Първична полицитемия. Болестта на Вакез: какво е това, причини, симптоми, кръвен тест, лечение. Какво е полицитемия

Полицитемията е туморен процес, при който клетъчните елементи на костния мозък се увеличават (хиперплазия). В преобладаващото мнозинство процесът е доброкачествен, въпреки че при някои условия е възможен преход в злокачествена форма.

Тази патология, наречена еритремия, се изолира като отделна нозологична форма (заболяване). Използва се и името болест на Wakez, след името на лекаря, който за първи път я описва през 1892 г.

По-често заболяването се диагностицира при по-възрастни мъже. Но за младата и средната възраст е характерно преобладаването на жените. Полицитемията се проявява по различни начини, но от гледна точка на външните ефекти, кожните вени се разширяват и цветът на кожата се променя. Особено видими са промените във врата, лицето и ръцете.

Заболяването е опасно, по-специално тромбоза и повишено кървене (например от венците).

Полицитемията (еритремия, болест на Вакез, истинска червена полицитемия) е хронично неопластично миелопролиферативно клонално заболяване, при което има неконтролирана пролиферация на еритроидни, мегакариоцитни, гранулоцитни миелопоезисни кълнове с преобладаваща пролиферация на пролиферация на еритроидни, мегакариоцитни, гранулоцитни миелопоези (пролиферация на плочките с преобладаваща плочка, леко).

Важно!При еритремия еритропоезата не зависи от нормалните регулаторни механизми.

Най-често заболяването се среща при мъже в средна и напреднала възраст, но като цяло еритремията е рядко заболяване.

За справка. Polycythemia vera е най-често срещана сред евреите, а най-„устойчивите“ жители на нашата планета към такова заболяване са негроидната раса и жителите на Япония (с изключение на онези индивиди, които са оцелели след атомните атаки).

Еритремия - рак или не

Полицитемия вера принадлежи към групата на хроничните левкемии, протичането на които може да бъде както доброкачествено, така и злокачествено. Тъй като кръвоносната система е засегната, това заболяване не може да се нарече рак, тъй като ракът е злокачествена неоплазма, която се развива от епителните тъкани на различни органи.

Въпреки това, еритремията е силно диференциран неопластичен процес, който засяга човешката хемопоетична система.

Болестта на Вакез - причини и рискови фактори

Основната причина за истинската (първична) полицитемия са наследствените генетични мутации, което се доказва от факта, че почти всички пациенти с това заболяване са носители на JAK2V617F мутацията или други функционално подобни мутации.

В такива случаи се определят специални гени, които отговарят за синтеза на червените кръвни клетки и са силно чувствителни към еритропоетин. Това явление често се записва сред роднини и е семейно.

Друг вариант на генетична мутация е, че патологичните гени започват да улавят много кислород, без да го отдават на тъканта.

Вторичната полицитемия е резултат от патологични промени при хронични продължителни заболявания, които стимулират производството на еритропоетин. Такива заболявания и състояния включват:

• Емфизем на белите дробове.
• Бронхиална астма.
• Обструктивен бронхит.
• Сърдечни дефекти в стадия на компенсация и декомпенсация.
• Тромбоемболия от всяка локализация.
• Повишено налягане в белодробната артерия.
• Нарушения на сърдечния ритъм.
• Сърдечна недостатъчност.
• Сърдечна исхемия.
• Бъбречни кисти.
• Бъбречна исхемия поради атеросклеротични съдови лезии на бъбреците.
• Тумори на червения костен мозък.
• Бъбречно-клетъчен карцином.
• Чернодробен карцином.
• Туморни процеси в матката.
• Тумори на надбъбречните жлези.
• Пушенето.
• Йонизиращо лъчение.
• Излагане на токсични и химични вещества.
• Някои лекарства - хлорамфеникол, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид.

Съществуват и редица генетични състояния, които увеличават риска от развитие на полицитемия. Такива заболявания нямат нищо общо с кръвоносната система, но генната нестабилност води до факта, че кръвните клетки стават по-податливи на различни външни и вътрешни влияния, което може да доведе до развитието на еритремия. Такива заболявания са:

• Синдром на Даун.
• Синдром на Клайнфелтер.
• Синдром на Блум.
• синдром на Марфан.

При полицитемията водеща проява е увеличаването на броя на червените кръвни клетки в кръвната плазма, но причините за този процес пряко зависят от вида на еритремията:

• Абсолютен тип- в този случай се наблюдава повишаване на концентрацията на еритроцитите в кръвния поток поради повишеното им образуване. Това явление е характерно за:
  • Вера полицитемия.
  • Полицитемия в случай на хипоксия.
  • Запушване на белите дробове.
  • Хипоксия, произтичаща от увреждане на бъбреците, надбъбречните жлези.
• Относителен тип- докато обемът на еритроцитите се увеличава поради намаляване на обема на плазмата. Показателите на еритроцитите в този случай не се променят, но съотношението еритроцити/плазма се променя и затова това явление се нарича относително. Този тип процес възниква поради появата на следните заболявания:
  • салмонелоза.
  • холера.
  • Дизентерия, както и други инфекциозни заболявания, които са придружени от силно повръщане и диария.
  • Изгаряния.
  • Излагане на високи температури, което е придружено от повишено изпотяване.

В допълнение към преките причини за развитието на болестта на Vakez, съществуват и рискови фактори, които при определени условия могат да предизвикат патологичен процес:

• Стресови ситуации, продължителен престой в състояние на стрес.
• Дейности, свързани с постоянно излагане на въглероден диоксид, което води до промени в газовия състав на кръвта.
• Живее във високопланинските райони за дълго време.

Как се развива болестта

Патогенетичните механизми на развитие на полицитемия се основават на мутации на плурипотентната хемопоетична стволова клетка, от която започва развитието на патологичния процес:

• В гена Jak2 възниква точкова мутация на V617F, което води до нарушаване на структурата на самия ген.
• В резултат на това активността на тирозин киназата се повишава значително, което се трансформира в повишена пролиферация на зрели клетки от миелоидни линии. В този случай настъпва пълна блокада на апоптозата (естествена клетъчна смърт).
• В допълнение, повишената чувствителност на патологични клетки-предшественици към еритропоетин води до засилен синтез на телца, по-специално еритроцити, дори при ниски концентрации. Освен това има и втори тип клетки-предшественици на еритроцитите, които се държат напълно независимо и автономно, тяхното делене не зависи от еритропоетина. Тази популация е мутантна и е един от основните субстрати за еритремия.
• В резултат на такива реакции възниква хиперплазия на хематопоетични микроби със значително увеличаване на производството на еритроцити от костния мозък на първо място, както и на тромбоцити и гранулоцити. В този случай се развива абсолютна еритроцитоза, реологичните свойства на кръвта се нарушават.
• Органите и тъканите са препълнени с кръв, чийто вискозитет се увеличава значително, което води до развитие на кръвни съсиреци вътре в съдовете, промени в черния дроб, далака с различна тежест (миелоидна метаплазия на далака и черния дроб), хипоксия и хиперволемия.
• В крайните етапи има изчерпване на хемопоезата, развива се миелофиброза.

Важно!Анормален клетъчен клон е способен да се трансформира във всяка кръвна клетка - еритроцит, левкоцит и/или тромбоцит.

Резултатът от всички патогенетични реакции е появата на два вида прекурсорни клетки:

• Нормално.
• Мутант.

Тъй като процесът на образуване на мутантни клетки е неконтролируем, броят на еритроцитите значително надвишава нуждите на организма от тях. Това води до инхибиране на синтеза на еритропоетин в бъбреците, което допълнително влошава патологичния процес, тъй като еритропоетинът губи ефекта си върху нормалната еритропоеза и няма ефект върху туморните клетки.

Освен това постоянният растеж на мутантните клетки води до изместване на нормалните клетки, което в определен момент от време води до факта, че всички еритроцити се произвеждат от мутантни прогениторни клетки.

Класификация на заболяването

Както бе споменато по-горе, в зависимост от причините, довели до развитието на полицитемия, тя се разделя на два вида:

• Вера полицитемия.
• Относителна.

Истинската еритремия от своя страна може да бъде:

• Първичен - основата на този процес е поражението на зародиша на миелоидната хематопоеза.
• Вторично - в основата на този сорт е повишаването на активността на еритропоетина.

Заболяването преминава през три етапа на развитие:

• Етап 1 - олигосимптоматичен, начален, висок - през този период практически няма клинични прояви на еритремия. Този етап продължава дълго време, до 5 години или повече. През този период се развиват следните процеси:
  • Умерена хиперволемия.
  • Умерена еритроцитоза.
  • В размера на далака не се откриват промени.
• 2 стадий - разширен, еритремичен - на този етап се изразяват всички релевантни клинични признаци. Този период на заболяването от своя страна е разделен на 2 етапа:
  • IA - няма миелоидна дегенерация на далака. Развива се еритроцитоза, тромбоцитоза и в някои случаи панцитоза. Миелограмата показва хиперплазия на всички хематопоетични микроби и силна мегакариоцитоза. Този етап може да продължи до 20 години.
  • IIB – тук вече активно участва далакът, който претърпява миелоидна метаплазия. Развива се тежка хиперволемия, далакът и черният дроб се увеличават, а в кръвната плазма се регистрира панцитоза.
• 3 стадий - терминален, анемичен, постеритремичен - крайният стадий на заболяването. В същото време се развива:
  • анемия.
  • Тромбоцитопения.
  • левкопения.
  • Миелоидна трансформация на черния дроб, далака.
  • Вторична миелофиброза.
  • Възможно е израждане в други хемобластози, много по-опасни от самата полицитемия.

Важно!В последния стадий на заболяването клетките губят способността си да се диференцират, което в повечето случаи води до развитие на остра левкемия.

полицитемия. Симптоми

Основните клинични прояви на еритремия са два водещи синдрома:

• Плиторичен (изобилен)- основните признаци на този синдром са:
  • Промяна в обема на еритроцитите в циркулиращата кръв нагоре.
  • Появата на световъртеж, главоболие.
  • Зрително увреждане.
  • Развитието на сърбеж по кожата.
  • Пристъпи на ангина.
  • Появата на синкав оттенък по кожата и видимите лигавици, което се нарича положителен симптом на Cooperman.
  • Тромбоза на всяко ниво на локализация.
  • Зачервяване на пръстите на горните и долните крайници, което е придружено от изключително болезнени пристъпи и усещане за парене, което се нарича еритромелалгия.
• Миелопролиферативна- възниква в резултат на хиперплазия и на трите зародиша на хематопоезата, с която има:
  • Изпотяване.
  • Сърбяща кожа.
  • Голяма слабост.
  • Повишена телесна температура.
  • Нарушение на пуриновия метаболизъм, което причинява диатеза на пикочната киселина, камъни в бъбреците, подагра и подагрозен артрит.
  • Развитие на екстрамедуларна хематопоеза (огнищата на образуване на патологични кръвни клетки възникват не в костния мозък, а извън него).
  • Уголемяване на далака.
  • Чести инфекции.

Ако говорим за всеки етап на полицитемия, тогава те се характеризират със свои собствени специални клинични признаци, които са признаци на етапите на заболяването:

• начална фаза- практически няма прояви, те са неспецифични и могат да бъдат приписани на много други заболявания на различни органи и системи:
  • Зачервяване на лигавиците и кожата - този симптом възниква поради повишаване на концентрацията на червените кръвни клетки. Проявява се във всички части на човешкото тяло. в началото на заболяването може да бъде слаб.
  • Главоболие - развива се, когато се нарушават микроциркулационните процеси в съдовете на мозъка с малък калибър.
  • Болезненост в пръстите на краката, ръцете - тъй като през този период кръвният поток през малките съдове вече е нарушен, това води до повишаване на вискозитета на кръвта, което води до намаляване на доставката на кислород към органите. Това води до развитие на исхемия и поява на исхемична болка.
• Разширен етап- на този стадий на заболяването полицитемията причинява значително увеличаване на броя на кръвните телца, което води до повишаване на вискозитета им, тяхното повишено разрушаване в далака и нарушения в дейността на кръвосъсирващата система. Клинично това се проявява със следните признаци:
  • Зачервяването на кожата и лигавиците се увеличава до появата на лилав, син оттенък.
  • Телеаниектазии (точкови кръвоизливи по кожата).
  • Повишена двустранна еритромелалгия, която се усложнява от некроза на пръстите на горните и долните крайници. С прогресията на полицитемията такъв процес може напълно да обхване цялата ръка и крак. Пристъпите на остра болка могат да продължат до няколко часа, а студената вода може да осигури известно облекчение.
  • Увеличен черен дроб (понякога до 10 кг) - изразява се с развитие на болка в десния хипохондриум, нарушение на акта на дишане и нарушения на храносмилателния процес.
  • Уголемяване на далака – прекомерното напълване на далака с кръв води не само до неговото уголемяване, но и до уплътняване на далака.
  • Артериалната хипертония се появява поради увеличения обем на циркулиращата кръв, висок вискозитет на кръвта. Това причинява развитието на съдова резистентност към притока на кръв.
  • Тежестта на сърбежа става по-силна - това е така, защото повишеното образуване на кръвни елементи, по-специално левкоцити, води до високите им концентрации. Това води до масовото им унищожаване, в резултат на което от тях активно се освобождава хистамин, който е виновник за сърбежа на кожата, който се засилва допълнително при контакт с вода.
  • Повишено кървене – дори незначителни леки порязвания, травми могат да доведат до кървене поради високо кръвно налягане, увеличен кръвен обем и прекомерна активност на тромбоцитите.
  • Язвени лезии на храносмилателния тракт, които са придружени от такива диспептични симптоми с различна тежест.
  • Болка в ставите от всяка локализация.
  • Исхемични инсулти, дължащи се на масивна тромбоза.
  • Инфаркт на миокарда.
  • Признаци на дефицит на желязо са лющени нокти, суха кожа и лигавици, пукнатини в ъглите на устата, лош апетит, нарушено обоняние, вкус, повишена предразположеност към развитие на инфекциозни заболявания.
  • Разширена кардиомиопатия - постепенно всички камери на сърцето се запълват все повече и повече. В същото време сърцето се разтяга. Това се случва като защитна, компенсаторна реакция на тялото за поддържане на адекватно ниво на кръвообращението. Постепенно постоянното разтягане на сърцето води до загуба на способността му да се свива нормално. Клинично това се изразява с нарушения в ритъма и проводимостта, едематозен синдром, болка в областта на сърцето, бърза умора и силна обща слабост.
• Анемичен стадий- основният признак на този етап е намаляването на производството на всички кръвни клетки, което се трансформира в следните симптоми:
  • Апластична желязодефицитна анемия - развива се в резултат на инхибиране на хематопоезата в костния мозък поради миелофиброза - изместване на хематопоетичните клетки от костния мозък от съединителната тъкан. Появяват се бледност на кожата, повишена умора, обща изразена слабост, припадък, усещане за липса на въздух.
  • Кървене – възниква при най-малките наранявания по кожата и лигавиците поради намалено производство на тромбоцити и синтеза на тромбоцити, които губят своята функция.

Важно!При липса на лечение терминалният стадий настъпва много бързо с развитие на летален изход.

Еритремия при деца, особености

Вера полицитемия се среща рядко при новородени и малки деца. Ако детето има симптоми на заболяването, те показват развитието на вторичен процес, който може да възникне поради:

• Хипоксия.
• Токсична диспепсия.
• Фето - плацентарна недостатъчност.

Важно!Близнаците имат вродена полицитемия поради генетични дефекти, която се проявява от раждането.

По принцип заболяването се проявява на 2 седмици от живота на детето.

Стадията на заболяването при децата е напълно идентична с тази при възрастните, но при децата заболяването протича много по-тежко, с развитие на тежки бактериални инфекции, сърдечни дефекти, склероза на костния мозък, което води до ранна смърт. Лечението на полицитемията е същото като при възрастни, което ще бъде разгледано по-долу.

Диагностика на болестта на Вакез

При диагностициране на полицитемия се използва добре дефиниран диагностичен план, който включва следните етапи:

• Събиране на анамнестични данни.
• Визуална инспекция.
• Кръвен тест, който трябва да включва:
  • Броят на еритроцитите и други кръвни клетки.
  • Хематокрит.
  • Средният обем на еритроцитите е MCV.
  • Средното съдържание на хемоглобин в еритроцитите е MCH.
  • Средната концентрация на хемоглобин в еритроцитите е MCHC.
  • Ширината на разпределение на еритроцитите по обем е RDW.
  • Еритропоетин в кръвния серум.
  • Молекулярно - генетичен кръвен тест за откриване на мутации.
• Ултразвуково изследване на коремните органи.
• Биохимичен кръвен тест, особено за пикочна киселина, чието повишаване на нивата показва развитието на подагра.
• Фиброгастродуоденоскопия.
• CT сканиране на коремната кухина в съдов режим.
• Биопсия на костен мозък.
• Оценка на функциите на външното дишане.
• Определяне на съдържанието на кислород и въглероден диоксид в кръвта.
• големи артерии.
• ЕхоКГ.
• Общ анализ на урината.

За диагностициране на истинска полицитемия, след извършване на всички манипулации, се прилагат определени критерии, според които се поставя диагнозата на полицитемия:

• Големи критерии:
  • Нива на хемоглобина над 185 g/L за мъже и 165 g/L за жени, както и други признаци на повишена еритроцитна маса - хематокрит>52% при мъжете,>48% при жените.
  • Откриване на мутации в гена JAK2V617F.
• Малки критерии:
  • Панмиелоза при биопсия на костен мозък - повишена пролиферация на еритроидни, гранулоцитни и мегакариоцитни хематопоетични микроби.
  • Ниски стойности на еритропоетин.
  • Образуване на ендогенни еритроцитни колонии без участието на еритропоетин при изследване на биопсични проби от култури от костен мозък.

Важно!Диагнозата се потвърждава напълно с два основни и един малък критерий.

Лечение

Пациенти с полицитемия се лекуват в хематологичното отделение. За лечение на такова състояние се използват следните мерки:

• Кръвопускането се извършва за намаляване на броя на червените кръвни клетки и хемоглобина. Процедурата се извършва веднъж на всеки 1-2 дни със събиране на до 500 ml кръв.
• Цитоферезата е преминаването на кръвта през специални филтри, с помощта на които се елиминират част от червените кръвни клетки.
• Приемане на цитостатици - циклофозан, циклофосфамид, хидроксикарбамид и др.
• Антитромбоцитна терапия с аспирин, дипиридамол.
• интерферони.
• Симптоматично лечение.

Важно!Строго е забранено самостоятелното лечение на болестта без медицинска намеса, както и използването на съмнителни методи и видове лечение.

Диетата е важна при лечението на полицитемия, която напълно изключва приема на храни, повишаващи хематопоезата. С добавянето на подагра месото и рибата по принцип могат да бъдат изключени от диетата на пациентите и заменени с растителни храни.

Като цяло основата на лечението е разграничението между първичния процес и вторичния, тъй като при вторична полицитемия основно се извършва лечението на състоянието, което е причинило развитието на еритремия.

Усложнения

Полицитемията се характеризира с голяма вероятност от такива страховити усложнения като:

• Артериална хипертония в тежка форма.
• Хеморагични инсулти.
• Инфаркт на миокарда.
• Остра миелоидна левкемия.
• Хронична миелоидна левкемия.
• Еритромиелоза.

В някои случаи дори навременното започнато лечение води до развитие на такива опасни ситуации, които по всяко време могат да завършат със смърт.

Прогноза

Прогнозата на полицитемията пряко зависи от нейния вид, ход, навременност и правилното лечение.

Важно!Без подходящо лечение около 50% от пациентите умират в рамките на година и половина от момента на поставяне на диагнозата.

При навременна терапия прогнозата при пациенти с еритремия е доста благоприятна и показва 10-годишна преживяемост в повече от 75% от случаите.

Съдържание

Хематолозите знаят, че това заболяване е трудно за лечение и има опасни усложнения. Полицитемията се характеризира с промени в състава на кръвта, които засягат здравето на пациента. Как се развива патологията, с какви симптоми се характеризира? Разберете диагностични методи, методи на лечение, лекарства, прогнози за живота на пациента.

Какво е полицитемия

Мъжете са по-податливи на заболяването от жените, хората на средна възраст са по-склонни да се разболеят. Полицитемията е автозомно рецесивна патология, при която по различни причини броят на червените кръвни клетки - кръвните клетки - се увеличава в кръвта. Заболяването има и други имена - еритроцитоза, множественост, болест на Вакез, еритремия, кодът му по МКБ-10 е D45.Заболяването се характеризира с:

• спленомегалия - значително увеличение на размера на далака;
• повишен вискозитет на кръвта;
• значително производство на левкоцити, тромбоцити;
• увеличаване на обема на циркулиращата кръв (BCC).

Полицитемията принадлежи към групата на хроничните левкемии и се счита за рядка форма на левкемия. Истинската еритремия (полцитемия вера) се разделя на видове:

• Първично - злокачествено заболяване с прогресираща форма, свързана с хиперплазия на клетъчните компоненти на костния мозък - миелопролиферация. Патологията засяга еритробластичния зародиш, което води до увеличаване на броя на червените кръвни клетки.
• Вторичната полицитемия е компенсаторна реакция на хипоксия, причинена от тютюнопушене, изкачване на голяма надморска височина, тумори на надбъбречната жлеза и белодробна патология.

Болестта на Вакез е опасна с усложнения. Поради високия вискозитет се нарушава кръвообращението в периферните съдове. Пикочната киселина се отделя в големи количества. Всичко това е изпълнено с:

• кървене;
• тромбоза;
• кислородно гладуване на тъканите;
• кръвоизливи;
• хиперемия;
• кръвоизлив;
• трофични язви;
• бъбречна колика;
• язви в храносмилателния тракт;
• камъни в бъбреците;
• спленомегалия;
• подагра;
• миелофиброза;
• желязодефицитна анемия;
• инфаркт на миокарда;
• удар;
• летален изход.

Видове заболявания

Болестта на Вакез, в зависимост от факторите на развитието, се разделя на видове. Всеки има свои собствени симптоми и характеристики на лечение. Лекарите разграничават:

• истинска полицитемия, която се причинява от появата на туморен субстрат в червения костен мозък, което води до увеличаване на производството на червени кръвни клетки;
• вторична еритремия - причинява се от кислороден глад, патологични процеси, протичащи в тялото на пациента и предизвикващи компенсаторна реакция.

Основен

Заболяването се характеризира с туморен произход.Първичната полицитемия, миелопролиферативен рак на кръвта, възниква, когато са засегнати плурипотентни стволови клетки в костния мозък. При заболяване в тялото на пациента:

• повишава активността на еритропоетина, който регулира производството на кръвни клетки;
• увеличава се броят на еритроцитите, левкоцитите, тромбоцитите;
• настъпва синтез на мутирали мозъчни клетки;
• образува се пролиферация на инфектирани тъкани;
• има компенсаторна реакция към хипоксия - има допълнително увеличение на броя на еритроцитите.

При този вид патология е трудно да се повлияе на мутирали клетки, които имат висока способност за делене. Появяват се тромботични, хеморагични лезии. Болестта на Вакез има характеристики на развитие:

• настъпват промени в черния дроб, далака;
• тъканите преливат с вискозна кръв, склонни към образуване на кръвни съсиреци;
• развива се плеторичен синдром - вишнево-червен цвят на кожата;
• възниква силен сърбеж;
• кръвното налягане (BP) се повишава;
• развива се хипоксия.

Истинската полицитемия е опасна за злокачественото си развитие, което причинява тежки усложнения. Тази форма на патология се характеризира със следните етапи:

• Първоначално - продължава около пет години, протича безсимптомно, размерът на далака не е променен. BCC леко се увеличи.
• Удължен стадий - продължителност до 20 години. Различава се с повишено съдържание на еритроцити, тромбоцити, левкоцити. Има два подстадия - без промяна на далака и с наличие на миелоидна метаплазия.

Последният стадий на заболяването - постеритремичен (анемичен) - се характеризира с усложнения:

• вторична миелофиброза;
• левкопения;
• тромбоцитопения;
• миелоидна трансформация на черния дроб, далака;
• камъни в жлъчката, уролитиаза;
• преходни исхемични атаки;
• анемия - резултат от изчерпване на костния мозък;
• белодробна емболия;
• инфаркт на миокарда;
• нефросклероза;
• левкемия в остра, хронична форма;
• кръвоизливи в мозъка.

Вторична полицитемия (относителна)

Тази форма на болестта на Wakez се провокира от външни и вътрешни фактори. С развитието на вторична полицитемия, вискозна кръв, която има увеличени обеми, запълва съдовете, провокирайки образуването на кръвни съсиреци. При кислородно гладуване на тъканите се развива процес на компенсация:

• бъбреците започват енергично да произвеждат хормона еритропоетин;
• започва активен синтез на еритроцити в костния мозък.

Вторичната полицитемия се среща в две форми. Всеки от тях има свои собствени характеристики. Открояват се следните разновидности:

• стресови - причинени от нездравословен начин на живот, продължително пренапрежение, нервни разстройства, неблагоприятни условия на труд;
• фалшиво, при което общият брой на еритроцитите, левкоцитите, тромбоцитите в анализите е в рамките на нормалните граници, увеличаването на ESR причинява намаляване на обема на плазмата.

Причини за възникване

Провокиращите фактори за развитието на заболяването зависят от формата на заболяването. Първичната полицитемия възниква в резултат на туморна неоплазма на червения костен мозък. Предопределящите причини за истинската еритроцитоза са:

• генетични смущения в организма - мутация на ензима тирозин киназа, когато аминокиселината валин се заменя с фенилаланин;
• наследствено предразположение;
• рак на костния мозък;
• кислороден дефицит - хипоксия.

Вторичната форма на еритроцитоза се причинява от външни причини. Съпътстващите заболявания играят също толкова важна роля в развитието. Провокиращите фактори са:

• климатични условия;
• настаняване във високопланински райони;
• застойна сърдечна недостатъчност;
• ракови тумори на вътрешните органи;
• белодробна хипертония;
• действието на токсични вещества;
• пренапрежение на тялото;
• рентгеново лъчение;
• недостатъчно снабдяване с кислород на бъбреците;
• инфекции, които причиняват интоксикация на тялото;
• тютюнопушене;
• лоша екология;
• особености на генетиката - европейците са по-склонни да се разболеят.

Вторичната форма на болестта на Вакез се причинява от вродени причини – автономно производство на еритропоетин, висок афинитет на хемоглобина към кислорода. Съществуват и придобити фактори за развитието на заболяването:

• артериална хипоксемия;
• бъбречна патология - кистозни лезии, тумори, хидронефроза, стеноза на бъбречната артерия;
• карцином на бронхите;
• надбъбречни тумори;
• хемангиобластом на малкия мозък;
• хепатит;
• цироза на черния дроб;
• туберкулоза.

Симптоми на болестта на Vakez

Заболяването, причинено от увеличаване на броя на червените кръвни клетки и обема на кръвта, има характерни особености. Те имат свои собствени характеристики в зависимост от стадия на болестта на Wakez. Наблюдават се общи симптоми на патологията:

• световъртеж;
• зрително увреждане;
• Симптом на Куперман - синкав оттенък на лигавиците и кожата;
• пристъпи на ангина пекторис;
• зачервяване на пръстите на долните и горните крайници, придружено от болка, усещане за парене;
• тромбоза с различна локализация;
• силен сърбеж на кожата, влошава се при контакт с вода.

С напредването на патологията пациентът развива болкови синдроми с различна локализация. Наблюдават се смущения от страна на нервната система. Заболяването се характеризира с:

• слабост;
• умора;
• повишаване на температурата;
• уголемяване на далака;
• шум в ушите;
• диспнея;
• чувство на загуба на съзнание;
• плеторичен синдром - бордо-червен цвят на кожата;
• главоболие;
• повръщане;
• повишено кръвно налягане;
• болка в ръцете от докосване;
• студенина на крайниците;
• зачервяване на очите;
• безсъние;
• болка в хипохондриума, костите;
• белодробна емболия.

начална фаза

Заболяването е трудно да се диагностицира в самото начало на развитие. Симптомите са леки, подобни на настинка или състояние на възрастни хора, съответстващо на напреднала възраст. Патологията се разкрива случайно по време на тестове. Симптомите показват началния стадий на еритроцитоза:

• световъртеж;
• намалена зрителна острота;
• пристъпи на главоболие;
• безсъние;
• шум в ушите;
• възпалени пръсти от докосване;
• студени крайници;
• исхемична болка;
• зачервяване на лигавиците, кожата.

Разширено (еритремно)

Развитието на заболяването се характеризира с появата на изразени признаци на висок вискозитет на кръвта. Отбелязва се панцитоза - увеличаване на броя на компонентите в анализите - еритроцити, левкоцити, тромбоцити. Разширеният стадий се характеризира с наличието на:

• зачервяване на кожата до лилави нюанси;
• телеангиектазия - точковидни кръвоизливи;
• остри пристъпи на болка;
• сърбеж, усилен при взаимодействие с вода.

В този стадий на заболяването се наблюдават признаци на дефицит на желязо – разслояване на ноктите, суха кожа. Характерен симптом е силното увеличаване на размера на черния дроб и далака.Пациентите имат:

• лошо храносмилане;
• нарушение на дишането;
• артериална хипертония;
• болки в ставите;
• хеморагичен синдром;
• микротромбоза;
• язва на стомаха, язва на дванадесетопръстника;
• кървене;
• кардиалгия - болка в ляво в гръдния кош;
• мигрена.

При напреднал стадий на еритроцитоза пациентите се оплакват от липса на апетит. При преглед се откриват камъни в жлъчния мехур. Заболяването е различно:

• повишено кървене от малки порязвания;
• нарушение на ритъма, проводимостта на сърцето;
• подуване;
• признаци на подагра;
• болка в сърцето;
• микроцитоза;
• симптоми на уролитиаза;
• промени във вкуса, миризмата;
• синини по кожата;
• трофични язви;
• бъбречна колика.

Анемичен стадий

На този етап на развитие болестта навлиза в терминален стадий. Тялото няма достатъчно хемоглобин за нормално функциониране. Пациентът се наблюдава:

• значително увеличение на черния дроб;
• прогресиране на спленомегалия;
• втвърдяване на тъканите на далака;
• с апаратно изследване - цикатрициални изменения в костния мозък;
• съдова тромбоза на дълбоки вени, коронарни, мозъчни артерии.

В анемичния стадий развитието на левкемия представлява опасност за живота на пациента. Този стадий на болестта на Vakes се характеризира с появата на апластична желязодефицитна анемия, причината за която е изместването на хематопоетичните клетки от костния мозък от съединителната тъкан. В този случай се наблюдават симптоми:

• обща слабост;
• припадък;
• усещане за недостиг на въздух.

На този етап, при липса на лечение, пациентът бързо става фатален. До него водят тромботични, хеморагични усложнения:

• исхемичен инсулт;
• белодробна емболия;
• инфаркт на миокарда;
• спонтанно кървене - стомашно-чревни, езофагеални вени;
• кардиосклероза;
• артериална хипертония;
• сърдечна недостатъчност.

Симптоми на заболяването при новородени

Ако плодът е претърпял хипоксия по време на вътрематочното развитие, тялото му в отговор започва повишено производство на червени кръвни клетки. Провокиращ фактор за появата на еритроцитоза при кърмачета е вродено сърдечно заболяване, белодробна патология. Заболяването води до следните последици:

• образуването на склероза на костния мозък;
• нарушено производство на левкоцити, които са отговорни за имунната система на новороденото;
• развитието на инфекции, водещи до смърт.

В началния стадий заболяването се открива по резултати от изследвания - нивото на хемоглобина, хематокрита, еритроцитите. С прогресията на патологията, още на втората седмица след раждането, се наблюдават изразени симптоми:

• бебето плаче от докосване;
• кожата става червена;
• размерът на черния дроб, далака се увеличава;
• появява се тромбоза;
• телесното тегло намалява;
• анализите показват повишен брой еритроцити, левкоцити, тромбоцити.

Диагностика на полицитемия

Комуникацията между пациент и хематолог започва с разговор, външен преглед и анамнеза. Лекарят установява наследствеността, особеностите на хода на заболяването, наличието на болка, често кървене, признаци на тромбоза. По време на приема пациентът се диагностицира с полицитемичен синдром:

• лилаво-червен руж;
• интензивно оцветяване на лигавиците на устата, носа;
• цианотичен (синкав) цвят на небцето;
• промяна във формата на пръстите;
• червени очи;
• при палпация се определя увеличение на размера на далака и черния дроб.

Следващият етап от диагностиката е лабораторно изследване. Индикатори, които показват развитието на заболяването:

• увеличаване на общата маса на червените кръвни клетки в кръвта;
• увеличаване на броя на тромбоцитите, левкоцитите;
• значителни нива на алкална фосфатаза;
• голямо количество витамин B 12 в кръвния серум;
• повишен еритропоетин при вторична форма на полицитемия;
• намаляване на ситуацията (насищане на кръвта с кислород) - по-малко от 92%;
• намаляване на ESR;
• повишаване на хемоглобина до 240 g / l.

За диференциална диагноза на патологията се използват специални видове изследвания и анализи. Предвидени са консултации с уролог, кардиолог, гастроентеролог. Лекарят предписва:

• биохимичен кръвен тест - определя нивото на пикочна киселина, алкална фосфатаза;
• рентгенологично изследване - разкрива увеличение на циркулиращите червени кръвни клетки;
• гръдна пункция - ограда за цитологичен анализ на костен мозък от гръдната кост;
• трепанобиопсия - хистология на тъкани от илиума, разкриваща тристранна хиперплазия;
• молекулярно-генетичен анализ.

Лабораторни изследвания

Полицитемията се потвърждава от хематологични промени в кръвната картина.Има параметри, които характеризират развитието на патологията. Лабораторни данни, показващи наличието на полицитемия:

Индикатор	Единици	смисъл
хемоглобин
Маса на циркулиращите червени кръвни клетки
Еритроцитоза	клетки / литър
Левкоцитоза		повече от 12x109
Тромбоцитоза		над 400x109
Хематокрит
Серумно ниво В12
Алкална фосфатаза		повече от 100
Цветен индикатор

Хардуерна диагностика

След провеждане на лабораторни изследвания, хематолозите предписват допълнителни изследвания. За оценка на риска от развитие на метаболитни, тромбохеморагични нарушения се използва хардуерна диагностика. Пациентът се подлага на изследване в зависимост от характеристиките на хода на заболяването. Пациент с полицитемия се извършва:

• Ултразвук на далака, бъбреците;
• сърдечен преглед - ЕхоКГ.

Хардуерните диагностични методи помагат да се оцени състоянието на кръвоносните съдове, да се идентифицира наличието на кървене, язви. назначен:

• фиброгастродуоденоскопия (FGDS) - инструментално изследване на лигавиците на стомаха, дванадесетопръстника;
• Доплеров ултразвук (USDG) на съдовете на шията, главата, вените на крайниците;
• компютърна томография на вътрешните органи.

Лечение на полицитемия

Преди да продължите с терапевтичните мерки, е необходимо да разберете вида на заболяването и причините за него - от това зависи режимът на лечение. Хематолозите са изправени пред задачата:

• при първична полицитемия предотвратяване на туморната активност чрез засягане на неоплазмата в костния мозък;
• с вторична форма - за идентифициране на заболяването, което е провокирало патологията, и да я елиминира.

Лечението на полицитемията включва изготвяне на план за рехабилитация и превенция за конкретен пациент. Терапията включва:

• кръвопускане, което намалява броя на червените кръвни клетки до нормалното, - 500 ml кръв се взема от пациента на всеки два дни;
• поддържане на физическа активност;
• еритроцитофореза - вземане на кръв от вена, последвано от филтриране и връщане при пациента;
• спазване на диета;
• преливане на кръв и нейните компоненти;
• химиотерапия за предотвратяване на левкемия.

При трудни ситуации, които застрашават живота на пациента, се извършва трансплантация на костен мозък, спленектомия - отстраняване на далака. При лечението на полицитемия се обръща голямо внимание на употребата на лекарства. Терапевтичният режим включва използването на:

• кортикостероидни хормони - с тежък ход на заболяването;
• цитостатични средства - Hydroxyurea, Imiphos, които намаляват пролиферацията на злокачествени клетки;
• антитромбоцитни средства, които разреждат кръвта - Дипиридамол, Аспирин;
• Интерферонът, който повишава защитните сили, повишава ефективността на цитостатиците.

Симптоматичното лечение включва използването на лекарства, които намаляват вискозитета на кръвта, предотвратяват тромбозата и развитието на кървене. Хематолозите предписват:

• за изключване на съдова тромбоза - хепарин;
• с тежко кървене - аминокапронова киселина;
• в случай на еритромелалгия - болка в върховете на пръстите - нестероидни противовъзпалителни средства - Волтарен, Индометацин;
• със сърбеж на кожата - антихистамини - Suprastin, Loratadin;
• с инфекциозен генезис на заболяването - антибиотици;
• по хипоксични причини - кислородна терапия.

Кръвопускане или еритроцитофереза

Ефективен начин за лечение на полицитемията е флеботомията. При извършване на кръвопускане обемът на циркулиращата кръв намалява, броят на червените кръвни клетки (хематокрит) намалява и сърбежът по кожата се елиминира. Характеристики на процеса:

• преди флеботомия пациентът се инжектира с хепарин или реополиглюцин за подобряване на микроциркулацията, притока на кръв;
• излишъкът се отстранява с пиявици или се прави разрез, пункция на вена;
• наведнъж се отстраняват до 500 ml кръв;
• процедурата се извършва с интервал от 2 до 4 дни;
• хемоглобинът се намалява до 150 g / l;
• хематокритът се коригира до 45%.

Друг метод за лечение на полицитемия, еритроцитоферезата, се отличава със своята ефективност. При екстракорпорална хемокорекция излишните еритроцити се отстраняват от кръвта на пациента. Това подобрява процесите на хематопоеза, увеличава консумацията на желязо от костния мозък.Схема на цитофереза:

1. Създава се порочен кръг - вените на двете ръце се свързват в пациента чрез специален апарат.
2. От единия се взема кръв.
3. Прекарва се през апарат с центрофуга, сепаратор, филтри, където се отстраняват част от еритроцитите.
4. Пречистената плазма се връща на пациента – инжектира се във вена на другата ръка.

Миелодепресивна терапия с цитостатици

При тежки случаи на полицитемия, когато кръвопускането не дава положителни резултати, лекарите предписват лекарства, които потискат образуването и възпроизводството на мозъчни клетки. Лечението с цитостатици изисква постоянни кръвни изследвания за проследяване на ефективността на терапията.Показанията са фактори, придружаващи полицитемичния синдром:

• висцерални, съдови усложнения;
• сърбяща кожа;
• спленомегалия;
• тромбоцитоза;
• левкоцитоза.

Хематолозите предписват лекарства, като се вземат предвид резултатите от изследванията, клиничната картина на заболяването. Детската възраст е противопоказание за цитостатична терапия. За лечение на полицитемия се използват лекарства:

• миелобрамол;
• Имифос;
• циклофосфамид;
• Алкеран;
• миелосан;
• Хидроксиурея;
• циклофосфамид;
• митобронитол;
• бусулфан.

Препарати за нормализиране на агрегатното състояние на кръвта

Цели на лечението на полицитемия: нормализиране на хематопоезата, което включва осигуряване на течно състояние на кръвта, нейната коагулация по време на кървене, възстановяване на стените на кръвоносните съдове. Лекарите имат сериозен избор на лекарства, за да не навредят на пациента. Предписвайте лекарства, които помагат за спиране на кървенето - хемостатици:

• коагуланти - тромбин, викасол;
• инхибитори на фибринолизата - Contrikal, Amben;
• стимуланти на съдовата агрегация - Калциев хлорид;
• лекарства, които намаляват пропускливостта - Rutin, Adroxon.

От голямо значение при лечението на полицитемия за възстановяване на агрегатното състояние на кръвта е използването на антитромботични средства:

• антикоагуланти - хепарин, хирудин, фенилин;
• фибронолитици - стрептолиаза, фибринолизин;
• антитромбоцитни средства: тромбоцити - аспирин (ацетилсалицилова киселина), дипиридамол, индобрруфен; еритроцит - Reogluman, Reopolyglyukin, Pentoxifylline.

Прогноза за възстановяване

Какво да очакваме от пациент с диагноза полицитемия? Прогнозите зависят от вида на заболяването, навременната диагноза и лечение, причините и появата на усложнения. Болестта на Вакез в първичната си форма има неблагоприятен сценарий на развитие. Продължителността на живота е до две години, което е свързано със сложността на терапията, високите рискове от инсулти, инфаркти, тромбоемболични последици. Преживяемостта може да се увеличи чрез прилагане на следните лечения:

• локално облъчване на далака с радиоактивен фосфор;
• процедури за флеботомия през целия живот;
• химиотерапия.

По-благоприятна прогноза при вторична форма на полицитемия, въпреки че заболяването може да завърши с нефросклероза, миелофиброза, еритроцианоза. Въпреки че пълното излекуване е невъзможно, животът на пациента се удължава за значителен период - над петнадесет години - при условие:

• постоянно наблюдение от хематолог;
• цитостатично лечение;
• редовна хемокорекция;
• подложени на химиотерапия;
• елиминиране на фактори, провокиращи развитието на заболяването;
• лечение на патологии, които са причинили заболяването.

Видео

Намерихте грешка в текста?
Изберете го, натиснете Ctrl + Enter и ние ще го поправим!

- хронична хемобластоза, която се основава на неограничената пролиферация на всички зародиши на миелопоезата, главно еритроцитни. Клинично полицитемията се проявява с церебрални симптоми (тежест в главата, виене на свят, шум в ушите), тромбохеморагичен синдром (артериална и венозна тромбоза, кървене), микроциркулаторни нарушения (изстудяване на крайниците, еритромелалгия на кожата и зачервяване на кожата). Основната диагностична информация се получава чрез изследване на периферна кръв и костен мозък. За лечение на полицитемия се използват флеботомия, еритроцитафереза ​​и химиотерапия.

Главна информация

Причини за полицитемия

Развитието на полицитемията се предшества от мутационни промени в плурипотентната хемопоетична стволова клетка, която поражда и трите клетъчни линии на костния мозък. Най-честата мутация на гена на тирозин киназа JAK2 със замяна на валин с фенилаланин на позиция 617. Понякога има фамилна честота на еритремия, например сред евреи, което може да подкрепи генетична корелация.

При полицитемия има 2 вида еритроидни хематопоетични прогениторни клетки в костния мозък: някои от тях се държат автономно, тяхната пролиферация не се регулира от еритропоетин; други, както се очаква, са зависими от еритропоетин. Смята се, че автономната популация на клетките не е нищо повече от мутант клонинг - основният субстрат на полицитемията.

Патогенеза

В патогенезата на еритремията водеща роля има засилената еритропоеза, която води до абсолютна еритроцитоза, нарушени реологични и коагулационни свойства на кръвта, миелоидна метаплазия на далака и черния дроб. Високият вискозитет на кръвта води до склонност към съдова тромбоза и хипоксично увреждане на тъканите, а хиперволемията причинява повишено кръвообращение във вътрешните органи. В края на полицитемията се наблюдава изчерпване на хемопоезата и миелофиброза.

Класификация

В хематологията има 2 форми на полицитемия – истинска и относителна. Относителната полицитемия се развива при нормален брой червени кръвни клетки и намаляване на плазмения обем. Това състояние се нарича стресова или псевдополицитемия и не е разгледано в тази статия.

Истинската полицитемия (еритремия) може да бъде първична или вторична по произход. Първичната форма е независимо миелопролиферативно заболяване, което се основава на поражението на миелоидната хематопоетична линия.

Вторичната полицитемия обикновено се развива с повишаване на активността на еритропоетина; това състояние е компенсаторна реакция на обща хипоксия и може да възникне при хронична белодробна патология, „сини“ сърдечни дефекти, тумори на надбъбречната жлеза, хемоглобинопатии, при изкачване на височина или пушене и др. Вера на полицитемия в своето развитие преминава през 3 етапа: начален, удължен и терминал.

Етап I(начална, олигосимптоматична) - продължава около 5 години; протича безсимптомно или с минимални клинични прояви. Характеризира се с умерена хиперволемия, лека еритроцитоза; размерът на далака е нормален.

II етап(еритремичен, разширен) се разделя на два подетапа:

• IA - без миелоидна трансформация на далака. Отбелязват се еритроцитоза, тромбоцитоза и понякога панцитоза; по данни на миелограмата - хиперплазия на всички хематопоетични микроби, изразена мегакариоцитоза. Продължителността на удължения стадий на еритремия е 10-20 години.
• IIB - с наличие на миелоидна метаплазия на далака. Изразени са хиперволемия, хепато- и спленомегалия; в периферната кръв - панцитоза.

III етап(анемични, постеритремични, терминални). Характеризира се с анемия, тромбоцитопения, левкопения, миелоидна трансформация на черния дроб и далака, вторична миелофиброза. Възможни резултати от полицитемия при други хематологични злокачествени заболявания.

Симптоми на полицитемия

Еритремията се развива продължително, постепенно и може да бъде открита случайно при изследване на кръвта. Ранните симптоми като тежест в главата, шум в ушите, световъртеж, замъглено зрение, втрисане на крайниците, нарушение на съня и др., често се приписват на напреднала възраст или съпътстващи заболявания.

Най-характерната особеност на полицитемията е развитието на плеторичен синдром, причинен от панцитоза и увеличаване на BCC. Свидетелства за пълноценност са телеангиектазии, вишнево-червен цвят на кожата (особено лицето, шията, ръцете и други открити участъци) и лигавиците (устни, език), хиперемия на склерата. Типичен диагностичен признак е симптомът на Куперман - цветът на твърдото небце остава нормален, а мекото небце придобива застоял цианотичен оттенък.

Друг отличителен симптом на полицитемията е сърбежът по кожата, който се влошава след водни процедури и понякога е непоносим. Специфичните прояви на полицитемията включват и еритромелалгия - болезнено усещане за парене в върховете на пръстите, което е придружено от тяхната хиперемия.

В удължения стадий на еритремия могат да се появят болезнени мигрени, болки в костите, кардиалгия и артериална хипертония. При 80% от пациентите се установява умерена или тежка спленомегалия; черният дроб се увеличава малко по-рядко. Много пациенти с полицитемия забелязват повишено кървене на венците, синини по кожата, продължително кървене след изваждане на зъб.

Последствието от неефективната еритропоеза при полицитемия е увеличаване на синтеза на пикочна киселина и нарушение на метаболизма на пурините. Това намира клиничен израз в развитието на т. нар. уратна диатеза – подагра, уролитиаза, бъбречни колики.

Усложнения

Резултатът от микротромбоза и нарушение на трофиката на кожата и лигавиците са трофични язви на крака, язви на стомаха и дванадесетопръстника. Най-честите усложнения в клиниката на полицитемията са под формата на съдова тромбоза на дълбоки вени, мезентериални съдове, портални вени, мозъчни и коронарни артерии. Тромботичните усложнения (PE, исхемичен инсулт, инфаркт на миокарда) са водещите причини за смърт при пациенти с полицитемия. В същото време, наред с образуването на тромби, пациентите с полицитемия са предразположени към хеморагичен синдром с развитие на спонтанно кървене с най-разнообразна локализация (гингивално, назално, от вените на хранопровода, стомашно-чревни и др.).

Диагностика

Хематологичните промени, които характеризират полицитемията, са решаващи при диагнозата. При кръвен тест се установява еритроцитоза (до 6,5-7,5x10 12 / l), повишаване на хемоглобина (до 180-240 g / l), левкоцитоза (над 12x10 9 / l), тромбоцитоза (над 400x10 9 / l). Морфологията на еритроцитите, като правило, не се променя; при повишено кървене може да се открие микроцитоза. Увеличаването на масата на циркулиращите еритроцити с повече от 32-36 ml / kg служи като надеждно потвърждение за еритремия.

За изследване на костния мозък при полицитемия е по-информативно да се извърши не стернална пункция, а трепанобиопсия. При хистологично изследване на биопсия се установява панмиелоза (хиперплазия на всички хематопоетични израстъци), в късните стадии на полицитемията - вторична миелофиброза.

За оценка на риска от развитие на усложнения от еритремия, допълнителни лабораторни изследвания (функционални чернодробни тестове, общ анализ на урината) и инструментални изследвания (ултразвук на бъбреците, ултразвук на вените на крайниците, ехокардиография, ултразвук на съдовете на главата и шията , ЕГДС и др.) се извършват. При заплахата от тромбохеморагични и метаболитни нарушения са необходими консултации със съответните тесни специалисти: невролог, кардиолог, гастроентеролог, уролог.

Лечение на полицитемия

За да се нормализира обемът на BCC и да се намали рискът от тромботични усложнения, кръвопускането е първата мярка. Изливането на кръв се извършва в обем от 200-500 ml 2-3 пъти седмично, последвано от попълване на отстранения кръвен обем с физиологичен разтвор или реополиглюцин. Честото кръвопускане може да доведе до развитие на желязодефицитна анемия. Кръвопускането при полицитемия може успешно да бъде заменено с еритроцитафереза, която позволява само еритроцитната маса да бъде отстранена от кръвния поток, връщайки плазмата.

В случай на изразени клинични и хематологични промени, развитие на съдови и висцерални усложнения, те прибягват до миелодепресивна терапия с цитостатици (бусулфан, митобронитол, циклофосфамид и др.). Понякога се прилага терапия с радиоактивен фосфор. За нормализиране на агрегатното състояние на кръвта се предписват хепарин, ацетилсалицилова киселина, дипиридамол под контрола на коагулограма; при кръвоизливи са показани трансфузии на тромбоцити; с уратна диатеза - алопуринол.

Прогноза

Протичането на еритремията е прогресивно; заболяването не е склонно към спонтанни ремисии и спонтанно излекуване. Пациентите са принудени да бъдат под наблюдението на хематолог за цял живот, да преминават курсове на хемоексфузионна терапия. При полицитемия рискът от тромбоемболични и хеморагични усложнения е висок. Честотата на трансформация на полицитемията в левкемия е 1% при пациенти, които не са получавали химиотерапевтично лечение, и 11-15% при тези, които са получили цитостатична терапия.

Абдулкадиров К.М., Шуваев В.А., Мартинкевич И.С., Шихбабаева Д.И.

Федерална държавна бюджетна институция "Руски изследователски институт по хематология и трансфузиология на Федералната медико-биологична агенция", Санкт Петербург

СЪВРЕМЕННИ КОНЦЕПЦИИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ИСТИНСКАТА ПОЛИЦИТЕМИЯ

Абдулкадиров К. М., Шуваев В. А., Мартинкевич И. С., Шихбабаева Д. И.

Руски изследователски институт по хематология и трансфузиология, Санкт Петербург, Руската федерация

СЪВРЕМЕННИ КОНЦЕПЦИИ ЗА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРА

Вера полицитемия (PV) е рядко заболяване, чийто брой новодиагностицирани случаи на година е около 1 на 100 000 от населението. Синоними, използвани преди това за описание на това заболяване: истинска еритремия, червена еритремия, болест на Вакез и др.

Патогенезата на PI се основава на дефект в хемопоетичната стволова клетка с последваща соматична мутация в гена на цитокиновия рецептор янускиназа, водеща до пролиферация на миелоидни хематопоетични израстъци, предимно еритроцитни с риск от съдова тромбоза и тромбоемболизъм. Продължителната пролиферация на хемопоетичните клетки води до фиброза и заместване на активния костен мозък с колагенови влакна - развитие на вторична постполицитемична миелофиброза. При някои пациенти може да настъпи по-нататъшно прогресиране на заболяването във фазата на бластна трансформация.

Благодарение на напредъка, постигнат през последните години в дешифрирането на молекулярно-генетичните механизми на PI, диагностиката значително се подобри и беше създаден нов клас лекарства с патогенетично действие.

В статията е представен алгоритъм за управление на пациенти с истинска полицитемия, систематизиран, като се вземе предвид най-актуалната информация за напредъка в диагностиката и лечението, с описание на всички етапи на диагностика и терапия.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: истинска полицитемия, алгоритъм, скала за прогнозиране на риска от тромбоза, руксолитиниб.

Вера полицитемия (PV) - рядко заболяване с честота около 1 на 100 000 жители годишно. Синоними, които са били използвани за PV преди, са Erythremia vera, Червена еритремия, болест на Vaquez и др.

Патогенезата на PV се основава на дефект на стволови клетки с последваща соматична мутация в гена на Janus киназа на цитокиновия рецептор, което води до пролиферация на миелоидна клетъчна линия, особено еритроидна, с риск от съдови тромботични и тромбоемболични усложнения. Дългосрочната птолиферация на стволови клетки води до фиброза и заместване на костния мозък с колагенови влакна - постполицитемична миелофиброза. Някои пациенти могат да получат прогресия на заболяването с бластична трансформация.

Благодарение на скорошния успех в декриптирането на молекулярно-генетични PV механизми, PV диагностиката беше значително подобрена; също така беше разработен нов клас лекарства с патогенно действие.

Статията съдържа задълбочен алгоритъм за управление на PV, който е систематизиран с информация за последните постижения в PV диагностиката и лечението.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: истинска полицитемия, алгоритъм, скала на риска от тромбоза, руксолитиниб.

ВЪВЕДЕНИЕ

Полицитемия вера (PV) е хронична миелопролиферативна неоплазма, характеризираща се с увреждане на стволовите клетки. Заболяването е придружено от соматична мутация в гена Januskinase (JAK2) на цитокиновите рецептори и се проявява чрез пролиферация на миелоидния хемопоетичен ред с възможно развитие на екстрамедуларна хемопоеза, тромботични усложнения и резултат от постполицитемична или миелобластна трансформация .

Синоними, използвани преди това за описание на това заболяване: истинска еритремия, червена еритремия, болест на Вакез и др. Най-разпространено е наименованието vera polycythemia (PI), което показва необходимостта от диференциална диагноза с вторична еритроцитоза.

За първи път PI е описана като самостоятелно заболяване от Луи Анри Вакес през 1892 г., който при изучаване на сърдечни заболявания описва форма на цианоза с постоянна еритроцитоза. През 1903 г. Уилям Ослер предполага, че причината за заболяването при група пациенти, описани от него, е повишаване на активността на костния мозък. През 1951 г. William Dameshek идентифицира група от миелопролиферативни заболявания с подобна патогенеза, включително PIs, и характеризира класическия ход на PI с изход в миелофиброза. От 1967 г. е организирана Изследователската група по полицитемия Вера (PVSG), която е международен методологичен център за разработване на диагностични критерии и систематизиране на резултатите от лечението. Натрупването на данни доведе до прецизиране на критериите за диагностициране на ПИ от експертната група на Световната здравна организация (СЗО) през 2000 и 2008 г. Откриването през 2005 г. на ролята на мутацията JAK2V617F в патогенезата на миелопролиферативните неоплазми доведе до значителен напредък в разбирането на механизмите на развитие на заболяването и създаването на таргетни лекарства, които вече са доказали своята ефективност и безопасност в клинични проучвания.

PI е рядко (сирак) заболяване. Няма местни епидемиологични данни за заболеваемостта и разпространението. Литературни данни за

заболеваемостта по чужди регистри е приблизително 1-1,9: 100 000 население. В момента се преразглеждат класическите представи за средната възраст в началото на заболяването 60-70 години. Откриването на участието на молекулярно-генетичните сривове (мутации в гените JAK2) в патогенезата на заболяването значително подобри качеството на диагностиката и прави възможно откриването на заболяването при млади пациенти.

Традиционно, идеята за по-честа честота на PV сред мъжете в сравнение с жените (1,5-2,0: 1).

При анализ на десетгодишната динамика на заболеваемостта, годишната първична честота на PV в Санкт Петербург варира от 0,5 до 1,15 и е средно 0,83 на 100 000 население годишно; средната възраст при поставяне на диагнозата е 59 години (диапазон от 20 до 86); съотношението между половете е 145 жени и 107 мъже (1,4:1).

Патогенетично PI е клонален миелопролиферативен процес, който се развива в резултат на злокачествена трансформация в ранни хематопоетични прогенитори с последваща соматична мутация в гена на цитокиновия рецептор на янускиназа. Повишената пролиферация на миелоидни хематопоетични израстъци, предимно еритроцитни, постепенно води до развитие на огнища на екстрамедуларна хематопоеза (спленомегалия), риск от съдова тромбоза и тромбоемболия. Продължителната пролиферация на патологични хематопоетични клетки е придружена от фиброза и заместване на активния костен мозък с колагенови влакна - развитие на вторична постполицитемична миелофиброза. При някои пациенти натрупването на увреждане в генома и по-нататъшното прогресиране на заболяването завършва с фаза на бластна трансформация.

Определящият фактор в PI е откриването на точкова мутация в гена за еритропоетин рецептор янускиназа JAK2V617F или други генетични нарушения в сигналния път 1AK-8TAT (екзон 12 на гена JAK2, ген LIK, гени за биологична обратна връзка и др.).

Общата преживяемост с PV е средно около 20 години, като по този начин не води до значително ограничаване на продължителността на живота при повечето пациенти. При млади пациенти (с началото на заболяването

на възраст под 50 години) със средна обща преживяемост от 23 години, общата продължителност на живота се намалява поради развитието на тромбоза, прогресия до миелофиброза и бластна трансформация. Основната причина, водеща до инвалидизация и намаляване на продължителността на живота на пациентите с PV, е склонността към тромбоза и тромбоемболия. Вероятността от развитие на клинично значима тромбоза се реализира при 1,8% - 10,9% от пациентите годишно, в зависимост от рисковите фактори. Освен това, дори при млади пациенти, кумулативният риск от тромбоза е 14% с продължителност на PI от десет години. При продължително протичане на заболяването вторичната постполицитемна миелофиброза се развива в около 0,5% годишно. Вероятността за прогресия на заболяването във фазата на бластна трансформация е 0,34% годишно през първите 5 години от заболяването, с нарастване до 1,1% годишно при продължителност на заболяването повече от 10 години.

През последните години беше постигнат значителен напредък в дешифрирането на молекулярно-генетичните механизми на развитие на PI, което направи възможно създаването на нов клас лекарства - инхибитори на Januskinase с патогенетично действие, които показаха добра ефикасност и безопасност при клинични проучвания.

Целта на съвременната PI терапия в момента е превенция на съдови катастрофи, овладяване на прогресията на заболяването и облекчаване на симптомите му с подобряване на качеството на живот на пациентите.

Точната и навременна диагноза и редовното проследяване на лечението с клинични, морфологични и молекулярно-генетични методи на изследване е условие за правилно прогнозиране на хода на заболяването и постигане на максимална ефективност на терапията.

При написването на тази работа са използвани резултатите от изследвания на наши и чужди автори. Обобщихме собствения си опит в диагностиката и лечението на 252 пациенти с истинска полицитемия, наблюдавани в Руския изследователски институт по хематология и трансфузиология.

Тази работа представя алгоритъм за диагностициране и лечение на пациенти с PV, базиран на нашия собствен дългогодишен опит в управлението на пациенти с PV, последните препоръки на СЗО и Европейската организация за лечение на левкемия (ELN). Открояват се и въпроси, свързани с адекватното използване на различни методи за лечение на PV с цел подобряване качеството на живот на пациентите, увеличаване на продължителността на живота и тяхната социална и трудова рехабилитация.

ЕТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗА

Причината за IP в момента не е известна. Най-вероятна е сложната генеза на началото на заболяването, когато предразположеността към заболяването се реализира под въздействието на външни фактори, засягащи интактния геном и водещи до злокачествено заболяване на клетките. Наследствена предразположеност към заболяването може да възникне в присъствието на роднини на пациенти с хронични миелопролиферативни неоплазми (ХМПН). Относителният риск от развитие на PI при роднини на пациенти с CMPF е 5,7 (95% D.I. 3,5-9,1) и може да бъде свързан с пренасянето на 46/1 ha-площа на гена JAK2. Един от ключовите моменти в патогенезата на PIs е активирането на 1AK-8TAT сигналния път поради наличието на мутация в гена за янускиназа на JAK2 цитокиновите рецептори на позиция 617, което води до заместване на фенилаланин с валин - JAK2V617F

Или, по-рядко, в 12-ия екзон на JAK2, още по-рядко се наблюдава активиране на сигналния път JAKSTAT, свързано със загубата на инхибиране на фосфорилирането на янускинази поради мутации в LNK гена на протеина SH2B3, между кодони 208 и 234, или мутации в гените на семейството на супресорите на сигнала на SOC цитокини, най-често SOC3 или хиперметилиране на CpG региони в SOC1 и SOC3 гените. Впоследствие могат да се присъединят и мутации в други гени: EZH2 и TET2, включително епигенетични механизми.

Понастоящем няма ясно обяснение за развитието на различни нозологични форми при активиране на същия сигнален път на JAK-STAT: истинска полицитемия (PV), първична миелофиброза (PMF) или есенциална тромбоцитемия (ET). Предложени са няколко патогенетични хипотези за обяснение на това явление:

Носители на мутации са различни стволови клетки при различни заболявания;

Различното ниво на активност на мутанта JAK2V617F определя особен фенотип на заболяването – теорията за мутационното натоварване;

Специфичният генотип на пациента е наследствена предразположеност;

Молекулни събития, предшестващи появата на мутация в гена 1AK2;

Приносът на немутационните фактори са епигенетичните механизми, патологичната експресия на микроРНК и др.

Първичното увреждане на генома, водещо до злокачествено заболяване при PV, е неизвестно, въпреки че преобладаващото мнозинство (95%) от пациентите с PV имат точкова мутация JAK2V617F в гена за сигнална киназа (JAK2) от цитокиновите рецептори или, по-рядко, в екзон 12 на JAK2 (4%) ... Тези мутации, макар и специфични за PIs, имат вторичен генезис във веригата от генетични събития.

Lapsh киназата е член на семейството на нерецепторните тирозин кинази. Мутацията причинява заместване на 1849 нуклеотид O ^ T, което

За първи път в еволюционен план лапш-киназите възникват при примитивните хордови животни. При бозайниците семейството на Iapsh киназа е представено от четири протеина: 1AK1, 1AK2, 1AK3 и TYK2. Понастоящем мутацията JAK2V617F е описана не само в PI, но и при други миелоидни неоплазми. Тя обаче никога

от своя страна води до заместване на фенилаланин с валин в кодон 617 в екзон 14 на гена JAK2. Молекулите съдържат около 1100 аминокиселини с обща маса 120–140 kDa (фиг. 1). Структурно те се състоят от седем хомоложни области, които образуват четири домена: киназа (JH1), псевдокиназа (JH2), домен със Sarc хомология на онкопротеин (SH2), FERM домейн. Първият домен (JH1) от въглехидратния край на молекулата е типична тирозин киназа с каталитична активност и е много подобен на каталитичния домен на тирозин киназите на епидермалния растежен фактор; следващият домен (JH2) е структурно подобен на тирозин киназата домейн, но няма каталитична активност и изпълнява регулаторни функции на активност. Тази особеност под формата на два подобни обекта дава името на цялото семейство, посветено на древния римски бог Янус, който е имал две лица. SH2 домейнът улеснява свързването на други протеини към JAK, FERM домейнът, разположен в края на аминокиселината на молекулата и взаимодейства с трансмембранни протеини - рецептори на някои цитокини, регулирайки активността на JAK киназата.

Карбоксилен край

не е открита при пациенти с тумори на лимфната тъкан, епителни тумори и саркоми. Локализацията на гените, кодиращи съответните протеини, и участието в сигналните пътища на специфични цитокини са показани в табл. един.

Фигура 1. Структурата на JAK2 и местоположението на точковите мутации, отговорни за неговото независимо генно активиране.

Маса 1.

Генна локализация и цитокинови сигнални пътища, включващи янус кинази

Име на янускиназа Локализация на гени (хромозома / рамо / регион) Цитокини, взаимодействащи с янускиназа

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, онкостатин М, инхибиторен фактор на левкемия (LIF), цилиарен неутротрофичен фактор ( CNF), G-CSF, интерферони

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, онкостатин М, инхибиторен фактор на левкемия (LIF), цилиарен неутротрофичен фактор (CNF), интерферон-гама хормоноподобни цитокини (еритропоетин, хормон на растежа, пролактин, тромбопоетин)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, бактериални липополизахариди

На клетъчно ниво, lapsh киназите са разположени в цитозола и локализирани близо до ендозоми и клетъчната мембрана близо до цитокиновите рецептори. Протеините от семейството на лапш киназата участват в регулирането на много процеси. Един от най-значимите е предаването на цитокинов сигнал към ядрото, за да се стимулира пролиферацията през сигналния път на 1AK-8TAT, схематично показан на фиг. 2. Когато се активира цитокинов рецептор, неговата конформационна структура се променя, което причинява авто- и/или трансфосфорилиране на две 1AK-кинази. Lapsh-киназите от своя страна фосфорилират вътреклетъчната част на цитокиновия рецептор. SATAT протеините се свързват с фосфорилираните части на цитокиновите рецептори и също така се фосфорилират от Инан кинази. Свързването на 8TAT протеини с фосфор им позволява да образуват активни димери, които проникват в ядрото и регулират генната експресия. Предполага се, че именно този път е в основата на предаването на сигнал от цитокиновите рецептори чрез 1AK2 киназа в миелопоетичните прогениторни клетки и определя общата патогенеза на хроничните миелопролиферативни неоплазми. Една от ключовите точки на патогенезата често е появата на точкова мутация в позиция 1849 на гена JAK2 под формата на заместване на гуанин с тимин, което води до трансформация на фенилаланин във валин в кодон 617 на регулаторния домен на III2 псевдокиназа на протеина 1AK2. Това води до независимо активиране на Januskinase и фосфорилиране на вторичните месинджъри при липса на рецепторна стимулация. Тези промени водят до активиране

1AK-8TAT сигнален път и повишена пролиферация на миелоидната линия.

Мутацията JAK2V617F се намира в поли-липотентни стволови клетки - често срещани предшественици на миело- и лимфопоезата, обаче, за да се активира пролиферацията през сигналния път 1AK-8TAT, е необходима коекспресия с цитокинови рецептори от тип I: еритропоетин, гранулоцитен фактор, колоцитен фактор и тромбопоетин. Този факт обяснява, че в присъствието на JAK2V617F, изолираната хиперплазия на миелоидната серия възниква при липса на промени в лимфопоезата, въпреки наличието на същата мутация на ген JAK2 в лимфоидните клетки.

При сравняване на характеристиките на JAK2V617F-мутантни клонове при пациенти с истинска полицитемия (PI), първична миелофиброза (PMF) и ET, беше установено, че честотата на хомозиготно пренасяне на JAK2V617F мутации е 30% с PI и PMF в сравнение с 2-4 % с ET. В същото време честотата на хетерозиготите за JAK2V617F според друго проучване е 67,8% с PI и 57,6% с ET. При изследване на алелното натоварване на JAK2V617F чрез количествен PCR в реално време в групата на пациентите с хронични миелопролиферативни неоплазми (CMPN), се оказа, че най-високото натоварване е при пациенти с PI (48 ± 26%), междинно при PMF (72 ± ± 24%), най-ниската в ET (26 ± 15%). Получените резултати формират основата на теорията за "мутационното натоварване" на развитието на CMPN: различен фенотип на нозологичния вариант на CMPN: PI, PMF или ET се определя от различна степен на алелност

натоварване JAK2V617F и в резултат на това различно активиране на сигналния път 1AK-8TAT.

Мутации в EZH2 (ген за каталитичната единица на хистон метилтрансфераза) и TET2 (ензимът TET участва в превръщането на 5-метилцитозин в 5-хидроксиметилцитозин), придружаващи JAK2 мутации с PI в 3% и 16% от случаите, съответно , въвеждат епигенетични нарушения в регулацията на транскрипцията ... Добавянето на тези и други (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1 и др.) мутации, трансформиращи хода на заболяването, може да доведе до бластна трансформация (фиг. 5). Морфологичният субстрат на заболяването (бласти) с различни видове бластна криза след трансформация може или не може да съдържа мутацията на гена JAK2. Хиперплазията на хематопоезата с PI може да бъде придружена от анормално производство на цитокини, което води до вторично възпаление и промени в стромата на костта.

мозък на крака. Цитокините, включени в този механизъм, са трансформиращи растежен фактор бета миелоидни прогенитори (TGF-P), тромбоцитен растежен фактор (PDGFR) и съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), които могат да доведат до развитието на вторична миелофиброза, остеосклероза и ангиогенеза . Патологичното производство на цитокини, хемокини и металопротеинази може да участва в изкривени междуклетъчни взаимодействия на неутрофили, моноцити и мегакариоцити, което води до освобождаването на CD34 + миелоидни прекурсори и ендотелни клетки в периферната кръв с развитие на огнища на екстрамедуларен хематопоезия, преди всичко Резултатът от дългосрочното влияние на тези промени може да бъде преминаването на заболяването към фазата на постполицитемична миелофиброза.

Фигура 2. Схематична диаграма на пътя на сигнала JAK-STAT.

Фигура 3. Молекулярно-генетична патогенеза на CMPN (адаптиран към PI).

Молекулярно-генетичните събития в PI водят до активиране на сигналния път JAK-STAT независимо от влиянието на външни стимули, което се проявява чрез пролиферация на миелоидни микроби (еритроцитни, гранулоцитни, мегакариоцитни). Резултатът е увеличаване на броя на еритроцитите, гранулоцитите, тромбоцитите, нивата на периферния хемоглобин, което води до удебеляване на кръвта и повишава риска от тромбоза и кървене. Най-значимите фактори в патогенезата на тромбозата при PV са следните: еритроцитоза, тромбоцитоза, нарушения в структурата и функцията на тромбоцитите, активиране на левкоцитите.

Връзката между еритроцитозата и повишаването на хематокрита с риск от тромбоза не е толкова ясна. In vitro е доказано, че хематокритът е основният определящ вискозитет на кръвта. Въпреки това, in vivo скоростта на кръвния поток и артериалната оксигенация са от съществено значение. При повишен хематокрит, както се очаква, скоростта на кръвния поток в мозъчните съдове се намалява; при PI това се свързва не само с повишен вискозитет на кръвта, но и с намалена скорост на кръвния поток на мозъчните съдове, в съответствие с увеличения кислород напрежение. Например, при белодробни заболявания и хипоксия, съдовете се разширяват поради хиперкапния и в резултат на това мозъчният кръвоток се намалява по-малко, отколкото при PI. Движещ се

еритроцитите в съда се случва по оста на кръвния поток с изместване на тромбоцитите в плазмената париетална зона с максимален ефект на страничното хемодинамично налягане. С повишаване на хематокрита зоната на плазмения кръвен поток се стеснява, което води до по-голям брой взаимодействия на тромбоцитите както с ендотела, така и с други кръвни клетки. Най-голямо странично хемодинамично налягане, сравнимо с аксиалното, се наблюдава в артериолите и капилярите, докато във венозната система е много по-ниско. При високо странично налягане тромбоцитните рецептори се променят, което води до повишено свързване на рецепторите на гликопротеин Ib към фактора на фон Вилебранд и след активиране на тромбоцитите с рецептора на гликопротеин IIb / IIIA. При висок хематокрит и малък размер на плазмената зона, повишеното взаимодействие на активираните тромбоцити помежду си води до тромбоза на фона на предишна съдова патология.

Броят на тромбоцитите сам по себе си няма пряка статистически значима връзка с честотата на тромбоза.

Въпреки това, при пациенти с висок риск, намаляването на броя на тромбоцитите с по-малко от 400 x 109 / L с помощта на лекарствена терапия може да доведе до намаляване на честотата на тромбоза. Въпреки това, остава неясно дали това се дължи само на намаляване на нивата на тромбоцитите или миело потискане.

В рутинната клинична практика изследванията на тромбоцитната агрегация се извършват най-често за оценка на качествените и структурни промени в тромбоцитите с PI. За съжаление, въпреки честите отклонения на резултатите от тези проучвания (намаляване или увеличаване на агрегацията), клиничната връзка на тези резултати с риска от тромбоза или кървене е незначителна. Най-често се наблюдава намаляване на първичната или вторичната агрегация с адреналин и/или ADP, намален отговор към колаген, въпреки че агрегацията с арахидонова киселина остава непокътната. Може да има и спонтанна агрегация на тромбоцитите. Дефицитът на натрупване на гранули е характерна особеност на тромбоцитите при всички CMPF. Разликата в наследствения дефицит е причината за дефицита не поради намаляване на производството, а поради повишена консумация - дегранулация в резултат на постоянно активиране на тромбоцитите. Признаците за активиране на тромбоцитите в CMPF са повишаване на концентрацията на метаболити на арахидоновата киселина в плазмата и урината, протеини на алфа-гранули и маркери за активиране на тромбоцитната мембрана (p-селектин, тромбоспондин, фибриногенни рецептори, гликопротеин IIb / IIIa). Нарушаването на метаболизма на арахидоновата киселина в CMPF води до постоянно повишаване на концентрацията на тромбоксан А2, който е мощен вазоконстриктор и стимулатор на тромбоцитната агрегация. Това се потвърждава от ефективността на използването на малки дози ацетилсалицилова киселина, които намаляват клиничните прояви на нарушения на микроциркулацията и риска от тромбоза в PV. При CMPF се наблюдават множество нарушения на експресията на протеини и рецептори върху тромбоцитната мембрана: намаляване на броя на адренергичните рецептори, гликопротеините Ib и IIb / IIIa, докато експресията на гликопротеин IV се увеличава, особено при пациенти с тромбоза.

Ролята на активирането на клонинг на патологични левкоцити в патогенезата на тромбоза с PI е емпирично доказано, че намалява риска от тромбоза

при използване на миелосупресивни средства. Проучванията показват често активиране на неутрофилите с PI, доказано с високи нива на маркери за увреждане на ендотела и активиране на коагулацията. Също така, при PI се открива по-голям брой циркулиращи агрегати от левкоцити и тромбоцити в сравнение с контролата. Броят на тези агрегати корелира с нивото на тромбоцитите, процента на тромбоцитите, положителни за β-селектин и тромбоспондин, и експресията на гликопротеин IV. Наличието на нарушения на микроциркулацията или тромбоза също се свързва с по-голям брой левкоцитно-тромбоцитни агрегати.

В патогенезата на кървене с PI има комбинация от причини: нарушения в структурата и функцията на тромбоцитите и придобит вторичен синдром на von Willebrand. Нарушенията в структурата и функцията на тромбоцитите, причинени от пролиферацията на патологичен клон на трансформирани клетки по време на PI, най-често се проявяват в промяна в абсолютния брой и относителното съотношение на експресия на протеини и рецептори върху мембраната, както и в дефицит на натрупване на гранули, свързано с тяхното изчерпване на фона на постоянно активиране на тромбоцитите. Причините за вторичния синдром на фон Вилебранд е намаляването на концентрацията на фактора на фон Вилебранд поради свързването му с излишните тромбоцити. Установена е връзка между нивото на тромбоцитите и намаляването на големите мултимери на фактора von Willebrand, което е по-точен индикатор от измерването на неговия антиген или нивото на осмия фактор

Въпреки различните причини, клиничните прояви на вторичния синдром са подобни на тези при болестта на фон Вилебранд. Вторичният синдром на von Willebrand също се наблюдава при реактивна хипертромбоцитоза

Водещата роля на хипертромбоцитозата в патогенезата на вторичния синдром на von Willebrand както при CMPF, така и при реактивни състояния се потвърждава от облекчаването на нейните прояви по време на циторедуктивна терапия.

КЛИНИЧНИ ПРОЯВЛЕНИЯ

Някои пациенти, особено в началните стадии на заболяването, може да нямат никакви оплаквания. Основните симптоми на PV са свързани с прояви на плетора (плетора) и нарушения

кръвообращението (нарушения на микроциркулацията и тромбоза). Най-честите оплаквания на 252 пациенти, наблюдавани в RosNI-IHT, са дадени в табл. 2.

таблица 2

Клинични прояви на истинска полицитемия към момента на поставяне на диагнозата

Честота на симптомите, % от общия брой пациенти (n) (n = 252)

Pletora 85% (215)

Главоболие 60% (151)

Слабост 27% (68)

Сърбеж 21% (55)

Болки в ставите 7% (18)

Еритромелалгия 5% (13)

Тромбоза 11% (28)

Няма симптоми 3% (8)

Най-честите симптоми на заболяването:

Разширяване на подкожните вени и промяна в цвета на кожата. Характерният нюанс на кожата и лигавиците възниква поради преливането на повърхностни съдове с кръв и забавянето на скоростта на нейния поток. В резултат на това по-голямата част от хемоглобина има време да премине в намалена форма. По кожата на пациента, особено в областта на шията, ясно се виждат изпъкнали, разширени, подути вени. При полицитемия кожата има червено-вишнево оцветяване, особено изразено на отворените части на тялото - на лицето, шията и ръцете. Езикът и устните са синкаво-червени, очите са кървави (конюнктивата на очите е хиперемирана). Цветът на мекото небце се променя, като се запазва обичайният цвят на твърдото небце (симптом на Kuperman).

Главоболие, нарушена концентрация, виене на свят, слабост са прояви на нарушения на микроциркулацията в мозъчно-съдовите съдове. Влошаването на кръвообращението в органите води до оплаквания на пациентите от умора, главоболие, световъртеж, шум в ушите, прилив на кръв към главата, умора, задух, мигащи мухи пред очите, зрително увреждане. Пациентите могат да забележат засилването им при горещо време, при физическа активност - състояния, водещи до дехидратация. Положителен ефект се забелязва при пиене на вода (за която пациентите често я носят със себе си), ацетилсалицилова киселина.

Повишено кръвно налягане - компенсаторна реакция на съдовото легло

за увеличаване на вискозитета на кръвта. Има изява или влошаване на хода на предходната сърдечна патология (хипертония, коронарна болест на сърцето). Скоростта на прогресиране на сърдечната недостатъчност и кардиосклерозата се увеличава.

Сърбяща кожа. Сърбеж по кожата се наблюдава при значителна част от пациентите и е характерен симптом на PV. Сърбежът се влошава след къпане в топла вода, което се смята, че е свързано с освобождаването на хистамин, серотонин и простагландини.

Еритромелалгия - непоносима пареща болка в върховете на пръстите на ръцете и краката, придружена от зачервяване на кожата и появата на лилави цианотични петна. Появата на еритромелагия се обяснява с нарушение на микроциркулацията на фона на повишен хематокрит и брой тромбоцити и в резултат на това появата на микротромби в капилярите. Това предположение се потвърждава от добрия ефект от използването на ацетилсалицилова киселина.

Артралгия - до 20% от пациентите се оплакват от постоянна болка в ставите. Болката в ставите може да бъде причинена от нарушена микроциркулация поради повишаване на вискозитета на кръвта, но може да бъде и симптом на вторична подагра. Повишаването на нивото на пикочната киселина по време на PI възниква в резултат на унищожаването на излишно количество клетъчна маса и в резултат на това увеличаване на обмяната на пуринови бази - продукти на разграждането на ДНК.

Получената хиперурикемия може да се прояви с типична клинична картина на подагра – болки в ставите с артрит, уролитиаза, извънставно отлагане на пикочна киселина (тофус).

Болка в долните крайници. Пациентите с PV могат да се оплакват от постоянна болка в краката, причинена от съдова недостатъчност на фона на повишен вискозитет на кръвта и намаляване на скоростта на кръвния поток, влошаване на хода на фона на PV на съпътстващи съдови заболявания на долните крайници (разширени вени, облитериращ ендартериит и др.).

Спленомегалия и хепатомегалия, изразяващи се с тежест в хипохондриума, бързо засищане след хранене, е често срещан симптом на PV. За разлика от чернодробните заболявания, далакът с PV е увеличен значително повече от черния дроб. В началната фаза на заболяването увеличаването на черния дроб и далака се причинява от прекомерно кръвоснабдяване. Впоследствие, с развитието на огнища на екстрамедуларна хематопоеза (миелоидна метаплазия), тежестта на спленомегалията прогресивно нараства.

Развитие на язви в дванадесетопръстника и стомаха. При 10-15% от пациентите може да се наблюдава наличие на дуоденална язва, по-рядко на стомаха, което е свързано с тромбоза на малки съдове и трофични нарушения в лигавицата, водещи до намаляване на силата на лигавицата бариера и проникване на Helicobacter pylori.

Появата на кръвни съсиреци в съдовете. През първите години от заболяването основните рискове при PV са тромбоза и тромбоемболизъм на фона на съществуваща сърдечно-съдова патология и атеросклероза. Преди това съдовата тромбоза и емболията бяха основните причини за смърт при PV. Пациентите имат склонност към образуване на кръвни съсиреци поради повишена

вискозитет на кръвта, тромбоцитоза и промени в съдовата стена. Това води до нарушения на кръвообращението във вените на долните крайници, мозъчни, коронарни и далачни съдове. Левкоцитозата и тромбоцитозата могат да доведат до нарушения на микроциркулацията и развитие на тромбоза. Появата на тромбоза при PV винаги е резултат от взаимодействието на болестните прояви и множество рискови фактори за тромбоза (фиг. 4). Факторите, допринасящи за развитието на тромбоза, могат да бъдат разделени на две групи:

Фактори, свързани със заболяването: тромбоцитоза, левкоцитоза, активиране на левкоцити и тромбоцити, взаимодействие между левкоцити и тромбоцити, биохимични и функционални аномалии в тромбоцитите, активиране на факторите на кръвосъсирването, наличие на JAK2V617F мутации и висок алелен товар;

Индивидуални фактори на пациента: възраст, анамнеза за тромбоза, риск от сърдечно-съдови усложнения, наследствени генетични фактори (тромбофилия).

Въпреки намаляването на активността на стимулираната тромбоцитна агрегация с PI, се наблюдава значително увеличение на техния брой, което причинява многократните им взаимодействия помежду си и левкоцитите, което води до спонтанна агрегация. При поставяне на диагнозата тромбоза се наблюдава при 12-39% от пациентите с PI. Впоследствие, на фона на PI, тромбозата се развива при 10,3% -25% от пациентите. Вероятността за развитие на клинично значима тромбоза варира от 1,8% до 10,9% от пациентите годишно, в зависимост от рисковите фактори. Освен това, дори при млади пациенти, кумулативният риск от тромбоза е 14% с продължителност на PI от десет години. В същото време делът на леталните изходи при пациенти с PI с тромбоза варира от 11% до 70%.

Фигура 4. Рискови фактори за тромбоза при PV.

При PI артериалната тромбоза се появява по-често от венозната тромбоза. В сравнение с есенциалната тромбоцитемия (ЕТ), тромбозата с PV е по-вероятно да се появи в цереброваскуларната система, коронарните или коремните съдове, докато при ЕТ нарушенията на микроциркулацията са по-чести. Тромбозите на големите съдове, които са водещи причини за инвалидност и смърт, според намаляването на честотата на възникване, се разпределят, както следва: най-често се наблюдават нарушения в мозъчно-съдовата система (инсулти и преходни исхемични атаки), след това инфаркт на миокарда и запушване на периферните артерии. Повечето венозна тромбоза с PV се среща във венозните системи на долните крайници или белите дробове. Също така, в сравнение с населението с PV, тромбозата на коремните съдове (портални и чернодробни вени) се среща много по-често (до 10%) в структурата на венозна тромбоза, симптомите на която са трудни за диагностициране, особено когато тази тромбоза е първата клинична проява на недиагностициран PV.

В групата пациенти с тромбоза на портална и чернодробна вена без очевидна предходна причина, CMPF като причина за тромбоза се открива при 31-53% от пациентите, по-често при млади пациенти. При липса на очевидна причина (карцином или цироза на черния дроб) за тромбоза на коремните вени, трябва да се извърши скринингово проучване за JAK2V617F мутация.

Възрастта е доказан рисков фактор за тромбоза. Честота на пъти

Процентът на тромбоза при пациенти с PI под 40 години е 1,8% годишно, на възраст над 70 години се повишава до 5,1% годишно. В друго проучване е показано, че относителният риск от тромбоза при пациенти с PI над 60 години , 6 пъти по-висока, отколкото при пациенти под 60-годишна възраст. Анамнезата за тромбоза е независим прогностичен фактор за развитието на повтаряща се тромбоза и заедно с възрастта определя индикациите за започване на циторедуктивна терапия. При пациенти с PI, които са имали анамнеза за тромбоза, техният рецидив се развива в 26,5% от случаите, докато за първи път тромбозата се появява само при 17,3% от пациентите. Комбинацията от анамнеза за тромбоза и възраст над 60 години повишава риска от тромбоза до 17,3.

Наличието на рискови фактори за сърдечно-съдова патология (пушене, диабет, признаци на сърдечна недостатъчност) също влияе статистически значимо върху вероятността от тромбоза при PV. Наследствените и придобити тромбофилни състояния като рискови фактори за тромбоза при PV са задълбочено проучени през последните години. Изследван е ефектът на естествените антикоагуланти (антитромбин, протеин С, протеин 8); полиморфизъм в гените на фактор V, протромбин, метилентетрахидрофолат редуктаза; придобити състояния (анти-кардиолипинови антитела (лупус антикоагулант), хомоцистеин и др.). Показано е, че при пациенти с венозна тромбоза лейденската мутация на фактор V се открива значително по-често (при 16%), отколкото при пациенти без тромбоза (при 3%). Честотата на носене на тази мутация също корелира с броя на претърпените тромбози: 3,6% при пациенти без тромбоза, 6,9% при пациенти с един епизод на тромбоза и 18,1% при пациенти с повтаряща се тромбоза. Няколко проучвания показват, че пациентите с CMPF имат повишени нива на хомоцистеин. Въпреки това, връзката между артериалната тромбоза и повишените нива на хомоцистеин е показана само в едно проучване.

Кървене. Наред с повишеното съсирване на кръвта и образуването на тромби с PI, 1,7-20% от пациентите могат да получат кървене от венците и разширени вени на хранопровода. Хеморагичният синдром може да бъде причина за смърт от 3,1 до 11% от смъртните случаи с PV. В същото време, ако през последните години, поради разширяването на терапевтичните възможности, смъртността при PV от тромбоза е постепенна

но намалява, смъртността, свързана с кървене, остава стабилна. Вероятността за развитие на масивно кървене и смърт при тях е съответно 0,8% и 0,15% годишно. Хеморагичният синдром с PI засяга предимно кожата и лигавиците и може да се прояви под формата на екхимоза, назално и гингивално кървене и менорагия. Стомашно-чревните кръвоизливи често са свързани с прием на ацетилсалицилова киселина, възникват по-рядко, но са масивни и изискват хоспитализация и преливане на кръвни съставки. Този тип кървене се свързва с количествени или качествени дефекти на тромбоцитите в резултат на пролиферацията на дефектния клонинг и/или вторичен синдром на фон Вилебранд. Въпреки факта, че хеморагичен синдром с PV се наблюдава със значителна хипертромбоцитоза, пряка корелация

няма разлика между броя на тромбоцитите и риска от кървене. В някои случаи IV кървене е свързано с тромботични усложнения, разширени вени при портална хипертония. Също така, хеморагичният синдром може да бъде причинен от употребата на антитромбоцитни средства и антикоагуланти.

Най-честите клинични прояви при 252 пациенти с PI, диагностицирани в RosNIIGT, са: плетора (85%), главоболие и виене на свят (60%), слабост (27%), сърбеж (21%), болка в ставите (7%), еритромелалгия (5%) (Таблица 2). Тромботични усложнения в изследваната група пациенти са регистрирани при 11,1% от пациентите (16 артериални и 13 венозни тромбози). Инфаркт на миокарда се наблюдава при 3,6% от пациентите и остър мозъчно-съдов инцидент при 5,2% от пациентите. Кървене с различна интензивност се наблюдава при 2,4% от пациентите.

МОРФОЛОГИЧНИ И ЛАБОРАТОРНИ ПРОЯВИ

В началото на заболяването при клиничния анализ на кръвта броят на еритроцитите и нивото на хемоглобина се повишава умерено при нормални нива на левкоцити и тромбоцити. При анализиране на нашия собствен опит изолирана еритроцитоза се наблюдава при 19,0% от пациентите с PI. Нивото на хемоглобина в началото на PI, по-често при жени, може да остане в нормалните граници, като се маскира от съпътстващ дефицит на желязо. Наблюдавахме такава ситуация при 3,2% от пациентите с ПИ.

Впоследствие масата на циркулиращите еритроцити прогресивно нараства (увеличават се броят на еритроцитите, нивото на хемоглобина и хематокрита). В кръвта, поради увеличаване на броя на левкоцитите, се повишава концентрацията на съдържащия се в тях транскобаламин-1, свързан с витамин В12. В костния мозък се наблюдава промяна в съотношението на активен и мастен костен мозък към разширяване на всички зародиши на миелоидната хематопоеза. При изследване на колонообразуващата способност на миелокариоцитите се наблюдава спонтанен растеж на клетъчни колонии в средата без добавяне на растежни фактори - осъществяване на независимото активиране на JAK-STAT сигналния път на клетъчна пролиферация. При цитохимично изследване нивото на активност на алкалната фосфатаза на неутрофилите е нормално. Индикатори за остра фаза (фибриноген,

С-реактивен протеин и др.) и LDH, като правило, остават в нормалните граници. Индексите на коагулограмата често могат да показват плазмена хипокоагулация - намаляване на нивото на фибриноген, фактор на фон Вилебранд, което може да бъде или компенсаторно по природа или да бъде причинено от сорбцията на плазмените коагулационни фактори върху тромбоцитите в съдовото легло. Инструменталните методи на изследване (ехографско изследване с доплер, компютърна и ядрено-магнитен резонанс, сцинтиграфия) могат да покажат последствията от отложена тромбоза и тромбоемболизъм, някои от които могат да бъдат субклинични. С последващото развитие на заболяването в периферната кръв, броят на левкоцитите се увеличава поради неутрофилите с постепенно нарастващо изместване наляво, тромбоцитозата се увеличава и ESR се забавя. В костния мозък обща хиперплазия с три растежа - панмиелоза. Размерът на далака и черния дроб се увеличава, първоначално поради натрупването на излишна клетъчна маса, а след това поради тяхната миелоидна метаплазия.

С развитието на огнища на екстрамедуларна хематопоеза в периферната кръв се появяват незрели клетки от гранулоцитната серия, еритробласти, а по време на имунофенотипирането се откриват CD34-позитивни клетки.

Развитието на ретикулин и колагенова фиброза на костния мозък води до преминаване на заболяването в стадия на постполицитемична миелофиброза. При кръвен тест нивото на хемоглобина намалява до нормалното и след това се развива анемия. Нивото на левкоцитите може да се увеличи или, обратно, да намалее, във формулата на левкоцитите, изместването наляво се увеличава, докато се появят бластни форми. Броят на тромбоцитите също може да се увеличи, но впоследствие те намаляват с развитието на тромбоцитопения и риска от хеморагични усложнения. Нивото на LDH се повишава като маркер за прогресия на тумора. Промяната в профила на секреция на цитокините води до увеличаване на тяхната провъзпалителна фракция (туморно некрозис фактор алфа, интерлевкин-6 и др.) с поява на симптоми на туморна интоксикация. Тежестта на хепатоспленомегалията се увеличава с образуването на портална хипертония с нейните клинични и лабораторни прояви - хепаторенална недостатъчност.

При PI не са открити специфични цитогенетични маркери, хромозомни аномалии са открити при малка част от пациентите. Най-често откритите делеции на дългото рамо на хромозома 20, тризомия 9 на хромозома. С преминаването на PI към стадия на постполицитемична миелофиброза честотата на кариотипните аберации се увеличава - частична или пълна тризомия на дългото рамо на хромозома 1 се открива при 70% от пациентите, докато генетичният материал може да го образува 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 и Y хромозоми. Предполага се, че тези промени са свързани с левкемичния ефект при продължително излагане на цитостатици.

Молекулярно-генетичните маркери са силно специфични за PIs: мутацията JAK2V617F се открива при 95% от пациентите с PI, по-рядко (4%) има мутации в екзон 12

ген JAK2. В редки случаи се наблюдават мутации в LNK гена на протеина 8H2B3, между кодони 208 и 234, или мутации в гените на семейството на потискащи сигнала на цитокини BFB, най-често BFB3, или хиперметилиране на CpG региони в гените BFB1 и BFB3 . С прогресията на заболяването и образуването на постполицитемична миелофиброза могат да се появят мутации в други гени: EZH2 при 3% и TET2 при 16% от пациентите, включително епигенетични механизми.

Типичната хистологична картина на костния мозък при PV е пролиферацията и на трите миелоидни линии със значително увеличение на броя на мегакариоцитите. Имунохистохимичното оцветяване разкрива ацидофилно оцветени неутропоетични клетки, базофилни нуклеирани предшественици на еритропоезата и разпръснати клъстери от мегакариоцити с различни размери. С развитието на постполицитемична миелофиброза се наблюдава намаляване на клетъчността с няколко разпръснати островчета на еритропоеза, патологични мегакариоцити и значително разширяване на структурите на стромата на костния мозък. Специфичното оцветяване показва образуването на колагенови и ретикулинови снопове с образуване на остеосклероза и единични разпръснати мегакариоцити (фиг. 5).

Един от основните методи за диагностициране на CMPF е хистологичната оценка на степента на фиброза в костния мозък по стандартната скала на европейския консенсус на патоморфолозите за оценка на клетъчността и фиброзата на костния мозък. Микрографии на костния мозък, съответстващи на различни степени на скалата, са показани на фиг. 6. В хроничната фаза на PI, за разлика от постполицитемичната миелофиброза и PMF, степента на фиброза не трябва да бъде повече от MB-1.

Фигура 5. Микроснимки на костен мозък при истинска полицитемия (A, B-хронична фаза на PI; C, D-постполцитемична миелофиброза).

MF-0 редки непресичащи се ретикулинови влакна, съответстващи на нормален костен мозък;

MF-1 рядка ретикулинова мрежа с множество пресечни точки, особено в периваскуларните зони;

MF-2 дифузно повишаване на плътността на ретикулина с прекомерни пресичания

Фигура 6. Микрографии на костен мозък, европейски консенсус (A - N ¥ -0; B

рядко с фокални колагенови образувания и/или фокална остеосклероза;

MF-3 е дифузно повишаване на плътността на ретикулина с прекомерно пресичане с колагенови снопове, често свързано със значителна остеосклероза.

съответстващи на различни степени на скалата> - Ш-1; Н - Ш-2; D - Sh-3).

КЛАСИФИКАЦИЯ НА ИСТИНСКАТА ПОЛИЦИТЕМИЯ

В домашната хематология има четири клинични етапа на развитие на PI, свързани с патогенезата на заболяването.

I етап - начален. На този етап хиперплазията на костния мозък протича без признаци на фиброза; в периферната кръв се наблюдава предимно увеличаване на масата на циркулиращите еритроцити. Клинични прояви - плетора, акроцианоза, еритромалгия, сърбеж на кожата след водни процедури (миене на ръце, душ, къпане). Повишаването на вискозитета на кръвта води до повишаване на кръвното налягане - влошаване на хода на хипертонията с намаляване на ефективността на антихипертензивните лекарства или поява на симптоматична артериална хипертония. Протичането на исхемична болест на сърцето, мозъчно-съдова болест и други патологични състояния, свързани с нарушения на микроциркулацията, също се влошават. Причината за преглед от хематолог на този етап често е повишаване на нивото на хемоглобина и броя на червените кръвни клетки по време на клиничен кръвен тест, извършен за други заболявания, или превантивен преглед.

Етап 11А - еритремичен (разширен) без миелоидна метаплазия на далака. В периферната кръв, в допълнение към еритроцитозата, се наблюдава значителна неутрофилия, понякога с изместване на левкоформулата към единични миелоцити, базофилия и тромбоцитоза. В костния мозък тотална хиперплазия и на трите миелоидни линии с изразена мегакариоцитоза, вероятно наличие на начална ретикулинова фиброза. На този етап няма огнища на екстрамедуларна хематопоеза, а хепатоспленомегалията се дължи на секвестрацията на излишната клетъчна маса. Поради по-изразените отклонения на кръвните параметри, честотата на тромбозата е по-висока, а естеството им е по-тежко в сравнение с предишния етап. Често диагнозата на PV на този етап се установява след настъпването на тромботичните усложнения.

Етап II B - еритремичен (разширен) с миелоидна метаплазия на далака. На този етап се появяват огнища на екстрамедуларна хематопоеза в черния дроб и далака, прогресивното им нарастване настъпва на фона на стабилни показатели на периферната кръв или дори леко намаляване на количеството

еритроцити и тромбоцити в резултат на вторичен хиперспленизъм. Във формулата на левкоцитите изместването наляво постепенно се увеличава и делът на незрелите клетки от гранулоцитната серия се увеличава. В костния мозък фиброзата нараства до изразен ретикулин и огнища на колагенова фиброза. Постепенното намаляване на кръвната картина, независимо от ефекта на лекарствата, показва преход към III стадий на PI.

III стадий - постполицитемична миелофиброза (анемична). Колагеновата фиброза нараства в костния мозък с развитието на остеосклероза. Депресията на миелопоезата води до прогресивно намаляване на хемоглобина, левкопения, тромбоцитопения. В клиничната картина доминират анемични, хеморагични синдроми, инфекциозни усложнения, присъединяват се симптоми на туморна интоксикация.

Друг вариант за изхода на PV е бластната трансформация на заболяването и развитието на бластна криза. Използването на химиотерапевтични лекарства като ограничаваща терапия, според някои автори, може да увеличи риска от тази трансформация. Бластна криза с PV може да се развие или de novo, или след развитието на вторичен миелодиспластичен синдром.

При продължителен ход на заболяването може да възникне изход от вторична постполицитемна миелофиброза. Вероятността за прогресия на заболяването във фазата на бластна трансформация е 0,34% годишно през първите 5 години от заболяването, с нарастване до 1,1% годишно при продължителност на заболяването повече от 10 години. При пациенти с PI, наблюдавани в RosNIIGT, честотата на постполцитемична миелофиброза е 5,7% за 10 години.

ДИАГНОСТИКА НА ИСТИНСКАТА ПОЛИЦИТЕМИЯ

Диагнозата на PI се установява въз основа на наличието на:

Оплаквания от промяна в цвета на кожата и лигавиците, разширение на подкожните вени, парене, парестезия на пръстите на ръцете и краката, сърбеж след прием на водни процедури, главоболие, повишено кръвно налягане, болки в ставите и долните крайници, чувство за тежест в ляв и десен хипохондрия, кървене с минимална травма, изваждане на зъб;

Анамнестични данни: постепенно повишаване на нивото на еритроцитите и хемоглобина, левкоцитите, тромбоцитите в кръвните изследвания в продължение на няколко години, отложена тромбоза, особено необичайни локализации при млади хора, повтаряща се язвена болест, хеморагичен синдром с минимална операция или екстракция на зъб;

Резултатите от клинични и лабораторни изследвания: персистираща еритроцитоза, левкоцитоза, тромбоцитоза, разширяване на миелоидната линия с хиперплазия на мегакариоцити в миелограмата и хистологично изследване на костния мозък, откриване на точкова мутация JAK2V617F или 12 ec-erythropic рецептора янускиназен ген

етин, няма причини за вторична еритроцитоза.

Надеждна диагноза на заболяването може да се установи само с пълен преглед, параметрите на който са представени по-долу. Особено трудна е диференциалната диагноза между истинска полицитемия и префиброзния стадий на първична миелофиброза, вторична еритроцитоза при други заболявания и състояния от наследствен (семеен характер).

Задължително изследване:

Първоначално назначаване-преглед от хематолог със събиране на оплаквания, анамнеза (симптоми на туморна интоксикация), изследване на обективния статус на пациента със задължително определяне на размера на черния дроб и далака;

Общ (клиничен) кръвен тест, разгърнат с визуално изследване на намазката за морфологичните характеристики на миелоидния зародиш (нарушено узряване на неутрофилите с изместване на формулата наляво, патология на размера и формата на тромбоцитите, еритроцитите, наличие на вътреклетъчни включвания, нормобласти);

Биохимични маркери на кръвта: общ билирубин, AST, ALT, LDH, пикочна киселина

партида, урея, креатинин, общ протеин, албумин, LDH, алкална фосфатаза, електролити (калий, натрий, калций, фосфор), серумно желязо, феритин, транс-ферин, витамин В12, еритропоетин;

Кислородно насищане на артериалната кръв (на пулсов оксиметър или чрез измерване на частичното кислородно напрежение на газов анализатор);

Стернална пункция с миелограма, определяне на съотношението на миелоиден и еритроиден зародиш, количествени и качествени характеристики на миелокариоцитите;

Цитогенетично изследване на клетки от костен мозък;

Молекулярно генетично изследване на периферна кръв: качествен PCR за наличие на мутация JAK2V617F; при положителен резултат, определяне на алелния товар на мутант JAK2V617F и "диви" типове ген JAK2 чрез PCR в реално време;

Трепанобиопсия на костен мозък с определяне на клетъчност, трицветно оцветяване (van Gieson, сребърна импрегнация, Perls), оценка на степента на фиброза по стандартна скала;

Ултразвук на коремните органи (размер и плътност на черния дроб и далака, диаметър на порталната вена);

Изследвания по показания:

Определяне на мутации в екзон 12 на гена JAK2, гени LNK, CALR, MPL (W515L; W515K) при JAK2V617F отрицателни пациенти;

Определяне на мутации в гени CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 - с PI в стадия на постполицитемна миелофиброза;

Коагулограма (активирано частично тромбопластиново време (APTT), тромбиново време (TB), международно нормализирано съотношение (INR), фибриноген) при риск от тромботични или хеморагични усложнения;

Молекулярно-генетичен скрининг на маркери за наследствена тромбофилия, хомоцистеин, консултация със съдов хирург при наличие на предходна тромбоза и тромбоемболия за определяне на показанията и обема на антикоагулантната терапия;

Определяне на активността на алкалната фосфатаза на неутрофилите;

Цитохимично (миелопероксидаза, липиди, PA8-реакция, алфа-нафтилестераза) и имунофенотипно изследване на бластни клетки (във фаза на бластна криза);

Определяне на кръвногрупова принадлежност (AB0, Rh фактор), при необходимост хемокомпонентна терапия (във фазите на постполицитемна миелофиброза и бластна криза);

Кръвен тест за HBsAg, антитела към NSU ^ in, ХИВ 1 и 2 тип реакция на Васерман;

Тест на Реберг за признаци на бъбречна патология;

Фиброгастродуоденоскопия за изключване на вторична тромбоцитоза на фона на патология на стомашно-чревния тракт и с признаци на портална хипертония за изключване на разширени вени на хранопровода и стомаха във фазапостромно-боцитемна миелофиброза;

ЕКГ стандарт в 12 отвеждания при наличие на сърдечна патология;

Рентгенова снимка на тръбни кости за индиректна оценка на остеосклероза в случай на отказ на пациента от трепанобиопсия (във фаза след полицитемична миелофиброза);

Рентгенова снимка на гръдния кош за изключване на вторична тромбоцитоза при наличие на хронични заболявания и неоплазми на белите дробове;

Консултации с лекари специалисти (невролог, кардиолог, офталмолог, ендокринолог, гинеколог, гастроентеролог и др.) при наличие на усложнения и съпътстваща патология за оптимизиране на терапията.

ДИАГНОСТИЧНИ КРИТЕРИИ И ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОСТИКА НА ИСТИНСКАТА ПОЛИЦИТЕМИЯ

За да провери диагнозата, международната работна група за диагностика и лечение на ИП разработи диагностични критерии, които впоследствие бяха приети от СЗО през 2001 г. Поради натрупването на данни за молекулярно-генетичната основа на патогенезата на PI, предимно информация за ролята на мутацията JAK2V617F, диагностичните критерии бяха ревизирани през 2007 г. Значителното им опростяване беше постигнато с подобрение на чувствителността и специфичността, което направи възможно през 2008 г. да ги препоръча на СЗО.използване в клиничната практика.

Критериите са разделени на две групи: големи и малки.

Големи критерии:

Нива на хемоглобина над 185 g/l при мъжете и 165 g/l при жените или други признаци на увеличение на масата на циркулиращите еритроцити1;

Определяне на мутацията JAK2V617F или други функционално подобни мутации, например в 12-ия екзон на гена JAK2.

Малки критерии:

Трилинейна (еритроидни, гранулоцитни, мегакариоцитни микроби) хиперплазия на костния мозък по данни от трепанобиопсия;

Нивото на еритропоетин е под горната граница на нормата;

Спонтанен растеж на еритроидни колонии от хематопоетични клетки в среда без добавяне на растежни фактори.

Диагнозата на PI е надеждна, ако има два големи критерия и един малък или първи голям критерий и два малки.

Нова версия на критериите, разработена през 2014 г., в момента се представя на СЗО за преглед. Също така, както в предишната версия, критериите са разделени на големи и малки.

Големи критерии:

Нивото на хемоглобина е повече от 165 g/l при мъжете и 160 g/l при жените или хематокритът е повече от 49% при мъжете и повече от 48% при жените;

Откриване на мутацията JAK2V617F или други функционално подобни мутации, например в 12-ия екзон на гена JAK2 ^;

Трилинейна (еритроидни, гранулоцитни, мегакариоцитни микроби) хиперплазия на костния мозък с плеоморфни мегакариоцити според трефинова биопсия.

Малки критерии:

Нивата на еритропоетин са под горната граница на нормата.

Разликите от предишното издание са: прехвърляне на хистологични признаци в групата на големи критерии и изключване от списъка на спонтанен растеж на колонии. Диагнозата на ПИ при този вариант се верифицира при наличие на три големи критерия или първите два големи и малки критерия.

При диагностициране на PI често се налага провеждане на диференциална диагностика с много състояния, характеризиращи се с еритроцитоза, както наследствена, така и придобита. Известна помощ в това може да бъде предоставена с помощта на диагностичния алгоритъм, представен на фиг. 7. Най-честите причини за вторична еритроцитоза са изброени в табл. 3.

Нивото на хемоглобина или хематокрита е по-високо от 99-ия персентил или по-високо от нормалните стойности за възраст, пол, надморска височина или увеличение на броя на червените кръвни клетки с повече от 25% или ниво на хемоглобина над 170 g / L при мъжете и 150 g / L при жените, ако е придружено от повишаване на нивото на хемоглобина с повече от 20 g / l в сравнение с анамнестични данни и не е свързано с корекция на дефицита на желязо.

Фигура 7. Алгоритъм за диференциална диагноза с увеличаване на броя на еритроцитите и/или нивото на хемоглобина.

Причини за вторична еритроцитоза

Таблица 3.

Намален плазмен обем (относителна еритроцитоза) Остър - Продължително повръщане или диария - Тежки изгаряния - Продължителна треска - Диабетна кетоацидоза Хронична - Дългосрочна неадекватна употреба на диуретици - Синдром на Гайсбек (умерено повишаване на хематокрита при среден еритроцит и хиперацидоза )

ОПРЕДЕЛЯНЕ НА ПРОГНОЗАТА ЗА ТРОМБОТИЧНИ Усложнения (РИСКОВА ГРУПА ЗА РАЗВИТИЕ НА ТРОМБОЗА)

Механизъм на възникване Състояние

Реактивно повишаване на нивата на еритропоетин Хронична обструктивна белодробна болест Сърдечно-съдови заболявания с циркулаторна недостатъчност Пушене Живеене във високи планини Сънна апнея Затлъстяване, комбинирано със сънна апнея Страничен ефект на лекарства (андрогени и кортикостероиди) Допинг (прилагане на еритропоетинови лекарства) Професионална дейност или спортни условия (хипоксична активност летателен персонал, подводничари, водолази, водолази, катерачи, скиори, кочегари, персонал на криобанка и др.)

Патологично повишаване на нивата на еритропоетин Бъбречен карцином Не-неопластично бъбречно заболяване (кисти, хидронефроза, тежка стеноза на бъбречната артерия) Хепатоцелуларен карцином Фиброиди на матката Менингиома Хемангиобластом на малкия мозък, Други тумори на яйчниците, рак на яйчниците, хипотеза на Wilms

Традиционно възрастта и анамнезата за тромбоза са идентифицирани като рискови фактори за тромбоза при PV. Също така към момента е натрупана информация за ефекта върху честотата на тромбоза при пациенти с PIs на алелното натоварване JAK2V617F, левкоцитоза повече от 15 x 109 / L, женски пол, рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания (захарен диабет, артериална хипертония , тютюнопушене), повишаване на маркерите на остра фаза на възпаление, активиране на левкоцити и тромбоцити,

устойчивост на протеин С, циркулиращи микрочастици.

В клиничната практика скалата за прогнозиране на риска от тромбоза, разработена от Marchioli R. et al., е проста и удобна за използване. в международно многоцентрово проспективно проучване на сърдечносъдови събития при 1638 пациенти с PI. Скалата включва два статистически значими фактора: възраст над 65 години и анамнеза за тромбоза, които определят риска от тромбоза от 2,5% до 10,9% годишно (Таблица 4).

Таблица 4.

Прогнозна скала за риска от тромбоза с PI

Фактори Риск от тромбоза Честотата на тромбозата, % годишно

Възраст под 65 години Без анамнеза за тромбоза ниско 2, S%

Възраст 65 и повече Няма анамнеза за тромбоза средно ниво 4,9%

Възраст под 65 години Анамнеза за тромбоза S, 0%

Възраст 65 и повече години Анамнеза за тромбоза висока 10,9%

Използването на тази скала дава възможност да се избере адекватна стратегия за превенция на тромботични усложнения, които представляват основните рискове от инвалидност и смърт при PV.

Според резултатите от изследването на 252 пациенти с PI по време на първоначалния преглед, всички пациенти показват едновременно повишаване на хематокрита и еритроцитозата, ниво на левкоцити над 9,0 x 109 / l е регистрирано при 66% (166) пациенти, тромбоцитоза над 400 x 109 / l е установено при 61,1% (154) пациенти. Хистологичното изследване на костния мозък не показва признаци на фиброза (MF-0) при 91,4% от пациентите, първа степен на ретикулинова фиброза (MF-1) е определена към момента на поставяне на диагнозата при 2,9% от пациентите и втора степен на ретикулинова фиброза (MF-2) при 5,7% от пациентите.

Извършено е цитогенетично изследване на клетки от костен мозък при 18 пациенти. При нито един от пациентите не са открити хромозомни аберации.

JAK2V617F мутация е открита при 97,7% от пациентите, JAK2 мутации в екзон 12 са открити при 2,3% от пациентите.

Делът на пациентите с тромбоза е 11,1%, включително инфаркт на миокарда 3,6%, остър мозъчно-съдов инцидент 5,2%. Честотата на тромбозата е статистически значима (p = 0,0004) в рисковите групи според прогнозната скала за тромбоза за PI: в нискорисковата група 2,6% (2/78), среден риск 7,8% (6/77) и 20 , 6% (20/97) с висок риск от тромбоза (Таблица 5).

Таблица 5

Честотата на тромбоза при истинска полицитемия

Честота на тромбоза Рискови групи (p = 0,0004)

ниско средно високо

Тромбоза, обща честота 2,6% 7,8% 20,6%

Общата десетгодишна преживяемост на пациентите с PI е 77,7%, изчислената средна обща преживяемост е 20,2 години (фиг. 8). В анализираната група са регистрирани 56 пациенти

летални изходи. Прогресия във фазата на вторична миелофиброза се наблюдава при 12 (5,0%) пациенти.

Обща преживяемост - 77,7% Изчислена медиана на обща преживяемост - 20,2 години

% Прогресия във фазата на вторична миелофиброза 5,0%

ЖИВ умря

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

продължителност на наблюдение, домашен любимец

Фигура 8. Обща преживяемост на пациенти с PI.

ТЕРАПИЯ НА ИСТИНСКАТА ПОЛИЦИТЕМИЯ

Понастоящем целта на PV терапията е предотвратяване на тромботични усложнения на заболяването и облекчаване на симптомите му, за да се подобри качеството на живот. Понастоящем не е доказана способността да се ограничи прогресията на заболяването с помощта на стандартна терапия. Резултатите от използването на таргетни лекарства за тази цел - инхибитори на Janu-skinase - ще станат ясни след края на клиничните изпитвания.

PV терапията е насочена основно към намаляване на рисковете от нарушения на микроциркулацията, за които се използват ангиагреганти и съдови лекарства. Друг важен компонент на превенцията на тромбозата е контролът на рисковите фактори: протичането на съпътстващите заболявания (хипертония, диабет), нормализиране на телесното тегло, спиране на тютюнопушенето.

При клинично значими отклонения в показателите се предписва циторедуктивна терапия.

кръв, което води до риск от тромботични усложнения. Няма точни нива, които да се коригират. Обикновено е препоръчително да се коригира кръвната картина с повишаване на хематокрита над 50% (доказано е, че намалява риска от сърдечно-съдови усложнения с хематокрит под 45%), левкоцити над 15 x 109 / l, тромбоцити повече от 1000 x 109 / l. Лекарствената циторедукция с PI се извършва под формата на монохимиотерапия, терапия с интерферон или тяхната комбинирана употреба. При някои пациенти, най-често млади хора с нисък риск от съдови усложнения, кръвната картина може да бъде коригирана чрез физическо отстраняване на излишната клетъчна маса (хемоексфузия, еритроцитафереза). Във фазата на бластна трансформация (BC) лечението може да се провежда по програми за лечение на остри левкемии, като се отчита възрастта и коморбидността на пациентите.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ НА ТЕРАПЕВТИЧНАТА ТАКТИКА

За определяне на терапевтичната тактика е препоръчително да се събере следната информация за различните фактори, които определят

ски и позволяващи индивидуализиране на тактиката на терапията, които са представени в табл. 6.

Таблица 6

Индивидуални фактори, които определят тактиката на лечение

Симптоми на заболяването Симптоми на туморна интоксикация (конституционална) обилни нощни изпотявания загуба на телесно тегло повече от 10% необяснима фебрилна температура Сърбеж по кожата (локализация, продължителност на началото, резултат от лечението) Вазомоторни симптоми (главоболие, виене на свят, шум в ушите, парестезия на крайниците, еритромелалгия, кожата и лигавиците, проблеми с концентрацията) Миалгия, артралгия, болки в костите Дискомфорт в корема, ранно ситост Умора, слабост, ефектът им върху ежедневната активност

Анамнеза на живота Съпътстваща патология (хипертония, диабет, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, хиперурикемия/подагра) Минали заболявания Хирургически интервенции Минали сърдечно-съдови епизоди и кървене Наличие и особености на менструалния цикъл при жените Височина на пребиваване над морското равнище

История на живота Пушене Диетични навици Сънна апнея Физическа активност Професионални рискове Готовност за промяна на начина на живот в съответствие с препоръките

Прием на лекарства Антихипертензивни лекарства, включително диуретици Андрогени Глюкокортикоидни хормони Антитромбоцитни средства или антикоагуланти Контрацептиви Придържане към редовна употреба на предписаната терапия

Бременност Предишни бременности, аборт и/или спонтанен аборт Планиране на бъдеща бременност

Фамилна анамнеза Роднини с диагноза миелопролиферативни неоплазми, с други заболявания на кръвоносната система Роднини с еритроцитоза с неизвестна етиология Роднини с тромбоза с необичайни локализации и/или в млада възраст

По време на периода на изследване, до установяване на окончателната диагноза, пациентът се подлага на симптоматична терапия, насочена към овладяване на най-изразените симптоми, предотвратяване на тромбоза с помощта на ангиаграми и спиране на проявите на съпътстващи заболявания (нормализиране на кръвното налягане, нивата на кръвната захар и др. .). При наличие на клинични признаци на нарушения на микроциркулацията (енцефалопатия, намалено зрение, бъбречна недостатъчност, циркулаторна недостатъчност на крайниците) със симптоматична цел може да се извърши механично отстраняване на излишната маса от еритроцити (хемоексфузия, еритроцитафереза) до нивото на хематокрита се нормализира.

За коригиране на висока еритроцитоза, левкоцитоза и тромбоцитоза по време на периода на изследване до окончателното потвърждение на диагнозата PI, хидроксикарбамид (Hy-

drea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyurea®) в начална доза от 15 mg / kg / ден с последваща корекция в зависимост от динамиката на нивото на хемоглобина, левкоцитите и тромбоцитите.

След потвърждаване на диагнозата трябва да се определи тактиката на по-нататъшната терапия и да се реши въпросът за необходимостта и вида на циторедуктивната терапия. Използването на риска от адаптирани терапевтични тактики изглежда оправдано.

Основните фактори, влияещи върху избора на вариант на лечение, са както следва:

Наличието и тежестта на симптомите на заболяването;

Възрастта на пациента;

Рискът от развитие на тромбоза;

Съпътстващи заболявания и необходимостта от тяхната постоянна терапия;

Начин на живот и др.

ХАРАКТЕРИСТИКИ И ПРИНЦИПИ ЗА ИЗБОР НА МЕТОДА НА ЛЕЧЕНИЕ

PI терапевтични методи

Въпреки разнообразието от методи, използвани в момента за лечение на PV, всички те могат да бъдат разделени на няколко групи:

Предотвратяване на тромботични усложнения;

Механично отстраняване на излишната клетъчна маса (хемоексфузия, еритроцитна фереза);

Циторедуктивна лекарствена терапия;

Целенасочена терапия;

Лечение на усложнения на заболяването (тромбоза, тромбоемболия);

Предотвратяване на тромботични усложнения

Усилията за предотвратяване на тромбоза и тромбоемболизъм с PI трябва да са насочени предимно към намаляване на значимостта на сърдечносъдовите рискове: артериална хипертония, захарен диабет, тютюнопушене, хипертония.

летеринемия, затлъстяване, нормализиране на начина на живот, физическа активност и др. Използването на високоефективни хипохолестеролемични лекарства може значително да намали проявите на атеросклероза, която е един от основните фактори за образуване на тромби.

Намаляването на активността на тромбоцитната агрегация при повечето пациенти традиционно се извършва с помощта на постоянен прием на инхибитори на каскадата на арахидоновата киселина - нестероидни противовъзпалителни средства. Най-често използваното лекарство за тази цел е ацетилсалициловата киселина в малки дози. Понастоящем на фармацевтичния пазар има много лекарства с различни търговски наименования и в различни форми, включително ентерично разтворими, за да се сведат до минимум страничните ефекти от дългосрочната употреба. Дозировката на лекарството, оптимална за постигане на антитромбоцитния ефект, е в диапазона от 75 100 mg / ден. По-ниските дози не са достатъчно ефективни, а по-високите дози са придружени от значителни странични ефекти (развитие на язви на стомаха и дванадесетопръстника, инхибиране на синтеза на простациклин и др.). Доказано е, че употребата на ацетилсалицилова киселина в PIs е ефективна в многоцентрови, плацебо-контролирани, рандомизирани клинични проучвания (ECLAP), както за значително намаляване на честотата на тромбоза (коефициент на риск от 0,4 в сравнение с плацебо), така и за намаляване на общото смъртност (с 46%).) и смъртност от сърдечно-съдови заболявания (59%), а употребата на ацетилсалицилова киселина доведе до облекчаване на еритромелалгията и вазомоторните симптоми. При наличие на противопоказания или непоносимост към ацетилсалициловата киселина, антитромбоцитната терапия може да се проведе с помощта на нейните заместители - клопидогрел (75 mg / ден) и тиклопидин (500-750 mg / ден). Определен проблем, особено при хипертромбоцитоза повече от 1000 x 109 / L, може да бъде рискът от кървене поради придобития синдром на Villebrand. На практика рискът от кръвоизливи може да се оцени чрез изследване на активността на ристоцетин, като стойността му надвишава 30%, употребата на ацетилсалицилова киселина е безопасна.

Механично отстраняване на излишната клетъчна маса

Намаляването и поддържането на хематокрита в рамките на нормалните граници се постига лесно с помощта на хемоексфузия и еритроцитафереза. Тези процедури могат да се използват като основен метод на лечение при пациенти с PI с нисък риск, предимно млади, или в комбинация с циторедуктивна терапия при всички пациенти с PI. Намаляването на нивото на хематокрита от 60% до нормалното с 38 пъти намалява честотата на сърдечно-съдови усложнения. В проучването Cy1; o-RUB е доказано, че при пациенти с PV, чийто хематокрит се поддържа в нормални граници, честотата на тромбозата е значително по-ниска. Основното предимство на хемоексфузията и еритроцитаферезата е бързото намаляване на хематокрита и облекчаване на нарушенията на микроциркулацията. Недостатъците са стимулирането на коагулационната система по време на процедурата, което повишава риска от съдови усложнения и загуба, заедно с еритроцитната маса на кръвната плазма с протеин и други компоненти. Тези недостатъци са много по-слабо изразени при ръчна и още повече хардуерна еритроцитафереза, което позволява широкото й използване в амбулаторни условия.

Най-често срещаната техника за провеждане на хемоексфузия е следната: докато се приемат антитромбоцитни лекарства (ацетилсалицилова киселина, клопидогрел), 400 ml разтвор на реополиглюцин или физиологичен разтвор се инжектира непосредствено преди кръвопускането, както и 5000 U хепарин интравенозно, след което до Отстранява се 500 ml (250 ml при първите процедури) кръв. Обемът на кръвопускането и тяхната честота се избират индивидуално, в зависимост от възрастта на пациента, съпътстващата патология и поносимостта на процедурите. При еритроцитаферезата се спазват същите правила. Най-често се провеждат 2-3 сесии седмично. След една процедура хематокритът намалява с 3-5%. Целевото ниво на намаляване на хематокрита е нормалното му ниво (под 45% за мъжете и 42% за жените). По правило един курс на хемоексфузия или еритроцитафереза ​​е достатъчен за нормализиране на хематокрита за 2-3 месеца. Честа хемоексфузия и еритроцитафереза ​​водят до рефлекторна хипертромбоцитоза, за да се коригира, може да е полезно да се предпише

анагрелид или хидроксиурея. Друг страничен ефект е състоянието на дефицит на желязо, чиято корекция с помощта на препарати от желязо е необходима само при наличие на сидеропеничен синдром - дефицит на желязо в тъканите, проявяващ се под формата на мускулна слабост, нарушение на трофизма на кожата, коса, лигавици, извращение на вкуса и нарушения на преглъщането.

Циторедуктивна терапия

Понастоящем лекарствата са основното средство за намаляване на излишната клетъчна маса в PI. Тази терапия не води до излекуване, но с правилния подход може да спре симптомите и да поддържа качеството на живот на пациентите. Традиционните лекарства, използвани за целите на циторедукция, са следните:

Цитостатици: Хидроксикарбамид (Gidrea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyurea®); Цитарабин (Alexan®, Cytarabin-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Меркаптопурин (Mercaptopurine, Puri-Netol®) обикновено се използва като монохимиотерапия в ниски дози (хидроксиурея 10-30 mg / kg / ден; Mercaptopurine 1-2 mg / kg / ден; Цитарабин 10-20 mg / m2 / ден 10-14 дни всеки месец). Целта на използването на цитостатици е да се ограничи туморната пролиферация и да се контролира кръвната картина с цел предотвратяване на усложнения. Няма общоприети стандартни приложения. Предпочитан е постоянен ежедневен или периодичен (в случай на цитарабин) прием в дози, избрани според индивидуалната поносимост, позволяващи проследяване на кръвната картина. Най-често използваното лечение за PV е хидроксикарбамид (хидроксиурея, хидрея). Хидроксиуреята е високоефективно лекарство за превенция на тромбоза при всички пациенти с PI, особено във високорисковата група. Антитромботичният ефект на хидрея е свързан с нормализиране не само на хематокрита, но и на нивото на левкоцитите и тромбоцитите. Когато се сравнява монотерапията с хидроксиурея с хемоексфузионно лечение в продължение на 15 години (проучване RU8v-01), ефективността на предотвратяване на тромбоза е приблизително същата. Наблюдавани са разлики в по-висока честота на бластната трансформация (9,8% за хидрея и 3,7% за хемоексфузия), по-рядко

тези на постполицитемична миелофиброза (7,8% за лечение на хидрея и 12,7% за хемоексфузия) и по-добра обща преживяемост (60,8% за хидрея и 44,8% за хемоексфузия). В рандомизирано сравнително проучване на пипоброман и хидроксиурея, проведено в продължение на 17 години, хидреята също е показала, че е много ефективна за предотвратяване на тромбоза и поддържане на преживяемост, не по-ниска от пипобромана. Началната доза хидроксиурея е 15-20 mg / kg / ден (1000-1500 mg / ден) с постепенно увеличаване до доза, която позволява достигане на нормален хематокрит и ниво на левкоцити над 3,0 x 109 / L или максимално поносимото . Контролът на броя на левкоцитите и други параметри на хемограмата (хемоглобин + тромбоцити + кръвна картина) по време на приема на хидроксикарбамид трябва да се извършва седмично през първите 1-2 месеца от лечението, след това ежемесечно. За предотвратяване на усложнения, свързани със синдрома на туморен лизис по време на периода на циторедукция, е задължително да се предписва адекватен обем течност (до 2-2,5 l / m2 на ден при липса на сърдечна недостатъчност), алопуринол в доза 300-600 mg / ден поради достатъчно често развиване в началото на терапията с хиперурикемия, също така е препоръчително периодично да се следи нивото на пикочната киселина в кръвта. Най-честите нежелани реакции на хидроксиуреята са левкопения и тромбоцитопения; контролът им се постига чрез индивидуален избор на дозата под контрола на кръвните параметри. По-рядко, но по-трудни за коригиране нежелани явления - язви на краката и устната кухина, кожни промени, пулмонит.

Интерферон-алфа (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®) с PI потиска пролиферацията на миелоидни прогениторни клетки, също има директен инхибиторен ефект върху фибробластите на костния мозък и е антагонист на цитокините (растежен фактор, произведен от тромбоцити; трансформиращ растежен фактор В и др.), участващи в образуването на миелофиброза. Използването на IFN-a за PI има повече от двадесет години история и е добре проучено в няколко клинични проучвания. IFN-a позволява да се постигне контрол на кръвните параметри без използване на хемоексфузия при 50% от пациентите, при 77% от пациентите има намаляване на размера на далака

и 75% имат намаляване на тежестта на сърбежа. При някои пациенти с PI употребата на IFN-a води до намаляване на алелния товар на JAK2V617F. Най-оправданата употреба на IFN-a при пациенти на възраст под 40-50 години, при които трябва да се вземе предвид възможният левкемичен ефект от дългосрочната употреба на хидроксиурея. Също така, употребата на IFN-a е уместна, особено при жени в детеродна възраст, които планират бременност или не желаят да използват адекватни методи за контрацепция. Интерферонът е противопоказан при заболявания на щитовидната жлеза и при психични заболявания. Началната доза е 1 милион IU 3 пъти седмично с повишение със задоволителна поносимост до 3 милиона IU 3 пъти седмично или дневно. Когато контролът на хематокрита се постигне в рамките на нормалните граници, дозата може постепенно да бъде намалена до най-ниската, която ви позволява да поддържате контрол върху хематокрита. Пегилираните интерферони се понасят много по-добре от обикновените IFN и все още не са получили официално разрешение за употреба с PI. Въпреки това, техният ефект е проучен в клинични проучвания. Началната доза на peg-IFN е 0,5 μg / kg на седмица, с увеличение, ако е необходимо, до 0,5 μg / kg на седмица. Пълен хематологичен отговор при използване на peg-IFN е наблюдаван при 76% от пациентите, а 13% също са постигнали пълен молекулен отговор (без JAK2Y617F мутация). Предимствата на IFN-a са липсата на левкемия и тератогенност и вероятността за получаване на молекулярни отговори. Най-големите недостатъци са страничните ефекти от употребата му: грипоподобен синдром, слабост, мускулна болка, загуба на тегло, косопад, депресия, стомашно-чревни и сърдечно-съдови нарушения, появата на които принуждава да се отмени терапията при една трета от пациентите. В случай на недостатъчна ефективност или лоша поносимост е възможно комбинирано назначаване на IFN-a с хидроксиурея. Тази комбинация може да повиши ефикасността и да позволи намаляване на дозата на всяко лекарство за подобряване на толерантността.

Анагрелид е специфичен агент, който причинява дозозависимо и обратимо намаляване на броя на тромбоцитите в периферната кръв. Механизмът на действие не е напълно разбран. Данните от изследвания показват, че анагрелид зависи от дозата инхибира хиперматурацията на мегакариоцитите. Приложение

анагрелид не води до значителна промяна в параметри като време на коагулация на кръвта и продължителност на живота на тромбоцитите, както и морфологията на костния мозък също не се променя. Лекарството не влияе значително върху нивото на хемоглобина и левкоцитите, но значително намалява тромбоцитите. При PI анагрелидът е добър вариант за комбинирано лечение с хемоексфузия или хидрокси-урея, когато контролът на тромбоцитозата не може да бъде постигнат с монотерапия. Препоръчителната начална доза анагрелид е 0,5 mg 4 пъти дневно или 1,0 mg 2 пъти дневно. Максималната еднократна доза е 2,5 mg, дневната доза е 10 mg. При оптимална доза броят на тромбоцитите започва да намалява след 7-14 дни. Трябва да се използва минимална ефективна доза, която е достатъчна за поддържане на броя на тромбоцитите под 600 000 / μL и в идеалния случай до нормални нива. При повечето пациенти се постига адекватен отговор с употребата на анагрелид в доза от 1,5-5,0 mg / ден. Повечето нежелани реакции са дозозависими, леки и преходни и не изискват терапевтични мерки за отстраняването им. Най-честите нежелани реакции са вазодилататорни и положителни инотропни ефекти, главоболие, диария, задържане на течности, сърдечна недостатъчност, аритмии. Честотата и тежестта на нежеланите реакции намаляват с продължаване на терапията.

Инхибиторите на янускиназата са лекарства, които блокират активността на 1AK2-киназите, първите целеви таргетни лекарства, насочени към ключовата връзка в патогенезата на PI - сигналния път на 1AK-8TAT. Трябва да се има предвид, че тези лекарства засягат както мутантния (JAK2V617F), така и "дивия" тип 1AK кинази, поради което могат да бъдат ефективни при лечението на пациенти, които са отрицателни за наличието на JAK2V617F мутация. Понастоящем следните лекарства се оценяват в клинични проучвания: VDSB018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 и LY2784544. Към момента само лекарството ShSV018424 е получило търговското наименование и разрешение за употреба с PI (Kiho1Shshb, Iacau1® (Ruxolitinib, Dzhakavi®), производител No-wartis Pharma AG, Швейцария). Понастоящем руксолитиниб е показан за пациенти с PIs с недостатъчен отговор или непоносимост към хидроксиурея. Максимално преносим

дозата на лекарството е 25 mg два пъти дневно, терапевтичните дози за PIs са от 10 до 25 mg два пъти дневно. В проучването RESPONSE, сравняващо руксолитиниб със стандартна терапия при 222 резистентни на лечение или непоносимост към хидроксиурея, руксолитиниб показва значително превъзходство както по отношение на ефикасността, така и по отношение на поносимостта. Контрол на хематокрита с руксолитиниб е постигнат при 97% от пациентите на 48 седмици и при 86% на 80 седмици. Също така при повечето пациенти е постигнато намаляване на далака. В резултат на това 84% от пациентите в групата на стандартната терапия са преминали на руксолитиниб. Тежестта на симптомите на PI, по-специално сърбеж, слабост и изпотяване, намалява с 49% -100% при ruxoliti-nib, докато при стандартна терапия не се наблюдава промяна в симптомите (-2% -4%). Страничните ефекти на руксолитиниб с PIs се понасят добре и лесно се контролират чрез промяна на дозата. Руксолитиниб води до значително намаляване на натоварването на алелите JAK2V617F - 8% след 48 седмици, 14% след 96 седмици и 22% след 144 седмици лечение. За да се постигнат по-дълбоки молекулярни отговори, изглежда привлекателно да се изследва ефикасността на комбинираната терапия с руксолитиниб и интерферон.

Инхибиторите на теломеразата са обещаващи лекарства, които блокират активността на ензимите, които съкращават дължината на теломерите - крайните области на хромозомите, като по този начин нормализират пролиферацията на миелоидните предшественици. В момента съществува единственият представител на този нов клас - лекарството Иметелстат (Imetelstat, GRN163L), което премина фаза II изпитания за употреба с PI. Поради хепатотоксичност изследването беше временно преустановено, но през ноември 2014 г. ограниченията бяха премахнати.

Повечето от 252 пациенти с ПИ, подложени на преглед и лечение в нашия институт, са лекувани с употребата на хидроксиурея и нейните аналози - 205 пациенти (81,8%), средната доза е 0,7 g / ден. Препаратите на интерферон са използвани при 43 пациенти (17,1%), средната доза е 8,5 милиона на седмица; меркаптопурин в 25 (10,1%). Еритроцитаферезата е извършена при 221 пациенти (88,9%), със средна честота от 1 до 8 процедури годишно (средно 2,84). Използвано е хирургично лечение

при 1 пациент - спленектомия поради инфаркт на далака. В резултат на терапията 7,5% са постигнали пълен отговор; 72,6% са имали частичен отговор, а 19,8% не са имали отговор от лечението.

Принципи за избор на метод на лечение

Основата за избор на метод на лечение е възрастта на пациента и наличието на сърдечно-съдови заболявания, които определят риска от тромбоза, продължителността на живота на пациентите и вероятността от увреждане.

Пациенти на възраст под 50 години. Най-често тези пациенти имат нисък риск от тромбоза. Често такива пациенти нямат изразени клинични симптоми и се насочват към хематолог въз основа на резултатите от клиничен анализ, извършен по време на клиничен преглед или по време на преглед за други заболявания. Пациентите с PIs от тази група са най-склонни да запазят продължителността на живота, да предотвратят развитието на тромбоза и да запазят качеството на живот. Използването на циторедуктивна терапия при такива пациенти е свързано с по-голям риск от развитие на дългосрочни странични ефекти, отколкото риск от прогресия на заболяването. В тази група, особено при пациенти на възраст под 40 години, често е оправдано да се използват само методи за механично отстраняване на излишната клетъчна маса (хемоексфузия, еритроцитафереза) и предотвратяване на съдови усложнения с антитромбоцитни средства. Циторедуктивната терапия трябва да започне, ако пациентите имат анамнеза за сърдечно-съдово заболяване или тромбоза, както и в случай на недостатъчен ефект или лоша поносимост на хемоексфузия/еритроцитафереза, с поява на симптоми на съдови усложнения (преходна исхемия, тромбофлебит на вените на долни крайници и др.) тромбоцити (до ниво над 1000 x 109 / l или повече от 300 x 109 / l в рамките на три месеца). Ако е необходимо да се предпише циторедуктивна терапия на възраст от 50 години като първа линия на терапия, като се вземе предвид възможният левкемичен генен ефект на цитостатиците при продължителна употреба, препоръчително е да се използват IFN-a лекарства. За коригиране на хипертромбоцитоза при такива пациенти е показано назначаването на анагрелид, приемането на който рядко е придружено от тежки странични ефекти при млади пациенти. При тази група пациенти често възниква въпросът за планиране на бременност, което също

прави избора на IFN-a лекарства по-разумен. В случай на резистентност и/или непоносимост към IFN-a лекарства, е препоръчително да се използва хидроксиурея като втора линия на терапия. При недостатъчна ефикасност и/или лоша поносимост към хидрокси-урея, терапията с инхибитори на янускиназа (руксолитиниб) изглежда адекватна. Използването на лекарства за таргетна терапия, предимно инхибитори на янускиназа (руксолитиниб и др.), може да стане перспектива за клинични изпитвания, като се вземе предвид продължителността на живота и дългосрочния курс на PI, предотвратяването на развитието на бластна трансформация и постполицитемична миелофиброза .

Пациенти на възраст 50-70 години. Пациентите от тази група най-често имат междинен или висок риск от тромбоза, което, съответно, определя избора в полза на назначаването на постоянна циторедуктивна терапия, най-често хидроксиурея, която се понася по-добре от лекарствата IFN-a. При липса на анамнеза за сърдечно-съдови заболявания и тромбоза, лекарствената терапия може да се комбинира с хемоексфузия/еритроцитафереза. При пациенти със сърдечна патология и/или подложени на тромбоза механичното отстраняване на излишната клетъчна маса може да бъде свързано с риск от тромботични усложнения. Със съпротивление и /

или непоносимост към хидроксиурея, IFN-a лекарства или инхибитори на янускиназа (руксолитиниб).

Пациенти на възраст над 70 години. Пациентите от тази група най-често имат висок риск от развитие на тромбоза. Продължителността на живота на пациентите от тази група може да бъде ограничена както от наличието на PI и свързаната с него висока честота на повторна тромбоза, така и от остатъчните последици от отложена тромбоза (хронична сърдечна недостатъчност след инфаркт, енцефалопатия след инсулт и др.) . Като се има предвид изразената атеросклероза на съдовете на тази възраст, жизненоважно е да се контролират кръвните параметри (хематокрит, левкоцити, тромбоцити) в нормалните граници (по-малко от 400 x 109 / l) с помощта на циторедуктивни лекарства. Най-предпочитаният вариант за лечение е хидроксиуреята. Ако ефектът му е недостатъчен или ако се понася лошо, могат да се предпишат таргетни лекарства (руксолитиниб). Също така, хидроксиуреята може да се комбинира или замени с други цитостатици (меркаптопурин, бусулфан, цитозар). При някои пациенти може да се обмисли възможността за приложение на радиоактивен фосфор или употребата на малки дози IFN-a препарати. В графична форма препоръчителният алгоритъм за лечение на пациенти с PV, в зависимост от възрастта и съпътстващата патология, е показан на фиг. 9.

Фигура 9. Алгоритъм на тактиката за лечение на PI.

МОНИТОРИНГ И ОЦЕНКА НА ЕФЕКТИВНОСТТА НА ЛЕЧЕНИЕТО

За адекватна и навременна корекция на терапията с цел постигане на максимална ефективност и контрол на токсичността е необходимо да се извършва своевременно проследяване на хематологични и биохимични, а при необходимост и цитогенетични и молекулярно-генетични параметри.

Навременната оценка на ефективността на терапията с помощта на стандартизирани методи ви позволява да получите точни данни за резултатите от използването на различни методи на лечение и да систематизирате тактиката на терапията, за да я индивидуализирате.

наличието на усложнения и др.) честотата на клиничния и лабораторния контрол може да бъде по-интензивна. Резултатите от терапията при пациенти с PI се оценяват според данните от клинична оценка, хематологични и молекулярно-генетични изследвания. Понастоящем се предлагат обещаващи методи за оценка на ефекта от лечението с PI в клинични проучвания, включително оценка на симптомите от пациента и хистологичния метод. В зависимост от методите за оценка и степента на потискане на туморния клон се разграничават различни видове отговори: клинични и хематологични, цитогенетични и хистологични.

Таблица 7.

Честота на динамично изследване на пациенти с ПИ

Изследвания Честота на наблюдение

Общ (клиничен) кръвен тест, подробен В момента на поставяне на диагнозата, след това най-малко веднъж на всеки три месеца или по-често, в зависимост от кръвната картина

Биохимични показатели (билирубин, AST, ALT, LDH, пикочна киселина) По време на диагнозата, след това поне веднъж на всеки три месеца с циторедуктивна терапия

Коагулограма (APTT, TB, INR, фибриноген) По време на диагнозата, при наличие на тромбоза и антикоагулантна терапия, най-малко веднъж на всеки три месеца

Ултразвук на коремната кухина с определяне на размера на черния дроб, далака, оценка на порталния кръвен поток По време на диагностицирането, след това поне веднъж годишно

Стернална пункция с броене на миелограма и цитогенетично изследване Трепанобиопсия на костен мозък с хистологично изследване и оценка на степента на фиброза Когато се постави диагноза, след това с развитие на левкоцитоза, изместване на левкоформулата, цитопения

Клиничният и хематологичен отговор се оценява по нивото на хематокрита, наличието или отсъствието на симптоми на циркулаторна недостатъчност, исхемия, спленомегалия и кръвна картина. Тя може да бъде пълна или частична, а може и да липсва. Критериите за определяне на клиничния и хематологичен отговор са дадени в табл. 8. Пълен клиничен и хематологичен отговор се определя при пълно нормализиране на кръвните показатели (хематокрит, левкоцити, тромбоцити), нормален размер на далака и липса на клинични симптоми на заболяването.

ния Частичен отговор се установява, когато критериите за пълен отговор са непълно изпълнени, но е необходимо или нормализиране на хематокрита без нужда от хемоекфузия (еритроцитафереза) или наличието на три или повече критерия (нормализиране на левкоцитите, тромбоцитите), липса на спленомегалия и други симптоми на PI. Липсата на отговор към лечението се посочва, когато оценката не съответства на пълните или частични клинични и хематологични отговори.

БЮЛЕТИН ПО ХЕМАТОЛОГИЯ, том XI, No1, 2015г.

Таблица 8.

Критерии за клиничен и хематологичен отговор при лечение с PI

Тип на отговора Определение

Пълен отговор Хематокрит<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Частичен отговор Не отговаря на критериите за пълен отговор Хематокрит<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Без отговор Всеки отговор, който не съответства на частичен отговор

* нарушения на микроциркулацията, кожни сърбежи, главоболие

Молекулният отговор се оценява чрез молекулярно-генетично изследване на периферната кръв в динамика. Процентът на отговор може

да са големи и малки. Критериите за молекулярна реакция са дадени в табл. 9 .

Таблица 9

Оценка на молекулярния отговор при лечение с PI

Тип на отговора Определение

Пълен отговор Намаляване на алелния товар на молекулен маркер (JAK2V617F и др.) до ниво, което не може да бъде определено

Частичен отговор * Намаляване > 50% от нивото при първоначалното проучване при пациенти с ниво на алелно натоварване< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% от нивото при първоначалното проучване при пациенти с ниво на алелно натоварване> 50% при първоначалното проучване

Без отговор Всеки отговор, който не съответства на пълен или частичен отговор

* може да се използва само при пациенти с алелен товар> 10% при първоначалното проучване

Трепанобиопсия с хистологично изследване на костния мозък дава възможност да се оцени хистологичният отговор, постигането на което стана възможно с използването на нови методи на лечение с IPP-насочени лекарства. Наличието на хистологичен отговор се констатира при липса на трилинейна хиперплазия на костния мозък и клетъчност, съответстваща на възрастта на пациента.

Хидроксиуреята е най-широко използваното лекарство за PV лечение. В същото време, както показват литературните данни и нашия собствен опит, терапията с хидроксиурея рядко (7-10%) дава възможност за постигане на пълен клиничен и хематологичен отговор.

вета. Инхибиторите на янускиназа (руксолитиниб), които позволяват постигането на независимост от хемоексфузия при по-голямата част от пациентите, са ефективна алтернатива в случай на недостатъчна ефективност и/или непоносимост към хидроксиурея. За да определи индикациите за необходимостта от прехвърляне на пациенти с PI от хидроксиурея към терапия с инхибитори на Januskinase, Европейската организация за диагностика и лечение на левкемия (ELN) разработи критерии за определяне на неефективността (резистентността) и непоносимост към хидроксиурея при пациенти с PI , представена в табл. 10 .

Таблица 10

Критерии за неефективност (резистентност) и непоносимост към хидроксиурея при пациенти с PI

Номер на артикул Определение

1. Необходимостта от хемоексфузия (еритроцитафереза) за поддържане на нивото на хематокрит< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Неконтролирана миелопролиферация (тромбоцити > 400 x 109 / L, левкоцити > 10 x 109 / L) след 3 месеца терапия с хидроксиурея в доза от най-малко 2 g / ден ИЛИ

3. Невъзможност за намаляване на масивната спленомегалия с повече от 50% чрез палпация ИЛИ невъзможността за пълно облекчаване на симптомите, свързани със спленомегалия след 3 месеца терапия с хидроксиурея в доза от най-малко 2 g / ден ИЛИ

4. Абсолютният брой неутрофили< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Наличие на язви на краката или друга неприемлива нехематологична токсичност, свързана с хидроксиурея, като лезии на кожата и лигавиците, гастроентерологични симптоми, пневмонит или треска при всяка доза хидроксиурея

УСЛОЖНЕНИЯ НА ИСТИНСКАТА ПОЛИЦИТЕМИЯ И ТЯХНАТА ТАКТИКА

Ходът на PI може да се усложни от развитието на тромбоза и тромбоемболизъм, кървене, вторична постполицитемична миелофиброза,

ТРОМБОЗИ И ТРОМБОЕМБОЛИ

Основните рискове от PI са свързани с натрупването на излишна кръвно-клетъчна маса, което води до значително повишаване на рисковете от тромбоза и прояви на сърдечна патология. Клинично значима тромбоза се развива при 1,8% -10,9% от пациентите с PV годишно. Статистически значимите рискови фактори за тромбоза при PV са повишено ниво на хематокрит и левкоцити, възраст над 60 години и анамнеза за тромбоза. Предотвратяването на образуването на тромби чрез предписване на антитромбоцитни средства - ацетилсалицилова киселина или нейни аналози - е показано за всички пациенти с PIs при наличие на поне един рисков фактор. Ефективно средство за намаляване на риска от тромбоза при PV е използването на инхибитори на Januskinase, по-специално руксолитиниб. В проучването RESPONSE руксолитиниб намалява вероятността от голяма тромбоза и смърт от сърдечносъдови събития с 45% в сравнение с нормалната клинична практика. Вторичната профилактика след вече настъпила тромбоза се свежда до нормализиране на кръвната картина с помощта на

циторедуктивна терапия и предписване на антикоагулантна терапия с директни и индиректни антикоагуланти по показания с постигане на таргетните показатели на коагулационната система. По правило в острия период на тромботични усложнения се предписват нискомолекулни хепарини, които впоследствие могат да бъдат заменени с варфарин в комбинация с антитромбоцитни средства, като се поддържа терапевтичното ниво на INR в рамките на 2,0-3,0.

Тромбоза на коремните вени. Развитието на тромбоза на необичайни места, по-специално в коремните вени, често може да бъде първата проява на PI, което изисква скринингово проучване за изключване на CMPF при такива пациенти. Тези тромбози могат да доведат до сериозни последици, включително развитие на оклузия на чернодробните вени със синдром на Бад Киари и субхепатална жълтеница. Спешната терапия може да включва налагане на трансюгуларен портосистемен съдов шънт, ангиопластика със стентиране, налагане на портокавални съдови байпас-анастомози, в изключителни случаи трансплантация

Черният дроб. При наличие на абдоминална тромбоза в острата фаза е необходимо назначаването на хепарин или негови аналози с ниско молекулно тегло. Впоследствие е показана терапия през целия живот.

антикоагуланти в комбинация с циторедукция на хидроксиурея за поддържане на целевото ниво на хематокрит в нормалните граници и тромбоцити под 400 x 109 / L.

КРЪВОТЕЧЕНИЕ

Хеморагичният синдром може да усложни хода на PV с тежка тромбоцитоза, по-често с повече от 1500 x 109 / L, и може да бъде причинен от вторичен синдром на von Willebrand. Това явление се дължи на консумацията на мултимери с фактор на фон Вилебранд поради тяхната сорбция върху излишно количество тромбоцити. С нормализирането на нивото на тромбоцитите концентрацията на свободния фактор се възстановява и хеморагичният синдром се спира. Кървенето при пациенти с PI с хипертромбоцитоза може да бъде по-изразено при прием на антиагенти и/или антикоагуланти. Ако пациенти с PI имат анамнеза за кървене или състояния с риск от хеморагичен синдром (пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, разширени вени на хранопровода) за профилактика на хеморагичен

синдром, препоръчително е да се въздържат от предписване на антитромбоцитни средства и антикоагуланти на фона на тромбоцитоза и да се намали рискът от тромбоза и кървене чрез нормализиране на кръвната картина с помощта на циторедуктивна терапия. Лечението на хеморагични епизоди с PV се състои основно в оттегляне на антитромбоцитните и антикоагуланти и намаляване на броя на тромбоцитите, най-често с хидроксиурея. Като хемостатично средство е възможно да се предписват транексамова киселина (1 g на всеки 6-8 часа) и десмопресин (0,3 μg / kg / ден). За попълване на функционалния дефицит на фактор на фон Вилебранд се извършват трансфузии на хемокомпоненти с неговото съдържание (криопреципитат, прясно замразена плазма) или синтетични коагулационни фактори (фактор на фон Вилебранд в комбинация с фактор VII и др.).

Сърбяща кожа

Сърбежът, който се влошава след контакт на кожата с вода, е типичен симптом на PV. При някои пациенти тежестта на сърбежа е мъчителна, причинява сериозно безпокойство, намалява качеството на живот. Патогенезата на сърбежа не е напълно ясна, смята се, че появата му е свързана с активирането и освобождаването на възпалителни медиатори от тъканните базофили на кожата. Коригирането на сърбеж с PV често е предизвикателство. За симптоматични цели се използват антихистамини.

успокоителни като ципрохептадин (Peritol®) или хидроксизин (Atarax®), антидепресанти (paroxetine-Rexetin®) или псорален с ултравиолетово лъчение на кожата. Патогенетичният ефект на ефекта върху кожния сърбеж може да бъде упражнен от препарати на IFN-a, включително пегилиран. Значително намаляване на тежестта на сърбежа при почти всички (97%) пациенти е наблюдавано при употребата на солитиниб в ръцете в проучването RESPONSE.

ВТОРИЧНА ПОСТПОЛИЦИТЕМНА МИЕЛОФИБРОЗА

Продължителната пролиферация на хемопоетични клетки в PI след тотална костномозъчна хиперплазия води до фиброза и заместване на активния костен мозък с ретикулин и колагенови влакна и впоследствие остеосклероза - развитие на вторична постполицитемна миелофиброза. Вероятността за изход при постполицитемична миелофиброза е около 0,5% годишно. С развитие

вторична миелофиброза, може да се наблюдава добавяне на нови синдроми: туморна интоксикация, екстрамедуларна пролиферация, анемия, инфекциозни усложнения, хеморагичен синдром.

Туморна интоксикация. Симптомите на туморна интоксикация (температура, силно изпотяване и загуба на тегло) причиняват ограничения в ежедневните дейности и влошаване

подобряване на качеството на живот на пациентите. Традиционната терапия под формата на хидроксиурея, като правило, води до известно намаляване на тежестта на туморната интоксикация, но не я спира напълно. Голям ефект има използването на глюкокортикоиди и имуномодулатори, както и техните комбинации, които при значителна част от пациентите водят до намаляване на нарушенията на секрецията на цитокини и подобряване на състоянието им. Понастоящем инхибиторите на янускиназа са най-ефективните лекарства, влияещи върху нивото на провъзпалителните цитокини, което е потвърдено от проучването COMFORT-II, което сравнява ефекта от лечението с руксолитиниб със стандартните терапии. В групата на руксолитиниб е получено статистически значимо намаляване на тежестта на симптомите на интоксикация и подобряване на показателите за качество на живот, докато стандартната терапия не повлиява значимо тези показатели.

Екстрамедуларна пролиферация. При миелофиброза могат да се развият огнища на хематопоеза извън хемопоетичните органи. В допълнение към черния дроб и далака, в перитонеума могат да се появят екстрамедуларни огнища на хематопоеза с развитие на асцит, бели дробове с образуване на белодробна хипертония и ексудативен плеврит, лимфни възли с тяхното увеличаване и компресия на подлежащите органи и съдове, гръдния кош. и лумбален гръбначен стълб с възможна компресия на гръбначния мозък, крайници с притискане на нервни стволове и невропатична болка. Появата на зони на извънкостно-мозъчна хематопоеза е придружена от увреждане на органната структура и нарушен съдов кръвоток (портална хипертония, ексудативен плеврит и асцит). Наличието на асимптоматични огнища на екстрамедуларна хематопоеза не изисква добавяне на системна терапия. Най-ефективните средства за превенция и патогенетична терапия на тези усложнения могат да бъдат имуномодулатори в комбинация с глюкокортикоиди и инхибитори на янускиназа. Наличието на локални клинични симптоми, свързани с екстрамедуларни огнища, е индикация за локална лъчева терапия в ниски дози (в единична доза от 1 Gy, курсова доза от 10 Gy). При натрупване на течност в кухините е възможно да се използват плеврални пункции и парацентеза с плевродеза. Увеличаване на размера на далака поради екстрамедуларна хематопоеза

е една от най-честите прояви на миелофиброза и може да бъде значителен проблем при лечението на пациентите. Освен физически симптоми като уголемяване и подуване на корема, ранното засищане, коремна болка, спленомегалия може да доведе до развитие на инфаркти на далака, компресия на коремните органи и портална хипертония. Синдромът на хиперспленизъм поради секвестрация на значително количество кръв, развитието на автоимунизация води до увеличаване на тежестта на цитопенииите. Спленомегалията може да се лекува с лекарства или хирургично. Най-често използваната хидроксиурея, която може да доведе до намаляване на размера на далака, но много по-ефективна е използването на инхибитори на Januskinase (ruxolitinib), което води до значително и трайно намаляване на спленомегалията при почти всички пациенти. Спленектомията е алтернатива на медикаментозното лечение, когато лекарствената терапия е неефективна или се понася лошо. Показания за отстраняване на далака са масивна спленомегалия, кахексия, портална хипертония с разширени вени на хранопровода и стомаха, анемия с трансфузионна зависимост. Въпреки това, увеличеният далак, наличието на портална хипертония, съпътстващи цитопении и нарушения на хемостазата причиняват значителни затруднения при извършване на операцията и при 3050% от пациентите водят до следоперативни усложнения, а при 5-10% до смърт. Лъчетерапията в областта на далака може умерено да намали клиничните симптоми и размера на далака при пациенти и се използва, когато лекарствената терапия е неефективна и спленектомията е невъзможна или отказана. Терапевтичният ефект на лъчевата терапия не води до пълно премахване на патологичните симптоми, нестабилен и продължава само няколко месеца. Облъчването, като правило, води до повишени цитопении, което причинява смъртност при около 10-15% от пациентите. В този случай лъчетерапията води до развитие на локална фиброза и образуване на сраствания с перитонеума и съседните органи, което впоследствие прави спленектомията изключително трудна технически.

анемия. Едно от най-честите усложнения на миелофиброзата е анемията, която често се наблюдава в началото на заболяването и е причина пациентът да се обърне към хематолог и да постави диагноза ПМФ. За коригиране на анемия

за да се замести дефицитът и да се предотвратят животозастрашаващи състояния, често се налага прибягване до трансфузии на еритроцити. Анемията при ПМФ може да бъде полиетиологична и да бъде, наред с други неща, следствие от дефицит на витамини и микроелементи, както и съпътстваща патология. За да се коригира анемията, е необходимо да се проведе цялостен преглед и корекция на липсата на желязо, витамини, въвеждане на еритропоетинови препарати в случай на недостатъчно производство. При наличие на спленомегалия и синдром на хиперспленизъм може да се наблюдава умерено повишаване на хемоглобина след спленектомия.

Инфекциозни усложнения. Левкопенията и неутропенията, които понякога са прояви на вторична миелофиброза, причиняват увеличаване на честотата на инфекциозните усложнения. Инфекциозните процеси при пациенти с миелофиброза са причинени от вторичен имунодефицит и често са атипични. Диагнозата на инфекциозните усложнения се основава на задълбочено снемане на анамнеза с идентифициране на възможно огнище на инфекция с задълбочен локален преглед, включително визуализация (методи за лъчева диагностика и ендоскопия) на структурата на органите и събиране на материал за идентифициране на патогена ( измивания, изследване на биологични течности и др.). Преди идентифициране на патогена на пациентите, поради честото наличие на комбиниран имунодефицит, трябва да се предпише емпирична антибиотична терапия с използване на антибиотици, които покриват целия спектър от инфекциозни патогени в максимални дози. Ако ефектът е недостатъчен, е необходимо да се предпишат други антибиотици или тяхната комбинация, като се вземат предвид клиничните данни и резултатите от изследванията на микрофлората за антибиотична чувствителност. След идентифициране на патогена и определяне на неговата индивидуална чувствителност, антибиотичната терапия трябва да се рационализира, като се избере най-ефективното лекарство.

При инфекциозни усложнения, произтичащи от неутропения, е възможно да се използва

G-CSF 5 μg / kg / ден, както и човешки имуноглобулин в дози от 0,2-0,5 g / kg за 3-5 дни и плазмафереза ​​за детоксикация и подобряване на чувствителността към лекарства.

Тромбоцитопения и хеморагичен синдром. Тромбоцитопения при посттромбоцитна миелофиброза може да се появи при наличие на тежка фиброза на костния мозък и изчерпване на хемопоезата. Известен принос за развитието на кръвоизливи има и вторичната коагулопатия, свързана с нарушено производство на коагулационни фактори от черния дроб поради увреждане на паренхима от огнища на екстрамедуларна хематопоеза и портална хипертония. Терапевтичната тактика за тромбоцитопения трябва да бъде насочена към премахване на причината за тромбоцитопения и предотвратяване на хеморагичен синдром. Причините за развитието на тромбоцитопения могат да бъдат намаляване на производството на тромбоцити и тяхното повишено разрушаване. Предотвратяването на усложнения трябва да бъде насочено към подобряване състоянието на съдовата стена чрез предписване на витамин С, рутин, препарати на натриев етамзилат и елиминиране на рисковите фактори - нормализиране на венозното налягане (намаляване на порталната хипертония с бета-блокери, блокери на калциевите канали, съдов байпас), предотвратяване на лезии на лигавицата (овлажняване на носната лигавица, секретолитици за предотвратяване на язви, локална терапия на хемороидни венозни възли). Трансфузията на тромбоцитен концентрат има краткотраен ефект и е препоръчителна само при наличие на хеморагичен синдром или при висок риск от кървене, освен това при многократни трансфузии може да се развие трансфузионна резистентност поради автоимунизация. За корекция на дисеминираната интраваскуларна коагулация и нарушения на плазмената хемостаза се използват също трансфузии на прясно замразена плазма в адекватни дози и въвеждане на рекомбинантни коагулационни фактори.

БЛАСТНА ТРАНСФОРМАЦИЯ

Продължителната пролиферация на туморен клон PI с генетична нестабилност може да доведе до натрупване на допълнителни мутации и развитие на терминалния стадий на заболяването - бластна трансформация. Напредък

Честотата на заболяването във фазата на бластна трансформация се наблюдава с вероятност 0,34% от общия брой пациенти годишно през първите 5 години от заболяването, с нарастване до 1,1% годишно при продължителност на заболяването повече от 10 години.

Времето от началото на заболяването до развитието на трансформация във взривна криза може да варира значително от няколко до десетки години. Разликата във времето на развитие на бластната трансформация се дължи на хетерогенността на заболяването, както и на неточността при установяване на времето на началото на заболяването. Понастоящем не са разработени доказани средства за предотвратяване на бластната криза на заболяването поради недостатъчно познаване на механизмите на неговото възникване. Руксолитиниб, който е показал този ефект в проучвания при лечението на PMF, може да бъде обещаващо средство за намаляване на честотата на бластна трансформация.

С развитието на бластната трансформация прогнозата е неблагоприятна, средната преживяемост е няколко месеца. Тактиката на терапията се определя от възрастта на пациентите и съпътстващите

водещата патология. При пациенти със запазен общ соматичен статус може да се направи опит за провеждане на курс на химиотерапия според схемите на лечение на остри левкемии, което носи временен ефект при малка част от пациентите. Когато се постигне ефектът от индукционната химиотерапия, за да се увеличи продължителността на живота, може да се извърши allo-BMT. Пациентите в напреднала възраст със значителна коморбидност и тромботични усложнения на PI се препоръчват да се подложат на палиативна монохимиотерапия и ниски дози глюкокортикоиди. Тези мерки са насочени към инхибиране на туморния растеж и спиране на усложненията (преливане на кръвни съставки, лечение на инфекциозни усложнения и др.), за да се подобри качеството на живот на пациента.

ОТДЕЛНИ КЛИНИЧНИ СИТУАЦИИ В PI

БРЕМЕННОСТ

Въвеждането на молекулярно-генетични маркери (JAK2V611F) в широко разпространената практика направи възможно идентифицирането на значителна част от младите пациенти с PI. Нарушаването на реологията на кръвта с PI води до патология на микроциркулацията на плацентарния кръвоток и усложнява хода на бременността. Бременността при пациенти с PI често се усложнява от спонтанен аборт, ранни аборти, плацентарна недостатъчност, забавяне на развитието, прееклампсия; може да се появи и венозна тромбоза, особено в следродилния период, по-често при пациенти с анамнеза за тромбоза. Рискът от развитие на тромбоза по време на бременност е 3-5%. По време на бременност при пациентка с PI преди всичко е необходимо да се определи рискът от усложнения при бременност въз основа на наличието или отсъствието на анамнеза за тромбоза, спонтанен аборт от предишни бременности.

Употребата на ацетилсалицилова киселина при бременни жени с риск от прееклампсия е анализирана в голямо многоцентрово проучване и според резултатите е призната за безопасна и препоръчана за нейната профилактика. Използването на хепарин в нефракционирана форма и нискомолекулно ана-

logs има положителен опит и се препоръчва особено през последните седмици от бременността и през 4-6 седмици след раждането. За да се предотврати повишената загуба на кръв по време на раждане, се препоръчва въвеждането на хепарин да се прекъсне 12 часа преди очакваното раждане и да се възобнови на следващия ден след раждането.

Препоръчва се хемоексфузия (еритроцитафереза) и циторедуктивна терапия при наличие на анамнеза за тромбоза, както и в случай на повтарящ се спонтанен аборт и забавяне на развитието на плода. Употребата на хидрокси-урея по време на бременност не се препоръчва поради наличието на доказан тератогенен ефект. Анагрелид може да премине през плацентата, ефектът му върху развитието на плода е неизвестен, така че употребата му по време на бременност не може да се препоръча. Най-безопасният лекарствен вариант за циторедукция при бременни PIs са лекарствата IFN-a. Съобщава се, че употребата му е намалила както риска от PI усложнения, така и усложнения при бременност, включително малък брой случаи. Като цяло препоръките за управление на бременността при пациенти с CMPF са дадени в табл. единадесет .

Таблица 11

Стратегия за управление на бременността при пациенти с CMPI

Рискова терапия за бременност

Нисък риск Поддържайте хематокрит под 45% или хематокрит във втория триместър; антитромбоцитни средства (ниски дози ацетилсалицилова киселина или други лекарства за непоносимост); хепарини с ниско молекулно тегло след раждане в рамките на 6 седмици

Висок риск * Допълнени интервенции с нисък риск: Ако има анамнеза за сериозна тромбоза или тежки усложнения на бременността: хепарини с ниско молекулно тегло през цялата бременност. Когато броят на тромбоцитите е повече от 1500 x 109 / l, се предписва интерферон алфа. Ако има анамнеза за кървене: използвайте интерферон, избягвайте назначаването на ацетилсалицилова киселина.

* признаци на висок риск от бременност: анамнеза за венозна или артериална тромбоза, кървене, свързано с CMPF, предишни усложнения на бременността (повторяване на ранен спонтанен аборт, забавяне на вътрематочното развитие, плацентарна дисфункция, спонтанни аборти, преждевременно раждане, тежка прееклампсия, изразена раждане или след раждане) хипертромбоцитоза повече от 1500 x 109 / l

ХИРУРГИЧНИ ИНТЕРВЕНЦИИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ПИ

Наличието на PI увеличава риска от усложнения по време на операцията: смъртността поради тромбоза е 7,7%, смъртността поради кървене е 7,3%, а оперативната смъртност е 1,6%. При планиране на хирургични интервенции при всички пациенти с PI е препоръчително предварително нормализиране на хематокрита и броя на тромбоцитите чрез хемоексфузия (еритроцитафереза ​​и тромбоцитафереза) и/или циторедуктивна терапия. 7-10 дни преди операцията е планирано отмяна на антитромбоцитни средства и циторедуктивни лекарства. За всички пациенти с ПИ за 12

часа преди операцията и в следоперативния период се препоръчва профилактично приложение на нискомолекулни хепарини. Като се има предвид, че PI повишава риска както от тромботични, така и от хеморагични усложнения, антиагрегатната и циторедуктивната терапия се възобновяват възможно най-скоро при продължителна хемостаза и след заздравяване на хирургична рана. За премахване на рисковете и навременна корекция на усложненията в следоперативния период е препоръчително стационарно наблюдение на пациента с ежедневен мониторинг на кръвната картина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

През последните години е постигнат значителен напредък в дешифрирането на молекулярно-генетичните механизми на патогенезата на PI и е установена ролята на сигналния път на JAK-STAT. Значително се подобри качеството на диагностиката, създадени са нови диагностични критерии за заболяването, мониторинг и оценка на отговора на лечението. Понастоящем са идентифицирани молекулярни мишени за насочена патогенетична терапия и са получени доказателства.

ефикасност и безопасност на таргетни лекарства от нов клас за лечение на ИП.

Типичният ход на заболяването е свързан с появата на симптоми на нарушения на микроциркулацията. Откриването на заболяването става при насочване към хематолог за отклонения в клиничния кръвен тест по време на профилактичен преглед или след настъпили тромбоза и тромбоемболия.

Диагнозата на PI се установява въз основа на набор от клинични данни и резултати от лабораторни и инструментални изследвания. Дешифрирането на молекулярно-генетичната патогенеза на заболяването и въвеждането в практиката на откриване на мутации в гена JAK2 направи възможно значително повишаване на диагностичната точност. За да потвърди диагнозата, международната работна група за диагностика и лечение на ИП е разработила нови диагностични критерии, насочени към одобрение на СЗО.

При навременна диагноза и адекватно лечение с предотвратяване на съдови усложнения и хематокрит, проявите на заболяването може да не притесняват пациентите в продължение на много години. Основните рискови фактори за тромбоза са възрастта и анамнезата за тромбоза. При продължителен ход на заболяването при някои пациенти може да настъпи изход от вторична постполицитемична миелофиброза или прогресия във фазата на бластна трансформация.

В момента целта на PI терапията е да се ограничи прогресията на заболяването и да се облекчат симптомите му, за да се подобри качеството на живот на пациентите. При правилния подход към лечението и контрола на неговите резултати, продължителността на живота на пациентите с PI не трябва да се различава от популацията. Лечението на пациенти с PI трябва да се извършва под наблюдението на хематолог с проследяване на резултатите в съответствие със стандартните критерии за оценка на отговорите. Изборът на лечение трябва да се основава на оценка на възможните ползи и рискове от страничните ефекти на терапията за конкретен пациент.

Получените нови данни за патогенезата на ИП послужиха като основа за разработването и внедряването в лечебната практика на нови класове лекарства (инхибитори на янускиназа), които са показали висока ефикасност и безопасност дори при резистентност към предишно лечение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдулкадиров К.М., Шуваев В.А., Мартинкевич И.С. Диагностични критерии и съвременни методи за лечение на първична миелофиброза // Хематологични бюлетин.- 2013.- Т. 9, № 3.- С. 44-78.

2. Бесмельцев С.С., Замотина Т.Б. Влияние на еритроцитаферезата върху състоянието на лявото сърце при пациенти с истинска полицитемия според ехокардиография // Клинична медицина, 1995. № 4. С. 80-82.

3. Гусева С. А., Бесмельцев С. С., Абдулкадиров К. М., Гончаров Я. П. Истинска полицитемия.- Киев, Санкт Петербург: Логос, 2009.- 405 с.

4. Демидова А.В., Коцюбински Н.Н., Мазуров В.И. Еритремия и вторична еритроцитоза.- Санкт Петербург: Издателство на Св.

5. 2006 Актуализация на ASCO Практическите препоръки за употреба на растежни фактори на белите кръвни клетки: Резюме на насоките // Journal of Oncology Practice, 2006. Vol. 2, бр. 4.- С. 196-201.

6.http: //www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [електронен ресурс] (дата на третиране 29.01.2015 г.).

7. Amitrano L., Guardascione M.A., Ames P.R.J. et al. Тромбофилни генотипове, естествени антикоагуланти и плазмен хомоцистеин при миелопролиферативни нарушения: Връзка със спланхнична венозна тромбоза и артериално заболяване // American Journal of Hematology. 2003 Vol. 72, бр. 2.- С. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. et al. Кариотипни аномалии при миелофиброза след истинска полицитемия // Ракова генетика и цитогенетика. 140, бр. 2.- С. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Кариотип и молекулярно-цитогенетични изследвания при polycythemia vera // Curr Hematol Rep. 2005 Vol. 4, бр. 3.- С. 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. et al. Вера полицитемия. Клинично изследване на 141 пациенти // Blut. - 1989. - Vol. 59, бр. 6.- С. 493-500.

11. Anger B. R., Seifried E., Scheppach J. et al. Синдром на Budd-chiari и тромбоза на други коремни съдове при хронични миелопролиферативни заболявания // Klinische Wochenschrift. - 1989. - Vol. 67, бр. 16.- С. 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. et al. Тенденции в честотата на истинска полицитемия сред окръг Олмстед, жители на Минесота, 1935-1989 // American Journal of Hematology, 1994, Vol. 47, бр. 2.- С. 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D.J. et al. Антитромбоцитни средства за превенция на прееклампсия: мета-анализ на индивидуални данни за пациенти // The Lancet.- Vol. 369, No 9575. - С. 1791-1798.

14. Baden L. R. Профилактични антимикробни средства и значението на фитнеса // New England Journal of Medicine 2005.353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et al. Иметелстат бързо индуцира и поддържа значителни хематологични и молекулярни отговори при пациенти с есенциална тромбоцитемия (ЕТ), които са рефрактерни или непоносими към предишна терапия: предварителни резултати от фаза II // ASH Annual Meeting Abstracts. - Vol. 2012. 120, бр. 21.- С. 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. et al. Филаделфия-отрицателни класически миелопролиферативни неоплазми: критични концепции и препоръки за управление от European LeukemiaNet // Journal of Clinical Oncology.- 2011. - Vol. 29, бр. 6.- С. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et al. Възпаление и тромбоза при есенциална тромбоцитемия и истинска полицитемия: различна роля на С-реактивния протеин и пентраксин 3 // Haematologica. - 2011. - Кн. 96, бр. 2.- С. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. et al. Тромбохеморагични усложнения в 101 случая на миелопролиферативни нарушения: Връзка с броя и функцията на тромбоцитите // European Journal of Cancer and Clinical Oncology, 1983 Vol. 19, бр. 11.- С. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Показания за циторедуктивна терапия при истинска полицитемия и есенциална тромбоцитемия // Хематология - 2003. - С. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. et al. Критерии за отговор при есенциална тромбоцитемия и истинска полицитемия: резултат от консенсусна конференция на European LeukemiaNet // Кръв - 2009. - Vol. 113, бр.20.-С.4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et al. Преработени критерии за отговор за истинска полицитемия и есенциална тромбоцитемия: консенсусен проект ELN и IWG-MRT // Кръв - 2013. - Vol. 121, бр.23.-С.4778-4781.

22. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. et al. Придобита мутация на тирозин киназа JAK2 при човешки миелопролиферативни заболявания // The Lancet.2005 Vol. 365, № 9464.-С. 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. et al. Есенциални тромбоцитемии. Клинични еволюционни и биологични данни // Рак - 1986. - Кн. 58, бр. 11.- С. 2440-2447.

24. Berk P. D., Goldberg J. D., Silverstein M. N. et al. Повишена честота на остра левкемия при Polycythemia Vera, свързана с терапия с хлорамбуцил // New England Journal of Medicine, 1981. Vol. 304, бр. 8.- С. 441-447.

25. Берлин Н. Диагностика и класификация на полицитемиите // Semin Hematol. - 1975. - Vol. 12.- С. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Основни съдови усложнения при есенциална тромбоцитемия: проучване на прогнозните фактори в серия от 148 пациенти // Левкемия.1999. Vol. 13.- С. 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Бързо изчистване на JAK2 V617F Алелна тежест при пациент с напреднала полицитемия Вера (PV) по време на комбинирана терапия с Ruxolitinib и Peg-интерферон Алфа-2a // Кръв.- 2013. - Vol. 122, бр.21.-С.5241-5241.

28. Björn M.E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Комбинираната терапия с интерферон и инхибитор на JAK1-2 е осъществима: Доказателство за концепция с бързо намаляване на тежестта на JAK2V617F-алелите при истинска полицитемия // Leukemia Research Reports. - 2014. - Vol. 3, бр. 2.- С. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Придобита болест на von Willebrand при пациенти с висок брой тромбоцити // Semin Thromb Hemost. 1997. Vol. 23, бр. 05.- С. 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. et al. Повишеният брой на тромбоцитите като причина за анормално разпределение на мултимерния фактор на фон Вилебранд в плазмата // Кръв, 1993 г. Vol. 82, № 6. - С. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. et al. Възрастни "идиопатична" екстрахепатална венозна тромбоза // Храносмилателни заболявания и науки, 1992. Vol. 37, бр. 3.- С. 335-339.

32. Сервантес F., Passamonti F., Barosi G. Очаквана продължителност на живота и прогностични фактори при класическия BCR // ABL-отрицателни миелопролиферативни разстройства // Левкемия, 2008 г. Vol. 22, бр. 5.- С. 905-914.

33. Сервантес F., Vannucchi A.M., Kiladjian J.-J. et al. Тригодишни резултати за ефикасност, безопасност и преживяемост от COMFORT-II, проучване фаза 3, сравняващо руксолитиниб с най-добрата налична терапия за миелофиброза // Кръв.- 2013.- Vol. 122, бр. 25. - С. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Актуализация на инхибиторите на JAK2 при миелопролиферативна неоплазма // Therapeutic Advances in Hematology.2011, Vol. 2, N2.- С. 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et al. Ефектът от обработката на CXCL12 върху CD34 + клетъчната миграция при миелопролиферативни неоплазми // Cancer Research.2010 Vol. 70, бр. 8.- С. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Тромботични и хеморагични усложнения при есенциална тромбоцитемия. Ретроспективно изследване на 103 пациенти // Рак.- 1991.- Кн. 67, бр. 11.- С. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. et al. Геномна организация на човешки JAK2 и мутационен анализ на неговия JH2-домен при левкемия // Цитогенетични и геномни изследвания 1999 Vol. 85, № 3-4 - С. 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et al. Хидроксиурея за пациенти с есенциална тромбоцитемия и висок риск от тромбоза // New England Journal of Medicine, 1995 Vol. 332, бр.17.-С.1132-1137.

39. Dameshek W. Редакционна статия: Някои спекулации върху миелопролиферативните синдроми // Кръв, 1951. N 6. P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. et al. Мутация в TET2 при миелоиден рак // New England Journal of Medicine 2009 Vol. 360, № 22. - С. 2289-2301.

41. Denninger M. - H., Chai "t Y., Casadevall N. et al. Причина за портална или чернодробна венозна тромбоза при възрастни: Ролята на множество съпътстващи фактори // Хепатология. - 2000. - Том 31, N 3.- С. 587-591.

42. Elliott M.A., Tefferi A. Тромбоза и кръвоизлив при polycythaemia vera и есенциална тромбоцитемия // British Journal of Haematology. 2005. Vol. 128, бр. 3.- С. 275-290.

43. Ernst T., Chase A. J., Score J. et al. Инактивиращи мутации на гена на хистон метилтрансфераза EZH2 при миелоидни заболявания // Nat Genet., 2010 Vol. 42, бр. 8.- С. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. et al. Полиморфонуклеарна левкоцитна активация и хемостаза при пациенти с есенциална тромбоцитемия и истинска полицитемия // Кръв - 2000. - Кн. 96, бр.13.-С.4261-4266.

45. Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. et al. Високо разпространение на хиперхомоцистеинемия поради пределен дефицит на кобаламин или фолиева киселина при хронични миелопролиферативни разстройства // American Journal of Hematology, 2000 Vol. 65, бр. 2.- С. 136-140.

46. ​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. et al. Тирозиновото фосфорилиране на Jak2 в домейна JH2 инхибира сигнализирането на цитокини // Молекулярна и клетъчна биология.2004 Vol. 24, бр. 11.-С. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Как лекувам пациенти с истинска полицитемия // Кръв., 2007. Vol. 109, бр.12.-С.5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. et al. От ефикасност към безопасност: доклад на групата за изследване на Polycythemia Vera за хидроксиурея при пациенти с полицитемия вера // Semin Hematol. - 1997. - Vol. 34, бр. 1.- С. 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. et al. Анагрелид: анализ на дългосрочната ефикасност, безопасност и левкемогенен потенциал при миелопролиферативни заболявания // Изследване на левкемия. 29, бр. 5.- С. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. et al. Нивата на хомоцистеин при истинска полицитемия и есенциална тромбоцитемия // British Journal of Haematology. 1999 Vol. 105, бр.2.- С. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Нискомолекулни хепарини за тромбопрофилактика и лечение на венозен тромбоемболизъм по време на бременност: систематичен преглед на безопасността и ефикасността // Blood. 2005. Vol. 106, бр.2.- С. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Управление на негативни хронични миелопролиферативни нарушения във Филаделфия по време на бременност // Blood Reviews.- Vol. 22, бр. 5.- С. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: Естествената история на 1213 пациенти, проследявани в продължение на 20 години // Annals of Internal Medicine. 1995 Vol. 123, бр. 9.- С. 656-664.

54. Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. et al. Дисрегулираната експресия на микроРНК-16 допринася за анормална еритропоеза при пациенти с полицитемия вера // 50th ASH Annual Meeting abstracts. - 2010. - P. 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Хематология. Основни принципи и практика по хематология. Основни принципи и практика / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, редактор // Чърчил Ливингстън: Ню Йорк, 1995 г. P. 1121-1142.

56. Huang P.Y., Heliums J.D. Кинетика на агрегиране и дезагрегация на тромбоцити в човешката кръв: част III. Дезагрегацията при напрежение на срязване на тромбоцитни агрегати // Биофизичен вестник - бр. 65, бр. 1.- С. 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. et al. Тромбопрофилактика с неконтролирана междинна доза нискомолекулен хепарин при бременност с предходно артериално или венозно тромботично събитие // Кръвна коагулация и фибринолиза - 2003. - Том. 14, бр. 8.- С. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Ефект на клопидогрел върху тромбоцитната агрегация и плазмената концентрация на фибриноген при пациенти с церебрална или коронарна атеросклеротична болест // Клинична и приложна тромбоза / Хемостаза - 2002. - Том. 8, бр. 2.- С. 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Неконтролирана тромбоцитоза при хронични миелопролиферативни разстройства // British journal of hematology, 1982. Vol. 50, бр. 1.- С. 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Кожни мастни клетки при полицитемия истина, връзка с патогенезата и лечението на сърбеж // British Journal of Dermatology, 1987 Vol. 116, бр.1.-С.21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. et al. Уникална клонална мутация на JAK2, водеща до конститутивно сигнализиране, причинява истинска полицитемия // Nature 2005 Vol. 434, № 7037. - С. 1144-1148.

62. Jensen M.K., De Nully Brown P., Lund B.V. et al. Повишените циркулиращи тромбоцитно-левкоцитни агрегати при миелопролиферативни разстройства са свързани с предишна тромбоза, активиране на тромбоцитите и брой тромбоцити // European Journal of Haematology.- 2001. - Vol. 66, бр. 3.- С. 143-151.

63. Jensen M.K., De Nully Brown P., Lund B.V. et al. Повишено активиране на тромбоцитите и анормално съдържание на мембранен гликопротеин и преразпределение при миелопролиферативни нарушения // British Journal of Haematology, 2000 Vol. 110, бр. 1.- С. 116-124.

64. Jones A.V., Chase A., Silver R.T. et al. Хаплотипът JAK2 е основен рисков фактор за развитие на миелопролиферативни неоплазми // Nat Genet.- 2009. - Vol. 41, № 4. - С. 446-449.

65. Jones A.V., Kreil S., Zoi K. et al. Широко разпространение на мутацията JAK2 V617F при хронични миелопролиферативни заболявания // Кръв 2005 Vol. 106, бр.6.- С. 2162-2168.

66. Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Епигенетичните промени допълват мутацията на JAK2 тирозин киназа при пациенти с BCR // ABL-отрицателни миелопролиферативни нарушения. // Левкемия.- 2007. - Кн. 21, № 3. - С. 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Заболеваемост и смъртност от инцидентна спленектомия // Canadian Journal of Surgery, 1977 Vol. 20.- С. 209-214.

68. Киладжиян Ж.-Ж., Рейн Ж.-Д., Бернард Ж.-Ф. et al. Дългосрочна честота на хематологичната еволюция в три френски проспективни изследвания на хидроксиурея и пипоброман при Polycythemia Vera и есенциална тромбоцитемия // Semin Thromb Hemost. - 2006. - Vol. 32, бр.04.-С.417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. et al. Нехепатопленикална екстрамедуларна хематопоеза: съпътстващи заболявания, патология, клиничен курс и лечение // Mayo Clinic Proceedings. - Vol. 78, бр. 10.- С. 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A. S. et al. Изменената генна експресия при миелопролиферативни разстройства корелира с активирането на сигнализирането от V617F мутацията на Jak2 // Кръв 2005 Vol. 106.- С. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. et al. Повишени рискове от истинска полицитемия, есенциална тромбоцитемия и миелофиброза сред 24 577 роднини от първа степен на 11 039 пациенти с миелопролиферативни неоплазми в Швеция // Кръв, 2008 г. 112, бр. 6.- С. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M.C., Novarese L. Тромбоза и кървене при истинска полицитемия и есенциална тромбоцитемия: Патогенетични механизми и превенция // Клинична хематология на най-добрите практики и изследвания - том. 19, бр. 3.- С. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et al. Левкоцитозата като основен тромботичен рисков фактор при пациенти с истинска полицитемия // Кръв - 2006. - Кн. 109, бр. 6.- С. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP): рандомизирано проучване // Semin Thromb Hemost. 1997 Vol. 23, № 05. - С. 473-478.

75. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J et al. Ефикасност и безопасност на ниски дози аспирин при Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine 2004 Vol. 350, бр.2.- С. 114-124.

76. Landolfi R., RoccaB., Patrono C. Кървене и тромбоза при миелопролиферативни заболявания:

механизми и лечение // Критични прегледи в онкологията / Хематология. 20, бр.3.- С. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. et al. Повишена биосинтеза на тромбоксан при пациенти с истинска полицитемия: доказателства за потискащо аспирин тромбоцитно активиране in vivo // Кръв, 1992 Vol. 80, бр.8.- С. 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK мутации в JAK2 мутация-отрицателна еритроцитоза // New England Journal of Medicine. 2010. Vol. 363, бр.12.-С.1189-1190.

79. Ленгфелдер Е., Бергер У., Хелман Р. Интерферон а при лечението на истинска полицитемия // Annals of Hematology.- 2000. - Vol. 79, бр. 3.- С. 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Активираща мутация в тирозин киназата JAK2 при истинска полицитемия, есенциална тромбоцитемия и миелоидна метаплазия с миелофиброза // Ракова клетка - том. 7, бр. 4.- С. 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. et al. Доклад на експертна група NTP-CERHR относно репродуктивната токсичност и токсичността за развитието на хидроксиуреята. Изследване на вродени дефекти, част B // Развитие и репродуктивност - Токсикология - 2007 - Vol. 80, бр.4.- С. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. Експресия на хомодимерен тип I цитокинов рецептор е необходима за JAK2V617F-медиирана трансформация // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005 Vol. 102, бр. 52. - С. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Тромбоза и кръвоизлив при тромбоцитоза: оценка на голяма група пациенти (357 случая) // Journal of medicine. 1991. Vol. 22, № 4-5 - С. 213-223.

84. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R et al. Съдов и неопластичен риск в голяма група пациенти с полицитемия Вера // Вестник по клинична онкология 2005 Vol. 23, бр. 10.- С. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Сърдечносъдови събития и интензивност на лечението при Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine - 2013. - Vol. 368, бр. 1.- С. 22-33.

86. Маса М., Рости В., Рамажоли И. и др. Циркулиращи CD34 +, CD133 + и съдов ендотелен растежен фактор 2-позитивни ендотелни прогениторни клетки при миелофиброза с миелоидна метаплазия // Journal of Clinical Oncology.2005 Vol. 23, N 24. - С. 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. et al. Левкемогенен риск от терапията с хидроксиурея като единичен агент при истинска полицитемия и есенциална тромбоцитемия: N- и K-ras мутации и микросателитна нестабилност в хромозоми 5 и 7 при 69 пациенти // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75, бр. 4.- С. 394-400.

88. Martyre M. C. Критичен преглед на патогенетичните механизми при миелофиброза с миелоидна метаплазия // Curr Hematol Rep. - 2003. - Vol. 2, бр. 3.- С. 257-263.

89. Mesa R. A. Как лекувам симптоматична спленомегалия при пациенти с миелофиброза // Кръв - 2009. - Vol. 113, бр. 22.- С. 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et al. Придобити синдроми на фон Вилебранд: клинични характеристики, етиология, патофизиология, класификация и управление // Клинична хематология на най-добрите практики и изследвания.- том. 14, бр. 2.- С. 401-436.

91. Najean Y., Rain J. - D. Лечение на Polycythemia Vera: Използването на Hydroxyurea и Pipobroman при 292 пациенти на възраст под 65 години // Кръв., 1997. - Vol. 90, бр. 9.- С. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H.C. Остра левкемия и миелодисплазия при пациенти с отрицателно хронично миелопролиферативно заболяване на Филаделфийска хромозома, лекувани с хидроксиурея самостоятелно или с хидроксиурея след бусулфан // American Journal of Hematology.- 2003. - Vol. 74, бр. 1.- С. 26-31.

93. Osler W. Хронична цианоза, с полицитемия и увеличен далак: нова клинична единица // The American Journal of the Medical Sciences, 1903 Vol. 126, бр. 2.- С. 187-201.

94. Passamonti F. Как лекувам истинска полицитемия // Кръв., 2012. Vol. 120.- С. 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Молекулярни и клинични особености на миелопролиферативната неоплазма, свързана с мутации на JAK2 екзон 12 // Кръв, 2011 г. Vol. 117.- С. 2813-2816.

96. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Истинска полицитемия при млади пациенти: проучване върху дългосрочния риск от тромбоза, миелофиброза и левкемия // Кръв, 2003 г. 88.- С. 13-18.

97. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobroman е безопасно и ефективно лечение за пациенти с есенциална тромбоцитемия с висок риск от тромбоза // British Journal of Haematology, 2002. Vol. 116, бр. 4.- С. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. et al. Продължителност на живота и прогностични фактори за преживяемост при пациенти с истинска полицитемия и есенциална тромбоцитемия // The American Journal of Medicine.- Vol. 117, бр. 10.- С. 755-761.

99. Pearson T. C. Hemorheologic Considerations in the Pathogenesis of Vascular Occlusive Events in Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost. 1997. Vol. 23, бр. 05. - С. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et al. Мутацията JAK2V617 индуцира конститутивно активиране и агонистична свръхчувствителност при базофили от пациенти с истинска полицитемия // Haematologica. - 2009. - Vol. 94, бр. 11.- С. 1537-1545.

101. Лечение на полицитемия. Панелна дискусия, Кръв, 1968 г., том. 32, бр. 3.- С. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et al. Молекулен анализ на пациенти с истинска полицитемия или есенциална тромбоцитемия, получаващи пегилиран интерферон а-2а // Кръв.- 2013.- том. 122, бр. 6.- С. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H.M., Giles F. et al. Терапия с пегилиран интерферон при пациенти с миелопролиферативни заболявания с отрицателни хромозоми на Филаделфия // Semin Thromb Hemost - 2006. - Vol. 32, бр. 04.- С. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Дефлация на далака и след това: Плюсовете и минусите на терапията с инхибитор на Janus kinase 2 при пациенти с миелопролиферативни неоплазми // Рак.- 2012.- Vol. 118, бр. 4.- С. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Рискови фактори за венозна тромбоза: разпространение, риск и взаимодействие // Семинари по хематология 1997. Vol. 34, бр. 3.- С. 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Неблагоприятни ефекти на антиагрегиращата тромбоцитна терапия при лечението на истинска полицитемия // Семинари по хематология. 1986. Vol. 23, бр. 3.- С. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Фактор V Лейден мутация и венозен тромбоемболизъм при истинска полицитемия и есенциална тромбоцитемия // American Journal of Hematology, 2002. Vol. 71, бр. 1.- С. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. et al. Постхирургични резултати при пациенти с истинска полицитемия и есенциална тромбоцитемия: ретроспективно проучване // Кръв, 2007 г. Vol. 111, бр. 2. С. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-асоцииран сърбеж и неговото управление // European Journal of Clinical Investigation. - 2010. - Vol. 40, бр. 9.- С. 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovsek S. JAK2 инхибитори: те ли са решението? // Клиничен лимфом миелом и левкемия.- 2011. - бр. 11.- С. S28-S36.

111. Schafer A.I. Кървене и тромбоза при миелопролиферативни заболявания // Кръв, 1984 г. Vol. 64, бр. 1.- С. 1-12.

112. Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Патологично взаимодействие между мегакариоцити и полиморфонуклеарни левкоцити при миелофиброза // Кръв 2000 Vol. 96, бр.4.- С. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. et al. JAK2 Exon 12 мутации при Polycythemia Vera и идиопатична еритроцитоза // New England Journal of Medicine 2007 Vol. 356, бр. 5.- С. 459-468.

114. Шихбабаева Д., Шуваев В., Мартинкевич И. и др. Polycythemia Vera - Анализ на резултатите от диагностиката и лечението на популационно ниво // ELN Frontiers Meeting 16-19 октомври 2014 г., Берлин, Германия. - 2014. - С. 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Интерферон-индуцирана ядрена сигнализация от Jak протеин тирозин кинази // Nature. 1993. Vol. 366, No 6455. С. 583-585.

116. Solberg L. A. Jr., Tefferi A., Oles K. J. et al. Ефектите на анагрелид върху човешката мегакариоцитопоеза // Br J Haematol 1997 Vol. 99, бр. 1.- С. 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​Spivak J. L. et al. Пол и съдови усложнения при JAK2 V617F-позитивни миелопролиферативни неоплазми // Тромбоза. - 2011. - С. 8.

118. Steinman H.K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polycythaemia rubra vera и водно-индуциран сърбеж: нива на хистамин в кръвта и кожна фибринолитична активност преди и след водно предизвикателство // British Journal of Dermatology. 1987. Vol. 116, бр. 3.- С. 329-333.

119. Storen E.C., Tefferi A., Дългосрочна употреба на анагрелид при млади пациенти с есенциална тромбоцитемия // Кръв 2001. Vol. 97, бр. 4.- С. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. et al. Нов SOCS3 SH2 мутант, свързан с истинска полицитемия (SOCS3F136L), не може да регулира отговорите на еритропоетина // British Journal of Haematology. 2009 Vol. 147, бр. 4.- С. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. et al. Роля на еритроцитите и тромбоцитите в хиперкоагулационния статус при истинска полицитемия чрез експозиция на фосфатидилсерин и генериране на микрочастици // Тромбоза и хемостаза.- 2013. - Кн. 109, бр. 6.- С. 1025-1032.

122. Tefferi A. Нови мутации и тяхното функционално и клинично значение при миелопролиферативни неоплазми: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH и IKZF1 // Левкемия. 2010. Vol. 24, бр. 6.- С. 11281138.

123. Tefferi A. Pathogenesis of Myelofibrosis With Myeloid Metaplasia // Journal of Clinical Oncology, 2005 Vol. 23, бр. 33.- С. 8520-8530.

124. Tefferi A. Polycythemia vera и есенциална тромбоцитемия: актуализация от 2013 г. относно диагнозата, стратификацията на риска и управлението // American Journal of Hematology. 2013. Vol. 88, бр. 6.- С. 507-516.

125. Tefferi A. Първична миелофиброза: актуализация от 2013 г. за диагностика, стратификация на риска и управление // American Journal of Hematology.- 2013. - Vol. 88, бр.2.- С. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. et al. TET2 мутации и техните клинични корелати при истинска полицитемия, есенциална тромбоцитемия и миелофиброза // Левкемия - 2009. - Кн. 23, бр. 5.- С. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Предложения и обосновка за преразглеждане на диагностичните критерии на Световната здравна организация за истинска полицитемия, есенциална тромбоцитемия и първична миелофиброза: препоръки от ad hoc международен експертен панел // Кръв.- 2007. - Vol. 110, бр. 4.- С. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A.M., Barbui T. Преглед на мутациите на CALR и CSF3R и предложение за преразглеждане на диагностичните критерии на СЗО за миелопролиферативни неоплазми // Левкемия.- 2014.- Vol. 28, бр. 7.- С. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Класификация и диагностика на миелопролиферативни неоплазми: Критериите на Световната здравна организация от 2008 г. и диагностични алгоритми на място // Левкемия. 2007. Vol. 22, бр. 1.- С. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. Критична преоценка на класификацията на СЗО на хроничните миелопролиферативни заболявания // Левкемия и лимфом., 2006. Vol. 47, бр. 3.- С. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H.M., Facchetti F. et al. Европейски консенсус относно степенуването на фиброза на костния мозък и оценка на клетъчността // Haematologica, 2005 Vol. 90, бр. 8.- С. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Миелопролиферативни неоплазми 5 години след откриването на JAK2V617F: какво е въздействието на терапията с инхибитор на JAK2? // Левкемия и лимфом.- 2011. - Кн. 52, бр. 7.- С. 1178-1187.

133. Torgano G., Mandelli C., Massaro P. et al. Гастродуоденални лезии при истинска полицитемия: честота и роля на Helicobacter pylori // British Journal of Haematology, 2002 Vol. 117, № 1. - С. 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Участие на тромбоцитите и червените кръвни клетки в тромбогенезата на стената // Annals of the New York Academy of Sciences. 1983. Vol. 416, бр. 1.- С. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Лабораторна оценка на хиперкоагулацията с венозна или артериална тромбоза // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2002. Vol. 126, бр.11.-С.1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Еритромелалгия: Патогномонично микроваскуларно тромботично усложнение при есенциална тромбоцитемия и полицитемия Vera // Semin Thromb Hemost. 1997 Vol. 23, бр.04.-С.357-363.

137. Vannucchi A. M. Как лекувам истинска полицитемия // Кръв. 2014. Vol. 124, бр. 22.- С. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Управление на миелофиброза // ASH Education Program Book 2011.- 2011.- P. 222-230.

139. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Проспективно идентифициране на пациенти с висок риск от полицитемия истина на базата на тежест на алели JAK2V617F // Левкемия. 2007. Vol. 21, бр.9.- С. 1952-1959.

140. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Клинични корелати на присъствието на JAK2V617F или тежестта на алели в миелопролиферативни неоплазми: критична преоценка // Левкемия. 2008 Vol. 22, бр. 7.- С. 1299-1307.

141. Vannucchi A.M., Guglielmelli P. Молекулярна патофизиология на Филаделфия-отрицателни миелопролиферативни разстройства: извън JAK2 и MPL мутации // Haematologica. 2008. Vol. 93, бр. 7.- С. 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. et al. Епигенетична терапия при миелопролиферативни неоплазми: доказателства и перспективи // Journal of Cellular and Molecular Medicine 2009 Vol. 13, № 8а - С. 1437-1450.

143. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Клиничен профил на хомозиготна мутация JAK2V617F при пациенти с истинска полицитемия или есенциална тромбоцитемия // Кръв, 2007 г. Vol. 110, бр. 3.- С. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "compagnant d" hyperglobulie excesive et persistante // C R Soc Biol (Paris) - 1892. - N 44. - P. 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Класификацията на миелоидните неоплазми на Световната здравна организация (СЗО) 2002. Vol. 100.- С. 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. et al. Ревизията от 2008 г. на класификацията на Световната здравна организация (СЗО) на миелоидните неоплазми и острата левкемия: обосновка и важни промени // Кръв - 2009. - Vol. 114, бр. 5.- С. 937-951.

147. Верстовсек С., Киладжиян Ж.-Ж., Меса Р. и др. Ефикасност на Ruxolitinib чрез контрол на хематокрита при пациенти с Vera Polycythemia: An Analysis of the RESPONSE Trial // Blood. 2014 Vol. 124, бр.21.-С.3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. Проучване фаза 2 на руксолитиниб, перорален инхибитор на JAK1 и JAK2, при пациенти с напреднала истинска полицитемия, които са рефрактерни или непоносими към хидроксиурея // Рак.- 2014.- Vol. 120, бр. 4.- С. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Griesshammer M., Masszi T. Резултати от проспективно, рандомизирано, отворено проучване фаза 3 на руксолитиниб (RUX) при пациенти с истинска полицитемия (PV), резистентни към или с непоносимост към хидроксиурея (HU): изпитването RESPONSE // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32, бр. 5с.-абстр. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Церебрален кръвен поток и вискозитет на кръвта при пациенти с полицитемия, вторична към хипоксична белодробна болест // BMJ - 1981.- Vol. 283, No 6293. - С. 689-692.

151. Wehmeier A., ​​Fricke S., Scharf R. E. et al. Проспективно изследване на хемостатичните параметри във връзка с клиничния ход на миелопролиферативните разстройства // European Journal of Haematology, 1990 Vol. 45, бр. 4.- С. 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et al. Хетерогенност в дефицита на запасите: проучвания върху вещества, свързани с гранули при 18 пациенти, включително варианти с дефицит на алфа-гранули, тромбоцитен фактор 4, бета-тромбоглобулин и тромбоцитен растежен фактор // Blood.-1979.-Vol. 54.- С. 1296-1319.

153. Якуб А., Оденике О., Верстовсек С. Руксолитиниб: Дългосрочно управление на пациенти с миелофиброза и бъдещи насоки при лечението на миелопролиферативни неоплазми // Текущи доклади за хематологични злокачествени заболявания 2014. Vol. 9, бр. 4.- С. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. et al. Янус киназите (Jaks) // Биология на генома.- 2004. - Кн. 5, бр. 12.- С. 253.

155. Zhou Y. - J., Chen M., Cusack N. A. et al. Неочаквани ефекти на мутациите на FERM домейн върху каталитичната активност на Jak3 // Молекулярна клетка 2002 Vol. 8, бр. 5.- С. 959-969.

Polycythemia vera (еритремия, болест на Vakez, червена полицитемия) - PI е хронично неопластично миелопролиферативно заболяване с увреждане на стволови клетки, пролиферация на три хематопоетични микроба, повишено производство на еритроцити и в по-малка степен на левкоцити и тромбоцити. В определен стадий на заболяването се присъединява миелоидна метаплазия на далака.

Честотата на истинската полицитемия е приблизително 1 на 100 хиляди от населението годишно, като през последните години има несъмнена тенденция да се увеличава. Мъжете се разболяват по-често от жените (1,2:1). Средната възраст на пациентите е 60 години, пациентите под 40 години са само 5%.

Етиопатогенеза.Полицитемия вера е клонално неопластично заболяване, базирано на трансформация на хемопоетични стволови клетки. Тъй като злокачествената трансформация настъпва на нивото на плурипотентна стволова клетка, в процеса участват и трите хематопоетични растежа. При пациенти, страдащи от PV, има повишено съдържание на CFU-GEMM (колониообразуващи единици - гранулоцитни, еритроидни, макрофаги и мегакариоцитни) - прогениторни клетки, близки до плурипотентна стволова клетка. В клетъчната култура тези клетки активно пролиферират в отсъствието на еритропоетин. Ниските нива на серумен еритропоетин са специфични за PI. В костния мозък се наблюдава хиперплазия предимно на еритроидни клетки, както и на гранулоцитни и мегакариоцитни микроби. Характерна особеност е наличието на клъстери от полиморфни мегакариоцити (от малки до гигантски). Миелофиброзата рядко се наблюдава по време на диагностицирането, но се проявява ясно при продължителен ход на заболяването. Постепенно се наблюдава увеличаване на броя на ретикулиновите и колагеновите влакна, развива се миелофиброза и намалява миелопоезата. Масата на циркулиращите еритроцити (MCE) се увеличава, хематокритът се повишава, вискозитетът на кръвта се увеличава (има значително увеличение на съдържанието на хемоглобин в кръвта (от 180 g / l и повече), еритроцити (от 6,6 x 10 12 / l) и хематокрит ( от 55 Тези фактори заедно с тромбоцитозата водят до нарушена микроциркулация и тромбоемболични усложнения.Успоредно с това се присъединява и миелоидна метаплазия на далака.При PI няма специфичен цитогенетичен маркер, все пак хромозомни аномалии.

Клинична картинапроменя се с хода на заболяването и се определя основно от стадия на заболяването. В местната литература е обичайно да се разграничават четири етапа на IP, които отразяват патологичните процеси, протичащи в костния мозък и далака на пациентите.

етапи:

I - начален, асимптоматичен (5 години или повече):

далакът не се палпира

умерена еритроцитоза

умерено плетора

при панмиелоза на костния мозък

съдови и тромботични усложнения са възможни, но не чести

Външни прояви на заболяването са плетора, акроцианоза, еритромелалгия (парещи болки, парестезия в върховете на пръстите) и сърбеж след измиване. Увеличаването на MCE и следователно на обема на циркулиращата кръв води до артериална хипертония. Ако пациентът преди това е страдал от хипертония, тогава се наблюдава повишаване на кръвното налягане, антихипертензивната терапия става неефективна. Проявите на исхемична болест на сърцето, церебрална атеросклероза се влошават. Тъй като MCE нараства постепенно, плетора, увеличаване на броя на еритроцитите и хемоглобина, признаци на нарушение на микроциркулацията при редица пациенти се появяват 2-4 години преди поставянето на диагнозата.

II - еритремия, удължена (10-15 години):

А. Без миелоидна метаплазия на далака

общото състояние е нарушено

изразено плетора (Hb 200 g / l и повече)

тромботични усложнения (инсулт, миокарден инфаркт, некроза на върха на пръста)

панмиелоза

еритромелалгия (болка в крайниците и костите)

В картината на периферната кръв, в допълнение към еритроцитозата, често присъства неутрофилия с изместване на левкоцитната формула наляво към единични миелоцити, както и базофилия и тромбоцитоза. В костния мозък се открива тотална триклонова хиперплазия с изразена мегакариоцитоза, възможна е ретикулинова миелофиброза. Но на този стадий на заболяването миелоидната метаплазия на далака (MMS) все още липсва, а наблюдаваната спленомегалия се дължи на повишено секвестрация на еритроцитите и тромбоцитите. Съдовите усложнения са по-чести и тежки, отколкото в първия стадий на заболяването. В патогенезата на тромбозата важна роля играе увеличаването на MCE, което води до повишаване на вискозитета на кръвта и забавяне на кръвния поток, тромбоцитоза, както и нарушена ендотелна функция. Исхемия, свързана с нарушен артериален кръвоток, се наблюдава при 24-43% от пациентите. Преобладава тромбозата на мозъчните съдове, коронарните и кръвоснабдителните органи на коремната кухина на артериите. Венозната тромбоза се диагностицира при 25-30% от пациентите и е причина за смърт при около една трета от пациентите, страдащи от PV. Тромбозата на вените на порталната система и мезентериалните вени не е необичайна. При редица пациенти именно тромботични усложнения стават проява на PI. Истинската полицитемия може да бъде придружена от хеморагичен синдром: чести кръвотечения от носа и кървене след изваждане на зъб. В основата на хипокоагулацията е забавянето на превръщането на фибриноген във фибрин, което се случва пропорционално на повишаване на хематокрита и нарушение на прибирането на кръвния съсирек. Ерозиите и язви на стомаха и дванадесетопръстника се считат за висцерални усложнения на PV.

B. С миелоидна метаплазия на далака (MMS).

хепатоспленомегалия

изобилие умерено изразено

панмиелоза

повишено кървене

тромботични усложнения

Спленомегалията се увеличава, броят на левкоцитите се увеличава, изместването на левкоцитната формула наляво става по-изразено. В костния мозък - панмиелоза; постепенно се развива ретикулин и фокална колагенова миелофиброза. Броят на еритроцитите и тромбоцитите е малко намален поради повишеното им разрушаване в далака, както и постепенното заместване на хемопоетичната тъкан с фиброзна тъкан. На този етап може да се наблюдава стабилизиране на състоянието на пациента, нивото на хемоглобина, еритроцитите и тромбоцитите се доближава до нормата без терапевтични мерки.

III - анемичен:

анемичен SM (дори панцитопения)

тежка миелофиброза

увеличен черен дроб, далак

Колагеновата миелофиброза нараства в костния мозък и миелопоезата намалява. В хемограмата се отбелязват анемия, тромбоцитопения и панцитопения. В клиничната картина на заболяването може да има анемичен и хеморагичен синдром, нарастване на спленомегалия и кахексия. Резултатът от заболяването може да бъде трансформация в остра левкемия и миелодиспластичен синдром (MDS).

Диагностика.Понастоящем критериите, разработени от American Polycythemia Vera Group (PVSG), се използват за установяване на диагнозата на polycythemia vera. Вие-

1) увеличаване на масата на циркулиращите еритроцити (повече от 36 ml / kg за мъжете и повече от 32 ml / kg за жените);

2) нормално насищане на артериалната кръв с кислород (pO2> 92%);

3) спленомегалия.

1) тромбоцитоза (броят на тромбоцитите е повече от 400 x 10 9 / l);

2) левкоцитоза (броят на левкоцитите е повече от 12 x 10 9 / l без признаци на инфекция);

3) активност на алкалната фосфатаза (неутрофили над 100 единици при липса на треска или инфекция);

4) високо съдържание на витамин В12 (повече от 900 pg / ml).

Диагнозата на PI се счита за надеждна, ако пациентът има и трите признака от категория А, или при наличието на първия и втория признак от категория А и всеки два признака от категория B.

В момента най-важният диагностичен признак е характерната хистологична картина на костния мозък; хиперплазия на клетки от еритроидни, гранулоцитни и мегакариоцитни зародиши с преобладаване на еритроиди, натрупване на полиморфни мегакариоцити (от малки до гигантски). Миелофиброзата рядко се наблюдава по време на диагностицирането, но става ясно изразена при продължителен ход на заболяването.

На етап I истинската полицитемия, характеризираща се с изолирана еритроцитоза, трябва да се диференцира от вторичната еритроцитоза, която е отговор на всеки патологичен процес в организма и може да бъде както истинска, така и относителна.

Относителната еритроцитоза е следствие от хемоконцентрацията, тоест MCE е нормално, но обемът на плазмата е намален, което се наблюдава при дехидратация на организма (например прием на диуретици, полиурия при пациенти със захарен диабет, повръщане и диария), загуба на голямо количество плазма по време на изгаряния.

Истинска вторична еритроцитоза (MCE е повишена, хематокритът е повишен) поради повишено производство на еритропоетин. Последното има компенсаторен характер и се причинява от тъканна хипоксия при хора, живеещи на значителна надморска височина, при пациенти с патология на сърдечно-съдовата и дихателната система и при пушачи. Същата категория включва пациенти с наследствени хемоглобинопатии, характеризиращи се с повишен афинитет на хемоглобина към кислорода, от който по-малко количество се отделя в тъканите на тялото. Неадекватно производство на еритропоетин се наблюдава при бъбречни заболявания (хидронефроза, съдова патология, кисти, тумори, вродени аномалии), чернодробно-клетъчен карцином и голяма маточна миома. Нивото на серумния еритропоетин е основен диференциално диагностичен признак.

Лечение.В началните етапи на заболяването се препоръчва използването на кръвопускане, което значително облекчава проявите на плеторичен синдром. Методът на избор за понижаване на хематокрита (и хемоглобина - до нормални стойности) е флеботомията, която се препоръчва, ако хематокритът надвишава 0,54. Целта на лечението е хематокрит под 0,42 за жените и 0,45 за мъжете.В съвременните условия кръвопускането може да бъде заменено с еритроцитафереза. Освен това, за улесняване на кръвопускането и предотвратяване на тромботични усложнения, на пациентите се предписват курсове на антитромбоцитна терапия (аспирин, реополиглюцин и др.). Изборът на метода на лечение при II напреднал стадий на PV е може би най-трудната задача. Освен еритроцитоза, пациентите имат левкоцитоза и тромбоцитоза, като последните могат да достигнат много високи числа. Някои пациенти вече са претърпели някакви тромботични усложнения, а ексфузията увеличава риска от тромбоза.

При индивидуализиране на терапията трябва да се вземе предвид възрастта на пациента. Така че лечението на пациенти под 50-годишна възраст, без анамнеза за тромботични усложнения и тежка хипертромбоцитоза (< 1000,0 х 10 9 /л) может быть ограничено только кровопусканиями в сочетании с терапией аспирином (или без него) в дозе 100-375 мг в день.

Пациенти на възраст над 70 години, с анамнеза за тромботични усложнения и тежка хипертромбоцитоза, са показани за лечение с миелосупресивни лекарства. Пациенти на възраст 50-70 години без тромботични усложнения и тежка хипертромбоцитоза могат да получат лечение с миелосупресивни средства или флеботомия, въпреки че последният тип лечение може да увеличи риска от тромботични усложнения.

Понастоящем, в допълнение към кръвопускащите и антитромбоцитните средства, хидроксиуреята и алфа-интерферонът се използват главно за лечение на PI, по-рядко - бусулфан, анагрелид се използва в чужбина. Хидроксиуреята може да бъде лекарството на избор, ако пациентите с PV имат тежка левкоцитоза и тромбоцитоза. Но за младите пациенти употребата на хидроксиурея е ограничена от нейното мутагенно и левкемично действие. В допълнение към хидроксиуреята, интерферон-алфа се използва широко при лечението на PI. Първо, IF-a доста добре потиска патологичната пролиферация и няма левкемичен ефект. Второ, подобно на хидроксиуреята, той значително намалява производството на тромбоцити и левкоцити. Особено забележителна е способността на IF да елиминира сърбежа, причинен от приема на водни процедури.

Аспиринът в дневна доза от 50-250 mg, като правило, премахва нарушенията на микроциркулацията. Приемането на това лекарство или други антитромбоцитни средства за терапевтични или профилактични цели се препоръчва за всички пациенти с PI.

За съжаление, понастоящем няма ефективно лечение за фаза III анемична PV. Терапията е ограничена до палиативни лекарства. Анемичният и хеморагичен синдром се коригира чрез преливане на кръвни съставки. Съобщава се за ефикасността на трансплантацията на хемопоетични стволови клетки при пациенти с PV в стадия на миелофиброза със спленомегалия и панцитопения и трансформация в остра левкемия или MDS. Тригодишната преживяемост на пациентите след трансплантация е 64%.

Прогноза.Въпреки дългия и в някои случаи благоприятен ход, PV е сериозно заболяване и е изпълнено с фатални усложнения, които съкращават продължителността на живота на пациентите. Най-честата причина за смърт на пациентите е тромбоза и емболия (30-40%). При 20-50% от пациентите в стадия на постполицитемична миелофиброза (стадий III PV) настъпва трансформация в остра левкемия, която има лоша прогноза - тригодишна преживяемост само 30%.