Odsjek za kliničku farmakologiju, Volgogradska medicinska akademija
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) velika su i raznolika skupina lijekova po kemijskoj strukturi koji se široko koriste u kliničkoj praksi. Istorijski gledano, ovo je najstarija grupa protuupalnih (antiflogističkih) lijekova. Njegovo proučavanje započelo je u prvoj polovini prošlog stoljeća. 1827. glikozid salicin izoliran je iz kore vrbe, čiji je antipiretski učinak bio poznat već duže vrijeme. 1838. iz njega je dobivena salicilna kiselina, a 1860. izvršena je potpuna sinteza ove kiseline i njene natrijeve soli. 1869. sintetizirana je acetilsalicilna kiselina. Trenutno postoji veliki arsenal NSAIL -a (više od 25 naziva), a u praktičnoj medicini koristi se za liječenje više od 1000 lijekova stvorenih na njihovoj osnovi. Velika "popularnost" NSAID-a objašnjava se činjenicom da imaju protuupalno, analgetsko i antipiretičko djelovanje te donose olakšanje pacijentima sa odgovarajućim simptomima (upala, bol, groznica), koji su zabilježeni kod mnogih bolesti. Karakteristika modernih NSAID -a su različiti oblici doziranja, uključujući one za lokalnu upotrebu u obliku masti, gelova, sprejeva, kao i supozitorija i pripravaka za parenteralnu primjenu. Većina lijekova iz skupine NSAID-a prema modernoj terminologiji pripada "kiselim" protuupalnim lijekovima, nazvanim tako jer su derivati organskih kiselina i sami su slabe kiseline s pH = 4,0. Neki autori pridaju veliku važnost ovoj pH vrijednosti, vjerujući da to doprinosi nakupljanju ovih spojeva u žarištu upale.
U posljednjih 30 godina broj nesteroidnih protuupalnih lijekova se značajno povećao, a trenutno u ovu grupu spada veliki broj lijekova koji se razlikuju po hemijskoj strukturi, karakteristikama djelovanja i primjeni (Tabela 1).
Tabela 1.
Klasifikacija NPVS (prema hemijskoj strukturi i djelatnosti).
I grupa - NSAIDs sa izraženim protuupalnim djelovanjem .
|
Salicilati |
a) acetilirano: Acetilsalicilna kiselina (ASA) - (aspirin); Lizin monoacetilsalicilat (aspizol, laspal); b) neacetilirani: Natrijev salicilat; Holinesalicilat (sahol); Salicilamid; Dolobid (diflunisal); Disalcid; Trilisat. |
|
Pirazolidini |
Azapropazon (Reimox); Clofeson; Fenilbutazon (butadion); Oksifenilbutazon. |
|
Derivati indooleoctene kiseline |
Indometacin (metindol); Sulindak (klinoril); Etodalak (lodin); |
|
Derivati feniloctene kiseline |
Natrijum diklofenak (ortofen, voltaren); Kalijum diklofenak (voltaren - brzo); Fentiazak (donorest); Lonazalac kalcijum (Irriten). |
|
Oxycams |
Piroksikam (roksikam); Tenoksikam (tenoktin); Meloksikam (Movalis); Lornoksikam (xefocam). |
|
Alkanones |
Nabumeton (Relifex). |
|
Derivati propionske kiseline |
Ibuprofen (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproksen (naprosin); Natrijeva sol naproksena (apranaks); Ketoprofen (Knavon, Profenide, Oruvel); Flurbiprofen (flugalin); Fenoprofen (fenopron); Fenbufen (lederlen); Tiaprofenska kiselina (Surgam). |
Za citat: E. L. Nasonov Nesteroidni protuupalni lijekovi // BC. 1999. br. 8. Str. 9
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su klasa farmakoloških sredstava čija je terapijska aktivnost povezana sa sprečavanjem razvoja ili smanjenjem intenziteta upale. Trenutno postoji više od 50 oblika lijekova koji se razlikuju po kemijskoj strukturi, klasificirani kao NSAID, a koji su zatim podijeljeni u nekoliko glavnih potklasa (Tablica 1).
H
Steroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su klasa farmakoloških sredstava čija je terapijska aktivnost povezana sa sprečavanjem razvoja ili smanjenjem intenziteta upale. Trenutno postoji više od 50 doznih oblika koji se razlikuju po kemijskoj strukturi, klasificirani kao NSAID, a koji su zatim podijeljeni u nekoliko glavnih potklasa ( ).
Tabela 1. Klasifikacija NSAIL
|
I. Kiseli derivati |
||
|
1. Arilkarboksilne kiseline |
||
| Salicilna kiselina: ... aspirin ... diflunisal ... trisalicilat ... benorilat ... natrijum salicilat |
Antranilna kiselina (fenamati) ... flufenaminska kiselina ... mefenamična kiselina ... meklofenaminska kiselina |
|
|
2. Arilalkanske kiseline |
||
| Arilaoctena kiselina ... diklofenak ... fenclofenac ... alklofenac .fentiazac Heteroarlacetatna kiselina Indol / indene octene kiseline |
Arilpropionska kiselina ... ibuprofen ... flurbiprofen ... ketoprofen ... naproksen ... oksaprozin ... fenoprofen ... fenbufen ... suprofen ... indoprofen ... tiaprofenska kiselina ... benoksaprofen ... pirprofen |
|
|
3. Enolna kiselina |
||
| Pirazolidindioni ... fenilbutazon ... oksifenilbutazon ... azapropazon ... feprazon |
Oxycams ... piroxicam ... isoxicam ... sudoxicam ... meloxicam |
|
|
II. Nekiselinski derivati |
||
| ... proquazone ... tiaramid ... bife ... epirazol ... nabumetone |
... fluorprokvazon ... flufizon ... tinoridin ... kolhicin |
|
|
III. Kombinovani lekovi |
||
| ... artrotec (diklofenak + misoprostol) | ||
NSAIL su među najčešće korištenim lijekovima u kliničkoj praksi. Propisuje ih približno 20% pacijenata koji pate od različitih bolesti unutarnjih organa.
Mehanizam djelovanja
S izuzetkom nabumetona (pro-lijeka u baznom obliku), NSAID su organske kiseline s relativno niskim pH. Zbog toga se aktivno vežu za proteine plazme i akumuliraju u žarištu upale, u kojoj se, za razliku od nezapaljenog tkiva, primjećuje povećanje vaskularne propusnosti i relativno nizak pH. NSAID su slični po farmakološkim svojstvima, biološkoj aktivnosti i mehanizmima djelovanja.
1971. J. Vane je prvi put otkrio da acetilsalicilna kiselina i indometacin u niskim koncentracijama ispoljavaju protuupalno analgetsko i antipiretičko djelovanje zbog potiskivanje aktivnosti enzima COX učestvuju u biosintezi PG. Od tada, gledište prema kojem su protuupalni i drugi učinci NSAID-a prvenstveno povezani potiskivanje sinteze stakleničkih plinova općenito je prihvaćeno. Zaista, gotovo svi trenutno sintetizirani NSAIL in vitro blokiraju COX kao dio kompleksa PG-endoperoksid sintetaze, u manjoj mjeri bez utjecaja na aktivnost drugih enzima uključenih u metabolizam arahidonske kiseline (fosfolipaza A 2 , lipoksigenaza, izomeraza). Također se pretpostavlja da supresija sinteze PG-a može dovesti do različitih sekundarnih farmakoloških učinaka otkrivenih u pacijenata liječenih NSAID-ima, uključujući one povezane s promjenama u funkciji neutrofila, T- i B-limfocita, sintezi LT, itd. aktivnost NSAIL-a objašnjava neke njihove vaskularne učinke (smanjenje intenziteta edema i eritema uzrokovanih PG-om), analgetski učinak i uzroke razvoja glavnih nuspojava (peptički ulkus, oslabljena funkcija trombocita, bronhospazam) , hipertenzija, poremećaj glomerularne filtracije).
Moguće tačke primene farmakološke aktivnosti NVP
.Sinteza stakleničkih plinova
.LT sinteza
.Superoksid Radiakl formacija
.Otpuštanje lizosomalnih enzima
.Aktiviranje staničnih membrana:
-enzimi
-NAPDH oksidacija
-fosfolipaza
-transmembranski transport aniona
-hvatanje prethodnika stakleničkih plinova
.Agregacija i adhezija neutrofila
.Funkcija limfocita
.RF sinteza
.Sinteza citokina
.Metabolizam hrskavice
Međutim, posljednjih godina ideje o mjestima primjene NSAIL -a u regulaciji sinteze PG su se značajno proširile i dotjerale. Ranije se vjerovalo da je COX jedini enzim čija inhibicija smanjuje sintezu PG -a uključenih u razvoj upale i "normalnih" PG -a koji reguliraju funkciju želuca, bubrega i drugih organa. No, nedavno su otkrivene dvije izoforme COX (COX-1 i COX-2) koje igraju različite uloge u regulaciji sinteze PG. Kao što je već napomenuto, COX-2 regulira sintezu PG-a induciranu raznim proupalnim podražajima, dok aktivnost COX-1 određuje proizvodnju PG-a uključenih u normalne fiziološke stanične reakcije koje nisu povezane s razvojem upale. Preliminarni rezultati, do sada dobiveni samo u in vitro eksperimentima, pokazali su da neki NSAID-i podjednako inhibiraju COX-1 i COX-2, dok drugi potiskuju COX-1 10-30 puta više od COX-2.
Iako su ovi rezultati preliminarni, vrlo su važni jer omogućuju objašnjenje značajki farmakološke aktivnosti NSAIL -a i razloga za razvoj nekih nuspojava koje su najprisutnije u jakim inhibitorima COX. Zaista, dobro je poznato da PGE 2 i PGI 2 imaju zaštitni učinak na sluznicu želuca, što je povezano sa njihovom sposobnošću da smanje želučano lučenje klorovodične kiseline i povećaju sintezu citoprotektivnih tvari. Pretpostavlja se da su gastrointestinalne komplikacije nesteroidnih protuupalnih lijekova povezane s potiskivanjem COX-1. Drugi proizvod ciklooksigenaze je tromboksan A
2
, inhibicija sinteze čiji nesteroidni protuupalni lijekovi ometaju agregaciju trombocita i potiču krvarenje. Osim toga, PG igraju važnu ulogu u regulaciji glomerularne filtracije, lučenja renina i održavanju ravnoteže vode i elektrolita. Očigledno je da inhibicija PG može dovesti do različitih bubrežnih disfunkcija, posebno u pacijenata sa popratnom bubrežnom patologijom. Vjeruje se da sposobnost HA da selektivno inhibira COX-2 uzrokuje značajno manju učestalost čira na želucu tijekom liječenja ovim lijekovima u usporedbi s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, bez utjecaja na zgrušavanje krvi i bubrežnu funkciju. Konačno, supresija aktivnosti ciklooksigenaze potencijalno može potaknuti promjenu u metabolizmu arahidonske kiseline kiseline na putu lipoksigenaze, uzrokujući hiperprodukciju LT. Ovo objašnjava razvoj kod nekih pacijenata koji primaju NSAIL, bronhospazam i druge reakcije neposredne preosjetljivosti. Vjeruje se da prekomjerna proizvodnja LTV4 u želucu može biti jedan od razloga za razvoj vaskularne upalne komponente ulceroznih lezija gastrointestinalnog trakta. Poznato je da LTV4 inducira aktivaciju i hipersekreciju adhezijskog molekula leukocita CD11b / CD18. U isto vrijeme, antitijela na CD11b / CD18 mogu spriječiti razvoj ulceracije želuca izazvane NSAID-ima. S ovih pozicija možemo dobro objasniti snažan preventivni učinak sintetičkih PG-a serije E1 u gastropatijama izazvanim NSAID-ima. Poznato je da PGE1 ima sposobnost da suzbije aktivaciju neutrofila, spriječi adheziju neutrofila na EC, stimuliranu NSAID -ima, i inhibira sintezu LTV4 neutrofilima.
Općenito, svi ovi rezultati stvaraju teorijsku osnovu za ciljani razvoj novih kemijskih spojeva sposobnih za selektivnu inhibiciju COX-2, što će nam omogućiti pristup stvaranju lijekova s većom protuupalnom aktivnošću i niskom toksičnošću.
Tabela 2. Preporučene doze NSAIL -a za reumatska oboljenja
|
Droga |
Raspon doza (mg / dan) |
Učestalost prijema tokom dana |
| Acetilsalicilna kiselina: | ||
| aspirin |
1000 - 6000 |
2 - 4 |
| holin magnezijum salicilat |
1500 - 4000 |
2 - 4 |
| salsalat |
1500 - 5000 |
2 - 4 |
| diflunisal |
500 - 1500 |
|
| natrijum meklofenamat |
200 - 400 |
|
| Arilalkanska kiselina: | ||
| ibuprofen |
1200 - 3200 |
3 - 6 |
| fenoprofen |
1200 - 3200 |
3 - 4 |
| ketoprofen |
100 - 400 |
3 - 4 |
| diklofenak |
75 - 150 |
2 - 3 |
| flurbiprofen |
100 - 300 |
2 - 3 |
| naproksen |
250 - 1500 |
|
| Indol / indenooctena kiselina: | ||
| indometacin |
50 - 200 |
2 - 4 |
| sulindak |
300 - 400 |
|
| etodolac |
600 - 120 |
3 - 4 |
| Heteroarcetatna kiselina: | ||
| tolmetin |
800 - 1600 |
4 - 6 |
| ketorolac |
15 - 150 |
|
| Enolna kiselina: | ||
| fenilbutazon |
200 - 800 |
1 - 4 |
| piroxicam |
20 - 40 |
|
| Naftilalkanoni: | ||
| nabumetone |
1000 - 2000 |
1 - 2 |
| Oksazol propionska kiselina: | ||
| oksaprozin |
600 - 1200 |
|
Jedan od prvih NSAIL-a s većom selektivnošću za COX-2 je nimesulid (mesulid). Gotovo svi novi selektivni inhibitori COX-2 koji se trenutno razvijaju (NS-398, CGP-28238 ili flusulid, FK-3311, L-745337, MK-966 i T-614) su kemijski analozi nimesulida. Nimesulid ima približno 1,3-2,512 puta veću aktivnost protiv COX-2 nego COX-1. Ovaj lijek ima sposobnost inhibiranja aktivnosti COX-2 na vremenski zavisan način stvaranjem sekundarnog polako disocirajućeg stabilnog ("sekundarnog") kompleksa inhibitora enzima, dok protiv COX-1 pokazuje aktivnost kompetitivnog reverzibilni inhibitor COX. Na kraju, ova jedinstvena karakteristika nimesulida važan je faktor koji određuje veću selektivnost lijeka za COX-2 od COX-1.
Optimalna doza lijeka u pacijenata s osteoartritisom, kao i oštećenjem mekog tkiva je 100 mg 2 puta dnevno, jednako učinkovita kao piroksikam (20 mg / dan), naproksen (500-10) 00 mg / dan), diklofenak (150 mg / dan), etodolac (600 mg / dan).
Učestalost nuspojava nimesulida je 8,87%, dok u pacijenata koji primaju druge NSAID -e doseže 16,7%.
Dakle, pri analizi 22.939 pacijenata s osteoartritisom liječenih nimesulidom u dozi od 100-400 mg / dan tijekom 5-21 dana (u prosjeku 12 dana), ukupna učestalost nuspojava, uglavnom iz gastrointestinalnog trakta, zabilježena je samo u 8,2 % slučajeva. Istodobno, razvoj nuspojava bio je osnova za prekid liječenja u samo 0,2%, a nije bilo ozbiljnih anafilaktičkih reakcija ili komplikacija iz probavnog trakta (čirevi, krvarenje). Važno je napomenuti da se incidencija nuspojava kod pacijenata starijih od 60 godina nije razlikovala od one u općoj populaciji pacijenata. Prilikom analize rezultata 151 kliničkog ispitivanja nimesulida, incidencija nuspojava bila je 7,1% i nije se razlikovala od one u placebo skupini. Lijek rijetko uzrokuje povećanje bronhospazma kod pacijenata koji primaju antiasmatične lijekove. Općenito, nimesulid se vrlo dobro podnosi kod pacijenata s bronhijalnom astmom i preosjetljivošću na aspirin ili druge NSAIL.
Tabela 3. Prosječni poluživot različitih NSAIL
|
Droga |
Poluživot, h |
| Kratkotrajno: | |
| aspirin |
0,25 (0,03) |
| diklofenak |
1,1 (0,2) |
| etodolac |
3,0; 6,5 (0,3)* |
| fenoprofen |
2,5 (0,5) |
| flufenaminska kiselina |
1,4; 9,0 |
| flurbiprofen |
3,8 (1,2) |
| ibuprofen |
2,1 (0,3) |
| indometacin |
4,6 (0,7) |
| ketoprofen |
1,8 (0,4) |
| pirprofen |
3,8; 6,8 |
| tiaprofenska kiselina |
3,0 (0,2) |
| tolmetin |
1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
| Dugovječni: | |
| Azapropazon |
15 (4) |
| Diflunisal |
13 (2) |
| Fenbufen |
11,0 |
| Nabumeton |
26 (5) |
| Naproxen |
14 (2) |
| Oxaprozin |
58 (10) |
| Phenylbutazone |
68 (25) |
| Piroxicam |
57 (22) |
| Sulindak |
14 (8) |
| Tenoxicam |
60 (11) |
| Salicilati |
2 - 15** |
| Bilješka. Standardna devijacija navedena je u zagradama; jedna zvjezdica - dvofazno uklanjanje; dvije zvjezdice - eliminacija ovisi o dozi. | |
Posljednjih godina postalo je očito da hipotaza o prostaglandinu zadovoljavajuće odgovara terapijskim učincima samo malih doza NSAID -a, ali ne može u potpunosti objasniti mehanizme djelovanja velikih doza lijekova. Pokazalo se da protuupalno i analgetsko djelovanje NSAID-a često nije u korelaciji s njihovom sposobnošću da potisnu sintezu PG. Na primjer, "protuupalna" doza aspirina znatno je veća od one potrebne za suzbijanje sinteze stakleničkih plinova, a salicilni natrij i drugi neacetilirani salicilati, koji vrlo slabo potiskuju aktivnost COX, nisu inferiorni u protuupalnoj aktivnosti u odnosu na NSAID , koji su snažni inhibitori sinteze stakleničkih plinova (studijska grupa za usporedbu Multicencer salicilateaspirina, 1989). Vjeruje se da upravo ove značajke određuju nižu toksičnost neacetiliranih salicilata u odnosu na gastrointestinalni trakt, odsustvo učinka na trombocite i dobru podnošljivost ovih lijekova čak i kod pacijenata sa preosjetljivošću na aspirin. Neke toksične reakcije, poput hepatitisa, neuroloških poremećaja (tinitus, depresija, meningitis, dezorijentacija), intersticijskog nefritisa, također vjerojatno nisu povezane s mehanizmima djelovanja NSAID-a zavisnim od PG.
Učinci NSAIL -a, za koje se ne vjeruje da su izravno povezani s njihovom antiprostaglandinskom aktivnošću, uključuju sljedeće:
1) suzbijanje sinteze prostateoglikana u ćelijama zglobne hrskavice;
2) suzbijanje periferne upale zbog centralnih mehanizama;
3) pojačavanje proliferacije T-ćelija i sinteza IL-2 limfocitima;
4) suzbijanje aktivacije neutrofila;
5) oštećenje adhezivnih svojstava neutrofila posredovanih CD11b / CD 18.
Konkretno, pokazalo se da acetilsalicilna kiselina i salicilni natrij (ali ne indometacin) potiskuju razvoj upalnog edema ekstremiteta kada se lijekovi ubrizgavaju u lateralnu komoru mozga. To nije povezano sa sistemskim antiprostaglandinskim učincima, budući da slične doze salicilata i indometacina u krvotoku nisu imale protuupalni učinak. Ovi podaci ukazuju na to da salicilati mogu potiskuju neurogene (centralne) mehanizme razvoja periferne upale... Prema K.K. Wu i dr. (1991), salicilati potiskuju ekspresiju COX gena induciranu IL-1 u EC kulturi. Osim toga, pod određenim eksperimentalnim uvjetima, neki nesteroidni protuupalni lijekovi imaju sposobnost pojačati proliferativnu aktivnost T-limfocita i sintezu IL-2, što je u kombinaciji s povećanjem razine unutarstaničnog kalcija, a također potisnuti kemotaksiju i agregaciju neutrofili, nastanak radikala hipohlorne kiseline i superoksida od strane leukocita, potiskuju aktivnost fosfolipaze C i sintezu IL-1 od strane monocita. Istovremeno, stabilan analog PGE1 misoprostola pojačava inhibitorni učinak NSAID -a na aktivaciju neutrofila.
Molekularni mehanizmi koji stoje iza ovih farmakoloških učinaka NSAIL -a nisu u potpunosti razumljivi. Pretpostavlja se da je, budući da je anjonski lipofilni molekuli, NSAIL mogu prodrijeti u fosfolipidni dvosloj i promijeniti viskoznost biomembrana. To pak dovodi do poremećaja normalnih interakcija između membranskih proteina i fosfolipida i sprječava staničnu aktivaciju leukocita u ranim fazama upale. Ovaj efekat se može ostvariti zahvaljujući prekid prijenosa aktivacijskih signala na razini proteina koji veže gvanozin trifosfat(G-protein). Poznato je da G-protein igra važnu ulogu u regulaciji procesa aktivacije leukocita pod utjecajem anafilotoksina (C5a) i kemotaktičnog peptida formil-metionin-leucin-fenilalanina (FMLF). Vezivanje ovih liganda za specifične membranske receptore leukocita dovodi do promjene njihove konformacije. Konformacijsko preuređivanje se preko membrane prenosi na G-protein, uslijed čega stječe sposobnost vezivanja unutarstaničnog gvanozin trifosfata. To dovodi do takvih promjena u konformaciji G-proteina koje induciraju aktivaciju fosfolipaze A 2 i C i stvaranje sekundarnih glasnika (diacilglicerol, arahidonska kiselina, inozitol trifosfat) neophodni za provedbu funkcionalne aktivnosti leukocita. Eksperimentalne studije pokazale su da NSAID-i mogu blokirati vezivanje gvanozin trifosfata za G-protein, što dovodi do poništavanja hemotaktičkih učinaka C5a i FMLF i potiskivanja stanične aktivacije. S druge strane, arahidonska kiselina, oslobođena iz membranskih fosfolipida tijekom stanične aktivacije, pojačava vezivanje gvanozin trifosfata za G-protein, odnosno daje učinak suprotan od učinka NSAID-a.
Dakle, uzimajući u obzir gore navedene podatke, može se pretpostaviti da je protuupalni učinak NSAID posredovana s dva neovisna mehanizma: niske koncentracije NSAID, u interakciji s kompleksom arahidonat - COX, sprječavaju stvaranje stabilnog PG, a u visokim (protuupalnim) koncentracijama-blokiraju povezivanje arahidonata s G-proteinom i na taj način suzbijaju staničnu aktivaciju.
Nedavno su E. Kopp i S. Ghosh (1994.) otkrili novi molekularni mehanizam djelovanja NSAID-a, možda najvažniji u provedbi protuupalnog i imunomodulacijskog djelovanja ovih lijekova. Pokazalo se da salicilna kiselina i aspirin u terapijskim koncentracijama suzbiti aktivaciju transkripcijskog faktora(NF-kB) u T-limfocitima. Poznato je da je NF-kB inducibilni transkripcijski faktor prisutan u citoplazmi eukariotskih stanica, koji se aktivira pod utjecajem različitih proupalnih podražaja (bakterijski lipopolisaharid, IL-1, TNF itd.). Ovi aktivacijski signali dovode do translokacije NF-kB iz citoplazme u jezgru, gdje se NF-kB veže za DNK i regulira transkripciju nekoliko gena, od kojih većina kodira sintezu molekula uključenih u razvoj upale i imunološke odgovore ; citokini (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) i ćelijski adhezijski molekuli (međućelijski adhezivni molekuli 1 (ICAM-1), endotelijalni adhezivni molekul-1, molekul vaskularne adhezije-1 ( VCAM-1) Važno je napomenuti da HA i CsA imaju slične mehanizme djelovanja, što nam omogućuje da ponovno procijenimo terapijske mogućnosti upotrebe NSAID-a.
Gotovo svi nesteroidni protuupalni lijekovi imaju sposobnost smanjenja boli pri koncentracijama manjim od potrebnih za suzbijanje upale. Ranije se verovalo,da, budući da PH pojačavaju odgovor na bol izazvan bradikininom, potiskivanje njihove sinteze jedan je od glavnih mehanizama analgetskih učinaka NSAIL -a. S druge strane, postoje dokazi o učinku NSAIL -a na centralne mehanizme boli koji nisu povezani sa inhibicijom sinteze GHG. Na primjer, acetomenofen ima vrlo visoku analgetsku aktivnost, unatoč nedostatku sposobnosti inhibiranja aktivnosti COX -a.
NSAID -i učinkovito suzbijaju groznicu kod ljudi i pokusnih životinja. Poznato je da mnogi citokini, uključujući IL-1 a / b, TNF- a / b , IL-6, upalni protein makrofaga 1 i IF- a imaju endogenu aktivnost pirogena, a IL-2 i IF-g mogu izazvati groznicu povećavajući sintezu jednog ili više navedenih citokina. Budući da je razvoj groznice povezan s sintezom PG izazvanom proupalnim citokinima, pretpostavlja se da antipiretički učinak NSAID -a posljedica je njihove anticitokinske i antiprostaglandinske aktivnosti.
Pod utjecajem aspirina i, u znatno manjoj mjeri, drugih NSAIL -a, agregacijski odgovor trombocita na različite trombogene podražaje, uključujući kolagen, norepinefrin, ADP i arahidonat, slabi. To je zbog činjenice da u trombocitima aspirin blokira sintezu tromboksana A 2 , koji ima vazokonstrikcijsko djelovanje i potiče agregaciju trombocita. Mehanizam djelovanja aspirina na sintezu tromboksana A 2 određeno ireverzibilnom acetilacijom ostataka serina (Ser 529) i potiskivanjem aktivnosti COX i hidroperoksida potrebne za sintezu tromboksana A 2 ... Vjeruje se da, osim antiagregacijskog učinka, aspirin može imati i druge točke primjene u mehanizmima zgrušavanja krvi: suzbijanje sinteze faktora koagulacije ovisne o vitaminu K, stimulacija fibrinolize i potiskivanje lipoksigenaznog puta arahidonskog puta metabolizam u trombocitima i leukocitima. Utvrđeno je da su trombociti posebno osjetljivi na aspirin: jedna doza od 100 mg aspirina dovodi do smanjenja serumske koncentracije tromboksana B2 (produkta hidrolize tromboksana A) 2)za 98% u roku od 1 sata, a samo 30 mg dnevno učinkovito inhibira sintezu tromboksana. Istodobno, antitrombogeni učinak aspirina ograničen je sposobnošću suzbijanja proizvodnje prostaciklina (PGI2), koji ima učinak na vaskularni tonus i stanje trombocita, suprotno od tromboksana A 2 ... Međutim, za razliku od trombocita, sinteza prostaciklina EC nakon uzimanja aspirina se vrlo brzo obnavlja. Sve to zajedno stvorilo je preduvjete za upotrebu aspirina za prevenciju trombotičnih poremećaja kod različitih bolesti.
Klinička primjena
U reumatologiji se NSAIL najčešće koriste za sljedeće svjedočenje:
Osim toga, NSAIL se često koriste za smanjenje ozbiljnosti menstrualne spastičnosti; doprinose bržem zatvaranju duktus arteriosusa; NSAID -i su pronašli primjenu kod upalnih oftalmoloških bolesti, šoka, parodontitisa, sportskih ozljeda i liječenja komplikacija kemoterapije za maligne neoplazme. Postoje izvještaji o antiproliferativnom učinku aspirina i nesteroidnih protuupalnih lijekova na crijevnu sluznicu, što je omogućilo raspravu o mogućnosti njihove primjene u pacijenata sa malignim neoplazmama debelog crijeva. Prema F.M. Giardello i dr. (1993), sulindak inhibira razvoj adenomatozne polipoze crijeva. Nedavno je otkrivena klinička učinkovitost indometacina kod Alzheimerove bolesti. NSAIL se posebno široko koriste u liječenju migrene. Vjeruje se da su oni izbor izbora u pacijenata s umjerenim do teškim napadima migrene. Na primjer, u dvostruko slijepoj, kontroliranoj studiji, pokazalo se da naproksen značajno smanjuje ozbiljnost i trajanje glavobolje i fotofobije, te da je u tom pogledu bio učinkovitiji od ergotamina. Aspirin i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi imaju sličan učinak. Da bi se postigao izraženiji učinak na mučninu i povraćanje, preporučuje se kombiniranje NSAIL -a s metoklopramidom, što ubrzava apsorpciju lijekova. Za brzo ublažavanje napada migrene, preporučuje se upotreba ketorolaka, koji se može primijeniti parenteralno. Pretpostavlja se da je učinkovitost NSAID -a u migreni povezana s njihovom sposobnošću, suzbijanjem sinteze PG, smanjiti intenzitet neurogene upale ili, ometajući serotonin, smanjiti ozbiljnost vaskularnog spazma.
Unatoč sličnosti kemijskih svojstava i glavnih farmakoloških učinaka različitih NSAIL -a, kod nekih pacijenata s istom bolešću (na primjer, RA) ili s različitim reumatskim bolestima, postoje značajne fluktuacije u "odgovoru" na jedan ili drugi lijek. Zaista, na populacijskom nivou nije bilo značajnih razlika između aspirina i drugih NSAIL -a u RA, ali oni postaju vidljivi pri analizi učinkovitosti različitih NSAIL -a kod pojedinačnih pacijenata. To diktira potrebu individualni odabir NSAID za svakog pacijenta.
Izbor nesteroidnih protuupalnih lijekova obično je empirijski i uvelike se temelji na liječnikovom ličnom iskustvu i prošlom iskustvu pacijenta. Postoji stajalište da je preporučljivo koristiti najmanje toksične lijekove na početku liječenja, koji prvenstveno uključuju derivate propionske kiseline. To je potrebno postupno titrirajuću dozu NSAID -ovi do učinkovitih, ali ne prekoračujući maksimalno dopuštenih, u roku od 1-2 sedmice i u nedostatku učinka, pokušajte upotrijebiti druge ili druge lijekove. Propisivanje jednostavnih analgetika (paracetamol) može smanjiti potrebu za nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Preporučene doze najčešće korištenih NSAR u kliničkoj praksi predstavljene su u .
Razlike između nesteroidnih protuupalnih lijekova posebno su jasne kada se usporedi njihova klinička učinkovitost kod pacijenata s različitim reumatskim bolestima. Na primjer, za giht su svi nesteroidni protuupalni lijekovi učinkovitiji od tolmetina, a za ankilozirajući spondiloartritis indometacin i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi učinkovitiji su od aspriina.
Mogući razlozi za različitu kliničku učinkovitost NSAID -a i spektar toksičnih reakcija kod pojedinačnih pacijenata s različitim reumatskim bolestima, kao i praktične preporuke za upotrebu NSAID -a, nedavno su sažeti u pregledima D.E. Furst (1994.) i P.M. Brooks (1993).
Važna karakteristika NSAIL -a je poluživot u plazmi ( ).
Ovisno o poluživotu, nesteroidni protuupalni lijekovi se dijele u dvije glavne kategorije: kratkotrajni, s poluživotom ne većim od 4 sata i dugotrajni, kod kojih je ovaj pokazatelj 12 sati ili više. Međutim, treba imati na umu da se kinetički parametri NSAID-a u sinovijalnoj tekućini i tkivu mogu značajno razlikovati od seruma, pa u ovom slučaju razlike između NSAID-a u poluživotu u sinoviji postaju manje značajne nego u krvotoku. Istodobno, sinovijalna koncentracija dugotrajnih lijekova korelira s razinom u serumu, a kada se uzimaju kratkotrajni lijekovi, u početku je niska, ali se zatim značajno povećava i može premašiti koncentraciju u serumu. Ovo objašnjava dugoročnu kliničku efikasnost kratkotrajnih lijekova. Na primjer, postoje dokazi da je kod RA uzimanje ibuprofena 2 puta dnevno jednako učinkovito kao i 4 puta, unatoč vrlo kratkom poluživotu ibuprofena u plazmi.
Podaci primljeni dana različita farmakološka svojstva levorotatornih (S) i dekstrorotacionih (R) izomera NSAIL -a... Na primjer, ibuprofen je recemična mješavina levorotirajućih i dekstrorotacijskih izomera, pri čemu R izomer uglavnom određuje analgetski potencijal lijeka. S-oblik flurbiprofena pokazuje snažno analgetsko djelovanje, ali slabo inhibira sintezu PG, dok R-izomer, naprotiv, ima veće protuupalno djelovanje. Ovi podaci u budućnosti mogu biti poticaj za stvaranje snažnijih i selektivnijih NSAIL -a, međutim, trenutno je nejasan klinički značaj postojanja različitih enantiomernih oblika NSAID -a.
Važnije je sposobnost vezivanja proteina NSAIDs. Poznato je da se svi NSAIL (osim piroksikama i salicilata) vežu za albumin za više od 98%. Klinički značaj ovog svojstva NSAIL -a je da razvoj hipoalbuminemije, zatajenja jetre ili bubrega diktira potrebu propisivanja manjih doza lijekova.
U procesu liječenja potrebno je uzeti u obzir dnevne oscilacije ozbiljnost kliničkih simptoma i upalne aktivnosti bolesti. Na primjer, kod RA, maksimalni intenzitet ukočenosti, bolova u zglobovima i smanjenje sile stiska ruke opaža se ujutro, dok se kod osteoartritisa simptomi pojačavaju navečer. Postoje dokazi da kod RA uzimanje flurbiprofena noću daje jači analgetski učinak nego ujutro, popodne ili popodne i navečer. Pacijentima s osteoartritisom, kod kojih je intenzitet boli najveći u večernjim i ranim jutarnjim satima, poželjno je propisati produženi indometacin prije spavanja. Važno je napomenuti da je ovaj ritam primjene doveo do značajnog smanjenja učestalosti nuspojava. Dakle, sinhronizacija recepta za nesteroidne protuupalne lijekove s ritmom kliničke aktivnosti omogućuje povećanje učinkovitosti liječenja, posebno s lijekovima s kratkim poluživotom.
Trenutno su nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) temelj terapije za brojne bolesti. Valja napomenuti da skupina NSAID -ova uključuje nekoliko desetina lijekova koji se razlikuju po kemijskoj strukturi, farmakokinetici, farmakodinamici, podnošljivosti i sigurnosti. Zbog činjenice da mnogi nesteroidni protuupalni lijekovi imaju usporedivu kliničku učinkovitost, sigurnosni profil lijeka i njegova podnošljivost danas su u prvom planu među najznačajnijim karakteristikama NSAIL -a. Ovaj rad predstavlja rezultate najvećih kliničkih studija i meta-analiza koje su proučavale negativne učinke NSAIL-a na probavni, kardiovaskularni sistem i bubrege. Posebna pažnja posvećuje se mehanizmu razvoja identificiranih nuspojava lijeka.
Ključne riječi: nesteroidni protuupalni lijekovi, sigurnost, ciklooksigenaza, mikrosomalna PGE2 sintetaza, gastrotoksičnost, kardiotoksičnost, oksikami, koksibi.
Za citat: Dovgan E.V. Klinička farmakologija nesteroidnih protuupalnih lijekova: kurs prema sigurnosti // BC. 2017. broj 13. S. 979-985
Klinička farmakologija nesteroidnih protuupalnih lijekova: fokus na sigurnost
Dovgan E.V.
Regionalna klinička bolnica Smolensk
Trenutno su nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) osnova terapije za brojne bolesti. Treba napomenuti da NSAID grupa uključuje mnogo lijekova različite kemijske strukture, farmakokinetike, farmakodinamike, podnošljivosti i sigurnosti. S obzirom na činjenicu da mnogi nesteroidni protuupalni lijekovi imaju usporedivu kliničku učinkovitost, profil sigurnosti lijekova i njegova podnošljivost su na prvom mjestu među najznačajnijim karakteristikama NSAIL -a. U ovom radu prikazani su rezultati najvećih kliničkih ispitivanja i metaanaliza u kojima je proučavan negativan učinak NSAID-a na probavni, kardiovaskularni i bubrežni sistem. Posebna pažnja posvećuje se mehanizmu razvoja štetnih učinaka lijekova.
Ključne reči: nesteroidni protuupalni lijekovi, sigurnost, ciklooksigenaza, mikrosomalna PGE 2 sintetaza, gastrotoksičnost, kardiotoksičnost, oksikam, koksibi.
Za citat: Dovgan E.V. Klinička farmakologija nesteroidnih protuupalnih lijekova: fokus na sigurnost // RMJ. 2017. broj 13. P. 979–985.
Članak je posvećen kliničkoj farmakologiji nesteroidnih protuupalnih lijekova
Unatoč činjenici da je prošlo više od 100 godina od početka uporabe nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) u kliničkoj praksi, predstavnici ove skupine lijekova i dalje su široko traženi od liječnika različitih specijalnosti i predstavljaju osnovu za liječenje širokog spektra bolesti i patoloških stanja, poput akutne i kronične mišićno -koštane boli, traumatske boli blagog do umjerenog intenziteta, bubrežne kolike, glavobolje i dismenoreje.
Mehanizam djelovanja NSAID -a
NSAID-i su prilično heterogena skupina lijekova koji se razlikuju po kemijskoj strukturi, protuupalnoj i analgetskoj aktivnosti, sigurnosnom profilu i nizu drugih karakteristika. Međutim, unatoč brojnim značajnim razlikama, svi nesteroidni protuupalni lijekovi imaju sličan mehanizam djelovanja, otkriven prije više od 40 godina. Utvrđeno je da NSAID -i inhibiraju ciklooksigenaze (COX), koje reguliraju stvaranje različitih prostanoida. Kao što znate, COX je predstavljen s dvije izoforme-COX-1 i COX-2. COX-1 je konstitutivan, stalno prisutan u tkivima i regulira sintezu prostanoida poput prostaglandina (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostaciklina PGI2 i tromboksana A2, koji reguliraju lokalnu homeostazu u tijelu. Valja napomenuti da se učinci prostanoida ostvaruju djelovanjem na određene receptore, dok djelovanje na isti receptor koji se nalazi u različitim stanicama dovodi do različitih učinaka. Na primjer, učinak PGE2 na EP3 receptor želučanih epitelnih stanica popraćen je povećanjem proizvodnje sluzi i bikarbonata, dok aktivacija ovog receptora smještenog na parijetalnim stanicama želuca dovodi do smanjenja proizvodnje klorovodična kiselina, koju prati gastroprotektivni učinak. S tim u vezi, vjeruje se da je značajan dio nuspojava (ADR) karakterističnih za nesteroidne protuupalne lijekove posljedica upravo inhibicije COX-1.Donedavno se COX-2 smatrao inducibilnim enzimom, koji je obično odsutan i pojavljuje se samo kao odgovor na upalu, ali novija istraživanja pokazuju da je ustavni COX-2 također prisutan u tijelu u malim količinama, što igra važnu ulogu u razvoj i funkcioniranje mozga, timusa, bubrega i gastrointestinalnog trakta (GIT). Stoga, inhibicija konstitucionalnog COX-2, primijećena primjenom selektivnih inhibitora COX-2 (na primjer, koksiba), može biti popraćena razvojem niza ozbiljnih nuspojava u kardiovaskularnom sistemu (CVS) i bubrezima.
Osim brojnih fizioloških funkcija, COX-2 igra važnu ulogu u razvoju i održavanju upale, boli i groznice. Pod utjecajem COX-2 aktivno se stvara PGE2 i niz drugih prostanoida, koji su glavni posrednici upale. Prekomjerno stvaranje PGE2, zapaženo tijekom upale, popraćeno je brojnim patološkim reakcijama. Na primjer, znakovi upale poput edema i crvenila posljedica su lokalne vazodilatacije i povećane vaskularne propusnosti kada PGE2 stupi u interakciju s EP2 i EP4 receptorima; uz to, učinak ovog PG -a na periferne osjetne neurone dovodi do pojave hiperalgezije. Kao što je poznato, PGE2 se sintetiše iz PHN2 pomoću mikrosomalne PGE2 sintetaze 1 (m-PGE2S 1), citosolne PGE2 sintetaze (c-PGE2S) i mikrosomalne PGE2 sintetaze 2 (m-PGE2S 2). Utvrđeno je da c-PGE2S radi u skladu s COX-1 i pod utjecajem ovog enzima (ali ne i pod utjecajem COX-2) pretvara PHN2 u PGE2, odnosno ta sintetaza regulira proizvodnju PGE2 u normalnim uslovima. Nasuprot tome, m-PGE2C 1 je inducibilan i radi zajedno s COX-2 (ali ne i COX-1) i pretvara PHN2 u PGE2 u prisutnosti upale. Stoga je m-PGE2C 1 jedan od ključnih enzima koji reguliraju sintezu tako značajnog upalnog medijatora kao što je PGE2.
Utvrđeno je da se aktivnost m-PGE2C 1 povećava pod utjecajem proinflamatornih citokina (na primjer, interleukin-1b i faktora tumorske nekroze alfa), u isto vrijeme, novije studije ukazuju da su predstavnici oksikamske grupe (za na primjer, meloksikam) mogu inhibirati m-PGE2S 1 i time smanjiti proizvodnju PGE2 tijekom upale. Dobiveni podaci ukazuju na prisutnost najmanje dva mehanizma djelovanja u oksikamima: prvi mehanizam, karakterističan za druge NSAIL, je učinak na COX, a drugi je povezan s inhibicijom m-PGE2C 1, što dovodi do sprječavanja prekomjernog formiranje PGE2. Možda prisutnost dva mehanizma djelovanja u oksikamima objašnjava njihov povoljan sigurnosni profil i, prije svega, nisku incidenciju ADR-a iz CVS-a i bubrega, uz održavanje visoke protuupalne učinkovitosti.
Zatim predstavljamo rezultate meta-analiza i velikih kliničkih ispitivanja koja su istraživala sigurnost NSAIL-a.
Negativan učinak NSAID -a na gastrointestinalni trakt
GI ADR su najčešće i dobro proučavane komplikacije povezane s terapijom NSAIL. Opisana su dva glavna mehanizma negativnog učinka NSAID -a na sluznicu želuca: prvo, lokalni učinci zbog činjenice da su neki NSAID -i kiseline i, kada se progutaju, mogu imati izravno oštećujuće djelovanje na epitel želuca; drugo, sistemsko izlaganje inhibicijom sinteze PG inhibicijom COX.Kao što znate, PG-i imaju vrlo važnu ulogu u zaštiti sluznice želuca od utjecaja klorovodične kiseline, dok su najznačajniji PG-i PGE2 i PGI2, čije stvaranje normalno reguliraju COX-1 i COX-2. Utvrđeno je da ti PG -i reguliraju proizvodnju klorovodične kiseline u želucu, lučenje bikarbonata i sluzi, koji štite sluznicu želuca od negativnih učinaka klorovodične kiseline (Tablica 1).
U isto vrijeme, negativan učinak NSAID-a (prvenstveno neselektivnih) na želudac povezan je s kršenjem proizvodnje PGE2 zbog inhibicije COX-1, što je popraćeno povećanjem proizvodnje klorovodične kiseline i smanjenje proizvodnje tvari koje imaju gastroprotektivni učinak (bikarbonati i sluz) (slika 1).
Treba napomenuti da je COX-2 uključen u održavanje normalne funkcije želuca, igra važnu ulogu u zacjeljivanju čira na želucu (reguliranjem proizvodnje PGE2 koji stupa u interakciju s EP4 receptorima), te upotrebom superselektivnog COX-2 inhibitori mogu usporiti zacjeljivanje čira na želucu, što u nekim slučajevima završava komplikacijama kao što su krvarenje ili perforacija. Neka istraživanja pokazuju da je 1 od 600-2400 pacijenata koji uzimaju NSAID-e primljeno u bolnicu s gastrointestinalnim krvarenjem ili perforacijom, a svaki 10. hospitalizirani pacijent umre.
Podaci iz opsežne studije koju su proveli španjolski znanstvenici ukazuju na veću incidenciju želučane nuspojave pri upotrebi selektivnih NSAID-a koji nisu COX-2. Utvrđeno je da je, u usporedbi s upotrebom nesteroidnih protuupalnih lijekova, upotreba neselektivnih inhibitora COX-2 značajno povećala rizik od ozbiljnih komplikacija iz gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta (prilagođeni relativni rizik (RR) 3,7; interval pouzdanosti 95% (CI) : 3.1-4, 3). Uz to, selektivni inhibitori COX-2 uzrokovali su razvoj takvih komplikacija u manjoj mjeri (RR 2,6; 95% CI: 1,9-3,6). Treba napomenuti da je najveći rizik od razvoja ozbiljnih komplikacija otkriven pri propisivanju selektivnog inhibitora COX-2, etorikoksiba (RR 12), zatim naproksena (RR 8,1) i indometacina (RR 7,2), naprotiv, ispao je ibuprofen biti najsigurniji NSAIL (RR 2), rofekoksib (RR 2,3) i meloksikam (RR 2,7) (slika 2). Veći rizik od ozbiljnog oštećenja gornjeg gastrointestinalnog trakta tijekom terapije etorikoksibom vjerojatno je posljedica činjenice da ovaj lijek ometa proces zarastanja čira na želucu ometajući proizvodnju PGE2 (povezan sa COX-2), koji se, vežući se za EP4, potiče zacjeljivanje čira. 
U istraživanju Melera i sur. pokazano je da su neselektivni NSAIL značajno vjerojatniji od selektivnih inhibitora COX-2 da izazovu ozbiljne gastrointestinalne lezije. Stoga je RR gastrointestinalnog krvarenja bio minimalan tokom liječenja aceklofenakom (referentni lijek, RR 1) i meloksikamom (RR 1,3). Nasuprot tome, ketorolac je imao najveći rizik od krvarenja (RR 14,9).
Zanimljivi su rezultati mrežne meta-analize koju su izvršili Yang M. i sur., Koja je procjenjivala učinak umjereno selektivnih inhibitora COX-2 (nabumeton, etodolak i meloksikam) na gastrointestinalni trakt (kokos) (celekoksib, etorikoksib, parekoksib) na gastrointestinalni trakt. i lumirakoksib). Meta-analiza je uključivala rezultate 36 studija sa ukupno 112.351 učesnika, starosti od 36 do 72 godine (srednja vrijednost 61,4 godine), s trajanjem studija u rasponu od 4 do 156 tjedana. (medijana 12 sedmica). Utvrđeno je da je vjerojatnost razvoja kompliciranog ulkusa želuca u skupini koja je primala koksib bila 0,15% (95% CI: 0,05-0,34), a u skupini umjereno selektivnih inhibitora COX-2 0,13% (95% CI: 0,04- 0,32), razlika je statistički beznačajna. Uz to, pokazano je da je vjerojatnost simptomatskog ulkusa želuca u skupini koja je primala koksib bila 0,18% (95% CI: 0,01-0,74) naspram 0,21% (95% CI: 0,04-0,62) u skupini umjereno selektivnih inhibitora, razlika je statistički beznačajna. Također, nije bilo statistički značajnih razlika između dvije grupe NSAIL -a u vjerojatnosti ulkusa želuca identificiranog gastroskopijom. Treba zabilježiti uporednu učestalost neželjenih događaja (NU) u obje grupe (Tabela 2). 
Stoga, rezultati ove meta-analize pokazuju uporedivu gastrointestinalnu podnošljivost i sigurnost umjereno selektivnih NSAIL i koksiba.
Osim oštećenja želuca i crijeva, u pozadini upotrebe NSAIL -a moguć je i razvoj hepatotoksičnih reakcija. Prema različitim studijama, incidencija oštećenja jetre uzrokovana nesteroidnim protuupalnim lijekovima relativno je niska i kreće se od 1 do 9 slučajeva na 100 tisuća ljudi. Gotovo svi NSAIL -i opisani su različiti tipovi oštećenja jetre, pri čemu je većina reakcija asimptomatska ili blaga. Hepatotoksične reakcije uzrokovane nesteroidnim protuupalnim lijekovima mogu se manifestirati na različite načine, na primjer: ibuprofen može uzrokovati razvoj akutnog hepatitisa i duktopenije (nestajanje žučnih kanala); u pozadini liječenja nimesulidom, moguća je pojava akutnog hepatitisa, kolestaze; oksicami mogu dovesti do akutnog hepatitisa, hepatonekroze, kolestaze i duktopenije.
Za neke NSAID -ove uspostavljena je izravna veza između trajanja primjene i veličine doze i rizika od oštećenja jetre. Tako su u radu Donatija M. i sar. analizirali rizik od razvoja akutnog ozbiljnog oštećenja jetre u pozadini upotrebe različitih NSAIL. Utvrđeno je da je s trajanjem terapije kraćim od 15 dana najveći rizik od oštećenja jetre uzrokovan nimesulidom i paracetamolom (prilagođeni omjer vjerojatnosti (OR) 1,89 odnosno 2,66). Rizik od razvoja hepatotoksičnih reakcija u slučaju dugotrajne primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova (više od 30 dana) povećan je kod više lijekova za više od 8 puta (Tabela 3). 
Negativan učinak NSAIL -a na CVS
Kao što znate, acetilsalicilna kiselina (ASA) u malim dozama ima kardioprotektivni učinak, smanjujući učestalost ishemijskih komplikacija iz CVS -a i živčanog sistema, pa se stoga široko koristi za sprječavanje infarkta miokarda, moždanog udara i kardiovaskularne smrti. Za razliku od ASA, mnogi nesteroidni protuupalni lijekovi mogu imati negativan učinak na CVS, što se očituje pogoršanjem toka zatajenja srca, destabilizacijom krvnog tlaka i tromboembolijskim komplikacijama.Ovi negativni učinci posljedica su djelovanja NSAIL -a na funkciju trombocita i endotela. Uobičajeno, omjer između prostaciklina (PGI2) i tromboksana A2 igra važnu ulogu u regulaciji agregacije trombocita, dok je PGI2 prirodno sredstvo protiv trombocita, dok tromboksan A2, naprotiv, potiče agregaciju trombocita. Kada su propisani selektivni inhibitori COX-2, sinteza prostaciklina se smanjuje, dok se tromboksan A2 nastavlja sintetizirati (proces kontrolira COX-1), što na kraju dovodi do aktivacije i povećane agregacije trombocita (slika 3).
Treba naglasiti da je klinički značaj ovog fenomena potvrđen u brojnim studijama i meta-analizama. Tako je u sustavnom pregledu i meta-analizi 42 opservacijske studije utvrđeno da selektivni inhibitori COX-2, poput etodolaka i etorikoksiba, najviše povećavaju rizik od razvoja infarkta miokarda (RR 1,55 i 1,97, respektivno). Naprotiv, naproksen, celekoksib, ibuprofen i meloksikam praktično nisu povećali rizik od trombotičnih komplikacija uzrokovanih CVS -om.
Slični su nalazi proizašli iz meta-analize 19 studija objavljenih 2015. U svom radu, Asghar i dr. otkrili su da se rizik od razvoja trombotičnih komplikacija iz srca (kodovi bolesti I20-25, I46-52 prema MKB-10) praktično nije povećao tijekom liječenja ibuprofenom (RR 1,03; 95% CI: 0,95-1,11), naproksenom ( RR 1,10; 95% CI: 0,98-1,23) i meloksikamom (RR 1,13; 95% CI: 0,98-1,32) u poređenju sa terapijom bez NSAIL-a. U isto vrijeme, rofekoksib (RR 1,46; 95% CI: 1,10-1,93) i indometacin (RR 1,47; 95% CI: 0,90-2,4) povećali su rizik od takvih komplikacija. U ovoj studiji proučavan je učinak doze lijeka na kombinirani relativni rizik od komplikacija (ROR), koji je izračunat kao zbir rizika od trombotičnih komplikacija iz srca, krvnih žila i bubrega. Pokazalo se da se ROR nije povećao samo imenovanjem visokih doza meloksikama (15 mg / dan) i indometacina (100-200 mg / dan) u usporedbi s niskim dozama. Naprotiv, uz imenovanje visokih doza rofekoksiba (više od 25 mg / dan), ORR se povećao više od 4 puta (s 1,63 na 6,63). U manjoj mjeri, povećanje doze doprinijelo je povećanju ORR -a u prisutnosti ibuprofena (1,03 [≤1200 mg / dan] u odnosu na 1,72) i diklofenaka (1,17 prema 1,83). Sumirajući rezultate ove meta-analize, možemo zaključiti da je među selektivnim inhibitorima COX-2 meloksikam jedan od najsigurnijih lijekova.
Uz razvoj infarkta miokarda, nesteroidni protuupalni lijekovi mogu dovesti do razvoja ili pogoršati tijek kronične srčane insuficijencije (CHF). Tako su podaci opsežne meta-analize pokazali da je imenovanje selektivnih inhibitora COX-2 i velikih doza "tradicionalnih" NSAID-a (poput diklofenaka, ibuprofena i naproksena) 1,9-2,5 puta veće od placeba. hospitalizacija zbog pogoršanja tečaja CHF.
Zanimljivi su rezultati velike studije o kontroli slučaja objavljene 2016. godine u British Medical Journal-u. Utvrđeno je da je upotreba NSAID -a u prethodnih 14 dana povećala vjerovatnoću hospitalizacije zbog progresije CHF -a za 19%. Najveći rizik od hospitalizacije uočen je tijekom liječenja ketorolakom (RR 1,83), etorikoksibom (RR 1,51), indometacinom (RR 1,51), dok uz upotrebu etodolaka, celekoksiba, meloksikama i aceklofenaka rizik od progresije CHF -a gotovo nije bio povećati.
Treba napomenuti da je negativan učinak NSAID -a na tijek CHF posljedica povećanja perifernog vaskularnog otpora (zbog vazokonstrikcije), zadržavanja natrija i vode (što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi i povećanja krvnog tlaka ).
Upotreba niza NSAID -a, prvenstveno visoko selektivnih, prati povećanje rizika od moždanog udara. Tako su sistematski pregled i meta-analiza opservacijskih studija objavljenih 2011. pokazale povećan rizik od moždanog udara pri liječenju rofekoksibom (RR 1,64; 95 % CI: 1,15-2,33) i diklofenakom (RR 1,27; 95 % CI: 1,08-1,48 ). Istovremeno, liječenje naproksenom, ibuprofenom i celekoksibom nije imalo gotovo nikakav učinak na rizik od moždanog udara.
U prospektivnoj populacionoj studiji, Haag et al. Učestvovalo je 7.636 pacijenata (prosječna starost 70,2 godine), koji u vrijeme uključivanja u studiju nisu imali naznake cerebralne ishemije. Tokom perioda od 10 godina praćenja, 807 pacijenata je pretrpjelo moždani udar (460 ishemijskih, 74 hemoragičnih i 273 neodređena), dok su oni koji su primali neselektivne NSAIL i selektivne inhibitore COX-2 imali veći rizik od moždanog udara (RR 1,72 i 2, 75, respektivno) u poređenju sa pacijentima koji su primali selektivne inhibitore COX-1 (indometacin, piroksikam, ketoprofen, flubiprofen i apazon). Treba naglasiti da je najveći rizik od moždanog udara među neselektivnim NSAIL-ima pronađen u naproksenu (RR 2,63; 95% CI: 1,47-4,72), a među selektivnim inhibitorima COX-2 rofekoksib je bio najsigurniji za moždani udar (RR 3,38; 95% CI 1,48-7,74). Tako je u ovoj studiji utvrđeno da upotreba selektivnih inhibitora COX-2 kod starijih pacijenata značajno češće nego upotreba drugih NSAIL dovodi do razvoja moždanog udara.
Negativni učinci NSAIL -a na funkciju bubrega
Nefrotoksičnost je jedna od najčešćih nuspojava koje se javljaju uz upotrebu NSAID -a, dok u Sjedinjenim Državama svake godine 2,5 miliona ljudi doživi bubrežno oštećenje tijekom liječenja lijekovima ove grupe.Toksični učinak NSAID -a na bubrege može se očitovati u obliku prerenalne azotemije, hiporenin hipoaldosteronizma, zadržavanja natrija u tijelu, hipertenzije, akutnog intersticijskog nefritisa i nefrotskog sindroma. Glavni uzrok bubrežne disfunkcije je učinak NSAIL na sintezu određenog broja PG. Jedan od glavnih PG koji regulira bubrežnu funkciju je PGE2, koji u interakciji s EP1 receptorom inhibira reapsorpciju Na + i vode u sabirnom kanalu, odnosno ima natriuretički učinak. Utvrđeno je da je EP3 receptor uključen u kašnjenje apsorpcije vode i natrij klorida u bubrezima, a EP4 regulira hemodinamiku u bubrežnim glomerulima. Treba napomenuti da prostaciklin širi bubrežne arteriole, dok tromboksan A2, naprotiv, ima izražen vazokonstriktorski učinak na glomerularne kapilare, što dovodi do smanjenja brzine glomerularne filtracije. Stoga je smanjenje proizvodnje PGE2 i prostaciklina uzrokovano upotrebom NSAID -a popraćeno smanjenjem protoka krvi u bubrege, što dovodi do zadržavanja natrija i vode.
Brojna su istraživanja otkrila da i selektivni i neselektivni NSAID -i mogu uzrokovati akutnu bubrežnu disfunkciju, osim toga, upotreba neselektivnih NSAID -a smatra se jednim od razloga za razvoj kronične bubrežne insuficijencije (CRF). Rezultati 2 epidemiološke studije ukazuju da se RR kronične bubrežne insuficijencije za vrijeme liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima kreće od 2 do 8.
U velikoj retrospektivnoj studiji provedenoj u Sjedinjenim Državama u kojoj je sudjelovalo više od 350 tisuća pacijenata, proučavan je učinak različitih NSAIL-a na razvoj akutne bubrežne disfunkcije (utvrđen povećanjem razine kreatinina za više od 50%) . Utvrđeno je da je upotreba NSAIL-a bila popraćena povećanim rizikom od akutne bubrežne disfunkcije (prilagođen RR 1,82; 95% CI: 1,68–1,98) u usporedbi s nekorištenjem lijekova u ovoj skupini. Rizik od oštećenja bubrega značajno se razlikovao s primjenom NSAIL-a, pri čemu se toksičnost lijeka povećavala smanjenjem selektivnosti na COX-2. Na primjer, rofekoksib (RR 0,95), celekoksib (RR 0,96) i meloksikam (RR 1,13) nisu imali gotovo nikakav negativan učinak na bubrežnu funkciju, dok indometacin (RR 1,94), ketorolac (RR 2, 07), ibuprofen (RR 2,25) i visoke doze ASA (RR 3,64) značajno su povećale rizik od oštećenja bubrega. Stoga je ovo istraživanje pokazalo odsustvo učinka selektivnih inhibitora COX-2 na razvoj akutne bubrežne disfunkcije.
S tim u vezi, pacijenti s visokim rizikom od oštećenja bubrežne funkcije trebaju izbjegavati propisivanje neselektivnih NSAID-a u visokim dozama i superselektivnih inhibitora COX-2, koji također mogu uzrokovati oštećenje bubrežne funkcije.
Zaključak
Trenutno, liječnik u svom arsenalu ima veliki broj različitih NSAIL -a, koji se razlikuju i po efikasnosti i po spektru NLR -a. Govoreći o sigurnosti nesteroidnih protuupalnih lijekova, treba naglasiti da selektivnost lijeka u odnosu na izoforme COX uvelike određuje iz kojih organa i sistema nastaju neželjene reakcije. Na primjer, neselektivni NSAID-i imaju gastrotoksične učinke i mogu narušiti funkciju bubrega, naprotiv, moderniji visoko selektivni inhibitori COX-2 (prvenstveno koksibi) češće uzrokuju trombotičke komplikacije-srčane i moždane udare. Kako doktor može izabrati najbolji lijek među toliko NSAIL -a? Kako uspostaviti ravnotežu između efikasnosti i sigurnosti? Podaci iz brojnih kliničkih studija i meta-analiza pokazuju da su NSAID-i sa prosječnim indeksom selektivnosti za COX-2 (na primjer, meloksikam) u velikoj mjeri lišeni nuspojava svojstvenih i neselektivnim lijekovima i superselektivnim lijekovima.Književnost
1. Conaghan P.G. Burna decenija za NSAIL: ažuriranje trenutnih koncepata klasifikacije, epidemiologije, uporedne efikasnosti i toksičnosti // Reumatology international. 2011. Vol. 32 (6). P. 1491-1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Kratki kurs iz istorije NSAIL // Naučna i praktična reumatologija. 2012. br. 52 (3). S. 101-116.
3. Karateev A.E., Aleinikova T.L. Eikozanoidi i upale // Moderna reumatologija. 2016. br. 10 (4). S. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandini i upale // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Vol. 31 (5). P. 986-1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. Sustavno proučavanje konstitutivne ekspresije ciklooksigenaze-2: uloga NF-κB i NFAT transkripcijskih puteva // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Vol. 113 (2). P. 434-439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oksicami, klasa nesteroidnih protuupalnih lijekova i šire // IUBMB Life. 2014. Vol. 66 (12). P. 803-811.
7. Asghar W., Jamali F. Učinak meloksikama selektivnog na COX-2 na miokardni, vaskularni i bubrežni rizik: sistematski pregled // Inflammopharmacology. 2015. Vol. 23. P. 1-16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. i druge kliničke smjernice "Racionalna upotreba nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) u kliničkoj praksi" // Moderna reumatologija. 2015. br. 1 (9). S. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandini, NSAIL i zaštita želučane sluznice: zašto se želudac sam ne probavlja? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88 (4), str. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Usporedna učestalost krvarenja iz gornjeg dijela probavnog sustava povezanog s pojedinim nesteroidnim protuupalnim lijekovima // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Vol. 94 (1). 13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Rizik od komplikacija u gornjem dijelu probavnog sustava kod korisnika tradicionalnih NSAIL i COXIB u općoj populaciji // Gastroenterologija. 2007. Vol. 132. P. 498-506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. et al. Mrežna meta-analiza koja uspoređuje relativno selektivne inhibitore COX-2 s koksibima za prevenciju gastrointestinalnih ozljeda izazvanih NSAIL-om // Medicina (Baltimore). 2015. Vol. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nesteroidni protuupalni lijekovi i toksičnost na jetru: sustavni pregled randomiziranih kontroliranih ispitivanja kod pacijenata s artritisom // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 489-498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. i sur. Kohortna studija hepatotoksičnosti povezane s nimesulidom i drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima // BMJ. 2003. Vol. 327. P. 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Poremećaji jetre u pacijenata liječenih COX-2 selektivnim inhibitorima ili neselektivnim NSAID-ima: analiza slučaja / slučaja spontanih izvještaja // Clin Ther. 2006. Vol. 28 (8). P. 1123-1132.
16. Bessone F. Nesteroidni protuupalni lijekovi: Koliki je stvarni rizik od oštećenja jetre? // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16 (45). P. 5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. et al. Rizik od akutnog i ozbiljnog oštećenja jetre povezanog s nimesulidom i drugim NSAIL-ima: podaci iz studije slučaja o kontroli ozljede jetre uzrokovane lijekovima u Italiji // Br J Clin Pharmacol. 2016. Vol. 82 (1). P. 238–248.
18. Preporuke za upotrebu selektivnih i neselektivnih nesteroidnih protuupalnih lijekova: bijela knjiga Američkog koledža za reumatologiju // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59 (8). P. 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. i sur. Infarkt miokarda i pojedinačni nesteroidni protuupalni lijekovi meta-analiza opservacijskih studija // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Vol. 22 (6). P. 559-570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Vaskularni i gastrointestinalni učinci nesteroidnih protuupalnih lijekova: meta-analiza podataka o pojedinim sudionicima iz randomiziranih ispitivanja // Lancet. 2013. Vol. 382 (9894). P. 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Nesteroidni protuupalni lijekovi i rizik od zatajenja srca u četiri europske zemlje: ugniježđena studija kontrole slučaja // BMJ. 2016. Vol. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. i sur. Rizik od moždanog udara i NSAIL: sistematski pregled opservacijskih studija // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Vol. 20 (12). P. 1225-1236.
23. Haag M. D., Bos M. J., Hofman A. et al. Selektivnost ciklooksigenaze nesteroidnih protuupalnih lijekova i rizik od moždanog udara // Arch Intern Med. 2008. Vol. 168 (11). P. 1219-1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Nesteroidni protuupalni lijekovi: učinci na funkciju bubrega // J Clin Pharmacol. 1991. god. 31 (7). P. 588-598.
25. Fisenko V. Različite izoforme ciklooksigenaze, prostaglandina i bubrežna aktivnost // Doktor. 2008. br. 12. S. 8-11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. Učinak inhibicije ciklooksigenaze-2 na bubrežnu funkciju kod starijih osoba na dijeti s malo soli. Slučajno, kontrolirano ispitivanje // Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. P. 1-9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Nesteroidni protuupalni lijekovi i akutna bubrežna insuficijencija kod starijih osoba // Am J Epidemiol. 2000. Vol. 151 (5). P. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. i sur. Bubrežni učinci selektivne inhibicije ciklooksigenaze 2 u normotenzivnih subjekata osiromašenih solju // Clin Pharmacol Ther. 1999. Vol. 66. P. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Rizik od zatajenja bubrega povezan s upotrebom acetaminofena, aspirina i nesteroidnih protuupalnih lijekova // N Engl J Med. 1994. god. 331 (25). P. 1675-1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Nesteroidni protuupalni lijekovi i rizik od kronične bubrežne bolesti // Ann Intern Med. 1991. god. 115 (3). P. 165-172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Selektivni i neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi i rizik od akutne ozljede bubrega // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Vol. 18 (10). P. 923-931.
Bez sumnje, najvažniji mehanizam djelovanja NSAID -a je sposobnost inhibiranja COX, enzima koji katalizira pretvorbu slobodnih polinezasićenih masnih kiselina (na primjer, arahidonske) u prostaglandine (PG), kao i drugih eikozanoida - tromboksana (TrA2) i prostaciklin (PG-I2) (slika 1). Dokazano je da prostaglandini imaju svestranu biološku aktivnost:
a) su upalni medijatori: nakupljaju se u žarištu upale i uzrokuju lokalnu vazodilataciju, edem, eksudaciju, migraciju leukocita i druge učinke (uglavnom PG-E2 i PG-I2);
b) senzibilizirati receptore na posrednike boli (histamin, bradikinin) i mehaničke utjecaje, snižavajući prag osjetljivosti;
v) povećavaju osjetljivost hipotalamičkih centara termoregulacije na djelovanje endogenih pirogena (interleukin-1, itd.), nastalih u tijelu pod utjecajem mikroba, virusa, toksina (uglavnom PG-E2);
G) igraju važnu fiziološku ulogu u zaštiti sluznice gastrointestinalnog trakta(povećano lučenje sluzi i lužine; očuvanje integriteta endotelnih ćelija unutar mikro posuda sluznice, doprinoseći održavanju protoka krvi u sluznici; očuvanje integriteta granulocita i, na taj način, očuvanje strukturnog integriteta sluznice);
e) utiču na funkciju bubrega: uzrokuju vazelaciju, održavaju bubrežni protok krvi i brzinu glomerularne filtracije, povećavaju oslobađanje renina, izlučivanje natrija i vode, sudjeluju u homeostazi kalija.
Slika 1. "Kaskada" produkata metabolizma arahidonske kiseline i njihovi glavni učinci.
Napomena: *-LT-C 4, D 4, E 4 su glavne biološke komponente sporo reagirajuće tvari anafilaksije MRS-A (SRS-A).
Posljednjih godina otkriveno je da postoje najmanje dva izoenzima ciklooksigenaze koja su inhibirana NSAIL -ima. Prvi izoenzim, COX-1, kontrolira proizvodnju stakleničkih plinova koji reguliraju integritet gastrointestinalne sluznice, funkciju trombocita i bubrežni protok krvi, a drugi izoenzim, COX-2, sudjeluje u sintezi GHG-a tijekom upale. Štoviše, COX-2 je odsutan u normalnim uvjetima, ali nastaje pod utjecajem određenih tkivnih faktora koji pokreću upalnu reakciju (citokini i drugi). S tim u vezi, pretpostavlja se da je protuupalni učinak NSAID-a posljedica inhibicije COX-2, a njihove neželjene reakcije posljedice inhibicije COX-1. Omjer aktivnosti NSAIL-a u smislu blokiranja COX-1 / COX-2 omogućuje procjenu njihove potencijalne toksičnosti. Što je ova vrijednost niža, lijek je selektivniji u odnosu na COX-2 i stoga je manje toksičan. Na primjer, za meloksikam je 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometacin - 107.
Najnoviji podaci ukazuju da NSAID -i ne samo da inhibiraju metabolizam ciklooksigenaze, već i aktivno utječu na sintezu PG -a povezanih s mobilizacijom Ca u glatkim mišićima. Dakle, butadion inhibira transformaciju cikličkih endoperoksida u prostaglandine E2 i F2, a fenamati, osim toga, mogu blokirati prijem ovih tvari u tkiva.
Važnu ulogu u protuupalnom djelovanju NSAID-a ima njihov utjecaj na metabolizam i bioefekte kinina. U terapijskim dozama, indometacin, ortofen, naproksen, ibuprofen, acetilsalicilna kiselina (ASA) smanjuju stvaranje bradikinina za 70-80%. Ovaj učinak se temelji na sposobnosti NSAID -a da osiguraju nespecifičnu inhibiciju interakcije kalikreina s kininogenom velike molekulske mase. NSAID -i uzrokuju kemijsku modifikaciju komponenti reakcije kininogeneze, uslijed čega se, zbog steričkih smetnji, komplementarna interakcija proteinskih molekula narušava i ne dolazi do učinkovite hidrolize kininogena velike molekulske mase pomoću kalikreina. Smanjenje stvaranja bradikinina dovodi do inhibicije aktivacije β-fosforilaze, što dovodi do smanjenja sinteze arahidonske kiseline i, kao posljedica, do manifestacije učinaka njezinih metaboličkih produkata, prikazanih na Sl. 1.
Ništa manje nije važna sposobnost nesteroidnih protuupalnih lijekova da blokiraju interakciju bradikinina s tkivnim receptorima, što dovodi do obnavljanja poremećene mikrocirkulacije, smanjenja preopterećenja kapilara, smanjenja prinosa tekućeg dijela plazme, njezinih proteina, pro -upalni faktori i krvna zrnca, što indirektno utječe na razvoj drugih faza upalnog procesa. Budući da sistem kalikrein-kinin igra najvažniju ulogu u razvoju akutnih upalnih reakcija, najveća učinkovitost NSAID-a zabilježena je u ranim stadijima upale u prisutnosti izražene eksudativne komponente.
Inhibicija oslobađanja histamina i serotonina, blokada reakcija tkiva na ove biogene amine, koji igraju bitnu ulogu u upalnom procesu, od određene su važnosti u mehanizmu protuupalnog djelovanja NSAID-a. Intramolekularna udaljenost između reakcijskih centara u antiflogističkoj molekuli (spojevi tipa butadiona) približava se onoj u molekuli upalnih medijatora (histamin, serotonin). Ovo sugerira mogućnost konkurentne interakcije navedenih NSAID -a s receptorima ili enzimskim sistemima uključenim u procese sinteze, otpuštanja i konverzije ovih tvari.
Kao što je gore spomenuto, nesteroidni protuupalni lijekovi imaju učinak stabilizacije membrane. Vezujući se za G-protein u staničnoj membrani, antiflogistika utječe na prijenos membranskih signala kroz nju, potiskuje transport aniona i utječe na biološke procese koji ovise o ukupnoj pokretljivosti membranskih lipida. Svoj učinak stabilizacije membrane ostvaruju povećanjem mikroviskoznosti membrana. Prodirući kroz citoplazmatsku membranu u stanicu, NSAID također utječu na funkcionalno stanje membrana staničnih struktura, posebno lizosoma, i sprječavaju proupalni učinak hidrolaza. Dobiveni su podaci o kvantitativnim i kvalitativnim karakteristikama afiniteta pojedinih lijekova prema proteinskim i lipidnim komponentama bioloških membrana, što može objasniti njihov membranski učinak.
Oksidacija slobodnih radikala jedan je od mehanizama oštećenja staničnih membrana. Slobodni radikali iz peroksidacije lipida igraju važnu ulogu u razvoju upale. Stoga se inhibicija peroksidacije NSAIL u membranama može smatrati manifestacijom njihovog protuupalnog djelovanja. Treba imati na umu da su jedan od glavnih izvora stvaranja slobodnih radikala metaboličke reakcije arahidonske kiseline. Određeni metaboliti iz njegove kaskade uzrokuju nakupljanje polimorfonuklearnih neutrofila i makrofaga u žarištu upale, čija je aktivacija također popraćena stvaranjem slobodnih radikala. NSAID -i, djelujući kao zamke za ove spojeve, otvaraju mogućnost novog pristupa u prevenciji i liječenju oštećenja tkiva uzrokovanog slobodnim radikalima.
Posljednjih godina studije o učinku NSAIL -a na stanične mehanizme upalnog odgovora dobile su značajan napredak. NSAID -i smanjuju migraciju stanica do upalnog fokusa i smanjuju njihovu flogogenu aktivnost, a učinak na polimorfonuklearne neutrofile korelira s inhibicijom puta lipoksigenaze oksidacije arahidonske kiseline. Ovaj alternativni put konverzije arahidonske kiseline dovodi do stvaranja leukotriena (LT) (slika 1), koji ispunjavaju sve kriterije za upalne medijatore. Benoksaprofen ima sposobnost utjecati na 5-LOG i blokirati sintezu LT.
Manje je proučavan učinak NSAIL -a na ćelijske elemente kasne faze upale - mononuklearne ćelije. Neki nesteroidni protuupalni lijekovi smanjuju migraciju monocita, koji proizvode slobodne radikale i uzrokuju uništavanje tkiva. Iako je važna uloga staničnih elemenata u razvoju upalnog odgovora i terapijskom učinku protuupalnih lijekova neporeciva, mehanizam djelovanja NSAID-a na migraciju i funkciju ovih stanica čeka na pojašnjenje.
Postoji pretpostavka o oslobađanju NSAID-a prirodnih protuupalnih tvari iz kompleksa s proteinima plazme, što proizlazi iz sposobnosti ovih lijekova da istisnu lizin iz veze s albuminom.
Bez sumnje, najvažniji mehanizam djelovanja NSAID -a je sposobnost inhibiranja COX, enzima koji katalizira pretvorbu slobodnih polinezasićenih masnih kiselina (na primjer, arahidonske) u prostaglandine (PG), kao i drugih eikozanoida - tromboksana (TrA2) i prostaciklin (PG-I2) (slika 1). Dokazano je da prostaglandini imaju svestranu biološku aktivnost:
a) su upalni medijatori: nakupljaju se u žarištu upale i uzrokuju lokalnu vazodilataciju, edem, eksudaciju, migraciju leukocita i druge učinke (uglavnom PG-E2 i PG-I2);
b) senzibilizirati receptore na posrednike boli (histamin, bradikinin) i mehaničke utjecaje, snižavajući prag osjetljivosti;
v) povećavaju osjetljivost hipotalamičkih centara termoregulacije na djelovanje endogenih pirogena (interleukin-1, itd.), nastalih u tijelu pod utjecajem mikroba, virusa, toksina (uglavnom PG-E2);
G) igraju važnu fiziološku ulogu u zaštiti sluznice gastrointestinalnog trakta(povećano lučenje sluzi i lužine; očuvanje integriteta endotelnih ćelija unutar mikro posuda sluznice, doprinoseći održavanju protoka krvi u sluznici; očuvanje integriteta granulocita i, na taj način, očuvanje strukturnog integriteta sluznice);
e) utiču na funkciju bubrega: uzrokuju vazelaciju, održavaju bubrežni protok krvi i brzinu glomerularne filtracije, povećavaju oslobađanje renina, izlučivanje natrija i vode, sudjeluju u homeostazi kalija.
Slika 1. "Kaskada" produkata metabolizma arahidonske kiseline i njihovi glavni učinci.
Napomena: *-LT-C 4, D 4, E 4 su glavne biološke komponente sporo reagirajuće tvari anafilaksije MRS-A (SRS-A).
Posljednjih godina otkriveno je da postoje najmanje dva izoenzima ciklooksigenaze koja su inhibirana NSAIL -ima. Prvi izoenzim, COX-1, kontrolira proizvodnju stakleničkih plinova koji reguliraju integritet gastrointestinalne sluznice, funkciju trombocita i bubrežni protok krvi, a drugi izoenzim, COX-2, sudjeluje u sintezi GHG-a tijekom upale. Štoviše, COX-2 je odsutan u normalnim uvjetima, ali nastaje pod utjecajem određenih tkivnih faktora koji pokreću upalnu reakciju (citokini i drugi). S tim u vezi, pretpostavlja se da je protuupalni učinak NSAID-a posljedica inhibicije COX-2, a njihove neželjene reakcije posljedice inhibicije COX-1. Omjer aktivnosti NSAIL-a u smislu blokiranja COX-1 / COX-2 omogućuje procjenu njihove potencijalne toksičnosti. Što je ova vrijednost niža, lijek je selektivniji u odnosu na COX-2 i stoga je manje toksičan. Na primjer, za meloksikam je 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometacin - 107.
Najnoviji podaci ukazuju da NSAID -i ne samo da inhibiraju metabolizam ciklooksigenaze, već i aktivno utječu na sintezu PG -a povezanih s mobilizacijom Ca u glatkim mišićima. Dakle, butadion inhibira transformaciju cikličkih endoperoksida u prostaglandine E2 i F2, a fenamati, osim toga, mogu blokirati prijem ovih tvari u tkiva.
Važnu ulogu u protuupalnom djelovanju NSAID-a ima njihov utjecaj na metabolizam i bioefekte kinina. U terapijskim dozama, indometacin, ortofen, naproksen, ibuprofen, acetilsalicilna kiselina (ASA) smanjuju stvaranje bradikinina za 70-80%. Ovaj učinak se temelji na sposobnosti NSAID -a da osiguraju nespecifičnu inhibiciju interakcije kalikreina s kininogenom velike molekulske mase. NSAID -i uzrokuju kemijsku modifikaciju komponenti reakcije kininogeneze, uslijed čega se, zbog steričkih smetnji, komplementarna interakcija proteinskih molekula narušava i ne dolazi do učinkovite hidrolize kininogena velike molekulske mase pomoću kalikreina. Smanjenje stvaranja bradikinina dovodi do inhibicije aktivacije β-fosforilaze, što dovodi do smanjenja sinteze arahidonske kiseline i, kao posljedica, do manifestacije učinaka njezinih metaboličkih produkata, prikazanih na Sl. 1.
Ništa manje nije važna sposobnost nesteroidnih protuupalnih lijekova da blokiraju interakciju bradikinina s tkivnim receptorima, što dovodi do obnavljanja poremećene mikrocirkulacije, smanjenja preopterećenja kapilara, smanjenja prinosa tekućeg dijela plazme, njezinih proteina, pro -upalni faktori i krvna zrnca, što indirektno utječe na razvoj drugih faza upalnog procesa. Budući da sistem kalikrein-kinin igra najvažniju ulogu u razvoju akutnih upalnih reakcija, najveća učinkovitost NSAID-a zabilježena je u ranim stadijima upale u prisutnosti izražene eksudativne komponente.
Inhibicija oslobađanja histamina i serotonina, blokada reakcija tkiva na ove biogene amine, koji igraju bitnu ulogu u upalnom procesu, od određene su važnosti u mehanizmu protuupalnog djelovanja NSAID-a. Intramolekularna udaljenost između reakcijskih centara u antiflogističkoj molekuli (spojevi tipa butadiona) približava se onoj u molekuli upalnih medijatora (histamin, serotonin). Ovo sugerira mogućnost konkurentne interakcije navedenih NSAID -a s receptorima ili enzimskim sistemima uključenim u procese sinteze, otpuštanja i konverzije ovih tvari.
Kao što je gore spomenuto, nesteroidni protuupalni lijekovi imaju učinak stabilizacije membrane. Vezujući se za G-protein u staničnoj membrani, antiflogistika utječe na prijenos membranskih signala kroz nju, potiskuje transport aniona i utječe na biološke procese koji ovise o ukupnoj pokretljivosti membranskih lipida. Svoj učinak stabilizacije membrane ostvaruju povećanjem mikroviskoznosti membrana. Prodirući kroz citoplazmatsku membranu u stanicu, NSAID također utječu na funkcionalno stanje membrana staničnih struktura, posebno lizosoma, i sprječavaju proupalni učinak hidrolaza. Dobiveni su podaci o kvantitativnim i kvalitativnim karakteristikama afiniteta pojedinih lijekova prema proteinskim i lipidnim komponentama bioloških membrana, što može objasniti njihov membranski učinak.
Oksidacija slobodnih radikala jedan je od mehanizama oštećenja staničnih membrana. Slobodni radikali iz peroksidacije lipida igraju važnu ulogu u razvoju upale. Stoga se inhibicija peroksidacije NSAIL u membranama može smatrati manifestacijom njihovog protuupalnog djelovanja. Treba imati na umu da su jedan od glavnih izvora stvaranja slobodnih radikala metaboličke reakcije arahidonske kiseline. Određeni metaboliti iz njegove kaskade uzrokuju nakupljanje polimorfonuklearnih neutrofila i makrofaga u žarištu upale, čija je aktivacija također popraćena stvaranjem slobodnih radikala. NSAID -i, djelujući kao zamke za ove spojeve, otvaraju mogućnost novog pristupa u prevenciji i liječenju oštećenja tkiva uzrokovanog slobodnim radikalima.
Posljednjih godina studije o učinku NSAIL -a na stanične mehanizme upalnog odgovora dobile su značajan napredak. NSAID -i smanjuju migraciju stanica do upalnog fokusa i smanjuju njihovu flogogenu aktivnost, a učinak na polimorfonuklearne neutrofile korelira s inhibicijom puta lipoksigenaze oksidacije arahidonske kiseline. Ovaj alternativni put konverzije arahidonske kiseline dovodi do stvaranja leukotriena (LT) (slika 1), koji ispunjavaju sve kriterije za upalne medijatore. Benoksaprofen ima sposobnost utjecati na 5-LOG i blokirati sintezu LT.
Manje je proučavan učinak NSAIL -a na ćelijske elemente kasne faze upale - mononuklearne ćelije. Neki nesteroidni protuupalni lijekovi smanjuju migraciju monocita, koji proizvode slobodne radikale i uzrokuju uništavanje tkiva. Iako je važna uloga staničnih elemenata u razvoju upalnog odgovora i terapijskom učinku protuupalnih lijekova neporeciva, mehanizam djelovanja NSAID-a na migraciju i funkciju ovih stanica čeka na pojašnjenje.
Postoji pretpostavka o oslobađanju NSAID-a prirodnih protuupalnih tvari iz kompleksa s proteinima plazme, što proizlazi iz sposobnosti ovih lijekova da istisnu lizin iz veze s albuminom.
Učitavanje ...