Alguses töötab ravimitootmisettevõte välja ravimi keemilise ja molekulaarse valemi ning määrab ka selle vabanemise vormi (tablett, süst, suspensioon jne).

Pärast ravimi loomist peab ravimiettevõte seda tegema ravimi prekliinilised uuringud. Prekliinilised uuringud hõlmavad mitmesuguseid bioloogilisi, mikrobioloogilisi, farmakoloogilisi, keemilisi, füüsikalisi ja toksikoloogilisi uuringuid isoleeritud inimkudedega. in vitro- "in vitro" või laboriloomadel ( in vivo). Prekliiniliste uuringute põhieesmärk eesmärk on koguda andmeid ja tõendeid uuritava ravimi tõhususe ja ohutuse kohta. Prekliiniliste uuringute abil on aga võimatu aru saada, kuidas ravim inimkehas toimib, kuna laboriloomade keha on inimese omast väga erinev. Sellepärast on pärast ravimi prekliinilise uuringu läbiviimist vaja testida selle toimet inimestele - see juhtub vähemalt 3 etapis. Ravim läheb igasse järgmisesse faasi ainult siis, kui see näitab praeguses faasis häid tulemusi.

I faas

1. faasi kliiniliste uuringute eesmärk on määrata talutavust, hinnata esialgne ohutust ning määrata uuritava ravimi farmakokineetilised ja farmakodünaamilised parameetrid.

I faasi kliinilistes uuringutes osaleb suhteliselt väike arv vabatahtlikke, tavaliselt mitte rohkem kui 100 inimest. Vähivastaste ravimite uurimisel värvatakse vabatahtlikke asjakohaste vähivormidega. Esimese etapi kliinilised uuringud viiakse läbi spetsialiseeritud asutustes, kus on olemas vajalik varustus, näiteks elustamine. I faasi uuringud võivad olla randomiseeritud ja pimedad.

1. faasi kliinilistes uuringutes uuritakse ravimi imendumist, toksilisust, jaotumist, metabolismi ja eritumist organismis, samuti eelistatud manustamisviisi ja ohutut doosi taset. Kestuse poolest kestavad esimese faasi kliinilised uuringud mitmest nädalast kuni 1 aastani.

I etapp on jagatud kahte rühma:

Ühekordsete annuste kliinilised uuringud(Single Ascending Dose uuringud, SAD). Selles uuringute rühmas saavad vähesed patsiendid kogu vaatlusperioodi jooksul ühe annuse uuritavat ravimit. Kui vaatlusperioodi jooksul kõrvaltoimeid ei tuvastata ja saadud andmed vastavad eeldatavale ohutustasemele, suurendatakse uuritava ravimi annust. Järgmine osalejate rühm saab ravimi suurendatud annuse. Ravimi kasutuselevõtt koos annuse suurendamisega jätkub kuni kõrvaltoimete ilmnemiseni. Seda hetke nimetatakse maksimaalse lubatud annuse saavutamiseks.
Mitmete järkjärguliste annuste kliinilised uuringud(Multiple Ascending Dose uuringud, MAD). See 1. faasi uuringute rühm viib läbi katseid, et paremini mõista uue ravimi farmakokineetikat ja farmakodünaamikat mitmes annuses. Patsiendid saavad uuringu jooksul mitu korda väikeses annuses ravimit. Pärast iga süstimist võetakse verd ja muid füsioloogilisi vedelikke, et hinnata ravimi käitumist pärast selle inimkehasse sattumist.

Ainult 16 100 esimese faasi ravimist saavad FDA heakskiidu ja lastakse turule.

II faas

Pärast seda, kui arstid on I faasi uuringutes uurinud uuritava ravimi farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja esialgset ohutust, käivitab sponsorettevõte järgmise etapi. II faasi kliinilised uuringud viiakse läbi täpselt valitud patsientide populatsioonis, mis koosneb ligikaudu 100 kuni 1000 inimesest.

Teise faasi kliiniliste uuringute peamine eesmärk on leida optimaalne annustamistase, samuti valida ravimi võtmise režiim järgmiseks, kolmandaks faasiks. Ravimi annused, mida patsiendid selles etapis saavad, on tavaliselt väiksemad kui esimeses faasis osalejate suurimad annused.

II faasi kliinilistes uuringutes peab olema patsientide kontrollrühm, kes ei erine oma koostise ja arvu poolest uuritavat ravimit saavast rühmast. Nendes kahes rühmas olevad patsiendid peaksid olema soo, vanuse ja varasema ravi osas sarnased. Sel juhul võrreldakse uuritava ravimi efektiivsust ja talutavust kas platseebo või mõne muu haiguse ravis standardiks oleva aktiivse ravimiga, mille olemasolu valis välja uuritavate põhirühm.

II faas jaguneb IIA ja IIB faasiks.

IIA etapp on kliinilised pilootuuringud, mille eesmärk on määrata kindlaks ravimi ohutuse tase konkreetse haigusega patsientide valitud rühmades. IIA faasi kliinilise uuringu ülesannete hulka kuulub sõltuvalt manustamissagedusest patsientide tundlikkuse määramine ravimi erinevatele annustele.

IIB etapp- need on kontrollitud kliinilised uuringud, mille põhiülesanne on määrata ravimi optimaalne annuse tase III faasi uuringute läbiviimiseks.

Harvadel juhtudel kombineeritakse I ja II faasi kliinilisi uuringuid, et testida samaaegselt nii ravimi efektiivsust kui ka ohutust.

III faas

III faasi kliinilised uuringud, viitavad tavaliselt randomiseeritud kontrollitud mitmekeskuselistele uuringutele, mis hõlmavad suurt rühma patsiente – alates 1000 inimesest või rohkem.

III faasi kliinilised uuringud on mõeldud selleks, et kinnitada testitava ravimi varasemates uuringutes hinnatud ohutust ja efektiivsust ning võrrelda seda konkreetse vähi standardraviga.

Ka selles etapis uuritava ravimi terapeutilise toime efektiivsust uuritakse sõltuvalt selle annusest.

Juhtudel, kui III faasi kliiniline uuring on lõpetatud ja ravist saadav kasu püsib, jätkavad patsiendid selle ravimi manustamist seni, kuni nad on remissioonis.

Samuti saab kolmanda faasi kliinilisi uuringuid läbi viia, kui sponsorravimifirma soovib laiendada mõne ravimi kasutamise näidustusi. Seda tüüpi uuringud liigitatakse mõnikord IIIB faasiks.

Pärast seda, kui ravimifirma kinnitas III faasi uuringutes uue ravimi efektiivsust ja ohutust, moodustatakse ravimi registreerimistoimik, mis kirjeldab prekliiniliste uuringute metoodikat ja tulemusi ning ravimi kliiniliste uuringute kolme faasi. Samuti kirjeldatakse ravimi valmistamise iseärasusi, koostist ja aegumiskuupäeva. Pärast registreerimist saadetakse registreerimistoimik volitatud tervishoiuasutusele, kes registreerib uued ravimid

Uus ravim tõhusam kui tuntud sarnase toimega ravimid;
Uus ravim omab paremat taluvust võrreldes juba tuntud ravimitega;
Uus ravim efektiivne juhtudel, kui ravi registreeritud ravimitega on ebaefektiivne;
Uus ravim on kombineeritud ravis sünergistlik toime ilma toksilisust suurendamata;
Uus ravim kuluefektiivsem kui juba tuntud ravimid;
Uus ravim lihtsam rakendada kui juba registreeritud ravimid;
Uus ravim on mugavam ravimvorm kui juba turul olevad ravimid.

Pärast ravimi registreerimistoimiku kontrollimist volitatud tervishoiuasutus registreerib ravimi riigis. Järgmisena määratakse uuele ravimile kaubanimi, käivitatakse turunduskampaania ja algab müük apteekides. Pärast ravimi registreerimist on arstidel õigus seda kasutada meditsiiniasutustes, kuid rangelt vastavalt näidustustele.

IV faas

4. faasi kliinilisi uuringuid nimetatakse ka registreerimisjärgsed uuringud. Need viiakse läbi pärast ravimi registreerimist ja tegelikult on turustamisjärgne, nende otstarbekus seisneb teabe hankimises ravimi kasutamise optimeerimise kohta. Nende uuringute läbiviimise nõue võivad tuleneda nii tervishoiu reguleerivatest asutustest kui ka sponsorravimiettevõttest.

IV faasi eesmärk on koguda lisateavet selliste parameetrite kohta nagu: ravi kestus, uue ravimi koostoime teiste ravimite või toiduga, kasutamise analüüs erinevates vanuserühmades, majandusnäitajad, pikaajalised tulemused. ravi, samuti täiendavate andmete kogumine ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta.suure elanikkonna näitel pika aja jooksul.

Kui 4. faasi kliinilistes uuringutes avastatakse haruldasi, kuid tõsiseid kõrvaltoimeid, võidakse ravim turult kõrvaldada ja selle kasutamist piirata.

Kaasaegsetele kliinilistele uuringutele tuginedes on meditsiin ja farmaatsia saavutanud meditsiiniteaduste vallas tohutuid tulemusi ja teinud tohutu läbimurde oma viimaste leiutiste eduka rakendamisega.

Iga kliinilise uuringu põhieesmärk on uue ravimi või ravimeetodi teaduslik uurimine, selle ohutuse ja efektiivsuse kindlaksmääramine, mis viiakse läbi inimeste osalusel vabatahtlikkuse alusel. Kliinilised uuringud aitavad kaasa uuritud ravimite edasisele kasutuselevõtule meditsiinipraktikas.

Ravimite ja farmakoloogiliste preparaatide kliinilised uuringud

Kaasaegses farmakoloogias on erilise tähtsusega ja tähtsusega ravimite kliinilised uuringud. Selleks, et kinnitada arstide empiirilist kogemust konkreetse ravimi kasutamisel, samuti välistada selle patoloogiline mõju tulevastele patsientidele, on vaja ravimite toimet ja ohutust teaduslikult kinnitada. Farmakoloogilise turu osalejad otsustavad enamikul juhtudel iseseisvalt vabatahtlike osalemise kliinilistes uuringutes. Ettevõte Granconsult, mõistes oma äri tõsidust, võtab täieliku vastutuse läbiviidud uuringute kvaliteedi eest.

Kaasaegsed ravimite kliinilised uuringud viiakse läbi vastavalt rahvusvahelistele standarditele ja määrustele (Good Clinical Practice). Ravimiuuringute eesmärk on uurida ravimite terapeutilist efektiivsust, nende taluvust inimestel. Need aitavad mitte ainult arstidel täpsemaid retsepte välja kirjutada, vaid ka patsientidel olla rohkem informeeritud võimalikest vastunäidustustest ja kõrvaltoimetest.

Kvaliteedistandardid ja kliiniliste uuringute eesmärk

Vastavalt rahvusvahelistele põhimõtetele, standarditele ja ravimite kliiniliste uuringute läbiviimise reeglitele, uuringutes võetakse arvesse ja määratakse uuringu eesmärk, uuritav ravim, koostatakse täpne saatedokumentatsioon ning üldiselt võetakse uuringute õiguslikud ja eetilised nõuded. Arvestades, koostatakse nõuded arstidele, juhendajatele ja patsientidele. Ravimite kliinilised uuringud kehtestavad ravimi kasutamise reeglid, selle ohutuse taseme ja raviväärtuse.

Kliiniliste uuringute etapid

Enne ravimite ametliku meditsiinilise kasutamise lubamist viiakse läbi nn kliiniliste uuringute faasid, mis toimuvad 4 etapis.

Uurimise esimene etapp hõlmab tavaliselt tööd tervete vabatahtlike rühmaga. Nii saadakse andmeid ravimi edasiarendamise vajaduse kohta, uuritakse selle farmakoloogilist ja füsioloogilist mõju inimorganismile.
Teine etapp hõlmab tööd suure hulga inimestega. Kui ravim on osutunud ohutuks, testitakse seda inimestega, kellel on haigused või sündroomid, mille raviks testitava ravimi toimeaine on mõeldud.
Testimise kolmas etapp on mõeldud ravimi toimeaine üldise ja suhtelise terapeutilise väärtuse määramiseks. Uuritakse ravimi kasutamise kõrvaltoimeid.
Neljas etapp on mõeldud annustamise näidustuste parandamiseks, samuti pikaajalise ravi tulemuste uurimiseks.

Meie ettevõttel on ulatuslikud kogemused kliiniliste uuringute korraldamisel, läbiviimisel ja jälgimisel. Aitame oma klientidel teha nii vähe uuringuid kui vaja protsessi käigusravimite registreerimine, ja suured täismahulised ja mõnikord ka rahvusvahelised mitmekeskuselised uuringud. Võimalik on korraldada "võtmed kätte uuring", s.t. hõlmab kõiki võimalikke protseduure alates dokumentatsiooni (protokoll, uurija brošüür, patsiendi teadlik nõusolek jne) koostamisest kuni kliinilise uuringu lõpparuande esitamiseni klient, samuti üksikud etapid ja teenused. Pakume:

1. Uuringu dokumentatsiooni väljatöötamine

Laialdased kogemused kliiniliste uuringute korraldamisel ja läbiviimisel on võimaldanud meil koguda kontakte kõikide valdkondade spetsialistidega, tänu millele suudame pakkuda kliinilistele uuringutele täielikku teaduslikku meditsiinilist tuge ning garanteerida oma klientidele koostatava materjali kõrge kvaliteedi:

Uuringuprotokolli väljatöötamine
Uurija brošüüri väljatöötamine
Patsiendiinfo arendamine
Patsiendi teadliku nõusoleku väljatöötamine
Standardsete tööprotseduuride (SOP) väljatöötamine
Ülduuringu aruande väljatöötamine

Kõik dokumendid on välja töötanud meditsiiniteaduslike ekspertiiside valdkonna spetsialistid. Meie poolt välja töötatud dokumendid vastavad ICH GCP standarditele, FDA, EMEA, Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi ning tervishoiu- ja sotsiaalarengu ministeeriumi föderaalse riigieelarve asutuse NC ESMP nõutavatele standarditele. Teadustöid saab välja töötada nii meie ettevõtte poolt läbiviidavate uuringute kui ka iseseisvate projektide jaoks.

Meie ettevõte ei saa mitte ainult teie jaoks välja töötada kliiniliste uuringutega seotud dokumente, vaid ka analüüsida olemasolevaid dokumente, näiteks teie prekliiniliste uuringute aruandeid, kirjandusallikaid, mis on pühendatud teie ravimi toimimisvaldkonnale, ja esitada teile kokkuvõtliku aruande edasiste tegevuste kohta. , näiteks kas vajate kliinilist uuringut, millises mahus ja milliste funktsioonidega.

2. Uuringu kliiniliste kohtade valik

Tänu pikaajalisele koostööle meditsiiniasutustega ja teadlastega, kes on kogenud erinevates meditsiinivaldkondades kliiniliste uuringute läbiviimisel kõigis etappides, saab meie organisatsioon kiiresti valida sobivaimad kliinilised kohad ka kõige keerukamate uuringute jaoks. Tegutseme alati oma klientide huvides, seetõttu võtame Teie uurimistöö eelarve väljatöötamisel ühendust kõigi Teile sobivate alustega ja valime välja parima variandi, Teile vastuvõetava hinnaga ja samas garanteeritud kõrge hinnaga uurimistöö kvaliteeti.

3. Regulatiivsete menetluste läbimine

Vastavalt 12. aprilli 2010. aasta föderaalseadusele nr 61-FZ "Ravimite ringluse kohta" on Vene Föderatsioonis kliiniliste uuringute läbiviimiseks vaja läbida eetikakomitees dokumentide läbivaatus ja hankida Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi luba uuringu läbiviimiseks. Oma klientidele töötame välja dokumentatsiooni, mis vastab maksimaalselt kõikidele normidele ja nõuetele ning nõuab reguleerivatelt asutustelt minimaalselt muudatusi, samuti saame esindada klienti reguleerivates asutustes loa saamise protsessis.

4. Uuringu logistiline tugi

Kliiniliste uuringute põhiobjektiks on loomulikult ravim. Kui seda ravimit toodetakse väljaspool Vene Föderatsiooni, tuleb see importida ja selleks on omakorda vaja koostada mitmeid dokumente ja hankida load. Oma välispartneritele pakub meie ettevõte laia valikut logistikateenuseid:

Kliinilise uuringu läbiviimiseks registreerimata ravimi näidiste importimise loa saamine;
Dokumentide koostamine tollivormistuseks;
Kauba tollivormistus;
Kõigi kliinilisteks uuringuteks vajalike preparaatide ja materjalide transport ja ladustamine.
Ladustamise ja transpordi temperatuurirežiimi järgimine;
Bioproovide toimetamine kesklaborisse;
Vajadusel veose- ja vedaja vastutuskindlustuse võimaldamine.
Bioproovide kohaletoimetamine sponsorile pärast uuringu lõppu.

Nii kliiniliste uuringute kui ka bioekvivalentsuse uuringute läbiviimisel peavad baasid sageli varustama vajalikke tööriistu, preparaate või kulumaterjale. Meie spetsialistid hoolitsevad baasidega suhtlemise ja kogu logistika, mis on seotud vajalike komponentide hankimise ja kohaletoimetamisega kliinilistesse baasidesse.

5. Kliiniline jälgimine

Meie ettevõtte kliiniline seiresüsteem on üles ehitatud vastavalt ICH GCP-le, Vene Föderatsiooni seadustele ja ettevõtte üksikasjalikele standardsetele tööprotseduuridele, seega tagab see:

Patsiendi õiguste järgimine ja tema turvalisuse tagamine;
Vastuvõetud andmete kõrge kvaliteet;
Teadlaste kohustuste täitmine Sponsori ees

Kliiniline jälgimine hõlmab:

Keskuste valik, avamine ja rutiinne jälgimine
Reguleerivate dokumentide kontrollimine
Patsientide valikuprotsessi hindamine ning nende vastavus kaasamise ja välistamise kriteeriumidele
Keskuste püsiv meditsiiniline, tehniline ja juriidiline tugi (kohahaldus)
Keskuse töötajate koolitus ja tugi
Keskuse töö hindamine õppeprotokolli täitmise ja kogutud andmete täielikkuse osas
CRF-i taotluste lahendamine koos keskustega
Aruandluse õigsuse kontrollimine
Uurimisravimite arvestus
Lõpukülastuste läbiviimine
Järelevalvekülastuste aruannete koostamine

6. Teadustöö kvaliteedi tagamine

Pikaajaliste projektide puhul oleme valmis teiepoolseks auditiks, et veenduda lepingunõuetest kinnipidamises, sponsorite vajadustes. Soovime säilitada sponsorite usaldust meie suutlikkuses pakkuda kvaliteetseid teenuseid ja täiustada olemasolevaid protsesse.. Meie uuringukvaliteedi tagamise meeskond saab hinnata, kas uuring viiakse läbi vastavalt ICH GCP-le, kohalikele seadustele ja uuringuprotokollile.

7. Uuringu käigus saadud andmete töötlemine

Me mõistame, kui oluline kvaliteetne töötlemine uuringu tulemusena saadud andmed, nende struktureerimine ja ühendamine. Seetõttu käsitleme täie vastutustundega uuringute ja töömaterjalide koostamist, uuringute jälgimist (kontrollime teadlastepoolse täitmise ja teabe edastamise kvaliteeti) ning hilisemat tööd uuringu tulemustega. Seega põhineb meie töö andmetega järgmistel punktidel:

Individuaalsete registreerimiskaartide (IRC) kujundus / patsiendipäevikud
Sisendandmete valideerimisskeemi väljatöötamine (elektrooniliste CRF-ide jaoks)
Laboritulemuste andmete importimine
Kõrvaltoimete kodeerimine
Salvestage kodeerimine
Aruannete ebakõlade lahendamine

8. Statistiliste andmete analüüs

Oluline on mitte ainult kliiniliste uuringute tulemuste korrektne kogumine, vaid ka nende korrektne arvutamine. Statistiline analüüs on kliinilise uuringu aruande koostamise äärmiselt oluline ja väga aeganõudev osa, mis võimaldab kõiki järeldusi matemaatiliselt põhjendada. Meie statistikud kasutavad statistilise analüüsi läbiviimiseks kaasaegseid meetodeid ja uusimaid tarkvaraarendusi. Selleks, et muuta meie uuringud paljastavamaks ja saada garanteeritud usaldusväärseid, statistiliselt olulisi tulemusi, töötame statistikutega juba uuringu algusest peale:

Õppekavandi ettevalmistamine
Statistilise analüüsi plaani koostamine
Laua kujundus
Andmete kuvamise disain
Statistiline analüüs
Vaheanalüüs
Statistiline vahearuanne
Statistiline aruanne

9. Lõpparuande väljatöötamine

Lõpparuanne on kõigi ülaltoodud teenuste lõpptoode. Meie spetsialistid - meditsiini- ja teaduseksperdid kogu uuringu käigus saadud andmete hulgast - koostavad aruande, mis vastab ICH GCP-le, Venemaa õigusaktide nõuetele, samuti Vene Föderatsiooni ja Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi nõuetele. Vene Föderatsiooni tervishoiu- ja sotsiaalarengu ministeeriumi riigieelarveline institutsioon NC ESMP. Garanteerime, et jääte tulemusega rahule.

Kliiniline uuring/test (kliiniline uuring/uuring): mis tahes uuring/katse, mis viiakse läbi inimese kui subjektiga, et tuvastada või kinnitada uuritavate ravimite kliinilisi ja/või farmakoloogilisi toimeid ja/või tuvastada uuritavate ravimite kõrvaltoimeid ja/või uurida nende imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist ohutuse ja/või tõhususe hindamiste läbiviimiseks.

Mõisted "kliiniline uuring" ja "kliiniline uuring" on sünonüümid.

Allikas: Euraasia Majandusliidu hea kliinilise tava reeglid

Ravimi kliiniline uuring– ravimi diagnostiliste, terapeutiliste, profülaktiliste ja farmakoloogiliste omaduste uurimine selle kasutamisel inimestel ja loomadel, sealhulgas imendumise, jaotumise, muutumise ja eritumise protsessid, kasutades teaduslikke hindamismeetodeid, et saada tõendeid ravimi ohutust, kvaliteeti ja efektiivsust, andmeid inimese või looma organismi kõrvaltoimete kohta ravimi kasutamisel ning selle koostoime mõju kohta teiste ravimite ja (või) toiduainetega, söödaga.

Ravimi mitmekeskuseline kliiniline uuring meditsiiniliseks kasutamiseks - meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi kliiniline uuring, mille viib läbi ravimi arendaja kahes või enamas meditsiinilises organisatsioonis vastavalt ravimi kliinilise uuringu ühele protokollile.

Rahvusvaheline mitmekeskuseline ravimi kliiniline uuring meditsiiniliseks kasutamiseks - meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi kliiniline uuring, mille viib läbi ravimi arendaja erinevates riikides ravimi kliinilise uuringu ühtse protokolli järgi.

Allikas: Vene Föderatsiooni 12. aprilli 2010. aasta föderaalseadus N 61-FZ

Kliiniline uuring– inimesi kaasav teadusuuring, mis viiakse läbi, et hinnata uue ravimi efektiivsust ja ohutust või laiendada juba tuntud ravimi kasutamise näidustusi. Kliinilised uuringud võivad samuti uurida uute invasiivsete (sh kirurgiliste) ja mitteinvasiivsete ravimeetodite ja diagnostika tõhusust ja ohutust.

Kliinilised uuringud kogu maailmas on ravimi väljatöötamise lahutamatu etapp, mis eelneb selle registreerimisele ja laialdasele meditsiinilisele kasutamisele. Kliinilistes uuringutes uuritakse uut ravimit, et saada andmeid selle efektiivsuse ja ohutuse kohta. Nende andmete põhjal otsustab volitatud tervishoiuasutus, kas ravim registreerida või registreerimisest keelduda. Ravimit, mis ei ole kliinilisi uuringuid läbinud, ei saa registreerida ja turule lasta.

PEATÜKK 9. UUTE RAVIMI KLIINILISED UURINGUD. TÕENDPÕHINE MEDITSIIN

Uute ravimite ohutus ja efektiivsus tuleb kindlaks teha kliiniliste uuringute käigus. Kliiniline uuring – mis tahes uuring, mis viiakse läbi inimpatsiendi osalusel, et tuvastada või kinnitada uuritavate ravimite kliinilisi ja/või farmakoloogilisi toimeid ja/või tuvastada uuritavatele toodetele avalduvaid kõrvaltoimeid ja/või uurida nende imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist organismis. et hinnata nende ohutust ja/või tõhusust. Kuid enne kliiniliste uuringute algust läbib potentsiaalne ravim prekliiniliste uuringute raske etapi.

PREKLIINILISED UURINGUD

Prekliinilised uuringud algavad vahetult pärast uue potentsiaalselt tõhusa ravimimolekuli sünteesi. Uut ravimit tuleks vastavalt testida in vitro ja loomadel enne inimesele manustamist. Prekliiniliste uuringute eesmärk on saada teavet uuritava ühendi farmakoloogiliste omaduste kohta: farmakokineetika, farmakodünaamika, ravimi võimalik toksilisus ja ohutus.

Potentsiaalsete ravimite farmakoloogilises uuringus uuritakse üksikasjalikult ainete farmakodünaamikat: nende spetsiifilist aktiivsust, toime kestust, toimemehhanismi ja lokalisatsiooni. Aine toime ja selektiivsuse määramiseks kasutatakse erinevaid sõelteste, mis viiakse läbi võrdlusravimiga võrreldes. Testide valik ja arv sõltub uuringu eesmärkidest. Seega, et uurida potentsiaalseid antihüpertensiivseid ravimeid, mis arvatavasti toimivad veresoonte α-adrenergiliste retseptorite antagonistidena, in vitro seondumine nende retseptoritega. Edaspidi uuritakse ühendi antihüpertensiivset toimet eksperimentaalse arteriaalse hüpertensiooni mudelites loomadel, samuti võimalikke kõrvaltoimeid. Uuringu oluline aspekt on ainete farmakokineetika uurimine (imendumine, jaotumine

tootmine, ainevahetus, eritumine). Erilist tähelepanu pööratakse aine enda ja selle peamiste metaboliitide metaboolsete radade uurimisele. Tänapäeval on loomkatsetele alternatiiv – see on rakukultuuride uurimine in vitro(mikrosoomid, hepatotsüüdid või koeproovid), mis võimaldavad hinnata olulisi farmakokineetilisi parameetreid. Selliste uuringute tulemusena võib osutuda vajalikuks aine molekuli keemiliselt modifitseerida, et saavutada soovitavamad farmakokineetilised või farmakodünaamilised omadused.

Uue ühendi ohutust hinnatakse selle toksilisuse uurimise tulemuste põhjal loommudelitel tehtud katsetes. Need on üldise toksilise toime uuringud (ägeda, subkroonilise ja kroonilise toksilisuse määramine). Paralleelselt testitakse ravimite spetsiifilist toksilisust (mutageensus, reproduktiivtoksilisus, sealhulgas teratogeensus ja embrüotoksilisus, immunotoksilisus, allergeensus ja kantserogeensus, kasutades erinevaid annustamisrežiime). Füsioloogiliste, farmakoloogiliste, biokeemiliste, hematoloogiliste ja muude loomade uurimismeetodite kasutamine võimaldab hinnata ravimi toksilisi omadusi ja ennustada selle kliinikus kasutamise ohutuse astet. Siiski tuleb meeles pidada, et saadud teavet ei saa täielikult inimestele ekstrapoleerida ning harva esinevad kõrvaltoimed avastatakse tavaliselt alles kliiniliste uuringute etapis. Originaalravimi prekliiniliste uuringute kogukestus ületab 5-6 aastat. Selle töö tulemusena valitakse 5-10 tuhande uue ühendi hulgast välja umbes 250 potentsiaalset ravimit.

Prekliiniliste uuringute viimane ülesanne on uuritava ravimi tootmismeetodi valik (nt keemiline süntees, geenitehnoloogia). Ravimi prekliinilise väljatöötamise kohustuslik komponent on selle stabiilsuse hindamine ravimvormis ja ravimikontrolli analüütiliste meetodite väljatöötamine.

KLIINILISED UURIMISED

Kliinilise farmakoloogia mõju uute ravimite loomise protsessile avaldub kliinilistes uuringutes. Paljud loomadega tehtud farmakoloogiliste uuringute tulemused kandusid varem inimestele automaatselt üle. Kui inimuuringute vajadus mõisteti, viidi patsientidega läbi kliinilised uuringud ilma nende nõusolekuta. Teadaolevad juhtumid

tahtlikult ohtlikud uuringud sotsiaalselt kaitsmata isikute kohta (vangid, vaimuhaiged jne). Võttis palju aega, enne kui uuringu võrdlev ülesehitus ("eksperimentaalse" rühma ja võrdlusrühma olemasolu) üldiselt aktsepteeritud sai. Tõenäoliselt põhjustasid just eksimused uuringute planeerimisel ja nende tulemuste analüüsimisel ning mõnikord ka viimaste võltsimine mitmeid humanitaarkatastroofe, mis on seotud mürgiste ravimite, näiteks sulfaniilamiidi etüleenglükooli lahuse (1937) vabanemisega. ), samuti talidomiid (1961), mida määrati raseduse alguses antiemeetikumina. Sel ajal ei teadnud arstid talidomiidi võimest pärssida angiogeneesi, mis viis enam kui 10 000 fokomeliaga (alajäsemete kaasasündinud anomaalia) lapse sünnini. 1962. aastal keelati talidomiid meditsiiniliseks kasutamiseks. 1998. aastal kiitsid ameeriklased heaks talidomiidi kasutamise FDA(USA toidu-, ravimi- ja kosmeetikaamet, toit ja ravimite manustamine) kasutamiseks pidalitõve ravis ja on praegu kliinilistes uuringutes refraktaarse hulgimüeloomi ja glioomi raviks. Esimene valitsusorganisatsioon, mis reguleeris kliinilisi uuringuid, oli FDA, pakkus 1977. aastal välja hea kliinilise tava kontseptsiooni (Hea kliiniline tava, GCP). Kõige olulisem dokument, mis määratleb kliinilistes uuringutes osalejate õigused ja kohustused, on Maailma Meditsiiniliidu Helsingi deklaratsioon (1964). Pärast arvukaid muudatusi ilmus lõplik dokument – Heade kliiniliste tavade juhend (Hea kliinilise tava koondjuhis, GCP) Rahvusvaheline konverents inimtervishoius kasutatavate farmaatsiatoodete registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise teemal (Inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvaheline konverents, ICH). määrused ICH GCP on kooskõlas Venemaa Föderatsioonis ravimite kliiniliste uuringute läbiviimise nõuetega ja kajastuvad föderaalseaduses "Ravimite kohta" (? 86-FZ, 22.06.98, muudetud 01.02.2000). Peamine ametlik dokument, mis reguleerib kliiniliste uuringute läbiviimist Vene Föderatsioonis, on Vene Föderatsiooni riiklik standard "Hea kliiniline tava" (kinnitatud Föderaalse Tehnilise Eeskirja ja Metroloogia Agentuuri 27. septembri 2005. aasta korraldusega nr 232-st). ), mis on identne ICH GCP.

Selle dokumendi kohaselt on hea kliiniline tava (GCP)– rahvusvaheline eetika- ja teadusstandard planeerimiseks, rakendamiseks, järelevalveks, auditeerimiseks ja dokumenteerimiseks

kliiniliste uuringute läbiviimine, samuti nende tulemuste töötlemine ja esitamine; standard, mis on ühiskonnale garantiiks saadud andmete ja esitatavate tulemuste usaldusväärsuse ja täpsuse ning uuritavate õiguste, tervise ja anonüümsuse kaitse kohta.

Hea kliinilise tava põhimõtete järgimise tagab järgmiste põhitingimuste täitmine: kvalifitseeritud uurijate osalemine, vastutuse jaotus uuringus osalejate vahel, teaduslik lähenemine uuringu planeerimisele, andmete registreerimine ja esitatavate tulemuste analüüs.

Kliiniliste uuringute läbiviimine selle kõikides etappides allub mitmepoolsele kontrollile: uuringu sponsori, riiklike kontrollorganite ja sõltumatu eetikakomitee poolt ning kõik tegevused tervikuna viiakse läbi Helsingi deklaratsiooni põhimõtete kohaselt. .

Kliinilise uuringu eesmärgid

Kliinilise uuringu eesmärkideks on uurida ravimi farmakoloogilist toimet inimesele, teha kindlaks terapeutiline (ravi) efektiivsus või kinnitada terapeutiline efektiivsus võrreldes teiste ravimitega, uurida ravimite ohutust ja talutavust, samuti selgitada välja terapeutiline (ravi) efektiivsus. terapeutiline kasutamine, st "nišš", mida see ravim võib hõivata. ravim kaasaegses farmakoteraapias.

Uuring võib olla üks etapp ravimi registreerimiseks ettevalmistamisel, edendada juba registreeritud ravimi turustamist või olla tööriist teaduslike probleemide lahendamisel.

Kliiniliste uuringute eetilised ja juriidilised standardid

Uuritavate õiguste tagamine ja eetiliste standardite järgimine on kliinilistes uuringutes keeruline teema. Neid reguleerivad ülaltoodud dokumendid, patsientide õiguste tagaja on sõltumatu eetikakomitee, mille heakskiit tuleb saada enne kliiniliste uuringute algust. Sõltumatu eetikakomisjoni põhiülesanne on kaitsta uuritavate õigusi ja tervist, samuti tagada nende turvalisus. Sõltumatu eetikakomitee vaatab läbi ravimiteabe, kliinilise uuringu protokolli ülesehituse, teadliku nõusoleku sisu ja uurijate elulood, millele järgneb patsientide eeldatava kasu/riski hindamine.

Uuritav võib kliinilistes uuringutes osaleda ainult täieliku ja teadliku vabatahtliku nõusoleku korral. Iga uuringus osaleja peab olema eelnevalt informeeritud eesmärkidest, meetoditest, eeldatavatest riskidest ja kasudest, võimaldades talle vajalikku arstiabi testi ajal soovimatute reaktsioonide korral, kindlustust selles uuringus osalemisega kaasneva tervisekahjustuse korral. . Uurija peab uuringus osalemiseks saama subjektilt allkirjastatud ja kuupäevaga teadliku nõusoleku. Iga osaleja peab olema teadlik, et tema osalemine uuringus on vabatahtlik ja et ta võib igal ajal uuringust loobuda. Teadliku nõusoleku põhimõte on eetiliste kliiniliste uuringute nurgakivi. Uurimisobjektide õiguste kaitsmise oluline aspekt on konfidentsiaalsus.

Kliinilises uuringus osalejad

Kliiniliste uuringute esimene lüli on sponsor (tavaliselt ravimifirma), teine raviasutus, mille alusel kliiniline uuring läbi viiakse, kolmas on uuringu objekt. Sponsori ja raviasutuse vaheliseks lüliks võivad olla lepingulised uurimisorganisatsioonid, kes võtavad enda peale sponsori ülesanded ja kohustused ning teostavad selle uuringu üle järelevalvet.

Uuringu järjekord

Uuriva küsimuse esitamine (nt kas ravim X alandab tegelikult oluliselt vererõhku või kas ravim X alandab vererõhku tõhusamalt kui ravim Y?). Üks uuring võib vastata mitmele küsimusele korraga.

Uuringuprotokolli väljatöötamine.

Uuringu ülesehitus. Esimeses näites on sobivam võrdlev platseebokontrolliga uuring (ravim X ja platseebo) ning teises näites on vaja võrrelda ravimeid X ja Y omavahel.

Näidissuurus. Protokollis on vaja täpselt kindlaks määrata, kui palju uuritavaid on esialgse hüpoteesi tõestamiseks vaja (valimi suurus arvutatakse matemaatiliselt statistika seaduspärasuste alusel).

Õppe kestus. Arvestada tuleks uuringu kestusega (näiteks klonidiini antihüpertensiivne toime registreeritakse pärast ühekordset annust

kasutamine ja kaasaegsete AKE inhibiitorite uurimine võib nõuda pikemat perioodi).

Patsientide kaasamise ja väljajätmise kriteeriumid. Selles näites ei anna uuring usaldusväärseid tulemusi, kui katsealused on normaalse vererõhuga inimesed. Teisest küljest peaksid uurijad arteriaalse hüpertensiooniga patsientide uuringutesse kaasamisel tagama, et patsientidel on ligikaudu sama vererõhu tase. Uuringusse ei tohiks kaasata pahaloomulise (mis ei allu ühelegi ravile) hüpertensiooniga isikuid, drastiliselt muutunud ainevahetusega (maksapuudulikkus) ja eritumisega (neerupuudulikkusega) isikuid. Seega peab uuringuprotokoll sisaldama täpseid kriteeriume, mille alusel patsiente valitakse, kuid uuringuks valitud populatsioon peab vastama patsiendipopulatsioonile, mille jaoks hüpoteetiline ravim X on mõeldud.

Tõhususe märk. Uurija peab valima ravimi efektiivsuse näitajad (tulemuse kriteeriumid - "lõpp-punktid"). Selles näites peaks ta selgitama, kuidas täpselt hinnatakse hüpotensiivset toimet – ühe vererõhu mõõtmisega; vererõhu keskmise ööpäevase väärtuse arvutamisega; või ravi efektiivsust hinnatakse mõju järgi patsiendi elukvaliteedile või ravimite võimele ennetada arteriaalse hüpertensiooni tüsistuste teket.

Ohutuse hindamine. Protokoll peaks sisaldama kliinilisi ja laboratoorseid meetodeid kõrvalnähtude tuvastamiseks ja meetodeid nende korrigeerimiseks.

Saadud andmete statistilise töötlemise kord. See protokolli osa töötatakse välja koostöös meditsiinistatistikutega.

Protokolli eeltöö, selle läbivaatamine, vormide loomine õppeandmete salvestamiseks.

Uuringuprotokolli esitamine riiklikele kontrollorganitele ja eetikakomisjonile.

Uuringute läbiviimine.

Saadud andmete analüüs.

Järelduste vormistamine ja uurimistulemuste avaldamine.

Kliiniliste uuringute läbiviimine

Kliiniliste uuringute tulemuste usaldusväärsus sõltub täielikult sellest, kui hoolikalt neid planeeritakse, viiakse läbi ja analüüsitakse. Ükskõik milline

kliiniline uuring tuleks läbi viia vastavalt rangelt määratletud plaanile (uuringuprotokoll), mis on identne kõigi selles osalevate meditsiinikeskuste jaoks.

Uuringuprotokoll on peamine uuringudokument, mis "kirjeldab uuringu eesmärke, metoodikat, statistilisi aspekte ja korraldust". Protokolli läbivaatamise alusel antakse luba uuringu läbiviimiseks. Uuringu läbiviimise sisemine (seire) ja väliskontroll (audit) hindab eelkõige uurijate tegevuse vastavust protokollis kirjeldatud protseduurile.

Patsientide kaasamine uuringusse toimub puhtalt vabatahtlikult. Kaasamise eeltingimus on patsiendi tutvustamine võimalike riskide ja eelistega, mida ta võib uuringus osalemisest saada, ning oma teadliku nõusoleku allkirjastamine. Reeglid ICH GSP ei luba kasutada materiaalseid stiimuleid, et meelitada patsiente uuringus osalema (erand tehakse tervete vabatahtlike puhul, kes osalevad ravimite farmakokineetika või bioekvivalentsuse uuringus). Patsient peab vastama kaasamise/välistamise kriteeriumidele.

Kaasamise kriteeriumid peaksid selgelt määratlema uuritava populatsiooni.

Välistamiskriteeriumid määravad kindlaks need patsiendid, kellel on suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks (näiteks bronhiaalastmaga patsiendid uute β-blokaatorite testimisel, peptiline haavand – uued MSPVA-d).

Tavaliselt ei lubata uuringutes osaleda rasedad, põetavad, patsiendid, kellel võib uuringuravimi farmakokineetika muutuda, alkoholismi või narkomaaniaga patsiendid. Töövõimetuid patsiente ei tohiks kaasata uuringusse ilma hooldajate, sõjaväelaste, vangide, uuritava ravimi suhtes allergiliste isikute või samaaegselt teises uuringus osalevate patsientide nõusolekuta. Patsiendil on õigus igal ajal põhjust avaldamata uuringust loobuda.

Kliinilisi uuringuid alaealiste patsientidega tehakse ainult siis, kui uuritav ravim on ette nähtud eranditult lastehaiguste raviks või kui uuring on vajalik ravimi optimaalse annuse saamiseks lastel. Täiskasvanutel selle ravimi uuringu tulemused on laste uuringute kavandamise aluseks. Ravimite farmakokineetiliste parameetrite uurimisel tuleb meeles pidada, et lapse kasvades muutuvad lapse keha funktsionaalsed näitajad kiiresti.

Ravimite toime uurimine eakatel patsientidel on seotud teatud probleemidega, mis on tingitud nende kaasuvate haiguste esinemisest, mis nõuavad farmakoteraapiat. Sel juhul võivad tekkida ravimite koostoimed. Tuleb meeles pidada, et eakatel võivad kõrvaltoimed ilmneda varem ja väiksemate annuste korral kui keskealistel patsientidel (näiteks alles pärast MSPVA benoksaprofeeni laialdast kasutamist leiti, et see on eakatele patsientidele suhteliselt ohutute annuste korral toksiline keskealistele patsientidele).

Uuringu ülesehitus

Kliinilisel uuringul võib olla erinev ülesehitus. Uuringuid, milles kõik patsiendid saavad sama ravi, praegu praktiliselt ei kasutata, kuna saadud tulemuste kohta on vähe tõendeid. Kõige levinum võrdlev uuring paralleelrühmades (rühm "sekkumine" ja rühm "kontroll"). Kontrolliks võib olla platseebo (platseebokontrollitud uuring) või mõni muu aktiivne ravim. Platseebo kasutamine võimaldab eristada ravimi tegelikku farmakodünaamilist ja sugestiivset mõju, eristada ravimite toimet spontaansetest remissioonidest haiguse käigus ja välistegurite mõjust, et vältida vale-negatiivsete järelduste tegemist (näiteks , võib uuritava ravimi ja platseebo võrdne efektiivsus olla seotud ebapiisavalt tundliku meetodi kasutamisega toime hindamiseks või ravimite väikese annusega). Võrdleva ülesehitusega uuringud nõuavad randomiseerimist – katsealuste jaotamist katse- ja kontrollrühmadesse juhuslikult, mis võimaldab luua sarnaseid lähtetingimusi ning minimeerida patsientide valikul erapoolikust ja erapoolikust. Randomiseerimisprotsess, ravi kestus, raviperioodide järjestused ja uuringu lõpetamise kriteeriumid kajastuvad uuringu ülesehituses. Randomiseerimise probleemiga tihedalt seotud on uuringupimeduse probleem. Pimemeetodi eesmärk on välistada võimalus, et arst, teadlane, patsient mõjutab saadud tulemusi (teadlikult või juhuslikult). Ideaalne on topeltpime test, kus patsient ega arst ei tea, millist ravi patsient saab.

Uurijal võib olla juurdepääs teabele selle kohta, millist ravimit patsient saab (seda võib vaja minna tõsiste kõrvaltoimete ilmnemisel), kuid sel juhul tuleb patsient uuringust välja jätta.

Individuaalne registreerimiskaart

Individuaalse registreerimiskaardi all mõistetakse "prinditud, optilist või elektroonilist dokumenti, mis on loodud kogu protokollis nõutava teabe salvestamiseks iga uuringuobjekti kohta". CRF toimib suhtluslülina uurija ja uurimistöö sponsori vahel. Individuaalsete registreerimiskaartide alusel luuakse uuringute andmebaas tulemuste statistiliseks töötlemiseks.

Kõrvaltoimete registreerimine

Viiakse läbi uuringu kõikides etappides. I kuni III faasi protokollides tuleks kirjeldada kõrvalnähtude jälgimise meetodeid. Samal ajal registreeritakse kõik muutused uuritava tervislikus seisundis või objektiivsetes näitajates, mis toimusid ravimi võtmise perioodil ja pärast ravi lõppu, isegi kui selle nähtuse seos ravimi võtmisega näib olevat suurem kui kahtlane.

Kliinilise uuringu etapid

Tootjat ja avalikkust huvitab asjaolu, et uue ravimi registreerimisele eelnevate uuringute käigus saadi kõige täpsem ja täielikum teave uue ravimi kliinilise farmakoloogia, terapeutilise efektiivsuse ja ohutuse kohta. Registreerimistoimiku koostamine on neile küsimustele vastamata võimatu. Uue ravimi üldine uurimistsükkel ületab tavaliselt 10 aastat (joonis 9-1). Sellega seoses pole üllatav, et uute ravimite väljatöötamine jääb ainult suurte farmaatsiaettevõtete pärusmaaks ja uurimisprojekti kogumaksumus ületab 500 miljonit USA dollarit.

Riis. 9-1. Uue ravimi väljatöötamiseks ja juurutamiseks kuluv aeg.

Uue ravimi kliinilised uuringud on nende pika ja töömahuka arendusprotsessi viimane etapp. Ravimite kliinilised uuringud enne nende ametlikku lubamist meditsiiniliseks kasutamiseks viiakse läbi neljas etapis, mida traditsiooniliselt nimetatakse "kliiniliste uuringute faasideks" (tabel 9-1).

Tabel 9-1. Ravimi kliiniliste uuringute etapid

I faas on kliiniliste uuringute esialgne etapp, uurimuslik ja eriti hoolikalt kontrollitud. Tavaliselt viiakse I faasi kliinilised uuringud läbi tervete meessoost vabatahtlikega (vanuses 18–45 aastat), kuid suure toksilisuse potentsiaaliga ravimite (nt vähivastased, retroviirusevastased ravimid) uurimisel võib saada loa patsientidega uuringuteks. I faasi eesmärk on saada teavet maksimaalse ohutu doosi kohta. Uuritavat ühendit määratakse väikestes annustes, suurendades neid järk-järgult kuni toksilise toime tunnuste ilmnemiseni, paralleelselt määratakse ravimi või selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon vereplasmas ning jälgitakse hoolikalt katsealuste kliinilisi ja laboratoorseid andmeid. ravimi kõrvaltoimete tuvastamiseks. Algne toksiline annus määratakse prekliinilistes uuringutes, inimestel on see 1/10 katseannusest. I faasi kliinilised uuringud viiakse läbi spetsialiseeritud kliinikutes, mis on varustatud erakorralise meditsiinivarustusega.

II faas on võtmetähtsusega, kuna saadud teave määrab uue ravimi uurimise jätkamise teostatavuse. Eesmärk on tõestada ravimite kliinilist efektiivsust ja ohutust, kui neid testitakse selgelt määratletud patsientide populatsioonides, et luua optimaalne annustamisrežiim. Võrrelge uuritava ravimi efektiivsust ja ohutust võrdlusravimi ja platseeboga. Testid

II etapp hõlmab kavandatud ülesehitust, selgeid kaasamise/välistamise kriteeriume, randomiseerimist, pimestamist ja järelmeetmeid. See etapp kestab tavaliselt umbes 2 aastat.

III faas – kui ravim oli II faasis efektiivne ja ohutu, siis uuritakse seda III faasis. III faasi kliinilised uuringud – kontrollitud, mitmekeskuselised uuringud (uuringud, mis viiakse läbi ühe protokolli alusel rohkem kui ühes uurimiskeskuses), mille eesmärk on määrata ravimi ohutus ja efektiivsus tingimustes, mis on sarnased nendele tingimustele, milles seda kasutatakse, kui see on heaks kiidetud. meditsiiniliseks kasutamiseks. Saadud andmed selgitavad ravimi efektiivsust patsientidel, võttes arvesse kaasuvaid haigusi, erinevaid demograafilisi tunnuseid ja annustamisskeeme. Tavaliselt on uuringud kavandatud olemasolevate standardteraapiate suhtes. Pärast selle etapi läbimist ja registreerimist omandab farmakoloogiline toimeaine ravimi staatuse (järjestikuse ekspertiisi ja haldus-juriidiliste toimingute protsess) koos kandmisega Vene Föderatsiooni riiklikku registrisse ja sellele registreerimisnumbri määramisega.

Geneerilised ravimid lubatakse ringlusse pärast originaalravimi patendikaitse lõppemist, tuginedes vähendatud mahu ja bioekvivalentsuse andmete registreerimistoimiku hinnangule.

Konkurents uute ravimitega tingib vajaduse jätkata pärast registreerimist uuringuid, et kinnitada ravimi efektiivsust ja selle kohta farmakoteraapias.

IV faas (turustamisjärgne uuring). IV faasi kliinilised uuringud viiakse läbi pärast seda, kui ravim on konkreetse näidustuse jaoks kliiniliseks kasutamiseks heaks kiidetud. IV faasi eesmärk on selgitada ravimite toime iseärasusi, täiendavalt hinnata selle tõhusust ja ohutust paljudel patsientidel. Laiendatud registreerimisjärgseid kliinilisi uuringuid iseloomustab uue ravimi laialdane kasutamine meditsiinipraktikas. Nende eesmärk on tuvastada varem teadmata, eriti harva esinevad kõrvaltoimed, samuti ravimite koostoimete juhtumid suures ja heterogeenses patsientide populatsioonis, ravimite pikaajaliste mõjude mõju elulemusele (suremuse vähenemine või tõus). Saadud andmed võivad olla aluseks asjakohaste muudatuste tegemiseks ravimi meditsiinilise kasutamise juhistes. Vaatamata märkimisväärsetele kuludele ja tõhususe rangele hindamisele, ainult 1

iga 10 uue registreeritud ravimi kohta on see ravimiturul liider, tuues tootjale märkimisväärset kasumit. Ülejäänud 8 äsja registreeritud ravimit katavad ligikaudu nende loomise kulud ja veel 1 ravim 10-st põhjustab oma tootjale kahju ja/või selle tootmine lõpetatakse.

TÕENDPÕHINE MEDITSIIN

Tõenduspõhise meditsiini ehk tõenditel põhineva meditsiini kontseptsioon pakuti välja 90ndate alguses (tõenduspõhine meditsiin), eeldab kliiniliste uuringute parimate tulemuste kohusetundlikku, täpset ja mõtestatud kasutamist konkreetse patsiendi ravi valimisel. Selline lähenemine vähendab meditsiiniliste vigade arvu, hõlbustab praktikute, haiglate administratsioonide ja juristide otsustusprotsessi ning vähendab tervishoiukulusid. Tõenduspõhise meditsiini kontseptsioonis käsitletakse meetodeid randomiseeritud kliiniliste uuringute andmete korrektseks ekstrapoleerimiseks konkreetse patsiendi raviga seotud praktiliste küsimuste lahendamiseks. Samas on tõenduspõhine meditsiin otsustamise mõiste või meetod, see ei väida, et selle järeldused määravad täielikult ravimite valiku ja muud arstitöö aspektid.

Tõenduspõhine meditsiin on loodud oluliste küsimuste lahendamiseks.

Kas saate kliinilise uuringu tulemusi usaldada?

Mis on need tulemused, kui olulised need on?

Kas neid tulemusi saab kasutada konkreetsete patsientide ravis otsuste tegemiseks?

Tõendite tasemed (klassid).

Mugav mehhanism, mis võimaldab spetsialistil hinnata mis tahes kliinilise uuringu kvaliteeti ja saadud andmete usaldusväärsust, on 1990. aastate alguses pakutud kliiniliste uuringute hindamissüsteem. Tavaliselt eristatakse 3 kuni 7 tõendustasandit, samas kui taseme järjekorranumbri suurenemisega kliinilise uuringu kvaliteet langeb ja tulemused tunduvad vähem usaldusväärsed või neil on ainult soovituslik väärtus. Erinevate tasemete õpingute soovitused on tavaliselt tähistatud ladina tähtedega A, B, C, D.

I tase (A) – hästi läbimõeldud, suured, randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga uuringud. Saadud andmeid on tavaks suunata samale tõendustasemele.

tuletatud mitme randomiseeritud kontrollitud uuringu metaanalüüsist.

II tase (B) - väikesed randomiseeritud ja kontrollitud uuringud (kui uuringusse kaasatud patsientide väikese arvu tõttu ei saada statistiliselt õigeid tulemusi).

III tase (C) – juhtumikontroll või kohortuuringud (mõnikord nimetatakse seda ka II tasemeks).

IV tase (D) – ekspertrühmade aruannetes või spetsialistide konsensuses sisalduv teave (mõnikord nimetatakse seda ka III tasemeks).

"Lõpp-punktid" kliinilistes uuringutes

Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal saab uue ravimi efektiivsuse hindamiseks kasutada esmaseid, sekundaarseid ja tertsiaarseid "tulemuspunkte". Neid esmaseid tulemusi hinnatakse ravitulemuste kontrollitud võrdlevates uuringutes vähemalt kahes rühmas: põhirühm (patsiendid, kes saavad uut ravi või uut ravimit) ja võrdlusrühm (patsiendid, kes ei saa uuritavat ravimit või võtavad teadaolevat võrdlusravimit). Näiteks koronaararterite haiguse ravi ja ennetamise efektiivsuse uuringus eristatakse järgmisi "lõpppunkte".

Esmane - peamised näitajad, mis on seotud patsiendi eeldatava eluea pikenemise võimalusega. Kliinilistes uuringutes hõlmavad need üldise suremuse, suremuse vähenemist südame-veresoonkonna haigustesse, eriti müokardiinfarkti ja insuldi.

Sekundaarsed meetmed kajastavad elukvaliteedi paranemist kas haigestumuse vähenemise või haigussümptomite paranemise tõttu (nt stenokardiahoogude sageduse vähenemine, suurenenud koormustaluvus).

Tertsiaarne - haiguse ennetamise võimalusega seotud näitajad (näiteks koronaartõvega patsientidel - vererõhu stabiliseerumine, vere glükoosisisalduse normaliseerumine, üldkolesterooli, LDL kontsentratsiooni alandamine jne).

Metaanalüüs- mitme kontrollitud uuringu tulemuste otsimise, hindamise ja kombineerimise meetod. Metaanalüüsi tulemusena on võimalik tuvastada ravi positiivseid või soovimatuid mõjusid, mida ei ole võimalik üksikute kliiniliste uuringute käigus tuvastada. On vajalik, et metaanalüüsi kaasatud uuringud oleksid hoolikalt randomiseeritud, nende tulemused avaldataks koos üksikasjaliku uuringuprotokolliga, näidates ära valikukriteeriumid.

ja hindamine, lõpp-punktide valik. Näiteks kahes metaanalüüsis leiti lidokaiini kasulik mõju müokardiinfarkti põdevate patsientide arütmiale ja ühes leiti surmajuhtumite arvu suurenemine, mis on selle ravimi toime hindamisel kõige olulisem näitaja. Väikestes annustes aspiriini väljakirjutamise teostatavus kõrge riskiga patsientide suremuse ja kardiovaskulaarsete tüsistuste vähendamiseks tehti kindlaks 65 randomiseeritud kliinilise uuringu metaanalüüsi põhjal, milles osales umbes 60 000 patsienti.

Tõenduspõhise meditsiini tähtsus kliinilises praktikas

Praegu kasutatakse konkreetsetes kliinilistes olukordades ravimite valiku üle otsustamisel laialdaselt tõenduspõhise meditsiini kontseptsiooni. Kaasaegsed kliinilise praktika juhised, mis pakuvad teatud soovitusi, annavad neile tõendite hinnangu. Samuti on olemas rahvusvaheline Cochrane'i algatus (Cochran Library), mis ühendab ja süstematiseerib kogu selles valdkonnas kogutud teabe. Ravimi valimisel lähtutakse koos ravimi koostise soovitustega rahvusvahelistest või riiklikest kliinilise praktika juhistest, st süstemaatiliselt väljatöötatud dokumentidest, mille eesmärk on hõlbustada arstil, juristil ja patsiendil otsuste langetamist teatud kliinilistes olukordades. Ühendkuningriigis läbi viidud uuringud on aga näidanud, et perearstid ei ole alati valmis oma töös riiklikke soovitusi rakendama. Lisaks kritiseerivad selgete soovitussüsteemide loomist eksperdid, kes usuvad, et nende kasutamine piirab kliinilise mõtlemise vabadust. Teisest küljest soodustas selliste juhiste kasutamine rutiinsetest ja ebapiisavalt tõhusatest diagnoosi- ja ravimeetoditest loobumist ning lõppkokkuvõttes tõstis patsientide arstiabi taset.

Kliinilised ravimiuuringud (GCP). GCP etapid

Uute ravimite loomise protsess toimub vastavalt rahvusvahelistele standarditele GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) ja GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Kliinilised ravimiuuringud hõlmavad uuritava ravimi süstemaatilist uuringut inimestel, et testida selle terapeutilist toimet või tuvastada kõrvaltoimet, samuti imendumise, jaotumise, metabolismi ja organismist eritumise uuringuid, et teha kindlaks selle tõhusus ja ohutus.

Ravimi kliinilised uuringud on vajalik samm iga uue ravimi väljatöötamisel või arstidele juba tuntud ravimi kasutamise näidustuste laiendamisel. Ravimi väljatöötamise algstaadiumis viiakse kudedega (in vitro) või laboriloomadega läbi keemilised, füüsikalised, bioloogilised, mikrobioloogilised, farmakoloogilised, toksikoloogilised ja muud uuringud. Need on nn prekliinilised uuringud, mille eesmärk on saada teaduslike meetoditega hinnanguid ja tõendeid ravimite efektiivsuse ja ohutuse kohta. Siiski ei saa need uuringud anda usaldusväärset teavet selle kohta, kuidas uuritud ravimid inimestel toimivad, kuna laboriloomade keha erineb inimese kehast nii farmakokineetiliste omaduste kui ka elundite ja süsteemide reageerimise poolest ravimitele. Seetõttu on vaja läbi viia ravimite kliinilised uuringud inimestel.

Ravimi kliiniline uuring (test) on ravimi süstemaatiline uuring selle kasutamise kaudu inimesel (patsiendil või tervel vabatahtlikul) eesmärgiga hinnata selle ohutust ja efektiivsust, samuti tuvastada või kinnitada selle kliinilist, farmakoloogilist. , farmakodünaamilised omadused, imendumise, jaotumise, metabolismi, eritumise ja koostoimete hindamine teiste ravimitega. Kliinilise uuringu alustamise otsuse teeb tellija, kes vastutab uuringu korraldamise, kontrolli ja rahastamise eest. Vastutus uuringu praktilise läbiviimise eest lasub uurijal. Reeglina on sponsoriks ravimifirmad – ravimiarendajad, samas võib ka teadlane tegutseda sponsorina, kui uuring on algatatud tema initsiatiivil ja ta kannab täielikku vastutust selle läbiviimise eest.

Kliinilised uuringud tuleb läbi viia kooskõlas Helsingi deklaratsiooni, GСP (Good Clinical Practice, Good Clinical Practice) reeglite ja kehtivate regulatiivsete nõuetega. Enne kliinilise uuringu algust tuleks hinnata eeldatava riski ning katsealusele ja ühiskonnale saadava kasu suhet. Esiplaanil on subjekti õiguste, ohutuse ja tervise prioriteetsuse põhimõte teaduse ja ühiskonna huvide ees. Uuritavat saab uuringusse kaasata ainult vabatahtliku informeeritud nõusoleku (IK) alusel, mis saadakse pärast üksikasjalikku õppematerjalidega tutvumist. Uue ravimi uuringus osalevad patsiendid (vabatahtlikud) peaksid saama teavet uuringute olemuse ja võimalike tagajärgede, ravimi eeldatava efektiivsuse, riskiastme kohta, sõlmima elu- ja ravikindlustuslepingu seaduses ettenähtud korras. ja katsete ajal olema kvalifitseeritud personali pideva järelevalve all. Patsiendi tervise või elu ohu korral, samuti patsiendi või tema seadusliku esindaja nõudmisel on kliiniliste uuringute juht kohustatud uuringud peatama. Lisaks peatatakse kliinilised uuringud ravimi puudumise või ebapiisava efektiivsuse, samuti eetiliste standardite rikkumise korral.

Ravimite kliiniliste uuringute esimene etapp viiakse läbi 30–50 vabatahtlikuga. Järgmine etapp on laiendatud testimine 2-5 kliiniku baasil, kus osaleb suur hulk (mitu tuhat) patsiente. Samal ajal täidetakse individuaalsed patsiendikaardid erinevate uuringute - vereanalüüside, uriinianalüüside, ultraheli jne - tulemuste üksikasjaliku kirjeldusega.

Iga ravim läbib kliiniliste uuringute 4 faasi (etappi).

I faas. Esimesed kogemused uue toimeaine kasutamisel inimestel. Kõige sagedamini algavad uuringud vabatahtlikega (täiskasvanud terved mehed). Uuringu põhieesmärk on otsustada, kas jätkata tööd uue ravimiga ning võimalusel määrata kindlaks annused, mida II faasi kliinilistes uuringutes patsientidel kasutatakse. Selles faasis saavad teadlased esialgseid ohutusandmeid uue ravimi kohta ning kirjeldavad esimest korda selle farmakokineetikat ja farmakodünaamikat inimestel. Mõnikord ei ole selle ravimi toksilisuse tõttu võimalik läbi viia I faasi uuringuid tervete vabatahtlikega (vähiravi, AIDS). Sel juhul viiakse selle patoloogiaga patsientide osalusel läbi mitteterapeutilised uuringud spetsialiseeritud asutustes.

II faas Tavaliselt on see esimene kasutuskogemus patsientidel, kellel on haigus, mille puhul ravimit on ette nähtud kasutada. Teine faas jaguneb IIa ja IIb. IIa faas on terapeutiline pilootuuring (pilootuuringud), kuna nendes saadud tulemused annavad optimaalse planeerimise järgnevateks uuringuteks. IIb faas on suurem uuring patsientidel, kellel on haigus, mis on uue ravimi peamine näidustus. Peamine eesmärk on tõestada ravimi efektiivsust ja ohutust. Nende uuringute (pivotal trial) tulemused on aluseks III faasi uuringute kavandamisel.

III faas. Mitmekeskuselised uuringud, milles osalevad suured (ja võib-olla mitmekesised) patsiendirühmad (keskmiselt 1000–3000 inimest). Peamine eesmärk on saada täiendavaid andmeid ravimi erinevate vormide ohutuse ja efektiivsuse, levinumate kõrvaltoimete iseloomu jms kohta. Kõige sagedamini on selle faasi kliinilised uuringud topeltpimedad, kontrollitud, randomiseeritud ning uurimistingimused on võimalikult lähedased tavapärasele reaalsele rutiinsele meditsiinipraktikale. III faasi kliinilistes uuringutes saadud andmed on aluseks ravimi kasutusjuhiste koostamisel ja farmakoloogilise komitee poolt selle registreerimise otsuse tegemisel. Soovitus kliiniliseks kasutamiseks meditsiinipraktikas loetakse õigustatuks, kui uus ravim:

- tõhusamad kui tuntud sarnase toimega ravimid;
- talub paremini kui tuntud ravimid (sama efektiivsusega);
- efektiivne juhtudel, kui ravi teadaolevate ravimitega on ebaõnnestunud;
- kuluefektiivsem, lihtsama ravimeetodi või mugavama ravimvormiga;
- kombineeritud ravi korral suurendab olemasolevate ravimite efektiivsust, suurendamata nende toksilisust.

IV faas Uuringud viiakse läbi pärast ravimituru algust, et saada täpsemat teavet pikaajalise kasutamise kohta erinevates patsiendirühmades ja erinevate riskiteguritega jne. ja seega hinnata põhjalikumalt ravimi kasutamise strateegiat. Uuring hõlmab suurt hulka patsiente, mis võimaldab teil tuvastada varem tundmatuid ja harva esinevaid kõrvaltoimeid.

Kui ravimit kavatsetakse kasutada uue näidustuse korral, mis ei ole veel registreeritud, tehakse selle kohta täiendavad uuringud alates II faasist. Kõige sagedamini viiakse praktikas läbi avatud uuring, kus arst ja patsient teavad ravimeetodit (uurimisravim või võrdlusravim).

Ühepimedas testis ei tea patsient, millist ravimit ta võtab (see võib olla platseebo) ja topeltpimedas testis ei tea sellest ei patsient ega arst, vaid ainult uuringu juht ( uue ravimi kaasaegses kliinilises uuringus neli osapoolt: uuringu sponsor (enamasti on see ravimit tootv ettevõte), monitor on lepinguline uurimisorganisatsioon, uurimisarst, patsient). Lisaks on võimalikud kolmikpimedad uuringud, kui arst, patsient ega uuringu korraldajad ja selle andmeid töötlejad ei tea konkreetsele patsiendile määratud ravi.

Kui arstid teavad, millist patsienti millise ainega ravitakse, võivad nad tahtmatult hinnata ravi vastavalt oma eelistustele või selgitustele. Pimedate meetodite kasutamine suurendab kliinilise uuringu tulemuste usaldusväärsust, välistades subjektiivsete tegurite mõju. Kui patsient teab, et saab paljulubavat uut ravimit, siis võib ravi mõju olla seotud tema kindlustundega, rahuloluga, et on saavutatud ihaldatuim võimalik ravi.

Platseebo (ladina keeles placere – meeldida, hinnata) tähendab ravimit, millel ilmselgelt pole raviomadusi.The Big Encyclopedic Dictionary defineerib platseebot kui „neutraalseid aineid sisaldavat ravimvormi. Neid kasutatakse sugestiooni rolli uurimiseks mis tahes ravimaine terapeutilises toimes, kontrollina uute ravimite efektiivsuse uurimisel. narkootikumide kvaliteedi test

Negatiivseid platseeboefekte nimetatakse notsebodeks. Kui patsient teab, millised kõrvaltoimed ravimil on, siis 77% juhtudest tekivad need platseebot võttes. Usk ühte või teise mõju võib põhjustada kõrvaltoimete ilmnemist. Maailma Meditsiiniliidu kommentaari kohaselt Helsingi deklaratsiooni artiklile 29 on "... platseebo kasutamine õigustatud, kui sellega ei kaasne tõsise või pöördumatu tervisekahjustuse riski suurenemine ...", st. , kui patsient ei jää ilma tõhusa ravita.

Kasutatakse terminit "täispimedad uuringud", kui kõigil uuringu osapooltel ei ole teavet konkreetse patsiendi ravitüübi kohta enne, kui tulemuste analüüs on lõpetatud.

Randomiseeritud kontrollitud uuringud on ravi efektiivsuse teadusliku uurimistöö kvaliteedi standard. Uuringu jaoks valitakse esmalt patsiendid suure hulga uuritava seisundiga inimeste hulgast. Seejärel jagatakse need patsiendid juhuslikult kahte rühma, mis on peamiste prognostiliste tunnuste poolest võrreldavad. Rühmad moodustatakse juhuslikult (randomiseerimine), kasutades juhuslike arvude tabeleid, milles igal numbril või numbrikombinatsioonil on võrdne valiku tõenäosus. See tähendab, et ühe rühma patsientidel on keskmiselt samad omadused kui teise rühma patsientidel. Lisaks tuleks enne randomiseerimist tagada, et haiguse tunnused, millel on teadaolevalt tugev mõju tulemustele, esineksid ravi- ja kontrollrühmades võrdse sagedusega. Selleks tuleb esmalt jaotada patsiendid sama prognoosiga alarühmadesse ja alles seejärel randomiseerida nad igasse alarühma eraldi – stratifitseeritud randomiseerimine. Eksperimentaalrühmas (ravirühmas) tehakse sekkumist, mis eeldatavasti on kasulik. Kontrollrühm (võrdlusrühm) on täpselt samades tingimustes kui esimene rühm, välja arvatud see, et selle patsiendid ei saa uuringusse sekkumist.