Les cellules périsinusoïdales pourraient-elles être des cellules souches hépatiques régionales ? Étudier l'effet des cellules ito du foie sur les cellules souches Cellules étoilées

Gènes & Cellules : Volume V, N° 1, 2010, pages : 33-40

Auteurs

Gumerova A.A., Kiyasov A.P.

La médecine régénérative est l'un des domaines de la médecine qui se développe le plus rapidement et qui est le plus prometteur. Elle repose sur une approche fondamentalement nouvelle de la restauration d'un organe endommagé en stimulant et (ou) en utilisant des cellules souches (progénitrices) pour accélérer la régénération. Pour mettre en pratique cette approche, il est nécessaire de savoir ce que sont les cellules souches, et en particulier les cellules souches régionales, quel est leur phénotype et leur puissance. Pour un certain nombre de tissus et d'organes, tels que l'épiderme et le muscle squelettique, les cellules souches ont déjà été identifiées et leurs niches décrites. Cependant, le foie, organe dont les capacités régénératrices sont connues depuis l'Antiquité, n'a pas encore révélé son principal secret : le secret de la cellule souche. Dans cette revue, basée sur nos propres données et celles de la littérature, nous discutons de l'hypothèse avancée selon laquelle les cellules étoilées périsinusoïdales peuvent revendiquer le rôle d'une cellule souche hépatique.

Les cellules hépatiques périsinusoïdales (cellules Ito, cellules étoilées, lipocytes, cellules de stockage des graisses, cellules de stockage de la vitamine A) sont l'un des types de cellules les plus mystérieux du foie. L'histoire de l'étude de ces cellules remonte à plus de 130 ans, et il y a encore beaucoup plus de questions concernant leur phénotype et leurs fonctions que de réponses. Les cellules ont été décrites en 1876 par Kupffer, nommées par lui cellules étoilées et attribuées aux macrophages. Plus tard, les vrais macrophages sédentaires du foie ont reçu le nom de Kupffer.

Il est généralement admis que les cellules Ito sont situées dans l'espace de Disse en contact direct avec les hépatocytes, accumulent de la vitamine A et sont capables de produire des macromolécules de substance intercellulaire, et aussi, ayant une activité contractile, régulent le flux sanguin dans les capillaires sinusoïdaux comme les péricytes. L'étalon-or pour l'identification des cellules Ito chez les animaux est l'identification de la protéine de filament intermédiaire du cytosquelette en eux, caractéristique du tissu musculaire - la desmine. D'autres marqueurs assez courants de ces cellules sont des marqueurs de différenciation neuronale - la protéine gliale fibrillaire acide (Glial fibrillary acid protein, GFAP) et la nestine.

Pendant de nombreuses années, les cellules Ito n'ont été considérées que sous l'angle de leur participation au développement de la fibrose et de la cirrhose du foie. Cela est dû au fait que les lésions hépatiques entraînent toujours l'activation de ces cellules, qui consiste en une expression accrue de la desmine, une prolifération et une transdifférenciation en transformation cellulaire de type myofibroblastes exprimant l'actine musculaire lisse (--GMA) et en synthétisant des quantités importantes. de substance intercellulaire, en particulier le collagène de type I. C'est l'activité de ces cellules Ito activées qui, selon de nombreux chercheurs, conduit au développement de la fibrose et de la cirrhose du foie.

D'autre part, les faits s'accumulent progressivement qui permettent de regarder les cellules Ito à partir de positions complètement inattendues, à savoir, en tant que composant le plus important du microenvironnement pour le développement des hépatocytes, des cholangiocytes et des cellules sanguines au cours de la phase hépatique de l'hématopoïèse, et, de plus, autant que possible des cellules hépatiques souches (progénitrices). Le but de cette revue est d'analyser les données et opinions actuelles sur la nature et la signification fonctionnelle de ces cellules avec une évaluation de leur éventuelle appartenance à la population de cellules souches (progénitrices) du foie.

Les cellules Ito jouent un rôle important dans la récupération du parenchyme lors de la régénération du foie en raison des macromolécules de la matrice extracellulaire qu'elles produisent et de son remodelage, ainsi que de la production de facteurs de croissance. Les premiers doutes sur la véracité de la théorie établie, qui considère les cellules Ito exclusivement comme les principales responsables de la fibrose hépatique, sont apparus lorsqu'il a été constaté que ces cellules produisent un nombre important de cytokines morphogènes. Parmi eux, un groupe important est constitué de cytokines, qui sont des mitogènes potentiels pour les hépatocytes.

Le plus important dans ce groupe est le facteur de croissance des hépatocytes - mitogène des hépatocytes, nécessaire à la prolifération, à la survie et à la motilité des cellules (il est également connu sous le nom de facteur de diffusion - facteur de diffusion. Un défaut de ce facteur de croissance et (ou) de son récepteur C-met dans souris conduit à une hypoplasie du foie et à la destruction de son parenchyme en raison de la suppression de la prolifération des hépatoblastes, d'une apoptose accrue et d'une adhésion cellulaire insuffisante.

En plus du facteur de croissance des hépatocytes, les cellules Ito produisent le facteur des cellules souches. Ceci a été démontré dans un modèle de régénération hépatique après hépatectomie partielle et exposition au 2-acétoaminofluorène. Il a également été découvert que les cellules Ito sécrètent le facteur de croissance transformant et le facteur de croissance épidermique, qui jouent un rôle important à la fois dans la prolifération des hépatocytes lors de la régénération et stimulent la mitose des cellules Ito elles-mêmes. La prolifération des hépatocytes est également déclenchée par la protéine morphogénique mésenchymateuse, l'épimorphine exprimée par les cellules Ito, qui y apparaît après hépatectomie partielle, et la pléiotrophine.

Outre les mécanismes paracrines d'interaction entre les hépatocytes et les cellules Ito, les contacts intercellulaires directs de ces cellules avec les hépatocytes jouent également un certain rôle. L'importance des contacts intercellulaires entre les cellules Ito et les cellules progénitrices épithéliales a été montrée in vitro, lorsque la culture en culture mixte était plus efficace pour la différenciation de ces dernières en hépatocytes producteurs d'albumine que la culture de cellules séparées par une membrane, lorsqu'elles ne pouvaient échanger que des cellules solubles. facteurs à travers l'environnement culturel. Isolé du foie fœtal d'une souris pendant 13,5 jours. gestation, les cellules mésenchymateuses de phénotype Thy-1 +/C049!±/vimentine+/desmine+/ --GMA+, après avoir établi des contacts intercellulaires directs, ont stimulé la différenciation de la population de cellules endodermiques hépatiques primitives - en hépatocytes (contenant du glycogène, exprimant l'ARNm de tyrosine aminotransférase et tryptophanoxyge -noms). La population de cellules mésenchymateuses Thy-1+/desmine+ n'exprimait pas les marqueurs des hépatocytes, de l'endothélium et des cellules de Kupffer et, très probablement, était représentée par les cellules Ito. Une forte densité de cellules Ito positives pour la desmine et leur localisation en contact étroit avec des hépatocytes en différenciation ont été notées in vivo dans des foies prénataux de rats et d'humains. Ainsi, tous ces faits nous permettent de conclure que ce type cellulaire est le composant le plus important du microenvironnement, nécessaire au développement normal des hépatocytes en ontogénie et à leur récupération dans le processus de régénération réparatrice.

Ces dernières années, des données ont été obtenues indiquant un effet significatif des cellules Ito sur la différenciation des cellules souches hématopoïétiques. Ainsi, les cellules Ito produisent de l'érythropoïétine et de la neurotrophine, qui affectent la différenciation non seulement des cellules épithéliales hépatiques, mais également des cellules souches hématopoïétiques. L'étude de l'hématopoïèse fœtale chez le rat et l'homme a montré que ce sont ces cellules qui forment le microenvironnement des îlots hématopoïétiques du foie. Les cellules Ito expriment la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire-1 (VCAM-1), une molécule clé pour maintenir l'adhésion des progéniteurs hématopoïétiques aux cellules stromales de la moelle osseuse. En outre, ils expriment également le facteur stromal-1 - (Stromal dérivé factor-1 -, SDF-1 -) - un chimioattractant potentiel pour les cellules souches hématopoïétiques, stimulant leur migration vers le site de l'hématopoïèse en raison de l'interaction avec le récepteur spécifique Cystein- Récepteur X-Cystein 4 (CXR4), ainsi que la protéine homéobox Hlx, dans le cas d'un défaut dans lequel le développement du foie lui-même et l'hématopoïèse hépatique sont perturbés. Très probablement, c'est l'expression de VCAM-1 et SDF-1 a sur les cellules Ito fœtales qui déclenche le recrutement de cellules progénitrices hématopoïétiques dans le foie fœtal pour une différenciation plus poussée. Les rétinoïdes accumulés par les cellules Ito sont également un facteur de morphogenèse important pour les cellules hématopoïétiques et les épithéliums. Il est impossible de ne pas mentionner l'effet des cellules Ito sur les cellules souches mésenchymateuses. Les cellules Ito isolées du foie de rat et entièrement activées modulent la différenciation des cellules souches mésenchymateuses (cellules stromales mésenchymateuses multipotentes) de la moelle osseuse en cellules de type hépatocyte (accumulant du glycogène et exprimant la tétase et la phosphoénolpyruvate carboxykinase) après 2 semaines. co-culture.

Ainsi, les faits scientifiques accumulés nous permettent de conclure que les cellules Ito sont l'un des types de cellules les plus importants nécessaires au développement et à la régénération du foie. Ce sont ces cellules qui créent le microenvironnement à la fois pour l'hématopoïèse hépatique fœtale et pour la différenciation des hépatocytes au cours du développement prénatal, ainsi que pour la différenciation des cellules progénitrices épithéliales et mésenchymateuses en hépatocytes dans des conditions in vitro. Actuellement, ces données ne font pas de doute et sont reconnues par tous les chercheurs du foie. Qu'est-ce donc qui a servi de point de départ à l'émergence de l'hypothèse mise en avant dans le titre de l'article ?

Tout d'abord, son apparition a été facilitée par la détection dans le foie de cellules exprimant simultanément à la fois des marqueurs épithéliaux des hépatocytes et des marqueurs mésenchymateux des cellules Ito. Les premiers travaux dans ce domaine ont été réalisés dans l'étude de l'histo- et de l'organogenèse prénatale du foie des mammifères. C'est le processus de développement qui est l'événement clé, dont l'étude permet de retracer en conditions naturelles la dynamique de la formation primaire du phénotype définitif de différents types cellulaires d'un organe à l'aide de marqueurs spécifiques. Actuellement, la gamme de ces marqueurs est assez large. Dans les travaux consacrés à l'étude de cette question, divers marqueurs de cellules mésenchymateuses et épithéliales, de populations cellulaires individuelles du foie et de cellules souches (y compris hématopoïétiques) ont été utilisés.

Dans les études menées, il a été constaté que les cellules Ito positives pour la desmine de fœtus de rat sont transitoires pendant 14 à 15 jours. gestations expriment des marqueurs épithéliaux caractéristiques des hépatoblastes comme les cytokératines 8 et 18. En revanche, les hépatoblastes au même moment du développement expriment le marqueur cellulaire Ito desmine. C'est ce qui a permis de suggérer l'existence dans le foie au cours du développement intra-utérin de cellules à phénotype transitionnel exprimant à la fois des marqueurs mésenchymateux et épithéliaux, et donc d'envisager la possibilité de développer des cellules Ito et des hépatocytes à partir de la même source et ( ou) considérer ces cellules comme un seul et même type cellulaire à différents stades de développement. D'autres études sur l'étude de l'histogenèse, menées sur le matériel du foie embryonnaire humain, ont montré que pendant 4 à 8 semaines. Dans le développement fœtal du foie humain, les cellules Ito ont exprimé les cytokératines 18 et 19, ce qui a été confirmé par une double coloration immunohistochimique, et une faible coloration positive pour la desmine a été notée dans les hépatoblastes.

Cependant, dans un travail publié en 2000, les auteurs n'ont pas réussi à détecter l'expression de la desmine dans les hépatoblastes dans le foie de fœtus de souris, et la E-cadhérine et les cytokératines dans les cellules Ito. Les auteurs ont obtenu une coloration positive pour les cytokératines dans les cellules Ito dans seulement une petite proportion de cas, qu'ils ont associée à une réactivité croisée non spécifique des anticorps primaires. Le choix de ces anticorps provoque une certaine perplexité - des anticorps dirigés contre la desmine de poulet et les cytokératines bovines 8 et 18 ont été utilisés dans les travaux.

En plus de la desmine et des cytokératines, un autre marqueur mésenchymateux, la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire VCAM-1, est un marqueur commun pour les cellules Ito et les hépatoblastes fœtaux de souris et de rat. VCAM-1 est un marqueur de surface unique qui distingue les cellules Ito des myofibroblastes dans le foie de rat adulte et est également présent sur plusieurs autres cellules hépatiques d'origine mésenchymateuse, telles que les endothéliocytes ou les cellules myogéniques.

Une autre preuve en faveur de l'hypothèse considérée est la possibilité d'une transdifférenciation mésenchymateuse-épithéliale (conversion) des cellules Ito isolées du foie de rats adultes. Il convient de noter que la littérature traite principalement de la transdifférenciation épithéliale-mésenchymateuse plutôt que mésenchymateuse-épithéliale, bien que les deux directions soient reconnues comme possibles, et souvent le terme "transdifférenciation épithéliale-mésenchymateuse" est utilisé pour désigner la transdifférenciation dans l'une des directions. Après avoir analysé le profil d'expression de l'ARNm et des protéines correspondantes dans les cellules Ito isolées du foie de rats adultes après exposition au tétrachlorure de carbone (CTC), les auteurs y ont trouvé des marqueurs mésenchymateux et épithéliaux. Parmi les marqueurs mésenchymateux, la nestin, --GMA, la métalloprotéinase matricielle-2 (Matrix Metalloproteinase-2, MMP-2), et parmi les marqueurs épithéliaux, la pyruvate kinase musculaire (Muscle pyruvate kinase, MRK), caractéristique des cellules ovales, la cytokératine 19, a-FP, E-cadhérine et le facteur de transcription Hepatocyte Nuclear Factor 4- (HNF-4-), spécifique des cellules destinées à devenir des hépatocytes. Il a également été constaté que dans la culture primaire de cellules progénitrices hépatiques épithéliales humaines, l'expression de l'ARNm des marqueurs cellulaires Itonestin se produit, GFAP - les progéniteurs épithéliaux co-expriment à la fois les marqueurs épithéliaux et mésenchymateux. La possibilité d'une transdifférenciation mésenchymateuse-épithéliale est confirmée par l'apparition dans les cellules Ito d'une kinase liée à l'intégrine (ILK), une enzyme nécessaire à une telle transdifférenciation.

La transdifférenciation mésenchymateuse-épithéliale a également été révélée dans nos expériences in vitro, où une approche originale a été adoptée pour cultiver une population pure de cellules Ito isolées du foie de rat jusqu'à ce qu'une monocouche cellulaire dense soit formée. Après cela, les cellules ont cessé d'exprimer la desmine et d'autres marqueurs mésenchymateux, ont acquis la morphologie des cellules épithéliales et ont commencé à exprimer des marqueurs caractéristiques des hépatocytes, en particulier les cytokératines 8 et 18 . Des résultats similaires ont également été obtenus lors de la culture organotypique du foie de rat fœtal.

Au cours de la dernière année, deux articles ont été publiés dans lesquels les cellules Ito sont considérées comme un sous-type de cellules ovales, ou comme leurs dérivés. Les cellules ovales sont de petites cellules de forme ovale avec un bord étroit de cytoplasme qui apparaissent dans le foie dans certains modèles de lésions hépatiques toxiques et sont actuellement considérées comme des cellules progénitrices bipotentes capables de se différencier en hépatocytes et en cholangiocytes. Partant du fait que les gènes exprimés par les cellules Ito isolées coïncident avec les gènes exprimés par les cellules ovales, et que dans certaines conditions de culture des cellules Ito, des hépatocytes et des cellules des voies biliaires apparaissent, les auteurs ont testé l'hypothèse que les cellules Ito sont une type de cellules ovales capables de générer des hépatocytes pour régénérer un foie endommagé. Des souris transgéniques GFAP-Cre/GFP (protéine fluorescente verte) ont été nourries avec un régime déficient en méthionine-choline/enrichi en éthionine pour activer les cellules Ito et les cellules ovales. Les cellules Ito au repos avaient un phénotype GFAP+. Après que les cellules Ito ont été activées par blessure ou culture, leur expression de GFAP a diminué et elles ont commencé à exprimer des marqueurs de cellules ovales et mésenchymateuses. Les cellules ovales ont disparu lorsque les hépatocytes GFP+ sont apparus, commençant à exprimer l'albumine et finissant par remplacer de larges zones du parenchyme hépatique. Sur la base de leurs découvertes, les auteurs ont émis l'hypothèse que les cellules Ito sont un sous-type de cellules ovales qui se différencient en hépatocytes via une phase "mésenchymateuse".

Dans des expériences réalisées sur le même modèle d'activation de cellules ovales, lorsque ces dernières ont été isolées du foie de rats, il a été constaté que les cellules ovales in vitro expriment non seulement les marqueurs traditionnels 0V-6, BD-1/BD-2 et M2RK et marqueurs de la matrice extracellulaire, y compris les collagènes, les métalloprotéinases matricielles et les inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases - marqueurs des cellules Ito. Après exposition aux cellules TGF-pl, en plus de la suppression de la croissance et des changements morphologiques, une augmentation de l'expression de ces gènes, ainsi que des gènes desmine et GFAP, l'apparition de l'expression du facteur de transcription Snail responsable de l'épithélio-mésenchymateux la transdifférenciation et la cessation de l'expression de la E-cadhérine ont été notées, ce qui indique la possibilité d'une transdifférenciation "inverse" des cellules ovales en cellules Ito.

Les cellules ovales étant traditionnellement considérées comme des précurseurs bipotents à la fois des hépatocytes et des cholangiocytes, des tentatives ont été faites pour établir la possibilité de l'existence de formes transitionnelles entre les cellules épithéliales des voies biliaires intrahépatiques et les cellules Ito. Ainsi, il a été montré que dans le foie normal et endommagé, de petites structures de type canalaire colorées positivement pour le marqueur cellulaire Ito - GMA, cependant, sur les photographies présentées dans l'article, qui reflètent les résultats de la coloration immunofluorescente, il est possible de déterminer ce qu'elles sont réellement - les structures canalaires GMA+ - voies biliaires ou vaisseaux sanguins - ne sont pas possibles. Cependant, d'autres résultats ont été publiés indiquant l'expression de marqueurs cellulaires Ito dans les cholangiocytes. Dans les travaux déjà mentionnés de L. Yang, l'expression du marqueur cellulaire Ito GFAP par les cellules des voies biliaires a été montrée. La protéine des filaments intermédiaires du cytosquelette, la sinemine, présente dans le foie normal des cellules Ito et des cellules vasculaires, est apparue dans les cellules canalaires impliquées dans le développement de la réaction canalaire ; il a également été exprimé dans des cellules de carcinome de cholangi. Ainsi, s'il existe de nombreuses preuves concernant la possibilité d'une transdifférenciation mutuelle des cellules Ito et des hépatocytes, alors avec les cholangiocytes, de telles observations sont encore uniques et pas toujours sans ambiguïté.

En résumé, nous pouvons dire que les modèles d'expression des marqueurs mésenchymateux et épithéliaux à la fois au cours de l'histogenèse et de l'organogenèse du foie, et dans diverses conditions expérimentales à la fois in vivo et in vitro indiquent la possibilité de petits transitions entre cellules Ito/cellules ovales/hépatocytes, et donc, permettent de considérer les cellules Ito comme une des sources du développement des hépatocytes. Ces faits indiquent sans aucun doute la relation inséparable entre ces types de cellules et indiquent également une plasticité phénotypique significative des cellules Ito. La plasticité phénoménale de ces cellules est également mise en évidence par leur expression d'un certain nombre de protéines neurales, telles que le GFAP déjà mentionné, la nestine, les neurotrophines et leurs récepteurs, la molécule d'adhésion cellulaire neuronale (N-CAM), la synaptophysine, le facteur de croissance nerveuse. (Neural growth factor, NGF), facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), sur la base duquel de nombreux auteurs discutent de la possibilité de développer des cellules Ito à partir de la crête neurale. Cependant, au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont attiré l'attention sur une autre version, à savoir la possibilité de développer des hépatocytes et des cellules Ito à partir de cellules souches hématopoïétiques et mésenchymateuses.

Le premier ouvrage dans lequel cette possibilité a été prouvée a été publié par V.E. Petersen et al., qui ont montré que les hépatocytes peuvent se développer à partir d'une cellule souche hématopoïétique. Par la suite, ce fait a été confirmé à plusieurs reprises dans les travaux d'autres scientifiques, et un peu plus tard, la possibilité de différenciation en hépatocytes a également été démontrée pour les cellules souches mésenchymateuses. Comment cela se produit - par fusion des cellules du donneur avec les cellules du foie du receveur, ou par leur transdifférenciation - n'est toujours pas clair. Cependant, nous avons également constaté que les cellules souches hématopoïétiques du sang de cordon ombilical humain transplantées dans la rate de rats ayant subi une hépatectomie partielle colonisent le foie et sont capables de se différencier en hépatocytes et en cellules hépatiques sinusoïdales, comme en témoigne la présence de marqueurs cellulaires humains dans ces cellules. les types. De plus, nous avons montré pour la première fois qu'une modification génétique préliminaire des cellules du sang de cordon ombilical n'affecte pas significativement leur distribution et la possibilité de différenciation dans le foie du receveur après transplantation. Quant à la probabilité de développer des hépatocytes à partir de cellules souches hématopoïétiques au cours de l'histogenèse prénatale, bien que cette possibilité ne puisse être complètement exclue, elle semble néanmoins peu probable, car la morphologie, la localisation et le phénotype de ces cellules diffèrent significativement de ceux des cellules hépatiques. Apparemment, si une telle voie existe, elle ne joue pas un rôle significatif dans la formation des cellules épithéliales et sinusoïdales au cours de l'ontogenèse. Les résultats d'études récentes, à la fois in vivo et in vitro, mettent en doute la théorie bien établie du développement des hépatocytes uniquement à partir de l'épithélium endodermique de l'intestin antérieur, à propos de laquelle l'hypothèse est née que la cellule souche régionale du foie peut être localisé parmi ses cellules mésenchymateuses. Les cellules Ito peuvent-elles être de telles cellules ?

Compte tenu des propriétés uniques de ces cellules, de leur plasticité phénoménale et de l'existence de cellules au phénotype transitionnel allant des cellules Ito aux hépatocytes, nous supposons que ces cellules sont les principaux prétendants à ce rôle. Des arguments supplémentaires en faveur de cette possibilité sont que ces cellules, comme les hépatocytes, peuvent être formées à partir de cellules souches hématopoïétiques et qu'elles sont les seules cellules hépatiques sinusoïdales capables d'exprimer des marqueurs de cellules souches (progénitrices).

En 2004, il a été découvert que les cellules Ito pouvaient également se développer à partir d'une cellule souche hématopoïétique. Après transplantation de cellules de moelle osseuse de souris GFP, des cellules GFP+ exprimant le marqueur cellulaire Ito GFAP sont apparues dans le foie des souris receveuses, et les prolongements de ces cellules ont pénétré entre les hépatocytes. Dans le cas où le foie du receveur était endommagé par le CTC, les cellules transplantées exprimaient également des cellules Ito de type blastique. Lorsque la fraction de cellules non parenchymateuses a été isolée du foie de souris receveuses, les cellules GFP+ avec des gouttes lipidiques représentaient 33,4 + 2,3 % des cellules isolées ; ils exprimaient la desmine et le GFAP, et après 7 jours. cultivation

D'autre part, la transplantation de cellules de moelle osseuse conduit à la formation non seulement de cellules Ito, mais également du gène du collagène de type I, sur la base duquel il a été conclu qu'une telle transplantation contribue au développement de la fibrose. Cependant, il existe également des travaux où une diminution de la fibrose hépatique a été mise en évidence en raison de la migration des cellules greffées dans les septa fibreux et de la production par ces cellules de la métalloprotéinase-9 matricielle (Matrix Metalloproteinase-9, MMP-9), qui est l'une des les caractéristiques les plus importantes des cellules Ito. Nos données préliminaires ont également montré une diminution du nombre de myofibroblastes et une diminution du niveau de fibrose après autotransplantation de la fraction mononucléaire du sang périphérique chez les patients atteints d'hépatite chronique avec fibrose hépatique sévère. De plus, à la suite d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques, d'autres types de cellules capables de produire une matrice extracellulaire peuvent apparaître dans le foie du receveur. Ainsi, dans les lésions hépatiques induites par la ligature des voies biliaires, des cellules transplantées de fibrocytes différenciés exprimant le collagène, et uniquement cultivées en présence de TGF-pl, sont-elles des myofibroblastes différenciés, contribuant potentiellement à la fibrose. Ainsi, les auteurs ont associé le risque de fibrose hépatique après greffe de cellules de moelle osseuse non pas aux cellules Ito, mais à une « population unique de fibrocytes ». En raison de l'incohérence des données obtenues, la discussion a porté sur une autre question - si les cellules Ito, qui sont apparues à la suite de la différenciation des cellules souches hématopoïétiques transplantées, contribueront au développement de la fibrose, ou assureront-elles une régénération complète de tissu hépatique et réduction de la fibrose. Ces dernières années, il est devenu évident (y compris à partir des données ci-dessus) que l'origine des myofibroblastes dans le foie peut être différente - des cellules Ito, des fibroblastes du tractus porte et même des hépatocytes. Il a également été établi que les myofibroblastes d'origines diverses diffèrent par un certain nombre de propriétés. Ainsi, les cellules Ito activées diffèrent des myofibroblastes du tractus porte en termes de teneur en vitamines, d'activité contractile, de réponse aux cytokines, en particulier de TGF-β, et de capacité à l'apoptose spontanée. De plus, ces populations cellulaires sont distinctes et, lorsque cela est possible, expriment la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire VCAM-1, qui est présente sur les cellules Ito et absente sur les myofibroblastes. Il est impossible de ne pas dire qu'en plus de la production de protéines de la matrice extracellulaire, les cellules Ito activées produisent également des métalloprotéases matricielles qui détruisent cette matrice. Ainsi, le rôle des cellules Ito, y compris celles formées à partir de cellules souches hématopoïétiques, dans le développement de la fibrose est loin d'être aussi univoque qu'on le pensait. Apparemment, ils ne favorisent pas tant la fibrose que le remodelage de la matrice extracellulaire dans le processus de réparation du foie après une blessure, fournissant ainsi un échafaudage de tissu conjonctif pour la régénération des cellules parenchymateuses du foie.

foie normal et endommagé de rats. Les cellules Ito de rat expriment également un autre marqueur des cellules souches (progénitrices) - CD133, et démontrent les propriétés des cellules progénitrices capables de se différencier en différents types selon les conditions - 2) lors de l'ajout de cytokines facilitant la différenciation en cellules endothéliales, forment des structures tubulaires ramifiées avec induction des cellules endothéliales d'expression de marqueur - NO-synthase endothéliale et cadhérine endothéliale vasculaire ; 3) lors de l'utilisation de cytokines qui favorisent la différenciation des cellules souches en hépatocytes - en cellules arrondies exprimant des marqueurs hépatocytaires - FP et albumine. De plus, les cellules Ito de rat expriment 0ct4, caractéristique des cellules souches pluripotentes. Fait intéressant, seule une partie de la population de cellules Ito peut être isolée par un trieur magnétique utilisant des anticorps anti-CD133 ; cependant, après isolement standard (pronase/collagénase), toutes les cellules attachées au plastique exprimaient CD133 et 0kt4. Autre marqueur des cellules progénitrices, Bcl-2 est exprimé par les cellules desmine+ au cours du développement prénatal du foie humain.

Ainsi, différents chercheurs ont montré la possibilité d'expression par les cellules Ito de certains marqueurs de cellules souches (progénitrices). Par ailleurs, un article a récemment été publié dans lequel pour la première fois était émise l'hypothèse que l'espace Disse formé par les protéines de la membrane basale, les cellules endothéliales et les hépatocytes, dans lequel se trouvent les cellules Ito, pouvait constituer un microenvironnement pour ces dernières, agissant comme « niche » pour les cellules souches. Ceci est mis en évidence par plusieurs traits caractéristiques de la niche des cellules souches et identifiés dans les composants du microenvironnement des cellules Ito. Ainsi, les cellules situées à proximité immédiate de la tige doivent produire des facteurs solubles, ainsi que réaliser des interactions directes qui maintiennent la cellule souche dans un état indifférencié et la retiennent dans une niche, souvent située sur la membrane basale. En effet, les cellules endothéliales des capillaires sinusoïdaux du foie synthétisent du SDF-1 soluble, qui se lie spécifiquement au récepteur des cellules Ito CXR4 et stimule la migration de ces cellules in vitro. Cette interaction joue un rôle clé dans la migration des cellules souches hématopoïétiques vers leur niche finale dans la moelle osseuse au cours de l'ontogenèse et de leur séjour permanent dans celle-ci, ainsi que dans leur mobilisation dans le sang périphérique. Il est logique de supposer qu'une telle interaction peut jouer un rôle similaire dans le foie, en maintenant les cellules Ito dans l'espace de Disse. Au cours des premiers stades de la régénération du foie, une expression accrue de SDF-1 peut également aider à recruter des compartiments supplémentaires de cellules souches corporelles. L'innervation des cellules de niche devrait impliquer le système nerveux sympathique, qui est impliqué dans la régulation du recrutement des cellules souches hématopoïétiques. Les signaux noradrénergiques du système nerveux sympathique jouent un rôle essentiel dans la mobilisation induite par le GCSF (Granulocyte colony-stimulating factorl) des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. La localisation des terminaisons nerveuses à proximité immédiate des cellules Ito a été confirmée dans plusieurs travaux. Il a également été constaté qu'en réponse à une stimulation sympathique, les cellules Ito sécrètent des prostaglandines F2a et D, qui activent la glycogénolyse dans les cellules parenchymateuses voisines.Ces faits suggèrent que le système nerveux sympathique peut avoir un effet sur la niche cellulaire Ito.Une autre fonction de la tige niche cellulaire est de maintenir un cycle cellulaire « lent » et un état indifférencié des cellules souches. Le maintien de l'état indifférencié des cellules Ito dans des conditions in vitro est facilité par les cellules hépatiques parenchymateuses - lorsque ces deux populations de cellules séparées par une membrane sont cultivées, l'expression des marqueurs de cellules souches CD133 et 0kt4 est préservée dans les cellules Ito, tandis que dans en l'absence d'hépatocytes, les cellules Ito acquièrent le phénotype des myofibroblastes et perdent les marqueurs des cellules souches. Ainsi, l'expression de marqueurs de cellules souches est sans aucun doute une caractéristique des cellules Ito au repos. Il a également été établi que l'influence des cellules parenchymateuses sur les cellules Ito pouvait reposer sur l'interaction des facteurs paracrines Wnt et Jag1 synthétisés par les hépatocytes avec les récepteurs correspondants (Myc, Notchl) à la surface des cellules Ito. Les voies de signalisation Wnt/b-caténine et Notch soutiennent la capacité des cellules souches à s'auto-renouveler par division symétrique lente sans différenciation ultérieure. Un autre composant important de la niche est constitué par les protéines de la membrane basale, la laminine et le collagène IV, qui maintiennent l'état dormant des cellules Ito et suppriment leur différenciation. Une situation similaire se produit dans les fibres musculaires et les tubes séminifères contournés, où les cellules satellites (cellules souches du tissu musculaire) et les spermatogonies indifférenciées sont en contact étroit avec la membrane basale, respectivement, de la fibre musculaire ou "épithélium spermatogène". De toute évidence, l'interaction des cellules souches avec les protéines de la matrice extracellulaire inhibe le déclenchement de leur différenciation finale. Les données obtenues nous permettent donc de considérer les cellules Ito comme des cellules souches, une niche pour laquelle l'espace de Disse peut servir.

Nos données sur la puissance souche des cellules Ito et la possibilité de formation d'hépatocytes à partir de ces cellules ont été confirmées dans des expériences sur l'étude de la régénération du foie in vivo dans des modèles d'hépatectomie partielle et de dommages toxiques au foie avec du nitrate de plomb. On pense traditionnellement que dans ces modèles de régénération du foie, il n'y a pas d'activation du compartiment souche et que les cellules ovales sont absentes. Nous avons cependant réussi à établir que dans les deux cas, il est possible d'observer non seulement l'activation des cellules Ito, mais également l'expression en elles d'un autre marqueur de cellules souches, à savoir le récepteur du facteur de cellules souches C-kit. Comme l'expression de C-kit a également été notée dans des hépatocytes uniques (dans lesquels elle était moins intense), principalement situés au contact de cellules Ito C-kit-positives, on peut supposer que ces hépatocytes se sont différenciés des cellules C-kit+ Ito. Il est évident que ce type cellulaire crée non seulement des conditions pour la restauration de la population d'hépatocytes, mais occupe également une niche de cellules hépatiques régionales souches.

Ainsi, il est maintenant établi que les cellules Ito expriment au moins cinq marqueurs de cellules souches dans diverses conditions de développement, de régénération et de culture. Toutes les données accumulées à ce jour suggèrent que les cellules Ito peuvent jouer le rôle de cellules souches hépatiques régionales, étant l'une des sources du développement des hépatocytes (et éventuellement des cholangiocytes), et sont également le composant le plus important du microenvironnement pour la morphogenèse hépatique et hématopoïèse hépatique. Néanmoins, il semble prématuré de tirer des conclusions univoques sur l'appartenance de ces cellules à la population des cellules souches (progénitrices) du foie. Cependant, il existe un besoin évident de nouvelles recherches dans cette direction, qui, si elles réussissent, ouvriront des perspectives pour le développement de méthodes efficaces de traitement des maladies du foie basées sur la greffe de cellules souches.

Dans ce cas, ces cellules répondent en proliférant aux effets des cytokines, des facteurs de croissance et des chimiokines (cytokines pro-inflammatoires) produites par le foie endommagé. L'activation chronique des cellules étoilées en réponse au stress oxydatif provoqué par la réplication du VHB et du VHC peut contribuer à la fibrogenèse et à la prolifération accrue des hépatocytes infectés de manière chronique par le VHB et le VHC.

Ainsi, les cellules étoilées sont impliquées dans la régulation de la croissance, de la différenciation et de la circulation des hépatocytes, ce qui, associé à l'activation des MAP kinases, peut conduire au développement d'un cancer du foie [Block, 2003].

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Étudier l'effet des cellules Ito du foie sur les cellules souches

La communication intercellulaire pourrait être réalisée par la sécrétion paracrine et les contacts directs de cellule à cellule. Il est connu que les cellules périsinusoïdales hépatiques (HPC) établissent une niche régionale de cellules souches et déterminent leur différenciation. Dans le même temps, les HPC restent mal caractérisés au niveau moléculaire et cellulaire.

Shafigullina A.K., Trondin A.A., Shaikhutdinova A.R., Kaligin M.S., Gazizov I.M., Rizvanov A.A., Gumerova A.A., Kiyasov A.P.

SEI HPE "Université médicale d'État de Kazan de l'Agence fédérale pour la santé et le développement social"

Évaluation expérimentale de l'ostéoinductance d'une protéine morphogénétique osseuse recombinante

Technologies cellulaires dans le traitement des maladies dégénératives-dystrophiques des os et des articulations

Cage Ito

calme et activé. Cellules Ito activées

état calme

périsinusoïdal(sous-endothélial) et interhépatocellulaire. Les premiers quittent le corps cellulaire et s'étendent le long de la surface du capillaire sinusoïdal, le recouvrant de fines branches en forme de doigts. Les excroissances périsinusoïdales sont couvertes de villosités courtes et ont de longues microprotrusions caractéristiques s'étendant encore plus loin le long de la surface du tube endothélial capillaire. Les excroissances interhépatocellulaires, ayant surmonté le plateau d'hépatocytes et atteignant la sinusoïde voisine, se divisent en plusieurs excroissances périsinusoïdales. Ainsi, la cellule Ito couvre, en moyenne, un peu plus de deux sinusoïdes adjacentes.

état activé

cellules hépatiques

Le foie humain est constitué de cellules, comme tout tissu organique. La nature est arrangée de telle manière que cet organe remplit les fonctions les plus importantes, il nettoie le corps, produit de la bile, accumule et dépose du glycogène, synthétise les protéines plasmatiques, gère les processus métaboliques et participe à la normalisation de la quantité de cholestérol et d'autres composants nécessaire à la vie du corps.

Pour remplir leur fonction, les cellules hépatiques doivent être saines, avoir une structure stable, chaque personne doit les protéger de la destruction.

Sur la structure et les types de lobules hépatiques

La composition cellulaire du corps est caractérisée par la diversité. Les cellules hépatiques constituent des lobules, les segments sont constitués de lobules. La structure de l'organe est telle que les hépatocytes (les principales cellules du foie) sont situés autour de la veine centrale, s'en séparent, se connectent les uns aux autres, formant des sinusoïdes, c'est-à-dire des lacunes remplies de sang. Le sang les traverse comme des capillaires. Le foie est alimenté en sang par la veine porte et l'artère située dans l'organe. Les lobules du foie produisent la bile et la transportent dans les voies biliaires.

Autres types de cellules hépatiques et leur objectif

Endothéliales - cellules tapissant les sinusoïdes et contenant fenestra. Ces derniers sont conçus pour former une barrière étagée entre la sinusoïde et l'espace de Disse.
L'espace Disse lui-même est rempli de cellules étoilées, elles assurent l'écoulement du liquide tissulaire dans les vaisseaux lymphatiques des zones portes.
Les cellules de Kupffer sont associées à l'endothélium, elles y sont attachées, leur fonction est de protéger le foie lorsqu'une infection généralisée pénètre dans l'organisme, en cas de blessure.
Les cellules pit sont des tueuses d'hépatocytes affectés par le virus, en plus, elles ont une cytotoxicité pour les cellules tumorales.

Le foie humain est composé à 60 % d'hépatocytes et à 40 % d'autres types de composés cellulaires. Les hépatocytes ressemblent à un polyèdre, il y en a au moins 250 milliards. Le fonctionnement normal des hépatocytes est dû au spectre de composants sécrétés par les cellules sinusoïdales qui remplissent le compartiment sinusoïdal. C'est-à-dire les cellules de Kupffer, étoilées et à fosse ci-dessus (lymphocytes intra-hépatiques).

Les cellules endothéliales sont un filtre entre le sang dans l'espace sinusoïdal et le plasma dans l'espace Disse. Ce filtre biologique trie les gros composés excessivement riches en rétinol et en cholestérol et ne les laisse pas passer, ce qui est bénéfique pour l'organisme. De plus, leur fonction est de protéger le foie (à savoir les hépatocytes) des dommages mécaniques causés par les cellules sanguines.

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Le processus d'interaction des éléments du corps

Entre toutes les particules du corps, il y a une interaction qui a un schéma assez complexe. Un foie sain se caractérise par la stabilité des composés cellulaires ; dans les processus pathologiques, une matrice extracellulaire peut être tracée au microscope.

Les tissus organiques sous l'influence de toxines, telles que l'alcool, les agents viraux, subissent des modifications. Ils sont les suivants :

dépôt dans l'organisme de produits résultant de troubles métaboliques ;
dystrophie cellulaire;
nécrose des hépatocytes;
fibrose des tissus hépatiques;
processus inflammatoire du foie;
cholestase.

À propos du traitement de la pathologie organique

Il est utile pour chaque patient de savoir ce que signifient les changements subis par un organe. Tous ne sont pas catastrophiques. Par exemple, la dystrophie peut être légère ou grave. Ces deux processus sont réversibles. Actuellement, il existe des médicaments qui restaurent des cellules et des segments entiers du foie.

La cholestase peut être guérie même avec des remèdes populaires - décoctions et infusions. Ils contribuent à la normalisation de la synthèse de la bilirubine et éliminent les perturbations dans l'écoulement de la bile dans le duodénum.

Avec la cirrhose au stade initial, le traitement commence par un régime, puis un traitement par hépatoprotecteurs est prescrit. Le moyen le plus efficace de traiter la cirrhose et la fibrose sont les cellules souches, qui sont injectées dans la veine ombilicale ou par voie intraveineuse, elles restaurent les hépatocytes endommagés par divers agents.

Les principales causes de mort des cellules hépatiques sont l'abus d'alcool, l'exposition aux drogues, y compris les drogues, les médicaments. Toute toxine qui pénètre dans le corps est un destructeur du foie. Par conséquent, vous devez abandonner les mauvaises habitudes afin d'avoir un foie en bonne santé.

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CELLULES ENDOTHELIALES, CELLULES DE KUPFER ET ITO

La structure des cellules endothéliales, cellules de Kupffer et Ito, nous allons la considérer sur l'exemple de deux figures.

La figure à droite du texte montre les capillaires sinusoïdaux (SC) du foie - capillaires intralobulaires de type sinusoïdal, augmentant des veinules d'entrée à la veine centrale. Les capillaires sinusoïdes hépatiques forment un réseau anastomotique entre les lames hépatiques. Le revêtement des capillaires sinusoïdaux est formé de cellules endothéliales et de cellules de Kupffer.

Dans la figure à gauche du texte, la lame hépatique (LP) et deux capillaires sinusoïdaux (SC) du foie sont coupés verticalement et horizontalement pour montrer les cellules Ito périsinusoïdales (CI). La figure montre également les voies biliaires coupées (LC).

CELLULES ENDOTHELIALES

Les cellules endothéliales (CE) sont des cellules squameuses très aplaties avec un petit noyau allongé, des organites sous-développés et un grand nombre de vésicules micropinocytaires. La cytomembrane est parsemée de trous non permanents (O) et de fenêtres, souvent regroupées en plaques criblées (RP). Ces ouvertures laissent passer le plasma sanguin, mais pas les cellules sanguines, lui permettant d'accéder aux hépatocytes (D). Les cellules endothéliales n'ont pas de membrane basale et ne possèdent pas de phagocytose. Ils sont connectés les uns aux autres à l'aide de petits complexes de connecteurs (non représentés). Avec les cellules de Kupffer, les cellules endothéliales forment la bordure interne de l'espace de Disse (PD); son bord extérieur est formé d'hépatocytes.

CELLULES DE KUPFER

Les cellules de Kupffer (CC) sont de grandes cellules étoilées non permanentes dans les capillaires sinusoïdaux hépatiques, en partie à leurs bifurcations.

Les processus des cellules de Kupffer passent sans aucun dispositif de connexion entre les cellules endothéliales et traversent souvent la lumière des sinusoïdes. Les cellules de Kupffer contiennent un noyau ovale, de nombreuses mitochondries, un complexe de Golgi bien développé, de courtes citernes du réticulum endoplasmique granulaire, de nombreux lysosomes (L), des corps résiduels et de rares plaques annulaires. Les cellules de Kupffer contiennent également de grands phagolysosomes (PL), qui contiennent souvent des érythrocytes obsolètes et des corps étrangers. Des inclusions d'hémosidérine ou de fer peuvent également être détectées, en particulier sur la coloration supravitale.

La surface des cellules de Kupffer présente des plis cytoplasmiques aplatis irréguliers appelés lamellipodes (LP) - tiges lamellaires, ainsi que des processus appelés filopodes (F) et microvillosités (MV) recouverts de glycocalyx. Le plasmalemme forme des corps vermiformes (CT) avec une ligne dense située au centre. Ces structures peuvent représenter un glycocalyx condensé.

Les cellules de Kupffer sont des macrophages, formant très probablement un genre cellulaire indépendant. Elles proviennent généralement d'autres cellules de Kupffer en raison de la division mitotique de ces dernières, mais peuvent également provenir de la moelle osseuse. Certains auteurs pensent qu'il s'agit de cellules endothéliales activées.

Parfois, une fibre nerveuse autonome aléatoire (NF) traverse l'espace de Disse. Dans certains cas, les fibres sont en contact avec des hépatocytes. Les bords des hépatocytes sont délimités par des dépressions interhépatocytaires (MU) parsemées de microvillosités.

CELLULES ITO

Ce sont des cellules étoilées localisées dans les espaces de Disse (PD). Leurs noyaux sont riches en chromatine condensée et sont généralement déformés par de grosses gouttes lipidiques (LA). Ces derniers sont présents non seulement dans le péricaryon, mais également dans les processus de la cellule et sont visibles de l'extérieur sous forme de protubérances sphériques. Les organites sont peu développés. Les cellules périsinusoïdales présentent une faible activité endocytaire, mais manquent de phagosomes. Les cellules ont plusieurs prolongements longs (O) qui sont en contact avec les hépatocytes voisins, mais ne forment pas de complexes de connexion.

Les processus renferment les capillaires sinusoïdaux du foie et, dans certains cas, traversent les lames hépatiques, entrant en contact avec les sinusoïdes hépatiques adjacents. Les processus ne sont pas constants, ramifiés et minces; ils peuvent également être aplatis. Accumulant des groupes de gouttes lipidiques, elles s'allongent et prennent l'aspect d'un pinceau à raisin.

On pense que les cellules Ito périsinusoïdales sont des cellules mésenchymateuses peu différenciées qui peuvent être considérées comme des cellules souches hématopoïétiques, car elles peuvent se transformer dans des conditions pathologiques en cellules graisseuses, cellules souches sanguines actives ou fibroblastes.

Dans des conditions normales, les cellules Ito sont impliquées dans l'accumulation de graisse et de vitamine A ainsi que dans la production de fibres intralobulaires réticulaires et de collagène (KB).

Psychologie et psychothérapie

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Ito cellules hépatiques

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FOIE

FOIE, la plus grosse glande du corps des vertébrés. Chez l'homme, elle représente environ 2,5 % du poids corporel, une moyenne de 1,5 kg chez l'homme adulte et de 1,2 kg chez la femme. Le foie est situé dans la partie supérieure droite de la cavité abdominale ; il est attaché par des ligaments au diaphragme, à la paroi abdominale, à l'estomac et aux intestins et est recouvert d'une fine membrane fibreuse - la capsule de glisson. Le foie est un organe mou mais dense de couleur rouge-brun et se compose généralement de quatre lobes : un grand lobe droit, un plus petit gauche et des lobes caudés et carrés beaucoup plus petits, formant la face inférieure postérieure du foie.

Les fonctions.

Le foie est un organe essentiel à la vie avec de nombreuses fonctions différentes. L'un des principaux est la formation et la sécrétion de la bile, un liquide clair orange ou jaune. La bile contient des acides, des sels, des phospholipides (graisses contenant un groupe phosphate), du cholestérol et des pigments. Les sels biliaires et les acides biliaires libres émulsifient les graisses (c'est-à-dire les divisent en petites gouttelettes), ce qui les rend plus faciles à digérer; convertir les acides gras en formes hydrosolubles (ce qui est nécessaire à l'absorption à la fois des acides gras eux-mêmes et des vitamines liposolubles A, D, E et K); ont une action antibactérienne.

Tous les nutriments absorbés dans le sang par le tube digestif - les produits de la digestion des glucides, des protéines et des graisses, des minéraux et des vitamines - passent par le foie et y sont transformés. Dans le même temps, une partie des acides aminés (fragments de protéines) et une partie des graisses sont converties en glucides, de sorte que le foie est le plus grand "dépôt" de glycogène du corps. Il synthétise les protéines du plasma sanguin - globulines et albumine, ainsi que les réactions de conversion des acides aminés (désamination et transamination). La désamination - l'élimination des groupes amino contenant de l'azote des acides aminés - permet à ces derniers d'être utilisés, par exemple, pour la synthèse des glucides et des graisses. La transamination est le transfert d'un groupe amino d'un acide aminé à un acide céto pour former un autre acide aminé ( cm. MÉTABOLISME). Le foie synthétise également des corps cétoniques (produits du métabolisme des acides gras) et du cholestérol.

Le foie est impliqué dans la régulation du taux de glucose (sucre) dans le sang. Si ce niveau augmente, les cellules hépatiques convertissent le glucose en glycogène (une substance similaire à l'amidon) et le stockent. Si la glycémie tombe en dessous de la normale, le glycogène est décomposé et le glucose pénètre dans la circulation sanguine. De plus, le foie est capable de synthétiser du glucose à partir d'autres substances, comme les acides aminés ; ce processus est appelé gluconéogenèse.

Une autre fonction du foie est la détoxification. Les médicaments et autres composés potentiellement toxiques peuvent être convertis en une forme hydrosoluble dans les cellules hépatiques, ce qui leur permet d'être excrétés dans la bile ; ils peuvent également être détruits ou conjugués (combinés) avec d'autres substances pour former des produits inoffensifs qui sont facilement excrétés par le corps. Certaines substances sont temporairement déposées dans les cellules de Kupffer (cellules spéciales qui absorbent les particules étrangères) ou dans d'autres cellules du foie. Les cellules de Kupffer sont particulièrement efficaces pour éliminer et détruire les bactéries et autres particules étrangères. Grâce à eux, le foie joue un rôle important dans la défense immunitaire de l'organisme. Possédant un réseau dense de vaisseaux sanguins, le foie sert également de réservoir de sang (il contient en permanence environ 0,5 litre de sang) et participe à la régulation du volume sanguin et du flux sanguin dans l'organisme.

En général, le foie remplit plus de 500 fonctions différentes et son activité ne peut pas encore être reproduite artificiellement. L'ablation de cet organe entraîne inévitablement la mort en 1 à 5 jours. Cependant, le foie a une énorme réserve interne, il a une incroyable capacité à se remettre des dommages, de sorte que les humains et les autres mammifères peuvent survivre même après l'élimination de 70 % du tissu hépatique.

Structure.

La structure complexe du foie est parfaitement adaptée à ses fonctions uniques. Les actions sont constituées de petites unités structurelles - les lobules. Dans le foie humain, il y en a environ cent mille, chacun mesurant 1,5 à 2 mm de long et 1 à 1,2 mm de large. Le lobule est constitué de cellules hépatiques - hépatocytes, situées autour de la veine centrale. Les hépatocytes s'unissent en couches d'une cellule d'épaisseur - les soi-disant. plaques de foie. Ils divergent radialement de la veine centrale, se ramifient et se connectent les uns aux autres, formant un système complexe de parois; les espaces étroits entre eux, remplis de sang, sont appelés sinusoïdes. Les sinusoïdes sont équivalents aux capillaires ; passant l'une dans l'autre, elles forment un labyrinthe continu. Les lobules hépatiques sont alimentés en sang par les branches de la veine porte et de l'artère hépatique, et la bile formée dans les lobules pénètre dans le système tubulaire, d'eux dans les voies biliaires et est excrétée par le foie.

La veine porte hépatique et l'artère hépatique fournissent au foie un double apport sanguin inhabituel. Le sang riche en nutriments provenant des capillaires de l'estomac, des intestins et de plusieurs autres organes est collecté dans la veine porte qui, au lieu de transporter le sang vers le cœur comme la plupart des autres veines, le transporte vers le foie. Dans les lobules du foie, la veine porte se décompose en un réseau de capillaires (sinusoïdes). Le terme "veine porte" indique une direction inhabituelle du transport sanguin des capillaires d'un organe vers les capillaires d'un autre (les reins et l'hypophyse ont un système circulatoire similaire).

Le deuxième apport sanguin au foie, l'artère hépatique, transporte le sang oxygéné du cœur vers les surfaces externes des lobules. La veine porte fournit 75 à 80 % et l'artère hépatique 20 à 25 % de l'apport sanguin total au foie. En général, environ 1500 ml de sang traversent le foie par minute, c'est-à-dire quart du débit cardiaque. Le sang des deux sources se retrouve dans les sinusoïdes, où il se mélange et va dans la veine centrale. De la veine centrale commence la sortie du sang vers le cœur à travers les veines lobaires dans le foie (à ne pas confondre avec la veine porte du foie).

La bile est sécrétée par les cellules du foie dans les plus petits tubules entre les cellules - les capillaires biliaires. À travers le système interne des tubules et des conduits, il est collecté dans les voies biliaires. Une partie de la bile va directement dans le canal cholédoque et dans l'intestin grêle, mais la majeure partie est renvoyée par le canal cystique vers la vésicule biliaire, un petit sac à paroi musculaire attaché au foie, pour le stockage. Lorsque la nourriture pénètre dans l'intestin, la vésicule biliaire se contracte et éjecte le contenu dans le canal cholédoque, qui s'ouvre dans le duodénum. Le foie humain produit environ 600 ml de bile par jour.

Triade portaile et acinus.

Les branches de la veine porte, de l'artère hépatique et des voies biliaires sont situées côte à côte, au bord externe du lobule, et forment la triade porte. Il existe plusieurs triades de portails de ce type à la périphérie de chaque lobule.

L'unité fonctionnelle du foie est l'acinus. C'est la partie du tissu qui entoure la triade porte et comprend les vaisseaux lymphatiques, les fibres nerveuses et les secteurs adjacents de deux lobules ou plus. Un acinus contient environ 20 cellules hépatiques situées entre la triade porte et la veine centrale de chaque lobule. Dans une image en deux dimensions, un simple acinus ressemble à un groupe de vaisseaux entourés de zones adjacentes de lobules, et dans une image en trois dimensions, il ressemble à une baie (acinus - lat. Berry) suspendue à une tige de sang et de bile navires. L'acinus, dont le cadre microvasculaire est constitué des vaisseaux sanguins et lymphatiques, des sinusoïdes et des nerfs ci-dessus, est l'unité microcirculatoire du foie.

cellules hépatiques

(hépatocytes) ont la forme de polyèdres, mais ils ont trois surfaces fonctionnelles principales : sinusoïdale, faisant face au canal sinusoïdal ; tubulaire - participant à la formation de la paroi du capillaire biliaire (il n'a pas sa propre paroi); et intercellulaire - bordant directement les cellules hépatiques voisines.

Cage Ito

Cellules Ito (synonymes : cellule stellaire du foie, cellule de stockage des graisses, lipocyte, anglais. Cellule stellaire hépatique, CSH, cellule d'Ito, cellule d'Ito) - péricytes contenus dans l'espace périsinusoïdal du lobule hépatique, capables de fonctionner dans deux états différents - calme et activé. Cellules Ito activées jouent un rôle majeur dans la fibrogenèse - la formation de tissu cicatriciel dans les lésions hépatiques.

Dans un foie intact, on trouve des cellules étoilées dans état calme. Dans cet état, les cellules ont plusieurs excroissances recouvrant le capillaire sinusoïdal. Une autre caractéristique distinctive des cellules est la présence dans leur cytoplasme de réserves de vitamine A (rétinoïde) sous forme de gouttelettes de graisse. Les cellules Ito silencieuses représentent 5 à 8 % de toutes les cellules hépatiques.

Les excroissances des cellules Ito sont divisées en deux types : périsinusoïdal(sous-endothélial) et interhépatocellulaire. Les premiers quittent le corps cellulaire et s'étendent le long de la surface du capillaire sinusoïdal, le recouvrant de fines branches en forme de doigts. Les excroissances périsinusoïdales sont couvertes de villosités courtes et ont de longues microprotrusions caractéristiques s'étendant encore plus loin le long de la surface du tube endothélial capillaire. Les excroissances interhépatocellulaires, ayant surmonté le plateau d'hépatocytes et atteignant la sinusoïde voisine, se divisent en plusieurs excroissances périsinusoïdales. Ainsi, la cellule Ito couvre, en moyenne, un peu plus de deux sinusoïdes adjacentes.

Lorsque le foie est endommagé, les cellules Ito deviennent état activé. Le phénotype activé est caractérisé par la prolifération, la chimiotaxie, la contractilité, la perte de réserves de rétinoïdes et la formation de cellules de type myofibroblastique. Les cellules étoilées hépatiques activées présentent également des niveaux accrus de nouveaux gènes tels que l'α-SMA, l'ICAM-1, les chimiokines et les cytokines. L'activation indique le début d'un stade précoce de la fibrogenèse et précède la production accrue de protéines ECM. La dernière étape de la guérison du foie est caractérisée par une apoptose accrue des cellules Ito activées, ce qui réduit considérablement leur nombre.

Pour visualiser les cellules Ito sous microscopie, une coloration au chlorure d'or est utilisée. Il a également été établi qu'un marqueur fiable de la différenciation de ces cellules des autres myofibroblastes est leur expression de la protéine reeline.

Récit

En 1876, Karl von Kupfer décrit les cellules qu'il nomme "Sternzellen" (cellules étoilées). Lorsqu'elles sont colorées avec de l'oxyde d'or, les inclusions sont visibles dans le cytoplasme des cellules. Considérant à tort qu'il s'agissait de fragments d'érythrocytes capturés par phagocytose, Kupfer en 1898 a révisé ses vues sur la «cellule étoilée» en tant que type de cellule distinct et les a classées comme phagocytes. Cependant, au cours des années suivantes, des descriptions de cellules similaires aux "cellules étoilées" de Kupffer sont apparues régulièrement. On leur a donné divers noms : cellules interstitielles, cellules parasinusoïdes, lipocytes, péricytes. Le rôle de ces cellules est resté un mystère pendant 75 ans, jusqu'à ce que le professeur Toshio Ito découvre des cellules contenant des taches de graisse dans l'espace périsinusoïdal du foie humain. Ito les appelait "shibo-sesshu saibo" - cellules absorbant les graisses. Réalisant que les inclusions étaient de la graisse produite par des cellules à partir de glycogène, il a changé le nom en "shibo-chozo saibo" - cellules stockant la graisse. En 1971, Kenjiro Wake a prouvé l'identité des "Sternzellen" de Kupffer et des cellules de stockage de graisse d'Ito. Wake a également découvert que ces cellules jouaient un rôle important dans le stockage de la vitamine A (jusque-là, on croyait que la vitamine A se déposait dans les cellules de Kupffer). Peu de temps après, Kent et Popper ont démontré une association étroite des cellules Ito avec la fibrose hépatique. Ces découvertes ont lancé un processus d'étude détaillée des cellules Ito.

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Liens

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Un extrait caractérisant Ito's Cage

Une demi-heure plus tard, Kutuzov est parti pour Tatarinov, et Bennigsen, avec sa suite, y compris Pierre, a roulé le long de la ligne.

Benigsen de Gorki descendit la grande route jusqu'au pont, que l'officier du monticule indiqua à Pierre comme le centre de la position, et près duquel des rangées d'herbe tondue, sentant le foin, gisaient sur la berge. Ils ont traversé le pont jusqu'au village de Borodino, de là ils ont tourné à gauche et passé un grand nombre de soldats et d'armes à feu se sont dirigés vers un monticule élevé sur lequel les miliciens creusaient le sol. C'était une redoute, qui n'avait pas encore de nom, puis elle s'appelait la redoute Raevsky, ou batterie de tumulus.

Pierre ne prêtait pas beaucoup d'attention à cette redoute. Il ne savait pas que cet endroit serait plus mémorable pour lui que tous les endroits du champ Borodino. Puis ils ont traversé le ravin jusqu'à Semyonovsky, où les soldats arrachaient les dernières bûches des huttes et des granges. Puis, en descente et en montée, ils avançaient à travers le seigle brisé, assommé comme la grêle, le long de la route des flushes [une sorte de fortification. (Note de L.N. Tolstoï.) ], également alors encore creusé.

Bennigsen s'arrêta aux flèches et se mit à contempler la redoute Shevardinsky (qui avait été la nôtre hier), sur laquelle on apercevait plusieurs cavaliers. Les officiers disaient que Napoléon ou Murat était là. Et tout le monde regardait avec impatience ce groupe de coureurs. Pierre y regarda aussi, essayant de deviner lequel de ces personnages à peine visibles était Napoléon. Finalement, les cavaliers ont quitté le monticule et ont disparu.

Benigsen se tourna vers le général qui s'approcha de lui et commença à lui expliquer toute la position de nos troupes. Pierre a écouté les paroles de Benigsen, mettant à rude épreuve tous ses pouvoirs mentaux pour comprendre l'essence de la bataille à venir, mais a estimé avec chagrin que ses capacités mentales étaient insuffisantes pour cela. Il n'a rien compris. Bennigsen cessa de parler, et remarquant la silhouette de Pierre écoutant, il dit soudain, se tournant vers lui :

- Vous, je pense, n'êtes pas intéressé ?

"Oh, au contraire, c'est très intéressant", a répété Pierre, pas tout à fait franchement.

À partir du ras, ils roulèrent encore plus à gauche le long de la route, serpentant à travers une forêt de bouleaux dense et basse. Au milieu de ça

forêt, un lièvre brun aux pattes blanches a sauté devant eux sur la route et, effrayé par le fracas d'un grand nombre de chevaux, était si confus qu'il a sauté longtemps le long de la route devant eux, réveillant le général attention et rires, et seulement lorsque plusieurs voix lui ont crié dessus, se sont précipités sur le côté et se sont cachés dans le fourré. Après avoir parcouru deux verstes à travers la forêt, ils se sont dirigés vers une clairière sur laquelle se trouvaient les troupes du corps de Tuchkov, censées protéger le flanc gauche.

Ici, sur le flanc extrême gauche, Bennigsen parla beaucoup et ardemment et passa, à ce qu'il sembla à Pierre, une commande importante d'un point de vue militaire. Devant la disposition des troupes de Tuchkov se trouvait une élévation. Cette élévation n'était pas occupée par des troupes. Bennigsen a vivement critiqué cette erreur, affirmant qu'il était insensé de laisser les hauteurs inoccupées et de placer des troupes en dessous. Certains généraux ont exprimé la même opinion. L'un d'eux en particulier a déclaré avec une véhémence militaire qu'ils avaient été envoyés ici pour être massacrés. Bennigsen ordonna en son nom de déplacer les troupes vers les hauteurs.

Cet ordre sur le flanc gauche a rendu Pierre encore plus dubitatif sur sa capacité à comprendre les affaires militaires. En écoutant Bennigsen et les généraux qui condamnaient la position des troupes sous la montagne, Pierre les comprenait parfaitement et partageait leur opinion ; mais précisément à cause de cela, il ne pouvait pas comprendre comment celui qui les avait placés ici sous la montagne pouvait faire une erreur aussi évidente et grossière.

Pierre ne savait pas que ces troupes n'étaient pas envoyées pour défendre la position, comme le pensait Bennigsen, mais étaient placées dans un endroit caché pour une embuscade, c'est-à-dire pour passer inaperçues et frapper soudainement l'ennemi qui avançait. Bennigsen ne le savait pas et a fait avancer les troupes pour des raisons particulières, sans en informer le commandant en chef.

Par cette claire soirée du 25 août, le prince Andrei était couché, appuyé sur son bras, dans un hangar brisé du village de Knyazkov, à la limite de son régiment. Par le trou du mur brisé, il regarda la bande de bouleaux trentenaires dont les branches inférieures avaient été coupées le long de la clôture, la terre arable recouverte de tas d'avoine écrasée et les buissons le long desquels on apercevait la fumée des incendies - cuisines des soldats.

Peu importe à quel point personne n'en a besoin et peu importe à quel point sa vie semble maintenant lourde au prince Andrei, lui, tout comme il y a sept ans à Austerlitz à la veille de la bataille, se sentait agité et irrité.

Les ordres pour la bataille de demain étaient donnés et reçus par lui. Il n'avait plus rien à faire. Mais les pensées les plus simples, les plus claires et donc terribles ne le laissaient pas seul. Il savait que la bataille de demain devait être la plus terrible de toutes celles auxquelles il participait, et la possibilité de mourir pour la première fois de sa vie, sans aucun égard pour le monde, sans considération de la façon dont cela affecterait les autres, mais seulement dans rapport à lui-même, à son âme, avec vivacité, presque avec certitude, simplement et terriblement, elle se présentait à lui. Et du haut de cette idée, tout ce qui l'avait auparavant tourmenté et occupé fut soudain illuminé d'une froide lumière blanche, sans ombres, sans perspective, sans distinction de contours. Toute vie lui apparaissait comme une lanterne magique, dans laquelle il regardait longtemps à travers une vitre et sous une lumière artificielle. Or, il vit soudain, sans vitre, en plein jour, ces tableaux mal peints. "Oui, oui, les voici, ces fausses images qui m'agitaient, me ravissaient et me tourmentaient", se dit-il en retournant dans son imagination les principales images de sa lanterne magique de la vie, les regardant maintenant dans cette froide lumière blanche du jour. - une pensée claire de la mort. - Les voici, ces figures grossièrement peintes, qui semblaient être quelque chose de beau et de mystérieux. Gloire, bien public, amour pour une femme, la patrie elle-même - comme ces images me semblaient grandes, de quel sens profond elles semblaient être remplies ! Et tout est si simple, pâle et grossier dans la froide lumière blanche de ce matin que je sens se lever pour moi." Les trois principaux chagrins de sa vie retiennent particulièrement son attention. Son amour pour une femme, la mort de son père et l'invasion française qui a capturé la moitié de la Russie. "Aimer. Cette fille, qui me paraissait pleine de pouvoirs mystérieux. Comme je l'aimais ! J'ai fait des projets poétiques sur l'amour, sur le bonheur avec elle. Ô cher garçon ! dit-il à haute voix avec colère. - Comment! Je croyais à une sorte d'amour idéal, qui devait me la garder fidèle pendant toute l'année de mon absence ! Comme la douce colombe d'une fable, elle a dû s'éloigner de moi. Et tout cela est bien plus simple... Tout cela est terriblement simple, dégueulasse !

L'objectif du projet était d'étudier les interactions entre les cellules périsinusoïdales hépatiques de rat et diverses cellules souches telles que la fraction cellulaire mononucléaire du sang de cordon ombilical humain (UCB-MC) et les cellules stromales mésenchymateuses multipotentielles dérivées de la moelle osseuse de rat (BM-MMSC).

Matériels et méthodes. Des cellules BM-MSC et HPC de rat, des cellules UCB-MC humaines ont été dérivées en utilisant des techniques standard. Pour étudier la régulation paracrine HPC, nous avons co-cultivé des cellules UCB-MC ou BM-MMSC avec HPC en utilisant des chambres de Boyden et des milieux de cellules HPC conditionnés. Des cellules marquées de manière différentielle ont été co-cultivées et leurs interactions ont été observées par microscopie à fluorescence à contraste de phase et immunocytochimie.

résultats. Au cours de la première semaine de culture, il y a eu une autofluorescence de la vitamine A en raison de la capacité de stockage des graisses du PHC. BM-MMSC a démontré une grande viabilité dans tous les modèles de co-culture. Après 2 jours d'incubation dans des milieux conditionnés de co-culture de BM-MMSC avec HPC, nous avons observé des changements dans la morphologie des MMSC - leur taille a diminué et leurs germes sont devenus plus courts. L'expression de l'α-Smooth Muscle Actin et de la desmine était similaire à celle des myofibroblastes - une forme intermédiaire de culture de cellules Ito in vitro. Ces changements pourraient être dus à la stimulation paracrine par HPC. L'effet le plus profond de HPC sur les cellules UCB-MC a été observé dans la co-culture de contact, il est donc important que les cellules UCB-MC créent des contacts directs de cellule à cellule pour maintenir leur viabilité. Nous n'avons observé aucune fusion cellulaire entre les cellules HPC/UCB et HPC/BM-MMSC dans les co-cultures. Dans nos expériences ultérieures, nous prévoyons d'étudier les facteurs de croissance produits par HPC pour la différenciation hépatique des cellules souches.

Introduction.

D'un intérêt particulier parmi la variété de cellules hépatiques sont cellules hépatiques périsinusoïdales (cellules Ito). En raison de la sécrétion de facteurs de croissance et de composants de la matrice extracellulaire, ils créent un microenvironnement d'hépatocytes, et un certain nombre d'études scientifiques ont montré la capacité des cellules étoilées du foie à former un microenvironnement pour les cellules progénitrices (y compris les cellules hématopoïétiques) et à influencer leur différenciation en hépatocytes. Les interactions intercellulaires de ces populations cellulaires peuvent être réalisées par la sécrétion paracrine de facteurs de croissance ou par des contacts intercellulaires directs, cependant, les bases moléculaires et cellulaires de ces processus restent inexplorées.

But de l'étude.

Etude des mécanismes d'interaction Cellules Ito avec cellules souches hématopoïétiques (HSC) et mésenchymateuses (MMSC) dans des conditions in vitro.

Matériels et méthodes.

Des cellules Ito de foie de rat ont été isolées par deux méthodes enzymatiques différentes. Dans le même temps, des MMSC stromales ont été obtenues à partir de la moelle osseuse de rats. Fraction mononucléaire de cellules souches hématopoïétiques isolées à partir de sang de cordon ombilical humain. Les effets paracrines des cellules Ito ont été étudiés en cultivant des MMSC et des HSC dans le milieu dans lequel les cellules Ito ont poussé, et en co-cultivant des cellules séparées par une membrane semi-perméable. L'influence des contacts intercellulaires a été étudiée dans la co-culture de cellules. Pour une meilleure visualisation, chaque population a été étiquetée avec une étiquette fluorescente individuelle. La morphologie cellulaire a été évaluée par contraste de phase et microscopie à fluorescence. Les caractéristiques phénotypiques des cellules cultivées ont été étudiées par analyse immunocytochimique.

Résultats.

Moins d'une semaine après l'isolement des cellules périsinusoïdales, nous avons noté leur capacité d'autofluorescence en raison de leur capacité d'accumulation de graisse. Ensuite, les cellules sont passées dans une phase intermédiaire de leur croissance et ont acquis une forme étoilée. Aux stades initiaux de la co-culture de cellules Ito avec des MMSC de moelle osseuse de rat, la viabilité des MMSC a été maintenue dans toutes les variantes de culture. Le deuxième jour, lors de la culture des MMSC dans le milieu de culture des cellules Ito, un changement dans la morphologie des MMSC s'est produit - leur taille a diminué et les processus se sont raccourcis. L'expression de l'actine et de la desmine du muscle lisse alpha dans les MMSC a augmenté, indiquant leur similitude phénotypique avec les myofibroblastes, une étape intermédiaire de croissance des cellules Ito activées in vitro. Nos données indiquent l'effet des facteurs paracrines sécrétés par les cellules Ito sur les propriétés des MMSC en culture.

Sur la base de la co-culture de cellules souches hématopoïétiques avec des cellules Ito, il a été démontré que les cellules souches hématopoïétiques ne restent viables que lorsqu'elles sont en contact avec des cellules Ito. D'après l'analyse par fluorescence de cultures mixtes, le phénomène de fusion de cellules de populations différentes n'a pas été mis en évidence.

Conclusions. Pour maintenir la viabilité des cellules souches hématopoïétiques, la présence de contacts intercellulaires directs avec les cellules Ito est un facteur décisif. La régulation paracrine n'a été notée que lorsque les MMSC étaient cultivées dans un milieu nutritif dans lequel les cellules Ito se développaient. L'étude de l'influence de facteurs spécifiques produits par les cellules Ito sur la différenciation des CSH et des MMSC en culture cellulaire est prévue dans de futures études.

Shafigullina A.K., Trondin A.A., Shaikhutdinova A.R., Kaligin M.S., Gazizov I.M., Rizvanov A.A., Gumerova A.A., Kiyasov A.P.
SEI HPE "Université médicale d'État de Kazan de l'Agence fédérale pour la santé et le développement social"

La principale source d'endotoxine dans le corpsest une flore intestinale à Gram négatif. Actuellement, il ne fait aucun doute que le foie est l'organe principal éliminer l'endotoxine. Frla dotoxine est absorbée en premier par la cellule Kami Kupffer (KK), interagissant avec le récepteur membranaire CD 14. Peut se lier au récepteur comme lui-même lipopolysaccharide(LPS), et son complexe avec la protéine de liaison au lipide A boule de plasma. L'interaction du LPS avec les macrophages hépatiques déclenche une cascade de réactions basées sur la production et la libération de ion de cytokines et d'autres actifs biologiquement médiateurs.

Il existe de nombreuses publications sur le rôle de la macrodu foie (LK) dans l'absorption et la clairance du LPS bactérien, cependant, l'interaction de l'endothélium avec d'autres mésenchymateux cellules, en particulier périsinusoïdal par les cellules Ito, n'est pratiquement pas étudiée.

MÉTHODE DE RECHERCHE

Des rats mâles blancs pesant 200 g ont été injectés par voie intrapéritonéale dans 1 ml de solution saline stérile hautement purifié lyophilisé SLP E. coli souche 0111 à la dose de 0,5,2,5, 10, 25 et 50 mg/kg. Aux périodes de 0,5, 1, 3, 6, 12, 24, 72 h et 1 semaine, les organes internes ont été prélevés sous anesthésie et placés dans du formol tamponné à 10 %. Le matériau a été inclus dans des blocs de paraffine. Des coupes de 5 µm d'épaisseur ont été colorées immunohistochimiquestreptavidine-biotine par la méthode des anticorps contre la desmine, α - lisse- actine musculaire (A-GMA) et antigène nucléaire cellules qui prolifèrent bien ( PCNA, " Dako"). La desmine a été utilisée comme marqueur périsinusoïdalCellules Ito, A-GMA - comme marqueur ve myofibroblastes, PCNA - cellules proliférantes. Pour détecter l'endotoxine dans les cellules hépatiques, des anti-Re-glycolipideanticorps (Institut de pathologie générale et clinique KDO, Moscou).

RÉSULTATS DE L'ÉTUDE

A une dose de 25 mg/kg et plus, un choc mortel a été observé 6 heures après l'administration de LPS. Une exposition aiguë au LPS sur le tissu hépatique a provoqué l'activation des cellules Ito, qui s'est manifestée par une augmentation de leur nombre. Nombre desmine positive les cellules ont augmenté à partir de 6 h après l'injection de LPS et ont atteint un maximum ma à 48-72 h (Fig. 1, un B).

Riz. 1. Coupes de foie de rat oui, traité LSAB -moi- chennymianticorps contre des mien(un groupe α - lisse actine cervicale (c), x400 (une, b) x200 (c).

a - avant l'introduction de l'endotoxinesur, célibataire desmine positiveCellules Ito dans la zone périportale ; b- 72haprès l'administration d'endotoxine sur : nombreux desmine positive Cellules Ito ; v- 120 heures après l'introduction de en dotoxine : α - muscle lisse aucune actine n'est présenteco dans les cellules musculaires lisses Kah navires.

En 1 numéro de semaine desmine positive les cellules ont diminué, maisétait supérieur aux repères. À Dans ce cas, nous n'avons pas observé l'apparition de A-GMA positif cellules dans le sinus dah foie. positif interne contrôle lorsqu'il est coloré avec des anticorps anti-A-GMA a servi à identifier les cellules musculaires lissesvaisseaux veineux des voies portes contenant de l'A-GMA (Fig. 1, v). Ainsi, malgré l'augmentation du nombre de cellules Ito, une fois L'impact du LPS ne conduit pas à la transformation ( transdifférenciation) les en myofibroblastes.

Riz. 2. Sections du foierats, traités LSAB -anticorps marqués contre PCNA. a - avant l'introduction de en dotoxine : simplegènes proliférants pathocytes, x200 ; b - 72 heures après l'introduction de l'endotoxine : nombreux hépatocytes proliférants, x400.

Augmenter la quantité desmine positive les cellules ont commencé dans la zone portaile. De 6h à 24h après administration de LPS périsinusoïdal les cellules n'ont été trouvées qu'autour des voies portes, c'est-à-dire dans la 1ère zone aci noosa. Au moment de 48-72 heures, lorsque le pavot a été observéquantité maximale desmine positive la colle courant, ils sont également apparus dans d'autres zones de l'acinus ; néanmoins, la plupart des cellules d'Ito étaient toujours situées en périphérie.

Peut-être est-ce dû au fait que périportaleles CC localisés sont les premiers à capturer endotoxine provenant de l'intestin par la veine porte ou de la circulation systémique. Ak tivated QC produire une large gamme les cytokines, censées déclencher l'activation des cellules Ito et transdifférenciation les transformer en myofibroblastes. Évidemment, c'est pourquoi les cellules Ito situées à proximité des macrophages hépatiques activés (dans la 1ère zone de l'acinus) sont les premières à répondre à la libération de cytokines. Cependant, nous ne les avons pas observés dans notre étude. transdifférenciation v myofibroblastes, et cela suggère que les cytokines sécrétées par la CK et les hépatocytes peuvent servir de facteur soutenant le processus qui a déjà commencé transdifférenciation, mais ils ne sont probablement pas capables de le déclencher avec une seule exposition du foie au LPS.

Une augmentation de l'activité proliférative des cellules a également été observée principalement dans la 1ère zone de l'acinus. Cela signifie probablement que tous (ou presque tous) les processus visant à O- et la régulation paracrine des interactions intercellulaires, se déroulent dans les zones périportales. Une augmentation du nombre de cellules proliférantes a été observée à partir de 24 h après l'administration de LPS ; le nombre de cellules positives augmente jusqu'à 72 h (activité proliférative maximale, Fig. 2, un B). Les hépatocytes et les cellules sinusoïdes ont proliféré. Cependant, la coloration PCNA ne donne pas capacité à identifier le type de prolifération entraînant des cellules sinusoïdales. Selon la littérature, l'action de l'endotoxine entraîne une augmentation de le nombre de CQ. Ils pensent qu'il s'agit procède à la fois en raison de la prolifération des macrophages hépatiques et en raison de la migration des monocytes d'autres organes. Les cytokines libérées par CK peuvent augmenter la capacité proliférative des cellules Ito. Par conséquent, il est logique de supposer que les cellules proliférantes sont représentées par périsinusoïdal Ito cellules. L'augmentation de leur nombre enregistrée par nous est apparemment nécessaire pour augmenter la synthèse des facteurs de croissance et restaurer la matrice extracellulaire dans des conditions de dommages. Cela pourrait être l'un des maillons des réactions de compensation-régénération du foie, puisque les cellules Ito sont la principale source des composants de la matrice extracellulaire, facteur de cellules souches et facteur de croissance des hépatocytes, qui sont impliqués dans la réparation et la différenciation. rovka cellules épithéliales du foie. Absent la même transformation des cellules Ito en myofibroblastes indique qu'un épisode d'agression d'endotoxine n'est pas suffisant pour le développement d'une fibrose hépatique.

Ainsi, une exposition aiguë à l'endotok sina provoque une augmentation du nombre desmine positive Cellules Ito, qui est un signe indirect de dommages au foie. Quantité périsinusoïdal cellules augmente, apparemment en raison de leur prolifération. Un seul épisode d'agression d'endotoxine provoque une inversion mon activation périsinusoïdal C'est des cellules et ne conduit pas à transdifférenciation dans les myofibroblastes. A cet égard, on peut supposer que dans les mécanismes d'activation et de transdifférenciation Dans les cellules Ito, non seulement l'endotoxine et les cytokines sont impliquées, mais également certains autres facteurs d'interactions intercellulaires.

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Mots clés

FOIE / CELLULES ÉTOILÉES ITO/ MORPHOLOGIE / CARACTERISTIQUES / VITAMINE A / FIBROSE

annotation article scientifique sur la médecine fondamentale, auteur de travaux scientifiques - Tsyrkunov V.M., Andreev V.P., Kravchuk R.I., Kondratovich I.A.

Introduction. Le rôle des cellules étoilées Ito (ISC) est défini comme l'un des principaux dans le développement de la fibrose dans le foie, cependant, la visualisation intravitale de la structure des ITO dans la pratique clinique est utilisée de manière minimale. Objectif du travail : présenter les caractéristiques structurales et fonctionnelles de l'HCI à partir des résultats d'identification cytologique des biopsies hépatiques intravitales. Matériels et méthodes. Les méthodes classiques de microscopie optique et électronique des échantillons de biopsie et des techniques originales utilisant des coupes ultrafines, la fixation et la coloration ont été utilisées. Résultats. Des photo-illustrations de microscopie optique et électronique de prélèvements de biopsie hépatique de patients atteints d'hépatite C chronique montrent les caractéristiques structurales des CSH à différents stades (repos, activation) et en cours de transformation en myofibroblastes. Conclusions. L'utilisation de méthodes originales d'identification morphologique clinique et d'évaluation de l'état fonctionnel des HCI permettra d'améliorer la qualité du diagnostic et de la prédiction de la fibrose hépatique.

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introduction. Le rôle des cellules étoilées Ito (Hepatic Stellate Cells, HSC) a été identifié comme l'un des principaux dans le développement de la fibrose hépatique, mais l'utilisation de la visualisation intravitale des structures HSC dans la pratique clinique est minime. L'objectif du travail est de présenter les caractéristiques structurelles et fonctionnelles des CSH sur la base des résultats de l'identification cytologique d'échantillons de biopsie hépatique intravitale. Matériels et méthodes. Des méthodes classiques de microscopie optique et électronique d'échantillons de biopsie dans le cadre de la technique originale d'utilisation de coupes ultrafines, de fixation et de coloration ont été appliquées. résultats. Les caractéristiques structurelles des CSH des échantillons de biopsie hépatique de patients atteints d'hépatite C chronique sont présentées sur des illustrations photographiques de microscopie optique et électronique. Les CSH sont représentées à différents stades (repos, activation) et au cours du processus de transformation en myofibroblastes. Conclusions. L'utilisation de méthodes originales d'identification clinique et morphologique et d'évaluation de l'état fonctionnel des CSH permet d'améliorer la qualité du diagnostic et du pronostic de la fibrose hépatique.

Le texte de l'ouvrage scientifique sur le thème "Clinical Liver Cytology: Ito stellate cells"

CDU 616.36-076.5

CYTOLOGIE CLINIQUE DU FOIE : Cellules Stellaires ITO

Tsyrkunov V. M. ( [courriel protégé]), Andreev V.P. ( [courriel protégé]), Kravtchouk R. I. ( [courriel protégé]), Kondratovitch I. A. ( [courriel protégé]) EE "Université médicale d'État de Grodno", Grodno, Biélorussie

Objectif du travail : présenter les caractéristiques structurelles et fonctionnelles de l'HCI à partir des résultats de l'identification cytologique d'échantillons de biopsie hépatique intravitale.

Matériels et méthodes. Les méthodes classiques de microscopie optique et électronique des échantillons de biopsie et des techniques originales utilisant des coupes ultrafines, la fixation et la coloration ont été utilisées.

Résultats. Des photo-illustrations de microscopie optique et électronique de prélèvements de biopsie hépatique de patients atteints d'hépatite C chronique montrent les caractéristiques structurales des CSH à différents stades (repos, activation) et en cours de transformation en myofibroblastes.

Conclusions. L'utilisation de méthodes originales d'identification morphologique clinique et d'évaluation de l'état fonctionnel des HCI permettra d'améliorer la qualité du diagnostic et de la prédiction de la fibrose hépatique.

Mots clés : foie, cellules étoilées Ito, morphologie, caractéristiques, vitamine A, fibrose.

introduction

Un résultat défavorable de la plupart des lésions hépatiques diffuses chroniques d'étiologies diverses, y compris l'hépatite C chronique (CHC), est la fibrose hépatique, dans le développement de laquelle les principaux participants sont des fibroblastes activés, dont la principale source sont les cellules étoilées Ito (SSC) activées. .

HSC, synonyme - cellules étoilées du foie, cellules stockant les graisses, lipocytes périsinusoïdaux, cellules étoilées (en anglais Hepatic Stellate Cell, HSC, Cell of Ito, Ito cell). Les ZKI ont été décrites pour la première fois en 1876 par K. Kupffer et nommées par lui cellules étoilées ("Stemzellen"). T. Ito, y ayant trouvé des gouttes de graisse, les a d'abord désignées absorbant les graisses ("shibo-sesshusaibo"), puis, ayant établi que la graisse était produite par les cellules elles-mêmes à partir du glycogène, les cellules stockant les graisses ("shibo -chozosaibo »). En 1971, K. Wake a prouvé l'identité des cellules étoilées de Kupffer et des cellules Ito stockant les graisses et que ces cellules "stockent" la vitamine A.

Environ 80% de la vitamine A dans le corps s'accumule dans le foie et jusqu'à 80% de tous les rétinoïdes hépatiques sont déposés dans des gouttes grasses HKI. Les esters de rétinol entrant dans la composition des chylomicrons pénètrent dans les hépatocytes, où ils sont convertis en rétinol, formant un complexe de vitamine A avec la protéine de liaison au rétinol (RBP), qui est sécrétée dans l'espace périsinusoïdal, d'où elle est déposée par les cellules.

Le lien étroit de HCI avec la fibrose hépatique, établi par K. Popper, a démontré leur fonction dynamique plutôt que statique - la capacité de participer directement au remodelage de la matrice périhépatocellulaire intralobulaire.

La principale méthode d'examen morphologique du foie, qui est effectuée pour évaluer les modifications des échantillons de biopsie intravitale, est la microscopie optique, qui, dans la pratique clinique, permet d'établir l'activité de reproduction.

la brûlure et le stade de chronicité. L'inconvénient de la méthode est la faible résolution, qui ne permet pas d'évaluer les caractéristiques structurelles des cellules, des organites intracellulaires, des inclusions et des caractéristiques fonctionnelles. L'examen au microscope électronique à vie des modifications ultrastructurales du foie permet de compléter les données de la microscopie optique et d'augmenter leur valeur diagnostique.

À cet égard, l'identification des CSH hépatiques, l'étude de leur phénotype dans le processus de transdifférenciation et la détermination de l'intensité de leur prolifération sont la contribution la plus importante à la prédiction de l'évolution des maladies du foie, ainsi qu'à la pathomorphologie et physiopathologie de la fibrogenèse.

Objectif - présenter les caractéristiques structurelles et fonctionnelles de l'HCI sur la base des résultats de l'identification cytologique des échantillons de biopsie hépatique intravitale.

Matériels et méthodes

Une biopsie hépatique intravitale a été obtenue par biopsie hépatique par aspiration chez des patients atteints de CHC (ARN du VHC+), dont le consentement éclairé écrit a été obtenu.

Pour la microscopie optique de coupes semi-fines, des échantillons de biopsie hépatique de patients d'une taille de 0,5 × 2 mm ont été fixés par double fixation: d'abord, selon la méthode Sato Taizan, puis des échantillons de tissus ont été en outre fixés pendant 1 heure dans un 1% fixateur d'osmium préparé sur tampon de Sorensen phosphate 0,1 M, pH 7,4. Du bichromate de potassium (K2Cr2O7) ou des cristaux d'anhydride chromique (1 mg/mL) ont été ajoutés à 1 % de tétroxyde d'osmium pour mieux révéler les structures intracellulaires et la substance interstitielle dans les coupes semi-fines. Après déshydratation des échantillons dans une série de solutions alcooliques de concentration croissante et d'acétone, ils ont été placés dans un mélange prépolymérisé de méthacrylate de butyle et de styrène et polymérisés à 55°C. Des coupes semi-fines (1 µm d'épaisseur) ont été colorées séquentiellement

azur II-basique fuchsine. Les micrographies ont été obtenues à l'aide d'une caméra vidéo numérique (Leica FC 320, Allemagne).

Une étude au microscope électronique a été réalisée sur des échantillons de biopsie hépatique de taille 0,5x1,0 mm, fixés avec une solution à 1% de tétroxyde d'osmium dans du tampon Millonig 0,1 M, pH 7,4, à +40C pendant 2 heures. Après déshydratation dans les alcools ascendants et l'acétone, les échantillons ont été coulés dans l'araldite. Des coupes semi-fines (400 nm) ont été préparées à partir des blocs obtenus sur un ultramicrotome Leica EM VC7 (Allemagne) et colorées au bleu de méthylène. Les préparations ont été examinées au microscope optique et un site de type unique a été sélectionné pour une étude plus approfondie des changements ultrastructuraux. Des coupes ultrafines (35 nm) ont été contre-colorées avec de l'acétate d'uranyle à 2 % dans du méthanol à 50 % et du citrate de plomb selon E. S. Reynolds. Les préparations au microscope électronique ont été étudiées à l'aide d'un microscope électronique JEM-1011 (JEOL, Japon) à des grossissements de 10 000 à 60 000 à une tension d'accélération de 80 kW. Pour obtenir des images, un complexe d'un appareil photo numérique Olympus MegaViewIII (Allemagne) et du logiciel de traitement d'image iTEM (Olympus, Allemagne) a été utilisé.

Résultats et discussion

Les CSH sont situées dans l'espace périsinusoïdal (Disse) dans des poches entre les hépatocytes et les cellules endothéliales ; elles ont de longs prolongements pénétrant profondément entre les hépatocytes. Dans la plupart des publications consacrées à cette population de CSH, leur représentation schématique est donnée, permettant uniquement de désigner l'appartenance « territoriale » des CSH dans le foie et par rapport à leurs « voisines » environnantes (Figure 1).

Les CSH sont en contact étroit avec les cellules endothéliales à travers les composants d'une membrane basale incomplète et de fibres de collagène interstitielles. Les terminaisons nerveuses pénètrent entre le SC et les cellules parenchymateuses, c'est pourquoi l'espace de Disse est défini comme l'espace entre les plaques des cellules parenchymateuses et

un complexe de HCI et de cellules endothéliales.

On pense que les CSH proviennent de cellules mésenchymateuses peu différenciées dans le septum transverse du foie en développement. L'expérience a révélé que les cellules souches hématopoïétiques sont impliquées dans la formation des CSH et que ce processus n'est pas dû à la fusion cellulaire.

Les cellules sinusoïdales (SC), principalement les CSH, jouent un rôle de premier plan dans tous les types de régénération du foie. La régénération fibrosante du foie résulte de l'inhibition des fonctions souches des CSH et des cellules souches de la moelle osseuse. Dans le foie humain, les CSH représentent 5 à 15 %, étant l'une des 4 variétés de SC d'origine mésenchymateuse : cellules de Kupffer, endothéliocytes, cellules Pd. Le pool SC contient également 20 à 25 % de leucocytes.

Dans le cytoplasme de HCI, il y a des inclusions grasses avec du rétinol, des triglycérides, des phospholipides, du cholestérol, des acides gras libres, de l'a-actine et de la desmine. Le ZKI est visualisé par coloration au chlorure d'or. Il a été découvert dans l'expérience que le marqueur de différenciation HKI des autres myofibroblastes est leur expression de la protéine reeline.

Les CSH existent dans des états quiescents ("CSH inactifs"), transitoires et activés à long terme, chacun étant caractérisé par l'expression génique et le phénotype (α-IgMA, ICAM-1, chimiokines et cytokines).

Les CSH à l'état inactif ont une forme arrondie, légèrement allongée ou irrégulière, un gros noyau et un signe visuel lumineux - inclusions lipidiques (gouttes) contenant du rétinol (Figure 2).

Le nombre de gouttelettes lipidiques dans une HSC inactive atteint 30 ou plus, elles sont de taille proche, adjacentes les unes aux autres, pressant dans le noyau et le poussant vers la périphérie (Figure 2). De petites inclusions peuvent être localisées entre de grosses gouttes. La couleur des gouttes dépend du fixateur et de la couleur du matériau. Dans un cas, elles sont claires (Figure 2a), dans l'autre elles sont vert foncé (Figure 2b).

Figure 1. Schéma de localisation de l'ICH (cellule étoilée, lipocyte périsinusoïdal) dans l'espace périsinusoïdal de Disse (espace de Disse), ressource Internet

Figure 2. - CCI qui sont dans un état inactif

a - HCI de forme ronde avec une forte teneur en gouttelettes lipidiques de couleur claire (flèches blanches), hépatocytes (Hz) avec cytoplasme dévasté (flèche noire); b - HCl avec des gouttelettes lipidiques foncées en contact étroit avec un macrophage (Mf) ; a-b - sections semi-minces. Coloration azur II - magenta de base. Micrographies. Augmenté 1000 ; c - HCI avec une abondance de gouttelettes lipidiques (plus de 30), de forme irrégulière (magnitude 6 000) ; composants d-ultrastructuraux de HCI : gouttes l-lipidiques, mitochondries (flèches oranges), GRES (flèches vertes), complexe de Golgi (flèche rouge), sw. 15 000 ; c-d - électronogrammes

Avec la microscopie électronique, un rebord marginal plus osmiophile se forme sur le fond d'un substrat lipidique léger (figure 5a). Dans la plupart des CSH "au repos", avec de grandes inclusions lipidiques, il y a une quantité sensiblement petite de matrice cytoplasmique, pauvre en mitochondries (Mx) et en réticulum endoplasmique granulaire (GRES). Dans le même temps, les compartiments d'un complexe de Golgi modérément développé sont clairement visibles sous la forme d'un empilement de 3-4 citernes aplaties aux extrémités légèrement élargies (Figure 2d).

Dans certaines conditions, les CSH activées acquièrent un phénotype mixte ou transitionnel, combinant les caractéristiques morphologiques des cellules contenant des lipides et des cellules de type fibroblaste (Figure 3).

Le phénotype transitionnel de HCI a également ses propres caractéristiques morphologiques. La cellule acquiert une forme allongée, le nombre d'inclusions lipidiques diminue et le nombre d'invaginations de nucléolemmes diminue. Le volume du cytoplasme augmente, contenant de nombreuses citernes GRES avec des ribosomes liés et des ribosomes libres, Mx. Il existe une hyperplasie des composants du complexe lamellaire de Golgi, représenté par plusieurs empilements de 3 à 8 citernes aplaties, une augmentation du nombre de lysosomes impliqués dans la dégradation

Figure 3. - ZKI, qui sont dans un état transitoire

a - ZKI (flèches blanches). Demi coupe. Coloration azur II - magenta de base. Micrographie. Augmenté 1000 ; b - ZKI de forme allongée et avec une petite quantité de gouttelettes lipidiques ; UV. 8000 ; c - HCI en contact avec les cellules de Kupffer (CC) et les lymphocytes (Lc), SW. 6000. (Hz - hépatocyte, l - gouttes lipidiques, E - érythrocyte); d - mitochondries (flèches orange), GRES (flèches vertes), C. Goldji (flèche rouge), lysosomes (flèches bleues), magn. b, c, d - diagrammes de diffraction des électrons

gouttelettes lipidiques (figure 3d). L'hyperplasie des composants GRES et du complexe de Golgi est associée à la capacité des fibroblastes à synthétiser des molécules de collagène, ainsi qu'à les modéliser par hydroxylation et glycosylation post-traductionnelles dans le réticulum endoplasmique et les éléments du complexe de Golgi.

Dans un foie intact, HCI, étant dans un état calme, recouvre le capillaire sinusoïdal de leurs processus. Les processus de HCI sont divisés en 2 types: périsinusoïdal (sous-endothélial) et interhépatocellulaire (Figure 4).

Les premiers quittent le corps cellulaire et s'étendent le long de la surface du capillaire sinusoïdal, le recouvrant de fines branches en forme de doigts. Ils sont recouverts de courtes villosités et présentent de longues microprotubérances caractéristiques s'étendant encore plus loin le long de la surface du tube endothélial capillaire. Les excroissances interhépatocellulaires, ayant surmonté le plateau d'hépatocytes et atteignant la sinusoïde adjacente, se divisent en plusieurs excroissances périsinusoïdales. Ainsi, le FQI couvre en moyenne plus de deux sinusoïdes adjacentes.

Avec des lésions hépatiques, l'activation de HSC et le processus de fibrogenèse se produisent, dans lesquels 3 phases sont distinguées. Ils sont appelés initiation, prolongation et résolution (résolution du tissu fibreux). Ce processus de transformation des CSH « au repos » en myofibroblastes fibrosants est initié par les cytokines (^-1, ^-6,

Figure 4. - Processus périsinusoïdaux (sous-endothéliaux) et interhépatocellulaires (excroissances) de l'HCI

(a) le processus du ZKI (flèches jaunes) émergeant du corps cellulaire, uv. 30 000 ; b - un processus du HCI, situé le long de la surface du capillaire sinusoïdal, contenant une goutte lipidique, SW. 30 000 ; (c) processus situés sous-endothélial du HCI. Processus des cellules endothéliales (flèches roses) ; d - processus interhépatocellulaire de HCI; zone de destruction des membranes de l'HCI et de l'hépatocyte (flèches noires), gonflée 10 000. Electronogrammes

TOT-a), produits métaboliques sous-oxydés, espèces réactives de l'oxygène, oxyde nitrique, endothéline, facteur d'activation plaquettaire (PDGF), activateur du plasminogène, facteur de croissance transformant (TGF-1), acétaldéhyde et bien d'autres. Les activateurs directs sont les hépatocytes en état de stress oxydatif, les cellules de Kupffer, les endothéliocytes, les leucocytes, les plaquettes productrices de cytokines (signaux paracrines) et le ZKI lui-même (stimulation autocrine). L'activation s'accompagne de l'expression (inclusion dans le travail) de nouveaux gènes, de la synthèse de cytokines et de protéines de la matrice extracellulaire (types collagènes I, III, Y).

A ce stade, le processus d'activation des CSH peut être complété en stimulant la formation de cytokines anti-inflammatoires dans les CSH, qui inhibent la production de TOT-a par les macrophages dans la zone endommagée. En conséquence, le nombre de CSH est fortement réduit, ils subissent une apoptose et les processus de fibrose dans le foie ne se développent pas.

Dans la deuxième phase (prolongée), avec une exposition paracrine et autocrine constante prolongée à des stimuli activateurs, un phénotype activé est "maintenu" dans les HSC, caractérisé par la transformation des HSC en cellules contractiles de type myofibroblaste qui synthétisent le collagène fibrillaire extracellulaire.

Le phénotype activé est caractérisé par la prolifération, la chimiotaxie, la contractilité, la perte de réserves de rétinoïdes et la formation de cellules ressemblant à des cellules myofibroblastiques. Les CSH activées présentent également des niveaux accrus de nouveaux gènes tels que l'a-SMA, l'ICAM-1, les chimiokines et les cytokines. L'activation cellulaire indique le début d'un stade précoce de la fibrogenèse et précède la production accrue de protéines ECM. Les tissus fibreux résultants subissent un remodelage dû au clivage de la matrice à l'aide de métalloprotéinases matricielles (métaloprotéinases matricielles - MMP). À son tour, la dégradation de la matrice est régulée par les inhibiteurs tissulaires des MMP (inhibiteurs tissulaires des métaloprotéinases matricielles - TIMP). Les MMP et les TIMP font partie de la famille des enzymes dépendantes du zinc. Les MMP sont synthétisées dans les CSH sous forme de proenzymes inactives qui sont activées lors du clivage du propeptide mais sont inhibées lors de l'interaction avec les TIMP endogènes, les TIMP-1 et les TIMP-2. Les CSH produisent 4 types de MMP de type membranaire qui sont activées par l'IL-1 p. Parmi les MMP, MMPs-9, une métalloprotéinase à matrice neutre, revêt une importance particulière, qui a une activité contre le collagène de type 4, qui fait partie de la membrane basale, ainsi que contre les collagènes de type 1 et 5 partiellement dénaturés.

Une augmentation de la population HCI avec divers types de lésions hépatiques est jugée par l'activité d'un nombre important de facteurs mitogènes, de récepteurs tyrosine kinase apparentés et d'autres mitogènes identifiés qui provoquent la prolifération la plus prononcée de HKI : endothéline-1, thrombine, FGF - facteur de croissance des fibroblastes, PDGF - vaisseaux du facteur de croissance endothélial, IGF - facteur de croissance analogue à l'insuline. L'accumulation de CSH dans les zones de lésions hépatiques se produit non seulement en raison de la prolifération de ces cellules, mais également en raison de leur migration dirigée vers ces zones par chimiotaxie, avec la participation de chimioattractants tels que le PDGF et le chimiotactique des leucocytes-MCP (protéine chimiotactique des monocytes- 1) .

Dans les CSH activées, le nombre de gouttelettes lipidiques est réduit à 1-3 avec leur emplacement aux pôles opposés de la cellule (Figure 5).

Les CSH activées acquièrent une forme allongée, des zones importantes du cytoplasme sont occupées par le complexe de Golgi, de nombreuses citernes GRES sont révélées (un indicateur de la synthèse des protéines pour l'exportation). Le nombre d'autres organites est réduit: peu de ribosomes et de polysomes libres, des mitochondries uniques, irrégulièrement - des lysosomes sont trouvés (Figure 6).

En 2007, les CSH ont d'abord été nommées cellules souches hépatiques, car elles expriment l'un des marqueurs des cellules souches mésenchymateuses hématopoïétiques, CD133.

Figure 5. - CCI à l'état activé

a, b - HCI (flèches bleues) avec des inclusions lipidiques uniques localisées aux pôles opposés du noyau. Le tissu conjonctif périsinusoïdal (Fig. 6a) et la couche de matrice intercellulaire autour de l'hépatocyte (Fig. 6b) sont colorés en rouge. Lymphocytes cytotoxiques (flèches violettes). Cellule endothéliale (flèche blanche). Contact étroit entre un plasmocyte (flèche rouge) et un hépatocyte. Coupes semi-fines. Coloration azur II - magenta de base. Micrographies. Augmenté 1000 ; c, d - composants ultrastructuraux de HCI : mitochondries (flèches orange), complexe de Golgi (flèche rouge), citernes de son côté cis plus osmiophile faisant face à des éléments étendus du réticulum endoplasmique granulaire (flèches vertes), lysosome (flèche bleue) (magn 10 000 et 20 000, respectivement); c, d - diagrammes de diffraction des électrons

Les myofibroblastes, qui sont absents du foie normal, ont trois sources potentielles : premièrement, lors du développement intra-utérin du foie, dans les voies portes, les myofibroblastes entourent les vaisseaux et les voies biliaires pendant leur maturation, et après le développement complet du foie, ils disparaissent et sont remplacés dans les voies portes par des fibroblastes portes ; le second - avec des lésions hépatiques, ils se forment en raison des cellules mésenchymateuses portales et des CSH au repos, moins souvent en raison des cellules épithéliales-mésenchymateuses transitionnelles. Ils sont caractérisés par la présence de CD45-, CD34-, Desmin+, protéine gliale fibrillaire associée à (GFAP)+ et Thy-1+.

Des études récentes ont montré que les hépatocytes, les cholangiocytes et les cellules endothéliales peuvent devenir des myofibroblastes via la transition épithéliale ou endothéliale-mésenchymateuse (EMT). Ces cellules comprennent des marqueurs tels que CD45-, albumine+ (c'est-à-dire hépatocytes), CD45-, CK19+ (c'est-à-dire cholangiocytes) ou Tie-2+ (cellules endothéliales).

Figure 6. - Activité fibrotique élevée des CSH

a, b - myofibroblaste (Mfb), la cellule contient un gros noyau, des éléments GRES (flèches rouges), de nombreux ribosomes libres, des vésicules et des granules polymorphes, des mitochondries uniques et un signe de visualisation lumineux - un faisceau de filaments d'actine dans le cytoplasme (jaune flèches); emmené. 12 000 et 40 000 ; c, d, e, f - activité fibrotique élevée des HSC avec rétention de gouttelettes lipidiques contenant des rétinoïdes dans le cytoplasme. De nombreux faisceaux de fibrilles de collagène (flèches blanches) ont conservé (a) et perdu (d, e, f) des stries transversales spécifiques ; emmené. 25 000, 15 000, 8 000, 15 000. Électronogrammes

De plus, les cellules de la moelle osseuse, constituées de fibrocytes et de cellules mésenchymateuses circulantes, peuvent se transformer en myofibroblastes. Il s'agit des CD45+ (fibrocytes), des CD45+/- (cellules mésenchymateuses circulantes), du collagène de type 1+, des CD11d+ et du CMH de classe 11+ (Figure 7).

Les données de la littérature confirment non seulement la relation étroite entre la prolifération des cellules ovales et la prolifération des cellules sinusoïdales, mais également des données sur la différenciation possible des CSH dans l'épithélium hépatique, appelée transformation mésenchymateuse-épithéliale des cellules périsinusoïdales.

Dans l'état d'activation fibrogénique, les CSH de type myofibroblaste, ainsi qu'une diminution du nombre et la disparition ultérieure des gouttelettes lipidiques, sont caractérisées par une prolifération focale (Figure 8), l'expression immunohistochimique de marqueurs de type fibroblaste, y compris l'α-actine du muscle lisse , et la formation de fibrilles de collagène péricellulaires dans les espaces de Disse.

Dans la phase de développement de la fibrose, l'hypoxie croissante du tissu hépatique devient un facteur de surexpression supplémentaire de molécules d'adhésion pro-inflammatoires dans les cellules souches - 1CAM-1, 1CAM-2, VEGF, pro-inflammatoires

Interaction des cellules progénitrices hépatiques canalaires avec les myofibroblastes hépatiques

CSH de type myofibroblaste dans un état d'activation fibrogénique.

Figure 7. - Participants à l'activation myofibroblastique des CSH

chimioattractants puissants - M-CSF, MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) et SGS (cytokine-mediated neutrophil chemoattractant) et autres qui stimulent la formation de cytokines pro-inflammatoires (TGF-b, PDGF, FGF, PAF, SCF, ET-1) et améliorent les processus de fibrogenèse dans le foie, créant des conditions pour l'induction auto-entretenue de l'activation continue des processus HSC et de fibrogenèse.

Sur des préparations microscopiques, la fibrose péricapillaire se manifeste sous la forme d'une coloration intense du tissu conjonctif périsinusoïdal et de la couche de matrice intercellulaire autour des hépatocytes (souvent mourants) en rouge. Sur des préparations au microscope électronique, les changements fibrotiques sont visualisés soit sous la forme de gros faisceaux formés de fibrilles de fibres de collagène qui ont conservé une strie transversale, soit sous la forme d'un massif

dépôts dans l'espace de la masse fibreuse Disse, qui est des fibres de collagène gonflées qui ont perdu leur striation périodique (Figure 9).

Selon les concepts modernes, la fibrose est un processus dynamique qui peut progresser et régresser (Figure 10).

Récemment, plusieurs marqueurs spécifiques de la DCI ont été proposés : le bloom de vitamine A (VA) dans les gouttelettes lipidiques, le GFAP, le récepteur p75 NGF et la synaptophysine. Des études sont en cours sur l'implication de l'HCI hépatique dans la prolifération et la différenciation des cellules souches hépatiques.

Nous avons étudié la teneur en protéine de liaison au rétinol (RBP-4), qui forme un complexe avec VA, dont la concentration dans le plasma sanguin est normalement corrélée à l'apport de l'organisme en VA, dont 80% se trouve dans le HCI .

La relation entre le contenu

Figure 8. - Prolifération focale des CSH en état d'activation fibrogénique

a - Hyperplasie HCI (flèches blanches) dans la lumière des sinusoïdes dilatées ; b - prolifération de CSH transdifférenciées (flèches blanches), cellule endothéliale (flèche rose). Coupes semi-fines. Coloration azur II - magenta de base. Micrographies. Augmenté 1000

Figure 9. - La dernière étape de l'activation myofibroblastique des CSH

a, b - fibrose périsinusoïdale (flèches blanches). Le tissu conjonctif péri-sinusoïdal et la couche de matrice intercellulaire autour des hépatocytes (b) sont colorés en rouge avec de la fuchsine basique. HSC activées et transformées en fibroblastes (flèches bleues). Hz sur la fig. a - hépatocyte au cytoplasme dévasté. Coupes semi-fines. Coloration azur II - magenta de base. Micrographies. Augmenté 1000 ; c, d - fibrose périsinusoïdale et périhépatocellulaire dans le lobule du foie, augmentation de la densité électronique des fibrilles de fibres de collagène; condensation de la matrice mitochondriale dans l'hépatocyte (flèche orange). Boostez respectivement 8 000 et 15 000. électrogrammes

Tableau 1. Indicateurs de teneur en RBP-4 chez les patients atteints de cirrhose du foie (LC) et d'hépatite chronique (CH) d'étiologies diverses, ng/ml (M±m)

Groupe n M±m p

Cirrhose du foie 17 23,6±2,29<0,05

CG, norme ASAT 16 36,9±2,05* >0,05

CG, ASAT >2 normes 13 33,0±3,04* >0,05

CG, norme ALT 13 37,5±3,02* >0,05

CG, ALT >2 normes 21 35,9±2,25* >0,05

Contrôle 15 31,2±2,82

Remarque : p - différences significatives avec le contrôle (p<0,05); * - достоверные различия между ЦП и ХГ (р<0,05)

Faux lobule entouré d'un septum fibreux à septum fibreux. Coloration selon Masso - un cercle d'un faux lobule. Coloration selon u.Uv.x50 Masson. Augmenter x200

Figure 10 - Dynamique des événements dans le faux lobule d'un patient atteint de cirrhose virale 6 mois après la greffe de cellules souches mésenchymateuses autologues dans le foie

Je mange RBP-4 et le 4ème stade de la fibrose (cirrhose), contrairement à l'hépatite chronique, dans laquelle une telle dépendance n'a pas été observée, quels que soient les marqueurs biochimiques de l'activité inflammatoire du foie.

Ce fait doit être pris en compte lors de la justification d'une thérapie de remplacement pour éliminer le déficit en VA dans le corps, qui peut être dû à l'épuisement du potentiel ICT dû à la progression de la fibrose dans le foie.

1. L'efficacité maximale de l'évaluation de l'état structurel et fonctionnel de l'HCI est assurée par une étude morphologique d'un spécimen de biopsie intravitale avec l'utilisation simultanée d'un ensemble de techniques de visualisation cellulaire (lumière, microscopie électronique de coupes ultrafines et méthodes originales de fixation et coloration).

2. Les résultats de l'étude morphologique de l'HCI permettent d'améliorer la qualité du diagnostic in vivo de la fibrose, de la surveiller et de prédire l'évolution des lésions hépatiques diffuses chroniques à un niveau moderne supérieur.

3. Les résultats des conclusions morphologiques permettront au clinicien d'inclure en outre des données affinées sur le stade de la chronicité (stabilisation, progression ou résolution de la fibrose) au cours du traitement dans la formulation du diagnostic final.

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CYTOLOGIE CLINIQUE DU FOIE : CELLULES ÉTOILÉES ITO (CELLULES ÉTOILÉES HÉPATIQUES)

Tsyrkunov V. M, Andreev V. P., Kravchuk R. I., Kandratovich I. A. Établissement d'enseignement "Université médicale d'État de Grodno", Grodno, Biélorussie

L'objectif du travail est de présenter les caractéristiques structurelles et fonctionnelles des CSH sur la base des résultats de l'identification cytologique d'échantillons de biopsie hépatique intravitale.

Matériels et méthodes. Des méthodes classiques de microscopie optique et électronique d'échantillons de biopsie dans le cadre de la technique originale d'utilisation de coupes ultrafines, de fixation et de coloration ont été appliquées.

résultats. Les caractéristiques structurelles des CSH des échantillons de biopsie hépatique de patients atteints d'hépatite C chronique sont présentées sur des illustrations photographiques de microscopie optique et électronique. Les CSH sont représentées à différents stades (repos, activation) et au cours du processus de transformation en myofibroblastes.

Conclusions. L'utilisation de méthodes originales d'identification clinique et morphologique et d'évaluation de l'état fonctionnel des CSH permet d'améliorer la qualité du diagnostic et du pronostic de la fibrose hépatique.

Gènes & Cellules : Volume V, N° 1, 2010, pages : 33-40

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Remarques

Un extrait caractérisant Ito's Cage

annotation article scientifique sur la médecine fondamentale, auteur de travaux scientifiques - Tsyrkunov V.M., Andreev V.P., Kravchuk R.I., Kondratovich I.A.

Rubriques connexes travaux scientifiques sur la médecine fondamentale, auteur de travaux scientifiques - Tsyrkunov V.M., Andreev V.P., Kravchuk R.I., Kondratovich I.A.

Le texte de l'ouvrage scientifique sur le thème "Clinical Liver Cytology: Ito stellate cells"