Катедра по клинична фармакология, Волгоградска медицинска академия
Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) представляват голяма и разнообразна група лекарства по химична структура, които са широко използвани в клиничната практика. Исторически това е най-старата група противовъзпалителни (антифлогистични) лекарства. Проучването му започва през първата половина на миналия век. През 1827 г. гликозидът салицин е изолиран от кората на върбата, чийто антипиретичен ефект е известен от дълго време. През 1838 г. от него е получена салицилова киселина, а през 1860 г. е извършен пълният синтез на тази киселина и нейната натриева сол. През 1869 г. е синтезирана ацетилсалицилова киселина. В момента има голям арсенал от НСПВС (повече от 25 наименования), а в практическата медицина се използва за лечение на повече от 1000 лекарства, създадени на тяхна основа. Голямата "популярност" на НСПВС се обяснява с факта, че те имат противовъзпалително, обезболяващо и антипиретично действие и носят облекчение на пациентите със съответните симптоми (възпаление, болка, треска), които се отбелязват при много заболявания. Характеристика на съвременните НСПВС е разнообразие от лекарствени форми, включително тези за локално приложение под формата на мехлеми, гелове, спрейове, както и супозитории и препарати за парентерално приложение. Повечето лекарства от групата на НСПВС принадлежат, според съвременната терминология, към "кисели" противовъзпалителни средства, наречени така, защото са производни на органични киселини и самите са слаби киселини с рН = 4,0. Някои автори придават голямо значение на тази стойност на рН, считайки, че това допринася за натрупването на тези съединения във фокуса на възпалението.
През последните 30 години броят на НСПВС се е увеличил значително и понастоящем тази група включва голям брой лекарства, които се различават по химична структура, характеристики на действие и приложение (Таблица 1).
Маса 1.
Класификация на NPVS (по химична структура и активност).
Аз група - НСПВС с изразена противовъзпалителна активност .
|
Салицилати |
а) ацетилиран: Ацетилсалицилова киселина (ASA) - (аспирин); Лизин моноацетилсалицилат (аспизол, ласпал); б) неацетилирани: Натриев салицилат; Холинесалицилат (сахол); Салициламид; Долобид (дифлунисал); Disalcid; Трилисат. |
|
Пиразолидини |
Азапропазон (Reimox); Clofeson; Фенилбутазон (бутадион); Оксифенилбутазон. |
|
Производни на индолуцетна киселина |
Индометацин (Метиндол); Сулиндак (клинорил); Етодалак (лодин); |
|
Производни на фенилоцетна киселина |
Натриев диклофенак (ортофен, волтарен); Калиев диклофенак (волтарен - бърз); Fentiazak (donorest); Lonazalak калций (Irriten). |
|
Оксикамери |
Пироксикам (роксикам); Теноксикам (теноктин); Мелоксикам (Movalis); Лорноксикам (ксефокам). |
|
Алканони |
Набуметон (Relifex). |
|
Производни на пропионова киселина |
Ибупрофен (Бруфен, Нурофен, Солпафлекс); Напроксен (напросин); Напроксен натриева сол (апранакс); Кетопрофен (Knavon, Profenide, Oruvel); Флурбипрофен (флугалин); Фенопрофен (фенопрон); Фенбуфен (ледерлен); Тиапрофенова киселина (Surgam). |
За цитиране:Е. Л. Насонов Нестероидни противовъзпалителни средства // BC. 1999. No 8. Стр. 9
Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са клас фармакологични агенти, чиято терапевтична активност е свързана с предотвратяване на развитието или намаляване на интензивността на възпалението. В момента има повече от 50 лекарствени форми, които се различават по химична структура, класифицирани като НСПВС, които от своя страна са разделени на няколко основни подкласа (Таблица 1).
З
Стероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са клас фармакологични агенти, чиято терапевтична активност е свързана с предотвратяване на развитието или намаляване на интензивността на възпалението. Понастоящем има повече от 50 лекарствени форми, различни по химична структура, класифицирани като НСПВС, които от своя страна са разделени на няколко основни подкласа ( ).
Таблица 1. Класификация на НСПВС
|
I. Киселинни производни |
||
|
1. Арилкарбоксилни киселини |
||
| Салицилова киселина: ... аспирин ... дифлунисал ... трисалицилат ... бенорилат ... натриев салицилат |
Антранилова киселина (фенамати) ... флуфенаминова киселина ... мефенаминова киселина ... меклофенаминова киселина |
|
|
2. Арилалканови киселини |
||
| Арилоцетна киселина ... диклофенак ... фенклофенак ... алклофенак .fentiazac Хетероарилоцетна киселина Индол / инден оцетни киселини |
Арилпропионова киселина ... ибупрофен ... флурбипрофен ... кетопрофен ... напроксен ... оксапрозин ... фенопрофен ... фенбуфен ... противоположен ... индопрофен ... тиапрофенова киселина ... беноксапрофен ... пирпрофен |
|
|
3. Енолова киселина |
||
| Пиразолидиндиони ... фенилбутазон ... оксифенилбутазон ... азапропазон ... фепразон |
Оксикамери ... пироксикам ... изоксикам ... судоксикам ... мелоксикам |
|
|
II. Некиселинни производни |
||
| ... проквазон ... тиарамид ... бюфет ... епиразол ... набуметон |
... флуоропроквазон ... флуфизон ... тиноридин ... колхицин |
|
|
III. Комбинирани лекарства |
||
| ... артротек (диклофенак + мизопростол) | ||
НСПВС са сред най -често използваните лекарства в клиничната практика. Те се предписват от приблизително 20% от стационарите, страдащи от различни заболявания на вътрешните органи.
Механизъм на действие
С изключение на набуметон (пролекарство в основна форма), НСПВС са органични киселини с относително ниско рН. Поради това те се свързват активно с плазмените протеини и се натрупват във фокуса на възпалението, при което, за разлика от невъзпалената тъкан, се наблюдава повишаване на съдовата пропускливост и относително ниско рН. НСПВС са сходни по фармакологични свойства, биологична активност и механизми на действие.
През 1971 г. J. Vane за първи път открива, че ацетилсалициловата киселина и индометацинът в ниски концентрации оказват противовъзпалителни аналгетични и антипиретични ефекти поради потискане активността на ензима COXучастващи в биосинтеза на PG. Оттогава гледната точка, според която противовъзпалителните и други ефекти на НСПВС са свързани преди всичко с потискане на синтеза на парникови газовее общоприето. Всъщност почти всички синтезирани понастоящем НСПВС in vitro блокират COX като част от комплекса PG-ендопероксид синтетаза, в по-малка степен, без това да влияе върху активността на други ензими, участващи в метаболизма на арахидоновата киселина (фосфолипаза А 2 , липоксигеназа, изомераза). Предполага се също, че потискането на синтеза на PG от своя страна може да доведе до различни вторични фармакологични ефекти, открити при пациенти, лекувани с НСПВС, включително тези, свързани с промени във функцията на неутрофилите, Т- и В-лимфоцитите, синтеза на LT, и т.н. активността на НСПВС обяснява някои от техните съдови ефекти (намаляване на интензивността на PG-индуциран оток и еритем), аналгетичния ефект и причините за развитието на основните нежелани реакции (пептична язва, нарушена функция на тромбоцитите, бронхоспазъм , хипертония, нарушение на гломерулната филтрация).
Възможни точки на приложение на фармакологичната активност на NVP
Синтез на ПГ
.LT синтез
.Супероксидна радиаклова формация
.Освобождаване на лизозомни ензими
.Активиране на клетъчните мембрани:
-ензими
-Окисление на NAPDH
-фосфолипаза
-трансмембранен транспорт на аниони
-улавяне на предшествениците на парниковите газове
.Агрегиране и адхезия на неутрофили
.Функция на лимфоцитите
.RF синтез
Синтез на цитокини
.Хрущялен метаболизъм
Въпреки това през последните години представите за точките на приложение на НСПВС при регулирането на синтеза на PG значително се разшириха и усъвършенстваха. Преди се смяташе, че СОХ е единственият ензим, инхибирането на който намалява синтеза на ПГ, участващи в развитието на възпалението, и „нормални“ ПГ, които регулират функцията на стомаха, бъбреците и други органи. Но наскоро бяха открити две COX изоформи (COX-1 и COX-2), които играят различна роля в регулирането на синтеза на PG. Както вече беше отбелязано, именно СОХ-2 регулира синтеза на ПГ, индуциран от различни провъзпалителни стимули, докато активността на СОХ-1 определя производството на ПГ, участващи в нормалните физиологични клетъчни реакции, които не са свързани с развитието на възпаление. Предварителните резултати, получени досега само в експерименти in vitro, показват, че някои НСПВС еднакво инхибират COX-1 и COX-2, докато други потискат COX-1 10-30 пъти повече от COX-2.
Въпреки че тези резултати са предварителни, те са много важни, тъй като позволяват да се обяснят характеристиките на фармакологичната активност на НСПВС и причините за развитието на някои от страничните ефекти, които са най -присъщи на силните COX инхибитори. Наистина е добре известно, че PGE 2 и PGI 2 имат защитен ефект върху стомашната лигавица, което е свързано със способността им да намаляват стомашната секреция на солна киселина и да увеличават синтеза на цитозащитни вещества. Предполага се, че стомашно-чревните усложнения на НСПВС са свързани с потискането на COX-1. Друг циклооксигеназен продукт е тромбоксан А
2
, инхибиране на синтеза на който НСПВС нарушават агрегацията на тромбоцитите и стимулират кървенето. В допълнение, PG играят важна роля в регулирането на гломерулната филтрация, секрецията на ренин и поддържането на водно -електролитния баланс. Очевидно инхибирането на PG може да доведе до различни бъбречни дисфункции, особено при пациенти със съпътстваща бъбречна патология. Смята се, че способността на НА да избирателно инхибира COX-2 причинява значително по-ниска честота на стомашни язви по време на лечението с тези лекарства в сравнение с НСПВС, без ефект върху съсирването на кръвта и бъбречната функция. И накрая, потискането на циклооксигеназната активност потенциално може да стимулира промяна в метаболизма на арахидоновата киселинакиселини по пътя на липоксигеназата, причинявайки свръхпроизводство на LT. Това обяснява развитието при някои пациенти, приемащи НСПВС, бронхоспазъм и други реакции на незабавна свръхчувствителност. Смята се, че свръхпроизводството на LTV4 в стомаха може да бъде една от причините за развитието на съдовия възпалителен компонент на язвени лезии на стомашно -чревния тракт. Известно е, че LTV4 индуцира активиране и хиперсекреция на лейкоцитната адхезионна молекула CD11b / CD18. В същото време антителата към CD11b / CD18 са в състояние да предотвратят развитието на стомашна язва, предизвикана от НСПВС. От тези позиции можем да обясним добре мощния превантивен ефект на синтетичните PG от серия Е1 при индуцирани от НСПВС гастропатии. Известно е, че PGE1 има способността да потиска активирането на неутрофилите, да предотвратява адхезията на неутрофилите към ЕС, стимулирана от НСПВС, и да инхибира синтеза на LTV4 от неутрофили.
Като цяло всички тези резултати създават теоретична основа за целенасочено разработване на нови химични съединения, способни селективно да инхибират COX-2, което ще ни позволи да се доближим до създаването на лекарства с по-висока противовъзпалителна активност и ниска токсичност.
Таблица 2. Препоръчителни дози НСПВС за ревматични заболявания
|
Наркотик |
Дозов диапазон (mg / ден) |
Честота на приемане през деня |
| Ацетилсалицилова киселина: | ||
| аспирин |
1000 - 6000 |
2 - 4 |
| холин магнезиев салицилат |
1500 - 4000 |
2 - 4 |
| салсалат |
1500 - 5000 |
2 - 4 |
| дифлунисал |
500 - 1500 |
|
| натриев меклофенамат |
200 - 400 |
|
| Арилалканова киселина: | ||
| ибупрофен |
1200 - 3200 |
3 - 6 |
| фенопрофен |
1200 - 3200 |
3 - 4 |
| кетопрофен |
100 - 400 |
3 - 4 |
| диклофенак |
75 - 150 |
2 - 3 |
| флурбипрофен |
100 - 300 |
2 - 3 |
| напроксен |
250 - 1500 |
|
| Индол / инденооцетна киселина: | ||
| индометацин |
50 - 200 |
2 - 4 |
| сулиндак |
300 - 400 |
|
| етодолак |
600 - 120 |
3 - 4 |
| Хетероарилоцетна киселина: | ||
| толметин |
800 - 1600 |
4 - 6 |
| кеторолак |
15 - 150 |
|
| Енолова киселина: | ||
| фенилбутазон |
200 - 800 |
1 - 4 |
| пироксикам |
20 - 40 |
|
| Нафтилалканони: | ||
| набуметон |
1000 - 2000 |
1 - 2 |
| Оксазол пропионова киселина: | ||
| оксапрозин |
600 - 1200 |
|
Един от първите НСПВС с по-висока селективност за COX-2 е нимезулид (мезулид). Почти всички нови селективни COX-2 инхибитори, които се разработват понастоящем (NS-398, CGP-28238 или флузулид, FK-3311, L-745337, MK-966 и T-614) са химически аналози на нимезулид. Нимесулид има приблизително 1,3-2,512 пъти по-висока активност спрямо COX-2 от COX-1. Това лекарство има способността да инхибира активността на COX-2 по времезависим начин с образуването на вторичен бавно дисоцииращ стабилен ("вторичен") ензимно-инхибиторен комплекс, докато срещу COX-1 проявява активността на конкурентноспособен обратим COX инхибитор. Тази уникална характеристика на нимезулид в крайна сметка е важен фактор, определящ по-високата селективност на лекарството за COX-2, отколкото COX-1.
Оптималната доза на лекарството при пациенти с остеоартрит, както и увреждане на меките тъкани е 100 mg 2 пъти на ден, толкова ефективни, колкото пироксикам (20 mg / ден), напроксен (500-10 00 mg / ден), диклофенак (150 mg / ден), етодолак (600 mg / ден).
Честотата на страничните ефекти на нимезулид е 8,87%, докато при пациенти, приемащи други НСПВС, тя достига 16,7%.
По този начин, при анализ на 22 939 пациенти с остеоартрит, лекувани с нимезулид в доза 100-400 mg / ден в продължение на 5-21 дни (средно 12 дни), общата честота на страничните ефекти, главно от стомашно-чревния тракт, се наблюдава само при 8,2 % от случаите. В същото време развитието на странични ефекти е в основата на прекъсване на лечението само при 0,2%и няма сериозни анафилактични реакции или усложнения от стомашно -чревния тракт (язви, кървене). Трябва да се отбележи, че честотата на страничните ефекти при пациенти над 60 години не се различава от тази в общата популация от пациенти. При анализиране на резултатите от 151 клинични изпитвания на нимезулид, честотата на страничните ефекти е 7,1% и не се различава от тази в плацебо групата. Лекарството рядко причинява увеличаване на бронхоспазма при пациенти, получаващи антиазматични лекарства. Като цяло нимезулид се понася много добре от пациенти с бронхиална астма и свръхчувствителност към аспирин или други НСПВС.
Таблица 3. Среден полуживот на различни НСПВС
|
Наркотик |
Полуживот, ч |
| Краткотраен: | |
| аспирин |
0,25 (0,03) |
| диклофенак |
1,1 (0,2) |
| етодолак |
3,0; 6,5 (0,3)* |
| фенопрофен |
2,5 (0,5) |
| флуфенаминова киселина |
1,4; 9,0 |
| флурбипрофен |
3,8 (1,2) |
| ибупрофен |
2,1 (0,3) |
| индометацин |
4,6 (0,7) |
| кетопрофен |
1,8 (0,4) |
| пирпрофен |
3,8; 6,8 |
| тиапрофенова киселина |
3,0 (0,2) |
| толметин |
1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
| Дълговечни: | |
| Азапропазон |
15 (4) |
| Дифлунисал |
13 (2) |
| Фенбуфен |
11,0 |
| Набуметон |
26 (5) |
| Напроксен |
14 (2) |
| Оксапрозин |
58 (10) |
| Фенилбутазон |
68 (25) |
| Пироксикам |
57 (22) |
| Сулиндак |
14 (8) |
| Теноксикам |
60 (11) |
| Салицилати |
2 - 15** |
| Забележка. Стандартното отклонение е дадено в скоби; една звездичка - двуфазно елиминиране; две звездички - елиминирането зависи от дозата. | |
През последните години стана очевидно, че простагландиновата хипотеза задоволително се вписва в терапевтичните ефекти само на ниски дози НСПВС, но не може напълно да обясни механизмите на действие на високи дози лекарства. Оказа се, че противовъзпалителната и аналгетичната активност на НСПВС често не корелира с тяхната способност да потискат синтеза на PG. Например, "противовъзпалителната" доза аспирин е значително по-висока от тази, необходима за потискане на синтеза на парникови газове, а салициловият натрий и други неацетилирани салицилати, които много слабо потискат активността на COX, не отстъпват по противовъзпалителна активност на НСПВС , които са мощни инхибитори на синтеза на парникови газове (сравнителна проучвателна група Multicencer salicilateaspirin, 1989). Смята се, че именно тези характеристики определят по-ниската токсичност на неацетилирани салицилати по отношение на стомашно-чревния тракт, липсата на ефект върху тромбоцитите и добрата поносимост на тези лекарства дори при пациенти със свръхчувствителност към аспирин. Някои токсични реакции, като хепатит, неврологични нарушения (шум в ушите, депресия, менингит, дезориентация), интерстициален нефрит, също вероятно не са свързани с PG-зависимите механизми на действие на НСПВС.
Ефектите на НСПВС, за които не се смята, че са пряко свързани с тяхната антипростагландинова активност, включват следното:
1) потискане синтеза на простатеогликан от клетки на ставния хрущял;
2) потискане на периферното възпаление поради централни механизми;
3) усилване на Т-клетъчната пролиферация и синтеза на IL-2 от лимфоцити;
4) потискане на неутрофилното активиране;
5) нарушаване на адхезивните свойства на неутрофилите, медиирани от CD11b / CD 18.
По -специално, доказано е, че ацетилсалициловата киселина и салициловият натрий (но не и индометацин) потискат развитието на възпалителен оток на крайниците, когато лекарствата се инжектират в страничната камера на мозъка. Това не е свързано със системни антипростагландинови ефекти, тъй като подобни дози салицилати и индометацин в кръвта не са имали противовъзпалителен ефект. Тези данни предполагат, че салицилатите могат потискат неврогенните (централни) механизми на развитие на периферно възпаление... Според К.К. Wu et al. (1991), салицилатите потискат IL-1-индуцираната експресия на COX ген в EC културата. Освен това, при определени експериментални условия, някои НСПВС имат способността да засилват пролиферативната активност на Т-лимфоцитите и синтеза на IL-2, което се комбинира с повишаване на нивото на вътреклетъчния калций, а също така да потискат хемотаксиса и агрегацията на неутрофилите, образуването на хипохлорна киселина и супероксидни радикали от левкоцити, потискат активността фосфолипаза С и синтеза на IL-1 от моноцити. В същото време стабилният аналог на PGE1 мизопростол усилва инхибиторния ефект на НСПВС върху активирането на неутрофилите.
Молекулярните механизми зад тези фармакологични ефекти на НСПВС не са напълно изяснени. Предполага се, че като анионен липофилни молекули, НСПВС могат да проникнат във фосфолипидния двуслой и да променят вискозитета на биомембраните. Това от своя страна води до нарушаване на нормалните взаимодействия между мембранните протеини и фосфолипидите и предотвратява клетъчното активиране на левкоцититев ранните стадии на възпаление. Този ефект може да бъде реализиран поради прекъсване на предаването на сигнали за активиране на нивото на протеин, свързващ гуанозин трифосфат(G-протеин). Известно е, че G-протеинът играе важна роля в регулирането на процеса на активиране на левкоцитите под въздействието на анафилотоксин (C5a) и хемотактичен пептид формил-метионин-левцин-фенилаланин (FMLF). Свързването на тези лиганди със специфични мембранни рецептори на левкоцитите води до промяна в тяхната конформация. Конформационното пренареждане се пренася през мембраната към G-протеина, в резултат на което той придобива способността да свързва вътреклетъчния гуанозин трифосфат. Това води до такива промени в конформацията на G-протеина, които индуцират активирането на фосфолипаза А 2 и С и генерирането на вторични пратеници (диацилглицерол, арахидонова киселина, инозитол трифосфат), необходими за осъществяване на функционалната активност на левкоцитите. Експерименталните проучвания показват, че НСПВС са в състояние да блокират свързването на гуанозин трифосфат с G-протеина, което води до отмяна на хемотаксичните ефекти на C5a и FMLF и потискане на клетъчното активиране. От своя страна, арахидоновата киселина, освободена от мембранните фосфолипиди по време на клетъчно активиране, засилва свързването на гуанозин трифосфат с G-протеина, тоест дава ефект, противоположен на този на НСПВС.
По този начин, като се вземат предвид представените по -горе данни, може да се предположи, че противовъзпалителният ефект на НСПВС се медиира от два независими механизма: ниски концентрации на НСПВС, взаимодействащи с комплекса арахидонат - СОХ, предотвратяват образуването на стабилен PG, а при високи (противовъзпалителни) концентрации-блокират асоциацията на арахидоната с G-протеина и по този начин потискат клетъчното активиране.
Съвсем наскоро Е. Коп и С. Гош (1994) откриха нов молекулен механизъм на действие на НСПВС, може би най-важният при прилагането на противовъзпалителната и имуномодулиращата активност на тези лекарства. Оказа се, че салициловата киселина и аспиринът в терапевтични концентрации потиска активирането на транскрипционния фактор(NF-kB) в Т-лимфоцити. Известно е, че NF-kB е индуцируем транскрипционен фактор, присъстващ в цитоплазмата на еукариотни клетки, който се активира под въздействието на различни провъзпалителни стимули (бактериален липополизахарид, IL-1, TNF и др.). Тези активиращи сигнали водят до транслокация на NF-kB от цитоплазмата към ядрото, където NF-kB се свързва с ДНК и регулира транскрипцията на няколко гена, повечето от които кодират синтеза на молекули, участващи в развитието на възпаление и имунни отговори ; цитокини (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) и молекули на клетъчна адхезия (междуклетъчна адхезионна молекула 1 (ICAM-1), ендотелна левкоцитна адхезионна молекула-1, молекула на съдова адхезия-1 ( VCAM-1) Прави впечатление, че HA и CsA имат сходни механизми на действие, което ни позволява да преоценим терапевтичните възможности за използване на НСПВС.
Почти всички НСПВС имат способността да намаляват болката при концентрации, по -малки от необходимите за потискане на възпалението. Преди се вярваше,че, тъй като PH повишават болковия отговор, предизвикан от брадикинин, потискането на техния синтез е един от основните механизми на аналгетичните ефекти на НСПВС. От друга страна, има доказателства за ефекта на НСПВС върху централните механизми на болка, които не са свързани с с инхибиране на синтеза на ПГ. Например, ацетоменофенът има много висока аналгетична активност въпреки липсата на способност да инхибира активността на COX.
НСПВС ефективно потискат треската при хора и опитни животни. Известно е, че много цитокини, включително IL-1 a / b, TNF-а / б , IL-6, макрофагов възпалителен протеин 1 и IF- a имат ендогенна пирогенна активност и IL-2 и IF-g могат да предизвикат треска чрез увеличаване на синтеза на един или повече от горните цитокини. Тъй като развитието на треска е свързано с провъзпалителен цитокин-индуциран синтез на PG, се предполага, че антипиретичният ефект на НСПВС се дължи на тяхната антицитокинова и антипростагландинова активност.
Под въздействието на аспирин и, в много по -малка степен, други НСПВС, агрегативният отговор на тромбоцитите към различни тромбогенни стимули, включително колаген, норепинефрин, АДФ и арахидонат, се отслабва. Това се дължи на факта, че в тромбоцитите аспиринът блокира синтеза на тромбоксан А2 , който има вазоконстрикторна активност и насърчава агрегацията на тромбоцитите. Механизмът на действие на аспирина върху синтеза на тромбоксан А 2 определя се чрез необратимо ацетилиране на серинови остатъци (Ser 529) и потискане на активността на COX и хидропероксид, които са необходими за синтеза на тромбоксан А 2 ... Смята се, че в допълнение към антиагрегационния ефект, аспиринът може да има и други точки на приложение в механизмите на кръвосъсирването: потискане на синтеза на витамин К-зависими коагулационни фактори, стимулиране на фибринолизата и потискане на липоксигеназния път на арахидоновия път метаболизъм в тромбоцитите и левкоцитите. Установено е, че тромбоцитите са особено чувствителни към аспирин: еднократна доза от 100 mg аспирин води до намаляване на серумната концентрация на тромбоксан В2 (продукт на хидролиза на тромбоксан А 2)с 98% в рамките на 1 час и само 30 mg на ден ефективно инхибират синтеза на тромбоксан. В същото време антитромбогенният ефект на аспирина е ограничен от способността да потиска производството на простациклин (PGI2), което оказва влияние върху съдовия тонус и състоянието на тромбоцитите, противоположно на това на тромбоксан А 2 ... Въпреки това, за разлика от тромбоцитите, синтезът на простациклин ЕС след прием на аспирин се възстановява много бързо. Всичко това взето заедно създаде предпоставки за използването на аспирин за профилактика на тромботични разстройства при различни заболявания.
Клинично приложение
В ревматологията НСПВС най -често се използват за следното свидетелски показания:
В допълнение, НСПВС често се използват за намаляване на тежестта на менструалната спастичност; те допринасят за по -бързо затваряне на артериалния канал; НСПВС са намерили приложение при възпалителни офталмологични заболявания, шок, пародонтит, спортни травми и лечение на усложнения от химиотерапията за злокачествени новообразувания. Има съобщения за антипролиферативния ефект на аспирина и НСПВС върху чревната лигавица, което дава възможност да се обсъди възможността за тяхното използване при пациенти със злокачествени новообразувания на дебелото черво. Според F.M. Giardello et al. (1993), сулиндак инхибира развитието на аденоматозна чревна полипоза. Наскоро беше открита клинична ефикасност на индометацин при болестта на Алцхаймер. НСПВС са особено широко използвани при лечението на мигрена. Смята се, че те са лечението на избор при пациенти с умерени до тежки пристъпи на мигрена. Например, в двойно-сляпо, контролирано проучване е показано, че напроксен значително намалява тежестта и продължителността на главоболието и фотофобията и че е по-ефективен от ерготамин в това отношение. Аспиринът и други НСПВС имат подобен ефект. За да се постигне по -изразен ефект при гадене и повръщане, се препоръчва да се комбинират НСПВС с метоклопрамид, което ускорява усвояването на лекарствата. За бързо облекчаване на пристъпите на мигрена се препоръчва използването на кеторолак, който може да се прилага парентерално. Предполага се, че ефективността на НСПВС при мигрена е свързана с тяхната способност, чрез потискане на синтеза на PG, да намали интензивността на неврогенното възпаление или, като пречи на серотонина, да намали тежестта на съдовия спазъм.
Въпреки сходството на химичните свойства и основните фармакологични ефекти на различни НСПВС, при някои пациенти със същото заболяване (например RA) или с различни ревматични заболявания, има значителни колебания в „отговора“ към едно или друго лекарство. Всъщност на ниво население няма значителни разлики между аспирин и други НСПВС при РА, но тестават очевидни при анализ на ефективността на различни НСПВС при отделни пациенти. Това диктува необходимостта индивидуален подборНСПВС за всеки пациент.
Изборът на НСПВС обикновено е емпиричен и до голяма степен се основава на личния опит на лекаря и миналия опит на пациента. Има гледна точка, че е препоръчително да се използват най -малко токсичните лекарства в началото на лечението, които включват предимно производни на пропионова киселина. Необходимо е постепенно титрирана дозаНСПВС до ефективни, но не надвишаващи максимално допустимите, в рамките на 1-2 седмици и при липса на ефект, опитайте се да използвате други или други лекарства. Предписването на прости аналгетици (парацетамол) може да намали нуждата от НСПВС. Препоръчителните дози от най -широко използваните НСПВС в клиничната практика са представени в .
Разликите между НСПВС са особено ясни, когато се сравнява тяхната клинична ефикасност при пациенти с различни ревматични заболявания. Например, при подагра всички НСПВС са по -ефективни от толметин, а при анкилозиращ спондилоартрит, индометацин и други НСПВС са по -ефективни от асприин.
Възможните причини за различната клинична ефикасност на НСПВС и спектъра на токсичните реакции при отделни пациенти с различни ревматични заболявания, както и практическите препоръки за употребата на НСПВС, наскоро бяха обобщени в рецензии на Д.Е. Фърст (1994) и П.М. Брукс (1993).
Важна характеристика на НСПВС е плазмен полуживот ( ).
В зависимост от полуживота, НСПВС се делят на две основни категории: краткотрайни, с полуживот не повече от 4 часа и дълготрайни, при които този показател е 12 часа или повече. Трябва обаче да се има предвид, че кинетичните параметри на НСПВС в синовиалната течност и тъканите могат да се различават значително от серума и в този случай разликите между НСПВС в периода на полуразпад в синовиума стават по-малко значими, отколкото в кръвния поток. В същото време синовиалната концентрация на дълготрайните лекарства корелира с нивото в серума и когато се приемат краткотрайни лекарства, първоначално тя е ниска, но след това се увеличава значително и може да надвиши серумната концентрация. Това обяснява дългосрочната клинична ефикасност на краткотрайните лекарства. Например, има доказателства, че при РА приемът на ибупрофен 2 пъти на ден е също толкова ефективен, колкото приемането му 4 пъти, въпреки много краткия полуживот на ибупрофен в плазмата.
Данни, получени на различни фармакологични свойства на левовъртящи (S) и декстроротационни (R) изомери на НСПВС... Например, ибупрофенът е рецемична смес от левовъртящи и декстроротационни изомери, като R изомерът определя главно аналгетичния потенциал на лекарството. S-формата на флурбипрофен проявява силна аналгетична активност, но слабо инхибира синтеза на PG, докато R-изомерът, напротив, има по-висока противовъзпалителна активност. Тези данни в бъдеще може да са стимул за създаването на по -мощни и селективни НСПВС, но понастоящем клиничното значение на съществуването на различни енантиомерни форми на НСПВС е неясно.
По -важното е способност за свързване с протеиниНСПВС. Известно е, че всички НСПВС (с изключение на пироксикам и салицилати) се свързват с албумин с повече от 98%. Клиничното значение на това свойство на НСПВС е, че развитието на хипоалбуминемия, чернодробна или бъбречна недостатъчност диктува необходимостта от предписване на по -малки дози лекарства.
В процеса на лечение е необходимо да се вземе предвид дневни колебаниятежестта на клиничните симптоми и възпалителната активност на заболяването. Например при РА максималният интензитет на скованост, болки в ставите и намаляване на силата на хващане на ръката се наблюдават сутрин, докато при остеоартрит симптомите се засилват вечер. Има доказателства, че при РА приемът на флурбипрофен през нощта дава по -силен аналгетичен ефект, отколкото сутрин, следобед или следобед и вечер. Пациенти с остеоартрит, при които тежестта на болката е максимална вечер и рано сутрин, е за предпочитане да се предпише удължен индометацин преди лягане. Трябва да се отбележи, че този ритъм на приложение доведе до значително намаляване на честотата на страничните ефекти. По този начин синхронизирането на предписването на НСПВС с ритъма на клиничната активност дава възможност да се повиши ефективността на лечението, особено с лекарства с кратък полуживот.
В момента нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са основата на терапията за редица заболявания. Трябва да се отбележи, че групата на НСПВС включва няколко десетки лекарства, които се различават по химична структура, фармакокинетика, фармакодинамика, поносимост и безопасност. Поради факта, че много НСПВС имат сравнима клинична ефикасност, профилът на безопасност на лекарството и неговата поносимост днес излизат на преден план сред най -значимите характеристики на НСПВС. Тази статия представя резултатите от най-големите клинични проучвания и мета-анализи, които изследват негативните ефекти на НСПВС върху храносмилателната, сърдечно-съдовата система и бъбреците. Особено внимание се обръща на механизма на развитие на идентифицираните нежелани лекарствени реакции.
Ключови думи:нестероидни противовъзпалителни средства, безопасност, циклооксигеназа, микрозомална PGE2 синтетаза, гастротоксичност, кардиотоксичност, оксиками, коксиби.
За цитиране:Довган Е.В. Клинична фармакология на нестероидни противовъзпалителни средства: курс към безопасност // BC. 2017. No13. S. 979-985
Клинична фармакология на нестероидни противовъзпалителни средства: фокус върху безопасността
Довган Е.В.
Смоленска областна клинична болница
В момента нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са в основата на терапията за редица заболявания. Трябва да се отбележи, че групата на НСПВС включва много лекарства с различна химична структура, фармакокинетика, фармакодинамика, поносимост и безопасност. Поради факта, че много НСПВС имат сравнима клинична ефикасност, профилът на безопасност на лекарствата и неговата поносимост са на първо място сред най -значимите характеристики на НСПВС. Тази статия представя резултатите от най-големите клинични изпитвания и мета-анализи, в които е изследван негативният ефект на НСПВС върху храносмилателната, сърдечно-съдовата и бъбречната системи. Специално внимание се обръща и на механизма на развитие на нежелани лекарствени ефекти.
Ключови думи:нестероидни противовъзпалителни средства, безопасност, циклооксигеназа, микрозомална PGE 2 синтетаза, гастротоксичност, кардиотоксичност, оксикам, коксиби.
За цитиране:Довган Е.В. Клинична фармакология на нестероидни противовъзпалителни средства: фокус върху безопасността // RMJ. 2017. No 13. С. 979–985.
Статията е посветена на клиничната фармакология на нестероидни противовъзпалителни средства
Въпреки факта, че са изминали повече от 100 години от началото на употребата на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) в клиничната практика, представители на тази група лекарства все още са широко търсени от лекари от различни специалности и са в основата за лечение на широк спектър от заболявания и патологични състояния, като остра и хронична мускулно -скелетна болка, травматична болка с лека до умерена интензивност, бъбречни колики, главоболие и дисменорея.
Механизмът на действие на НСПВС
НСПВС са доста хетерогенна група лекарства, които се различават по химична структура, противовъзпалителна и аналгетична активност, профил на безопасност и редица други характеристики. Въпреки редицата значителни разлики, всички НСПВС имат подобен механизъм на действие, открит преди повече от 40 години. Установено е, че НСПВС инхибират циклооксигеназите (COX), които регулират образуването на различни простаноиди. Както знаете, COX е представен от две изоформи-COX-1 и COX-2. COX-1 е конституционален, постоянно присъства в тъканите и регулира синтеза на такива простаноиди като простагландини (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), простациклин PGI2 и тромбоксан А2, които регулират локалната хомеостаза в организма. Трябва да се отбележи, че ефектите на простаноидите се реализират чрез тяхното действие върху специфични рецептори, докато действието върху един и същ рецептор, разположен в различни клетки, води до различни ефекти. Например, ефектът на PGE2 върху EP3 рецептора на стомашните епителни клетки е придружен от увеличаване на производството на слуз и бикарбонати, докато активирането на този рецептор, разположен върху париеталните клетки на стомаха, води до намаляване на производството на солна киселина, която е придружена от гастропротективен ефект. В тази връзка се смята, че значителна част от нежеланите лекарствени реакции (НЛР), характерни за НСПВС, се дължат именно на инхибирането на COX-1.Доскоро COX-2 се считаше за индуцируем ензим, който обикновено липсва и се появява само в отговор на възпаление, но последните проучвания показват, че конституционалният COX-2 също присъства в организма в незначително количество, което играе важна роля в развитието и функционирането на мозъка, тимуса, бъбреците и стомашно -чревния тракт (GIT). Следователно, инхибирането на конституционалния COX-2, наблюдавано при прилагането на селективни COX-2 инхибитори (например коксиби), може да бъде придружено от развитието на редица сериозни НЛР в сърдечно-съдовата система (CVS) и бъбреците.
Освен редица физиологични функции, COX-2 играе важна роля в развитието и поддържането на възпаление, болка и треска. Под влияние на COX-2 активно се образуват PGE2 и редица други простаноиди, които са основните медиатори на възпалението. Прекомерното образуване на PGE2, наблюдавано по време на възпаление, е придружено от редица патологични реакции. Например, признаци на възпаление като оток и зачервяване се дължат на локална вазодилатация и повишена съдова пропускливост, когато PGE2 взаимодейства с EP2 и EP4 рецепторите; наред с това, ефектът на тази PG върху периферните сензорни неврони води до появата на хипералгезия. Както е известно, PGE2 се синтезира от PHN2, използвайки микрозомална PGE2 синтетаза 1 (m-PGE2S 1), цитозолна PGE2 синтетаза (c-PGE2S) и микрозомална PGE2 синтетаза 2 (m-PGE2S 2). Установено е, че c-PGE2S работи съвместно с COX-1 и под въздействието на този ензим (но не и под влиянието на COX-2) превръща PHN2 в PGE2, тоест тази синтетаза регулира производството на PGE2 в нормални условия. Обратно, m-PGE2C 1 е индуцируем и работи съвместно с COX-2 (но не и с COX-1) и преобразува PHN2 в PGE2 в присъствието на възпаление. По този начин, m-PGE2C1 е един от ключовите ензими, които регулират синтеза на такъв значим възпалителен медиатор като PGE2.
Установено е, че активността на m-PGE2C 1 се увеличава под въздействието на провъзпалителни цитокини (например интерлевкин-1b и тумор некрозис фактор алфа), в същото време последните проучвания показват, че представители на групата на оксикам (за например мелоксикам) са способни да инхибират m-PGE2C1 и по този начин да намалят производството на PGE2 по време на възпаление. Получените данни показват наличието на най-малко два механизма на действие в оксикамите: първият механизъм, характерен за други НСПВС, е ефектът върху COX, а вторият е свързан с инхибиране на m-PGE2C 1, което води до предотвратяване на прекомерното образуване на PGE2. Може би наличието на два механизма на действие в оксикамите обяснява благоприятния им профил на безопасност и най-вече ниската честота на НЛР от CVS и бъбреците, като същевременно се поддържа висока противовъзпалителна ефикасност.
След това представяме резултатите от мета-анализи и големи клинични изпитвания, които изследват безопасността на НСПВС.
Негативният ефект на НСПВС върху стомашно -чревния тракт
GI ADR са най-честите и добре проучени усложнения, свързани с терапията с НСПВС. Описани са два основни механизма на отрицателния ефект на НСПВС върху стомашната лигавица: първо, локални ефекти, дължащи се на факта, че някои НСПВС са киселини и при поглъщане могат да имат директен увреждащ ефект върху стомашния епител; второ, системна експозиция чрез инхибиране на синтеза на PG чрез инхибиране на COX.Както знаете, PG играят много важна роля в защитата на стомашната лигавица от въздействието на солна киселина, докато най-значимите PGs са PGE2 и PGI2, чието образуване обикновено се регулира от COX-1 и COX-2. Установено е, че тези ПГ регулират производството на солна киселина в стомаха, секрецията на бикарбонати и слуз, които предпазват стомашната лигавица от негативните ефекти на солната киселина (Таблица 1).
В същото време негативният ефект на НСПВС (предимно неселективни) върху стомаха е свързан с нарушение на производството на PGE2 поради инхибиране на COX-1, което е придружено от увеличаване на производството на солна киселина и намаляване на производството на вещества, които имат гастропротективен ефект (бикарбонати и слуз) (фиг. 1).
Трябва да се отбележи, че COX-2 участва в поддържането на нормалната стомашна функция, играе важна роля в заздравяването на стомашни язви (чрез регулиране на производството на PGE2, който взаимодейства с рецепторите на EP4) и използването на свръхселективен COX- 2 инхибитори могат да забавят заздравяването на стомашни язви, което в някои случаи завършва с усложнения като кървене или перфорация. Някои проучвания показват, че 1 на 600-2400 пациенти, приемащи НСПВС, са приети в болница със стомашно-чревно кървене или перфорация и всеки 10-и хоспитализиран пациент умира.
Данните от мащабно проучване, проведено от испански учени, показват по-висока честота на стомашна НЛР при използване на не-COX-2 селективни НСПВС. Установено е, че в сравнение с неупотребата на НСПВС, употребата на неселективни COX-2 инхибитори значително увеличава риска от сериозни усложнения от горната част на стомашно-чревния тракт (коригиран относителен риск (RR) 3,7; 95% доверителен интервал (CI) ): 3.1-4, 3). Наред с това, селективните инхибитори на COX-2 причиняват развитието на такива усложнения в по-малка степен (RR 2.6; 95% CI: 1.9-3.6). Трябва да се отбележи, че най-високият риск от развитие на сериозни усложнения е разкрит при предписване на селективен инхибитор на COX-2, еторикоксиб (RR 12), последван от напроксен (RR 8.1) и индометацин (RR 7.2), напротив, ибупрофен се оказа да бъдат най -безопасните НСПВС. (RR 2), рофекоксиб (RR 2,3) и мелоксикам (RR 2,7) (Фиг. 2). По-високият риск от сериозно увреждане на горния стомашно-чревен тракт по време на терапия с еторикоксиб вероятно се дължи на факта, че това лекарство нарушава процеса на заздравяване на стомашни язви, като нарушава производството на PGE2 (свързан с COX-2), който, свързвайки се с EP4, насърчава заздравяването на язвата. 
В проучване на Melero et al. Доказано е, че неселективните НСПВС са много по-склонни от селективните инхибитори на СОХ-2 да причинят тежки стомашно-чревни лезии. По този начин RR на стомашно -чревно кървене е минимално по време на лечението с ацеклофенак (референтно лекарство, RR 1) и мелоксикам (RR 1,3). Обратно, кеторолак е с най -висок риск от кървене (RR 14.9).
Интерес представляват резултатите от мрежов мета-анализ на Yang M. et al., Който оценява ефекта върху стомашно-чревния тракт на умерено селективни инхибитори на COX-2 (набуметон, етодолак и мелоксикам) и коксиби (целекоксиб, еторикоксиб, парекоксиб и лумиракоксиб). Мета-анализът включва резултатите от 36 проучвания с общо 112 351 участници на възраст от 36 до 72 години (медиана 61,4 години), като продължителността на изследването варира от 4 до 156 седмици. (средно 12 седмици). Установено е, че вероятността от развитие на сложна стомашна язва в групата с коксиб е 0,15% (95% ДИ: 0,05-0,34), а в групата на умерено селективни инхибитори на СОХ-2- 0,13% (95% ДИ: 0,04- 0,32), разликата е статистически незначителна. Наред с това е показано, че вероятността от симптоматична стомашна язва в групата с коксиб е 0,18% (95% ДИ: 0,01-0,74) спрямо 0,21% (95% ДИ: 0,04-0,62) в групата на умерено селективни инхибитори, разликата не е статистически значима. Също така няма статистически значими разлики между двете групи НСПВС по отношение на вероятността от стомашни язви, идентифицирани чрез гастроскопия. Трябва да се отбележи сравнима честота на нежеланите събития (НЕ) и в двете групи (Таблица 2). 
По този начин резултатите от този мета-анализ показват сравнима стомашно-чревна поносимост и безопасност на умерено селективни НСПВС и коксиби.
В допълнение към увреждането на стомаха и червата, на фона на употребата на НСПВС е възможно развитието на хепатотоксични реакции. Според различни проучвания честотата на увреждане на черния дроб, причинена от НСПВС, е относително ниска и варира от 1 до 9 случая на 100 хиляди души. Описани са различни видове чернодробни увреждания за почти всички НСПВС, като повечето реакции са асимптоматични или леки. Хепатотоксичните реакции, причинени от НСПВС, могат да се проявят по различни начини, например: ибупрофен може да предизвика развитие на остър хепатит и дуктопения (изчезване на жлъчните пътища); на фона на лечение с нимезулид е възможно появата на остър хепатит, холестаза; оксикамите могат да доведат до остър хепатит, хепатонекроза, холестаза и дуктопения.
За някои НСПВС е установена пряка връзка между продължителността на приложение и размера на дозата и риска от увреждане на черния дроб. Така в работата на Donati M. et al. анализира риска от развитие на остро тежко чернодробно увреждане на фона на употребата на различни НСПВС. Установено е, че при продължителност на терапията по -малка от 15 дни, най -високият риск от увреждане на черния дроб е причинен от нимезулид и парацетамол (коригирано съотношение на шансовете (OR) съответно 1,89 и 2,66). Рискът от развитие на хепатотоксични реакции в случай на продължително приложение на НСПВС (повече от 30 дни) се увеличава при редица лекарства с повече от 8 пъти (Таблица 3). 
Негативният ефект на НСПВС върху CVS
Както знаете, ацетилсалициловата киселина (ASA) в ниски дози има кардиопротективен ефект, намалявайки честотата на исхемични усложнения от CVS и нервната система и затова се използва широко за предотвратяване на миокарден инфаркт, инсулт и сърдечно -съдова смърт. За разлика от ASA, много НСПВС могат да имат отрицателен ефект върху CVS, което се проявява с влошаване на хода на сърдечната недостатъчност, дестабилизиране на кръвното налягане и тромбоемболични усложнения.Тези отрицателни ефекти се дължат на ефекта на НСПВС върху тромбоцитната и ендотелната функция. Обикновено съотношението между простациклин (PGI2) и тромбоксан А2 играе важна роля в регулирането на агрегацията на тромбоцитите, докато PGI2 е естествен антитромбоцитен агент, докато тромбоксан А2, напротив, стимулира агрегацията на тромбоцитите. Когато се предписват селективни инхибитори на СОХ-2, синтезът на простациклин намалява, докато тромбоксан А2 продължава да се синтезира (процесът контролира СОХ-1), което в крайна сметка води до активиране и повишена агрегация на тромбоцитите (Фиг. 3).
Трябва да се подчертае, че клиничното значение на този феномен е потвърдено в редица проучвания и мета-анализи. Така систематичен преглед и мета-анализ на 42 наблюдателни проучвания установяват, че селективните инхибитори на СОХ-2, като етодолак и еторикоксиб, повишават най-много риска от инфаркт на миокарда (RR 1,55 и 1,97, съответно). Напротив, напроксен, целекоксиб, ибупрофен и мелоксикам практически не увеличават риска от тромботични усложнения от CVS.
Подобни констатации са получени от мета-анализ на 19 проучвания, публикувани през 2015 г. В своята работа Asghar et al. установи, че рискът от развитие на тромботични усложнения от страна на сърцето (кодове на заболявания I20-25, I46-52 съгласно МКБ-10) практически не се увеличава по време на лечението с ибупрофен (RR 1,03; 95% CI: 0,95-1,11), напроксен ( RR 1,10; 95% CI: 0,98-1,23) и мелоксикам (RR 1,13; 95% CI: 0,98-1,32) в сравнение с без лечение с НСПВС. В същото време рофекоксиб (RR 1,46; 95% CI: 1,10–1,93) и индометацин (RR 1,47; 95% CI: 0,90–2,4) увеличават риска от такива усложнения. В рамките на това проучване е проучен ефектът от дозирането на лекарството върху комбинирания относителен риск от усложнения (RR), който е изчислен като сумата от рисковете от тромботични усложнения от страна на сърцето, кръвоносните съдове и бъбреците. Оказа се, че ROR не се увеличава само с назначаването на високи дози мелоксикам (15 mg / ден) и индометацин (100-200 mg / ден) в сравнение с ниски дози. Напротив, с назначаването на високи дози рофекоксиб (повече от 25 mg / ден), ORR се увеличава повече от 4 пъти (от 1,63 на 6,63). В по -малка степен увеличаването на дозата допринесе за увеличаване на ORR в присъствието на ибупрофен (1,03 [≤1200 mg / ден] спрямо 1,72) и диклофенак (1,17 срещу 1,83). Обобщавайки резултатите от този мета-анализ, можем да заключим, че сред селективните инхибитори на COX-2, мелоксикам е едно от най-безопасните лекарства.
Наред с развитието на миокарден инфаркт, НСПВС могат да доведат до развитие или да влошат хода на хронична сърдечна недостатъчност (ХСН). По този начин данните от мащабен мета-анализ показват, че назначаването на селективни инхибитори на COX-2 и високи дози на „традиционни“ НСПВС (като диклофенак, ибупрофен и напроксен) 1,9-2,5 пъти по-високи от плацебо увеличават вероятността на хоспитализация поради влошаване на хода на ХСН.
Забележителни са резултатите от голямо проучване за контрол на случаите, публикувано през 2016 г. в British Medical Journal. Установено е, че употребата на НСПВС през предходните 14 дни увеличава вероятността от хоспитализация поради прогресията на ХСН с 19%. Най -високият риск от хоспитализация се наблюдава по време на лечение с кеторолак (RR 1.83), еторикоксиб (RR 1.51), индометацин (RR 1.51), докато при употребата на етодолак, целекоксиб, мелоксикам и ацеклофенак рискът от прогресия на ХСН почти не е бил нараства.
Трябва да се отбележи, че отрицателният ефект на НСПВС върху хода на ХСН се дължи на увеличаване на периферното съдово съпротивление (поради вазоконстрикция), задържане на натрий и вода (което води до увеличаване на обема на циркулиращата кръв и повишаване на кръвното налягане ).
Използването на редица НСПВС, предимно силно селективни, е придружено от повишаване на риска от инсулт. Така систематичен преглед и мета-анализ на обсервационни проучвания, публикувани през 2011 г., показват повишен риск от инсулт при лечение с рофекоксиб (RR 1.64; 95 % CI: 1.15-2.33) и диклофенак (RR 1.27; 95 % CI: 1.08-1.48 ). В същото време лечението с напроксен, ибупрофен и целекоксиб практически няма ефект върху риска от инсулт.
В проспективно проучване, основано на населението, Haag et al. Участваха 7636 пациенти (средна възраст 70,2 години), които към момента на включване в проучването нямаха индикации за церебрална исхемия. В продължение на 10-годишен период на проследяване 807 пациенти са претърпели инсулт (460 исхемични, 74 хеморагични и 273 неуточнени), докато тези, които са получавали неселективни НСПВС и селективни инхибитори на СОХ-2, са имали по-висок риск от инсулт (RR 1.72 и 2, 75, съответно) в сравнение с пациенти, които са получавали селективни инхибитори на COX-1 (индометацин, пироксикам, кетопрофен, флубипрофен и апазон). Трябва да се подчертае, че най-високият риск от инсулт сред неселективните НСПВС е установен в напроксен (RR 2.63; 95% CI: 1.47-4.72), а сред селективните инхибитори на COX-2, рофекоксиб е най-опасен за инсулт (RR 3,38; 95% ДИ 1,48-7,74). Така в това проучване е установено, че използването на селективни инхибитори на COX-2 при пациенти в напреднала възраст значително по-често, отколкото употребата на други НСПВС води до развитие на инсулт.
Негативните ефекти на НСПВС върху бъбречната функция
Нефротоксичността е една от най -честите НЛР, които се появяват при употребата на НСПВС, докато в Съединените щати всяка година 2,5 милиона души изпитват бъбречно увреждане по време на лечение с лекарства от тази група.Токсичният ефект на НСПВС върху бъбреците може да се прояви под формата на преренална азотемия, хипоренин хипоалдостеронизъм, задържане на натрий в организма, хипертония, остър интерстициален нефрит и нефротичен синдром. Основната причина за бъбречна дисфункция е ефектът на НСПВС върху синтеза на редица ПГ. Един от основните регулиращи бъбречната функция PG2 е PGE2, който, взаимодействайки с рецептора на EP1, инхибира реабсорбцията на Na + и вода в събирателния канал, тоест има натриуретичен ефект. Установено е, че EP3 рецепторът участва в забавянето на абсорбцията на вода и натриев хлорид в бъбреците, а EP4 регулира хемодинамиката в гломерулите. Трябва да се отбележи, че простациклинът разширява бъбречните артериоли, докато тромбоксан А2, напротив, има изразен вазоконстриктивен ефект върху гломерулните капиляри, което води до намаляване на скоростта на гломерулна филтрация. По този начин намаляването на производството на PGE2 и простациклин, причинено от употребата на НСПВС, е придружено от намаляване на притока на кръв към бъбреците, което води до задържане на натрий и вода.
Редица проучвания са установили, че както селективните, така и неселективните НСПВС могат да причинят остра бъбречна дисфункция, освен това използването на неселективни НСПВС се счита за една от причините за развитието на хронична бъбречна недостатъчност (ХБН). Резултатите от 2 епидемиологични проучвания показват, че RR на хронична бъбречна недостатъчност по време на лечение с НСПВС варира от 2 до 8.
В мащабно ретроспективно проучване, проведено в Съединените щати с участието на повече от 350 хиляди пациенти, е проучен ефектът на различни НСПВС върху развитието на остра бъбречна дисфункция (определено от повишаване на нивата на креатинин с повече от 50%) . Установено е, че употребата на НСПВС е придружена от повишен риск от остра бъбречна дисфункция (коригиран RR 1,82; 95% CI: 1,68–1,98) в сравнение с неупотребата на лекарства в тази група. Рискът от увреждане на бъбреците варира значително с НСПВС, като токсичността на лекарството се увеличава с намаляване на селективността към COX-2. Например, рофекоксиб (RR 0.95), целекоксиб (RR 0.96) и мелоксикам (RR 1.13) практически нямат отрицателен ефект върху бъбречната функция, докато индометацин (RR 1.94), кеторолак (RR 2, 07), ибупрофен (RR 2.25) и високите дози ASA (RR 3,64) значително увеличават риска от бъбречно увреждане. По този начин това проучване демонстрира отсъствието на ефекта на селективни инхибитори на COX-2 върху развитието на остра бъбречна дисфункция.
В тази връзка пациентите с висок риск от нарушена бъбречна функция трябва да избягват предписването както на неселективни НСПВС във високи дози, така и на свръхселективни инхибитори на СОХ-2, които също могат да причинят нарушена бъбречна функция.
Заключение
В момента един лекар има в арсенала си голям брой различни НСПВС, които се различават както по ефективност, така и по спектър на NLR. Говорейки за безопасността на НСПВС, трябва да се подчертае, че селективността на лекарството за изоформи на COX до голяма степен определя от кои органи и системи възникват НЛР. Например, неселективните НСПВС имат гастротоксични ефекти и могат да увредят бъбречната функция, напротив, по-модерните високоселективни инхибитори на COX-2 (предимно коксиби) по-често причиняват тромботични усложнения-инфаркти и инсулти. Как може един лекар да избере най -доброто лекарство сред толкова много НСПВС? Как да постигнем баланс между ефективност и безопасност? Данните от многобройни клинични проучвания и мета-анализи показват, че НСПВС със среден индекс на селективност за COX-2 (например мелоксикам) до голяма степен са лишени от НЛР, присъщи както на неселективните, така и на суперселективните лекарства.Литература
1. Conaghan P.G. Бурно десетилетие за НСПВС: актуализация на съвременните концепции за класификация, епидемиология, сравнителна ефикасност и токсичност // Международна ревматология. 2011. Т. 32 (6). P. 1491-1502.
2. Каратеев А.Е., Успенски Ю.П., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Кратък курс от историята на НСПВС // Научна и практична ревматология. 2012. No 52 (3). С. 101-116.
3. Каратеев А.Е., Алейникова Т.Л. Ейкозаноиди и възпаление // Съвременна ревматология. 2016. No 10 (4). С. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Простагландини и възпаление // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Т. 31 (5). Стр. 986-1000.
5. Kirkby N. S., Chan M.V., Zaiss A.K. и др. Систематично изследване на конститутивната експресия на циклооксигеназа-2: роля на NF-кВ и NFAT транскрипционни пътища // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Т. 113 (2). Стр. 434-439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Оксиками, клас нестероидни противовъзпалителни лекарства и извън тях // IUBMB Life. 2014. Т. 66 (12). P. 803-811.
7. Asghar W., Jamali F. Ефектът на COX-2-селективен мелоксикам върху миокардните, съдовите и бъбречните рискове: систематичен преглед // Inflammopharmacology. 2015. Т. 23. С. 1-16.
8. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и други Клинични указания „Рационално използване на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) в клиничната практика“ // Съвременна ревматология. 2015. No 1 (9). С. 4–23.
9. Wallace J.L. Простагландини, НСПВС и защита на стомашната лигавица: защо стомахът не се усвоява сам? // Physiol Rev. 2008. Т. 88 (4). С. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Сравнителна честота на кървене от горната част на стомашно-чревния тракт, свързано с отделни нестероидни противовъзпалителни средства // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Т. 94 (1). Стр. 13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Риск от усложнения от горната част на стомашно -чревния тракт сред потребителите на традиционни НСПВС и COXIBs в общата популация // Гастроентерология. 2007. Т. 132. С. 498-506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. et al. Мрежов мета-анализ, сравняващ относително селективни инхибитори на COX-2 срещу коксиби за превенция на стомашно-чревни наранявания, предизвикани от НСПВС // Медицина (Балтимор). 2015. Т. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Нестероидни противовъзпалителни лекарства и чернодробна токсичност: систематичен преглед на рандомизирани контролирани проучвания при пациенти с артрит // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Т. 3. С. 489-498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Кохортно изследване на хепатотоксичност, свързана с нимезулид и други нестероидни противовъзпалителни средства // BMJ. 2003. Т. 327. С. 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Чернодробни нарушения при пациенти, лекувани с COX-2 селективни инхибитори или неселективни НСПВС: анализ на случай / случай на спонтанни съобщения // Clin Ther. 2006. Т. 28 (8). P. 1123-1132.
16. Bessone F. Нестероидни противовъзпалителни средства: Какъв е действителният риск от увреждане на черния дроб? // World J Gastroenterol. 2010. Т. 16 (45). P. 5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. и др. Риск от остро и сериозно чернодробно увреждане, свързано с нимезулид и други НСПВС: данни от лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане в Италия // Br J Clin Pharmacol. 2016. Т. 82 (1). С. 238–248.
18. Препоръки за използване на селективни и неселективни нестероидни противовъзпалителни средства: Бяла книга на Американския колеж по ревматология // Артрит Rheum. 2008. Т. 59 (8). P. 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Миокарден инфаркт и отделни нестероидни противовъзпалителни лекарства мета-анализ на обсервационни изследвания // Фармакоепидемиол Drug Saf. 2013. Т. 22 (6). С. 559-570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Съдови и горни стомашно-чревни ефекти на нестероидни противовъзпалителни лекарства: мета-анализи на данни за отделни участници от рандомизирани проучвания // Lancet. 2013. Т. 382 (9894). П. 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Нестероидни противовъзпалителни лекарства и риск от сърдечна недостатъчност в четири европейски страни: вложено проучване за контрол на случаите // BMJ. 2016. Т. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Риск от инсулт и НСПВС: систематичен преглед на обсервационни проучвания // Фармакоепидемиол Drug Saf. 2011. Т. 20 (12). P. 1225-1236.
23. Haag M. D., Bos M. J., Hofman A. et al. Циклооксигеназна селективност на нестероидни противовъзпалителни средства и риск от инсулт // Arch Intern Med. 2008. Т. 168 (11). P. 1219-1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Нестероидни противовъзпалителни средства: ефекти върху бъбречната функция // J Clin Pharmacol. 1991. Т. 31 (7). С. 588-598.
25. Фисенко В. Различни изоформи на циклооксигеназа, простагландини и бъбречна активност // Доктор. 2008. No 12. С. 8-11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. и др. Ефект на инхибирането на циклооксигеназа-2 върху бъбречната функция при възрастни хора, приемащи диета с ниско съдържание на сол. Рандомизирано, контролирано проучване // Ann Intern Med. 2000. Т. 133. С. 1-9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Нестероидни противовъзпалителни средства и остра бъбречна недостатъчност при възрастни хора // Am J Epidemiol. 2000. Т. 151 (5). Стр. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Бъбречни ефекти на селективното инхибиране на циклооксигеназа 2 при нормотензивни лица, изчерпани със сол // Clin Pharmacol Ther. 1999. Кн. 66. С. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Риск от бъбречна недостатъчност, свързан с употребата на ацетаминофен, аспирин и нестероидни противовъзпалителни средства // N Engl J Med. 1994. Т. 331 (25). С. 1675-1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Нестероидни противовъзпалителни средства и рискът от хронично бъбречно заболяване // Ann Intern Med. 1991. Т. 115 (3). С. 165-172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Селективни и неселективни нестероидни противовъзпалителни средства и рискът от остро бъбречно увреждане // Фармакоепидемиол Drug Saf. 2009. Т. 18 (10). P. 923-931.
Несъмнено най -важният механизъм на действие на НСПВС е способността да инхибират СОХ, ензим, който катализира превръщането на свободните полиненаситени мастни киселини (например арахидонова) в простагландини (PG), както и други ейкозаноиди - тромбоксани (TrA2) и простациклин (PG-I2) (Фиг. 1). Доказано е, че простагландините имат многостранна биологична активност:
а) са възпалителни медиатори: те се натрупват във фокуса на възпалението и предизвикват локална вазодилатация, оток, ексудация, миграция на левкоцити и други ефекти (главно PG-E2 и PG-I2);
б) сенсибилизира рецепторитена медиатори на болка (хистамин, брадикинин) и механични влияния, понижаващи прага на чувствителност;
v) повишаване на чувствителността на хипоталамичните центрове на терморегулациякъм действието на ендогенни пирогени (интерлевкин-1 и др.), образувани в организма под въздействието на микроби, вируси, токсини (главно PG-E2);
Ж) играят важна физиологична роля в защитата на лигавицата на стомашно -чревния тракт(повишена секреция на слуз и алкали; запазване целостта на ендотелните клетки вътре в микросъдовете на лигавицата, допринасящи за поддържането на притока на кръв в лигавицата; запазване целостта на гранулоцитите и по този начин запазване на структурната цялост на лигавицата);
д) повлияват бъбречната функция:причиняват вазелация, поддържат бъбречния кръвен поток и скоростта на гломерулна филтрация, увеличават освобождаването на ренин, отделянето на натрий и вода, участват в калиевата хомеостаза.
Фиг. 1. "Каскада" на метаболитни продукти на арахидонова киселина и техните основни ефекти.
Забележка: *-LT-C 4, D 4, E 4 са основните биологични компоненти на бавно реагиращото вещество на анафилаксия MRS-A (SRS-A).
През последните години беше установено, че има поне два циклооксигеназни изоензима, които се инхибират от НСПВС. Първият изоензим, COX-1, контролира производството на ПГ, които регулират целостта на стомашно-чревната лигавица, функцията на тромбоцитите и бъбречния кръвен поток, а вторият изоензим, СОХ-2, участва в синтеза на ПГ по време на възпаление. Освен това COX-2 липсва при нормални условия, но се образува под въздействието на определени тъканни фактори, които инициират възпалителна реакция (цитокини и други). В тази връзка се приема, че противовъзпалителният ефект на НСПВС се дължи на инхибиране на COX-2, а техните нежелани реакции се дължат на инхибиране на COX-1. Съотношението на активността на НСПВС по отношение на блокирането на COX-1 / COX-2 дава възможност да се прецени тяхната потенциална токсичност. Колкото по-ниска е тази стойност, толкова по-селективно е лекарството по отношение на COX-2 и по този начин е по-малко токсично. Например, за мелоксикам е 0,33, диклофенак - 2,2, теноксикам - 15, пироксикам - 33, индометацин - 107.
Последните данни показват, че НСПВС не само инхибират циклооксигеназния метаболизъм, но и активно влияят върху синтеза на PGs, свързани с мобилизирането на Ca в гладката мускулатура. И така, бутадионът инхибира трансформацията на цикличните ендопероксиди в простагландини Е2 и F2, а фенаматите, освен това, могат да блокират приемането на тези вещества в тъканите.
Важна роля в противовъзпалителното действие на НСПВС играе техният ефект върху метаболизма и биоефектите на кинините. В терапевтични дози индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалицилова киселина (ASA) намаляват образуването на брадикинин със 70-80%. Този ефект се основава на способността на НСПВС да осигурят неспецифично инхибиране на взаимодействието на каликреин с високомолекулен кининоген. НСПВС причиняват химическа модификация на компонентите на реакцията на кининогенезата, в резултат на което поради стерични пречки се нарушава допълващото взаимодействие на протеиновите молекули и не настъпва ефективна хидролиза на високомолекулен кининоген от каликреин. Намаляването на образуването на брадикинин води до инхибиране на активирането на β-фосфорилаза, което води до намаляване на синтеза на арахидонова киселина и в резултат на това до проявата на ефектите на нейните метаболитни продукти, показани на фиг. 1.
Също толкова важна е способността на НСПВС да блокират взаимодействието на брадикинин с тъканните рецептори, което води до възстановяване на нарушената микроциркулация, намаляване на преразтягането на капилярите, намаляване на добива на течната част от плазмата, нейните протеини, про- възпалителни фактори и корпускули, което косвено влияе върху развитието на други фази на възпалителния процес. Тъй като каликреин-кининовата система играе най-важната роля в развитието на остри възпалителни реакции, най-голямата ефективност на НСПВС се отбелязва в ранните стадии на възпаление при наличие на изразен ексудативен компонент.
Инхибирането на освобождаването на хистамин и серотонин, блокирането на тъканните реакции към тези биогенни амини, които играят съществена роля във възпалителния процес, са от определено значение в механизма на противовъзпалителното действие на НСПВС. Вътремолекулното разстояние между реакционните центрове в антифлогистичната молекула (съединения от типа бутадион) се доближава до тези в молекулата на възпалителните медиатори (хистамин, серотонин). Това предполага възможността за конкурентно взаимодействие на споменатите НСПВС с рецептори или ензимни системи, участващи в процесите на синтез, освобождаване и превръщане на тези вещества.
Както бе споменато по -горе, НСПВС имат мембранен стабилизиращ ефект. Свързвайки се с G-протеина в клетъчната мембрана, антифлогистиките влияят на предаването на мембранни сигнали през нея, потискат транспорта на аниони и влияят върху биологичните процеси, които зависят от общата подвижност на мембранните липиди. Те реализират своя мембранно стабилизиращ ефект чрез увеличаване на микровискозитета на мембраните. Прониквайки през цитоплазмената мембрана в клетката, НСПВС също влияят върху функционалното състояние на мембраните на клетъчните структури, по-специално лизозомите, и предотвратяват провъзпалителния ефект на хидролазите. Получени са данни за количествените и качествените характеристики на афинитета на отделните лекарства към протеиновите и липидните компоненти на биологичните мембрани, което може да обясни техния мембранен ефект.
Окислението на свободните радикали е един от механизмите на увреждане на клетъчните мембрани. Свободните радикали от липидната пероксидация играят важна роля в развитието на възпалението. Следователно, инхибирането на НСПВС на пероксидиране в мембраните може да се разглежда като проява на техния противовъзпалителен ефект. Трябва да се има предвид, че един от основните източници на генериране на свободни радикали са метаболитните реакции на арахидоновата киселина. Някои метаболити от неговата каскада причиняват натрупване на полиморфноядрени неутрофили и макрофаги във възпалителния фокус, чието активиране е придружено и от образуването на свободни радикали. НСПВС, функциониращи като капани за тези съединения, отварят възможността за нов подход за предотвратяване и лечение на увреждане на тъканите, причинено от свободните радикали.
През последните години проучванията за ефекта на НСПВС върху клетъчните механизми на възпалителния отговор получиха значително развитие. НСПВС намаляват клетъчната миграция към възпалителния фокус и намаляват тяхната флогогенна активност, а ефектът върху полиморфонуклеарните неутрофили корелира с инхибирането на липоксигеназния път на окисление на арахидонова киселина. Този алтернативен път за превръщане на арахидонова киселина води до образуването на левкотриени (LT) (фиг. 1), които отговарят на всички критерии за медиатори на възпалението. Беноксапрофен има способността да влияе на 5-LOG и да блокира синтеза на LT.
По -малко проучен е ефектът на НСПВС върху клетъчните елементи на късния стадий на възпаление - мононуклеарните клетки. Някои НСПВС намаляват миграцията на моноцити, които произвеждат свободни радикали и причиняват разрушаване на тъканите. Въпреки че важната роля на клетъчните елементи в развитието на възпалителния отговор и терапевтичния ефект на противовъзпалителните лекарства е неоспорима, механизмът на действие на НСПВС върху миграцията и функцията на тези клетки очаква изясняване.
Съществува предположение за освобождаването на НСПВС на естествени противовъзпалителни вещества от комплекса с плазмени протеини, което идва от способността на тези лекарства да изместват лизина от връзката с албумин.
Несъмнено най -важният механизъм на действие на НСПВС е способността да инхибират СОХ, ензим, който катализира превръщането на свободните полиненаситени мастни киселини (например арахидонова) в простагландини (PG), както и други ейкозаноиди - тромбоксани (TrA2) и простациклин (PG-I2) (Фиг. 1). Доказано е, че простагландините имат многостранна биологична активност:
а) са възпалителни медиатори: те се натрупват във фокуса на възпалението и предизвикват локална вазодилатация, оток, ексудация, миграция на левкоцити и други ефекти (главно PG-E2 и PG-I2);
б) сенсибилизира рецепторитена медиатори на болка (хистамин, брадикинин) и механични влияния, понижаващи прага на чувствителност;
v) повишаване на чувствителността на хипоталамичните центрове на терморегулациякъм действието на ендогенни пирогени (интерлевкин-1 и др.), образувани в организма под въздействието на микроби, вируси, токсини (главно PG-E2);
Ж) играят важна физиологична роля в защитата на лигавицата на стомашно -чревния тракт(повишена секреция на слуз и алкали; запазване целостта на ендотелните клетки вътре в микросъдовете на лигавицата, допринасящи за поддържането на притока на кръв в лигавицата; запазване целостта на гранулоцитите и по този начин запазване на структурната цялост на лигавицата);
д) повлияват бъбречната функция:причиняват вазелация, поддържат бъбречния кръвен поток и скоростта на гломерулна филтрация, увеличават освобождаването на ренин, отделянето на натрий и вода, участват в калиевата хомеостаза.
Фиг. 1. "Каскада" на метаболитни продукти на арахидонова киселина и техните основни ефекти.
Забележка: *-LT-C 4, D 4, E 4 са основните биологични компоненти на бавно реагиращото вещество на анафилаксия MRS-A (SRS-A).
През последните години беше установено, че има поне два циклооксигеназни изоензима, които се инхибират от НСПВС. Първият изоензим, COX-1, контролира производството на ПГ, които регулират целостта на стомашно-чревната лигавица, функцията на тромбоцитите и бъбречния кръвен поток, а вторият изоензим, СОХ-2, участва в синтеза на ПГ по време на възпаление. Освен това COX-2 липсва при нормални условия, но се образува под въздействието на определени тъканни фактори, които инициират възпалителна реакция (цитокини и други). В тази връзка се приема, че противовъзпалителният ефект на НСПВС се дължи на инхибиране на COX-2, а техните нежелани реакции се дължат на инхибиране на COX-1. Съотношението на активността на НСПВС по отношение на блокирането на COX-1 / COX-2 дава възможност да се прецени тяхната потенциална токсичност. Колкото по-ниска е тази стойност, толкова по-селективно е лекарството по отношение на COX-2 и по този начин е по-малко токсично. Например, за мелоксикам е 0,33, диклофенак - 2,2, теноксикам - 15, пироксикам - 33, индометацин - 107.
Последните данни показват, че НСПВС не само инхибират циклооксигеназния метаболизъм, но и активно влияят върху синтеза на PGs, свързани с мобилизирането на Ca в гладката мускулатура. И така, бутадионът инхибира трансформацията на цикличните ендопероксиди в простагландини Е2 и F2, а фенаматите, освен това, могат да блокират приемането на тези вещества в тъканите.
Важна роля в противовъзпалителното действие на НСПВС играе техният ефект върху метаболизма и биоефектите на кинините. В терапевтични дози индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалицилова киселина (ASA) намаляват образуването на брадикинин със 70-80%. Този ефект се основава на способността на НСПВС да осигурят неспецифично инхибиране на взаимодействието на каликреин с високомолекулен кининоген. НСПВС причиняват химическа модификация на компонентите на реакцията на кининогенезата, в резултат на което поради стерични пречки се нарушава допълващото взаимодействие на протеиновите молекули и не настъпва ефективна хидролиза на високомолекулен кининоген от каликреин. Намаляването на образуването на брадикинин води до инхибиране на активирането на β-фосфорилаза, което води до намаляване на синтеза на арахидонова киселина и в резултат на това до проявата на ефектите на нейните метаболитни продукти, показани на фиг. 1.
Също толкова важна е способността на НСПВС да блокират взаимодействието на брадикинин с тъканните рецептори, което води до възстановяване на нарушената микроциркулация, намаляване на преразтягането на капилярите, намаляване на добива на течната част от плазмата, нейните протеини, про- възпалителни фактори и корпускули, което косвено влияе върху развитието на други фази на възпалителния процес. Тъй като каликреин-кининовата система играе най-важната роля в развитието на остри възпалителни реакции, най-голямата ефективност на НСПВС се отбелязва в ранните стадии на възпаление при наличие на изразен ексудативен компонент.
Инхибирането на освобождаването на хистамин и серотонин, блокирането на тъканните реакции към тези биогенни амини, които играят съществена роля във възпалителния процес, са от определено значение в механизма на противовъзпалителното действие на НСПВС. Вътремолекулното разстояние между реакционните центрове в антифлогистичната молекула (съединения от типа бутадион) се доближава до тези в молекулата на възпалителните медиатори (хистамин, серотонин). Това предполага възможността за конкурентно взаимодействие на споменатите НСПВС с рецептори или ензимни системи, участващи в процесите на синтез, освобождаване и превръщане на тези вещества.
Както бе споменато по -горе, НСПВС имат мембранен стабилизиращ ефект. Свързвайки се с G-протеина в клетъчната мембрана, антифлогистиките влияят на предаването на мембранни сигнали през нея, потискат транспорта на аниони и влияят върху биологичните процеси, които зависят от общата подвижност на мембранните липиди. Те реализират своя мембранно стабилизиращ ефект чрез увеличаване на микровискозитета на мембраните. Прониквайки през цитоплазмената мембрана в клетката, НСПВС също влияят върху функционалното състояние на мембраните на клетъчните структури, по-специално лизозомите, и предотвратяват провъзпалителния ефект на хидролазите. Получени са данни за количествените и качествените характеристики на афинитета на отделните лекарства към протеиновите и липидните компоненти на биологичните мембрани, което може да обясни техния мембранен ефект.
Окислението на свободните радикали е един от механизмите на увреждане на клетъчните мембрани. Свободните радикали от липидната пероксидация играят важна роля в развитието на възпалението. Следователно, инхибирането на НСПВС на пероксидиране в мембраните може да се разглежда като проява на техния противовъзпалителен ефект. Трябва да се има предвид, че един от основните източници на генериране на свободни радикали са метаболитните реакции на арахидоновата киселина. Някои метаболити от неговата каскада причиняват натрупване на полиморфноядрени неутрофили и макрофаги във възпалителния фокус, чието активиране е придружено и от образуването на свободни радикали. НСПВС, функциониращи като капани за тези съединения, отварят възможността за нов подход за предотвратяване и лечение на увреждане на тъканите, причинено от свободните радикали.
През последните години проучванията за ефекта на НСПВС върху клетъчните механизми на възпалителния отговор получиха значително развитие. НСПВС намаляват клетъчната миграция към възпалителния фокус и намаляват тяхната флогогенна активност, а ефектът върху полиморфонуклеарните неутрофили корелира с инхибирането на липоксигеназния път на окисление на арахидонова киселина. Този алтернативен път за превръщане на арахидонова киселина води до образуването на левкотриени (LT) (фиг. 1), които отговарят на всички критерии за медиатори на възпалението. Беноксапрофен има способността да влияе на 5-LOG и да блокира синтеза на LT.
По -малко проучен е ефектът на НСПВС върху клетъчните елементи на късния стадий на възпаление - мононуклеарните клетки. Някои НСПВС намаляват миграцията на моноцити, които произвеждат свободни радикали и причиняват разрушаване на тъканите. Въпреки че важната роля на клетъчните елементи в развитието на възпалителния отговор и терапевтичния ефект на противовъзпалителните лекарства е неоспорима, механизмът на действие на НСПВС върху миграцията и функцията на тези клетки очаква изясняване.
Съществува предположение за освобождаването на НСПВС на естествени противовъзпалителни вещества от комплекса с плазмени протеини, което идва от способността на тези лекарства да изместват лизина от връзката с албумин.
Зареждане ...