Pharmacocinétique

La pharmacocinétique est une branche de la pharmacologie (pharmakon grec - médecine et kinetikos - liée au mouvement), qui étudie les schémas d'absorption, de distribution, de transformation (biotransformation) et d'excrétion (élimination) des substances médicinales dans le corps humain et animal.

L'absorption est l'absorption d'un médicament. Le médicament injecté passe du site d'injection (par exemple, le tractus gastro-intestinal, le muscle) dans le sang, qui le transporte dans tout le corps et le délivre à divers tissus d'organes et de systèmes. Le taux et l'intégralité de l'absorption caractérisent la biodisponibilité du médicament (un paramètre pharmacocinétique indiquant la quantité de médicament qui a atteint la circulation systémique). Naturellement, avec l'administration intraveineuse et intra-artérielle, la substance médicamenteuse pénètre immédiatement et complètement dans la circulation sanguine et sa biodisponibilité est de 100%.

Une fois absorbé, le médicament doit traverser les membranes cellulaires de la peau, les muqueuses, les parois capillaires, les structures cellulaires et sous-cellulaires.

Selon les propriétés du médicament et les barrières à travers lesquelles il pénètre, ainsi que la méthode d'administration, tous les mécanismes d'absorption peuvent être divisés en quatre types principaux : diffusion (pénétration des molécules due au mouvement thermique), filtration (passage des molécules à travers les pores sous pression), le transport actif (transfert avec des coûts énergétiques) et l'osmose, dans laquelle la molécule de médicament est forcée à travers l'enveloppe de la membrane, pour ainsi dire. Ces mêmes mécanismes de transport à travers les membranes sont impliqués dans la distribution des médicaments dans l'organisme, et lors de leur excrétion.

Distribution - la pénétration du médicament dans divers organes, tissus et fluides corporels. La vitesse d'apparition de l'effet pharmacologique, son intensité et sa durée dépendent de la distribution du médicament dans l'organisme. Pour commencer à agir, la substance médicamenteuse doit être concentrée au bon endroit en quantité suffisante et y rester longtemps.

Dans la plupart des cas, le médicament est distribué de manière inégale dans le corps, dans différents tissus, ses concentrations diffèrent de 10 fois ou plus. La distribution inégale du médicament dans les tissus est due aux différences de perméabilité des barrières biologiques, à l'intensité de l'apport sanguin aux tissus et aux organes. Les membranes cellulaires sont le principal obstacle sur le chemin des molécules médicamenteuses vers le site d'action. Différents tissus humains ont un ensemble de membranes avec une « capacité » différente. Les parois des capillaires sont les plus facilement surmontées, les barrières les plus difficiles entre le sang et les tissus cérébraux sont la barrière hémato-encéphalique et entre le sang de la mère et du fœtus est la barrière placentaire.

Dans le lit vasculaire, le médicament est plus ou moins lié aux protéines plasmatiques. Les complexes "protéine + médicament" ne sont pas capables de "se faufiler" à travers la paroi du capillaire. En règle générale, la liaison aux protéines plasmatiques est réversible et conduit à un début d'effet plus lent et à une augmentation de la durée d'action du médicament.

La distribution inégale du médicament dans le corps provoque souvent des effets secondaires. Il est nécessaire d'apprendre à gérer la distribution des médicaments dans le corps humain. Trouvez des médicaments qui peuvent s'accumuler sélectivement dans certains tissus. Créer des formes posologiques qui libèrent le médicament là où son action est nécessaire.

Le métabolisme est la biotransformation d'un médicament avec la formation d'un ou plusieurs métabolites.

Certains médicaments agissent dans le corps et sont excrétés sous forme inchangée, et certains subissent une biotransformation dans le corps. Dans la biotransformation des substances médicinales dans le corps humain et animal, divers organes et tissus participent - le foie, les poumons, la peau, les reins, le placenta. Les processus de biotransformation des médicaments sont les plus actifs dans le foie, qui est associé à la performance des fonctions de détoxification, de barrière et d'excrétion par cet organe.

Il existe deux directions principales de biotransformation des substances médicinales - la transformation métabolique et la conjugaison.

La transformation métabolique est comprise comme l'oxydation, la réduction ou l'hydrolyse de la substance médicamenteuse entrante par les oxydases microsomales du foie ou d'autres organes.

La conjugaison est comprise comme un processus biochimique, accompagné de l'addition de divers types de groupes chimiques ou de molécules de composés endogènes à une substance médicamenteuse ou à ses métabolites.

Dans les processus décrits, les médicaments entrant dans le corps sont convertis en composés plus solubles dans l'eau. Ceci, d'une part, peut entraîner un changement d'activité et, d'autre part, l'élimination de ces substances du corps.

À la suite de la transformation métabolique et de la conjugaison, les médicaments changent généralement ou perdent complètement leur activité pharmacologique.

Le métabolisme ou la biotransformation d'un médicament entraîne souvent la conversion de substances liposolubles en substances polaires et finalement hydrosolubles. Ces métabolites sont moins actifs biologiquement et leur biotransformation facilite leur excrétion dans l'urine ou la bile.

Excrétion - excrétion de médicaments du corps après leur conversion partielle ou complète en métabolites hydrosolubles (certains médicaments sont excrétés sous forme inchangée); l'excrétion des médicaments s'effectue avec l'urine, la bile, l'air expiré, la sueur, le lait, les matières fécales, la salive.

L'excrétion des médicaments est intestinale - l'excrétion des médicaments d'abord avec la bile puis avec les matières fécales.

Excrétion de médicaments pulmonaire - excrétion de médicaments par les poumons, principalement des moyens d'anesthésie par inhalation.

L'excrétion rénale des médicaments est la principale voie d'excrétion des médicaments; dépend de la quantité de clairance rénale, de la concentration du médicament dans le sang, du degré de liaison du médicament aux protéines.

Excrétion de médicaments avec du lait maternel - la libération de médicaments pendant l'allaitement avec du lait (hypnotiques, analgésiques, phényline, amidoron, acide acétylsalicylique, sotalol, alcool éthylique).

La plupart des médicaments ou des métabolites hydrosolubles de substances liposolubles sont excrétés par les reins. Les substances hydrosolubles dans le sang peuvent être excrétées dans l'urine par filtration glomérulaire passive, sécrétion tubulaire active ou en bloquant la réabsorption tubulaire active, ou plus souvent passive.

La filtration est le principal mécanisme d'excrétion par les reins des médicaments qui ne sont pas liés aux protéines plasmatiques. A cet égard, en pharmacocinétique, la fonction d'élimination des reins est évaluée par la rapidité de ce processus.

La filtration des médicaments dans les glomérules est passive. Le poids moléculaire des substances ne doit pas dépasser 5 à 10 000, elles ne doivent pas être associées aux protéines du plasma sanguin.

La sécrétion est un processus actif (avec la dépense d'énergie avec la participation de systèmes de transport spéciaux), qui ne dépend pas de la liaison des médicaments aux protéines du plasma sanguin. La réabsorption du glucose, des acides aminés, des cations et des anions est active, tandis que les substances liposolubles sont passivement réabsorbées.

La capacité des reins à éliminer les médicaments par filtration est testée par l'excrétion de créatinine endogène, puisque les deux processus se déroulent en parallèle à la même vitesse.

En cas d'insuffisance rénale, la posologie est ajustée en calculant la clairance endogène de la créatinine (C/cr). La clairance est le volume hypothétique de plasma sanguin complètement débarrassé du médicament par unité de temps. La clairance normale de la créatinine endogène est de 80 à 120 ml/min. De plus, pour déterminer la clairance de la créatinine endogène, il existe des nomogrammes spéciaux. Ils sont compilés en tenant compte du taux de créatinine dans le sérum sanguin, du poids corporel et de la taille du patient.

L'élimination d'un xénobiotique peut également être quantifiée à l'aide du coefficient d'élimination. Il reflète la partie (en pourcentage) de la substance médicinale, par laquelle sa concentration dans le corps diminue par unité de temps (généralement par jour).

La relation entre le volume de distribution et la clairance d'une substance est exprimée par la demi-vie (T1/2). La demi-vie d'une substance est le temps pendant lequel sa concentration dans le plasma sanguin est réduite de moitié.

La tâche principale de la pharmacocinétique est d'identifier la relation entre la concentration d'un médicament ou de ses métabolites dans les fluides et tissus biologiques et l'effet pharmacologique.

Tous les processus quantitatifs et qualitatifs sont inclus dans le concept de réponse pharmacologique primaire. Habituellement, il se déroule de manière cachée et se manifeste sous la forme de réactions du corps cliniquement diagnostiquées ou, comme on les appelle communément, d'effets pharmacologiques dus aux propriétés physiologiques des cellules, des organes et des systèmes. En règle générale, chaque effet médicamenteux peut être divisé par le temps en période de latence, le temps d'effet thérapeutique maximal et sa durée. Chacune des étapes est due à un certain nombre de processus biologiques. Ainsi, la période de latence est déterminée principalement par la voie d'administration, le taux d'absorption et de distribution de la substance dans les organes et les tissus et, dans une moindre mesure, son taux de biotransformation et d'excrétion. La durée de l'effet est due principalement au taux d'inactivation et de libération. D'une certaine importance sont la redistribution de l'agent actif entre les sites d'action et de dépôt, les réactions pharmacologiques et le développement de la tolérance. Dans la plupart des cas, avec une augmentation de la dose du médicament, la période de latence diminue, l'effet et sa durée augmentent. Il est commode et pratiquement important d'exprimer la durée de l'effet thérapeutique par la demi-période de la diminution de l'effet. Si la demi-vie coïncide avec la concentration plasmatique de la substance, un critère objectif est obtenu pour le contrôle et la régulation dirigée de l'activité thérapeutique. La pharmacodynamique et la pharmacocinétique des médicaments se compliquent dans diverses conditions pathologiques. Chaque maladie, pour ainsi dire, modélise l'effet pharmacologique à sa manière; dans le cas de plusieurs maladies, le tableau est encore plus compliqué.

Bien sûr, avec des lésions hépatiques, la biotransformation des médicaments est principalement perturbée ; les maladies rénales, en règle générale, s'accompagnent d'un ralentissement de l'excrétion des xénobiotiques. Cependant, de telles modulations pharmacocinétiques non ambiguës sont rarement observées, le plus souvent des changements pharmacocinétiques sont entrelacés avec des changements pharmacodynamiques complexes. Ensuite, non seulement avec une maladie, l'effet du médicament augmente ou diminue, mais au cours de la maladie, il existe des fluctuations importantes dues à la fois à la dynamique du processus pathologique lui-même et aux moyens utilisés dans le processus de traitement.

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Chapitre 1. Les principales étapes de la formation et du développement de la neurologie à l'Académie médico-chirurgicale (médecine militaire).

Chapitre 13 Usage rationnel des médicaments. Étapes de la pharmacothérapie rationnelle

I. Absorption (absorption)- le processus d'entrée du médicament à partir du lieu de son introduction dans la circulation systémique lors de l'administration intravasculaire.

Le taux d'absorption dépend de :

1. Forme posologique du médicament.

2. Du degré de solubilité dans les graisses ou dans l'eau.

3. De la dose ou de la concentration.

4. De la voie d'administration.

5. De l'intensité de l'apport sanguin aux organes et aux tissus.

Le taux d'absorption pour une application per os dépend de :

1. pH du milieu dans diverses parties du tractus gastro-intestinal.

2. La nature et le volume du contenu de l'estomac.

3. De la contamination microbienne.

4. Activité des ferments alimentaires.

5. Conditions de motilité du tractus gastro-intestinal.

6. Intervalle entre les médicaments et la nourriture.

Le processus d'absorption est caractérisé par les paramètres pharmacocinétiques suivants :

1. Biodisponibilité(f) - la quantité relative de médicament provenant du site d'injection dans le sang (%).

2. Constante de vitesse d'aspiration ( K 01) est un paramètre qui caractérise le taux d'entrée du médicament du site d'injection dans le sang (h -1, min -1).

3. Demi vie(t ½ α) - le temps nécessaire à l'absorption du site d'injection dans le sang ½ de la dose administrée (h, min).

4. Temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale ( t max) est le temps pendant lequel la concentration maximale dans le sang est atteinte (h, min).

Les processus d'absorption chez les enfants n'atteignent le niveau d'absorption du niveau de médicament des adultes qu'à l'âge de trois ans. Jusqu'à trois ans, l'absorption des médicaments est réduite principalement en raison d'un manque de contamination intestinale, ainsi que d'un manque de formation de bile. Chez les personnes de plus de 55 ans, la capacité d'absorption est également réduite. Ils doivent doser les médicaments en tenant compte des caractéristiques d'âge.

II. Biotransport - après l'absorption de médicaments dans le sang, ils interagissent avec le soi-disant. les protéines de transport, qui comprennent les protéines du sérum sanguin.

La grande majorité des médicaments (90 %) entrent en interactions réversibles avec l'albumine sérique humaine. Il interagit également avec les globulines, les lipoprotéines, les glycoprotéines. La concentration de la fraction liée aux protéines correspond à celle libre, c'est-à-dire : [C lien ] = [C libre].

Seule la fraction libre non liée aux protéines a une activité pharmacologique, tandis que la fraction liée est une sorte de réserve du médicament dans le sang.

La partie du médicament liée par la protéine de transport détermine :

1. La force de l'action pharmacologique du médicament.

2. La durée de son action.

Les sites de liaison aux protéines sont communs à de nombreuses substances.

Le processus d'interaction réversible des médicaments avec les protéines de transport est caractérisé par les paramètres pharmacocinétiques suivants :

1. Kass (médicament + protéine) - caractérise le degré d'affinité ou la force de l'interaction réversible du médicament avec la protéine sérique sanguine (mol -1).

2. N est un indicateur qui indique le nombre de sites de fixation sur une molécule protéique pour une molécule d'un médicament particulier.

III. distribution des médicaments dans l'organisme.

En règle générale, les médicaments dans le corps sont répartis de manière inégale entre les organes et les tissus, en tenant compte de leur tropisme (affinité).

Les facteurs suivants influencent la distribution des médicaments dans le corps :

1. Le degré de solubilité dans les lipides.

2. Intensité de l'approvisionnement en sang régional ou local.

3. Le degré d'affinité pour les protéines de transport.

4. L'état des barrières biologiques (parois des capillaires, biomembranes, hémato-encéphalique et placentaire).

Les principaux sites de distribution des médicaments dans l'organisme sont :

1. Liquide extracellulaire.

2. Liquide intracellulaire.

3. Tissu adipeux.

Option :

1. Volume de distribution (Vd) - le degré de capture des médicaments par les tissus du sang (l, ml).

IV . Biotransformation.

L'une des étapes centrales de la pharmacocinétique et le principal moyen de détoxification (neutralisation) des médicaments dans l'organisme.

La biotransformation participe :

5. Placenta

La biotransformation s'effectue en 2 phases.

Réactions de phase 1 :

Hydroxylation, réactions redox, désamination, désalkylation, etc. Au cours des réactions de cette phase, la structure de la molécule médicamenteuse change de sorte qu'elle devient plus hydrophile. Cela garantit une excrétion plus facile du corps dans l'urine.

Les réactions de phase I sont réalisées à l'aide d'enzymes du réticulum endoplasmique (microsomal ou enzymes du système monooxygénase, dont le principal est le cytochrome P450). Les médicaments peuvent augmenter ou diminuer l'activité de cette enzyme. Les médicaments qui ont passé la phase I sont structurellement préparés pour les réactions de phase II.

Au cours des réactions de phase II, des conjugués ou des composés appariés du médicament avec l'une des substances endogènes (par exemple, avec l'acide glucuronique, le glutathion, la glycine) sont formés. La formation de conjugués se produit lors de l'activité catalytique de l'une des enzymes du même nom, par exemple (médicament + acide glucuronique - est formé à l'aide de la glucuronide transférase). Les conjugués résultants sont des substances pharmacologiquement inactives et sont facilement excrétés du corps avec l'une des excrétions. Cependant, la totalité de la dose de médicament administrée ne subit pas de biotransformation, une partie de celle-ci est excrétée sous forme inchangée.

Date d'ajout : 2014-11-24 | Vues : 2937 | violation de copyright

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L'histoire du développement

Les bases de la pharmacocinétique ont été créées par des scientifiques de différentes spécialités dans différents pays.

En 1913, les biochimistes allemands L. Michaelis et M. Menten ont proposé une équation pour la cinétique des processus enzymatiques, qui est largement utilisée dans la pharmacocinétique moderne pour décrire le métabolisme des médicaments.

Lorsqu'elle est ingérée, la substance médicinale de base (amines) est généralement absorbée dans l'intestin grêle (les formes posologiques sublinguales sont absorbées par la cavité buccale, rectale - par le rectum), les substances médicinales de nature neutre ou acide commencent déjà à être absorbées dans le estomac.

L'absorption est caractérisée par le taux et le degré d'absorption (ce que l'on appelle la biodisponibilité). Le degré d'absorption est la quantité d'une substance médicinale (en pourcentage ou en fractions) qui pénètre dans la circulation sanguine avec diverses méthodes d'administration. Le taux et l'étendue de l'absorption dépendent de la forme posologique, ainsi que d'autres facteurs. Lorsqu'elles sont prises par voie orale, de nombreuses substances médicamenteuses en cours d'absorption sous l'action des enzymes hépatiques (ou de l'acide gastrique) sont biotransformées en métabolites, à la suite de quoi seule une partie des substances médicamenteuses atteint la circulation sanguine. En règle générale, le degré d'absorption du médicament par le tractus gastro-intestinal diminue lorsque le médicament est pris après les repas.

Distribution dans les organes et les tissus

Pour quantifier la distribution, la dose d'un médicament est divisée par sa concentration initiale dans le sang (plasma, sérum), extrapolée au moment de l'administration, ou la méthode des moments statistiques est utilisée. On obtient la valeur conditionnelle du volume de distribution (volume de liquide dans lequel la dose doit être dissoute pour obtenir une concentration égale à la concentration initiale apparente). Pour certains médicaments hydrosolubles, la valeur du volume de distribution peut prendre des valeurs réelles correspondant au volume de sang, de liquide extracellulaire, ou de toute la phase aqueuse de l'organisme. Pour les médicaments liposolubles, ces estimations peuvent dépasser le volume réel du corps de 1 à 2 ordres de grandeur en raison de l'accumulation sélective de la substance médicamenteuse par les tissus adipeux et autres.

Métabolisme

Les substances médicinales sont excrétées par l'organisme soit sous forme inchangée, soit sous forme de produits de leurs transformations biochimiques (métabolites). Au cours du métabolisme, les processus les plus courants sont l'oxydation, la réduction, l'hydrolyse, ainsi que les composés contenant des résidus d'acides glucuronique, sulfurique, acétique, glutathion. Les métabolites ont tendance à être plus polaires et plus solubles dans l'eau que la molécule mère, de sorte qu'ils sont excrétés plus rapidement dans l'urine. Le métabolisme peut se dérouler spontanément, mais il est le plus souvent catalysé par des enzymes (par exemple, des cytochromes) localisées dans les membranes cellulaires et les organites cellulaires du foie, des reins, des poumons, de la peau, du cerveau et autres ; certaines enzymes sont localisées dans le cytoplasme. La signification biologique des transformations métaboliques est la préparation de médicaments liposolubles pour l'excrétion du corps.

Excrétion

Les substances médicinales sont excrétées du corps avec l'urine, les matières fécales, la sueur, la salive, le lait et l'air expiré. L'excrétion dépend de la vitesse d'administration du médicament à l'organe excréteur avec du sang et de l'activité des systèmes excréteurs proprement dits. Les médicaments hydrosolubles sont généralement excrétés par les reins. Ce processus est déterminé par la somme algébrique de trois processus principaux: filtration glomérulaire (glomérulaire), sécrétion tubulaire et réabsorption. Le taux de filtration est directement proportionnel à la concentration plasmatique de médicament libre ; la sécrétion tubulaire est réalisée par des systèmes de transport saturables dans le néphron et est caractéristique de certains anions organiques, cations et composés amphotères ; les formes neutres de substances médicinales peuvent être réabsorbées. Les médicaments polaires de poids moléculaire supérieur à 300 sont excrétés principalement avec la bile puis avec les fèces : le taux d'excrétion est directement proportionnel au débit de bile et au rapport des concentrations du médicament dans le sang et la bile.

Les voies de libération restantes sont moins intenses, mais peuvent être étudiées dans l'étude de la pharmacocinétique. En particulier, le contenu du médicament dans la salive est souvent analysé, puisque la concentration dans la salive de nombreux médicaments est proportionnelle à leur concentration dans le sang, la concentration de médicaments dans le lait maternel est également examinée, ce qui est important pour évaluer la sécurité de allaitement maternel.

Littérature

• Solovyov V.N., Firsov A.A., Filov V.A., Pharmacocinétique, M., 1980.
• Lakin K.M., Krylov Yu. Pharmacocinétique. Biotransformation de substances médicinales, M., 1981.
• Kholodov L.E., Yakovlev V.P., Pharmacocinétique clinique. Moscou, 1985.
• Wagner JG, Fondamentaux de la pharmaco-cocinétique clinique, Hamilton, 1975.

voir également

Liens

• Questions générales de pharmacologie clinique. Chapitre 6
• distribution des médicaments dans l'organisme. barrières biologiques. Verser (Conférences, en russe)
• Logiciel d'analyse de données pour les études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• Réalisation d'études qualitatives de la bioéquivalence des médicaments. // Lignes directrices du ministère de la Santé et du Développement social de la Fédération de Russie du 10.08.2004
• Laboratoire de pharmacocinétique clinique (appliquée) : normalisation, accréditation et agrément

Fondation Wikimédia. 2010 .

Voyez ce qu'est "Pharmacokinetics" dans d'autres dictionnaires :

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• 1) L'introduction du médicament dans le corps;
• 2) Libération de la substance médicinale de la forme posologique ;
• 3) L'action et la pénétration de la substance médicinale à travers les membranes biologiques dans le lit et les tissus vasculaires ;
• 4) La distribution de la substance médicamenteuse dans les fluides biologiques des organes et des tissus ;
• 5) Biodisponibilité ;
• 6) Biotransformation ;
• 7) Excrétion de la substance médicinale et des métabolites.

L'absorption est le processus par lequel un médicament pénètre dans la circulation sanguine à partir du site d'injection. Quelle que soit la voie d'administration, le taux d'absorption du médicament est déterminé par trois facteurs :

• a) forme posologique (comprimés, suppositoires, aérosols);
• b) solubilité dans les tissus ;
• c) flux sanguin au site d'injection.

Il existe plusieurs étapes successives dans l'absorption des médicaments à travers les barrières biologiques :

• 1) Diffusion passive. De cette manière, les médicaments hautement solubles dans les lipides pénètrent. Le taux d'absorption est déterminé par la différence de sa concentration entre les côtés extérieur et intérieur de la membrane;
• 2) Transports actifs. Dans ce cas, le mouvement des substances à travers les membranes se produit à l'aide de systèmes de transport contenus dans les membranes elles-mêmes;
• 3) Filtration. Grâce à la filtration, les médicaments pénètrent à travers les pores présents dans les membranes (eau, certains ions et petites molécules hydrophiles de médicaments). L'intensité de filtration dépend de la pression hydrostatique et osmotique ;
• 4) Pinocytose. Le processus de transport s'effectue par la formation de vésicules spéciales à partir des structures des membranes cellulaires, dans lesquelles les particules de la substance médicinale sont enfermées. Les bulles se déplacent vers le côté opposé de la membrane et libèrent leur contenu.

Distribution. Après introduction dans la circulation sanguine, la substance médicinale est distribuée dans tous les tissus du corps. La distribution d'une substance médicinale est déterminée par sa solubilité dans les lipides, la qualité de son association avec les protéines du plasma sanguin, l'intensité du flux sanguin régional et d'autres facteurs.

Une partie importante du médicament dans la première fois après l'absorption pénètre dans les organes et les tissus qui sont le plus activement alimentés en sang (cœur, foie, poumons, reins).

De nombreuses substances naturelles circulent dans le plasma en partie libres et en partie liées aux protéines plasmatiques. Les drogues circulent également dans les états liés et libres. Il est important que seule la fraction libre et non liée du médicament soit pharmacologiquement active, tandis que la fraction liée aux protéines est un composé biologiquement inactif. La connexion et la désintégration du complexe du médicament avec la protéine plasmatique se produisent généralement rapidement.

Le métabolisme (biotransformation) est un ensemble de transformations physicochimiques et biochimiques que subissent les substances médicinales dans l'organisme. En conséquence, des métabolites (substances hydrosolubles) se forment, qui sont facilement excrétés par le corps.

À la suite de la biotransformation, les substances acquièrent une charge importante (deviennent plus polaires) et, par conséquent, une plus grande hydrophilie, c'est-à-dire une solubilité dans l'eau. Une telle modification de la structure chimique entraîne une modification des propriétés pharmacologiques (en règle générale, une diminution de l'activité), du taux d'excrétion de l'organisme.

Cela se produit de deux manières principales :

• a) une diminution de la solubilité des médicaments dans les graisses et
• b) diminution de leur activité biologique.

Étapes du métabolisme :

• 1. Hydroxylation.
• 2. Diméthylation.
• 3. Oxydation.
• 4. Formation de sulfoxydes.

Il existe deux types de métabolisme des médicaments dans le corps :

Non synthétique réactions du métabolisme des médicaments effectuées par des enzymes. Les réactions non synthétiques comprennent l'oxydation, la réduction et l'hydrolyse. Ils sont divisés en lysosomes cellulaires catalysés par des enzymes (microsomiques) et catalysés par des enzymes d'autres localisations (non microsomiques).

Synthétique réactions réalisées à l'aide de substrats endogènes. Ces réactions reposent sur la conjugaison de médicaments avec des substrats endogènes (acide glucuronique, glycine, sulfates, eau, etc.).

La biotransformation des médicaments se produit principalement dans le foie, mais elle s'effectue également dans le plasma sanguin et d'autres tissus. Des réactions métaboliques intenses et nombreuses ont déjà lieu dans la paroi intestinale.

La biotransformation est affectée par les maladies du foie, le régime alimentaire, le sexe, l'âge et un certain nombre d'autres facteurs. Avec des lésions hépatiques, l'effet toxique de nombreux médicaments sur le système nerveux central augmente et l'incidence de l'encéphalopathie augmente fortement. Selon la gravité de la maladie hépatique, certains médicaments sont utilisés avec prudence ou totalement contre-indiqués (barbituriques, analgésiques narcotiques, phénothiazines, stéroïdes androgènes, etc.).

Les observations cliniques ont montré que l'efficacité et la tolérance des mêmes substances médicamenteuses chez différents animaux ne sont pas les mêmes. Ces différences sont déterminées par des facteurs génétiques qui déterminent les processus de métabolisme, de réception, de réponse immunitaire, etc. L'étude de la base génétique de la sensibilité de l'organisme aux médicaments fait l'objet de la pharmacogénétique. Celle-ci se manifeste le plus souvent par un déficit en enzymes qui catalysent la biotransformation des médicaments. Des réactions atypiques peuvent également survenir avec des troubles métaboliques héréditaires.

La synthèse des enzymes est sous contrôle génétique strict. Lorsque les gènes correspondants sont mutés, des violations héréditaires de la structure et des propriétés des enzymes se produisent - la fermentopathie. Selon la nature de la mutation génique, le taux de synthèse enzymatique change ou une enzyme atypique est synthétisée.

Élimination. Il existe plusieurs voies d'excrétion (excrétion) des médicaments et de leurs métabolites du corps: avec les matières fécales, l'urine, l'air expiré, la salive, la sueur, les glandes lacrymales et mammaires.

Elimination par les reins. L'excrétion des médicaments et de leurs métabolites par les reins se produit avec la participation de plusieurs processus physiologiques :

Filtration glomérulaire. La vitesse à laquelle une substance passe dans le filtrat glomérulaire dépend de sa concentration plasmatique, de son OMM et de sa charge. Les substances dont l'OMM est supérieur à 50 000 ne pénètrent pas dans le filtrat glomérulaire et celles dont l'OMM est inférieur à 10 000 (c'est-à-dire la quasi-majorité des substances médicamenteuses) sont filtrées dans les glomérules rénaux.

excrétion dans les tubules rénaux. La capacité des cellules des tubules rénaux proximaux à transférer activement des molécules chargées (cations et anions) du plasma vers le liquide tubulaire est l'un des mécanismes importants de la fonction excrétrice des reins.

Réabsorption tubulaire rénale. Dans le filtrat glomérulaire, la concentration de médicaments est la même que dans le plasma, mais à mesure qu'il se déplace le long du néphron, il se concentre avec une augmentation du gradient de concentration, de sorte que la concentration du médicament dans le filtrat dépasse sa concentration dans le sang passant par le néphron.

Elimination par les intestins.

Après avoir pris le médicament par voie orale pour une action systémique, une partie de celui-ci, non absorbée, peut être excrétée avec les matières fécales. Parfois, on prend par voie orale des médicaments qui ne sont pas spécifiquement conçus pour être absorbés dans l'intestin (par exemple, la néomycine). Sous l'influence des enzymes et de la microflore bactérienne du tractus gastro-intestinal, les médicaments peuvent être convertis en d'autres composés qui peuvent à nouveau être délivrés au foie, où un nouveau cycle a lieu.

Les mécanismes les plus importants qui contribuent au transport actif du médicament vers l'intestin comprennent l'excrétion biliaire (par le foie). Du foie, à l'aide de systèmes de transport actifs, des substances médicinales sous forme de métabolites ou, sans changement, pénètrent dans la bile, puis dans l'intestin, où elles sont excrétées avec les matières fécales.

Le degré d'excrétion des substances médicamenteuses par le foie doit être pris en compte dans le traitement des patients souffrant de maladies du foie et de maladies inflammatoires des voies biliaires.

Élimination par les poumons. Les poumons servent de voie principale d'administration et d'élimination des anesthésiques volatils. Dans d'autres cas de traitement médicamenteux, leur rôle dans l'élimination est faible.

Élimination des médicaments dans le lait. Les substances médicinales contenues dans le plasma des animaux en lactation sont excrétées dans le lait ; leurs quantités sont trop faibles pour affecter de manière significative leur élimination. Cependant, parfois, les médicaments qui pénètrent dans le corps d'un ourson peuvent avoir un effet significatif sur celui-ci (somnifères, analgésiques, etc.).

La clairance vous permet de déterminer l'excrétion du médicament par le corps. Le terme « clairance de la créatinine rénale » définit l'élimination de la créatinine endogène du plasma. La plupart des médicaments sont éliminés soit par les reins, soit par le foie. A cet égard, la clairance totale dans l'organisme est la somme des clairances hépatique et rénale, et la clairance hépatique est calculée en soustrayant la valeur de la clairance rénale de la clairance corporelle totale (hypnotiques, analgésiques, etc.).

Chapitre 4. PHARMACOCINÉTIQUE CLINIQUE

Chapitre 4. PHARMACOCINÉTIQUE CLINIQUE

Il est impossible de répondre à la question de savoir comment les médicaments agiront sur le corps humain sans informations sur la façon dont ce médicament est absorbé par le corps, distribué dans les organes et les tissus, puis détruit et excrété. La sévérité et la durée de l'effet médicamenteux dépendent de chacun de ces processus, de plus, son accumulation excessive peut être à l'origine de NLR.

Il existe une relation claire entre la concentration du médicament dans le sang, les autres tissus du corps et son effet. Pour la plupart des médicaments, le soi-disant concentration thérapeutique,à laquelle le médicament a un effet thérapeutique optimal. Au milieu du XXe siècle. il est devenu possible de mesurer la concentration de médicaments dans le sang du patient. Cela vous permet de choisir la dose individuelle optimale et d'éviter les effets indésirables (toxiques) associés à une accumulation excessive du médicament dans le corps.

L'étude des processus qui se produisent avec le médicament dans le corps du patient est engagée dans pharmacocinétique clinique(du grec. pharmacie- substance médicinale et kinéine- mouvement) - une section de pharmacologie clinique qui étudie les voies d'entrée, la biotransformation, l'association avec les protéines plasmatiques et d'autres tissus du corps, la distribution et l'excrétion des médicaments.

4.1. PRINCIPAUX PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES

Il est généralement impossible de mesurer la concentration d'un médicament directement dans les tissus d'un organe (par exemple, un antiarythmique dans le muscle cardiaque ou un diurétique dans les tissus des reins) chez l'homme. Cependant, connaissant la concentration du médicament dans le sang, il est possible de prédire sa concentration directement dans la zone réceptrice avec une grande précision. C'est pourquoi la pharmacocinétique clinique étudie principalement la concentration de médicaments dans le plasma sanguin, bien que parfois la concentration de médicaments dans d'autres fluides corporels soit également déterminée.

nisme, par exemple dans l'urine ou les crachats. Il est possible de déterminer la concentration de médicaments dans le plasma sanguin à l'aide d'une chromatographie liquide ou gaz-liquide, d'une analyse radioimmunologique, enzymatique-chimique ou spectrophotométrique. Après avoir effectué une série de mesures de la concentration de médicaments dans le plasma sanguin à certains intervalles, il est possible de construire un graphique «concentration-temps», appelé courbe pharmacocinétique.

Les médicaments qui pénètrent dans le corps humain sont soumis à absorption(pénétrent de la lumière du tractus gastro-intestinal dans le sang), puis distribués dans tout le corps, pénétrant dans divers organes et tissus, détruits sous l'influence d'enzymes spécialisées (métabolisme) et sont excrétés sous forme inchangée ou sous forme de métabolites (excrétion). Sur cette base, les phases d'absorption, de distribution et d'excrétion sont distinguées, bien que généralement ces trois processus se déroulent presque simultanément: ayant à peine pénétré dans l'organisme, une partie du médicament est immédiatement métabolisée et excrétée.

Dans la plupart des cas, la vitesse de tous ces processus est proportionnelle à la concentration du médicament, par exemple, plus la dose de médicament prise est importante, plus sa concentration dans le plasma sanguin augmente rapidement (Fig. 4-1). Le taux de métabolisme et d'excrétion dépend également de la concentration du médicament. Les processus d'absorption, de distribution et d'excrétion sont soumis à la loi des masses actives, selon laquelle la vitesse d'une réaction ou d'un processus chimique est proportionnelle à la masse des réactifs.

Riz. 4-1. Formes de courbes pharmacocinétiques lors de la prise du médicament à l'intérieur

PHARMACOCINÉTIQUE CLINIQUE

Les processus dont le taux est proportionnel à la concentration sont appelés processus de premier ordre. Dans ce cas, la vitesse d'élimination du médicament est proportionnelle à sa concentration et correspond à cinétique du premier ordre. La plupart des médicaments obéissent aux lois de la cinétique de premier ordre. La vitesse des processus (métabolisme ou élimination) n'est pas constante dans le temps, mais proportionnelle à la concentration du médicament, et le graphique «concentration-temps» est une courbe: plus la concentration du médicament est élevée, plus son métabolisme et son excrétion du médicament sont rapides. corps (fig. 4-2).

Riz. 4-2. Courbe pharmacocinétique (cinétique de premier ordre)

Si le médicament obéit aux lois de la cinétique de premier ordre, avec une augmentation de sa dose (par exemple, 2 fois), il y a une augmentation proportionnelle de la concentration du médicament dans le plasma, et la période de temps pendant laquelle la concentration de le médicament est réduit de moitié (demi-vie) est une valeur constante.

Si le taux d'élimination ne dépend pas de la concentration du médicament (par exemple, le taux de métabolisme du médicament est limité par la quantité d'enzyme impliquée dans ce processus), alors l'élimination se produit conformément à cinétique d'ordre zéro(cinétique de saturation). Dans le même temps, le taux d'excrétion du médicament est constant et le graphique "concentration - temps" est une ligne droite. La cinétique d'ordre zéro est caractéristique de l'alcool, de la phénytoïne et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à fortes doses. Oui, l'éthanol

(alcool) dans le corps humain est transformé en acétaldéhyde avec la participation de déshydrogénases. Ce processus se déroule selon une cinétique de premier ordre. Cependant, si la concentration d'éthanol dans le sang dépasse 100 mg / l, une saturation des enzymes se produit et la vitesse de son métabolisme ne change plus à mesure que la concentration dans le sang augmente. Ainsi, à fortes concentrations d'alcool, son élimination est sujette à cinétique d'ordre zéro.

L'ordre de la cinétique est la relation entre le taux d'élimination et la concentration du médicament. Avec une cinétique d'ordre zéro, la même quantité de médicament est excrétée du corps à des intervalles de temps égaux (par exemple, 20 mg par heure), et avec une cinétique de premier ordre, la même proportion de médicament (par exemple, 20 % Toutes les heures).

Après une seule administration intraveineuse du médicament, sa concentration dans le sang augmente rapidement (en quelques secondes). Ensuite, la concentration diminue rapidement par redistribution du médicament dans les tissus et les fluides corporels (phase de distribution), qui est remplacée par une diminution plus lente de la concentration lors de l'excrétion du médicament (phase d'élimination) (Fig. 4-3).

Riz. 4-3. La dynamique de la concentration du médicament dans le sang après administration intraveineuse

Pour analyser les caractéristiques de la pharmacocinétique, un modèle conditionnel est utilisé, dans lequel le corps est représenté comme une chambre. Le médicament pénètre dans cette chambre (réparti uniformément dans tout son volume) puis se retire progressivement selon les lois de la cinétique

Premier ordre. Le concept de caméra est arbitraire, car il n'y a pas d'espace anatomiquement limité derrière elle. Dans certains cas, des modèles multichambres sont utilisés pour les calculs pharmacocinétiques. Dans ce cas, le plasma sanguin et les organes bien irrigués (cœur, poumons, foie, reins, glandes endocrines) sont pris comme chambre centrale (généralement plus petite), et les organes et tissus (muscles, peau, tissu adipeux) à faible le débit sanguin est pris comme chambre périphérique.

Dans le modèle à chambre unique, après l'introduction du médicament, son élimination commence selon les lois de la cinétique du premier ordre. Une diminution de la concentration du médicament de 50 % se produit à des intervalles de temps égaux, appelés demi-vie des médicaments dans le plasma(T 1/2) (Fig. 4-4). La demi-vie des médicaments est le plus important des paramètres mathématiques qui décrivent la pharmacocinétique et calculent la concentration du médicament.

Riz. 4-4. Demi vie

Une image légèrement différente a été notée avec une perfusion intraveineuse prolongée ou après des prescriptions répétées de médicaments (à la fois par voie intraveineuse et par voie orale). Dans ce cas, la concentration du médicament augmente de manière linéaire avec une perfusion à long terme (Fig. 4-5) ou brusquement avec plusieurs rendez-vous (Fig. 4-6). La concentration du médicament augmente jusqu'à ce qu'un équilibre soit atteint entre la prise du médicament et le taux de son élimination. Un tel état (l'apport du médicament dans le corps est égal à son élimination) est appelé équilibre. Lors de la prescription du médicament sous forme de

les fluctuations de dose dans la concentration persistent à l'état d'équilibre, mais la concentration moyenne reste inchangée.

Riz. 4-5. Concentration plasmatique du médicament pendant une perfusion à long terme

Riz. 4-6. Atteindre la concentration d'équilibre des médicaments avec des doses multiples

Il faut environ cinq périodes de demi-vie pour atteindre la concentration d'équilibre. Le temps pour atteindre la concentration d'équilibre ne dépend que de la valeur de T 1/2 et ne dépend pas de la dose du médicament, ni de la fréquence de sa nomination. Lors de l'utilisation de différentes doses du même médicament, l'équilibre

se produit en même temps, bien que les concentrations d'équilibre diffèrent.

La concentration d'équilibre des médicaments est d'une grande importance pratique, elle assure la constance de l'effet pharmacologique des médicaments. Connaissant la valeur de T 1/2, il est possible non seulement de calculer le moment d'apparition d'un état d'équilibre, mais également de prédire une diminution de la concentration du médicament dans le plasma après l'arrêt de son administration. Les médicaments avec un petit T 1 / 2 (plusieurs minutes) ont une contrôlabilité élevée: déjà 10 minutes après le retrait de la dobutamine ou de la lidocaïne, leur concentration plasmatique devient négligeable et l'effet s'arrête. Évidemment, ces médicaments ne peuvent être prescrits que sous forme de perfusions intraveineuses continues. Les médicaments à longue demi-vie (phénobarbital - 85 heures, digitoxine - 150 heures, amiodarone - 700 heures) conservent leurs effets même plusieurs jours après l'arrêt de l'administration, ce qui doit être pris en compte lors de leur prescription. En particulier, après l'abolition des barbituriques ou des benzodiazépines, une diminution de l'attention et de la somnolence persiste pendant plusieurs jours, respectivement, pendant cette période, les patients doivent refuser de conduire une voiture et effectuer un travail nécessitant une attention accrue.

Si, après avoir atteint un état d'équilibre, il était nécessaire d'augmenter ou de diminuer la dose de médicaments, l'équilibre est perturbé. La concentration plasmatique du médicament change (diminue ou augmente) jusqu'à ce que l'équilibre soit à nouveau atteint, mais à un niveau de concentration différent. Il faut également un temps égal à cinq demi-vies du médicament pour atteindre un nouvel équilibre. Naturellement, une réponse rapide du corps du patient à une augmentation ou à une diminution de la dose n'est possible qu'avec une courte demi-vie des médicaments (médicaments bien contrôlés).

Parfois, la concentration d'équilibre peut changer, même si le schéma posologique du médicament n'a pas été modifié. En particulier, lors de l'utilisation de médicaments antibactériens aminoglycosides, une insuffisance rénale peut se développer (un effet secondaire des médicaments de ce groupe), tandis que le taux d'élimination des médicaments diminue et que leur concentration plasmatique augmente (tout comme l'effet toxique). Médicaments connus qui provoquent l'induction (augmentation de l'activité) ou l'inhibition (suppression de l'activité) des enzymes d'oxydation microsomale dans le foie. Par exemple, dans le contexte de l'utilisation de cimétidine ou d'érythromycine (inhibiteurs du cytochrome P-450), la concentration de théophylline dans le plasma peut augmenter de manière significative.

Indicateur T 1 / 2 - l'un des paramètres pharmacocinétiques les plus importants. Sur la base de la valeur T 1 /2, il est possible de calculer le temps d'apparition d'un état d'équilibre, le temps d'élimination complète du médicament, ou de prédire la concentration du médicament à tout moment (si le médicament a une cinétique de premier ordre ).

Cependant, il existe d'autres paramètres pharmacocinétiques, qui seront discutés ci-dessous.

Concentration maximale (Cmax). L'utilisation du médicament n'est sûre que lorsque la valeur de C max se situe dans la plage thérapeutique de ce médicament.

Le moment d'apparition de la concentration maximale (T max) coïncide souvent (mais pas toujours) avec l'action pharmacologique maximale des médicaments avec un seul rendez-vous.

L'aire sous la courbe pharmacocinétique (ASC) est une valeur proportionnelle à la quantité totale de médicament dans la circulation systémique.

Temps de rétention moyen du médicament dans l'organisme (MRT).

Biodisponibilité (F) - la proportion du médicament (pourcentage de la dose totale) qui a atteint la circulation systémique.

Avec l'administration intraveineuse, la totalité du médicament atteint la circulation systémique, la biodisponibilité n'est dite que lorsque le médicament est administré d'une autre manière (par voie orale, intramusculaire, rectale). Cette valeur est définie comme le rapport de l'AUC après administration extravasculaire à l'AUC après administration intraveineuse : F = (AUC par voie orale / AUC par voie intraveineuse) ? 100 %, où F est la biodisponibilité, l'ASC est l'aire sous la courbe pharmacocinétique.

Clairance totale (C1) - le volume de plasma ou de sang complètement débarrassé du médicament par unité de temps. Ce paramètre reflète l'élimination du médicament de l'organisme et est exprimé en millilitres par minute ou en litres par heure.

La clairance peut être exprimée comme suit: C1 \u003d D / AUC, où D est la dose, AUC est l'aire sous la courbe pharmacocinétique.

Les médicaments sont principalement excrétés par les reins et le foie, et la clairance totale est principalement la somme des clairances rénale et hépatique (la clairance hépatique fait référence à la clairance métabolique dans le foie et à l'excrétion du médicament dans la bile). Ainsi, la clairance rénale de la cimétidine est d'environ 600 ml / min, métabolique - 200 ml / min, bile - 10 ml / min, donc la clairance totale est de 810 ml / min. Autres voies d'excrétion ou métabolisme extrahépatique

Les ismes n'ont pas de signification pratique significative et ne sont généralement pas pris en compte lors du calcul du jeu total.

La valeur de clairance est principalement déterminée par l'état fonctionnel des systèmes corporels importants, ainsi que par le volume et la vitesse du flux sanguin dans l'organe. Par exemple, la clairance de la lidocaïne, qui est soumise à une action intensive des enzymes hépatiques, dépend principalement de la vitesse de son acheminement vers le foie (du volume de sang circulant vers le foie). Avec une diminution du flux sanguin hépatique dans le contexte d'une insuffisance cardiaque, la clairance de la lidocaïne diminue. Dans le même temps, la clairance d'autres médicaments peut dépendre principalement de l'état fonctionnel des enzymes métabolisantes. En cas de lésions hépatiques, la clairance de nombreux médicaments diminue fortement et la concentration dans le sang augmente.

Le volume de distribution (Vd) est le volume hypothétique de fluide corporel nécessaire pour répartir uniformément la totalité de la dose administrée d'un médicament à une concentration similaire à celle du plasma.

De cette façon:

où D est la dose, C o est la concentration initiale.

Des valeurs élevées du volume de distribution indiquent que le médicament pénètre autant que possible dans les fluides et les tissus biologiques. Si le médicament est activement lié (par exemple, par le tissu adipeux), sa concentration dans le sang peut être très faible et le volume de distribution atteindra plusieurs centaines de litres, dépassant de loin le volume réel du corps humain. Pour cette raison, Vd est également appelé volume apparent de distribution. Sur la base du volume de distribution, il est possible de calculer la dose de charge nécessaire pour créer une concentration efficace de médicament dans le sang (plus Vd est grand, plus la dose de charge doit être élevée : D = Vd-C).

Le volume de distribution dépend de nombreux facteurs (poids moléculaire du médicament, son ionisation et sa polarité, sa solubilité dans l'eau et les graisses). L'âge, le sexe, la grossesse des patients, la graisse corporelle totale affectent également le volume de distribution. Le volume de distribution varie dans certaines conditions pathologiques, en particulier dans les maladies du foie, des reins et du système cardiovasculaire.

Il existe une relation entre la demi-vie, le volume de distribution et la clairance totale, qui s'exprime par la formule :

Niveau de concentration d'équilibre(Css) peut également être calculé mathématiquement. Cette valeur est directement proportionnelle à la dose du médicament [ou plutôt, le produit de la dose à la biodisponibilité (F) - la quantité réelle du médicament qui est entrée dans le corps], la valeur de T 1/2 -Css et est inversement proportionnelle au volume de distribution :

où t est l'intervalle de temps.

4.2. CONTRÔLE DE LA CONCENTRATION DES MÉDICAMENTS DANS LA PRATIQUE CLINIQUE

L'idée des paramètres pharmacocinétiques des médicaments vous permet de prédire la concentration de médicaments dans le plasma à tout moment, mais dans certains cas, les calculs qui en résultent peuvent être inexacts. Par exemple, le patient a mal pris le médicament prescrit (doses manquantes, erreurs de doses) ou il existe des facteurs affectant la concentration des médicaments dont la valeur ne se prête pas à la modélisation mathématique (prise simultanée de plusieurs médicaments, maladies diverses pouvant modifier la pharmacocinétique). De ce fait, il est souvent nécessaire de recourir à une étude expérimentale de la concentration des médicaments dans le sang.

Le besoin d'études expérimentales se fait également sentir lorsque de nouveaux médicaments ou leurs formes sont introduits dans la pratique clinique, ainsi que lors de l'étude de la bioéquivalence de médicaments de divers fabricants.

En pratique clinique, la mesure des concentrations de médicaments n'est utilisée que dans certains cas.

Lorsque la concentration plasmatique est clairement corrélée à l'effet clinique du médicament, mais son efficacité est difficile à évaluer cliniquement. Par exemple, si le médicament est prescrit pour prévenir des manifestations rares de la maladie (crise d'épilepsie ou paroxysme d'arythmie). Dans ce cas, il est plus raisonnable d'évaluer une seule fois le niveau de concentration du médicament que de s'attendre indéfiniment à un effet clinique ou à un échec du traitement.

pendant longtemps. Parfois, l'évaluation de l'effet clinique peut être difficile en raison d'un contact inadéquat avec le patient.

Lorsqu'il est difficile de faire la distinction entre les effets cliniques et les effets indésirables d'un même médicament. Par exemple, la digoxine, prescrite pour la prévention des arythmies, si la concentration thérapeutique est dépassée, peut elle-même provoquer une arythmie chez un patient. Dans ce cas, la tactique de traitement ultérieur (annulation de la digoxine ou augmentation de sa dose pour obtenir un effet antiarythmique plus important) dépend entièrement de la concentration du médicament dans le sang.

Si le médicament a des effets secondaires potentiellement dangereux (aminoglycosides, cytostatiques).

En cas d'empoisonnement et de surdosage de médicaments (pour évaluer la gravité et choisir les tactiques de traitement).

Avec des troubles liés au métabolisme ou à l'élimination des médicaments [insuffisance hépatique ou rénale chronique

(CHP)].

Il n'est pas nécessaire d'étudier la concentration de médicaments dans les situations suivantes:

Dans les cas où le médicament semble être tout à fait sûr et a une large gamme thérapeutique;

Si l'effet des médicaments est facilement évaluable cliniquement ;

Si l'effet des médicaments dépend peu de la concentration et/ou se poursuit longtemps après l'élimination complète du médicament du plasma [médicaments hormonaux, certains médicaments utilisés pour traiter le cancer, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) et de l'acétylcholinestérase] ;

Si l'action des médicaments se produit par la formation de métabolites actifs;

Dans les médicaments, pour l'action desquels leur concentration tissulaire est plus importante (certains médicaments antibactériens).

Actuellement, il est possible d'évaluer l'efficacité du traitement en fonction de la concentration de médicaments dans l'urine (médicaments antibactériens pour les infections urinaires), les expectorations, ainsi que de déterminer la concentration de médicaments directement dans les tissus et organes humains à l'aide de méthodes de radionucléides. Cependant, ces méthodes d'étude de la pharmacocinétique ne sont utilisées que dans la recherche scientifique et n'ont pas encore été introduites dans la pratique clinique.

4.3. FACTEURS AFFECTANT L'ABSORPTION

DISTRIBUTION ET RETRAIT DES MEDICAMENTS

FONDS

Le taux d'absorption global dépend de la structure morphologique de l'organe dans lequel le médicament est administré, et surtout de la taille de la surface absorbante. Le tractus gastro-intestinal a la plus grande surface absorbante due aux villosités (environ 120 m 2), légèrement plus petite - les poumons (70-100 m 2). La peau a une petite surface absorbante (en moyenne 1,73 m 2), de plus, l'absorption des médicaments à travers la peau est difficile en raison des particularités de sa structure anatomique.

Pour la plupart des médicaments, la pénétration dans la zone réceptrice est associée au passage de plusieurs barrières :

Muqueuse intestinale (ou cavité buccale avec apport sublingual), épithélium cutané (avec usage externe du médicament), épithélium bronchique (avec inhalation);

La paroi des capillaires 1 ;

Barrières capillaires spécifiques 2 :

Entre la circulation systémique et le système d'approvisionnement en sang du cerveau (barrière hémato-encéphalique);

Entre la mère et le fœtus (placenta 3).

Certains médicaments interagissent avec leurs récepteurs à la surface des cellules, d'autres doivent traverser la membrane cellulaire (glucocorticoïdes), la membrane nucléaire (fluoroquinolones) ou les membranes des organites cellulaires (macrolides).

L'état du système cardiovasculaire est un facteur déterminant dans la distribution des médicaments. Ainsi, en cas de choc ou d'insuffisance cardiaque, l'apport sanguin à la plupart des organes diminue, ce qui entraîne une

1 Les capillaires sont les plus petits vaisseaux sanguins à travers lesquels se produisent principalement le métabolisme et le flux de médicaments dans les tissus et organes humains. Les médicaments pénètrent dans la circulation systémique par le réseau capillaire des intestins, des bronches (voie d'administration par inhalation), de la cavité buccale (avec administration sublinguale), de la peau (voie d'administration transdermique) et du tissu adipeux sous-cutané (voie d'administration intramusculaire). Pour atteindre l'organe cible, le médicament doit à nouveau franchir la paroi capillaire.

2 Ces barrières sont formées par un double système de capillaires, par exemple, le sang entrant dans le cerveau est distribué par des capillaires, à partir desquels l'oxygène et les nutriments ne vont pas directement aux cellules, mais sont adsorbés dans un autre système capillaire (interne).

3 Avec la capacité des médicaments à traverser le placenta, en règle générale, un effet indésirable des médicaments sur le fœtus est associé.

à une diminution de la clairance rénale et hépatique des médicaments. En conséquence, la concentration de médicaments dans le plasma sanguin, en particulier après administration intraveineuse, augmentera.

Les médicaments sont capables de surmonter les membranes cellulaires sans violer leur intégrité en utilisant un certain nombre de mécanismes.

Diffusion - transport passif de médicaments dans les tissus sous l'influence d'un gradient de concentration. La vitesse de diffusion est toujours proportionnelle à la différence entre les concentrations de médicament à l'extérieur et à l'intérieur de la cellule et obéit aux lois de la cinétique du premier ordre. Le processus de diffusion ne nécessite pas de coûts énergétiques. Cependant, seuls les médicaments liposolubles peuvent surmonter les membranes cellulaires constituées de lipides hydrophobes.

La filtration permet aux médicaments de pénétrer dans le corps par des canaux d'eau spéciaux dans les membranes épithéliales. Par filtration, seuls certains médicaments hydrosolubles pénètrent dans l'organisme.

Le transport actif est le mouvement de certains médicaments dans le corps, quel que soit le gradient de concentration (cela utilise l'énergie de l'ATP). Le transport actif peut être plus rapide que la diffusion, mais il s'agit d'un mécanisme potentiellement saturable : des molécules de structure chimique similaire se font concurrence pour un nombre limité de molécules porteuses. En utilisant ce mécanisme, seuls les médicaments qui pénètrent dans l'organisme sont chimiquement proches des substances naturelles (préparations à base de fer, fluorouracile).

Pour l'absorption et le transport des médicaments dans le corps, la solubilité, la structure chimique et le poids moléculaire du médicament sont importants. La transition du médicament à travers la membrane cellulaire est déterminée principalement par sa solubilité dans les lipides. La solubilité dans les graisses est une propriété de la molécule entière dans son ensemble, bien que l'ionisation de la molécule médicamenteuse puisse réduire sa lipophilicité. La solubilité dans l'eau augmente en présence d'un groupe alcool (-OH), d'un groupe amide (-CO-NH 2), d'un groupe carboxyle (-COOH), se conjugue avec un radical glucuronique et se conjugue avec un radical sulfate dans le médicament. La solubilité dans les lipides augmente en présence d'un cycle benzénique, d'un noyau stéroïde, de groupes halogène (-Br, -C1, -F) dans la molécule de médicament. La capacité d'une molécule à s'ioniser est caractérisée par la constante d'ionisation (Ka), qui s'exprime sous la forme d'un logarithme négatif (pKa). A un pH de solution égal à pKa, 50% de la substance est à l'état ionisé.

Les particularités de l'excrétion des médicaments peuvent également être associées au degré d'ionisation : le pH de l'urine peut varier considérablement

(de 4,6 à 8,2), la réabsorption des médicaments de l'urine primaire 1 dépend largement de son pH. En particulier, l'acide acétylsalicylique devient plus ionisé à pH urinaire alcalin et dans ce cas il est difficilement réabsorbé. Cette circonstance est utilisée dans le traitement d'un surdosage de salicylates: dans ce cas, des médicaments sont prescrits pour augmenter le pH de l'urine, ce qui contribue à une libération plus rapide des salicylates.

Certains médicaments (par exemple, la digoxine et le chloramphénicol) n'ont pas du tout de groupes ionisables et leur transport ne dépend pas du pH du milieu, d'autres (héparine de sodium) ont une structure chimique avec une ionisation si prononcée qu'ils restent ionisés à presque n'importe quel pH. Certaines conditions pathologiques peuvent modifier l'environnement interne du corps, par exemple, l'environnement dans les cavités des abcès est acide, ce qui peut affecter l'efficacité des médicaments antibactériens à haute hydrophilie.

4.4. VOIES D'ADMINISTRATION DES MÉDICAMENTS

Le désir d'influencer les paramètres de la cinétique des médicaments s'est traduit par la variété des voies d'administration des médicaments. En utilisant diverses voies d'administration, vous pouvez :

Fournir un rythme différent de développement de l'effet et sa durée différente pour le même médicament ;

Augmenter considérablement la concentration de médicaments dans l'organe cible (par exemple, lors de l'utilisation de médicaments bronchodilatateurs par inhalation);

Augmenter la concentration systémique des médicaments lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse ou rectale par rapport à l'administration orale (pour les médicaments ayant pour effet le premier passage dans le foie);

Réduire la sévérité de la NLR (utilisation externe de glucocorticoïdes, administration parentérale de médicaments qui irritent la muqueuse gastrique).

1 Dans l'unité structurelle des reins - le néphron - se forme initialement une grande quantité d'urine dite primaire (jusqu'à 150 l / jour), dont la composition (à l'exception des protéines) est proche de la composition du plasma sanguin. La majeure partie de ce liquide contenant des substances dissoutes subit une réabsorption (réabsorption) dans les tubules du néphron.

Administration entérale de médicaments. La voie entérale d'administration de médicaments comprend l'administration orale, les voies d'administration buccale et rectale. Dans le même temps, le volume et le taux d'absorption des médicaments par le tractus gastro-intestinal dépendent, d'une part, des propriétés physicochimiques des médicaments (solubilité dans l'eau et dans les graisses, constantes de dissociation, poids moléculaire), des caractéristiques de la forme posologique ( médicaments à libération lente), et d'autre part, sur l'état fonctionnel du tractus gastro-intestinal (pH et présence d'enzymes digestives dans la lumière intestinale, vitesse de déplacement des aliments, circulation sanguine dans la paroi intestinale). De plus, certains médicaments sont métabolisés dans la paroi intestinale ou sous l'influence de la microflore intestinale. Certains médicaments, lorsqu'ils sont administrés simultanément, peuvent interagir entre eux dans le tractus gastro-intestinal (inactivation d'un médicament par un autre ou compétition pour l'absorption).

Prendre de la drogue à l'intérieur. Les avantages de cette voie d'administration sont la simplicité et la commodité pour le patient. Habituellement, il est recommandé de prendre des médicaments antibactériens avant les repas (l'absorption de beaucoup d'entre eux dépend de la nourriture), des agents hypoglycémiants sont prescrits avant les repas ou pendant les repas, des médicaments qui irritent la muqueuse gastrique (AINS) après les repas.

Inconvénients de prendre des médicaments à l'intérieur:

L'absorption de nombreux médicaments dépend de la prise alimentaire, de l'état fonctionnel du tractus gastro-intestinal et de nombreux autres facteurs difficiles à prendre en compte en pratique ;

Tous les médicaments ne sont pas capables d'être bien absorbés dans le tractus gastro-intestinal;

Certains médicaments (préparations d'insuline, médicaments antibactériens de la série des pénicillines) sont détruits dans l'estomac;

Une partie du médicament a des effets indésirables sur le tractus gastro-intestinal - provoque une ulcération (AINS, doxycycline, chlorure de potassium) ou affecte négativement la motilité de l'estomac et des intestins (certains antiacides);

Enfin, les médicaments ne doivent pas être administrés par voie orale aux patients inconscients et aux patients présentant des troubles de la déglutition.

Sur le absorption (absorption) de médicaments lorsqu'il est pris par voie orale, les facteurs suivants sont affectés.

motilité du tractus gastro-intestinal, qui détermine la durée de séjour du médicament dans ses différents services. Ainsi, chez les patients souffrant de migraine, la motilité gastrique est ralentie, sa vidange se produit plus tard que la normale. En conséquence, lors de la prise d'AINS chez ces patients, l'absorption diminue et les effets des AINS sont retardés.

Ce problème peut être surmonté si, en même temps que les AINS, un agent qui augmente la motilité gastrique, le métoclopramide, est prescrit.

Acidité dans l'estomac peut varier dans une gamme assez large, affectant l'absorption des médicaments. Par exemple, les bases organiques faibles (érythromycine, quinidine, théophylline) en milieu acide subissent une ionisation qui empêche leur absorption. Ces médicaments sont mieux pris à jeun et / ou lavés avec des solutions légèrement alcalines.

Chez les patients présentant une acidité élevée du suc gastrique, la vidange gastrique ralentit, ce qui affecte également l'absorption des médicaments. Dans ce cas, avant de prendre des médicaments, vous pouvez prescrire des substances qui neutralisent l'excès d'acidité (lait, eau minérale). Avec un état antiacide (acidité réduite), la vidange gastrique se produit rapidement et les médicaments pénètrent plus rapidement dans l'intestin grêle.

Enzymes dans la lumière intestinale. L'intestin contient un grand nombre d'enzymes à forte activité lipolytique et protéolytique. Un certain nombre de médicaments de nature protéique et polypeptidique, les médicaments hormonaux (desmopressine, corticotropine, insulines, progestérone, testostérone) sont presque complètement désactivés dans ces conditions. Les composants de la bile contribuent à la dissolution des médicaments lipophiles et dissolvent également les enveloppes des comprimés et des gélules à enrobage entérique.

Aliments. Avec la prise simultanée d'aliments et de médicaments, l'adsorption des médicaments peut ralentir ou s'accélérer. Par exemple, les œufs réduisent l'absorption du fer ; le lait riche en ions calcium inactive la tétracycline et les fluoroquinolones, formant des complexes chélates avec leurs molécules. L'absorption de l'isoniazide, de la lévodopa et de l'érythromycine est réduite quelle que soit la nature de l'aliment. Lors de la prise de pénicillines synthétiques après les repas, leur absorption ralentit, tandis que l'absorption du propranolol, du métoprolol et de l'hydralazine, au contraire, s'accélère (mais l'absorption et la biodisponibilité restent les mêmes). L'absorption de la griséofulvine augmente plusieurs fois avec les aliments gras.

Certains médicaments, en particulier en cas d'utilisation prolongée, peuvent perturber l'absorption d'un certain nombre d'ingrédients alimentaires et éventuellement provoquer diverses pathologies. Ainsi, les contraceptifs oraux hormonaux perturbent l'absorption des acides folique et ascorbique, la riboflavine, les anticoagulants à action indirecte suppriment

absorption de vitamine K, laxatifs - absorption de vitamines liposolubles, etc.

Forme posologique. Le taux et l'intégralité de l'absorption du médicament dans le tractus gastro-intestinal dépendent également de la forme posologique. Les solutions sont mieux absorbées, suivies des suspensions, des gélules, des comprimés simples, des comprimés enrobés et enfin des formes posologiques à libération prolongée. Les médicaments de toute forme sont mieux absorbés s'ils sont pris 2 à 3 heures après un repas et lavés avec 200 à 250 ml d'eau.

Parfois, des médicaments sont prescrits par voie orale, qui ne sont presque pas absorbés dans le tractus gastro-intestinal (antibiotiques aminoglycosides, médicaments anthelminthiques). Cela vous permet de traiter certaines maladies intestinales, en évitant les effets systémiques indésirables des médicaments.

Application buccale de médicaments. La membrane muqueuse de la bouche est activement alimentée en sang et, lorsque les médicaments sont utilisés par voie buccale (ou sublinguale), l'action des médicaments commence rapidement. Avec cette voie d'administration, le médicament n'interagit pas avec le suc gastrique, le taux d'absorption ne dépend pas de l'apport alimentaire ou de l'administration simultanée d'autres médicaments, de plus, les médicaments absorbés dans la cavité buccale ne sont pas soumis au métabolisme de premier passage 1.

La gamme de médicaments utilisés par voie buccale est petite et comprend la nitroglycérine et le dinitrate d'isosorbide (pour l'angine de poitrine), la nifédipine, le captopril et la clonidine (pour la crise hypertensive) et l'ergotamine (pour la migraine). L'action du médicament peut être interrompue à tout moment.

Administration rectale de médicaments. Le sang du rectum inférieur pénètre également dans la circulation systémique, en contournant le foie. Cette voie d'administration est utilisée pour les médicaments à fort métabolisme de premier passage. De plus, certains médicaments qui irritent la muqueuse gastrique (AINS) sont prescrits par voie rectale. L'administration rectale de médicaments est utilisée pour les vomissements, le mal des transports et chez les nourrissons. Les doses de médicaments à usage rectal sont généralement égales (ou légèrement supérieures) aux doses pour administration orale. Par voie rectale, des médicaments sont également prescrits pour le traitement local (pour les maladies du rectum).

1 Le sang provenant de l'estomac et des intestins (à l'exclusion du rectum) est collecté dans la veine porte, à la suite de quoi tout le volume du médicament pris par voie orale passe initialement par le foie, où il peut subir un traitement présystémique (avant d'entrer dans la circulation systémique ) métabolisme. Pour cette raison, les médicaments dont le métabolisme est prédominant dans le foie ne doivent pas être administrés par voie orale. De la membrane muqueuse de la bouche, le sang, contournant le foie, entre immédiatement dans la circulation systémique (par la veine cave supérieure).

Les inconvénients de cette voie d'administration sont qu'elle est psychologiquement désagréable pour le patient, de plus, l'absorption peut être ralentie si le rectum contient des matières fécales.

Administration parentérale de médicaments. La voie parentérale d'administration de médicaments comprend l'administration intravasculaire, intramusculaire, sous-cutanée de médicaments, en plus, l'inhalation, l'administration endotrachéale, l'administration topique de médicaments et les systèmes transdermiques.

intravasculaire(généralement par voie intraveineuse) l'introduction de médicaments assure l'entrée rapide des médicaments dans le sang, la création rapide d'une concentration systémique élevée et la capacité de la contrôler. De cette manière, il est possible de prescrire des médicaments qui se décomposent dans le tractus gastro-intestinal (pénicillines, insulines), irritent le tractus gastro-intestinal ou n'y sont pas absorbés (antibiotiques aminosides). La plupart des médicaments d'urgence sont administrés par voie intravasculaire. Les inconvénients de cette voie d'administration comprennent les difficultés techniques d'accès vasculaire, le risque d'infection au site d'injection, l'augmentation rapide de la concentration du médicament, la thrombose veineuse au site d'injection (érythromycine) et la douleur (chlorure de potassium).

Les médicaments à longue période d'élimination sont administrés par jet (bolus), à courte demi-vie (lidocaïne, ocytocine) - sous forme de perfusions à long terme. Certains médicaments sont capables de s'adsorber sur les parois des systèmes de transfusion (insuline).

Administration intramusculaire. Lorsqu'il est administré par voie intramusculaire, l'absorption du médicament dans le sang prend environ 10 à 30 minutes. Cette voie d'administration du médicament ne présente aucun avantage fondamental. Soyez conscient du risque de développer des complications locales (abcès), en particulier lors de l'utilisation de solutions concentrées de médicaments.

sous-cutané Des préparations d'insuline et de l'héparine sodique sont administrées. Après une formation appropriée, le patient peut s'injecter lui-même. Des injections répétées d'insuline provoquent une atrophie du tissu adipeux au site d'injection, ce qui affecte le taux d'absorption du médicament.

Inhalation prescrire des médicaments pour le traitement des maladies des poumons et des bronches. La voie d'inhalation permet un début d'action rapide de ces médicaments et leur forte concentration dans la zone réceptrice. La biodisponibilité de la plupart des médicaments avec cette méthode d'administration ne dépasse pas 15 à 40% (en raison de l'absorption des médicaments dans la cavité buccale et de la membrane muqueuse des grosses bronches). Cette circonstance permet d'affaiblir les effets systémiques indésirables des bronchodilatateurs et des glucocorticoïdes.

Endotrachéale Les médicaments sont prescrits dans la pratique de la réanimation. Un certain nombre de médicaments (épinéphrine, atropine, naloxone) peuvent être administrés à un patient gravement malade par une sonde endotrachéale sans attendre un accès intravasculaire. Ces médicaments sont bien et très rapidement absorbés dans la trachée, et l'administration endotrachéale n'est pas inférieure en termes de vitesse de développement de l'effet à l'administration intraveineuse.

En plus des méthodes d'administration ci-dessus, des médicaments sont parfois prescrits localement(dans le traitement des maladies de la peau, des yeux, gynécologiques). Certains médicaments (nitrates, médicaments pour le traitement du mal des transports, hormones sexuelles) sont libérés sous forme de patchs à libération lente. transdermique libération de la substance active.

4.5. DISTRIBUTION DE MÉDICAMENTS

DANS LE CORPS

Les médicaments circulent dans le plasma sanguin, en partie sous forme libre et en partie liés à des protéines de transport 1 . Dans ce cas, seule la fraction non associée aux protéines est pharmacologiquement active. Les fractions libres et liées sont dans un état d'équilibre : les molécules médicamenteuses passent rapidement (T 1/2 de la liaison médicamenteuse avec la molécule d'albumine est d'environ 20 ms) d'une fraction à l'autre.

La principale protéine plasmatique qui lie les médicaments (principalement avec les propriétés des acides) - albumen. Il a une charge négative. Il y a tellement d'albumine dans le plasma que la saturation complète de toutes les molécules d'albumine avec n'importe quel médicament est très rare. Par exemple, pour saturer toutes les liaisons protéiques avec de la phénoxyméthylpénicilline, ce médicament doit être administré à des doses extrêmement élevées - 50 à 100 millions d'unités / jour 2. La saturation de la liaison albumine peut être pertinente lors de l'utilisation de clofibrate® et de disopyramide®.

En plus de l'albumine, ils sont responsables du lien avec les médicaments lipoprotéines et une glycoprotéine 1-acide(les médicaments ayant les propriétés des bases se lient à ces supports). La concentration de glycoprotéine augmente avec le stress, l'infarctus du myocarde et certaines autres maladies. Certains médicaments se lient à la surface des érythrocytes et d'autres cellules sanguines (quinidine, chlorpromazine).

1 Les protéines de transport plasmatiques transportent la cortisone, la digoxine, le fer, le cuivre et de nombreuses autres substances.

2 La dose standard de phénoxyméthylpénicilline dans le traitement des infections graves ne dépasse pas 12 millions d'unités.

La fonction de liaison des substances peut être remplie par presque toutes les protéines, ainsi que par les cellules sanguines. L'ensemble des composants de liaison dans les tissus est encore plus grand. Les médicaments peuvent se lier à une ou plusieurs protéines. Par exemple, la tétracycline lie 14 % à l'albumine, 38 % à diverses lipoprotéines et 8 % à d'autres protéines sériques. Habituellement, lorsque nous parlons de la liaison des médicaments aux protéines plasmatiques, nous entendons la connexion totale d'une substance donnée avec des protéines et d'autres fractions sériques.

Un certain nombre de structures tissulaires se lient également activement à certains produits chimiques. Par exemple, le tissu thyroïdien accumule des composés d'iode et de cuivre, du tissu osseux - tétracyclines, etc.

Le plus souvent, la protéine agit comme un dépôt et participe à la régulation de l'équilibre entre le médicament lié et sa forme active. Chaque molécule du médicament actif retirée de la circulation (liaison au récepteur, excrété par le corps) est remplacée par la dissociation du complexe protéique suivant. Cependant, si l'affinité du médicament pour les protéines et les graisses des tissus est plus élevée que pour les protéines plasmatiques, sa concentration dans le plasma est faible et élevée dans les tissus. En particulier, certains médicaments antibactériens s'accumulent dans les tissus à des concentrations plus élevées (5 à 10 fois ou plus) que dans le plasma (macrolides, fluoroquinolones). De nombreux AINS (diclofénac, phénylbutazone) ont une forte affinité pour les protéines du liquide synovial, et déjà 12 heures après l'administration, ils sont pratiquement absents du plasma sanguin et leur concentration dans le tissu articulaire reste à un niveau élevé.

La liaison des médicaments aux protéines sanguines peut changer avec une fonction rénale altérée, une insuffisance hépatique, certaines formes d'anémie et une diminution de la concentration d'albumine plasmatique.

4.6. MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS

Les drogues, comme les autres substances étrangères, quelle que soit leur structure, peuvent être soumises à biotransformation. L'objectif biologique de ce procédé est de créer un substrat propice à une utilisation ultérieure (comme énergie ou matière plastique), ou d'accélérer l'excrétion de ces substances hors de l'organisme.

La biotransformation se produit sous l'influence de plusieurs systèmes enzymatiques localisés à la fois dans l'espace intercellulaire et à l'intérieur des cellules. Ces processus sont les plus actifs

dans le foie, la paroi intestinale, le plasma sanguin et dans la région des récepteurs (par exemple, élimination de l'excès de médiateur de la fente synaptique).

Tous les processus métaboliques du corps humain sont divisés en deux phases. Les réactions de phase I de la biotransformation des médicaments sont généralement non synthétiques, les réactions de phase II sont synthétiques.

Métabolisme de phase I comprend la modification de la structure du médicament par son oxydation, sa réduction ou son hydrolyse. La phase I est métabolisée par l'éthanol (oxydé en acétaldéhyde), la lidocaïne (hydrolysée en monoéthylglycylxylidide et glycylxylidide) et la plupart des autres médicaments. Les réactions d'oxydation au cours du métabolisme de phase I sont divisées en réactions catalysées par les enzymes du réticulum endoplasmique (enzymes microsomales), et réactions catalysées par des enzymes situées ailleurs (non microsomiques).

Métabolisme de phase II comprend la liaison de molécules médicamenteuses - sulfatation, glucuronidation, méthylation ou acétylation. Une partie du médicament subit immédiatement un métabolisme de phase II, d'autres médicaments passent d'abord par des réactions de phase I. Les produits finaux des réactions de phase II sont plus solubles dans l'eau et donc plus facilement excrétés par l'organisme.

Les produits de réaction de phase I ont des activités différentes : le plus souvent, les métabolites des médicaments n'ont pas d'activité pharmacologique ou leur activité est réduite par rapport à la substance mère. Cependant, dans certains cas, les métabolites peuvent conserver une activité ou même dépasser l'activité du médicament d'origine : par exemple, la codéine dans le corps humain est transformée en morphine. Les processus de biotransformation peuvent conduire à la formation de substances toxiques (métabolites de l'isoniazide, de la lidocaïne, du métronidazole et des nitrofuranes) ou de métabolites aux effets pharmacologiques opposés, par exemple, les métabolites des agonistes P 2 non sélectifs ont les propriétés de bloqueurs des mêmes récepteurs. En revanche, le paracétamol, métabolite de la phénacétine®, n'a pas la toxicité rénale inhérente à la phénacétine® et l'a progressivement remplacé dans la pratique clinique.

Si le médicament a des métabolites plus actifs, ils déplacent progressivement les médicaments précédents de l'utilisation. Des exemples de médicaments connus à l'origine sous le nom de métabolites d'autres médicaments sont l'oxazépam, le paracétamol, l'ambroxol. Il existe également des pro-médicaments qui, au départ, ne donnent pas d'effets pharmacologiques bénéfiques, mais qui, au cours du processus de biotransformation, se transforment en médicaments actifs.

nye métabolites. Par exemple, la lévodopa, pénétrant la barrière hémato-encéphalique, est convertie dans le cerveau humain en un métabolite actif de la dopamine. Grâce à cela, il est possible d'éviter les effets indésirables de la dopamine, qui sont observés avec son utilisation systémique. Certaines prodrogues sont mieux absorbées par le tractus gastro-intestinal (talampicilline* 3).

La biotransformation des médicaments dans le corps est influencée par l'âge, le sexe, l'alimentation, les maladies concomitantes, les facteurs environnementaux. Étant donné que le métabolisme des médicaments se produit principalement dans le foie, toute violation de son état fonctionnel se reflète dans la pharmacocinétique des médicaments. Dans les maladies du foie, la clairance du médicament diminue généralement et la demi-vie augmente.

Métabolisme de premier passage (ou métabolisme de premier passage). Ce terme fait référence aux processus de biotransformation avant l'entrée des médicaments dans la circulation systémique. Les réactions du métabolisme de premier passage ont lieu dans la lumière intestinale. Certains médicaments sont exposés à des enzymes non spécifiques du suc intestinal (phénoxyméthylpénicilline, chlorpromazine). La biotransformation du méthotrexate, de la lévodopa, de la dopamine dans l'intestin est due à des enzymes sécrétées par la flore intestinale. Dans la paroi intestinale, les monoamines (tyramine ®) sont partiellement métabolisées par la monoamine oxydase, et la chlorpromazine est sulfatée dans la paroi intestinale. Ces réactions ont également lieu dans les poumons (lorsqu'il est administré par inhalation) et dans le foie (lorsqu'il est pris par voie orale).

Le foie a une faible capacité d'extraction (métabolisme + excrétion avec la bile) diazépam, digitoxine, isoniazide, paracétamol, phénobarbital, phénytoïne, procaïnamide, théophylline, tolbutamide, warfarine, intermédiaire - acide acétylsalicylique, codéine, quinidine, propranolol élevé, morphine, lidocaïne, labétalol ® , nitroglycérine, ergotamine. Si, à la suite d'un métabolisme de premier passage actif, des substances ayant une activité pharmacologique inférieure à celle du médicament d'origine se forment, l'administration parentérale d'un tel médicament est préférable. Un exemple de médicament avec un métabolisme de premier passage élevé est la nitroglycérine, qui est très active lorsqu'elle est prise par voie sublinguale ou intraveineuse, mais perd complètement son effet lorsqu'elle est prise par voie orale. Le propranolol a le même effet pharmacologique lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à une dose de 5 mg ou lorsqu'il est pris par voie orale à une dose d'environ 100 mg. Un métabolisme de premier passage élevé empêche complètement l'ingestion d'héparine sodique ou de préparations d'insuline.

oxydation microsomale. Deux enzymes microsomales revêtent une grande importance dans les réactions de biotransformation de phase I : la NADP-N-cytochrome C-réductase et le cytochrome P-450. Il existe plus de 50 isoenzymes du cytochrome P-450, similaires dans les propriétés physicochimiques et catalytiques. La majeure partie du cytochrome P-450 dans le corps humain se trouve dans les cellules hépatiques. Divers médicaments subissent une biotransformation avec la participation de diverses isoenzymes du cytochrome P-450 (pour plus de détails, voir le CD dans le tableau 4-1).

L'activité des enzymes d'oxydation microsomales peut changer sous l'influence de certains médicaments - inducteurs et inhibiteurs de l'oxydation microsomale(voir le CD pour plus de détails). Cette circonstance doit être prise en compte lors de la prescription de plusieurs médicaments en même temps. Parfois, il y a une saturation complète d'une certaine isoenzyme du cytochrome P-450, ce qui affecte la pharmacocinétique du médicament.

Le cytochrome P-450 est capable de biotransformer presque tous les composés chimiques connus de l'homme et de lier l'oxygène moléculaire. À la suite de réactions de biotransformation, en règle générale, des métabolites inactifs ou inactifs se forment, qui sont rapidement excrétés du corps.

Le tabagisme contribue à l'induction des enzymes du système du cytochrome P-450, ce qui accélère le métabolisme des médicaments en cours d'oxydation avec la participation de l'isoenzyme CYP1A2 (pour plus de détails, voir le CD). L'influence de la fumée de tabac sur l'activité des hépatocytes persiste jusqu'à 12 mois après l'arrêt du tabac. Chez les végétariens, la biotransformation des médicaments est ralentie. Chez les personnes âgées et les enfants de moins de 6 mois, l'activité des enzymes microsomales peut également être réduite.

Avec une alimentation riche en protéines et une activité physique intense, le métabolisme s'accélère.

4.7. RETRAIT DES DROGUES

DU CORPS

Les médicaments sont excrétés par le corps à la fois sous forme inchangée et sous forme de métabolites. La plupart des médicaments sont excrétés du corps par les reins, dans une moindre mesure - par les poumons, ainsi qu'avec le lait maternel, par les glandes sudoripares, le foie (le chloramphénicol, la morphine, la rifampicine, la tétracycline sont excrétés avec la bile) et les glandes salivaires.

L'élimination des médicaments par les reins se produit par les mécanismes suivants.

Filtration glomérulaire (dans les glomérules des néphrons 1, environ 120 ml de liquide contenant des ions, des produits métaboliques et des médicaments sont filtrés du sang chaque minute). La digoxine, la gentamicine, le procaïnamide, le méthotrexate sont éliminés de l'organisme principalement par filtration glomérulaire. Le débit de filtration glomérulaire (DFG) est déterminé par la quantité de clairance de la créatinine. La clairance des médicaments qui sont excrétés du corps uniquement par filtration glomérulaire est égale au produit du DFG par la proportion du médicament qui se trouve dans le plasma sous une forme non liée (f) : C 1 = f-GFR.

Réabsorption passive dans les tubules. À partir des glomérules, l'urine primaire pénètre dans les tubules du néphron, où une partie du liquide et des substances qui y sont dissoutes peuvent être réabsorbées dans le sang. Dans le même temps, la clairance du médicament est inférieure au DFG : C 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Sécrétion active dans les tubules rénaux (par exemple, phénoxy-méthylpénicilline). Dans le même temps, la clairance du médicament est toujours supérieure au DFG : C 1 >f ? SKF.

Le néphron est l'unité structurelle des reins dans laquelle l'urine est produite.

Pharmacologie clinique et pharmacothérapie : manuel. - 3e éd., révisée. et supplémentaire / éd. V.G. Kukes, A.K. Starodubtsev. - 2012. - 840 p. : malade.