Farmakokinetika

A farmakokinetika a farmakológia (görögül pharmakon – orvostudomány és kinetikos – mozgásra utalva) egy része, amely a gyógyászati ​​anyagok felszívódásának, eloszlásának, átalakulásának (biotranszformációjának) és kiválasztásának (kiürülésének) mintázatait vizsgálja emberben és állatban.

Felszívódás - a gyógyszer felszívódása. Az injektált gyógyszer az injekció beadásának helyéről (például a gyomor-bél traktusból, izomzatból) a vérbe jut, amely átviszi a szervezetben, és eljuttatja a szervek és rendszerek különböző szöveteibe. A felszívódás sebessége és teljessége jellemzi a gyógyszer biohasznosulását (farmakokinetikai paraméter, amely megmutatja, hogy a gyógyszer melyik része jutott el a szisztémás keringésbe). Természetesen intravénás és intraarteriális beadással a gyógyszer azonnal és teljesen bejut a véráramba, biológiai hasznosulása 100%.

Felszívódáskor a gyógyszernek át kell jutnia a bőr sejtmembránjain, a nyálkahártyákon, a kapilláris falakon, a sejtes és szubcelluláris struktúrákon.

A gyógyszer tulajdonságaitól és a behatolási akadályoktól, valamint az adagolás módjától függően minden abszorpciós mechanizmus négy fő típusra osztható: diffúzió (molekulák behatolása a hőmozgás miatt), szűrés (molekulák áthaladása). pórusokon keresztül nyomás hatására), aktív transzport (transzport energiafelhasználással) és ozmózis, amelyben egy gyógyszermolekula átnyomódik a membránburkon. Ugyanazok a membránokon keresztüli transzport mechanizmusok vesznek részt a gyógyszerek szervezetben való eloszlásában és kiválasztódásuk során.

Eloszlás - a gyógyszer behatolása különböző szervekbe, szövetekbe és testnedvekbe. A farmakológiai hatás kialakulásának sebessége, intenzitása és időtartama a gyógyszer szervezetben való eloszlásának függvénye. A hatás megkezdéséhez a gyógyszert megfelelő mennyiségben kell koncentrálni a megfelelő helyre, és hosszú ideig ott kell maradnia.

A legtöbb esetben a gyógyszer egyenetlenül oszlik el a szervezetben, a különböző szövetekben koncentrációja 10-szeres vagy annál nagyobb mértékben különbözik. A gyógyszer egyenetlen eloszlása ​​a szövetekben a biológiai gátak permeabilitásának különbségeiből, a szövetek és szervek vérellátásának intenzitásának köszönhető. A sejtmembránok jelentik a fő akadályt a gyógyszermolekulák útjában a hatás helyére. A különböző emberi szövetekben különböző „áteresztőképességű” membránok vannak. A kapillárisok fala a legkönnyebben leküzdhető, a vér és az agyszövetek közötti legfélelmetesebb gát a vér-agy gát, az anya és a magzat vére között pedig a placenta gát.

Az érrendszerben a gyógyszer kisebb-nagyobb mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. A „fehérje + gyógyszer” komplexek nem képesek „átpréselni” a kapilláris falán. A vérplazmafehérjékhez való kötődés általában reverzibilis, és a hatás kezdetének lelassulásához és a gyógyszerhatás időtartamának növekedéséhez vezet.

A gyógyszer egyenetlen eloszlása ​​a szervezetben gyakran okoz mellékhatásokat. Meg kell tanulni, hogyan kell kezelni a gyógyszerek eloszlását az emberi szervezetben. Keressen olyan gyógyászati ​​anyagokat, amelyek szelektíven felhalmozódhatnak bizonyos szövetekben. Hozzon létre olyan adagolási formákat, amelyek felszabadítják a gyógyszert ott, ahol a cselekvésre szükség van.

Metabolizmus - a gyógyszer biotranszformációja egy vagy több metabolit képződésével.

Egyes gyógyszerek a szervezetben hatnak és változatlan formában ürülnek ki, mások pedig biotranszformálódnak a szervezetben. Különféle szervek és szövetek - máj, tüdő, bőr, vese, placenta - vesznek részt a gyógyászati ​​anyagok emberi és állati biotranszformációjában. A gyógyszerek biotranszformációjának legaktívabb folyamatai a májban zajlanak, ami ennek a szervnek a méregtelenítő, gát- és kiválasztó funkcióinak ellátásához kapcsolódik.

A gyógyászati ​​anyagok biotranszformációjának két fő iránya van - a metabolikus átalakulás és a konjugáció.

Metabolikus átalakulás alatt a beérkező gyógyászati ​​anyag oxidációját, redukcióját vagy hidrolízisét értjük a máj vagy más szervek mikroszomális oxidázai által.

A konjugáció alatt olyan biokémiai folyamatot értünk, amelyet endogén vegyületek különböző kémiai csoportjainak vagy molekuláinak a gyógyszerhez vagy annak metabolitjaihoz való kapcsolódása kísér.

A leírt folyamatok során a szervezetbe kerülő gyógyszerek vízben jobban oldódó vegyületekké alakulnak. Ez egyrészt aktivitásváltozáshoz, másrészt ezeknek az anyagoknak a szervezetből történő kiürüléséhez vezethet.

A metabolikus átalakulás és konjugáció következtében a gyógyszerek általában megváltoznak, vagy teljesen elveszítik farmakológiai aktivitásukat.

Egy gyógyszer metabolizmusa vagy biotranszformációja gyakran vezet a zsírban oldódó anyagok polárissá, végül vízoldhatóvá történő átalakulásához. Ezek a metabolitok biológiailag kevésbé aktívak, és a biotranszformáció megkönnyíti a vizelettel vagy az epével történő kiválasztódásukat.

Kiválasztás - a gyógyszerek kiürülése a szervezetből, miután részben vagy teljesen vízben oldódó metabolitokká alakulnak (egyes gyógyszerek változatlan formában ürülnek ki); a gyógyszerek kiválasztását vizelettel, epével, kilégzett levegővel, verejtékkel, tejjel, széklettel, nyállal végezzük.

Bélrendszeri gyógyszerkiválasztás - a gyógyszerek kiürülése először epével, majd széklettel.

A gyógyszerek pulmonális kiválasztódása - a gyógyszerek tüdőn keresztül történő eliminációja, főként inhalációs érzéstelenítésre.

A gyógyszerek vesén keresztül történő kiválasztódása a gyógyszerkiválasztás fő útja; függ a vese clearance nagyságától, a gyógyszer koncentrációjától a vérben, a gyógyszer kötődésének mértékétől a fehérjékhez.

A gyógyszerek kiválasztódása az anyatejbe - a gyógyszerek felszabadulása a szoptatás során a tejjel (altatók, fájdalomcsillapítók, fenilin, amiodoron, acetilszalicilsav, szotalol, etil-alkohol).

A legtöbb gyógyszer vagy zsírban oldódó anyagok vízoldható metabolitja a vesén keresztül ürül ki. A vérben lévő vízben oldódó anyagok passzív glomeruláris filtrációval, aktív tubuláris szekrécióval, vagy az aktív, vagy gyakrabban passzív tubuláris reabszorpció blokkolásával ürülhetnek ki a vizelettel.

A szűrés a vérplazmafehérjékhez nem kapcsolódó gyógyszerek vesén keresztüli kiválasztásának fő mechanizmusa. Ebben a tekintetben a farmakokinetikában a vesék eliminációs funkcióját ennek a folyamatnak a sebessége alapján értékelik.

A gyógyszerek szűrése a glomerulusokban passzív. Az anyagok molekulatömege nem lehet több 5-10 ezernél, nem kapcsolódhatnak vérplazmafehérjékhez.

A szekréció egy aktív folyamat (energiaráfordítással, speciális szállítórendszerek részvételével), független a gyógyszerek vérplazmafehérjékhez való kötődésétől. A glükóz, aminosavak, kationok és anionok reabszorpciója aktívan, a zsírban oldódó anyagok pedig passzívan történik.

A vesék szűréssel történő gyógyszerkiválasztási képességét az endogén kreatinin kiválasztásával tesztelik, mivel mindkét folyamat párhuzamosan, azonos sebességgel megy végbe.

Veseelégtelenség esetén az adagolási rendet az endogén kreatinin clearance-ének (C / cr) kiszámításával kell módosítani. A clearance a vérplazmának az a hipotetikus térfogata, amely időegység alatt teljesen megtisztul a gyógyszertől. Normális esetben az endogén kreatinin clearance 80-120 ml / perc. Ezenkívül speciális nomogramok vannak az endogén kreatinin clearance-ének meghatározására. A szérum kreatininszintjét, a beteg testtömegét és magasságát figyelembe véve állítják össze őket.

A xenobiotikum eliminációja kvantitatívan értékelhető az eliminációs együttható segítségével. A gyógyászati ​​anyagnak azt a részét (százalékban) tükrözi, amellyel időegység alatt (gyakrabban naponta) csökken a koncentrációja a szervezetben.

Az eloszlási térfogat és az anyag clearance-e közötti kapcsolatot a felezési idő (T1 / 2) fejezi ki. Egy anyag felezési ideje az az idő, amely alatt koncentrációja a vérplazmában felére csökken.

A farmakokinetika fő feladata egy gyógyszer vagy metabolitja (metabolitjai) biológiai folyadékokban és szövetekben való koncentrációja és a farmakológiai hatás közötti összefüggések feltárása.

Minden mennyiségi és minőségi folyamat beletartozik az elsődleges farmakológiai reakció fogalmába. Általában látens módon megy végbe, és a test klinikailag diagnosztizált reakcióiban, vagy, ahogyan ezeket általában nevezik, farmakológiai hatások formájában nyilvánul meg, a sejtek, szervek és rendszerek élettani tulajdonságai miatt. Általában minden gyógyszerhatás időben felosztható a látencia időszakra, a maximális terápiás hatás idejére és időtartamára. Mindegyik szakasz számos biológiai folyamatnak köszönhető. Tehát a látenciaidőt elsősorban az anyag bejutása, felszívódásának és eloszlásának sebessége határozza meg a szervekben és szövetekben, kisebb mértékben - a biotranszformáció és a kiválasztódás sebessége. A hatás időtartama elsősorban az inaktiváció és a kiürülés sebességének köszönhető. Különös jelentőséggel bír a hatóanyag újraeloszlása ​​a hatás- és lerakódási helyek között, a farmakológiai reakciók és a tolerancia kialakulása. A legtöbb esetben a gyógyszer dózisának növelésével a látencia időtartama csökken, a hatás és annak időtartama nő. Kényelmes és gyakorlatilag fontos a terápiás hatás időtartamát a hatáscsökkenés felével kifejezni. Ha a félperiódus egybeesik az anyag plazmakoncentrációjával, objektív kritériumot kapunk a terápiás aktivitás monitorozására és irányított szabályozására. A gyógyszerek farmakodinamikája és farmakokinetikája különféle kóros állapotokban bonyolult. Minden betegség a maga módján szimulálja a farmakológiai hatást, több betegség esetén még bonyolultabbá válik a kép.

Természetesen májkárosodás esetén a gyógyszerek biotranszformációja túlnyomórészt zavart okoz; vesebetegség, mint általában, a xenobiotikumok kiválasztásának lelassulásával jár. Ilyen egyértelmű farmakokinetikai modulációkat azonban ritkán figyelnek meg, gyakrabban a farmakokinetikai eltolódások összefonódnak összetett farmakodinamikai változásokkal. Ekkor nemcsak egy betegség esetén növekszik vagy csökken a gyógyszer hatása, hanem a betegség lefolyása során jelentős ingadozások következnek be mind magának a kóros folyamatnak a dinamikája, mind a kezelési folyamat során alkalmazott eszközök miatt.

Az érzékszervi, motoros és zsigeri rendszerek funkcióiban bekövetkezett változások életkori szakaszai. A test érzékszervi jellemzői

Válasszon a statisztikai kutatás felsorolt ​​szakaszai közül.

1. fejezet A neurológia kialakulásának és fejlődésének főbb állomásai az Orvosi-Sebészeti (Katonaorvosi) Akadémián.

13. fejezet A drogok ésszerű használata. A racionális farmakoterápia szakaszai

I. Felszívódás (abszorpció)- a gyógyszer bejuttatásának folyamata a beadás helyéről a szisztémás keringésbe intravaszkuláris beadás során.

A szívási sebesség a következőktől függ:

1. A gyógyszer adagolási formája.

2. A zsírokban vagy vízben való oldhatóság mértékéről.

3. Dózistól vagy koncentrációtól.

4. Az alkalmazás módjától.

5. A szervek és szövetek vérellátásának intenzitásáról.

Az abszorpciós sebesség per os alkalmazás esetén a következőktől függ:

1. A környezet pH-ja a gyomor-bél traktus különböző részein.

2. A gyomortartalom jellege és térfogata.

3. Mikrobás szennyeződéstől.

4. Élelmiszerenzimek tevékenysége.

5. A gyomor-bélrendszeri motilitás állapota.

6. A gyógyszeres kezelés és a táplálékfelvétel közötti intervallum.

Az abszorpciós folyamatot a következő farmakokinetikai paraméterek jellemzik:

1. Biohasznosulás f) - az injekció helyéről a vérbe jutó gyógyszer relatív mennyisége (%).

2. Szívási sebesség állandó ( K 01) egy olyan paraméter, amely a gyógyszereknek az injekció helyéről a vérbe jutásának sebességét jellemzi (h -1, min -1).

3. Fél felszívódási időszak(t ½ α) - az injekció beadásának helyéről a beadott dózis ½ felének vérbe való felszívódásához szükséges idő (óra, perc).

4. A maximális koncentráció elérésének ideje ( t max) az az idő, amely alatt a vérben elérjük a maximális koncentrációt (h, min).

Gyermekeknél a felszívódási folyamatok csak három éves korukra érik el a felnőttek gyógyászati ​​szintjének megfelelő felszívódási állapotát. Három évig csökken a gyógyszerek felszívódása, elsősorban a bélszennyeződés hiánya, valamint az epeképződés hiánya miatt. Az abszorpciós képesség is csökken az 55 év felettieknél. A gyógyszereket az életkori sajátosságok figyelembevételével kell adagolniuk.

II. Biotranszport - a gyógyszerek vérbe jutását követően fordított kölcsönhatásba lépnek az ún. transzportfehérjék, amelyek magukban foglalják a szérumfehérjéket is.

A gyógyszer túlnyomó többsége (90%) reverzibilis kölcsönhatásba lép a humán szérumalbuminnal. És kölcsönhatásba lép a globulinokkal, lipoproteinekkel, glikoproteinekkel. A fehérjéhez kötött frakció koncentrációja megfelel a szabadnak, azaz: [C kötés] = [C mentes].

Farmakológiai aktivitással csak a szabad, fehérjéhez nem kötött frakció rendelkezik, a kötött frakció pedig a gyógyszer egyfajta tartaléka a vérben.

A gyógyszernek a transzportfehérje által megkötött része meghatározza:

1. A gyógyszer farmakológiai hatásának erőssége.

2. Fellépésének időtartama.

A fehérjekötő helyek sok anyagnál közösek.

A transzportfehérjékkel való reverzibilis gyógyszerkölcsönhatás folyamatát a következő farmakokinetikai paraméterek jellemzik:

1. K ass (LS + fehérje) - a gyógyszer affinitási fokát vagy a szérumfehérjével való reverzibilis kölcsönhatás erősségét (mol -1) jellemzi.

2. Az N egy olyan indikátor, amely egy adott gyógyszer molekulájához tartozó fixációs helyek számát jelzi egy fehérjemolekulán.

III. A gyógyszerek eloszlása ​​a szervezetben.

Általános szabály, hogy a gyógyszerek a szervezetben egyenetlenül oszlanak el a szervek és szövetek között, figyelembe véve tropizmusukat (affinitásukat).

A következő tényezők befolyásolják a gyógyszerek eloszlását a szervezetben:

1. A zsíroldékonyság mértéke.

2. A regionális vagy helyi vérellátás intenzitása.

3. A transzportfehérjékhez való affinitás mértéke.

4. A biológiai gátak állapota (kapillárisok, biomembránok, vér-agy és placenta falai).

A kábítószerek szervezetben történő eloszlásának fő helyei a következők:

1. Extracelluláris folyadék.

2. Intracelluláris folyadék.

3. Zsírszövet.

Lehetőségek:

1. Megoszlási térfogat (Vd) - a szövetek vérből történő gyógyszerfelvételének mértéke (l, ml).

IV ... Biotranszformáció.

A farmakokinetika egyik központi állomása és a szervezetben lévő gyógyszerek méregtelenítésének (semlegesítésének) fő módja.

A biotranszformációban részt vesznek:

5. Placenta

A biotranszformáció 2 fázisban történik.

1. fázis reakciói:

Hidroxilezés, redox reakciók, dezaminálás, dealkilezés stb. Ennek a fázisnak a reakciói során a gyógyszermolekula szerkezete megváltozik, így hidrofilebbé válik. Ez lehetővé teszi a könnyebb kiválasztódást a szervezetből a vizelettel.

Az I. fázisú reakciókat az endoplazmatikus retikulum enzimjei (mikroszóma vagy a monooxigenáz rendszer enzimei, amelyek közül a fő a citokróm P450) segítségével hajtják végre. A gyógyszerek növelhetik vagy csökkenthetik ennek az enzimnek az aktivitását. Az első fázison átesett gyógyszerek szerkezetileg fel vannak készítve a második fázis reakcióira.

A II. fázisú reakciók során a gyógyszer konjugátumai vagy párosított vegyületei az egyik endogén anyaggal (például glükuronsavval, glutationnal, glicinnel) képződnek. A konjugátumok képződése például az azonos nevű enzimek egyikének katalitikus aktivitása során következik be (gyógyszer + glükuronsav - glükuronid-transzferáz képződik). A keletkező konjugátumok farmakológiailag inaktív anyagok, és az egyik kiválasztással könnyen kiürülnek a szervezetből. A beadott gyógyszeradag nem mindegyike megy át biotranszformáción, egy része változatlan formában ürül ki.

Feladás dátuma: 2014-11-24 | Megtekintések: 2937 | szerzői jogok megsértése

| | | 4 |

A fejlődés története

A farmakokinetika alapjait különböző országok különböző szakterületeinek tudósai alkották meg.

1913-ban L. Michaelis és M. Menten német biokémikusok egy egyenletet javasoltak az enzimatikus folyamatok kinetikájára, amelyet a modern farmakokinetikában széles körben használnak a gyógyszerek metabolizmusának leírására.

Amikor egy bázikus gyógyászati ​​anyag (aminok) lenyelése általában a vékonybélben szívódik fel (a szublingvális adagolási formák a szájüregből, a rektális - a végbélből szívódnak fel), a semleges vagy savas természetű gyógyászati ​​anyagok már a vékonybélben felszívódnak. gyomor.

A felszívódást a felszívódás sebessége és mértéke (ún. biohasznosulás) jellemzi. A felszívódás mértéke a gyógyszer azon mennyisége (százalékban vagy frakcióban), amely különböző adagolási módokkal a véráramba kerül. A felszívódás sebessége és mértéke az adagolási formától, valamint egyéb tényezőktől függ. Szájon át bevéve sok gyógyhatású anyag a felszívódás során a májenzimek (vagy gyomorsav) hatására biotranszformálódik metabolitokká, aminek következtében a gyógyászati ​​anyagoknak csak egy része jut el a véráramba. A gyógyszer gyomor-bél traktusból való felszívódásának mértéke általában csökken, ha a gyógyszert étkezés után veszik be.

Eloszlás szervek és szövetek szerint

Az eloszlás kvantitatív értékeléséhez a gyógyszer dózisát elosztjuk a vérben (plazmában, szérumban) lévő kezdeti koncentrációval, extrapolálva a beadás időpontjára, vagy a statisztikai momentumok módszerét alkalmazzuk. Megkapjuk az eloszlási térfogat feltételes értékét (az a folyadék térfogata, amelyben a dózist fel kell oldani, hogy a látszólagos kezdeti koncentrációval megegyező koncentrációt kapjunk). Egyes vízben oldódó gyógyászati ​​anyagok esetében a megoszlási térfogat valós értékeket vehet fel, amelyek megfelelnek a vér, az extracelluláris folyadék vagy a test teljes vízfázisának térfogatának. A zsírban oldódó gyógyszerek esetében ezek a becslések 1-2 nagyságrenddel meghaladhatják a test valós térfogatát a gyógyszer zsír- és egyéb szövetek általi szelektív kumulációja miatt.

Anyagcsere

A gyógyászati ​​anyagok vagy változatlan formában, vagy biokémiai átalakulásuk termékei (metabolitok) formájában ürülnek ki a szervezetből. Az anyagcserében a leggyakoribb folyamatok az oxidáció, a redukció, a hidrolízis, valamint a glükuron-, kén-, ecetsav-, glutation-maradékokat tartalmazó vegyületek. A metabolitok általában polárisabbak és jobban oldódnak vízben, mint a kiindulási gyógyszer, így gyorsabban ürülnek ki a vizelettel. Az anyagcsere történhet spontán módon, de leggyakrabban a máj, vese, tüdő, bőr, agy és mások sejtmembránjaiban és sejtszervecskéiben lokalizált enzimek (például citokrómok) katalizálják; egyes enzimek a citoplazmában lokalizálódnak. A metabolikus átalakulások biológiai jelentősége a zsírban oldódó gyógyszerek előkészítése a szervezetből történő kiürülésre.

Kiválasztás

A gyógyhatású anyagok vizelettel, széklettel, izzadsággal, nyállal, tejjel és kilélegzett levegővel ürülnek ki a szervezetből. A kiválasztás attól függ, hogy a gyógyszer milyen sebességgel jut be a kiválasztó szervbe a vérrel, valamint maguknak a kiválasztó rendszereknek az aktivitásától. A vízben oldódó gyógyszerek általában a vesén keresztül választódnak ki. Ezt a folyamatot három fő folyamat algebrai összege határozza meg: glomeruláris (glomeruláris) filtráció, tubuláris szekréció és reabszorpció. A szűrési sebesség egyenesen arányos a szabad gyógyszer koncentrációjával a vérplazmában; a tubuláris szekréciót a nefron telíthető transzportrendszerei valósítják meg, és néhány szerves anionra, kationra és amfoter vegyületre jellemző; gyógyászati ​​anyagok semleges formái újra felszívódhatnak. A 300-nál nagyobb molekulatömegű poláris gyógyszerek főként epével, majd széklettel választódnak ki: a kiválasztódás sebessége egyenesen arányos az epe áramlásával, valamint a vérben és az epében lévő gyógyszerkoncentrációk arányával.

A többi kiválasztási út kevésbé intenzív, de a farmakokinetikai vizsgálatban vizsgálható. Különösen gyakran vizsgálják a nyálban lévő gyógyászati ​​anyagok tartalmát, mivel sok gyógyszer esetében a nyál koncentrációja arányos a vérben lévő koncentrációjukkal, és az anyatejben lévő gyógyászati ​​anyagok koncentrációját is vizsgálják, ami fontos az értékeléshez. a szoptatás biztonsága.

Irodalom

• Szolovjov V. N., Firsov A. A., Filov V. A., Farmakokinetika, M., 1980.
• Lakin K. M., Krylov Yu. Farmakokinetika. Gyógyászati ​​anyagok biotranszformációja, M., 1981.
• Kholodov L. E., Jakovlev V. P., Klinikai farmakokinetika... M., 1985.
• Wagner J. G., A klinikai farmakokinetika alapjai, Hamilton, 1975.

Lásd még

Linkek

• A klinikai farmakológia általános kérdései. 6. fejezet Farmakokinetikai alapkérdések
• A gyógyszerek eloszlása ​​a szervezetben. Biológiai akadályok. Letéti szerződés (előadások, orosz nyelven)
• Farmakokinetikai/farmakodinamikai vizsgálati adatelemző szoftver
• Kvalitatív vizsgálatok készítése a gyógyszerek bioekvivalenciájáról. // Az Orosz Föderáció Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériumának módszertani utasításai, 2004.10.08.
• Klinikai (alkalmazott) farmakokinetikai laboratórium: szabványosítás, akkreditáció és engedélyezés

Wikimédia Alapítvány. 2010.

Nézze meg, mi a "farmakokinetika" más szótárakban:

Farmakokinetika... Helyesírási szótár-referencia

FARMAKOKINETIKA- (a görög pharmakon medicina és kinetikos szóból mozgásba lendül), a farmakológia egy része, amely a gyógyászati ​​anyagok szervezetbe jutásának, eloszlásának, biotranszformációjának és kiválasztódásának sebességét vizsgálja. A mérgező anyagok farmakokinetikája ...... Ökológiai szótár

Főnév., Szinonimák száma: 1 gyógyszertár (5) ASIS szinonim szótár. V.N. Trishin. 2013... Szinonima szótár

farmakokinetikája- - a gyógyszerkémia része, melynek feladata a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának és a szervezetből történő kiválasztódásának mintázatainak tanulmányozása ... A biokémiai kifejezések rövid szótára

farmakokinetikája- Egy gyógyszer szervezetben való koncentrációjának és áthaladási sebességének vizsgálatához kapcsolódó farmakológiai szekció Biotechnológia témakörei HU farmakokinetika ... Műszaki fordítói útmutató

I. Farmakokinetika (a görögül pharmakon medicine kinētikos mozgásra utal) a farmakológia része, amely a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és kiválasztódásának mintázatait vizsgálja. Ezeknek a mintáknak a tanulmányozása a ...... Orvosi enciklopédia

- (pharmaco + mozgásra utaló görög kinetikos) a farmakológia olyan része, amely a gyógyászati ​​anyagok szervezetbe jutásának, eloszlásának és metabolizmusának útjait, valamint a kiürülését vizsgálja ... Átfogó orvosi szótár

- (a görög pharmakon medicina és kinetikos szóból mozgásba hoz), kinetikával foglalkozik. lekkel előforduló folyamatok mintázatai. Wed vom a testben. Fő farmakokinetikai. folyamatok: felszívódás, eloszlás, anyagcsere és kiválasztódás (kiválasztás). Kémiai enciklopédia

• 1) gyógyszer bejuttatása a szervezetbe;
• 2) Gyógyszer kibocsátása egy adagolási formából;
• 3) a gyógyászati ​​anyag hatása és behatolása a biológiai membránokon keresztül az érrendszerbe és a szövetekbe;
• 4) Gyógyszer eloszlása ​​a szervek és szövetek biológiai folyadékaiban;
• 5) biológiai hozzáférhetőség;
• 6) Biotranszformáció;
• 7) A gyógyszer és a metabolitok kiválasztása.

A felszívódás az a folyamat, amikor a gyógyszer az injekció beadásának helyéről a véráramba kerül. A beadás módjától függetlenül a gyógyszer felszívódásának sebességét három tényező határozza meg:

• a) adagolási forma (tabletta, kúp, aeroszol);
• b) oldhatóság a szövetekben;
• c) véráramlás az injekció beadásának helyén.

A biológiai gátakon keresztüli gyógyszerfelszívódásnak számos, egymást követő szakasza van:

• 1) Passzív diffúzió. Ily módon a lipoidokban könnyen oldódó gyógyszerek behatolnak. Az abszorpciós sebességet a membrán külső és belső oldalától való koncentrációjának különbsége határozza meg;
• 2) Aktív szállítás. Ebben az esetben az anyagok membránokon keresztül történő mozgása magukban a membránokban található szállítórendszerek segítségével történik;
• 3) Szűrés. A szűrés következtében a gyógyszerek a membránok pórusain (víz, egyes ionok és kis hidrofil gyógyszermolekulák) áthatolnak. A szűrési sebesség a hidrosztatikus és ozmotikus nyomástól függ;
• 4) Pinocytosis. A szállítási folyamat a sejtmembránok szerkezetéből speciális buborékok képződésével valósul meg, amelyekbe egy gyógyászati ​​anyag részecskéi vannak bezárva. A buborékok a membrán ellentétes oldalára mozognak, és felszabadítják tartalmukat.

Terjesztés. A véráramba jutás után a gyógyszer a test minden szövetében eloszlik. Egy gyógyszeranyag eloszlását a lipidekben való oldhatósága, a vérplazmafehérjékkel való kommunikáció minősége, a regionális véráramlás intenzitása és egyéb tényezők határozzák meg.

A gyógyszer jelentős része a felszívódás után először azokhoz a szervekhez és szövetekhez jut, amelyek a legaktívabbak a vérrel (szív, máj, tüdő, vesék).

Sok természetes anyag részben szabad formában, részben plazmafehérjékkel kötött állapotban kering a plazmában. A gyógyszerek kötötten és szabadon is keringenek. Fontos, hogy a gyógyszernek csak a szabad, nem kötött frakciója legyen farmakológiailag aktív, míg a fehérjéhez kötött biológiailag inaktív vegyület. A gyógyszer és a plazmafehérje komplexének kombinációja és szétesése általában gyors.

Az anyagcsere (biotranszformáció) olyan fizikai-kémiai és biokémiai átalakulások komplexuma, amelyeken a szervezetben lévő gyógyászati ​​anyagok mennek keresztül. Ennek eredményeként metabolitok (vízben oldódó anyagok) képződnek, amelyek könnyen kiválasztódnak a szervezetből.

A biotranszformáció eredményeként az anyagok nagy töltést (polárisabbá válnak), és ennek következtében nagyobb hidrofilitást, azaz vízben való oldhatóságot kapnak. A kémiai szerkezet ilyen változása a farmakológiai tulajdonságok megváltozását (általában az aktivitás csökkenését), a szervezetből való kiürülés sebességét vonja maga után.

Ez két fő módon történik:

• a) a gyógyszerek zsírokban való oldhatóságának csökkenése és
• b) biológiai aktivitásuk csökkenése.

Metabolikus szakaszok:

• 1. Hidroxilezés.
• 2. Dimetilezés.
• 3. Oxidáció.
• 4. Szulfoxidok képződése.

A szervezetben kétféle gyógyszer-anyagcsere létezik:

Nem szintetikus a gyógyszer-anyagcsere enzimek által végrehajtott reakciói. A nem szintetikus reakciók közé tartozik az oxidáció, a redukció és a hidrolízis. Ezek enzimkatalizált sejtlizoszómákra (mikroszómális) és más lokalizációjú (nem mikroszómális) enzimek által katalizáltak.

Szintetikus reakciók, amelyek endogén szubsztrátok segítségével valósulnak meg. Ezek a reakciók a gyógyszerek endogén szubsztrátokkal (glükuronsav, glicin, szulfátok, víz stb.) való konjugációján alapulnak.

A gyógyszerek biotranszformációja elsősorban a májban történik, de a vérplazmában és más szövetekben is végbemegy. Intenzív és számos anyagcsere-reakció megy végbe már a bélfalban.

A biotranszformációt a májbetegség, az étrend, a nemi jellemzők, az életkor és számos egyéb tényező befolyásolja. Májkárosodás esetén számos gyógyászati ​​anyag központi idegrendszerre gyakorolt ​​toxikus hatása megnő, és az encephalopathia kialakulásának gyakorisága meredeken megnő. A májbetegség súlyosságától függően bizonyos gyógyszereket óvatosan alkalmaznak, vagy teljesen ellenjavalltok (barbiturátok, kábító fájdalomcsillapítók, fenotiazinok, androgén szteroidok stb.).

Klinikai megfigyelések kimutatták, hogy ugyanazon gyógyszerek hatékonysága és toleranciája különböző állatoknál nem azonos. Ezeket a különbségeket genetikai tényezők határozzák meg, amelyek meghatározzák az anyagcsere folyamatait, a befogadást, az immunválaszt stb. A szervezet gyógyászati ​​​​anyagokkal szembeni érzékenységének genetikai alapjainak vizsgálata a farmakogenetika tárgya. Ez leggyakrabban a gyógyszerek biotranszformációját katalizáló enzimek hiányában nyilvánul meg. Atípusos reakciók örökletes anyagcserezavarok esetén is előfordulhatnak.

Az enzimszintézis szigorú genetikai ellenőrzés alatt áll. A megfelelő gének mutációja esetén az enzimek szerkezetének és tulajdonságainak örökletes rendellenességei lépnek fel - fermentopátia. A génmutáció természetétől függően változik az enzimszintézis sebessége, vagy atipikus enzim szintetizálódik.

Felszámolás. A gyógyászati ​​anyagok és anyagcseretermékeik szervezetből történő kiválasztásának (kiürülésének) többféle módja van: széklettel, vizelettel, kilégzett levegővel, nyállal, verejtékkel, könny- és emlőmirigyekkel.

Kiürülés a vesék által. A gyógyszerek és metabolitjaik vesén keresztül történő kiválasztódása számos fiziológiai folyamat részvételével történik:

Glomeruláris szűrés. Az a sebesség, amellyel egy anyag a glomeruláris szűrletbe jut, a plazmakoncentrációjától, a HMM-től és a töltésétől függ. Az 50 000-nél nagyobb GMM-értékkel rendelkező anyagok nem jutnak be a glomeruláris szűrletbe, a 10 000-nél kisebb GMM-űek (vagyis a gyógyászati ​​anyagok szinte többsége) pedig a vese glomerulusaiba kerülnek.

Kiválasztás a vesetubulusokban. A vese kiválasztó funkciójának egyik fontos mechanizmusa a proximális vesetubulusok sejtjeinek azon képessége, hogy töltött (kationok és anionok) molekulákat aktívan vigyenek át a plazmából a tubuláris folyadékba.

Vese tubuláris reabszorpciója. A glomeruláris szűrletben a gyógyászati ​​anyagok koncentrációja megegyezik a plazmával, de a nefron mentén haladva a koncentrációgradiens növekedésével koncentrálódik, ezért a szűrletben a gyógyszer koncentrációja meghaladja a a nefronon áthaladó vér.

Elimináció a beleken keresztül.

Miután a gyógyszert szisztémás hatásra bevitték, egy része, amely fel nem szívódik, a széklettel ürülhet ki. Néha olyan gyógyszereket kell szájon át bevenni, amelyek nem kifejezetten a bélben való felszívódásra szolgálnak (például neomicin). A gasztrointesztinális traktus enzimek és bakteriális mikroflórája hatására a gyógyszerek más vegyületekké alakulhatnak, amelyek ismét a májba kerülhetnek, ahol új ciklus megy végbe.

A gyógyszernek a bélbe való aktív transzportjához hozzájáruló legfontosabb mechanizmusok közé tartozik az epével történő kiválasztódás (a máj által). A májból az aktív szállítórendszerek segítségével a gyógyhatású anyagok metabolitok formájában vagy változtatás nélkül az epébe, majd a belekbe jutnak, ahol a széklettel ürülnek ki.

A májbetegségekben és az epeúti gyulladásos betegségekben szenvedő betegek kezelésénél figyelembe kell venni a gyógyászati ​​anyagok máj általi kiválasztásának mértékét.

Elimináció a tüdőn keresztül. A tüdő az illékony érzéstelenítők beadásának és eltávolításának elsődleges módja. A gyógyszeres terápia egyéb eseteiben szerepük az eliminációban csekély.

Gyógyhatású anyagok eltávolítása tejjel. A szoptató állatok plazmájában lévő gyógyászati ​​anyagok kiválasztódnak az anyatejbe; a benne lévő mennyiségük túl kicsi ahhoz, hogy jelentősen befolyásolja az eliminációjukat. Néha azonban a baba szervezetébe kerülő gyógyszerek jelentős hatással lehetnek rá (altatók, fájdalomcsillapítók stb.).

A clearance lehetővé teszi a gyógyszer szervezetből történő kiválasztását. A "vese kreatinin-clearance" kifejezés az endogén kreatinin plazmából történő kiválasztását határozza meg. A legtöbb gyógyszer a vesén vagy a májon keresztül ürül ki. Ebben a tekintetben a teljes test clearance a máj és a vese clearance összege, és a hepatikus clearance kiszámítása úgy történik, hogy a renális clearance értékét levonják a teljes test clearance-ből (altatók, fájdalomcsillapítók stb.).

4. fejezet KLINIKAI FARMAKOKINETIKA

4. fejezet KLINIKAI FARMAKOKINETIKA

Lehetetlen megválaszolni azt a kérdést, hogy egy gyógyszer hogyan hat az emberi testre, ha nincs információ arról, hogy ez a gyógyszer hogyan szívódik fel a szervezetben, hogyan oszlik el a szervekben és szövetekben, majd megsemmisül és kiválasztódik. A gyógyszerhatás súlyossága és időtartama ezektől a folyamatoktól függ, ráadásul túlzott felhalmozódása lehet az ADR oka.

Egyértelmű összefüggés van a gyógyszer koncentrációja a vérben, a szervezet más szöveteiben és hatása között. A legtöbb gyógyszer esetében az ún terápiás koncentráció, amelyeknél a gyógyszer optimális terápiás hatást fejt ki. A huszadik század közepén. lehetővé vált a gyógyszerek koncentrációjának mérése a beteg vérében. Ez lehetővé teszi az optimális egyéni dózis kiválasztását, és elkerülheti a nem kívánt (toxikus) hatásokat, amelyek a gyógyszer túlzott felhalmozódásával járnak a szervezetben.

A gyógyszerrel a páciens szervezetében fellépő folyamatok tanulmányozása az klinikai farmakokinetikája(a görögből. pharmakon- gyógyászati ​​anyag és kinein- mozgás) - a klinikai farmakológia egy része, amely a felvételi útvonalakat, a biotranszformációt, a plazmafehérjékkel és a test más szöveteivel való kommunikációt, a gyógyszerek eloszlását és kiválasztását vizsgálja.

4.1. ALAPVETŐ FARMAKOKINETIKAI PARAMÉTEREK

Emberben általában lehetetlen közvetlenül mérni a gyógyszerek koncentrációját a szervszövetekben (például egy antiarrhythmiás gyógyszer a szívizomban vagy egy diuretikum a veseszövetekben). Ismerve azonban a gyógyszer koncentrációját a vérben, nagy pontossággal megjósolható a koncentrációja közvetlenül a receptorok régiójában. Ezért a klinikai farmakokinetika elsősorban a gyógyszerek koncentrációját vizsgálja a vérplazmában, bár néha más szervnedvekben is meghatározzák a gyógyszerek koncentrációját.

nizma, például a vizeletben vagy a köpetben. Lehetőség van a gyógyszerek vérplazmában lévő koncentrációjának meghatározására folyadék- vagy gáz-folyadék kromatográfiával, radioimmunológiai, enzimatikus vagy spektrofotometriás analízissel. A vérplazmában lévő gyógyszerek koncentrációjának rendszeres időközönkénti mérése után elkészítheti a "koncentráció - idő" grafikont, az ún. farmakokinetikai görbe.

Az emberi szervezetbe kerülő gyógyszerek ki vannak téve abszorpció(behatolnak a gyomor-bél traktus lumenéből a vérbe), majd eloszlanak a szervezetben, különböző szervekbe és szövetekbe kerülve speciális enzimek hatására elpusztulnak (anyagcsere)és változatlan formában vagy metabolitok formájában ürülnek ki (kiválasztás). Ennek alapján megkülönböztetik a felszívódás, eloszlás és kiválasztás fázisait, bár általában ez a három folyamat szinte egyidejűleg megy végbe: amint bekerül a szervezetbe, a gyógyszer egy része azonnal metabolizálódik és kiürül.

A legtöbb esetben mindezen folyamatok sebessége arányos a gyógyszer koncentrációjával, például minél nagyobb a bevitt gyógyszer dózisa, annál gyorsabban nő a vérplazma koncentrációja (4-1. ábra). A metabolizmus és a kiválasztódás sebessége a gyógyszer koncentrációjától is függ. A felszívódás, eloszlás és kiválasztás folyamatai engedelmeskednek a cselekvő tömegek törvénye, amely szerint egy kémiai reakció vagy folyamat sebessége arányos a reagáló anyagok tömegével.

Rizs. 4-1. Farmakokinetikai görbék formái a gyógyszer belsejében történő bevételekor

KLINIKAI FARMAKOKINETIKA

Azokat a folyamatokat, amelyek sebessége arányos a koncentrációval, ún elsőrendű folyamatok. Ebben az esetben a gyógyszer eliminációjának sebessége arányos a koncentrációjával és megfelel elsőrendű kinetika. A legtöbb gyógyszer betartja az elsőrendű kinetika törvényeit. A folyamatok (metabolizmus vagy elimináció) sebessége nem állandó az időben, hanem arányos a gyógyszer koncentrációjával, a "koncentráció - idő" grafikon pedig egy görbe: minél magasabb a gyógyszerkoncentráció, annál gyorsabb a metabolizmusa és a kiürülése a gyógyszerből. test (4-2. ábra).

Rizs. 4-2. Farmakokinetikai görbe (elsőrendű kinetika)

Ha egy gyógyszer betartja az elsőrendű kinetika törvényeit, dózisának növelésével (például kétszeresére), akkor a plazma gyógyszerkoncentrációja arányosan növekszik, és az az időtartam, amely alatt a gyógyszerkoncentráció a felére csökken. (felezési idő) állandó érték.

Ha az elimináció sebessége nem függ a gyógyszer koncentrációjától (például a gyógyszer metabolikus sebességét korlátozza az ebben a folyamatban részt vevő enzim mennyisége), akkor az elimináció a nulladrendű kinetika(telítési kinetika). Ebben az esetben a gyógyszer kiválasztódási sebessége állandó, a "koncentráció - idő" grafikon pedig egy egyenes. A nulla rendű kinetika jellemző az alkoholra, a fenitoinra és a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekre (NSAID) nagy dózisokban. Tehát etanol

(alkohol) az emberi szervezetben dehidrogenázok részvételével acetaldehiddé alakul. Ez a folyamat az elsőrendű kinetikával összhangban megy végbe. Ha azonban az etanol koncentrációja a vérben meghaladja a 100 mg/l-t, az enzimtelítettség megtörténik, és az anyagcsere sebessége már nem változik a vérkoncentráció növekedésével. Így magas alkoholkoncentráció esetén annak eliminációja függ nulladrendű kinetika.

A kinetikai sorrend az elimináció sebessége és a gyógyszerkoncentráció közötti összefüggés. Nullarendű kinetika esetén azonos mennyiségű gyógyszer ürül ki a szervezetből egyenlő időközönként (például 20 mg óránként), elsőrendű kinetikánál pedig ugyanolyan arányban (pl. 20% minden alkalommal) óra).

A gyógyszer egyszeri intravénás injekciója után gyorsan (néhány másodpercen belül) megnő a koncentrációja a vérben. Ezután a koncentráció gyorsan csökken a gyógyszerek szövetekben és testnedvekben történő újraeloszlása ​​révén (eloszlási fázis), amit a gyógyszerkiválasztás során (eliminációs fázis) a koncentráció lassabb csökkenése vált fel (4-3. ábra).

Rizs. 4-3. A gyógyszer koncentrációjának dinamikája a vérben intravénás beadás után

A farmakokinetika jellemzőinek elemzésére feltételes modellt alkalmaznak, amelyben a szervezetet kamraként ábrázolják. A gyógyszer belép ebbe a kamrába (egyenletesen elosztva a teljes térfogatában), majd a kinetika törvényeinek megfelelően fokozatosan kiürül.

első rendelés. A kamera koncepciója feltételes, hiszen nincs mögötte anatómiailag korlátozott tér. Egyes esetekben többkamrás modelleket használnak a farmakokinetikai számításokhoz. Ugyanakkor a központi (általában kisebb) kamrába a vérplazmát és a jó vérellátású szerveket (szív, tüdő, máj, vese, endokrin mirigyek), a szerveket és szöveteket (izmok, bőr, zsírszövet) pedig egy alacsony véráramlási sebességet veszünk a perifériás kamrához.

Egykamrás modellben egy gyógyszer bevezetése után az elsőrendű kinetika törvényei szerint megkezdődik annak eliminációja. A gyógyszer koncentrációjának 50%-os csökkenése azonos időtartamok alatt következik be, ún a gyógyszerek felezési ideje a plazmában(T 1/2) (4-4. kép). A farmakokinetika leírására és a gyógyszerkoncentráció kiszámítására használt matematikai paraméterek közül a gyógyszer felezési ideje a legfontosabb.

Rizs. 4-4. Fél élet

Kissé eltérő képet figyeltek meg hosszan tartó intravénás infúzió vagy ismételt gyógyszerek (intravénás és belső) felírása után. Ebben az esetben a gyógyszer koncentrációja lineárisan növekszik hosszan tartó infúzióval (4-5. ábra), vagy ismételt beadással hirtelen (4-6. ábra). A gyógyszerek koncentrációja addig növekszik, amíg a gyógyszer bevétele és eliminációjának sebessége között egyensúlyba kerül. Ezt az állapotot (a gyógyszer szervezetbe jutása egyenlő annak eliminációjával) egyensúlynak nevezzük. A gyógyszer külön formájában történő felírásakor

A dóziskoncentráció ingadozása egyensúlyban fennmarad, de az átlagos koncentráció változatlan marad.

Rizs. 4-5. A plazma gyógyszerkoncentrációja hosszú távú infúzió során

Rizs. 4-6. A gyógyszerek egyensúlyi koncentrációjának elérése ismételt adagolással

Az egyensúlyi koncentráció eléréséhez körülbelül öt eliminációs félidő szükséges. Az egyensúlyi koncentráció eléréséhez szükséges idő csak a T 1/2 értékétől függ, és nem függ sem a gyógyszer dózisától, sem az adagolás gyakoriságától. Ha ugyanazt a gyógyszert különböző dózisokban alkalmazzuk, az egyensúly

egy időben történik, bár az egyensúlyi koncentrációk eltérőek.

A gyógyszerek egyensúlyi koncentrációja nagy gyakorlati jelentőséggel bír, ez biztosítja a gyógyszerek farmakológiai hatásának állandóságát. A T 1/2 értékének ismeretében nemcsak az egyensúlyi állapot kialakulásának időpontját lehet kiszámítani, hanem megjósolni a gyógyszer koncentrációjának csökkenését a plazmában az adagolás befejezése után. Az alacsony T 1/2 (több perc) értékű gyógyszerek jól kontrollálhatók: már 10 perccel a dobutamin vagy lidokain abbahagyása után plazmakoncentrációjuk elhanyagolhatóvá válik, és a hatás megszűnik. Nyilvánvaló, hogy ezeket a gyógyszereket csak folyamatos intravénás infúzió formájában lehet felírni. A hosszú felezési idejű gyógyszerek (fenobarbitál - 85 óra, digitoxin - 150 óra, amiodaron - 700 óra) az alkalmazás leállítása után néhány nappal is megőrzik hatásukat, amelyet felírásukkor figyelembe kell venni. Különösen a barbiturátok vagy benzodiazepinek megszüntetése után a figyelem csökkenése és az álmosság több napig fennáll, ebben az időszakban a betegeknek meg kell tagadniuk a vezetést és a fokozott figyelmet igénylő munkát.

Ha az egyensúlyi állapot elérése után a gyógyszeradag emelésére vagy csökkentésére volt szükség, az egyensúly megbomlik. A gyógyszer koncentrációja a plazmában változik (csökken vagy növekszik), amíg újra egyensúlyba kerül, de más koncentrációszinten. Az új egyensúly eléréséhez öt gyógyszer felezési idővel megegyező időre van szükség. Természetesen a beteg szervezetének gyors reakciója az adag növelésére vagy csökkentésére csak a gyógyszerek rövid felezési idejével (jól kontrollált gyógyszerek) lehetséges.

Néha az egyensúlyi koncentráció megváltozhat, még akkor is, ha a gyógyszer adagolási rendje nem változott. Különösen az aminoglikozid típusú antibakteriális gyógyszerek alkalmazásakor alakulhat ki veseelégtelenség (az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek mellékhatása), miközben csökken a gyógyszerkiürülés sebessége, és nő a plazmakoncentrációjuk (ahogyan a toxikus hatás is). Ismertek olyan gyógyszerek, amelyek a májban a mikroszomális oxidáció enzimjeinek indukcióját (fokozott aktivitását) vagy gátlását (az aktivitás elnyomását) idézik elő. Például a cimetidin vagy az eritromicin (citokróm P-450 inhibitorai) alkalmazása hátterében a teofillin koncentrációja a plazmában jelentősen megnőhet.

A T 1/2 indikátor az egyik legfontosabb farmakokinetikai paraméter. A T 1/2 érték alapján kiszámítható az egyensúlyi állapot beálltának időpontja, a gyógyszer teljes eliminációjának időpontja, vagy bármely pillanatban megjósolható a gyógyszerkoncentráció (ha a gyógyszer elsőrendű kinetikával rendelkezik). ).

Vannak azonban más farmakokinetikai paraméterek is, amelyeket az alábbiakban tárgyalunk.

Maximális koncentráció (C max). A gyógyszer alkalmazása csak akkor biztonságos, ha a C max értéke az adott gyógyszer terápiás tartományán belül van.

A maximális koncentráció (T max) kialakulásának ideje gyakran (de nem mindig) egybeesik a gyógyszer maximális farmakológiai hatásával, egyetlen időpontban.

A farmakokinetikai görbe alatti terület (AUC) a szisztémás keringésben lévő gyógyszer teljes mennyiségével arányos érték.

A gyógyszer átlagos retenciós ideje a szervezetben (MRT).

A biohasznosulás (F) a gyógyszer azon hányada (a teljes dózis százaléka), amely elérte a szisztémás keringést.

Intravénás beadáskor a teljes gyógyszer eljut a szisztémás keringésbe, biohasznosulásról csak akkor beszélünk, ha a gyógyszert más módon (belül, intramuszkulárisan, rektálisan) írják fel. Ez az érték az extravascularis beadás utáni AUC és az intravénás beadás utáni AUC aránya: F = (AUC belül / AUC intravénásan)? 100%, ahol F a biohasznosulás, az AUC a farmakokinetikai görbe alatti terület.

A teljes clearance (C1) az a plazma vagy vér térfogata, amely időegység alatt teljesen kiürül a gyógyszertől. Ez a paraméter a gyógyszer szervezetből való kiürülését tükrözi, és milliliter per perc vagy liter per óra egységben van kifejezve.

A clearance a következőképpen fejezhető ki: C1 = D / AUC, ahol D a dózis, AUC a farmakokinetikai görbe alatti terület.

A gyógyszerek főként a vesén és a májon keresztül választódnak ki, és a teljes clearance főként a vese- és máj-clearance összege (a hepatikus clearance a májban történő metabolikus clearance-t és a gyógyszer epével történő kiválasztódását jelenti). Tehát a cimetidin vese clearance-e körülbelül 600 ml / perc, metabolikus - 200 ml / perc, epe - 10 ml / perc, ezért a teljes clearance 810 ml / perc. A kiválasztódás vagy extrahepatikus metabolizmus egyéb módjai

Ezeknek nincs jelentős gyakorlati jelentősége, és általában nem veszik figyelembe a teljes távolság kiszámításakor.

A kiürülés mértékét elsősorban a szervezet fontos rendszereinek funkcionális állapota, valamint a szervben a véráramlás térfogata és sebessége határozza meg. Például a lidokain clearance-e, amelyen a májenzimek intenzív hatást gyakorolnak, elsősorban a májba való bejuttatás sebességétől (a májba áramló vér mennyiségétől) függ. A máj véráramlásának csökkenésével a szívelégtelenség hátterében a lidokain clearance-e csökken. Ugyanakkor más gyógyszerek clearance-e főként a metabolizáló enzimek funkcionális állapotától függhet. Májkárosodás esetén számos gyógyszer clearance-e élesen csökken, és a vér koncentrációja nő.

Az eloszlási térfogat (Vd) a testfolyadék hipotetikus térfogata, amely a teljes beadott gyógyszeradag egyenletes eloszlásához szükséges, a vérplazmában lévőhöz hasonló koncentrációban.

És így:

ahol D a dózis, C kb a kezdeti koncentráció.

Az eloszlási térfogat magas értékei azt jelzik, hogy a gyógyszer a lehető legnagyobb mértékben behatol a biológiai folyadékokba és szövetekbe. Ha egy gyógyszer aktívan kötődik (például zsírszövethez), koncentrációja a vérben nagyon alacsony lehet, és a megoszlási térfogat több száz litert is elér, ami messze meghaladja az emberi test valós térfogatát. Emiatt Vd-t látszólagos eloszlási térfogatnak is nevezik. Az eloszlási térfogat alapján kiszámítható a telítő dózis, amely szükséges a hatékony gyógyszerkoncentráció létrehozásához a vérben (minél nagyobb Vd, annál nagyobb legyen a telítő dózis: D = Vd-C).

Az eloszlás térfogata számos tényezőtől függ (a gyógyszer molekulatömege, ionizációja és polaritása, vízben és zsírokban való oldhatósága). A betegek életkora, neme, terhessége és a testzsír teljes mennyisége szintén befolyásolja a megoszlási térfogatot. A megoszlási térfogat megváltozik egyes kóros állapotokban, különösen a máj-, vese- és szív- és érrendszeri betegségekben.

Összefüggés van az eliminációs felezési idő, az eloszlási térfogat és a teljes clearance között, amelyet a következő képlettel fejezünk ki:

Egyensúlyi koncentráció szint(Css) matematikailag is kiszámítható. Ez az érték egyenesen arányos a gyógyszeradaggal [vagy inkább a dózis biológiai hozzáférhetőség (F) szorzatával - a ténylegesen elfogyasztott gyógyszer mennyiségével], a T 1/2 -Css értékével és fordítottan arányos a térfogattal. elosztása:

ahol t az időintervallum.

4.2. GYÓGYSZER-KONCENTRÁCIÓ ELLENŐRZÉSE A KLINIKAI GYAKORLATBAN

A gyógyszerek farmakokinetikai paramétereinek ötlete lehetővé teszi, hogy bármikor megjósoljuk a gyógyszerek plazmakoncentrációját, de egyes esetekben a kapott számítások pontatlannak bizonyulhatnak. Például a beteg pontatlanul vette be a felírt gyógyszert (kihagyott adagok, adagolási hibák), vagy vannak olyan tényezők, amelyek befolyásolják a gyógyszerek koncentrációját, amelyek értéke matematikailag nem modellezhető (több gyógyszer egyidejű alkalmazása, különböző betegségek, amelyek megváltoztathatják a gyógyszer koncentrációját). farmakokinetikai paraméterek). Emiatt gyakran szükséges a vérben lévő gyógyszerek koncentrációjának kísérleti vizsgálata.

Kísérleti kutatások szükségessége akkor is felmerül, amikor új gyógyszerek vagy azok formái kerülnek be a klinikai gyakorlatba, valamint a különböző gyártók gyógyszereinek bioekvivalenciájának vizsgálatakor.

A klinikai gyakorlatban a gyógyszerkoncentrációt csak bizonyos esetekben mérik.

Amikor a plazmakoncentráció egyértelműen korrelál egy gyógyszer klinikai hatásával, de hatékonyságát nehéz klinikailag értékelni. Például, ha a gyógyszert a betegség ritka megnyilvánulásainak megelőzésére írják fel (epilepsziás roham vagy aritmia paroxizmus). Ebben az esetben célszerűbb egyszer felmérni a gyógyszerkoncentráció szintjét, mint a klinikai hatásra vagy a kezelés sikertelenségére korlátlan ideig számítani.

hosszú idő. Néha a klinikai hatás értékelése nehézkes lehet a beteggel való nem megfelelő kapcsolat miatt.

Amikor nehéz különbséget tenni ugyanazon gyógyszer klinikai és nemkívánatos hatásai között. Például a digoxin, amelyet az aritmiák megelőzésére írnak fel, ha a terápiás koncentrációt túllépik, maga is szívritmuszavart okozhat a betegben. Ebben az esetben a további kezelés taktikája (a digoxin megvonása vagy dózisának növelése a nagyobb antiaritmiás hatás elérése érdekében) teljes mértékben a gyógyszer vérkoncentrációjától függ.

Ha a gyógyszernek potenciálisan veszélyes mellékhatásai vannak (aminoglikozidok, citosztatikumok).

Mérgezés és kábítószer-túladagolás esetén (a súlyosság és a kezelési taktika megválasztása érdekében).

A gyógyszerek metabolizmusával vagy eliminációjával kapcsolatos rendellenességek esetén [máj- vagy krónikus veseelégtelenség

(CRF)].

A következő helyzetekben nincs szükség a gyógyszerek koncentrációjának tanulmányozására:

Azokban az esetekben, amikor a gyógyszer meglehetősen biztonságosnak tűnik, és nagy terápiás hatókörrel rendelkezik;

Ha a gyógyszer hatása könnyen kezelhető klinikai értékelésre;

Ha a gyógyszer hatása kismértékben függ a koncentrációtól és/vagy a gyógyszer plazmából való teljes kiürülése után sokáig tart [hormonális gyógyszerek, egyes rák kezelésére használt gyógyszerek, monoamin-oxidáz (MAO) és acetilkolinészteráz gátlók];

Ha a gyógyszerek hatása aktív metabolitok képződésén keresztül történik;

Olyan gyógyszerekben, amelyek hatásához a szöveti koncentrációjuk fontosabb (egyes antibakteriális gyógyszerek).

Jelenleg lehetőség van a kezelés hatékonyságának értékelésére a vizeletben lévő gyógyszerek (antibakteriális szerek húgyúti fertőzésekre), a köpetben való koncentrációja alapján, valamint radionuklid módszerekkel közvetlenül meghatározni a gyógyszerek koncentrációját az emberi szövetekben és szervekben. A farmakokinetika tanulmányozásának ezeket a módszereit azonban csak a tudományos kutatásban használják, és még nem vezették be a klinikai gyakorlatba.

4.3. A SZÍVÁST BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK

GYÓGYSZER FORGALMAZÁSA ÉS FORGALMAZÁSA

Az alapokból

A teljes felszívódás mértéke annak a szervnek a morfológiai szerkezetétől függ, amelybe a gyógyszert beadják, és elsősorban a felszívódó felület méretétől. A gasztrointesztinális traktus a legnagyobb felszívó felülettel rendelkezik a bolyhok miatt (kb. 120 m 2), valamivel kisebb - a tüdő (70-100 m 2). A bőr kis nedvszívó felülettel rendelkezik (átlagosan 1,73 m 2), emellett a bőrön keresztüli gyógyszerek felszívódása is nehézkes anatómiai felépítésének sajátosságai miatt.

A legtöbb gyógyszer esetében a receptorrégióba való behatolás több akadály áthaladásával jár:

Bél nyálkahártya (vagy szájüreg szublingvális adagolással), bőrhám (a gyógyszer külső használatával), hörgőhám (belégzéssel);

Kapillárisfal 1;

Specifikus kapilláris gátak 2:

A szisztémás véráram és az agy vérellátása (vér-agy gát) között;

Az anya és a magzat között (placenta 3).

Egyes gyógyszerek kölcsönhatásba lépnek a sejtfelszínen lévő receptoraikkal, míg másoknak át kell jutniuk a sejtmembránon (glükokortikoidok), a nukleáris membránon (fluorokinolonok) vagy a sejtszervecskék membránjain (makrolidok).

A szív- és érrendszer állapota meghatározó tényező a gyógyszerek elosztásában. Tehát sokk vagy szívelégtelenség esetén a legtöbb szerv vérellátása csökken, ami ahhoz vezet

1 A kapillárisok a legkisebb erek, amelyeken keresztül főként az anyagcsere és a gyógyszerek emberi szövetekbe és szervekbe való beáramlása megy végbe. A gyógyszerek a szisztémás keringésbe a bél kapillárishálózatán, a hörgőkön (inhalációs beadási mód), a szájüregen (szublingvális adagoláshoz), a bőrön (transzdermális beadási mód) és a bőr alatti zsírszöveten (intramuszkuláris beadási mód) keresztül jutnak be. A célszerv eléréséhez a gyógyszernek ismét le kell győznie a kapilláris falát.

2 Ezeket a gátakat kettős kapillárisrendszer képezi, például az agyba kerülő vér a kapillárisokon keresztül oszlik el, ahonnan az oxigén és a tápanyagok nem közvetlenül jutnak el a sejtekbe, hanem egy másik (belső) kapilláris rendszerbe adszorbeálódnak.

3 A gyógyszereknek a placentán való áthatolási képessége általában a gyógyszerek magzatra gyakorolt ​​nemkívánatos hatásával függ össze.

a vese és máj gyógyszer-clearance csökkenéséhez. Ennek eredményeként a gyógyszerek koncentrációja a vérplazmában, különösen intravénás beadás után, megnő.

A gyógyszerek számos mechanizmus segítségével képesek legyőzni a sejtmembránokat anélkül, hogy megsértenék integritásukat.

A diffúzió a gyógyszerek passzív transzportja a szövetben koncentrációgradiens hatására. A diffúziós sebesség mindig arányos a sejten kívüli és a sejten belüli gyógyszerkoncentráció különbségével, és engedelmeskedik az elsőrendű kinetika törvényeinek. A diffúziós folyamat nem igényel energiafogyasztást. A hidrofób lipidekből álló sejtmembránokat azonban csak a zsírban oldódó gyógyszerek képesek legyőzni.

A szűrés lehetővé teszi a gyógyszerek bejutását a szervezetbe a hámhártyák speciális vízcsatornáin keresztül. Csak néhány vízben oldódó gyógyszer kerül a szervezetbe szűréssel.

Az aktív transzport bizonyos gyógyszerek mozgása a szervezetben, függetlenül a koncentrációgradienstől (ebben az esetben ATP energiát használnak fel). Az aktív transzport gyorsabban megtörténhet, mint a diffúzió, de ez egy potenciálisan telíthető mechanizmus: a hasonló kémiai szerkezetű molekulák versenyeznek egymással korlátozott számú hordozómolekuláért. Ezzel a mechanizmussal csak azok a gyógyszerek kerülnek a szervezetbe, amelyek kémiailag közel állnak a természetes anyagokhoz (vaskészítmények, fluorouracil).

A gyógyszerek szervezetben történő felszívódásához és szállításához a gyógyszerek oldhatósága, kémiai szerkezete és molekulatömege fontos. A gyógyszer sejtmembránon való átmenetét elsősorban a lipidekben való oldhatósága határozza meg. A zsírban való oldhatóság a teljes molekula egészének sajátja, bár a gyógyszermolekula ionizációja csökkentheti lipofilségét. A vízben való oldhatóság nő, ha a gyógyszer alkoholcsoportot (-OH), amidcsoportot (-CO-NH 2), karboxilcsoportot (-COOH) tartalmaz, glükurongyökkel konjugált és szulfátcsoporttal konjugált. A lipidekben való oldhatóság megnő, ha a gyógyszermolekulában benzolgyűrű, szteroid atommag és halogéncsoportok (-Br, -C1, -F) vannak jelen. Egy molekula ionizációs képességét az ionizációs állandó (Ka) jellemzi, amelyet negatív logaritmusban (pKa) fejezünk ki. A pKa-val egyenlő pH-értéknél az anyag 50%-a ionizált állapotban van.

A gyógyszerkiválasztás sajátosságai az ionizáció mértékével is összefüggésbe hozhatók: a vizelet pH-ja jelentősen változhat

(4,6-ról 8,2-re), a gyógyszerek reabszorpciója az elsődleges vizeletből 1 nagymértékben függ annak pH-jától. Különösen az acetilszalicilsav válik ionizáltabbá a vizelet lúgos pH-értékén, és ebben az esetben alig esik át újrafelszívódáson. Ezt a körülményt a szalicilátok túladagolásának kezelésére használják: ebben az esetben olyan gyógyszereket írnak fel, amelyek növelik a vizelet pH-értékét, ami hozzájárul a szalicilátok gyorsabb felszabadulásához.

Egyes gyógyszerek (például a digoxin és a kloramfenikol) egyáltalán nem tartalmaznak ionizálható csoportokat, és szállításuk nem függ a közeg pH-jától, mások (nátrium-heparin) kémiai szerkezete olyan kifejezett ionizációval rendelkezik, hogy szinte ionizálva marad. bármilyen pH-érték. Egyes kóros állapotok megváltoztathatják a szervezet belső környezetét, például a tályogüregekben a környezet savas, ami befolyásolhatja a nagy hidrofilitású antibakteriális gyógyszerek hatékonyságát.

4.4. A GYÓGYSZEREK ALKALMAZÁSÁNAK MÓDJAI

A gyógyszerek kinetikája paramétereinek befolyásolására irányuló vágy a gyógyszerbeadási módok sokféleségében tükröződik. Különféle beadási módok használatával a következőket teheti:

Biztosítsa a hatás eltérő ütemű kifejlődését és eltérő időtartamát ugyanazon gyógyszer esetében;

Jelentősen növeli a gyógyszerek koncentrációját a célszervben (például hörgőtágító gyógyszerek belélegzése esetén);

Növelje az intravénás vagy rektális adagolású gyógyszerek szisztémás koncentrációját az orális adagoláshoz képest (azoknál a gyógyszereknél, amelyeknél az első áthaladás a májon keresztül történik);

Csökkentse az ADR súlyosságát (glükokortikoidok külső alkalmazása, gyomornyálkahártyát irritáló gyógyszerek parenterális alkalmazása).

1 A vesék szerkezeti egységében - a nefronban - kezdetben nagy mennyiségű (maximum 150 l / nap) úgynevezett elsődleges vizelet képződik, amelynek összetétele (a fehérjék kivételével) közel áll az összetételhez. vérplazmából. Ennek a folyadéknak a nagy része a benne oldott anyagokkal a nefron tubulusaiban reabszorpción (reabszorpción) megy keresztül.

A gyógyszerek enterális beadása. A gyógyszer enterális beadási módja orális, bukkális és rektális adagolást foglal magában. Ugyanakkor a gyógyszerek gyomor-bél traktusból való felszívódásának térfogata és sebessége egyrészt függ a gyógyszerek fizikai-kémiai tulajdonságaitól (víz- és zsíroldékonyság, disszociációs állandó, molekulatömeg), az adagolási forma (gyógyszerek) jellemzőitől. lassú felszabadulással), másrészt a gasztrointesztinális traktus funkcionális állapota (pH és emésztőenzimek jelenléte a bél lumenében, táplálék mozgási sebessége, véráramlás a bélfalban). Ezenkívül egyes gyógyszereket a bélfalban vagy a bél mikroflóra hatására metabolizálódik. Egyes gyógyszerek, ha egyidejűleg adják be, kölcsönhatásba léphetnek egymással a gyomor-bél traktusban (egyik gyógyszer inaktiválása egy másik által vagy versengés a felszívódásért).

Gyógyszerek szedése bent. Ennek az adagolási módnak az előnye az egyszerűség és a páciens kényelme. Általában az antibakteriális gyógyszereket étkezés előtt ajánlott bevenni (sokuk felszívódása az ételtől függ), a hipoglikémiás szereket étkezés előtt vagy étkezés közben, a gyomornyálkahártyát irritáló gyógyszereket (NSAID-ok) étkezés után írnak fel.

A kábítószer beltéri szedésének hátrányai:

Számos gyógyszer felszívódása függ a táplálékfelvételtől, a gyomor-bél traktus funkcionális állapotától és sok más, a gyakorlatban nehezen beszámítható tényezőtől;

Nem minden gyógyszer szívódik fel jól a gyomor-bél traktusban;

Egyes gyógyszerek (inzulinkészítmények, penicillin-sorozat antibakteriális gyógyszerei) elpusztulnak a gyomorban;

Egyes gyógyszerek nemkívánatos hatással vannak a gyomor-bél traktusra - fekélyt okoznak (NSAID-ok, doxiciklin, kálium-klorid) vagy negatívan befolyásolják a gyomor és a belek mozgékonyságát (egyes savkötők);

Végül, a gyógyszereket nem szabad szájon át beadni eszméletlen vagy nyelési zavarban szenvedő betegeknek.

Tovább a gyógyszerek felszívódása (felszívódása). szájon át történő bevétel esetén a következő tényezők befolyásolják.

A gyomor-bélrendszer motilitása, amelytől függ a szer különböző osztályain való tartózkodásának időtartama. Tehát a migrénes betegeknél a gyomor motilitása lelassul, kiürülése a normálisnál később történik. Ennek eredményeként, ha ezeknél a betegeknél NSAID-okat szednek, a felszívódás csökken, és az NSAID-ok hatása késik.

Ez a probléma megoldható, ha NSAID-okkal egyidejűleg felírják a gyomor motilitását fokozó metoklopramidot.

Savasság a gyomorban meglehetősen széles tartományban képes változni, befolyásolva a gyógyszerek felszívódását. Például a gyenge szerves bázisok (eritromicin, kinidin, teofillin) savas környezetben ionizálódnak, ami megakadályozza azok felszívódását. Az ilyen gyógyszereket legjobb éhgyomorra bevenni és / vagy enyhén lúgos oldatokkal lemosni.

A gyomornedv magas savasságú betegeknél lelassul a gyomorürülés, ami a gyógyszerek felszívódását is befolyásolja. Ebben az esetben a gyógyszerek szedése előtt olyan anyagokat írhat fel, amelyek semlegesítik a túlzott savasságot (tej, ásványvíz). Antacid (csökkentett savasság) állapot esetén a gyomor gyorsan kiürül, és a gyógyszerek gyorsabban jutnak be a vékonybélbe.

Enzimek a bél lumenében. A bélben nagyszámú, magas lipolitikus és proteolitikus aktivitású enzim található. Számos fehérje és polipeptid természetű gyógyszer, hormonális gyógyszer (dezmopresszin, kortikotropin, inzulinok, progeszteron, tesztoszteron) szinte teljesen deaktiválódik ilyen körülmények között. Az epe komponensei elősegítik a lipofil gyógyszerek, valamint a bélben oldódó bevonatú tabletták és kapszulahéjak oldását.

Étel. Táplálék és gyógyszer egyidejű bevitele esetén a gyógyszerek adszorpciója lelassul vagy felgyorsulhat. Például a tojás csökkenti a vas felszívódását; a kalciumionokban gazdag tej inaktiválja a tetraciklint és a fluorokinolonokat, kelát komplexeket képezve azok molekuláival. Az izoniazid, a levodopa és az eritromicin felszívódása a táplálék jellegétől függetlenül csökken. A szintetikus penicillinek étkezés utáni bevétele esetén a felszívódás lelassul, míg a propranolol, a metoprolol és a hidralazin felszívódása éppen ellenkezőleg, felgyorsul (de a felszívódás és a biológiai hozzáférhetőség változatlan marad). A griseofulvin felszívódása többszörösére nő, ha zsíros ételeket fogyasztanak.

Egyes gyógyszerek, különösen hosszan tartó használat esetén, számos élelmiszer-összetevő felszívódását akadályozhatják, és ennek következtében különféle kóros állapotokat okozhatnak. Tehát a hormonális orális fogamzásgátlók megzavarják a folsav és az aszkorbinsav felszívódását, a riboflavin, az indirekt antikoagulánsok elnyomják

K-vitamin felszívódása, hashajtók - zsírban oldódó vitaminok felszívódása stb.

Dózisforma. A gyógyszerek gyomor-bél traktusban történő felszívódásának sebessége és teljessége az adagolási formától is függ. Az oldatok szívódnak fel legjobban, ezt követik a szuszpenziók, kapszulák, sima tabletták, bevont tabletták és végül a nyújtott hatóanyag-leadású adagolási formák. Bármilyen formájú gyógyszer jobban felszívódik, ha étkezés után 2-3 órával beveszi, és 200-250 ml vízzel leöblíti.

Néha olyan gyógyszereket írnak fel, amelyek szinte nem szívódnak fel a gyomor-bélrendszerben (aminoglikozid antibiotikumok, anthelmintikus gyógyszerek). Ez lehetővé teszi bizonyos bélbetegségek kezelését, miközben elkerüli a gyógyszerek nem kívánt szisztémás hatásait.

A gyógyszerek bukkális alkalmazása. A száj nyálkahártyája aktívan pumpálódik, és ha a gyógyszereket bukkálisan (vagy szublingválisan) alkalmazzák, a gyógyszerhatás gyorsan megindul. Ezzel az adagolási móddal a gyógyszer nem lép kölcsönhatásba a gyomornedvvel, a felszívódás sebessége nem függ a táplálékfelvételtől vagy más gyógyszerek egyidejű alkalmazásától, emellett a szájüregben felszívódó gyógyszerek nem esnek ki a preszisztémás metabolizmusnak 1.

A bukkálisan alkalmazott gyógyszerek köre kicsi, és magában foglalja a nitroglicerint és az izoszorbid-dinitrátot (angina pectoris kezelésére), a nifedipint, a kaptoprilt és a klonidint (hipertóniás krízis kezelésére), valamint az ergotamint (migrén kezelésére). A gyógyszer hatása bármikor megszakítható.

Rektális gyógyszeradagolás. A végbél alsó részéből származó vér is bekerül a szisztémás keringésbe, megkerülve a májat. Ezt az adagolási módot magas first pass metabolizmusú gyógyszerek esetében alkalmazzák. Ezenkívül bizonyos gyógyszereket, amelyek irritálják a gyomornyálkahártyát (NSAID-ok), rektálisan írják fel. A gyógyszerek rektális beadását hányás, tengeribetegség, csecsemőknél alkalmazzák. A rektális adagolásra szánt gyógyszerek dózisai általában megegyeznek az orális adagolásra szánt adagokkal (vagy kissé meghaladják). Rektálisan gyógyszereket is felírnak helyi kezelésre (a végbél betegségei esetén).

1 A gyomorból és a belekből (a végbél kivételével) kiáramló vér a portális vénában gyűlik össze, aminek eredményeként a szájon át bevitt gyógyszerek teljes mennyisége kezdetben áthalad a májon, ahol preszisztémás (a szisztémás keringésbe kerülés előtt) áteshet. anyagcsere. Emiatt a túlnyomórészt a májban metabolizálódó gyógyszereket nem szabad szájon át beadni. A száj nyálkahártyájából a vér a májat megkerülve azonnal a szisztémás keringésbe kerül (a felső üreges vénán keresztül).

Ennek az adagolási módnak a hátrányai a páciens számára kellemetlen pszichés pillanatok, ráadásul a felszívódás lelassulhat, ha a végbélben széklet van.

A gyógyszerek parenterális beadása. A parenterális gyógyszeradagolás módja magában foglalja a gyógyszerek intravaszkuláris, intramuszkuláris, szubkután beadását, ezen kívül inhalációt, endotracheális beadást, gyógyszerek helyi adagolását és transzdermális rendszereket.

Intravascularis(általában intravénásan) gyógyszer bevezetése biztosítja a gyógyszerek gyors bejutását a vérbe, magas szisztémás koncentráció gyors létrehozását és kezelésének képességét. Ilyen módon a gyomor-bél traktusban elpusztuló (penicillinek, inzulinok), a gyomor-bélrendszert irritáló vagy abban fel nem szívódó gyógyszereket írhat fel (aminoglikozid antibiotikumok). A legtöbb gyógyszert intravascularisan adják be sürgősségi állapotok kezelésére. Ennek az adagolási módnak a hátrányai közé tartozik az érrendszeri hozzáférés technikai nehézségei, a fertőzésveszély az injekció beadásának helyén, a gyógyszerkoncentráció gyors növekedése, a vénás trombózis az injekció beadásának helyén (eritromicin) és a fájdalom (kálium-klorid).

A hosszú eliminációs periódusú gyógyszereket sugárban (bolusban) injektálják, rövid felezési periódussal (lidokain, oxitocin) - hosszú távú infúziók formájában. Egyes gyógyszerek adszorbeálódhatnak a transzfúziós rendszerek falán (inzulin).

Intramuszkuláris injekció. Intramuszkulárisan beadva a gyógyszer felszívódása a véráramba körülbelül 10-30 percet vesz igénybe. Ennek a gyógyszeradagolási módnak nincsenek alapvető előnyei. Emlékeztetni kell a helyi szövődmények (tályogok) kialakulásának kockázatára, különösen koncentrált gyógyszeroldatok alkalmazásakor.

Szubkután inzulinkészítményeket és nátrium-heparint adnak be. Megfelelő képzés után a beteg önállóan adhat injekciót. Az inzulin ismételt beadása a zsírszövet sorvadását okozza az injekció beadásának helyén, ami befolyásolja a gyógyszer felszívódásának sebességét.

Belélegzés gyógyszereket ír fel a tüdő és a hörgők betegségeinek kezelésére. Az inhalációs mód ezeknek a gyógyszereknek a hatásának gyors fellépését és magas koncentrációját biztosítja a receptor régióban. A legtöbb gyógyszer biohasznosulása ezzel az adagolási móddal nem haladja meg a 15-40% -ot (a gyógyszerek szájüregben és a nagy hörgők nyálkahártyájáról való felszívódása miatt). Ez a körülmény lehetővé teszi a hörgőtágítók és glükokortikoidok nemkívánatos szisztémás hatásainak gyengítését.

Endotrachealis Az újraélesztési gyakorlatban gyógyszereket írnak fel. Számos gyógyszer (epinefrin, atropin, naloxon) beadható a kritikus állapotú betegnek endotracheális szondán keresztül, anélkül, hogy meg kellene várni az intravaszkuláris hozzáférést. Ezek a gyógyszerek jól és nagyon gyorsan felszívódnak a légcsőben, és az endotracheális beadás a hatás kifejlődési sebessége szempontjából nem rosszabb, mint az intravénás beadás.

A fenti beadási módokon kívül néha gyógyszereket is felírnak helyileg(bőr-, szem-, nőgyógyászati ​​betegségek kezelésében). Egyes gyógyszerek (nitrátok, tengeribetegség kezelésére szolgáló szerek, nemi hormonok) lassan szabadulnak fel tapaszok formájában. transzdermális a hatóanyag felszabadulása.

4.5. GYÓGYSZEREK FORGALMAZÁSA

SZERVEZETBEN

A vérplazmában a gyógyszerek részben szabad formában, részben pedig transzportfehérjékhez kötve keringenek 1. Ebben az esetben csak az a frakció, amely nem kapcsolódik a fehérjékhez, farmakológiailag aktív. A szabad és kötött frakciók egyensúlyi állapotban vannak: a gyógyszermolekulák gyorsan (az albumin molekulával való gyógyszerkötés T 1/2-e kb. 20 ms) átjutnak egyik frakcióból a másikba.

A gyógyszereket megkötő fő plazmafehérje (főleg savak tulajdonságaival) az tojásfehérje. Negatív töltése van. Annyi albumin van a plazmában, hogy nagyon ritka az összes albuminmolekula teljes telítése bármilyen gyógyszerrel. Például az összes fehérjekötés fenoximetilpenicillinnel való telítéséhez ezt a gyógyszert rendkívül nagy dózisban kell beadni - 50-100 millió U / nap 2. A kötés albuminnal való telítése lényeges lehet clofibrate® és disopyramide® alkalmazásakor.

Az albumin mellett felelősek a gyógyszerekkel való kapcsolatért. lipoproteinekés egy 1-savas glikoprotein(a bázistulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek ezekhez a vektorokhoz kötődnek). A glikoprotein koncentrációja növekszik a stressz, az MI és néhány más betegség hatására. Egyes gyógyszerek az eritrociták és más vérsejtek felszínéhez kötődnek (kinidin, klórpromazin).

1 A plazma transzport fehérjék kortizont, digoxint, vasat, rezet és sok más anyagot hordoznak.

2 A fenoximetilpenicillin standard dózisa súlyos fertőzések kezelésében nem haladja meg a 12 millió egységet.

A kötőanyagok funkcióját szinte minden fehérje, valamint a vértestek is elláthatják. A szövetekben a kötőkomponensek halmaza még nagyobb. A gyógyszerek egy vagy több fehérjéhez kötődhetnek. Például a tetraciklin 14%-ban kötődik az albuminhoz, 38%-ban különböző lipoproteinekhez és 8%-ban más szérumfehérjékhez. Általában, amikor a gyógyszerek plazmafehérjékhez való kötődéséről van szó, egy adott anyagnak a fehérjékkel és más szérumfrakciókkal való teljes kötődését értjük alatta.

Számos szöveti struktúra is aktívan megköt bizonyos vegyi anyagokat. Például a pajzsmirigy szövetében jód- és rézvegyületek, csontszövetek - tetraciklinek stb.

Leggyakrabban a fehérje depóként szolgál, és részt vesz a megkötött gyógyszer és aktív formája közötti egyensúly szabályozásában. A keringésből eltávolított hatóanyag minden egyes molekuláját (receptorral való kapcsolat, a szervezetből való kiürülés) a következő fehérjekomplex disszociációja kompenzálja. Ha azonban a gyógyszer affinitása a fehérjékhez és a szöveti zsírokhoz nagyobb, mint a plazmafehérjékhez, akkor koncentrációja a plazmában alacsony, a szövetekben pedig magas. Különösen egyes antibakteriális gyógyszerek nagyobb (5-10-szeres vagy nagyobb) koncentrációban halmozódnak fel a szövetekben, mint a plazmában (makrolidok, fluorokinolonok). Számos NSAID (diklofenak, fenilbutazon) nagy affinitással rendelkezik az ízületi folyadék fehérjéihez, és már 12 órával a beadás után gyakorlatilag hiányoznak a vérplazmából, és koncentrációjuk az ízületi szövetben is magas szinten marad.

A gyógyszerek vérfehérjékhez való kötődése megváltozhat károsodott vesefunkcióval, májelégtelenséggel, anémia egyes formáival és a plazma albuminkoncentrációjának csökkenésével.

4.6. GYÓGYANYAGCSERE

A kábítószerek, mint más idegen anyagok, szerkezetüktől függetlenül ki lehetnek téve ennek biotranszformáció. Ennek az eljárásnak a biológiai célja, hogy utólagos hasznosításra alkalmas szubsztrátumot hozzanak létre (energia- vagy műanyagként), vagy felgyorsítsák ezeknek az anyagoknak a szervezetből történő kiürülését.

A biotranszformáció számos enzimrendszer hatására megy végbe, amelyek mind az intercelluláris térben, mind a sejtek belsejében lokalizálódnak. Ezek a folyamatok a legaktívabbak

a májban, a bélfalban, a vérplazmában és a receptorok területén (például a felesleges neurotranszmitter eltávolítása a szinaptikus hasadékból).

Az emberi szervezetben zajló összes anyagcsere-folyamat két fázisra oszlik. A gyógyszer biotranszformációjának I. fázisának reakciói általában nem szintetikusak, a II. fázisban szintetikusak.

I. fázisú anyagcsere magában foglalja a gyógyszer szerkezetének oxidációval, redukcióval vagy hidrolízissel történő megváltoztatását. Az I. fázisú metabolizmus az etanolnak (acetaldehiddé oxidálva), a lidokainnak (monoetil-glicil-xilididdé és glicil-xilididdé hidrolizálva) és a legtöbb egyéb gyógyszer hatásának van kitéve. Az I. fázis metabolizmusa során az oxidációs reakciók az endoplazmatikus retikulum enzimei által katalizált reakciókra oszlanak. (mikroszómális enzimek),és máshol elhelyezkedő (nem mikroszomális) enzimek által katalizált reakciók.

II. fázisú anyagcsere magában foglalja a gyógyszermolekulák megkötését - szulfatálást, glükuronizációt, metilezést vagy acetilezést. A gyógyszer egy része azonnal II. fázisú metabolizmuson megy keresztül, más gyógyszerek előzetesen I. fázisú reakciókon mennek keresztül. A II. fázisú reakciók végtermékei jobban oldódnak vízben, ezért könnyebben eltávolíthatók a szervezetből.

Az I. fázisú reakciók termékei eltérő aktivitásúak: leggyakrabban a gyógyszer-metabolitok nem rendelkeznek farmakológiai aktivitással, vagy aktivitásuk csökkent a kiindulási anyaghoz képest. Bizonyos esetekben azonban a metabolitok megtarthatják aktivitásukat, vagy akár meg is haladhatják az eredeti gyógyszer aktivitását: például az emberi szervezetben a kodein morfinná alakul. A biotranszformációs folyamatok toxikus anyagok (izoniazid, lidokain, metronidazol és nitrofurán metabolitok) vagy ellentétes farmakológiai hatású metabolitok képződéséhez vezethetnek, például a nem szelektív P 2 -adrenomimetikumok metabolitjai ugyanazon receptorok blokkolóival rendelkeznek. Ezzel szemben a phenacetin® metabolit, a paracetamol nem rendelkezik a phenacetin® vesére gyakorolt ​​toxikus hatásával, és fokozatosan felváltotta azt a klinikai gyakorlatban.

Ha egy gyógyszernek több aktív metabolitja van, ezek fokozatosan kiszorítják a korábbi gyógyszereket a használatból. Példák az eredetileg más gyógyszerek metabolitjaiként ismert gyógyszerekre: oxazepam, paracetamol, ambroxol. Vannak olyan előgyógyszerek is, amelyek kezdetben nem adnak hasznos farmakológiai hatást, de a biotranszformáció során aktívvá válnak.

ny metabolitok. Például a vér-agy gáton áthatoló levodopa az emberi agyban aktív dopamin metabolittá alakul. Ennek köszönhetően elkerülhetők a dopamin nemkívánatos hatásai, amelyek a szisztémás használat során figyelhetők meg. Egyes prodrugok jobban felszívódnak a gyomor-bél traktusban (talampicillin * 3).

A gyógyszerek biotranszformációját a szervezetben befolyásolja az életkor, a nem, az étrend, a kísérő betegségek, a környezeti tényezők. Mivel a gyógyszerek metabolizmusa főként a májban történik, funkcionális állapotának bármilyen megsértése befolyásolja a gyógyszerek farmakokinetikáját. Májbetegségekben a gyógyszer-clearance általában csökken, és a felezési idő megnő.

Pre-szisztémás anyagcsere (vagy first-pass metabolizmus). Ez a kifejezés a biotranszformációs folyamatokat jelenti, mielőtt a gyógyszer belép a szisztémás keringésbe. A preszisztémás anyagcsere reakciói a bél lumenében mennek végbe. Egyes gyógyszerek a bélnedv nem specifikus enzimei (fenoximetilpenicillin, klórpromazin) hatásának vannak kitéve. A metotrexát, levodopa, dopamin biotranszformációja a bélben a bélflóra által kiválasztott enzimeknek köszönhető. A bélfalban a monoaminok (tyramin®) részben a monoamin-oxidáz hatására metabolizálódnak, míg a kloropromazin a bélfalban szulfatálódik. Ezek a reakciók a tüdőben (inhalációval történő beadás esetén) és a májban (szájon át történő alkalmazás esetén) is előfordulnak.

A máj alacsony extrakciós kapacitással rendelkezik (metabolizmus + epével történő kiválasztódás) a diazepam, digitoxin, izoniazid, paracetamol, fenobarbitál, fenitoin, prokainamid, teofillin, tolbutamid, warfarin, intermedier - acetilszalicilsav, kodein, kinrandol, labtaloclin, magas ®, nitroglicerin, ergotamin. Ha az aktív first-pass metabolizmus eredményeként az eredeti gyógyszernél alacsonyabb farmakológiai aktivitású anyagok képződnek, akkor az ilyen gyógyszer parenterális adagolása előnyösebb. A magas first-pass metabolizmusú gyógyszerre példa a nitroglicerin, amely szublingválisan vagy intravénásan bevéve igen aktív, de szájon át szedve teljesen elveszíti hatását. A propranololnak ugyanaz a farmakológiai hatása, ha intravénásan adják be 5 mg-os dózisban, vagy ha szájon át, körülbelül 100 mg-os dózisban adják be. A magas first-pass metabolizmus teljes mértékben kizárja a nátrium-heparin vagy az inzulinkészítmények bevételét.

Mikroszómális oxidáció. Az I. fázisú biotranszformációs reakciókban két mikroszomális enzimnek van nagy jelentősége: a NADPH-citokróm C-reduktáznak és a citokróm P-450-nek. A citokróm P-450-nek több mint 50 izoenzimje van, amelyek fizikai-kémiai és katalitikus tulajdonságaikban hasonlóak. Az emberi szervezetben található citokróm P-450 nagy része a májsejtekben található. Különböző gyógyszerek biotranszformáción mennek keresztül a citokróm P-450 különböző izoenzimeinek részvételével (lásd a CD részleteit a 4-1. táblázatban).

A mikroszomális oxidációs enzimek aktivitása bizonyos gyógyszerek hatására megváltozhat - mikroszomális oxidáció induktorai és gátlói(a részletekért lásd a CD-t). Ezt a körülményt több gyógyszer egyidejű felírásakor is figyelembe kell venni. Néha egy bizonyos citokróm P-450 izoenzim teljes telítettsége van, ami befolyásolja a gyógyszer farmakokinetikáját.

A citokróm P-450 szinte az összes ember által ismert kémiai vegyületet képes biotranszformálni, és megköti a molekuláris oxigént. A biotranszformációs reakciók eredményeként általában inaktív vagy inaktív metabolitok képződnek, amelyek gyorsan kiválasztódnak a szervezetből.

A dohányzás elősegíti a citokróm P-450 rendszer enzimeinek indukcióját, aminek következtében a CYP1A2 izoenzim részvételével oxidáción áteső gyógyszerek metabolizmusa felgyorsul (további részletekért lásd a CD-t). A dohányfüst hatása a májsejtek aktivitására a dohányzás abbahagyása után 12 hónapig tart. A vegetáriánusoknál a gyógyszerek biotranszformációja lelassul. Időseknél és 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a mikroszomális enzimek aktivitása is csökkenthető.

Az élelmiszerek magas fehérjetartalmával és intenzív fizikai aktivitásával az anyagcsere felgyorsul.

4.7. A GYÓGYSZEREK MEGBÍZÁSA

A TESTBŐL

A gyógyszerek változatlan formában és metabolitok formájában is kiválasztódnak a szervezetből. A legtöbb gyógyszer a vesén, kisebb mértékben a tüdőn, valamint az anyatejjel, a verejtékmirigyeken, a májon (klóramfenikol, morfium, rifampicin, tetraciklin az epével) és a nyálmirigyeken keresztül választódik ki a szervezetből. .

A gyógyszerek vesén keresztül történő kiválasztódása a következő mechanizmusokon keresztül történik.

Glomeruláris szűrés (a nefronok glomerulusaiban 1 percenként kb. 120 ml ionokat, anyagcseretermékeket és gyógyszereket tartalmazó folyadékot szűrnek ki a vérből). Főleg glomeruláris szűréssel távolítják el a szervezetből a digoxint, a gentamicint, a prokainamidot, a metotrexátot. A glomeruláris filtrációs rátát (GFR) a kreatinin-clearance mértéke határozza meg. A szervezetből csak glomeruláris szűréssel ürülő gyógyszerek clearance-e megegyezik a GFR termékével, amely a plazmában lévő, kötetlen formában lévő frakciója (f): C 1 = f-GFR.

Passzív tubuláris reabszorpció. A glomerulusokból az elsődleges vizelet a nefron tubulusaiba kerül, ahol a folyadék egy része és a benne oldott anyagok visszaszívódnak a vérbe. Ebben az esetben a gyógyszer clearance-e kisebb, mint a GFR: С 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Aktív szekréció a vesetubulusokban (például fenoximetilpenicillin). Ebben az esetben a gyógyszerek clearance-e mindig nagyobb, mint a GFR: С 1> f? SCF.

A nefron a vesék szerkezeti egysége, amelyben a vizelet termelődik.

Klinikai farmakológia és farmakoterápia: tankönyv. - 3. kiadás, Rev. és add hozzá. / szerk. V. G. Kukes, A. K. Starodubtseva. - 2012 .-- 840 p .: ill.