتات الدماغية في المقام الأول.
بعد الوصول إلى المستوى المستهدف لضغط الدم ، يُنصح بمواصلة المراقبة المنتظمة من قبل الطبيب والخضوع لفحص سنوي.
يتم علاج ارتفاع ضغط الدم بشكل مستمر أو ، في الواقع ، للأغلبية مدى الحياة ، حيث أن إلغاؤه يترافق مع زيادة في ضغط الدم. ومع ذلك ، مع تطبيع مستقر لضغط الدم لمدة عام واحد ومراعاة تدابير تغيير نمط الحياة لدى بعض المرضى ، من الممكن حدوث انخفاض تدريجي في كمية و / أو تقليل جرعات الأدوية الخافضة للضغط التي يتم تناولها. يجب أن يأتي هذا القرار فقط من الطبيب. إن تقليل الجرعة و / أو تقليل عدد الأدوية المستخدمة يتطلب زيادة في تكرار الزيارات للطبيب والمراقبة الذاتية لضغط الدم في المنزل للتأكد من عدم حدوث زيادات متكررة في ضغط الدم.
غالبًا ما يتم التقليل من ارتفاع ضغط الدم بسبب عدم وجود الأحاسيس المؤلمة. توقف المرضى عن زيارة الطبيب وتناول الأدوية الموصوفة لهم. يتم نسيان النصائح المفيدة من الطبيب بسرعة. يجب أن نتذكر أن ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، بغض النظر عن وجود أو عدم وجود المظاهر السريرية ، محفوف بمضاعفات هائلة. لذلك ، من المهم الحفاظ على تناول الأدوية بانتظام ومراقبة ضغط الدم بانتظام. تحتاج إلى تتبع كمية الدواء المتبقية لديك من أجل شراء الدواء في الوقت المحدد وتجنب فقده.
جون ل. أوه هؤلاء. جرانت ر. ويلكينسون
العوامل الكمية التي تحدد تأثير الأدوية
يوفر الاستخدام الآمن والفعال للأدوية توصيلها إلى الأنسجة المستهدفة بتركيزات في نطاق ضيق بدرجة كافية من شأنها أن تضمن فعالية الإجراء بدون سمية. يتم ضمان ذلك من خلال الامتثال لأنظمة إدارته ، بناءً على الخصائص الحركية للدواء المعطى وآليات توصيله إلى الأهداف. يحدد هذا الفصل مبادئ إفراز الدواء من الجسم وتوزيعه في الأعضاء والأنسجة ، والتي تكمن وراء النظم المثلى لإعطاء المريض جرعات التحميل والصيانة من هذا الدواء ، وينظر في حالات ضعف إفراز الدواء من الجسم. الجسم (على سبيل المثال ، في الفشل الكلوي). يتم الانتباه أيضًا إلى الأسس الحركية للاستخدام الأمثل للبيانات على مستوى محتوى الدواء في بلازما الدم.
محتوى الدواء في بلازما الدم بعد تناول جرعة واحدة. انخفاض مستوى الليدوكائين في بلازما الدم بعد إعطائه في الوريد ، كما هو مبين في الشكل. 64-1 ثنائي الطور ؛ مثل هذا الانخفاض في التركيز نموذجي للعديد من الأدوية. مباشرة بعد الإدخال السريع في الجسم ، يكون كل الدواء في بلازما الدم ثم ينتقل إلى الأنسجة ، ويطلق على طول الفترة التي يحدث خلالها هذا النقل مرحلة التوزيع. بالنسبة لليدوكائين ، يستغرق الأمر 30 دقيقة ، وبعد ذلك يحدث انخفاض بطيء في مستوى الدواء ، يسمى مرحلة الموازنة ، أو الإفراز ، حيث تكون مستويات الدواء في بلازما الدم والأنسجة في حالة توازن زائف.
مرحلة التوزيع. تعتمد العمليات التي تحدث أثناء مرحلة التوزيع على ما إذا كان مستوى الدواء في موقع توطين مستقبله قريبًا من مستوى محتواه في بلازما الدم. إذا تم استيفاء هذا الشرط ، فقد يكون الإجراء الدوائي للدواء خلال هذه الفترة (موات أو غير موات) مفرطًا. على سبيل المثال ، بعد إدخال جرعة صغيرة (50 مجم) من الليدوكائين ، سيظهر تأثيره المضاد لاضطراب النظم نفسه في الفترة المبكرة من مرحلة التوزيع ، ولكنه سيتوقف بمجرد أن ينخفض مستوى محتوى الليدوكائين عن الحد الأدنى من الأنسجة الفعالة. لا تتحقق. وبالتالي ، لتحقيق تأثير يتم الحفاظ عليه أثناء مرحلة الموازنة ، يجب إعطاء جرعة مفردة كبيرة أو عدة جرعات صغيرة. ومع ذلك ، فإن سمية التركيزات العالية لبعض الأدوية ، والتي تتجلى خلال مرحلة التوزيع ، تمنع إعطاء جرعة تحميل واحدة في الوريد من شأنها أن توفر مستوى علاجيًا لمحتوى الدواء أثناء مرحلة الموازنة. على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي إعطاء جرعة تحميل من الفينيتوين كحقنة وريدية واحدة إلى انهيار القلب والأوعية الدموية بسبب ارتفاع مستويات الفينيتوين أثناء مرحلة التوزيع. إذا تم إعطاء جرعة تحميل من الفينيتوين عن طريق الوريد ، فيجب أن يتم ذلك بجرعات مقسمة ، على فترات كافية لتوزيع الجرعة السابقة من الدواء قبل إعطاء الجرعة التالية (على سبيل المثال ، 100 مجم كل 3-5 دقائق). للأسباب نفسها ، فإن جرعة التحميل للإعطاء الوريدي للعديد من الأدوية القوية التي تصل بسرعة إلى تركيزات التوازن في مواقع توطين مستقبلاتها تدار في أجزاء.
أرز. 64-1. تركيزات الليدوكائين في البلازما بعد إعطاء 50 ملغ من الدواء في الوريد.
عمر النصف للتخلص (108 دقيقة) هو الوقت المطلوب لتقليل أي مستوى ليدوكائين معين أثناء مرحلة الموازنة (Avg) إلى نصف القيمة الأصلية. Cp0 هي القيمة الافتراضية لتركيز الليدوكائين في بلازما الدم عند النقطة الزمنية 0 في حالة تحقيق حالة التوازن على الفور.
مع تناول جرعة واحدة من الدواء عن طريق الفم ، مما يضمن دخوله إلى الدورة الدموية
أنا من كمية معادلة من الدواء ، لا تزيد مستويات البلازما أثناء مرحلة التوزيع بشكل حاد كما هو الحال بعد الإعطاء في الوريد. نظرًا لأن امتصاص الدواء بعد تناوله عن طريق الفم يحدث تدريجيًا ويدخل الجهاز الدوري ببطء نوعًا ما ، فسيتم توزيع معظم الدواء بحلول وقت اكتمال امتصاصه. وهكذا ، يمكن تناول نوفوكيناميد ، الذي يتم امتصاصه بالكامل تقريبًا بعد تناوله عن طريق الفم ، عن طريق الفم كجرعة تحميل واحدة تساوي 750 مجم ، تقريبًا دون المخاطرة بتطور انخفاض ضغط الدم ؛ أثناء الوريد ، تكون جرعة الدواء هذه أكثر أمانًا عند تناولها في أجزاء ، حوالي 100 مجم لكل منها ، مع فاصل زمني مدته 5 دقائق ، من أجل منع تطور انخفاض ضغط الدم أثناء مرحلة التوزيع في حالة إعطاء جرعة واحدة من جرعة التحميل بأكملها.
تصل الأدوية الأخرى إلى مواقع العمل الدوائي ببطء خلال مرحلة التوزيع. على سبيل المثال ، لا يتوافق مستوى الديجوكسين في موقع توطين مستقبلاته (وعمله الدوائي) مع مستوى محتواه في بلازما الدم خلال مرحلة التوزيع. يتم نقل الديجوكسين إلى (أو يرتبط) بمستقبلاته القلبية طوال مرحلة التوزيع. وهكذا ينخفض مستوى محتواها في بلازما الدم خلال مرحلة التوزيع التي تستمر عدة ساعات ، بينما يزداد مستوى محتواها في موقع تأثيرها وتأثيرها الدوائي. فقط في نهاية مرحلة التوزيع ، عندما يكون توازن مستويات محتوى الديجوكسين في بلازما الدم وفي موقع توطين المستقبلات ، سيعكس تركيز الدواء في بلازما الدم تأثيره الدوائي حقًا. يجب أن يستغرق الأمر أقل من 6-8 ساعات حتى تنتهي مرحلة التوزيع ويمكن استخدام تركيز الديجوكسين في بلازما الدم كمؤشر حقيقي لتقييم التأثير العلاجي.
مرحلة الموازنة. بعد اكتمال التوزيع عن طريق الوصول إلى التوازن في تركيزات البلازما والأنسجة للدواء ، تبدأ مستويات الدواء في الانخفاض بنفس معدل التخلص من الدواء من الجسم. لذلك ، يُشار أحيانًا إلى مرحلة الموازنة أيضًا باسم مرحلة الإقصاء.
يحدث التخلص من معظم الأدوية كعملية من الدرجة الأولى. تتميز عملية الترتيب الأول خلال مرحلة الموازنة بحقيقة أن الوقت المطلوب لتقليل مستوى الدواء في بلازما الدم إلى نصف قيمته الأولية (نصف العمر ، ti / ،) هو نفسه بغض النظر عن أيهما نقطة على منحنى تغيير التركيز ، سيتم اختيار الدواء في بلازما الدم كنقطة انطلاق للقياس. ميزة أخرى للعملية من الدرجة الأولى خلال مرحلة الموازنة هي الاعتماد الخطي لتركيز الدواء في بلازما الدم في الوقت المحدد على الرسم البياني شبه اللوغاريتمي. من الرسم البياني الذي يعكس الانخفاض في تركيز الليدوكائين (انظر الشكل 64-1) ، يمكن ملاحظة أن نصف عمره هو 108 دقيقة.
من الناحية النظرية ، فإن عملية الفقس لا تكتمل أبدًا. ومع ذلك ، من وجهة نظر سريرية ، يمكن اعتبار الإزالة كاملة بعد إزالة 90 ٪ من الجرعة المعطاة. لذلك ، من الناحية العملية ، تعتبر عملية التخلص من الدرجة الأولى مكتملة بعد 3-4 أنصاف عمر.
تراكم الأدوية - جرعات التحميل والصيانة. مع التناول المتكرر للدواء ، تتراكم كميته في الجسم إذا لم يكتمل سحب الجرعة الأولى قبل إعطاء الثانية ، وسيزداد كل من كمية الدواء في الجسم وعمله الدوائي في الحالة من الإدارة المستمرة حتى تصل قيمهم إلى هضبة ... يوضح الشكل تراكم الديجوكسين في الجسم بجرعات صيانة متكررة (بدون جرعة تحميل). 64-2. نظرًا لأن عمر النصف للديجوكسين يبلغ 1.6 يومًا تقريبًا في مريض لديه وظيفة كلوية طبيعية ، بحلول نهاية اليوم الأول ، ستبقى 65 ٪ من جرعة الدواء المعطاة في الجسم. وهكذا فإن الجرعة الثانية ستزيد من كمية الديجوكسين في الجسم (ومتوسط مستوى محتواه في بلازما الدم) إلى 165٪ من الكمية التي تبقى في الجسم بعد الجرعة الأولى. ستؤدي كل جرعة لاحقة إلى تراكم المزيد والمزيد من الأدوية في الجسم حتى الوصول إلى الهضبة. عند الوصول إلى مرحلة الثبات ، حالة الاستقرار ، لكل وحدة زمنية في الجسم
أرز. 64-2. تراكم الديجوكسين بمرور الوقت بجرعة صيانة يومية واحدة في حالة عدم وجود جرعة تحميل.
بغض النظر عن حجم جرعة التحميل بعد علاج الصيانة لفترة تقابل 3-4 فترات نصف عمر ، يتم تحديد كمية الدواء في الجسم بحجم جرعة الصيانة. يوضح الشكل اعتماد مستويات الدواء في بلازما الدم في حالة ثابتة من جرعة التحميل. 64-3 ، والتي يمكن من خلالها ملاحظة أن التخلص من أي دواء يكتمل عمليا بعد 3-4 فترات نصف عمر.
العوامل التي تحدد مستويات البلازما لدواء ما أثناء مرحلة الموازنة. من العوامل المهمة التي تحدد مستوى محتوى الدواء في بلازما الدم أثناء مرحلة الموازنة بعد إعطاء جرعة واحدة هي درجة توزيعها في الجسم. على سبيل المثال ، إذا كان توزيع جرعة مقدارها 3 مجم من عقار كبير الوزن الجزيئي مقيدًا بحجم بلازما يبلغ 3 لترات ، فإن تركيزه في البلازما سيكون 1 مجم / لتر. ومع ذلك ، إذا تم توزيع الدواء بطريقة تخرج 90٪ من كميته من البلازما ، فسيبقى 0.3 مجم فقط في 3 لترات من حجمه ، وسيكون تركيز هذا الدواء في بلازما الدم 0.1 مجم / لتر. . يمكن التعبير عن درجة التوزيع خارج الأوعية الدموية في مرحلة الموازنة بالحجم الظاهر للتوزيع ، أو Vd ، الذي يعبر عن العلاقة بين كمية الدواء في الجسم وتركيزه في بلازما الدم في مرحلة الموازنة:
يتم التعبير عن كمية الدواء في الجسم بوحدات الكتلة (على سبيل المثال ، بالملليغرام) ، وتركيزه في بلازما الدم بوحدات الكتلة لكل وحدة حجم (على سبيل المثال ، بالملليغرام لكل لتر). وبالتالي ، فإن Vd هو حجم افتراضي يتم فيه توزيع كمية معينة من الدواء إذا كان تركيزه في كل هذا الحجم مساويًا لتركيزه في بلازما الدم. على الرغم من أن هذه القيمة لا تعكس الحجم الفعلي ، إلا أنها تبدو مهمة ، لأنها تحدد الجزء من الكمية الإجمالية للدواء الموجود في بلازما الدم ، وبالتالي أيضًا الجزء الذي سيتم إفرازه من الجسم. يمكن الحصول على قيمة Vd تقريبية في مرحلة الموازنة عن طريق تحديد تركيز بلازما الدواء عند النقطة الزمنية 0 (Cp0) عن طريق الاستقراء الخلفي لمنحنى طور الموازنة إلى النقطة الزمنية 0 (انظر الشكل 64-1). مباشرة بعد إعطاء الدواء عن طريق الوريد ، عندما تكون الكمية في الجسم في ذلك الوقت مساوية للجرعة المعطاة:
عندما يتم إعطاء الدواء الجزيئي الكبير المذكور أعلاه ، فإن قيمة Cp0 البالغة 1 مجم / لتر بعد جرعة 3 مجم ، وفقًا للصيغة ، تشير إلى أن Vd هو حجم حقيقي مساوٍ لحجم بلازما الدم. ومع ذلك ، تعد هذه الحالة استثناءً ، حيث ستكون قيمة Vd في معظم الأدوية أكبر من حجم بلازما الدم ؛ إن امتصاص الخلايا للعديد من الأدوية مهم للغاية لدرجة أن مستويات محتواها في الأنسجة تتجاوز القيم المقابلة في بلازما الدم. بالنسبة لمثل هذه الأدوية ، تكون قيمة Vd الافتراضية كبيرة وتتجاوز حجم كل سوائل الجسم. على سبيل المثال ، قيمة Cp0 ، التي تم الحصول عليها عن طريق الاستقراء بعد إدخال 50 مجم من الليدوكسين ، هي 0.42 مجم / لتر ، ويترتب على ذلك أن قيمة Vd تساوي 119 لترًا (انظر الشكل 64-1).
نظرًا لأن التخلص من الأدوية من الجسم يتم بشكل أساسي عن طريق الكلى والكبد ، فمن المستحسن النظر في هذه المشكلة وفقًا لمفهوم التطهير. على سبيل المثال ، في الكلى ، بغض النظر عن مدى توسط إفراز الدواء عن طريق الترشيح أو الإفراز أو إعادة الامتصاص ، فإن النتيجة النهائية هي انخفاض في تركيز عقار البلازما أثناء مروره عبر العضو. يتم التعبير عن الانخفاض في تركيز الدواء على أنه نسبة الاستخراج ، أو E ، والتي تكون ثابتة طوال الوقت الذي يحدث فيه الإزالة كعملية من الدرجة الأولى:
حيث Ca هو التركيز في بلازما الدم الشرياني ؛ Sv - تركيز في بلازما الدم الوريدي.
إذا اكتمل الاستخراج ، فإن E = 1. إذا كان التدفق الكلي عبر الكلى لكل وحدة زمنية يساوي Q (مل / دقيقة) ، فإن حجم البلازما الكلي الذي يتم إزالة الدواء منه تمامًا لكل وحدة زمنية (التخليص من الجسم ، C1) على أنه Spocheck = QE.
إذا كانت نسبة الاستخراج الكلوي للبنسلين 0.5 وكان تدفق البلازما عبر الكلى 680 مل / دقيقة ، فإن التصفية الكلوية للبنسلين ستكون 340 مل / دقيقة. إذا كانت نسبة الاستخراج عالية ، كما في حالة استخراج الأمينية الكلوية أو استخراج البروبرانولول الكبدي ، فإن التصفية ستكون وظيفة لتدفق الدم في هذا العضو.
إن إزالة الدواء من الجسم - مجموع التصفية من جميع أعضاء الإخراج - هو أفضل مقياس لكفاءة عمليات الإخراج. إذا تم إفراز الدواء عن طريق الكلى والكبد ، فعندئذٍ:
Cl = الكلور الكلوي + الكلور الكبد
وبالتالي ، إذا تم التخلص من البنسلين في الشخص السليم عن طريق التصفية الكلوية التي تساوي 340 مل / دقيقة والتصفية الكبدية تساوي 36 مل / دقيقة ، فإن التصفية الكلية ستكون 376 مل / دقيقة. إذا تم تقليل التصفية الكلوية بمقدار النصف ، فإن قيمة التصفية الكلية ستكون 170-1-36 ، أو -206 مل / دقيقة. في حالة انقطاع البول ، سيكون إجمالي الخلوص مساويًا للتخليص الكبدي.
خلال كل مرور للدم عبر العضو المُفرِج ، يمكن فقط إزالة جزء من الدواء الموجود في بلازما الدم من الجسم. لإثبات تأثير تصفية البلازما بواسطة عضو واحد أو أكثر على معدل التخلص من الدواء من الجسم ، من الضروري ربط التصفية بحجم "مكافئات البلازما" المراد تنقيتها ، أي بحجم التوزيع. إذا كان حجم التوزيع 10000 مل ، وكان التصفية 1000 مل / دقيقة ، فسيتم إزالة 1/10 من الكمية الإجمالية للدواء في الجسم في دقيقة واحدة. تسمى هذه القيمة Cl / Vd ثابت معدل الإخراج الجزئي ويُشار إليها بالرمز k:
بضرب قيمة k في الكمية الإجمالية للدواء في الجسم ، يمكنك تحديد المعدل الفعلي للإفراز في أي وقت:
تنص هذه المعادلة ، الشائعة في جميع عمليات الدرجة الأولى ، على أن معدل إفراز مادة ما يتناسب مع انخفاض كميتها.
نظرًا لأن نصف العمر t1 / 2 هو تعبير مؤقت لعملية أسية من الدرجة الأولى ، فهو مرتبط بثابت معدل الإفراز الكسري k على النحو التالي:
إذا كان الدواء موجودًا في خلايا الدم ، فإن حساب استخلاصه وتطهيره من الدم يكون فسيولوجيًا أكثر منه من البلازما ؛ بقدر ما
العلاقة الخطية بين k و تصفية الكرياتينين تجعل من الممكن استخدام k لحساب التغيرات في إفراز الدواء مع انخفاض تصفية الكرياتينين في حالة الفشل الكلوي. يرتبط نصف العمر بقيمة التخليص بعلاقة غير خطية. مدمن
يعكس تأثير الخلوص وحجم التوزيع على عمر النصف. وبالتالي ، يتم تقصير عمر النصف عندما يحفز الفينوباربيتال نشاط الإنزيمات المسؤولة عن التصفية الكبدية للدواء ، ويطيل إذا انخفض التصفية الكلوية للدواء بسبب الفشل الكلوي. بالإضافة إلى ذلك ، يساهم انخفاض حجم التوزيع في تقصير عمر النصف لبعض الأدوية. لذلك ، على سبيل المثال ، إذا انخفض حجم التوزيع في حالة قصور القلب بالتوازي مع انخفاض في التخليص ، فإن الانخفاض في التصفية سيؤدي فقط إلى تغييرات طفيفة جدًا في نصف عمر الدواء ، ولكن سيزداد مستواه في بلازما الدم ، كما هو الحال مع الليدوكائين. عند علاج المرضى بعد جرعة زائدة من المخدرات ، فإن تأثير غسيل الكلى على إفرازهم سيعتمد على حجم التوزيع. إذا كان حجم الانتشار كبيرًا ، كما في حالة مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، فسيكون التخلص من مثل هذا الدواء ، حتى مع جهاز غسيل الكلى عالي التصفية ، بطيئًا.
يتم أيضًا تحديد قيمة جزء الدواء ، الذي يتم توفير استخلاصه بواسطة أعضاء الإخراج ، من خلال درجة ارتباط الدواء ببروتينات بلازما الدم. ومع ذلك ، فإن التغيير في درجة ارتباط البروتين سيؤثر بشكل كبير على معدل الاستخراج فقط في الحالات التي يقتصر فيها الإفراز على الجزء غير المرتبط بالبروتين (الحر) من الدواء في البلازما. تعتمد درجة ارتباط الدواء بالبروتين عند الإخراج على ألفة نسبية للارتباط ببروتينات البلازما والإفراز. وبالتالي ، فإن درجة عالية من التقارب في نظام النقل الأنيوني للأنابيب الكلوية مع العديد من الأدوية تحدد إفراز كل من الأجزاء المرتبطة وغير المرتبطة من بلازما الدم ، وفعالية عملية إزالة معظم البروبرانولول من الدم عن طريق يتم تزويد الكبد بدرجة عالية من ارتباط الدواء ببروتينات البلازما.
حالة مستقرة. مع الإدارة المستمرة للدواء في ظل ظروف الحالة المستقرة ، سيكون معدل الإعطاء مساويًا لمعدل التخلص منه. بالتالي،
بأبعاد مناسبة لوحدات الكمية والحجم والوقت.
وهكذا ، بمجرد معرفة التصفية (C1) ، يمكن حساب معدل الإعطاء المطلوب لتحقيق مستوى عقار بلازما معين. تتم مناقشة تحديد تصفية الدواء في القسم الخاص بأمراض الكلى.
في حالة إعطاء الدواء بشكل جزئي ، يمكن التعبير عن العلاقة المذكورة أعلاه بين تركيزه في بلازما الدم والكمية المعطاة في فترة زمنية واحدة على النحو التالي:
يعكس متوسط تركيز الدواء في بلازما الدم (المتوسط) التقلبات المحتملة في مستوى محتوى الدواء في بلازما الدم (أعلى أو أقل من قيمته المتوسطة) خلال الفترة بين الفصين (انظر الشكل 64-2).
مع تناول الدواء عن طريق الفم ، يمكن فقط لجزء معين (F) من الجرعة المعطاة أن يدخل الدورة الدموية. قد يكون التوافر البيولوجي المنخفض بسبب التصنيع غير الناجح لشكل جرعات لا يتفكك أو يذوب في سوائل الجهاز الهضمي. أدت المعايير الحالية للتحكم في تصنيع أشكال الجرعات إلى تقليل خطورة هذه المشكلة. يمكن تثبيط امتصاص الأدوية بعد تناولها عن طريق التفاعلات الدوائية. ينخفض التوافر البيولوجي أيضًا نتيجة التمثيل الغذائي للدواء في الجهاز الهضمي و / أو في الكبد أثناء عملية الامتصاص ، والتي تسمى تأثير المنشأ الأولي وهي مشكلة مهمة بشكل خاص لتلك الأدوية التي يتم استخلاصها بكثرة بواسطة هذه الأعضاء. يؤدي هذا غالبًا إلى اختلافات كبيرة في درجة التوافر البيولوجي لمثل هذه الأدوية لدى مرضى مختلفين. ليدوكائين ، الذي يستخدم للتخفيف من عدم انتظام ضربات القلب ، لا يتم تناوله عن طريق الفم على وجه التحديد بسبب تأثير مروره الأولي العالي. يمكن أن يكون للأدوية التي تُعطى عن طريق الحقن العضلي أيضًا توافرًا حيويًا منخفضًا (مثل الفينيتوين). في حالة حدوث أي رد فعل غير متوقع على إعطاء الدواء ، ينبغي اعتبار مسألة التوافر البيولوجي سببًا محتملاً لذلك. يجب أيضًا أن يؤخذ ذلك في الاعتبار عند حساب نظام الجرعة:
القضاء على الأدوية التي لا تتبع حركية عمليات الترتيب الأول. إن التخلص من بعض الأدوية ، مثل الفينيتوين والساليسيلات والثيوفيلين ، لا يتبع القوانين الحركية لعمليات الدرجة الأولى عندما تكون كمياتها في الجسم في النطاق العلاجي. يتغير التخلص من هذه الأدوية مع انخفاض مستوياتها في الجسم أثناء عملية التخلص أو بعد التغييرات في الجرعة المعطاة. تسمى عملية الإزالة هذه بالاعتماد على الجرعة. وفقًا لهذا ، يتم تقليل المدة الزمنية التي يتم خلالها تقليل تركيز الدواء بمقدار النصف مع انخفاض مستوى محتواه في بلازما الدم ؛ نصف الوقت هذا ليس نصف عمر حقيقي ، لأن مصطلح "نصف العمر" يشير إلى القوانين الحركية لعمليات الترتيب الأول وهو قيمة ثابتة. إن التخلص من الفينيتوين هو عملية تعتمد على الجرعة ، وعند مستويات عالية جدًا من محتواه (في النطاق السام) ، يمكن أن يتجاوز نصف وقت التخلص 72 ساعة. إذا كان إفراز الدواء يتبع القوانين الحركية للعمليات من الدرجة الأولى ، فهناك علاقة مباشرة بين مستوى محتواه في بلازما الدم في حالة الثبات وقيمة جرعة المداومة ، ومضاعفة جرعة الدواء يجب أن تؤدي إلى مضاعفة مستواه في بلازما الدم. ومع ذلك ، إذا حدث التخلص من الأدوية وفقًا للقوانين الحركية للعمليات المعتمدة على الجرعة ، فقد تكون الزيادة في الجرعة المعطاة مصحوبة بزيادة عالية بشكل غير متناسب في مستوى محتواها في بلازما الدم. وهكذا ، مع زيادة الجرعة اليومية من الفينيتوين من 300 إلى 400 مجم ، يزداد مستوى محتواه في البلازما بأكثر من 33٪. درجة هذه الزيادة غير متوقعة ، لأن درجة انحراف التخليص عن انتظام عملية الترتيب الأول تختلف باختلاف المرضى. إن إفراز الساليسيلات بمستويات عالية من محتواها في بلازما الدم يتبع أيضًا القوانين الحركية للعملية المعتمدة على الجرعة ، لذلك يجب توخي الحذر عند إدخالها بجرعات كبيرة ، خاصة للأطفال. استقلاب الإيثانول هو أيضًا عملية تعتمد على الجرعة ولها عواقب واضحة. يمكن أن تشمل الآليات المسؤولة عن الانتظام الحركي للعمليات المعتمدة على الجرعة التشبع ، مما يحد من معدل التمثيل الغذائي ، أو التثبيط العكسي بواسطة منتج تفاعل الإنزيم الذي يحد من معدل التمثيل الغذائي.
إضفاء الطابع الفردي على العلاج الدوائي
من أجل العلاج الناجح ، من المهم جدًا معرفة العوامل التي تعدل عمل دواء معين ، حيث يمكن أن يوفر ذلك إلى حد كبير أقصى فائدة وأدنى قدر من المخاطر لكل مريض.
تغيير جرعة الدواء لمرض الكلى. إذا كان الطريق الرئيسي لإخراج الدواء من الجسم هو إفراز البول ، فإن الفشل الكلوي يمكن أن يؤدي إلى انخفاض في تصفيته ، وبالتالي إلى تباطؤ في إفرازه من الجسم. في مثل هذه الحالات ، سيؤدي إدخال الجرعة المعتادة من الدواء إلى زيادة تراكمه وزيادة احتمالية حدوث تفاعلات سامة. لمنع حدوث ذلك ، يجب تغيير الجرعة بحيث يكون متوسط تركيز الدواء في بلازما الدم لمريض يعاني من الفشل الكلوي هو نفسه في مريض لديه وظيفة كلوية طبيعية ، وتحدث الحالة المستقرة بعد نفس الفترة تقريبًا. من الوقت. هذا مهم بشكل خاص في حالة الأدوية ذات عمر النصف طويل ونطاق ضيق من الجرعات العلاجية (على سبيل المثال ، الديجوكسين).
تتمثل إحدى الطرق في حساب جزء الجرعة العادية التي يجب إعطاؤها في فترة الجرعات المعتادة. يمكن تحديد قيمة هذا الجزء بناءً على تصفية دواء معين (Cl) ، أو من الثابت (k) لمعدل إفراز جزء من جرعته ، بناءً على حقيقة أن كلاً من التصفية الكلوية و تتناسب قيمة k مع تصفية الكرياتينين (Clcr). من الأفضل قياس تصفية الكرياتينين بشكل مباشر ، ولكن يمكن أيضًا استخدام كرياتينين المصل (Ccr). حدد مقدار التصفية باستخدام المعادلة التالية (للرجال):
عند حساب قيمة التخليص للنساء ، التي تم الحصول عليها باستخدام هذه المعادلة ، يجب مضاعفة القيمة بـ 0.85. طريقة حساب C1cr ليست مناسبة للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي حاد (Cp> 5 مجم / ديسيلتر) ، أو في حالة التغير السريع في وظائف الكلى.
حساب الجرعة على أساس قيمة التصفية. يتم حساب جرعة الدواء بدقة أكبر على أساس التصفية المعروفة لهذه المادة. حسب المعطيات المتوفرة حول تصفية أي دواء ، يمكن حساب جرعته في حالة الفشل الكلوي (دوزابن) من النسبة التالية:
C1 = C1renal + C1 غير كلوي ؛ حيث mon هو الفشل الكلوي ،
الجرعة - جرعة المداومة إذا كانت وظائف الكلى طبيعية
(Clcp حوالي 100 مل / دقيقة) ،
Сl - تخليص من الجسم كله بوظيفة كلوية طبيعية ، Сlпн - تخليص من الجسم كله في حالة الفشل الكلوي. يمكن تحديد قيم التصفية في القاعدة والتخليص في الفشل الكلوي باستخدام القيم الواردة في الجدول. 64-1 بيانات من النسب التالية:
الجدول 64-1. تخليص المخدرات
قيم التصفية الكلوية الطبيعية ليست قيمًا تتوافق مع تصفية الكرياتينين البالغة 100 مل / دقيقة.
جزء الديجوكسين الممتص بعد تناوله عن طريق الفم (F) حوالي 0.75 و F للأمبيسيلين 0.5. ميكروجرام واحد من البنسلين G = 1.6 وحدة دولية.
قيم الكلور الكلوي الواردة في الجدول. تم تحديد 64-1 ، عند Clcr = 100 مل / دقيقة ، وتم الحصول على قيم التصفية الكلوية للدواء في الفشل الكلوي بضرب Clrenal في حاصل Clcr المقاس (بالمل / دقيقة) مقسومًا على 100 مل / دقيقة.
بالنسبة للجنتاميسين ، الطبيعي عند قيم Cl الكلوي 78 مل / دقيقة و Cl 3 مل / دقيقة ، فإن التصفية الكلية (Cl) هي 81 مل / دقيقة. لذلك ، عند Сlкр 12 مل / دقيقة ، Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12.4 مل / دقيقة. إذا كانت جرعة جنتاميسين سلفات في حالة وجود أي مرض مع الحفاظ على وظائف الكلى الطبيعية هي 1.5 مجم / كجم لكل 8 ساعات ، إذن
بالنسبة للمريض المصاب بقصور كلوي ، ستوفر هذه الجرعة المحسوبة نفس المستوى المتوسط لعقار البلازما خلال فترة الجرعات كما هو الحال مع وظائف الكلى الطبيعية ؛ ومع ذلك ، فإن الفرق في قيم التركيز بين قيم الذروة والقيم الأقل سيكون أقل وضوحًا.
في بعض الحالات ، من المستحسن حساب مقدار الجرعة التي من شأنها توفير مستوى معين من الدواء في بلازما الدم في حالة مستقرة. هذا النهج هو الأكثر ملاءمة في حالة التسريب الوريدي المستمر للدواء ، حيث تدخل 100 ٪ من الجرعة المعطاة إلى الدورة الدموية. بعد أن يتم حساب تصفية دواء معين في مريض مصاب بالفشل الكلوي بالطريقة المذكورة أعلاه ، سيتم تحديد الجرعة المطلوبة من النسبة:
حيث يتم تقديم الوقت وكمية الدواء وحجمه في وحدات موحدة:
إذا كانت المهمة أثناء العلاج هي الحفاظ على تركيز ملح ثنائي الصوديوم كاربينيسيلين في بلازما الدم عند مستوى 100 ميكروغرام / مل في مريض مع تصفية الكرياتينين 25 مل / دقيقة ، فإن معدل الإعطاء (بناءً على البيانات الواردة في الجدول 64-1) على النحو التالي:
الجدول 64-2. القيم المحسوبة لجزء الجرعة المعتادة من الدواء المطلوب لمريض لديه تصفية الكرياتينين تساوي 0 (جرعة كسرية 0) والقيم المتوسطة للثابت لمعدل الإفراز الكلي الجزئي لمريض لديه كلوي طبيعي وظيفة (ك)
أرز. 64-4. رسم بياني لتحديد قيمة الجرعة الكسرية في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي (طريقة استخدام الرسم البياني موصوفة في النص).
لذلك ، يجب إعطاء ملح ثنائي الصوديوم كاربينيسيلين بمعدل 2700 ميكروغرام / دقيقة.
إذا كان من المقرر استخدام طريقة حساب الجرعة بناءً على تحقيق مستوى عقار البلازما المطلوب لإعطاء الدواء بشكل متقطع ، فيجب إيلاء اهتمام خاص لحقيقة أن هذا الحساب يعتمد على متوسط مستوى عقار البلازما وأن مستويات الدواء القصوى ستكون أعلى. ... بالإضافة إلى ذلك ، إذا لم يتم امتصاص الدواء الذي يتم تناوله عن طريق الفم تمامًا ، فيجب تقسيم الجرعة المحسوبة على الجزء (F) الذي يدخل الجهاز الدوري (انظر أعلاه).
حساب الجرعة على أساس قيمة ثابت معدل الإخراج الجزئي (ك). بالنسبة للعديد من الأدوية ، لا توجد بيانات عن إزالتها في حالة الفشل الكلوي. في هذه الحالات ، يمكن حساب نسبة الجرعة العادية المطلوبة لمثل هذا المريض تقريبًا بناءً على نسبة ثابت المعدل الكسري للإفراز من الجسم في حالة الفشل الكلوي (kpn) إلى ثابت مماثل في وظيفة الكلى الطبيعية ( ك). يفترض هذا النهج أن مرض الكلى لا يؤثر على توزيع الدواء (Vd) ، ويمكن حساب جرعته بناءً على قيمة التصفية:
نظرًا لأن النسبة kpn / k هي جزء من الجرعة المعتادة المستخدمة لشدة معينة من الفشل الكلوي ، فإنها تسمى جرعة كسرية ؛ يتم تحديده على أساس البيانات الواردة في الجدول. 64-2 ، وعلى الرسم البياني المقابل (الشكل 64-4). طاولة يوضح الشكل 64-2 قيم جزء الجرعة المعتادة من الدواء المطلوب لتصفية الكرياتينين التي تساوي 0 (جرعة جزئية). في الرسم البياني ، يتم تقديم الجرعة الكسرية كدالة لتصفية الكرياتينين.
لحساب حصة الجرعة في الجدول. 64-2 أوجد القيمة المقابلة للجرعة الكسرية 0 ، ارسم قيمتها على المحور الإحداثي الأيسر للرسم البياني الموضح في الشكل. 64-4 ، وقم بتوصيل هذه النقطة بخط مستقيم مع الزاوية اليمنى العليا من الرسم البياني. يوضح الخط الناتج قيمة الجرعة الجزئية في نطاق قيم تصفية الكرياتينين من 0 إلى 100 مل / دقيقة. نقطة تقاطع العمود العمودي المستعادة من نقطة إزالة الكرياتينين المتغيرة (على الإحداثي) وخط الجرعة الكسرية هي إحداثيات الجرعة الكسرية (على التنسيق) المقابلة لتخليص الكرياتينين المعين. على سبيل المثال ، إذا كان المريض الذي لديه تصفية الكرياتينين 20 مل / دقيقة يتطلب إعطاء البنسلين G لعلاج العدوى ، والتي يتم علاجها في المريض الذي يعاني من وظائف الكلى الطبيعية بـ 10000000 وحدة في اليوم ، فإن الجرعة المقابلة ستكون 2800000 وحدة. في اليوم. يتم الحصول على هذه الجرعة عن طريق رسم الجرعة الكسرية 0 من البنسلين G (0.1) على الإحداثي وربطها بخط مستقيم في الزاوية اليمنى العليا من الرسم البياني (انظر الشكل 64-4). في هذا الخط من الجرعة الكسرية للبنسلين ، فإن إحداثيات G لقيمة تصفية الكرياتينين التي تساوي 20 مل / دقيقة تقابل قيمة الجرعة الكسرية التي تساوي 0.28 على المحور الإحداثي. لذلك ، فإن الجرعة المطلوبة ستكون 0.28 10000000 وحدة في اليوم.
جرعة التحميل. بالإضافة إلى تعديل جرعة الصيانة للفشل الكلوي ، يجب الانتباه أيضًا إلى جرعة التحميل. نظرًا لأن هذه الجرعة تهدف إلى رفع تركيز البلازما للدواء بسرعة ، أو على وجه الخصوص مستوى الدواء في الجسم ، إلى المستويات المقابلة للحالة المستقرة ، فلا داعي لتغيير جرعة التحميل المعتادة إذا تم استخدامها بشكل طبيعي. يتم تخليص العديد من الأدوية بسرعة كافية بحيث يكون الوقت المطلوب للوصول إلى حالة الاستقرار قصيرًا وليس هناك حاجة لتطبيق جرعة تحميل. من ناحية أخرى ، في حالة الفشل الكلوي ، عندما يمكن زيادة نصف عمر الإطراح بشكل كبير ، يمكن أن تصبح فترة التراكم طويلة بشكل غير مقبول. في هذه الحالة ، يمكن حساب جرعة التحميل بالطريقة المذكورة أعلاه (انظر القسم الفرعي "تراكم الأدوية") فيما يتعلق بالإعطاء الجزئي للدواء. يمكن تحديد الحجم التقريبي لجرعة التحميل للإعطاء المستمر (عندما تتوافق جميع الوحدات مع بعضها البعض) على النحو التالي:
اعتبارات عامة تتعلق بتحديد الجرعة في حالة الفشل الكلوي. نظرًا للاختلافات في أحجام التوزيع ومعدل الأيض ، فإن القيم المحسوبة لجرعات الأدوية في الفشل الكلوي لها قيمة ما لأنها تسمح بمنع استخدام جرعات الأدوية المبالغة في تقديرها أو التقليل من شأنها بالنسبة لغالبية المرضى. ومع ذلك ، فإن القيم الأكثر ملاءمة لجرعات المداومة ستكون في حالة أن تعديلات الجرعة ، إذا لزم الأمر ، تأخذ في الاعتبار المستويات الفعلية للدواء في بلازما الدم.
عند إجراء جميع الحسابات المذكورة أعلاه ، من المفترض أن قيمة التخليص غير الكلوي وقيمة k غير الكلوية في الفشل الكلوي هي قيم ثابتة. في الواقع ، إذا كان الفشل الكلوي مصحوبًا بفشل القلب ، فسيتم تقليل التصفية الأيضية للعديد من الأدوية. وفقًا لذلك ، إذا تم استخدام دواء بمؤشر علاجي ضيق ، مثل الديجوكسين ، في قصور القلب ، فسيكون ذلك إجراء احترازيًا حكيمًا في حساب الجرعة إلى ما يقرب من نصف التصفية غير الكلوية (أو k).
في حالة الفشل الكلوي ، يمكن أن يحدث أيضًا تراكم مستقلبات الأدوية النشطة أو السامة. على سبيل المثال ، يُفرز الميبريدين (ليدول) من الجسم بشكل رئيسي من خلال التمثيل الغذائي ، وتتغير تركيزاته في البلازما قليلاً في حالة الفشل الكلوي. ومع ذلك ، فإن تركيز أحد مستقلباته (نورميبيريدين) في بلازما الدم يزداد بشكل ملحوظ عندما يضعف إفرازه الكلوي. نظرًا لأن نورميبيريدين له نشاط تشنج أكبر من الميبريدين ، فقد يكون تراكمه في جسم المرضى الذين يعانون من قصور كلوي هو السبب في ظهور علامات إثارة للجهاز العصبي المركزي ، مثل التهيج والارتعاش والنوبات التي تتطور نتيجة لذلك من إدارة جرعات كبيرة من ميبيريدين.
يعمل مستقلب نوفوكيناميد M-acetylnovocainamide على القلب بطريقة مشابهة لتلك الخاصة بالعقار الأصلي. نظرًا لأن M-acetylprocainamide يُفرز بالكامل تقريبًا عن طريق الكلى ، فإن تركيزه في بلازما الدم يزيد في حالة الفشل الكلوي. وبالتالي ، من المستحيل تقييم التأثير السام للبروكاييناميد في الفشل الكلوي دون مراعاة عمل نواتجها.
أمراض الكبد. على عكس الانخفاض المتوقع في التصفية الكلوية للأدوية في حالة انخفاض الترشيح الكبيبي ، فإنه من المستحيل عمل توقع عام لتأثير تلف الكبد على التحول الأحيائي للأدوية (الفصل 243). على سبيل المثال ، في التهاب الكبد وتليف الكبد ، قد ينخفض نطاق التغييرات في إزالة الأدوية أو يزيد. حتى مع القصور الكبدي المتقدم ، عادة ما ينخفض تخليص الدواء بمقدار 2-5 مرات مقارنة بالقاعدة. ومع ذلك ، لا يمكن التنبؤ بمدى هذه التغييرات من خلال اختبارات وظائف الكبد الروتينية. وبالتالي ، حتى في الحالات التي يوجد فيها اشتباه في حدوث انتهاك للتصفية الكبدية للدواء ، لا يوجد سبب لتعديل نظام الجرعات الخاص بإعطائه ، باستثناء تقييم الاستجابة السريرية وتحديد تركيزه في بلازما الدم.
تنشأ حالة خاصة مع التحويلة البورتوكافال ، لأنه في هذه الحالة ينخفض تدفق الدم الكبدي الفعال. إلى حد كبير ، يؤثر هذا على الأدوية التي عادةً ما يكون لها مؤشر استخراج كبدي مرتفع ، حيث أن إزالتها هي أساسًا وظيفة تدفق الدم ويؤدي انخفاضها إلى انخفاض في تصفية هذه الأدوية (على سبيل المثال ، بروبرانولول وليدوكائين). بالإضافة إلى ذلك ، يزداد جزء جرعة الدواء التي يتم تناولها عن طريق الفم والتي تصل إلى الدورة الدموية مع تجاوز الدواء للكبد أثناء عملية الامتصاص ، وبالتالي تجنب التمثيل الغذائي للمرور الأولي في ذلك العضو (على سبيل المثال ، ميبيريدين ، بنتازوسين).
اضطرابات الدورة الدموية - قصور القلب والصدمة. في ظل ظروف انخفاض نضح الأنسجة ، يتم إعادة توزيع النتاج القلبي بطريقة تحافظ على تدفق الدم إلى القلب والدماغ على حساب الأنسجة الأخرى (الفصل 29). نتيجة لذلك ، يتم توطين الدواء في حجم توزيع أصغر ، ويزيد تركيزه في بلازما الدم ، ونتيجة لذلك ، تتعرض الأنسجة لهذا التركيز العالي. إذا كان الدماغ أو القلب حساسين لهذا الدواء ، فإن استجابتهما للعقار تتغير.
بالإضافة إلى ذلك ، فإن انخفاض التروية الكلوية والكبدية يتعارض بشكل مباشر أو غير مباشر مع إفراز الأدوية من هذه الأعضاء. وبالتالي ، في حالة فشل القلب الاحتقاني الشديد أو الصدمة النزفية أو القلبية ، قد تكون الاستجابة للجرعة المعتادة من الدواء مفرطة ، الأمر الذي يتطلب تغيير الجرعة. على سبيل المثال ، في حالة قصور القلب ، يتم تقليل تصفية الليدوكائين بحوالي 50٪ ويتم الوصول إلى مستويات البلازما العلاجية بمعدل نصف ما هو مطلوب في ظل الظروف العادية. هناك أيضًا انخفاض كبير في حجم توزيع الليدوكائين ، مما يؤدي إلى الحاجة إلى تقليل جرعة التحميل. من المعتقد أن حالات مماثلة هي سمة من سمات البروكيناميد ، الثيوفيلين ، وربما الكينيدين. لسوء الحظ ، لا توجد علامات تنبؤية للتغيرات في الحرائك الدوائية من هذا النوع. لذلك ، يجب تقليل جرعات التحميل وإجراء العلاج طويل الأمد مع المراقبة الدقيقة للعلامات السريرية للسمية ومستويات الأدوية في بلازما الدم.
انتهاك عمليات ربط الدواء ببروتينات البلازما. تنتشر العديد من الأدوية في بلازما الدم ، وترتبط جزئيًا ببروتينات البلازما. نظرًا لأنه يمكن تسليم الدواء غير المرتبط أو المجاني فقط في مرحلة التوزيع إلى موقع تأثيره الدوائي ، فلن يتم تحديد التأثير العلاجي من خلال التركيز الكلي للدواء المنتشر في الدم ، ولكن من خلال تركيز الجزء الحر منه. . في معظم الحالات ، تكون درجة ارتباط البروتين بالدواء ثابتة على مدى التركيز العلاجي بأكمله ، لذا فإن العلاج الفردي القائم على مستويات عقار البلازما الإجمالية لن يسبب خطأً كبيرًا. ومع ذلك ، في حالة حالات مثل نقص ألبومين الدم وأمراض الكبد والكلى ، فإن درجة الارتباط ، وخاصة الأدوية الحمضية أو المحايدة ، تنخفض ، وبالتالي ، عند أي قيمة لمستوى الدواء في بلازما الدم ، فإن تركيز الجزء الحر منه يزيد ويزداد خطر الآثار السامة. في حالات أخرى ، مثل احتشاء عضلة القلب ، والعمليات الجراحية ، والأمراض الخبيثة ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، والحروق ، مما يؤدي إلى زيادة تركيز متفاعل المرحلة الحادة في بلازما الدم ، والبروتين السكري α1 ، وهو التأثير المعاكس للأدوية الرئيسية المرتبطة مع هذا الجزيء سيحدث. تشمل الأدوية التي تلعب فيها هذه التغييرات دورًا مهمًا تلك التي يرتبط معظمها (> 90٪) عادةً ببروتينات البلازما ، نظرًا لأن التقلبات الصغيرة في درجة الارتباط تسبب تغيرًا كبيرًا في كمية الدواء في الحالة الحرة.
يتم تحديد عواقب هذه التغييرات في درجة ارتباط البروتين ، خاصة فيما يتعلق بمستويات البلازما الكلية ، من خلال ما إذا كان تخليص الدواء وتوزيعه يعتمدان على تركيز الجزء غير المرتبط أو على تركيز البلازما الكلي. بالنسبة للعديد من الأدوية ، يكون الإفراز والتوزيع مقيدًا بشكل أساسي بالجزء غير المرتبط بها ، وبالتالي يؤدي انخفاض درجة الارتباط إلى زيادة في التصفية والتوزيع. نتيجة لهذه التغييرات ، يتم تقليل نصف العمر. يتم تقليل تغيير نظام الجرعات في ظل ظروف انخفاض درجة ارتباط الدواء ببروتينات البلازما إلى حقيقة أن الجرعة اليومية يجب أن تعطى ليس مرة واحدة ، ولكن بتقسيمها إلى أجزاء على فترات. يجب أن يعتمد إضفاء الطابع الفردي على العلاج في مثل هذه الحالات على الاستجابات السريرية للمرضى أو تركيز جزء الدواء غير المرتبط في بلازما الدم. في الوقت نفسه ، من المهم عدم إعطاء المريض الدواء بكميات محسوبة على أساس نطاق الجرعة العلاجية المعتاد ، والذي يحدده التركيز الكلي للدواء في بلازما الدم ، حيث سيؤدي ذلك إلى تفاعلات مفرطة من للجسم إلى المخدرات والتأثيرات السامة المحتملة.
في حالة ارتباط الأدوية بالبروتين السكري الحمضي ، فإن الزيادة في درجة الارتباط التي يسببها المرض ستؤدي إلى تأثير معاكس - انخفاض في تصفية الدواء وتوزيعه. وفقًا لهذا ، فإن إدخال الليدوكائين بمعدل ثابت لوقف عدم انتظام ضربات القلب بعد احتشاء عضلة القلب يؤدي إلى تراكمه في الجسم. ومع ذلك ، فإن تخليص جزء الدواء الحر والنشط دوائيا يظل دون تغيير جوهريا. من المهم للغاية ألا يتم تحديد الجرعة المطلوبة للمريض على أساس التركيز الكلي للدواء في بلازما الدم ، لأن هذا سيترافق مع المستويات العلاجية للجزء غير المرتبط.
التفاعل بين الأدوية المختلفة
يمكن أن يتغير تأثير بعض الأدوية بشكل كبير عن طريق إدخال مواد أخرى. يمكن أن تتداخل هذه التفاعلات مع تحقيق الأهداف المحددة للعلاج ، مما يؤدي إلى زيادة تأثير الدواء (مع عواقب سلبية) أو ، على العكس من ذلك ، تقليل فعاليته. يجب أن يؤخذ تفاعل الأدوية في الاعتبار عند التشخيص التفريقي لردود الفعل غير المتوقعة للمريض على إدارتها ، مع الأخذ في الاعتبار أن المريض غالبًا ما يأتي إلى الطبيب ، ولديه بالفعل خبرة كافية في تناول الأدوية المختلفة للأمراض السابقة. إن التعرف التفصيلي على تاريخ استخدام الأدوية المختلفة من قبل المرضى سيقلل من عناصر عدم القدرة على التنبؤ أثناء العلاج ؛ يجب فحص الأدوية التي يستخدمها المريض ، وإذا لزم الأمر ، تواصل مع الصيدلي لتوضيح التاريخ الطبي.
هناك نوعان رئيسيان من التفاعلات الدوائية. تفاعلات الحرائك الدوائية - الناتجة عن التغيرات في توصيل الدواء إلى مواقع تأثيرها وديناميكا الدواء - حيث تتغير قدرة الأعضاء أو الأنظمة المستهدفة على الاستجابة لدواء معين عن طريق التعرض لمواد أخرى.
يرد في الجدول فهرس التفاعلات الدوائية التي تمت مناقشتها في هذا الفصل. 64-3. وهي تشمل تلك الأنواع من التفاعلات ، التي تم تأكيد واختبار تأثيرها على المرضى ، بالإضافة إلى العديد من الأنواع التي يحتمل أن تكون خطرة ، والمعلومات التي يتم أخذها من البيانات التجريبية أو تقارير الحالات الفردية ، مما يسمح بافتراض احتمال وجودها.
1. التفاعلات الدوائية التي تسبب انخفاض توصيل الدواء إلى موقع التأثير. أ- ضعف الامتصاص في الجهاز الهضمي. يربط الكوليسترامين (راتينج التبادل الأيوني) هرمون الغدة الدرقية وثلاثي يودوثيرونين وجليكوسيدات القلب بدرجة عالية من التقارب ، مما يؤدي إلى تعطيل عملية امتصاصها من الجهاز الهضمي. من الممكن أن يمتد تأثير مماثل للكوليسترامين إلى أدوية أخرى ، وبالتالي لا ينصح باستخدامه للمريض في غضون ساعتين بعد تناول الأدوية. تشكل أيونات الألومنيوم الموجودة في مضادات الحموضة معقدات غير قابلة للذوبان مع التتراسيكلين ، وبالتالي تمنع امتصاصها. تمنع أيونات الحديد امتصاص التتراسيكلين بنفس الطريقة. ترتبط معلقات الكاولين-بكتين بالديجوكسين ، وعندما يتم تناول هذه الأدوية في وقت واحد ، ينخفض امتصاص الديجوكسين إلى النصف تقريبًا. ومع ذلك ، إذا تم إعطاء الكاولين بكتين بعد ساعتين من استخدام الديجوكسين ، فلن يتغير امتصاصه.
الكيتوكونازول كقاعدة ضعيفة قابل للذوبان فقط عند درجة الحموضة الحمضية. وهكذا ، فإن مضادات 2-هيستامين ، على سبيل المثال السيميتيدين ، تحيد الرقم الهيدروجيني لمحتويات المعدة ، وتعطل عملية الانحلال والامتصاص اللاحق للكيتوكونازول. Aminosalicylate ، عند تناوله عن طريق الفم ، يتعارض مع امتصاص الريفامبيسين ، آلية هذا التفاعل غير معروفة.
يؤدي سوء الامتصاص إلى انخفاض الكمية الإجمالية للعقار الممتص ، ويقلل من المنطقة الواقعة تحت منحنى مستوياته في بلازما الدم ، وتزيد من تركيزه في البلازما ، ويقلل أيضًا من تركيز الدواء في حالة ثبات.
ب- تحريض إنزيمات الكبد التي تستقلب الأدوية. في الحالات التي يكون فيها إخراج الدواء من الجسم بسبب عملية التمثيل الغذائي بشكل أساسي ، فإن زيادة معدل التمثيل الغذائي تقلل كمية الدواء التي تصل إلى موقع عملها. يتم إجراء تحول معظم الأدوية ، بسبب الكتلة الكبيرة للعضو ، وتدفق الدم الغزير وتركيز الإنزيمات الأيضية ، في الكبد. تحدث المرحلة الأولية من التمثيل الغذائي للعديد من الأدوية في الشبكة الإندوبلازمية بسبب وجود مجموعة من إنزيمات أوكسيديز مختلطة المفعول. تعمل أنظمة الإنزيم هذه ، التي تحتوي على السيتوكروم P450 ، على أكسدة جزيء الدواء من خلال تفاعلات مختلفة بما في ذلك الهيدروكسيل العطري ، ونزع الميثيل N ، ونزع الميثيل O ، وأكسدة السلفو. تكون نواتج هذه التفاعلات بشكل عام أكثر قطبية ، ونتيجة لذلك ، يتم إفرازها بسهولة أكبر عن طريق الكلى.
يخضع التخليق الحيوي لبعض إنزيمات أوكسيديز ذات المفعول المختلط للتحكم التنظيمي على مستوى النسخ ، ويمكن تحفيز محتواها في الكبد بواسطة بعض الأدوية. الفينوباربيتال هو النموذج الأولي لهذه المحرضات ، وجميع الباربيتورات المستخدمة في الممارسة السريرية تزيد من كمية إنزيمات أوكسيديز ذات التأثير المختلط. يحدث تحريض الفينوباربيتال عند استخدامه بجرعات منخفضة تصل إلى 60 مجم في اليوم. يمكن أن يتسبب الريفامبيسين ، والكاربامازيبين ، والفينيتوين ، والنوكسيرون أيضًا في تحفيز الأكسيدازات المختلطة نتيجة لتعرض الإنسان للمبيدات الحشرية الكلورية العضوية (على سبيل المثال ، DDT) واستهلاك الكحول المزمن.
تحت تأثير الفينوباربيتال والمحفزات الأخرى ، يتم تقليل مستويات البلازما للأدوية مثل الوارفارين والديجيتوكسين والكينيدين والسيكلوسبورين والديكساميثازون والبريدنيزولون (مستقلب نشط من بريدنيزون) والمنشطات عن طريق الفم والميثادون والميترونيدازول والميتيرابون. كل هذه التفاعلات لها أهمية إكلينيكية بلا شك. يعتبر إدخال مضادات التخثر الكومارين إلى المريض محفوفًا بالمخاطر في الحالات التي يتم فيها ضمان تحقيق مستوى مناسب من النشاط لنظام مضاد التخثر في الدم من خلال العمل المشترك لعقار الكومارين وأي دواء يحفز إنزيمات الكبد. إذا توقفت عن إدخال مثل هذا المحفز ، فإن تركيز مضادات التخثر الكومارين في بلازما الدم يزيد ، وهذا سيؤدي إلى انخفاض مفرط في تخثر الدم. الباربيتورات انخفاض مستويات البلازما من الفينيتوين في بعض المرضى ، ولكن التأثير السريري لمثل هذه التركيزات المنخفضة من هذا الدواء قد لا يظهر نفسه ، ربما بسبب النشاط المضاد للاختلاج للفينوباربيتال نفسه.
درجة تحريض التمثيل الغذائي لدواء معين ليست هي نفسها في الأفراد المختلفين. لذلك ، في بعض المرضى ، يتسبب الفينوباربيتال في تسارع ملحوظ في عملية التمثيل الغذائي ، بينما يكون في حالات أخرى غير مهم للغاية.
بالإضافة إلى تحفيز أنزيمات معينة من أوكسيديز العمل المختلط ، يزيد الفينوباربيتال من تدفق الدم إلى الكبد وتدفق الصفراء ، وينشط نقل الخلايا الكبدية للأنيونات العضوية. يمكن للمواد المحرضة أيضًا أن تعزز اقتران الأدوية والبيليروبين.
ب- تثبيط الامتصاص الخلوي للدواء أو ارتباطه. يتم نقل الأدوية الخافضة للضغط من سلسلة الجوانيدين - octadine و β-nidine - إلى موقع عملها في الخلايا العصبية الأدرينالية عن طريق نظام النقل الغشائي للأمينات الحيوية المنشأ ، وتتمثل وظيفتها الفسيولوجية الرئيسية في إعادة امتصاص الناقل العصبي الأدرينالي. يتطلب هذا النقل تكاليف طاقة معينة ويتم تنفيذه اعتمادًا على تدرج التركيز. تمنع مثبطات امتصاص النوربينفرين تدفق العوامل الخافضة للضغط من سلسلة الغوانيدين إلى الخلايا العصبية الأدرينالية ، وبالتالي تمنع عملها الدوائي. نظرًا لأن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات هي مثبطات قوية لامتصاص النوربينفرين ، فإن تناول جرعات سريرية من هذه الأدوية ، بما في ذلك ديسيبرامين ، وبروريبتيلين ، ونورتريبتيلين ، وأميتريبتيلين ، يمنع تمامًا تقريبًا التأثير الخافض للضغط لأوكتادين وبيتا نيدين. على الرغم من أن الدوكسيبين والكلوربرومازين ليسا مثبطات قوية لامتصاص النوربينفرين مثل مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، عند تناولهما بجرعات تساوي أو تزيد عن 100 ملغ / يوم ، فإنهما يبدأان في العمل كمضادات للأدوية الخافضة للضغط الغوانيدين ، وهذا التأثير يعتمد على الجرعة. في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشديد ، يمكن أن يؤدي فقدان السيطرة على ضغط الدم نتيجة هذا التفاعل بين هذه الأدوية إلى سكتة دماغية وتطور ارتفاع ضغط الدم الخبيث.
يتصدى الفينامين أيضًا للتأثير الخافض للضغط لأوكتادين ، مما يؤدي إلى إزاحة الأخير من موقع عمله في الخلايا العصبية الأدرينالية (الفصل 196). الإيفيدرين ، أحد مكونات العديد من تركيبات الأدوية المستخدمة في علاج الربو القصبي ، يبطل أيضًا التأثير الدوائي لأوكتادين ، ربما عن طريق تثبيط امتصاصه وعن طريق إزاحته من الخلايا العصبية.
التأثير الخافض للضغط للكلونيدين ، الذي يخفض ضغط الدم عن طريق تقليل إطلاق العوامل المحللة للودي من المراكز الموجودة في الدماغ المؤخر الذي ينظم ضغط الدم (الفصل 196) ، يضعف جزئياً بمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات.
II. التفاعلات الدوائية تسبب زيادة تناول الدواء. A. تثبيط استقلاب الدواء. إذا تم إفراز الشكل النشط للدواء بشكل رئيسي نتيجة للتحول البيولوجي ، فإن تثبيط استقلابه سيؤدي إلى انخفاض في التصفية ، وزيادة في عمر النصف والتراكم في الجسم أثناء العلاج الوقائي ، مما يؤدي إلى تطور آثار ضارة خطيرة.
السيميتيدين هو مثبط قوي لعملية التمثيل الغذائي المؤكسدة للوارفارين ، والكينيدين ، والنيفيديبين ، واليدوكائين ، والثيوفيلين ، والفينيتوين ، والأنابريلين. يؤدي استخدام هذه الأدوية مع السيميتيدين إلى ظهور العديد من التفاعلات الضائرة ، غالبًا ما تكون شديدة. السيميتيدين هو مثبط أكثر فعالية لأكسيدازات العمل المختلط من رانيتيدين ، وهو مضاد 2 هيستامين. لذلك ، فإن إدخال الرانيتيدين بجرعات 150 مجم مرتين في اليوم "لا يثبط التمثيل الغذائي التأكسدي لمعظم الأدوية ؛ في تلك الحالات التي يقل فيها التخلص من الدواء ، يكون تأثير الرانيتيدين أقل وضوحًا من تأثير السيميتيدين. لا يترتب على ذلك عواقب ديناميكية دوائية ملموسة ، ومع ذلك ، إذا تجاوزت جرعات الرانيتيدين 150 مجم ، يحدث تثبيط كبير لأكسدة الدواء.
يتم إعاقة استقلاب الفينيتوز بواسطة مجموعة متنوعة من الأدوية. كلوفيبرات ، فينيل بوتازون ، كلورامفينيكول ، ديكومارين ، وإيزونيازيد أكثر من ضعف مستوى البلازما في حالة الثبات. قد ينتج اضطراب التمثيل الغذائي للبيوتاميد مع تطور نقص السكر في الدم الحاد عن الإدارة المشتركة لكلوفايبرات ، بوتاديون وكلورامفينيكول. يمكن أن تحدث اضطرابات تخثر الدم تحت تأثير الوارفارين نتيجة لتثبيط استقلابه مع التيتورام أو ميترونيدازول أو بوتاديون ، أو نتيجة لاستهلاك الكحول. يتم إعطاء الوارفارين كمزيج راسيمي ، وأيزومير S (-) له خمسة أضعاف التأثير المضاد للتخثر لأيزومر R (+). يثبط بوتاديون بشكل انتقائي استقلاب أيزومر S (-) ، ويمكن أن تكشف الدراسات الخاصة فقط عن انخفاض كبير في التمثيل الغذائي بسبب فينيل بيوتازون.
يتحول الآزوثيوبرين بسهولة في الجسم إلى مستقلب نشط - 6-مركابتوبورين ، والذي يتأكسد بدوره بواسطة زانثين أوكسيديز إلى حمض 6-ثيوريك. يؤدي التناول المشترك للألوبيورينول (مثبط قوي لأكسيداز الزانثين) مع الآزاثيوبرين أو 6-ميركابتوبيورين بجرعات قياسية إلى تطور حالة المريض التي تهدد الحياة ، والسمية (تثبيط نقي العظم).
ب- قمع إفراز الدواء عن طريق الكلى. يتم إفراز عدد من الأدوية من الجسم بواسطة أنظمة نقل الأنابيب الكلوية للأنيونات العضوية. يمكن أن يؤدي قمع نظام النقل الأنبوبي هذا إلى التراكم المفرط للدواء في الجسم. يثبط بوتاديون ، وبروبينسيد ، وساليسيلات ، وديكومارين بشكل تنافسي نظام النقل هذا. على سبيل المثال ، يقلل الساليسيلات من التصفية الكلوية للميثوتريكسات ، مما يتسبب في تأثيره السام. يتم إفراز البنسلين بشكل كبير من خلال نشاط الأنابيب الكلوية. يمكن أن يمنع البروبينسيد هذه العمليات.
يتداخل تثبيط نظام النقل الأنبوبي للكاتيونات بواسطة السيميتيدين مع التصفية الكلوية لـ novocainamide ومستقلبه النشط M-acetylnovocainamide.
باء - انخفاض التطهير بسبب العمل المتزامن لعدة آليات. تزداد تركيزات الديجوكسين والديجيتوكسين في البلازما بواسطة الكينيدين. هذا يرجع أساسًا إلى تثبيطه للإفراز الكلوي ، وجزئيًا ، تثبيط التصفية غير الكلوية. يزيد الأميودارون والفيراباميل أيضًا من تركيز الديجوكسين في بلازما الدم. يؤدي تناول الكينيدين الموصى به مع أي جليكوسيد قلبي إلى زيادة عدم انتظام ضربات القلب.
ثالثا. تفاعلات الديناميكا الدوائية والأدوية الأخرى. في الحالات التي تتجاوز فيها نتيجة العمل المشترك لدوائين مستوى عمل كل منهما على حدة ، هناك سبب للتحدث عن تأثير علاجي إيجابي من تفاعل الأدوية. تم وصف مثل هذه التركيبات الدوائية المفيدة في أقسام علاجية محددة من هذا الكتاب ، ويركز هذا الفصل على التفاعلات التي تعزز الآثار غير المرغوب فيها. يمكن أن يعمل دواءان معًا على مكونات مختلفة للعملية الكلية بتأثير أكبر من أي منهما بمفرده. على سبيل المثال ، الجرعات الصغيرة من حمض أسيتيل الساليسيليك (الأسبرين) (أقل من 1 جرام يوميًا) لا تغير بشكل ملحوظ قيمة زمن البروثرومبين في المرضى الذين يتلقون علاج الوارفارين. ومع ذلك ، فإن إضافة الأسبرين لمثل هؤلاء المرضى يزيد من خطر تعرضهم للنزيف لأن الأسبرين يثبط تراكم الصفائح الدموية. وهكذا ، فإن الجمع بين ضعف وظيفة الصفائح الدموية وتثبيط نظام تخثر الدم يزيد من احتمالية حدوث مضاعفات نزفية في المرضى الذين عولجوا بالوارفارين.
يمنع الإندوميتاسين ، البيروكسيكام ، وربما العقاقير الأخرى المضادة للالتهابات غير الستيرويدية ، من ظهور التأثير الخافض للضغط لحاصرات مستقبلات بيتا الأدرينالية ، ومدرات البول ، ومثبطات الإنزيم المحول وأدوية أخرى ، مما يؤدي إلى زيادة ضغط الدم ، وغالبًا ما تكون ذات أهمية. ومع ذلك ، لا يؤدي الأسبرين والسولينداك (سولينداك) إلى زيادة ضغط الدم لدى المرضى الذين يتناولون الأدوية الخافضة للضغط.
يؤدي إدخال كميات كبيرة من البوتاسيوم في الجسم إلى حدوث فرط بوتاسيوم في الدم أكثر تواترًا وشدة ، خاصة في الحالات التي ينخفض فيها إفراز البوتاسيوم تحت تأثير العلاج المتزامن مع سبيرونولاكتون أو تريامتيرين.
تقلب تأثير الدواء اعتمادًا على الاختلافات الجينية في التمثيل الغذائي
أستلة. يتم استقلاب أيزونيازيد ، أبريسين ، نوفوكيناميد وعدد من الأدوية الأخرى عن طريق أستلة مجموعة الهيدرازينو أو المجموعة الأمينية. يتم تحفيز هذا التفاعل بواسطة إنزيم N-acetyltransferase الموجود في العصارة الخلوية في الكبد ونقل مجموعة الأسيتيل من أنزيم الأسيتيل A إلى الدواء. يختلف معدل الأستلة للأدوية في مختلف الأشخاص (هناك توزيع ثنائي النسق لسكان الناس على "الأسيتيل السريع" و "الأسيتيل البطيء") ويخضع للتحكم الوراثي ؛ الأستلة السريعة هي سمة جسمية سائدة.
يحدد النمط الظاهري للأستلة الاستجابة للعلاج بالأبريسين. يكون التأثير الخافض لضغط الدم لأبريسين أكثر وضوحًا في المرضى الذين يتعاطون هذا الدواء ببطء ، ويصاب هؤلاء المرضى أيضًا بمتلازمة تسببها الأبرسين ، تشبه الذئبة الحمامية. وبالتالي ، فإن معرفة النمط الظاهري للأستلة بمثابة مؤشر تنبؤي قيم ، وبمساعدة من الممكن التنبؤ بنتائج علاج المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم بجرعات متزايدة من أبريسين (الجرعة التي يمكن استخدامها بأمان لمعظم السكان هي تعتبر 200 مجم في اليوم).
يمكن تحديد النمط الظاهري للأستلة باستخدام جرعة التحقق من ثنائي فينيل سلفون (دابسون) وسلفاديميزين عن طريق قياس النسبة في بلازما الدم والبول من كميات الأسيتيل وغير المؤستلة من هذه الأدوية. نسبة تركيز monoacetyldapsone إلى تركيز الدابسون في بلازما الدم 6 ساعات بعد إعطاء الدواء أقل من 0.35 هي نموذجية للأشخاص الذين يعانون من نوع بطيء من الأستلة ، وأكثر من 0.35 لـ "الأستلة السريعة". إن وجود أقل من 25٪ من سلفاديميزين في البلازما بعد 6 ساعات وأقل من 70٪ في البول بعد 5-6 ساعات من تناول الدواء في شكل أسيتيل هو أمر نموذجي للأشخاص الذين يعانون من نوع بطيء من الأستلة ، وأكثر من 25٪ و 70٪ ، على التوالي ، لـ "الأسيتلة السريعة".
التمثيل الغذائي عن طريق الأكسيدازات مختلطة العمل. في الأشخاص الأصحاء عمليًا ، يكون العامل الجيني هو العامل الرئيسي الذي يحدد معدل استقلاب الأدوية عن طريق الأكسيدازات المختلطة في الكبد. تحتوي الشبكة الإندوبلازمية الكبدية على عائلة من إنزيمات السيتوكروم P45o المخصصة لمختلف الركائز. يتم استقلاب العديد من الأدوية عن طريق الأكسدة بواسطة أكثر من نظير إنزيم واحد ، وتعتبر تركيزات الحالة الثابتة في البلازما لهذه الأدوية دالة لمجموع الأنشطة التحفيزية لهذه الإنزيمات وغيرها من الإنزيمات الأيضية. عندما يتم استقلاب الدواء بعدة طرق ، فإن النشاط التحفيزي للإنزيمات المشاركة في هذه العملية ينظمه عدد من الجينات بحيث ينتشر قيم معينة من معدل التخليص وتركيز هذا الدواء بشكل ثابت. تميل الدولة إلى أن تكون توزيعًا أحاديًا ضمن السكان. يمكن أن يختلف مستوى النشاط التحفيزي في الأفراد المختلفين عشرة أضعاف أو أكثر ، كما في حالة الكلوربرومازين. لا توجد طريقة لعمل توقع أولي لمعدل التمثيل الغذائي.
تتميز مسارات استقلابية معينة بتوزيع ثنائي النسق للنشاط التحفيزي ، مما يشير إلى وجود سيطرة بواسطة جين واحد ؛ حددت عدة أنواع من تعدد الأشكال. على غرار الوضع مع N-acetylation (انظر أعلاه) ، هناك نوعان من المجموعات السكانية الفرعية المظهرية. ينتمي معظم السكان إلى النوع ذي المستوى الأيضي النشط (AM) ، بينما ينتمي الأصغر إلى النمط الظاهري ذي المستوى الأيضي المنخفض (LM) ولديهم ضعف (إن لم يكن الغياب التام) في القدرة على التحول الحيوي المخدرات.
على سبيل المثال ، حوالي 8-10٪ من القوقازيين غير قادرين على تكوين مستقلب 4-هيدروكسي في اختبار Debrisoquin ، وهذه السمة موروثة كصفة جسدية متنحية. من المهم أن نلاحظ أن إنزيم السيتوكروم P45o ، الذي يُفترض أنه متورط في هذا ، يشارك أيضًا في التحول الأحيائي للأدوية الأخرى ، وبالتالي ، فإن منتج التمثيل الغذائي الخاص به سوف يتميز بنفس الميزة مثل المنتج الأيضي للديريسوكوين. وينطبق هذا أيضًا على الأنواع الأخرى من تعدد الأشكال التأكسدي الذي يميز عملية التمثيل الغذائي للبوتاميد والميفينيتوين (ميفينيتوين) والنيفيديبين. الوضع معقد بشكل كبير بسبب الاختلافات العرقية في انتشار تعدد الأشكال للأنواع المختلفة. على سبيل المثال ، لوحظ انتهاك هيدروكسيل الميفينيتوين فقط في 3-5 ٪ من العرق الأبيض ، وفي الأشخاص الذين لديهم أسلاف يابانية ، يبلغ تواتر هذا الانتهاك حوالي 20 ٪ ؛ وبالمثل ، يبدو أن وتيرة الحدوث في مجموعات السكان من النمط الظاهري NM فيما يتعلق بالحطام الهيدروكسيل debrisoquine يتناقص مع تحرك المرء من الغرب (8-10 ٪) إلى الشرق (0-1 ٪).
يرجع تعدد الأشكال في القدرة على استقلاب الأدوية إلى الاختلافات في استعداد الأفراد لعقار معين ؛ إلى حد كبير ، يتجلى ذلك إذا كان هذا المسار الأيضي يساهم في العملية الشاملة للتخلص من هذه المادة الدوائية. على سبيل المثال ، يختلف تخليص الميفينيتوين المأخوذ عن طريق الفم بعامل يتراوح بين 100 و 200 بين الأفراد ذوي الأنماط الظاهرية AM و NM. نتيجة لذلك ، يمكن زيادة تركيزات البلازما القصوى للميفينيتوين وتوافره الحيوي بعد تناوله عن طريق الفم بشكل كبير ، ويمكن تقليل معدل الإفراز لدى الأفراد الذين يعانون من النمط الظاهري لـ PM. وهذا بدوره يؤدي إلى تراكم الدواء في الجسم وتفاعلات دوائية مبالغ فيها ، بما في ذلك التفاعلات السامة ، في حالة استخدام الجرعات المعتادة من هذا الدواء في المرضى الذين يعانون من النمط الظاهري PM. يعد التخصيص الفعال للعلاج الدوائي أكثر أهمية إذا تم استخدام الأدوية التي يكون تعدد الأشكال الأيضي متأصلًا فيها.
تركيز الدواء في بلازما الدم هو دليل للعلاج
يتم المساعدة في إضفاء الطابع الفردي الأمثل على العلاج عن طريق قياس تركيزات بعض الأدوية في البلازما. يحدد التأثير المشترك لخصائص الإفراز المحددة وراثيًا ، وتفاعل الأدوية مع بعضها البعض ، وتعطيل عمليات الإفراز والتوزيع ، بالإضافة إلى عوامل أخرى ، وجود مجموعة واسعة من مستويات الأدوية في بلازما الدم لدى مرضى مختلفين عند حدوث ذلك. تدار نفس الجرعة. يعد عدم الالتزام بنظم الجرعات الموصوفة أثناء العلاج طويل الأمد سببًا مستوطنًا ومراوغًا لفشل العلاج (انظر أدناه). تساعد جرعة بعض الأدوية ضمن النطاق المطلوب في تحديد العلامات السريرية ، ولا يمكن لأي قدر من البحث الكيميائي أن يحل محل الملاحظة الدقيقة لاستجابة المريض للعلاج. ومع ذلك ، لا يمكن تحديد الآثار العلاجية وما يصاحبها من آثار غير مرغوب فيها بدقة لجميع الأدوية ، وفي المواقف السريرية الصعبة ، يمكن أن يكون تأثير الدواء خاطئًا. على سبيل المثال ، قد يخفي اضطراب عصبي موجود مسبقًا التأثيرات العصبية لتسمم الفينيتوين. نظرًا لأنه من الصعب التنبؤ بالتخليص وفترة نصف العمر للتخلص من الدواء وتراكمه ومستوياته في الجسم ، فإن قياس التركيز في بلازما الدم غالبًا ما يكون دليلًا مفيدًا لتحديد الجرعة المثلى للدواء. هذا صحيح بشكل خاص في الحالات التي يكون فيها نطاق القيم لمستويات الأدوية التي توفر تأثيرًا علاجيًا والمستويات التي تسبب آثارًا ضائرة ضيقًا بدرجة كافية. بالنسبة للأدوية التي لها مثل هذه الخصائص ، مثل الديجوكسين والثيوفيلين واليدوكائين والأمينوغليكوزيدات ومضادات الاختلاج ، تم تطوير طرق جرعات عديدة من أجل تحسين النسبة بين جرعة الدواء وتركيز البلازما والاستجابة لها. بعض هذه الأساليب دقيقة ومفيدة ، مثل طريقة التغذية المرتدة Bayesian ، بينما البعض الآخر ليس دقيقًا أو سليمًا بدرجة كافية. هناك حاجة إلى مزيد من البحث حول فعالية هذه الأساليب من أجل تحديد مكانها في الممارسة اليومية لرعاية المرضى.
من الضروري تحديد تباين الاستجابات لمستويات معينة من الأدوية في بلازما الدم لدى مختلف الأشخاص. ويتضح ذلك من خلال منحنى الجرعة والاستجابة لسكان افتراضي (الشكل 64-5) وعلاقته بنطاق الجرعة العلاجية ، أو النافذة العلاجية ، لتركيزات الدواء المرغوبة. يجب أن تتضمن النافذة العلاجية المحددة مستويات الدواء في بلازما الدم التي من شأنها توفير التأثير الدوائي المطلوب في غالبية المرضى. تكمن الصعوبة في حقيقة أن بعض الأشخاص حساسون للغاية للتأثير العلاجي لمعظم الأدوية بحيث يتفاعلون مع المستويات المنخفضة من محتواها في الجسم ، في حين أن البعض الآخر لا يستجيب لدرجة أن التأثير العلاجي المطلوب يتم توفيره من خلال جرعات عالية جدًا من الدواء. المخدرات ، مما يخلق احتمالية حدوث آثار ضارة. على سبيل المثال ، يحتاج بعض المرضى الذين يعانون من نوبات صرع واسعة النطاق إلى تركيزات فينيتوين البلازما تزيد عن 20 ميكروغرام / مل للسيطرة على النوبات ، والتي تتحقق باستخدام جرعات مناسبة وكبيرة من الدواء.
أرز. 64-5. تقلب الاستجابات لمستويات دوائية معينة في بلازما الدم لدى أشخاص مختلفين.
الموضح هو النسبة المئوية التراكمية للمرضى الذين يكون لزيادة مستويات أدوية البلازما لديهم آثارًا علاجية وضارة. تحدد النافذة العلاجية نطاق تركيزات الأدوية التي ستحقق تأثيرًا علاجيًا في غالبية المرضى وتسبب آثارًا ضائرة لدى أقلية.
طاولة يوضح الشكل 64-4 تركيز بعض الأدوية في بلازما الدم ، مما يوفر تأثيرًا علاجيًا ويؤدي إلى احتمال حدوث تأثيرات ضائرة في معظم المرضى. يجب أن يساهم استخدام هذا الجدول في ضوء الإرشادات التي نوقشت أعلاه في علاج أكثر فعالية وأمانًا لهؤلاء المرضى الذين يقعون خارج فئة "المتوسط".
مشاركة المريض في برامج العلاج. يعد قياس تركيز الدواء في بلازما الدم الطريقة الأكثر فعالية لمراقبة امتثال المريض لنظام الدواء. غالبًا ما تظهر مشكلة مماثلة في حالة العلاج طويل الأمد لأمراض مثل ارتفاع ضغط الدم والصرع ، ويلاحظ في أكثر من 25٪ من المرضى في غياب جهود مستهدفة لتنمية شعور الشخص بالمسؤولية عن صحته. في بعض الأحيان ، يمكن الكشف عن عدم الامتثال لنظام العلاج الدوائي من خلال استجواب متعاطف وغير اتهامي للمريض ، ولكن في كثير من الأحيان يتم اكتشافه فقط بعد التأكد من أن تركيز الدواء في بلازما الدم منخفض بشكل غير مقبول أو يساوي الصفر. في مثل هذه الحالات ، يُنصح بمقارنة مستوى المادة الدوائية في وقت الدراسة مع المستوى الذي تم الحصول عليه من هذا المريض أثناء إقامته في المستشفى للتأكد من حدوث عدم الالتزام بنظام العلاج الدوائي بالفعل. بعد اقتناع الطبيب بأن المريض قد انتهك نظام العلاج الموصوف ، فإن إجراء مناقشة ودية وهادئة لهذه المشكلة مع المريض سيساعد في توضيح سبب هذا السلوك ويكون بمثابة أساس لمشاركة أكثر نشاطًا للمريض في مزيد من العلاج. . تمت تجربة العديد من الأساليب المختلفة لزيادة إحساس المريض بالمسؤولية تجاه صحته ؛ يعتمد معظمها على إعطاء المريض معلومات أكثر تفصيلاً عن طبيعة مرضه والنتائج المتوقعة سواء في حالة العلاج الناجح أو في حالة الفشل المرتبط بإنهائه. يجب توعية المريض بالمشكلات المختلفة المرتبطة بالعلاج ونتائجه. يُنصح بتبسيط نظام العلاج الدوائي قدر الإمكان ، سواء من حيث عدد الأدوية الموصوفة أو تكرار تناولها. يتطلب تعليم المرضى أن يأخذوا أهمية دورهم في رعاية صحتهم كأمر مسلم به ، الجمع بين الفنون الطبية والعلوم الطبية.
الجدول 64-4. تراكيز الدواء في البلازما: علاقتها بالآثار العلاجية والآثار الضارة
"إن التأثير العلاجي بمستويات أقل من هذه المستويات نادر أو ضعيف للغاية.
يزداد حدوث الآثار الضارة بشكل حاد عندما يتم تجاوز هذه التركيزات.
الحد الأدنى للتركيز المثبط (MIC) لمعظم سلالات Pseudomonas aeruginosa. سيكون MIC للكائنات الحية الدقيقة الأخرى الأكثر حساسية أقل من المعطى.
يعتمد على IPC. قد تكون التركيزات الأعلى (حتى 8 ميكروغرام / مل) مرغوبة في حالة ضعف آليات دفاع العائل. هناك مجموعة واسعة من MIC من البنسلين للعديد من الكائنات الحية الدقيقة ، و MIC لجميع تلك الكائنات الدقيقة التي يستخدم ضدها البنسلين هو
تحميل ...