Un groupe de spécialistes de l'École de médecine à l'Université de Washington (Saint Luis, Missouri) a d'abord décrit le mécanisme moléculaire de l'hypersécrétion du mucus trachecomkrichélial avec de telles maladies respiratoires lourdes, telles que la maladie de la lumière obstructive chronique (MPOC), l'asthme ou la fibrose kystique. Sur la base des résultats obtenus, les auteurs du travail ont mis au point une série de médicaments qui bloquent ce processus. Le travail a été publié le 26 novembre dans le journal Journal de l'enquête clinique.
Comme il a été établi plus tôt, au début de la chaîne de signaux, conduisant à l'expression hyper du gène MUC5AC, responsable de la sécrétion de mucus avec des cellules épithéliales des voies respiratoires, est la surproduction de cellules immunitaires, en réponse à la allergène ou virus, interleukine 13 (IL-13) en réponse aux voies respiratoires. Cependant, il n'a pas encore été clair à quel point IL-13 induit l'hyperexpression de MUC5AC.
L'équipe sous la direction du professeur Michael Holtzman (Michael J. Holtzman) a conclu que le gène CLCCA1 est joué dans ce mécanisme, qui est activé par IL-13. Ce gène est responsable de la production de la même molécule de signal, qui, à son tour, pénètre à travers les membranes cellulaires et active le gène MAPK13. Il existe une sélection de l'enzyme du même nom, stimulant directement l'expression de MUC5AC.
Tous les travaux sur la création des liens de la chaîne ont été réalisés sur des cellules épithéliales humaines isolées, car les animaux de laboratoire couramment utilisés, le mécanisme de production de mucus trachéobronchique s'est avéré différent d'une personne. La confirmation des résultats obtenus était l'étude des échantillons de patients pulmonaires en tissu avec une forte forme de MPOC. En plus de la surfression du mucus, un niveau élevé de molécules CLCA1 et de l'enzyme MAPK13 a été découverte.
Les auteurs ont conclu que la cible principale du médicament potentiel, conçue pour arrêter l'hypersécrétion des expectorations, devrait être le gène MAPK13, le produit de l'expression qui régule sa répartition. Les inhibiteurs de MAPK13 ont été développés par les auteurs du travail basé sur Birb-796 - le bloqueur de gène MAPK14 déjà connu, que MAPK13 est homologue de 60%. Pour augmenter l'efficacité de cette substance par rapport à MAPK13, un ajustement approprié au niveau moléculaire a été effectué.
Test une série de nouveaux inhibiteurs MAPK13 in vitro. Il a montré qu'ils réduisent presque cent fois la production de mucus cellulaires d'épithélium. Selon les auteurs, une telle efficacité élevée de ces substances prouve également indirectement l'exactitude de la détermination du processus de sécrétion de mécanismes sous-jacents.
Outre la MPOD, l'asthme et la fibrose kystique - maladies dans lesquelles l'hypersécrétion du mucus bloquant les voies respiratoires est le principal facteur de risque, les médicaments développés peuvent également être appliqués dans des infections respiratoires virales et des allergies, Holzman croit. "Nos études montrent que, dans ces cas, un mécanisme similaire est valide. Les inhibiteurs de MAPK13 sont actifs dans la partie supérieure et dans les voies respiratoires inférieures, elles conviennent à la thérapie d'un large éventail de maladies respiratoires", a-t-il déclaré.
Maladies respiratoires chroniques accompagnées d'abondantes moocroty, en particulier de la MPOC, se situent à la troisième place parmi les causes de la mort prématurée aux États-Unis et dans d'autres pays du monde. Actuellement, des médicaments efficaces visant à réduire la sécrétion du mucus trachéobronchique, il n'y a pas de pratique physique.
En 1963, Laurell et Eriksson ont conduit à l'observation que des personnes ayant une carence en α1-antitirylpsin, inhibantent un certain nombre de protéinases sériques, telles que l'élastasie neutrophilique, ont un risque accru d'emphysème, comme l'élasties neutrophiles détruit l'élastine, qui est la composante principale de le mur d'alvéolo. De plus, des fragments d'élastine, affectant les macrophages et les neutrophiles, soutiennent l'inflammation. Bien que aujourd'hui, la carence en α1-antitripsein est réputée avec le concept de la MPOC, le déséquilibre du système d'enzyme a lieu lors de la COPD dans la présente compréhension de ce terme. On sait que les macrophages, les neutrophiles et les épithéliocytes allouent une combinaison de protéases. L'activité du système antiprotéa est réduite en raison du stress oxydatif, des effets de la fumée de tabac et d'autres facteurs. Une élastase neutrophile n'a probablement pas d'importance lorsque la MPOC, dans la pathogenèse de laquelle la protéinase neutrophile G, la protéinase neutrophile-3, les macrophages (en particulier la caturence B, L et S) de protéases (en particulier CATENCE B, L et S) et diverses métalloprotéinases matricielles .
Stress oxydatif
Le rôle du stress oxydatif est indiqué par les marqueurs trouvés dans le liquide à la surface de l'épithélium, l'air expiré et l'urine des fumeurs et des patients atteints de peroxyde d'hydrogène COPL (H 2 O 2) et d'oxyde d'azote (NO), qui sont formés pendant le tabagisme ou libéré des leucocytes et des épithéliocytes lors de l'inflammation. H 2 O 2 apparaît dans une quantité accrue de l'air exhalé chez les patients de rémission et d'exacerbation, et la teneur sans augmentation de l'air expiré pendant l'exacerbation. La concentration d'isométroostaglandine isoprostan F2α-III - un biomarqueur de stress oxydatif dans les poumons in vivo, formé avec une oxydation radicale libre d'acide arachidonique, augmente dans le condensat d'air et d'urine expirés chez les patients atteints de copdelles par rapport aux personnes en bonne santé et augmente même plus quand aggraver.
Les oxydants détruisent des molécules biologiques: les protéines, les graisses, les acides nucléiques, qui conduisent à la dysfonction et à la mort des cellules, la destruction de la matrice extracellulaire. De plus, en raison de la contrainte oxydative, le déséquilibre des antiprotéinases de la protéinase est aggravé en raison de l'inactivation de l'antiprotéinase et d'activation de protéinases, telles que la métalloprotéinases. Les oxydances améliorent l'inflammation due à l'activation du facteur NF-KG, qui contribue à l'expression de gènes inflammatoires, telles que IL-8 et FNO-α. Enfin, le stress oxydatif peut entraîner une obstruction réversible de la bronche: H 2 O 2 entraîne une réduction des cellules musculaires lisses in vitro et l'isoprostan F2α-III chez l'homme est un agent qui provoque une obstruction bronchique prononcée.
Le cours du processus pathologique
Les modifications physiopathologiques de la MPOC incluent les changements pathologiques suivants:
hypersécrétion de mucus,
dysfonctionnement Cilia
obstruction bronchique
destruction de parenchymes et d'emphysème du poumon,
troubles d'échange de gaz
hypertension pulmonaire
coeur pulmonaire
manifestations du système.
Hypersection du mucus
L'hypersection du mucus est causée par la stimulation de glandes sécrétant et de verres avec des leucotrienes, des protéinases et des neuropeptides.
Dysfonction de Ciliary
L'épithélium décoloré est soumis à la métaplasie à coudre à plat, ce qui conduit à une violation de la clairance munkiciliaire (violation de l'évacuation des expexitions des poumons). Ces manifestations initiales de la MPOC peuvent être maintenues pendant de nombreuses années et ne progressent pas.
Les modifications physiopathologiques de la MPOC incluent les changements pathologiques suivants:- hypersécrétion de mucus,
- Dysfonctionnement Cilia
- obstruction bronchique
- Destruction de parenchymes et d'emphysème du poumon,
- Troubles d'échange de gaz
- hypertension pulmonaire
- coeur pulmonaire
- Manifestations du système.
Hypersection du mucus
L'hypersection du mucus est causée par la stimulation de glandes sécrétant et de verres avec des leucotrienes, des protéinases et des neuropeptides.Dysfonction de Ciliary
L'épithélium décoloré est soumis à la métaplasie à coudre à plat, ce qui conduit à une violation de la clairance munkiciliaire (violation de l'évacuation des expexitions des poumons). Ces manifestations initiales de la MPOC peuvent être maintenues pendant de nombreuses années et ne progressent pas.Obstruction bronchique
Les causes suivantes de l'obstruction bronchique sont distinguées:- Irréversible:
- Remodelage et fibrose des voies respiratoires,
- Perte de poussée élastique de poumon à la suite de la destruction de l'alvéole
- Destruction du support alvéolaire pour la lumière des petits voies respiratoires;
- Réversible:
- Accumulation de cellules d'inflammation, mucus et exsudat plasmatique à Bronchi,
- Réduire les muscles lisses de Bronchi,
- Hyperinflation dynamique pendant l'exercice.
Hyperinflation légère
Hyperinflation facile (LGI) - Agmentation de la régie des tissus légers, de l'éducation et une augmentation de la "airbag" dans les poumons. En fonction de la cause de l'occurrence, il est divisé en deux types:LGI statique: en raison de la vidange incomplète des alvéoles dans l'expiration due à la réduction de la poussée élastique des poumons
LGI dynamique: en raison d'une diminution du temps d'expiration dans une restriction prononcée du débit d'air expiratoire du point de vue de la physiopathologie, LGI est un mécanisme d'adaptation, car elle entraîne une diminution de la résistance des voies respiratoires, améliorant la répartition de l'air et l'augmentation de la ventilation minute au repos. Cependant, LGI conduit aux conséquences néfastes suivantes:
Faiblesse des muscles respiratoires. Le raccourcissement et l'aplatissement du diaphragme se produisent, ce qui rend sa réduction inefficace.
Restriction de l'augmentation du volume respiratoire pendant l'exercice. Chez les personnes en bonne santé, la minute de respiration augmente en augmentant la fréquence et la profondeur de la respiration. Chez les patients atteints de la Charge lors de la charge, l'hyperinflation pulmonaire augmente, depuis l'augmentation du TDMD lorsque la MPCD entraîne le raccourcissement de l'expiration et la majeure partie de l'air est retardée dans les alvéoles. L'augmentation du «airbag» ne permet pas d'augmenter considérablement la profondeur de la respiration.
Hypercapnie pendant l'exercice. En raison de la réduction des relations de l'OOL K, l'augmentation de la diminution du déclin a été l'augmentation de PACO2 dans le sang artériel.
Une augmentation de la charge élastique sur les poumons.
Hypertension pulmonaire. En fin de compte, LGI conduit à une hypertension légère.
Poumons d'emphysème
La destruction du parenchyme conduit à une diminution de la poussée élastique des poumons et est donc directement liée à la limitation du débit d'air et une augmentation de la résistance à l'air dans les poumons. Petite Bronchi, perdant contact avec des alvéoles, avant cela, située dans l'état redressé, tombe et cessent d'être passable.Troubles d'échange de gaz
L'obstruction des voies respiratoires, la destruction de parenchymes et de troubles pulmonaires réduisant la capacité pulmonaire à l'échange de gaz, qui conduit d'abord à l'hypoxémie, puis à hypercap. La corrélation entre les valeurs de la fonction des poumons et le niveau des gaz sanguins artériels est faiblement déterminée, mais avec le FEV1 de plus de 1 litre, des changements importants de la composition du gaz sanguin sont rares. Aux premières étapes, l'hypoxémie ne se produit que pendant l'exercice et que la maladie progresse - et au repos.Hypertension légère
L'hypertension facile se développe à la phase IV - un flux de MPOC extrêmement difficile, avec une hypoxémie (RAO2 inférieure à 8 kPa ou 60 mm Hg. Art.) Et souvent également des hypercaps. C'est la principale complication cardiovasculaire de la MPOC associée à une mauvaise prévision. Habituellement chez les patients présentant une forme abondante de la MPOC, la pression de l'artère de la lumière seule est augmentée modérément, bien qu'elle puisse augmenter lors du chargement. La complication progresse lentement, même sans traitement. Le développement de l'hypertension pulmonaire est lié au rétrécissement des vaisseaux de poumons et d'épaississement de la paroi vasculaire en raison du remodelage des artères de lumière, la destruction des capillaires de lumière dans l'emphysème, qui augmente davantage la pression nécessaire pour passer le sang à travers les poumons à travers les poumons . Le rétrécissement des navires peut survenir dû à l'hypoxie, ce qui provoque une réduction des muscles lisses des artères lumineuses, des violations des mécanismes de vasodilailation dépendante de l'endothélium (diminution de l'absence de produits), la sécrétion pathologique des peptides vasoconstrictrices. Le remodelage vasculaire est l'une des principales raisons du développement de l'hypertension légère à son tour due à la répartition des facteurs de croissance ou du fait de la contrainte mécanique dans des vasoconstrictions hypoxiques.Coeur léger
L'hypertension facile est définie comme «l'hypertrophie du ventricule droit résultant de maladies affectant la fonction et / ou la structure des poumons, à l'exception de ces troubles pulmonaires, qui résultent de maladies qui affectent principalement les cœurs de gauche des cœurs comme sous maladies cardiaques congénitaux. " L'hypertension légère et la réduction des lits vasculaires dues à l'emphysème entraînent l'hypertrophie du ventricule droit et de son insuffisance uniquement chez les patients.Manifestations du système
Lorsque la MPOC, une inflammation systémique et un dysfonctionnement des muscles squelettiques sont observés. L'inflammation systémique se manifeste par la présence de contrainte oxydative systémique, une concentration accrue de cytokines en circulation et d'activation de cellules d'inflammation. La manifestation de la dysfonction musculaire squelettique est la perte de masse musculaire et divers troubles de la bioénergie. Ces manifestations conduisent à la restriction des capacités physiques du patient, réduisent le niveau de santé, la détérioration de la prévision de la maladie.Un groupe de spécialistes de l'École de médecine de l'Université de Washington (Saint Luis, Missouri) a d'abord décrit le mécanisme moléculaire de l'hypersécrétion du mucus trachéobronchique avec de telles maladies respiratoires lourdes comme une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), une asthme ou une fibrose kystique. Sur la base des résultats obtenus, les auteurs du travail ont mis au point une série de médicaments qui bloquent ce processus. Le travail a été publié le 26 novembre dans le journal Journal de l'enquête clinique.
Comme il a été établi plus tôt, au début de la chaîne de signaux, conduisant à l'expression hyper du gène MUC5AC, responsable de la sécrétion de mucus avec des cellules épithéliales des voies respiratoires, est la surproduction de cellules immunitaires, en réponse à la allergène ou virus, interleukine 13 (IL-13) en réponse aux voies respiratoires. Cependant, il n'a pas encore été clair à quel point IL-13 induit l'hyperexpression de MUC5AC.
L'équipe sous la direction du professeur Michael Holtzman (Michael J. Holtzman) a conclu que le gène CLCCA1 est joué dans ce mécanisme, qui est activé par IL-13. Ce gène est responsable de la production de la même molécule de signal, qui, à son tour, pénètre à travers les membranes cellulaires et active le gène MAPK13. Il existe une sélection de l'enzyme du même nom, stimulant directement l'expression de MUC5AC.
Tous les travaux sur la création des liens de la chaîne ont été réalisés sur des cellules épithéliales humaines isolées, car les animaux de laboratoire couramment utilisés, le mécanisme de production de mucus trachéobronchique s'est avéré différent d'une personne. La confirmation des résultats obtenus était l'étude des échantillons de patients pulmonaires en tissu avec une MPUE sévère. En plus de la surfression du mucus, un niveau élevé de molécules CLCA1 et de l'enzyme MAPK13 a été découverte.
Les auteurs ont conclu que la cible principale du médicament potentiel, conçue pour arrêter l'hypersécrétion des expectorations, devrait être le gène MAPK13, le produit de l'expression qui régule sa répartition. Les inhibiteurs de MAPK13 ont été développés par les auteurs du travail basé sur Birb-796 - le bloqueur de gène MAPK14 déjà connu, que MAPK13 est homologue de 60%. Pour augmenter l'efficacité de cette substance par rapport à MAPK13, un ajustement approprié au niveau moléculaire a été effectué.
Test d'une série de nouveaux inhibiteurs des médicaments MAPK13 in vitro a montré qu'ils réduisent presque cent fois la production de mucus par des cellules de l'épithélium. Selon les auteurs, une telle efficacité élevée de ces substances prouve également indirectement l'exactitude de la détermination du processus de sécrétion de mécanismes sous-jacents.
Outre la MPOD, l'asthme et la fibrose kystique - maladies dans lesquelles l'hypersécrétion du mucus bloquant les voies respiratoires est le principal facteur de risque, les médicaments développés peuvent également être appliqués dans des infections respiratoires virales et des allergies, Holzman croit. "Nos études montrent que, dans ces cas, un mécanisme similaire est valide. Les inhibiteurs de MAPK13 sont actifs dans la partie supérieure et dans les voies respiratoires inférieures, elles conviennent à la thérapie d'un large éventail de maladies respiratoires", a-t-il déclaré.
Maladies respiratoires chroniques accompagnées d'abondantes moocroty, en particulier de la MPOC, se situent à la troisième place parmi les causes de la mort prématurée aux États-Unis et dans d'autres pays du monde. Actuellement, des médicaments efficaces visant à réduire la sécrétion du mucus trachéobronchique, il n'y a pas de pratique physique.
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