A farmakokinetika a klinikai farmakológia egyik szakasza, amely az alkalmazás módját, a biotranszformációt, a vérfehérjékhez való kötődést, a gyógyszerek eloszlását és kiválasztását (JIC) tanulmányozza.
Az egyik fő mutató, amely meghatározza a farmakológiai hatást, a gyógyszerek koncentrációja a receptor régióban, de lehetetlen megállapítani azt egy egész szervezet körülményei között. Kísérletileg bebizonyosodott, hogy a legtöbb esetben összefüggés van a gyógyszer vérben való koncentrációja és más biológiai folyadékok és szövetek tartalma között (1-1. Ábra).
Ezért a gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek meghatározásához tanulmányozzák annak tartalmát a vérben. Annak érdekében, hogy megfelelő képet kapjunk arról, hogy a gyógyszer a vérbe kerül, és kiürül a szervezetből, a vérplazmában lévő hatóanyag-tartalmat hosszú ideig határozzák meg folyadék- vagy gáz-folyadék-kromatográfia, radioimmunvizsgálat és enzimhez kötött immunszorbens vizsgálatok segítségével, és spektrofotometriás módszer. A kapott adatok alapján grafikont (farmakokinetikai görbét) ábrázolunk, feltüntetve a vizsgálati időt az abszcissza tengelyen, és a gyógyszer koncentrációját a vérplazmában az ordinátatengelyen.
A kábítószer -elosztási folyamat részleteinek leírása minden szervben és szövetben bonyolult, mivel a testet hagyományosan egy vagy több résznek (kamrának) nevezik, amelyet egy áteresztő membrán választ el, amelyben a gyógyszer eloszlik. Az ilyen típusú modellezést kamramodellezésnek nevezik. A központi kamrában általában vért és jól ellátott szerveket (szív, tüdő, máj, vesék, belső elválasztású mirigyek) vesznek, a perifériás - kevésbé intenzíven szállított szervekben és szövetekben (izmok, bőr, zsírszövet). Ezekben a kamrákban a gyógyszer különböző sebességgel oszlik el: gyorsabban - a központi, lassabban - a periférián. A legegyszerűbb az egykamrás modell, amikor feltételezzük, hogy a gyógyszer beadása után koncentrációja a mono-exponenciális törvény szerint csökken. A lineáris kinetika törvényeinek megfelelően a kamrában lévő gyógyszer mennyiségének változásának sebessége arányos a kamrában lévő mennyiséggel.
A látszólagos eloszlási térfogat (V d) a testfolyadék feltételezett térfogata, amely ahhoz szükséges, hogy egyenletesen ossza el a teljes mennyiségű gyógyszert (befecskendezett dózis) a vérplazmához hasonló koncentrációban. Ezt a mutatót l / kg -ban mérik. Intravénás beadás esetén az eloszlási térfogat megegyezik a gyógyszer dózisának és a vérben mért kezdeti koncentrációjának arányával.
A magas eloszlási térfogat azt jelzi, hogy a JIC aktívan behatol a biológiai folyadékokba és szövetekbe. Ezenkívül, ha a JIC -t aktívan megköti például a zsírszövet, koncentrációja a vérben szinte azonnal nagyon alacsonyra csökkenhet, és az eloszlási térfogat eléri a több száz litert, meghaladva a testnedvek valós térfogatát. Ezért ezt a mutatót látszólagos eloszlási térfogatnak nevezik.
Az eloszlás térfogata különböző tényezőktől függ.
· A gyógyszerek fizikai -kémiai tulajdonságai (molekulatömeg, ionizációs és polaritási fok, vízben és zsírokban való oldhatóság) befolyásolják a membránokon való áthaladását.
· Fiziológiai tényezők (életkor, nem, a zsírszövet teljes mennyisége a szervezetben). Például időseknél és újszülötteknél a V d csökken.
· Patológiai állapotok, különösen a máj, a vese, a szív- és érrendszer (CVS) betegségei.
Maximális koncentráció (C max) és a maximális koncentráció megjelenésének ideje (T max). Amikor egy gyógyszer belép a szisztémás keringésbe (extravaszkuláris injekció esetén), koncentrációja fokozatosan növekszik, eléri a C max értéket a T max pillanatában, majd csökkenni kezd.
Ha az abszorpciós folyamat lineáris (a folyamat sebessége közvetlenül arányos a rendszerben lévő gyógyszerek mennyiségével), akkor ennek a folyamatnak a sebességét az abszorpciós állandó (k ab) jellemzi, órákban mérve és a félidőn keresztül számítva felszívódási periódus (T 1/2) - az az idő, amely alatt a gyógyszer 1/2 adagját beadták.
A biológiai hozzáférhetőség (F) a gyógyszeradag azon része (%-ban), amely az extravaszkuláris beadást követően elérte a szisztémás keringést (ebben az esetben nem minden gyógyszer jut el a szisztémás keringésbe).
Az abszolút biohasznosulást a görbe alatti terület (AUC) aránya határozza meg az extravaszkuláris és intravénás gyógyszerbeadás esetén.
A bioekvivalencia (relatív biohasznosulás) a szisztémás keringésbe került gyógyszerek mennyiségének aránya, amikor különböző dózisformákban vagy különböző vállalatok által gyártott gyógyszerekben alkalmazzák. Ha az összehasonlított gyógyszerek hasonlóak (hatóanyag, dózis, adagolási forma), de különböző gyártók gyártják őket, akkor ezeket generikusoknak nevezik, és ebben az esetben tanulmányozni kell a bioekvivalenciájukat. Két gyógyszer bioekvivalens, ha ugyanazt a biológiai hozzáférhetőséget biztosítják.
Az elimináció sebességállandója (k e) az anyagnak a vérben való időegységen belüli koncentrációjának csökkenésének százalékos aránya (a szervezetből időegységenként kiválasztott gyógyszer töredékét tükrözi). Az elimináció a biotranszformáció és a kiválasztás folyamatából áll. Az elimináció sebességállandója az eliminációt egykamrás modell keretében jellemzi, az eliminációs folyamat lineáris jellegével.
A felezési idő (T 1/2) az az idő, amely szükséges ahhoz, hogy a gyógyszer koncentrációja a vérben 50% -kal csökkenjen az elimináció következtében. A lineáris modell keretein belül a T 1/2 kiszámítása a következő képlettel történik:
G 1/2 = 0,693 / *.
Szinte az egyik T 1/2 -ben a JIC 50%-a ürül ki a szervezetből, két periódusban - 75%, 3 periódusban - körülbelül 90%stb.
A T 1/2 és a k e1 közötti kapcsolat fontos az adagolási rend kiválasztásához, és különösen az adagok közötti intervallum meghatározásához.
Tisztítás (CI) - a plazma vagy a vér térfogata, amely időegység alatt teljesen megtisztult a J1C -től. Ez az indikátor mennyiségileg jellemzi a gyógyszer eliminációját, és ml / perc vagy l / h -ban fejeződik ki. A lineáris modellben a hézagot a következő képlet segítségével kell kiszámítani:
Cl = V d -k el = D / AUC,
ahol C / a clearance, V d az eloszlási térfogat, K e1 az elimináció sebességállandója, D a dózis, AUC a kinetikai görbe alatti terület.
A teljes clearance a vese és a máj clearance -ének összege (mivel ezek a szervek a gyógyszerek kiválasztásának fő útjai). (A teljes elimináció kiszámításakor általában nem veszik figyelembe az egyéb eliminációs útvonalakat vagy az extrahepatikus metabolizmust.)
A máj clearance a gyógyszerek biotranszformációját jellemzi a májban (metabolikus clearance) és az epével történő kiválasztást (epe clearance).
A vese clearance a gyógyszer vizelettel történő kiválasztódását tükrözi. Például a cimetidin vese clearance -e megközelítőleg 600 ml / perc, a metabolikus clearance 200 ml / perc, az epe clearance 10 ml / perc, tehát a teljes clearance 810 ml / perc.
A kiürülést meghatározó fő élettani tényezők a test fő élettani rendszereinek funkcionális állapota, a beáramló vér mennyisége és a szervben a véráramlás. A máj clearance a máj véráramlásának sebességétől vagy a metabolizáló enzimek funkcionális kapacitásától függ. Például a lidokain clearance -e, amelyet nagymértékben metabolizálnak a májenzimek, elsősorban a májba történő bejutásának sebességétől függ (azaz a beáramló vér mennyiségétől és a véráramlástól), ezért például a pangásos szívben kudarc, csökken. A fenotiazinok clearance -e elsősorban a metabolizáló enzimek aktivitásától függ, ezért a májsejtek károsodása esetén e csoport gyógyszereinek clearance -e meredeken csökken, aminek következtében a vérben való koncentrációjuk jelentősen megnő.
Egyensúlyi (vagy helyhez kötött) koncentráció (C ss) - az a koncentráció, amelyet akkor értek el, amikor a rendszeres adagok bevétele közötti intervallumokban a felszívódott gyógyszer mennyisége megegyezik az eliminált mennyiséggel [azaz azaz egyensúlyi vagy egyensúlyi állapotban]. Azaz, ha egy gyógyszert állandó dózisban, meghatározott időközönként adnak be, amelynek időtartama kevesebb, mint az eliminációs idő, akkor a vérben való koncentrációja megnő, majd a maximális és a minimális érték közötti átlagos értéken belül ingadozik.
A C ss elérésekor a gyógyszerek klinikai hatása teljes mértékben megnyilvánul. Minél kevesebb a T 1/2 LS, annál hamarabb érik el a C értéket, és annál hangsúlyosabbak lesznek az ingadozásai. Például a novokainamid T 1/2 része 2-3 óra, és ha 6 óránként adják be, a C s értékeket nagy értékszórás jellemzi. Ezért a vér C -ingadozásának megelőzése és csökkentése érdekében a hatóanyag tartós felszabadulását tartalmazó dózisformák egyre elterjedtebbek.
A gyakorlatban az anyag C -értékei kiszámíthatók a vérben lévő koncentrációból egyetlen injekció után:
s _ 1, 44 F D- T és 2 V d -t
ahol F a biológiai hozzáférhetőség, D a dózis, T 1/2 a felezési idő, V d az eloszlási térfogat, t az adagok közötti időintervallum.
A klinikai gyakorlatban farmakokinetikai paramétereket alkalmaznak, különösen az előírt gyógyszerek adagjának kiszámításához.
Az eloszlási térfogatot használják a JIC szükséges vérkoncentráció eléréséhez szükséges telítő dózis kiszámításához:
C, ahol D Haep a telítő dózis, V D az eloszlási térfogat, C a JIC koncentrációja a vérplazmában.
A fenntartó dózis kiszámításához, azaz a J1C vérben szükséges koncentrációjának fenntartásához szükséges dózishoz a clearance értéket kell használni:
Az ss alatt, ahol D nod a fenntartó dózis, C a teljes clearance, C m az egyensúlyi koncentráció.
| 1-1. Táblázat Az alapvető farmakokinetikai paraméterek klinikai jelentősége |
A fő farmakokinetikai paraméterek klinikai jelentőségét a táblázat tartalmazza. 1-1.
A fő farmakokinetikai folyamatok közé tartozik a JIC felszívódása, metabolizmusa (biotranszformációja), eloszlása és kiválasztása.
A gyógyszerek felszívódása
Szívás (felszívódás) - a gyógyszer bevétele az injekció beadásának helyéről a keringési és / vagy nyirokrendszerbe. A felszívódás függ az alkalmazás módjától, a gyógyszer oldhatóságától az injekció beadásának helyén lévő szövetekben és ezekben a szövetekben a véráramlástól, az adagolási formától és a gyógyszer fizikai -kémiai tulajdonságaitól.
A kifejlődés üteme, a hatás súlyossága és időtartama, valamint bizonyos esetekben a gyógyszer hatásának jellege a gyógyszer beadásának módjától függ. Az enterális [a gasztrointesztinális traktuson (GIT)] és a parenterális (a GIT megkerülésével) beadási utakat kell kiosztani, amelyek felszívódása eltérő (a gyógyszerek intravénás és artériás beadásával azonnal és teljesen belép az általános véráramba).
Orális felszívódás
A gyógyszer leggyakoribb és hozzáférhető módja a szájon keresztül (szájon át).
Szívó mechanizmusok
Enterális beadás esetén az abszorpció passzív diffúzió, aktív transzport, pórusokon keresztüli szűrés és pinocitózis révén valósul meg (1-2. Ábra). Amikor egy gyógyszer felszívódik, általában a felsorolt mechanizmusok egyike dominál, az alkalmazás módjától és a gyógyszer fizikai -kémiai tulajdonságaitól függően. Tehát a szájban, a gyomorban,
a vastagbélben és a végbélben, valamint a bőr felszínéről az abszorpció főként passzív diffúzióval és kisebb mértékben szűréssel történik.
A passzív diffúzió a gyógyszer felszívódásának leggyakoribb mechanizmusa. Nem igényel energiafogyasztást, az abszorbeált anyag mennyisége közvetlenül arányos a koncentrációgradienssel és a "lipid-víz" közegben lévő eloszlási együtthatóval. A zsírban oldódó gyógyszerek gyorsabban szívódnak fel, mint a vízben oldódó gyógyszerek; két hasonló kémiai összetételű JIC között nincs verseny a felszívódásért. Felszívódásakor a gyógyszer először behatol a sejtmembrán felületén lévő folyadékba, majd feloldódik a lipidrétegében, és végül behatol a membrán belső oldalán lévő vizes fázisba. A gyógyszerek felszívódása függ a fizikai -kémiai tulajdonságaitól, különösen a gyomor -bél traktus lumenében lévő ionizáció mértékétől. A nem disszociált állapotban lévő elektrolitok diffúziónak vannak kitéve. A gyógyszerek oldhatóságát és ionizációjának mértékét a gyomor és a belek tartalmának pH -ja határozza meg. A pH csökkenésével a gyenge savak jobban felszívódnak (savas közegben kevésbé ionizált állapotban vannak), és a pH növekedése megkönnyíti a gyenge bázisok felszívódását és késlelteti a gyenge savak felszívódását. Elméletileg a savak jobban felszívódnak a gyomorban (a gyomortartalom alacsony pH -jánál kevésbé ionizált állapotban vannak), mint a bélben, azonban a gyomorban való rövid tartózkodási idejük és az elnyelő felületük korlátozott a bél gyakorlatilag megszünteti a pH értéket. Hangsúlyozni kell, hogy a gyógyszerek nemcsak a vékonybélben, hanem a vastagbélben és a végbélben is jól felszívódnak a passzív diffúzió révén, amely sok JIC kialakulásának alapjául szolgál a hatóanyag késleltetett felszabadulásával, valamint a gyógyszerek beadása rektális úton.
Az aktív transzport energiaköltségeket jelent a gyógyszerek sejtmembránon keresztüli mozgásához, gyakran a koncentráció gradiensével szemben. Ez a mechanizmus nagyon specifikus és jellemző a természetes anyagok (például aminosavak, cukrok és egyes vitaminok) felszívódására, valamint a velük szerkezeti hasonlóságot mutató gyógyszerekre (például metildopa). A gyógyszerek felszívódásának mértéke a gyógyszer dózisától függ, mivel lehetséges a "hordozófehérjék telítettsége".
Szűrés a pórusokon keresztül. Korábban azt hitték, hogy csak a 100 Da -nál kisebb molekulatömegű gyógyszerek szívhatók fel ilyen módon, de a legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy ez nagyobb jelentőséggel bír.
Pinocitózis - felszívódás, amely az anyag részecskéinek sejtmembrán általi felszívódását jelenti. Ennek a mechanizmusnak kevés jelentősége van a gyógyszerek felszívódásában.
Az abszorpciót befolyásoló tényezők
A gyógyszerek felszívódása függ a gyógyszer és az adagolási forma fizikai -kémiai tulajdonságaitól, a beteg gyomor -bél traktusának állapotától, a gyógyszer kölcsönhatásától a gyomor és a belek tartalmával, valamint a gyógyszer farmakokinetikai paramétereitől.
A gyógyszerek és az adagolási formák fizikai -kémiai tulajdonságai:
A tabletta vagy kapszula szétesésének időtartama;
Feloldódási idő a gyomor és a belek tartalmában;
Segédanyagok (szárítóanyagok) jelenléte tablettában vagy kapszulában;
Stabilitás a gyomor -bél traktusban;
A gyógyszerek fizikai -kémiai tulajdonságai (zsíroldékonyság, hidrofilitás, pK a).
A beteg gyomor -bél traktusa:
A gyomor -bél traktus tartalmának PH -értéke;
Gyomorürítési sebesség;
A gyógyszer átjutásának ideje a vékonybélben;
A gyomor -bélrendszeri betegségek jelenléte;
A gyomor -bél traktus vérellátásának intenzitása;
Enzim aktivitás.
A gyógyszerek kölcsönhatása a gyomor és a belek tartalmával:
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel;
Kölcsönhatás az étellel.
A gyógyszer farmakokinetikai jellemzői:
Bélfal anyagcsere;
Metabolizmus a bél mikroflóra hatására.
A gyógyszer felszabadulásának formája meghatározhatja oldhatóságát és további felszívódását. A korábban inertnek tekintett segédanyagok (szárítószerek) jelenléte szintén megváltoztathatja a gyógyszer felszívódását. Például a bentonit, a para-aminoszalicilsav egyes szemcsés formáinak alkotórésze, adszorbeálhatja a rifampicint és ronthatja annak felszívódását, ha együtt alkalmazzák.
A gyomor kiürülésének sebessége határozza meg a gyógyszerek bejutásának sebességét a vékonybélbe, ahol a legtöbb gyógyszer felszívódik. Általában a gyomorürülést lassító gyógyszerek segítenek csökkenteni a legtöbb gyógyszer felszívódását. Azonban egyes gyógyszerek, például rosszul oldódó vagy egyenetlenül felszívódó gyógyszerek felszívódása fokozódhat a gyomorürülés vagy a vékonybél perisztaltikájának lassulásával.
Egyes gyógyszerek felszívódásának romlása az elégtelen felszívódás (felszívódási zavar) szindróma következménye lehet, amelyet egy vagy több tápanyag vékonybél nyálkahártyáján keresztül történő felszívódásának károsodása okoz, majd az anyagcsere -folyamatok zavara. Vannak elsődleges (örökletes) és másodlagos (szerzett) felszívódási zavarok. A gasztrointesztinális traktus patológiájának hatása a JIC felszívódására a táblázatban látható. 1-2.
1-2. Táblázat A gyomor -bél traktus betegségeinek és kóros állapotának hatása a gyógyszerek felszívódására
|
A gyógyszerek felszívódását befolyásolhatják más gyógyszerek, valamint az élelmiszer (lásd a "Gyógyszerkölcsönhatások" fejezetet).
A gyógyszerek hatása a tápanyagok (tápanyagok) felszívódására
Sok gyógyszer ronthatja a tápanyagok (fehérjék, zsírok, szénhidrátok, vitaminok, mikroelemek stb.) Felszívódását, és hosszan tartó használatuknál hiányhoz vezethet (1-3. Táblázat).
Egyes gyógyszerek (például biguanidok, akarbóz) csökkentik a szénhidrátok felszívódását. A biguanidok fokozzák a glükóz perifériás szövetekben való felhasználását, gátolják a glükoneogenezist a májban, és csökkentik a megnövekedett inzulintartalmat II. Típusú cukorbetegségben és elhízott betegekben. Az akarbóz gátolja a bél α-glükozidázokat és csökkenti a di
1-3. Táblázat A gyógyszerek hatása a tápanyagok (tápanyagok) felszívódására
|
oligosavakat és poliszacharidokat monoszacharidokká, ezáltal csökkentve a glükóz felszívódását a bélből és a délutáni hiperglikémiát. Az akarbóz csökkenti a legtöbb szénhidrát, például keményítő, maltóz, szacharóz felszívódását, miközben maga a gyógyszer nem szívódik fel.
Vannak olyan gyógyszerek, amelyek csökkentik a zsírok felszívódását, például az orlisztát, a gasztrointesztinális lipázok specifikus inhibitora. Kovalens kötést képez a gyomor- és hasnyálmirigy -lipázok aktív szerinhelyével. Az inaktivált enzim elveszíti képességét az élelmiszerzsírok trigliceridek (TG) formájában történő lebontására. Az osztatlan TG -k nem szívódnak fel.
Kontrollált hatóanyag -leadású orális gyógyszeradagoló rendszerek
Néhány rövid T2 -vel rendelkező gyógyszert (például prokainamidot) rövid időközönként kell bevenni a vér stabil koncentrációjának fenntartása érdekében. Ha más J1C -ket szájon át szednek (például indometacint, karbamazepint), a hatóanyag gyorsan felszabadul a gyomor -bél traktusban, és ezért gyorsan eléri magas plazmakoncentrációját, ami nemkívánatos gyógyszerreakciókat okozhat. Ezekre a problémákra a fő megoldás a hatóanyag tartós felszabadulását biztosító adagolási formák kifejlesztése.
A rendszer egy féligáteresztő membránon alapul, amely körülveszi a gyógyszer ozmotikusan aktív magját. Minden kapszulába egy lyukat fúrnak lézertechnológiával. Miután a kapszula belép a gyomor -bél traktusba, a vékonybélből származó víz egy féligáteresztő membránon keresztül belép a kapszula magjába, feloldva a gyógyszert a felületén. Így a készülék belsejében stabil ozmotikus nyomás keletkezik, amely a gyógyszeroldatot a lyukon keresztül nyomja ki. A gyógyszerek szállítási sebességét elsősorban a nyílás mérete szabályozza. A felszabadulási sebesség állandó marad, amíg a kapszula tartalma teljesen fel nem oldódik, majd ahogy a gyógyszerek koncentrációja a magban csökken, fokozatosan csökken. Ezt a rendszert először kezdték széles körben alkalmazni az indometacin hosszabb adagolási formáiban, majd - (3 -blokkolók).
Különféle rendszereket fejlesztettek ki a szabályozott hatóanyag -leadás érdekében. Céljuk a következő:
az optimális mennyiségű gyógyszer bevitele a szervezetbe;
a beteg számára elfogadható gyógyszeres terápia jó kontrolljának biztosítása.
A hormonális fogamzásgátlók (szubkután implantátumok) szabályozott felszabadítására szolgáló rendszereket fejlesztettek ki, amelyekből a szükséges mennyiségű hormon több év alatt viszonylag állandó ütemben szabadul fel.
Szívás a szájból és az orrból
A gyógyszerek bukkális és szublingvális beadása elősegíti gyors felszívódását, miközben nincs "első lépés" hatás (megfigyelhető, ha számos gyógyszer felszívódik a vékonybélből). Ezen adagolási módok hátrányai közé tartozik a gyógyszer kellemetlen íze és annak szükségessége, hogy rágás vagy lenyelés nélkül tartsa a szájban. A szublingvális nitrátokat hagyományosan használják, de gyakran használnak más gyógyszereket is, például kaptoprilt, pentazocint. A buprenorfin és a morfin szublingvális alkalmazásakor a fájdalomcsillapító hatás gyorsabban alakul ki, mint az azonos dózisú orális alkalmazás esetén.
Görbe - a vérplazmában lévő gyógyszerkoncentráció függése a gyógyszer beadását követő időtől.
Maximális koncentráció - jellemzi a gyógyszerek hatékonyságát és biztonságosságát, értéke nem lépheti túl a terápiás tartományt.
Első vonalbeli kinetika - a gyógyszer eliminációs sebessége arányos a koncentrációjával (minél magasabb a koncentráció, annál gyorsabb a kiválasztás)
A második vonal kinetikája - az elimináció sebessége nem függ a koncentrációtól (NSAID -ok nagy dózisokban)
Szükséges a gyógyszer koncentrációjának ellenőrzése:
Ha a gyógyszerek hatékonyságát klinikailag nehéz felmérni (epilepszia megelőzése)
Ha nehéz felmérni ugyanazon gyógyszer klinikai és nemkívánatos hatásait (az aritmiára előírt digoxin önmagában is aritmiát okozhat)
Ha a gyógyszer potenciálisan veszélyes mellékhatásokat okoz
Mérgezés és túladagolás esetén
Metabolikus vagy eliminációs rendellenességek (CRF) esetén
144 - 147. Sorolja fel a fő farmakokinetikai paramétereket! Teljes clearance: a paramétert befolyásoló tényezők meghatározása, érték a farmakoterápia optimalizálásához.
A teljes clearance az a plazma- vagy vérmennyiség, amely időegységenként teljesen kiürül a gyógyszerből.
Az eloszlási térfogat a szervezet folyadékának feltételezett térfogata, amely egyenletesen osztja el a beadott gyógyszeradagot a vérplazma koncentrációjához hasonló koncentrációban. Ha az értékek magasak, akkor a gyógyszer a lehető legnagyobb mértékben behatol a biológiai folyadékokba és szövetekbe. A gyógyszer molekulatömege, oldhatósága vízben, életkor, nem, terhesség befolyásolja az eloszlási térfogatot.
A felezési idő az az idő, amely alatt a gyógyszerek koncentrációja a felére csökken.
Az egyensúlyi koncentráció olyan állapot, amikor egy gyógyszer bejutása a szervezetbe egyenlő annak eliminációjával. Hozzávetőleg 5 felezési idő szükséges.
Biohasznosulás - megmutatja, hogy a gyógyszer mely része (%) jut el a szisztémás keringésbe.
A bioekvivalencia a gyógyszer -analóg (generikus) és az eredeti gyógyszer közötti hasonlóság foka.
I. fázisú anyagcsere - a gyógyszer szerkezetének megváltozása oxidációja, hidrolízise stb. Célja a kábítószer -aktivitás elérése
A gyógyszer beadásának módjai. Az adagolási módok kiválasztását befolyásoló tényezők. Példák.
I. Enterális beadás
Előnyei az egyszerűség és a kényelem. Az AB -t étkezés előtt írják fel, mivel sokuk felszívódása az ételtől függ. NSAID -ok étkezés után, mert irritálják a gyomor nyálkahártyáját. Hátránya, hogy sok gyógyszer felszívódása a gyomor -bél traktus állapotától függ, egyes gyógyszerek (inzulin) elpusztulnak a gyomorban, egyes gyógyszerek (NSAID -ok) negatív hatással vannak a gyomorra és a belekre.
2. Nyelv alatt
A gyógyszer gyorsan hatni kezd. A felszívódás mértéke nem függ az ételtől. Például nitroglicerin.
3. Rektális
Magas metabolizmusú gyógyszerekhez használják. Írjon fel olyan gyógyszereket, amelyek irritálják a gyomornyálkahártyát (NSAID -ok).
II. Parenterális beadás
1. Intravaszkuláris (általában IV)
Magas koncentráció gyors létrehozását biztosítja. Ily módon olyan gyógyszereket írhat fel, amelyek elpusztulnak a gyomor -bél traktusban (inzulin), irritálják a gyomor -bél traktust vagy nem szívódnak fel benne (aminoglikozidok). A hátrányok közé tartoznak a különböző technikai nehézségek, a fertőzés kialakulásának kockázata az injekció beadásának helyén.
2. Intramuszkuláris injekció
A vérbe történő felszívódás 10-30 percet vesz igénybe. Nincsenek fő előnyök
3. Szubkután
Inzulin vagy heparin adható.
4. Belégzés
Gyógyszerek tüdő és hörgők kezelésére
5. Endotracheális
Az intenzív terápiás gyakorlatban.
A gyógyszer felszívódása: definíció, mechanizmusok. A parenterális gyógyszerek felszívódását befolyásoló tényezők. Példák.
Felszívódás (felszívódás) - a gyógyszer bevétele az injekció beadásának helyéről a vérbe és / vagy nyirokrendszerbe. A gyógyszerek számos mechanizmus segítségével képesek legyőzni a sejtmembránokat, anélkül, hogy megsértenék integritásukat: passzív diffúzió, aktív transzport, szűrés, pinocitózis.
A gyógyszerek szervezetben történő felszívódásához fontos a gyógyszerek oldhatósága, kémiai szerkezete és molekulatömege. A vízben való oldhatóság növekszik, ha egy alkoholcsoport jelen van a gyógyszerben. A gyógyszerek felszívódásának sebessége az i / m injekció után az injekció beadásának helyén a vérkeringés intenzitásától is függ.
A gyógyszerek szájon át történő felszívódását befolyásoló tényezők. Példák.
Emésztőrendszeri motilitás. A gyomor tartalmának PH -értéke.
Táplálékbevitel. Például a penicillinek felszívódása étkezés után lelassul, míg a metoprolol felszívódása éppen ellenkezőleg, felgyorsul.
Dózisforma. Az oldatok, szuszpenziók, kapszulák, egyszerű tabletták jobban felszívódnak.
A gyógyszerek eloszlása a szervezetben. Az elosztást befolyásoló tényezők. Példák.
Lipid oldhatóság
A vérplazmafehérjékhez való kötődés mértéke
Regionális véráramlás intenzitása
Biológiai akadályok jelenléte (vér-enfális gát, hisztohematológiai, plazmamembrán, kapilláris fal)
A gyógyszerek kötődése a vérfehérjékhez. A kötést befolyásoló tényezők. Példák.
Fehérjék: albuminok, lipoproetinek, savas a-glikoprotein, y-globulinok.
Idősebb kor, magas zsírbevitel, vese- és májbetegség.
A gyógyszerek metabolizmusa. Biotranszformációs reakciók. Az anyagcserét befolyásoló tényezők. Példák.
Ennek a folyamatnak a biológiai szerepe az, hogy olyan szubsztrátot hozzon létre, amely kényelmes a további hasznosításhoz vagy a szervezetből történő eltávolítás felgyorsításához.
I. fázisú anyagcsere - a gyógyszer szerkezetének megváltozása oxidációval, redukcióval vagy hidrolízissel stb. Célja a kábítószer -aktivitás elérése
II. Fázisú anyagcsere - gyógyszermolekulák megkötése. Például metilezés, acetilezés. Célja a gyógyszerek eltávolítása.
A biotranszformációt befolyásolják: életkor, nem, étrend, kísérő betegségek, környezeti tényezők. A biotranszformáció legfontosabb szervei a máj és a belek.
A gyógyszerek szisztematikus eltávolítása. Példák, következmények a farmakoterápia optimalizálására.
Ezek a biotranszformációs folyamatok, mielőtt a gyógyszer belép a szisztémás keringésbe. Ha az aktív first-pass metabolizmus eredményeként olyan anyagok képződnek, amelyek farmakológiai aktivitása kisebb, mint az eredeti gyógyszeré, akkor a parenterális adagolás előnyösebb.
Példa a magas első passzus anyagcserével rendelkező gyógyszerre a nitroglicerin, amely szublingválisan és intravénásan aktív, de szájon át történő alkalmazása teljesen elveszíti hatását.
A gyógyszerek kiválasztása a szervezetből: fő utak, mechanizmusok. A gyógyszerek veséken keresztül történő kiválasztását befolyásoló tényezők. Példák, következmények a farmakoterápia optimalizálására.
A legtöbb gyógyszert a vesék választják ki a szervezetből, kisebb mértékben a tüdő a verejtékmirigyeken, a nyálmirigyeken, az anyatejjel és a májon keresztül.
A gyógyszerek eliminációja a következőkön keresztül történik: glomeruláris szűrés, passzív reabszorpció a tubulusokban.
A gyógyszerek farmakológiai hatásai. Affinitás fogalma. Agonisták, antagonisták, részleges receptor agonisták, antagonisták saját aktivitással. Nem specifikus, specifikus, szelektív hatású gyógyszerek. Példák.
1. Élettani hatások - vérnyomás-, pulzusváltozások.
2. Biokémiai - az enzimek szintjének növekedése a vérben
Affinitás - az anyag receptorokhoz való kötődésének erőssége.
A belső aktivitás az anyag azon képessége, hogy a receptorokkal való kölcsönhatásuk után fiziológiai vagy biokémiai reakciókat vált ki, amelyek megfelelnek ezeknek a receptoroknak a funkcionális jelentőségének.
Az agonisták affinitással és belső aktivitással rendelkező anyagok. A kifejezett belső aktivitással rendelkező gyógyszerek teljes agonisták, a kevésbé hangsúlyosak pedig részlegesek.
Az antagonisták olyan anyagok, amelyek affinitással rendelkeznek, és nem rendelkeznek belső aktivitással.
Gyógyszerek biztosítása nem specifikus a hatás sokféle farmakológiai hatást okoz. Ebbe a csoportba tartoznak például a vitaminok, a glükóz, az aminosavak. Széles használati indikációkkal rendelkeznek.
Ha egy gyógyszer bizonyos rendszerek receptorain agonistaként vagy antagonistaként hat, akkor hatását specifikusnak nevezik.
A szelektivitás abban az esetben nyilvánul meg, ha a gyógyszerek megváltoztatják a rendszerek egyik összetevőjének aktivitását. Például a propranolol blokkolja az összes B-adrenerg receptort, míg az atenolol csak a B1-et.
157. A gyógyszer minimális terápiás koncentrációja, terápiás tartománya, terápiás szélessége, átlagos terápiás koncentrációja, terápiás indexe: definíciók, érték a farmakoterápia optimalizálásához.
A minimális terápiás koncentráció a gyógyszer koncentrációja a vérben, ami a maximális érték 50% -ának megfelelő hatást okoz.
Terápiás tartomány - a minimális terápiás koncentrációtartomány a mellékhatások első jeleinek okozásáig.
Terápiás szélesség - a terápiás tartomány felső határa és az alsó közötti arány
Az átlagos terápiás koncentráció közbenső koncentráció a terápiás tartományban.
A terápiás index egy mutató, amely az átlagos halálos dózis és az átlagos terápiás dózis arányát tükrözi.
Részletek
Általános farmakológia. Farmakokinetika
Farmakokinetika- a farmakológia egy szakasza, amely a gyógyászati anyagok eloszlásának kinetikai törvényeinek tanulmányozására szolgál. Tanulmányozza a gyógyászati anyagok felszabadulását, felszívódását, eloszlását, lerakódását, átalakulását és kiválasztását.
A gyógyszer beadásának módjai
A hatás kialakulásának sebessége, súlyossága és időtartama az alkalmazás módjától függ. Bizonyos esetekben a beadás módja határozza meg az anyagok hatásának jellegét.
Megkülönböztetni:
1) enterális beadás (az emésztőrendszeren keresztül)
Ezekkel az adagolási módokkal az anyagok jól felszívódnak, főleg passzív diffúzióval a membránon keresztül. Ezért a lipofil, nem poláris vegyületek jól felszívódnak, a hidrofil poláris vegyületek pedig rosszul szívódnak fel.
A nyelv alatt (szublingvális)
A felszívódás nagyon gyorsan bekövetkezik, az anyagok belépnek a véráramba, megkerülve a májat. Az abszorpciós felület azonban kicsi, és így csak kis dózisban beadott erősen aktív anyagok adhatók be.
Példa: 0,0005 g nitroglicerint tartalmazó nitroglicerin tabletta. Az akció 1-2 perc alatt következik be.
A szájon keresztül (per os)
A gyógyszereket egyszerűen lenyelik. A felszívódás részben a gyomorból, de leginkább a vékonybélből következik be (ezt elősegíti a bél jelentős felszívódó felülete és intenzív vérellátása). A bélben történő felszívódás fő mechanizmusa a passzív diffúzió. A vékonybélből való felszívódás viszonylag lassú. Ez a bélmozgástól, a környezet pH -jától, a béltartalom mennyiségétől és minőségétől függ.
A vékonybélből az anyag a máj portális vénáján keresztül belép a májba, és csak ezután az általános véráramba.
Az anyagok felszívódását egy speciális membránszállító - P -glikoprotein - is szabályozza. Elősegíti az anyagok eltávolítását a bél lumenébe, és megakadályozza azok felszívódását. Ennek az anyagnak ismert gátlói - ciklosporin A, kinidin, verapamil, itraknazol stb.
Emlékeztetni kell arra, hogy nem praktikus bizonyos gyógyszereket szájon át felírni, mivel azok a gyomor -bél traktusban megsemmisülnek a gyomornedv és az enzimek hatására. Ebben az esetben (vagy ha a gyógyszer irritálja a gyomornyálkahártyát), akkor kapszulákban vagy pirulákban írják fel, amelyek csak a vékonybélben oldódnak.
Rektálisan (végbélben)
Az anyag jelentős része (körülbelül 50%) a véráramba kerül, megkerülve a májat. Ezenkívül ezzel az alkalmazási móddal az anyagot nem befolyásolják a gyomor -bél traktus enzimjei. Az abszorpció egyszerű diffúzióval történik. Rektálisan az anyagokat kúpok vagy beöntések formájában írják fel.
A fehérjék, zsírok és poliszacharidok szerkezetű gyógyászati anyagok nem szívódnak fel a vastagbélben.
Hasonló beadási módot alkalmaznak helyi expozíció esetén is.
2) parenterális beadási módok
Az emésztőrendszert megkerülő anyagok bevezetése.
Bőr alatti
Az anyagok felszívódhatnak passzív diffúzióval és szűréssel az intercelluláris tereken keresztül. Ily módon mind a lipofil, nem poláris, mind a hidrofil poláris anyagok fecskendezhetők a bőr alá.
Általában a gyógyászati anyagok oldatát szubkután injektálják. Néha - olajoldatok vagy szuszpenziók.
Intramuszkuláris
Az anyagok ugyanúgy szívódnak fel, mint a szubkután adagoláskor, de gyorsabban, mivel a vázizmok vaszkuláris megjelenése kifejezettebb a bőr alatti zsírhoz képest.
Hipertóniás oldatokat, irritáló anyagokat nem szabad injektálni az izmokba.
Ugyanakkor olajoldatokat, szuszpenziókat fecskendeznek az izmokba annak érdekében, hogy létrehozzák a gyógyszer depóját, amelyben a gyógyszer hosszú ideig felszívódhat a vérbe.
Intravénásan
A gyógyszer azonnal belép a véráramba, így hatása nagyon gyorsan - 1-2 perc alatt - fejlődik. Annak érdekében, hogy ne alakuljon ki az anyag túl magas koncentrációja a vérben, általában 10-20 ml izotóniás nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és lassan, néhány perc alatt injektáljuk.
Ne fecskendezzen olajos oldatokat vagy szuszpenziókat a vénába az erek elzáródásának veszélye miatt!
Intra-artériás
Lehetővé teszi az anyag magas koncentrációjának létrehozását azon a területen, amelyet ez az artéria vérellát. A rákellenes gyógyszereket néha ilyen módon adják be. Az általános mérgező hatás csökkentése érdekében a vér kiáramlását mesterségesen meg lehet akadályozni egy gégecsavar alkalmazásával.
Intrasternális
Általában akkor alkalmazzák, ha az intravénás alkalmazás technikailag lehetetlen. A gyógyszert a szegycsont szivacsos anyagába fecskendezik. A módszert gyermekek és idősek számára használják.
Intraperitoneális
Általában ritkán használják műveletekben. A hatás nagyon gyorsan bekövetkezik, mivel a legtöbb gyógyszer jól felszívódik a hashártyán keresztül.
Belélegzés
A gyógyszerek beadása belélegzéssel. Így kerülnek gáznemű anyagok, illékony folyadékok gőzei, aeroszolok.
A tüdő jól el van látva vérrel, így a felszívódás nagyon gyors.
Transzdermális
Szükség esetén hosszú hatású, erősen lipofil gyógyhatású anyagok, amelyek könnyen behatolnak az ép bőrön.
Intranazális
Az orrüregbe történő bevezetéshez cseppek vagy spray formájában, helyi vagy felszívódó hatás alapján.
A gyógyászati anyagok behatolása a membránon keresztül. Lipofil, nem poláris anyagok. Hidrofil poláris anyagok.
A behatolás fő módszerei a passzív diffúzió, az aktív transzport, a megkönnyített diffúzió, a pinocitózis.
A plazmamembrán főleg lipidekből áll, ami azt jelenti, hogy csak lipofil, nem poláris anyagok tudnak behatolni passzív diffúzióval a membránon keresztül. Éppen ellenkezőleg, a hidrofil poláris anyagok (HPV) gyakorlatilag nem hatolnak be így a membránon.
Sok gyógyszer gyenge elektrolit. Oldatban ezen anyagok egy része nem ionizált formában van, azaz nem poláris, és egyesek - elektromos töltéseket hordozó ionok formájában.
A gyenge elektrolit nem ionizált része passzív diffúzióval hatol be a membránon
Az ionizáció értékeléséhez használja a pK a értéket - az ionizációs állandó negatív logaritmusát. Számszerűen a pKa egyenlő azzal a pH -val, amelyen a vegyület molekuláinak fele ionizálódik.
Az ionizáció mértékének meghatározásához használja a Henderson-Hasselbach képletet:
pH = pKa + - bázisokhoz
A bázis ionizálása protonálással történik
Az ionizáció mértékét az alábbiak szerint határozzuk meg
pH = pK a + - savak esetén
A savak ionizálása protonálással történik.
HA = H + + A -
Acetil -szalicilsav esetén pKa = 3,5. PH = 4,5 esetén:
Ezért pH = 4,5 esetén az acetilszalicilsav szinte teljesen disszociálódik.
Anyagfelszívó mechanizmusok
A gyógyászati anyagok a következőképpen juthatnak be a sejtbe:
Passzív diffúzió
A membrán aquaporinokat tartalmaz, amelyeken keresztül a víz belép a sejtbe, és passzív diffúzió útján haladhat át a koncentrációgradiens mentén, hidrofil poláris anyagok, amelyek nagyon kis molekulaméretűek, vízben oldva (ezek az aquaporinok nagyon keskenyek). Ez a fajta gyógyszerbevitel azonban nagyon ritka, mivel a legtöbb gyógyszermolekula nagyobb, mint az aquaporinok átmérője.
A lipofil, nem poláris anyagok egyszerű diffúzióval is behatolnak.
Aktiv szállitás
Gyógyászati hidrofil poláris anyag szállítása a membránon koncentrációgradiens ellen egy speciális hordozó segítségével. Az ilyen szállítás szelektív, telíthető és energiaigényes.
A transzportfehérjéhez affinitást mutató gyógyszer kötődik e hordozó kötőhelyeihez a membrán egyik oldalán, majd a hordozó konformációs változása következik be, és végül az anyag felszabadul a hordozó másik oldaláról membrán.
Könnyített diffúzió
Hidrofil poláris anyag szállítása egy membránon keresztül egy speciális szállítórendszerrel koncentrációgradiens mentén, energiafogyasztás nélkül.
Pinocitózis
A sejtmembrán invaginációi, amelyek körülveszik az anyag molekuláit és hólyagokat képeznek, amelyek áthaladnak a sejt citoplazmáján, és felszabadítják az anyagot a sejt másik oldaláról.
Szűrés
A membránok pórusain keresztül.
Szintén számít gyógyászati anyagok szűrése az intercelluláris tereken keresztül.
A HPV szűrése az intercelluláris tereken keresztül fontos az abszorpció, eloszlás és kiválasztás szempontjából, és függ:
a) az intercelluláris terek mérete
b) az anyagmolekulák mérete
1) a vese glomerulusok kapillárisaiban az endothelsejtek közötti réseken keresztül a vérplazmában lévő gyógyászati anyagok többsége könnyen átjut szűréssel, ha nem kötődnek a plazmafehérjékhez.
2) a bőr alatti zsír, a vázizomzat kapillárisaiban és venuláiban az endothelsejtek közötti rések elegendőek a legtöbb gyógyászati anyag áthaladásához. Ezért a bőr alá vagy az izmokba fecskendezve mind a lipofil, nem poláris anyagok (a passzív diffúzióval a lipidfázisban), mind a hidrofil poláris anyagok (szűréssel és passzív diffúzióval a vizes fázisban az endothelsejtek közötti réseken) jól állnak felszívódik és behatol a vérbe.
3) a HPV vérbe juttatásával az anyagok gyorsan behatolnak a legtöbb szövetbe a kapillárisok endothelsejtjei közötti réseken keresztül. Kivételt képeznek azok az anyagok, amelyek esetében aktív transzportrendszerek (Parkinson -kór elleni gyógyszer, levadopa) és szövetek vannak elválasztva a vértől hisztohematogén gátokkal. A hidrofil poláris anyagok csak bizonyos helyeken tudnak áthatolni az ilyen akadályokon, ahol a gát gyengén expresszálódik (a medulla oblongata postrema területén a HPV behatol a hányóközpont kiváltó zónájába).
A lipofil, nem poláris anyagok passzív diffúzióval könnyen behatolnak a központi idegrendszerbe a vér-agy gáton keresztül.
4) A gyomor -bél traktus hámjában az intercelluláris terek kicsiek, ezért a HPV rosszul szívódik fel benne. Így a neostigmin hidrofil poláris anyagot a bőr alá írják fel 0,0005 g dózisban, és hasonló hatás eléréséhez szájon át történő beadás esetén 0,015 g dózis szükséges.
A lipofil, nem poláris anyagok passzív diffúzióval könnyen felszívódnak a gyomor-bél traktusban.
Biológiai hozzáférhetőség. Pre-szisztémás elimináció.
Tekintettel arra, hogy az anyag szisztémás hatása csak akkor alakul ki, amikor a véráramba kerül, onnan a szövetekbe, a „biológiai hozzáférhetőség” kifejezést javasolták.
A májban sok anyag biotranszformáción megy keresztül. Az anyag egy része az epével kiválasztódhat a bélben. Éppen ezért a befecskendezett anyagnak csak egy része juthat be a véráramba, a többi ki van téve elimináció a máj első átjutása során.
Kiküszöbölés- biotranszformáció + kiválasztás
Ezenkívül előfordulhat, hogy a gyógyszerek nem szívódnak fel teljesen a bélben, nem metabolizálódnak a bélfalon, és részben kiürülnek belőle. Mindezt a májban való első áthaladás során történő eliminációval együtt nevezzük előrendszeres elimináció.
Biológiai hozzáférhetőség- az általános véráramba került változatlan anyagmennyiség, az injektált mennyiség százalékában.
A referenciakönyvek általában a biohasznosulási értékeket jelzik orális alkalmazás esetén. Például a propranolol biohasznosulása 30%. Ez azt jelenti, hogy 0,01 (10 mg) dózisban szájon át adva csak 0,003 (3 mg) változatlan propranolol kerül a véráramba.
A biológiai hozzáférhetőség meghatározásához a gyógyszert vénába fecskendezik (az intravénás beadás útján az anyag biológiai hozzáférhetősége 100%). Bizonyos időközönként meghatározzák az anyag koncentrációját a vérplazmában, majd ábrázolják az anyag koncentrációjának időbeli változásának görbéjét. Ezután ugyanazt az adagot adják be szájon át, meghatározzák az anyag koncentrációját a vérben, és görbét is készítenek. Mérje meg a görbék alatti területet - AUC. A biohasznosulás - F - az orálisan adagolt AUC és az intravénásan alkalmazott AUC aránya, és százalékban kifejezve.
Bioekvivalencia
Két anyag azonos biohasznosulása esetén az általános véráramba való bejutásuk mértéke eltérő lehet! Ennek megfelelően a következők lesznek:
A csúcskoncentráció ideje
Maximális plazmakoncentráció
A farmakológiai hatás nagysága
Ezért kerül bevezetésre a bioekvivalencia fogalma.
A bioekvivalencia hasonló biológiai hozzáférhetőséget, csúcshatást, a farmakológiai hatás jellegét és nagyságát jelenti.
A gyógyászati anyagok forgalmazása.
A véráramba jutáskor a lipofil anyagok általában viszonylag egyenletesen oszlanak el a szervezetben, a hidrofil polárisok pedig egyenetlenül.
Jelentős befolyást gyakorolnak az anyagok eloszlásának jellegére az útjuk során előforduló biológiai akadályok: kapilláris falak, sejt- és plazmamembránok, hemato-encephalicus és placenta gátak (érdemes áttekinteni a "Szűrés az intercelluláris tereken" részt. ").
Az agy hajszálereinek endotéliumában nincsenek pórusok, gyakorlatilag nincs pinocitózis. Ezenkívül az asztroglia szerepet játszik, ami növeli a gát szilárdságát.
Vér-szem gát
Megakadályozza a hidrofil poláris anyagok bejutását a vérből a szem szövetébe.
Placentális
Megakadályozza a hidrofil poláris anyagok behatolását az anya testéből a magzatba.
A gyógyszer eloszlásának jellemzésére az egykamrás farmakokinetikai modell rendszerében (a testet hagyományosan egyetlen térként ábrázolják folyadékkal. Beadáskor a gyógyszer azonnal és egyenletesen oszlik el) használjon olyan mutatót, mint a látszólagos térfogat elosztás - V d
Látható eloszlási térfogat tükrözi a becsült folyadékmennyiséget, amelyben az anyag eloszlik.
Ha egy gyógyászati anyag esetében V d = 3 l (vérplazma térfogata), akkor ez azt jelenti, hogy az anyag a vérplazmában van, nem hatol be a vérsejtekbe és nem hagyja el a véráramot. Talán ez egy nagy molekulatömegű anyag (V d heparin esetén = 4 l).
V d = 15 L azt jelenti, hogy az anyag a vérplazmában (3 L), az intercelluláris folyadékban (12 L) van, és nem hatol be a szöveti sejtekbe. Ez valószínűleg hidrofil poláris anyag.
V d = 400 - 600 - 1000 l azt jelenti, hogy az anyag még mindig lerakódik a perifériás szövetekben, és koncentrációja a vérben alacsony. Például az imipramin - triciklusos antidepresszáns - V d = 23 l / kg, azaz körülbelül 1600 l. Ez azt jelenti, hogy az imipramin koncentrációja a vérben nagyon alacsony, és a hemodialízis hatástalan imipramin -mérgezés esetén.
Letétbe helyezés
Amikor a gyógyszer eloszlik a szervezetben, egy része visszatartható (lerakódhat) különböző szövetekben. A depóból az anyag a vérbe kerül, és farmakológiai hatása van.
1) A lipofil anyagok lerakódhatnak a zsírszövetben. A tiopentál-nátrium érzéstelenítő szer 15-20 percig érzéstelenítést okoz, mivel a tiopentál-nátrium 90% -a a zsírszövetben rakódik le. Az érzéstelenítés abbahagyása után az érzéstelenítés utáni alvás 2-3 órán keresztül következik be a nátrium-tiopentál felszabadulása miatt.
2) A tetraciklinek hosszú ideig lerakódnak a csontszövetben. Ezért nem írják fel 8 év alatti gyermekek számára, mivel megzavarhatja a csontok fejlődését.
3) A vérplazmához kapcsolódó lerakódás. Plazmafehérjékkel kombinálva az anyagok nem mutatnak farmakológiai aktivitást.
Biotranszformáció
Csak erősen hidrofil ionizált vegyületek szabadulnak fel változatlanul.
A legtöbb anyag biotranszformációja a májban történik, ahol általában nagy koncentrációjú anyagok keletkeznek. Ezenkívül biotranszformáció léphet fel a tüdőben, a vesékben, a bélfalon, a bőrben stb.
Megkülönböztetni két fő típusa biotranszformáció:
1) metabolikus átalakulás
Az anyagok átalakulása oxidációval, redukcióval és hidrolízissel. Az oxidáció elsősorban a vegyes mikroszómális oxidázok miatt következik be, NADPH, oxigén és citokróm P-450 részvételével. A helyreállítás a nitro- és azo-reduktázok rendszere, stb. Hatására történik. Általában az észtereket, karboxil -észterázokat, amidázokat, foszfatázokat stb. Hidrolizálják.
A metabolitok általában kevésbé aktívak, mint a kiindulási anyagok, de néha aktívabbak náluk. Például: az enalapril enapriláttá metabolizálódik, aminek kifejezett vérnyomáscsökkentő hatása van. A gyomor -bél traktusban azonban rosszul szívódik fel, ezért megpróbálják beinjekciózni.
A metabolitok mérgezőbbek lehetnek, mint a kiindulási anyagok. Paracetamol metabolit-N-acetil-para-benzoquinone imine túladagolás esetén májelhalást okoz.
2) ragozás
Bioszintetikus folyamat, amelyet számos kémiai csoport vagy endogén vegyület molekula hozzáadása kísér egy gyógyszerhez vagy annak metabolitjaihoz.
A folyamatok vagy egymás után mennek, vagy külön -külön!
Megkülönböztetni is:
-specifikus biotranszformáció
Külön enzim hat egy vagy több vegyületre, miközben nagy szubsztrát aktivitást mutat. Példa: A metil -alkoholt alkohol -dehidrogenáz oxidálja, formaldehidet és hangyasavat képezve. Az etanolt az aclogol -dehidrogenáz is oxidálja, de az etanol affinitása az enzimhez sokkal nagyobb, mint a metanolé. Ezért az etanol lelassíthatja a metanol biotranszformációját és csökkentheti annak toxicitását.
-nem specifikus biotranszformáció
Mikroszomális májenzimek (főleg vegyes funkciójú oxidáz) hatására a májsejtek endoplazmatikus retikulumának sima felületű területein lokalizálódnak.
A biotranszformáció eredményeként a töltetlen lipofil anyagok általában hidrofil töltésűekké alakulnak, ezért könnyen kiválasztódnak a szervezetből.
Kiválasztás (kiválasztás)
A gyógyszereket, metabolitokat és konjugátumokat elsősorban a vizelettel és az epével választják ki.
-vizelettel
A vesékben a plazmában feloldott (fehérjékhez nem kötődő) kis molekulatömegű vegyületeket átszűrjük a glomerulusok és a kapszulák kapilláris membránjain.
Aktív szerepet játszik az anyagok aktív kiválasztása a proximális tubulusban a transzportrendszerek részvételével. Ily módon szerves savak, szalicilátok, penicillinek szabadulnak fel.
Az anyagok lassíthatják egymás kiürülését.
A töltetlen lipofil anyagok passzív diffúzióval szívódnak fel. A hidrofil polárisok nem szívódnak fel, és kiválasztódnak a vizelettel.
A PH nagyon fontos. A savas vegyületek gyorsított eltávolítása érdekében a vizelet reakcióját lúgos oldalra, a bázisok eltávolítására pedig savas oldalra kell változtatni.
- epével
Így választódnak ki a tetraciklinek, penicillinek, kolhicin stb. Ezek a gyógyszerek jelentősen kiválasztódnak az epével, majd részben kiválasztódnak az ürülékkel, vagy újra felszívódnak ( bél--máj recirkuláció).
- a különböző mirigyek titkaival
Különös figyelmet kell fordítani arra a tényre, hogy a szoptatás alatt az emlőmirigyek sok olyan anyagot választanak ki, amelyeket az ápoló anya kap.
Kiküszöbölés
Biotranszformáció + kiválasztás
A folyamat mennyiségi jellemzésére számos paramétert használnak: eliminációs sebességi állandó (K elimináció), eliminációs felezési idő (t 1/2), teljes clearance (Cl T).
Eliminációs sebesség állandó - K elimin- tükrözi az anyag eltávolításának sebességét a szervezetből.
Felezési idő - t 1/2- tükrözi azt az időt, amely egy anyag plazmában való koncentrációjának 50% -os csökkentéséhez szükséges
Példa: az A anyagot 10 mg -os dózisban injektálták a vénába. Az eliminációs sebesség állandó = 0,1 / h. Egy óra múlva 9 mg marad a plazmában, és két óra múlva - 8,1 mg.
Tisztítás - Cl T- az anyagból időegység alatt megtisztított vérplazma mennyisége.
Különbséget kell tenni a vese-, máj- és teljes clearance között.
Az anyag állandó koncentrációja mellett a vérplazmában a vese clearance - Cl r meghatározása a következő:
Cl = (V u x C u) / C p [ml / perc]
Ahol C u és C p az anyag koncentrációja a vizeletben és a vérplazmában.
V u - a vizelet áramlási sebessége.
Teljes hasmagasság Cl T a következő képlet határozza meg: Cl T = V d x K el
A teljes clearance azt mutatja meg, hogy az eloszlási térfogat mennyi szabadul fel az anyagból időegység alatt.
MOXIFLOXACIN
FARMAKOKINETIKA
A moxifloxacin farmakokinetikai tulajdonságait részletesen tanulmányozták és számos publikációban leírták Stass H.H. társszerzőkkel (1996-2001). A moxifloxacin farmakokinetikai kérdéseit számos áttekintés tárgyalja.
Szívás. Koncentrációk a vérben
A moxifloxacin jól felszívódik a gyomor -bél traktusból. A gyógyszer 400 mg -os szájon át történő bevétele után a maximális plazmakoncentráció (1,6 - 3,8 mg / l, átlagosan 2,5 mg / l) 0,5-6 óra múlva (átlagosan 2 óra múlva) érhető el. Orális adagolás után a bevitt adag 86% -a felszívódik. A moxifloxacin plazmakoncentrációjának kinetikáját orális beadás után az 1. ábra mutatja. És a farmakokinetikai paraméterek a táblázatban találhatók. 29.
Rizs. kilenc.
A moxifloxacin plazmakoncentrációja egészséges alanyokban egyszeri szájon át (V) vagy intravénás infúzióban () 400 mg
A moxifloxacin egyszeri 50, 100, 200, 400, 600 vagy 800 mg-os dózisa után a maximális plazmakoncentráció és AUC az adaggal arányosan növekedett, és az adagtól függetlenül 0,75-3 óra múlva határozták meg; a moxifloxacin (T) / 2 egyéb farmakokinetikai paraméterei, a teljes és a vesék clearance -e, az eloszlási térfogat) nem függtek az adagtól (30. táblázat). A moxifloxacin farmakokinetikája lineáris 50-800 mg egyszeri adag után.
A moxifloxacin abszolút biohasznosulása szájon át történő beadás után majdnem teljes (86-89%), és nem függ az adagtól: 100 mg bevétele esetén 92%, 400 mg - 86%között.
29. táblázat.
A moxifloxacin farmakokinetikai paraméterei (geometriai átlag) 12 egészséges fiatalnál egyszeri szájon át történő beadás vagy 1 órás intravénás 400 mg / 57-es infúzió után, módosítva]
Legenda:
C max - maximális plazmakoncentráció;
A T max az az idő, amíg eléri a maximális plazmakoncentrációt;
T 1/2 - a plazmakoncentráció kétszeres csökkenésének ideje;
Az MRT az átlagos retenciós idő;
Az AUC a farmakokinetikai görbe alatti terület.
30. táblázat.
A moxifloxacin farmakokinetikai paraméterei egyetlen orális vagy intravénás beadás után
Alkalmazási módszer, szőlő (mg) | С max, mg / l | T max, h | T l / 2, h | AUC, mg x h / l | Rendben, ml / perc / kg | PC, ml / perc / kg | VAGY, l / kg |
||
Lenyelés |
|||||||||
Intravénás beadás |
|||||||||
Legenda:
C max - a maximális koncentráció a vérben;
T max - a C max elérésének ideje;
T 1/2 - fél eliminációs időszak;
MRT - retenciós idő;
OK - teljes hasmagasság;
PC - vese clearance;
VM - kiválasztás a vizeletben;
VAGY az eloszlás térfogata.
* Az intravénás infúzió végén.
A magas kalóriatartalmú, magas zsírtartalmú reggeli fogyasztása lelassítja a moxifloxacin felszívódását (10. ábra): a Cmax körülbelül 16% -kal csökken (1,22 -ről 1,04 mg / l -re), a Tmax pedig meghosszabbodik (1,4-1,5 -ről) 3,5 - 3,6 óra), de a biológiai hozzáférhetőség értéke nem változik. A joghurt kevés hatással van a moxifloxacin felszívódására: a relatív biohasznosulás (a joghurt bevétele utáni felszívódás az éhgyomorra történő felszívódáshoz képest) az AUC indexek értékelésekor 85%, a C max indexek összehasonlításakor pedig 85%; A joghurt bevételekor a T max 0,88 óráról 2,75 órára nő.
Rizs. tíz.
A magas kalóriatartalmú, zsíros ételek hatása a moxifloxacin felszívódására 163]
A moxifloxacin ismételt alkalmazása után az egyensúlyi plazmakoncentráció 2-3 napon belül létrejött.
Sok nap (5-10 nap) elteltével a moxifloxacint különböző dózisokban nem figyelték meg a gyógyszer felhalmozódását a vérben. A moxifloxacin napi 400 és 600 mg-os dózisának 5-10 napos alkalmazása után hajlamos a C max vagy az AUC növekedésére. A napi egyszeri 400 mg moxifloxacin ismételt alkalmazása után az AUC indikátor egyes esetekben 31%-kal, míg 600 mg napi egyszeri alkalmazása után - 20%-kal emelkedett; napi kétszeri 100 vagy 200 mg -os adagolás esetén az AUC mutató nem változott szignifikánsan. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a gyógyszer klinikailag szignifikáns felhalmozódásának hiánya a plazmában a gyógyszer különböző orális adagolási módjai mellett (31. táblázat).
A moxifloxacin 100, 200 és 400 mg-os dózisainak egyszeri, 30 perces intravénás infúziója után a plazmakoncentrációt a beadott dózisnak megfelelően alakították ki. A gyógyszer plazmakoncentrációja dózistól függetlenül lineárisan csökkent. A moxifloxacin plazmakoncentráció kinetikáját jól leírja egy háromkamrás modell: a koncentráció gyors kezdeti csökkenése (T 1/2 az alfa-fázisban körülbelül 10-15 perc), majd a kétfázisú koncentrációcsökkenés (T 1/2 in a béta fázis körülbelül 4-5 óra, gamma fázis - körülbelül 20 óra). A moxifloxacin farmakokinetikai paramétereinek nagy része (T 1/2, eloszlási térfogat, teljes és renális clearance és néhány más) nem függött az alkalmazott dózistól.
31. táblázat.
A moxifloxacin farmakokinetikai paraméterei egészséges emberekben a gyógyszer különböző dózisokban történő ismételt orális beadása után
|
Adagolási rend, mg |
Kutatási idő |
С max, mg / l |
T max, h |
C min, mg / l |
AUC, mg x h / l |
Vese clearance, l / h |
|
100 (naponta kétszer) |
1. adag |
|||||
|
200 (naponta kétszer) |
1. adag |
|||||
|
400 (naponta egyszer) |
1. adag |
|||||
|
400 (naponta egyszer) |
1. adag |
|||||
|
400 (naponta egyszer) |
1. adag |
|||||
|
600 (naponta egyszer) |
1. adag |
Jelmagyarázat: Lásd a táblázatot. 29;
Min - a minimális kimutatható koncentráció a vérben.
400 mg intravénás beadás után a moxifloxacin Cmax értéke egészséges emberek vérében átlagosan 4,48 mg / l, AUC - 34 mg / l, álló eloszlási térfogat - 1,9 l / kg, T 1/2 - 11,9 óra, teljes hasmagasság 11,8 l / óra. Intravénás beadás után a moxifloxacin maximális plazmakoncentrációja magasabb volt (31%-kal), mint az orális adagolás után, és az AUC értéke mindkét beadási módnál azonos volt.
terjesztés
A moxifloxacin 39%-ban kötődik a szérumfehérjékhez (főleg az albuminhoz), míg a kötődés mértéke nem függ a gyógyszer plazmakoncentrációjától 0,07 - 3,3 mg / l tartományban (32. táblázat); ennek megfelelően a szabad (fehérjékhez nem kötött) frakció körülbelül 60%.
A moxifloxacin plazmakoncentrációjának gyors csökkenése az intravénás infúzió befejezése után azt jelzi, hogy gyorsan eloszlik a szervezetben. A gyógyszer eloszlási térfogatának magas mutatója (lásd 29., 30. táblázat) azt jelzi, hogy a gyógyszer jól behatol a szervekbe, szövetekbe és sejtekbe.
A moxifloxacin egyszeri 400 mg -os orális vagy intravénás beadása után gyorsan behatol az intersticiális folyadékba: intravénás beadás után a C max az intersticiális folyadékban a bőr alatti szövetekben 0,47 mg / l, az izomszövetben - 0,62 mg / l; a T 1/2 érték az intersticiális folyadékban és a plazmában azonos volt, és körülbelül 14 óra volt, 24 óra elteltével a gyógyszer koncentrációja az intersticiális folyadékban körülbelül kétszer magasabb volt, mint a plazmában.
32. táblázat.
A moxifloxacin és metabolitjai kötődnek (%) az emberi plazmafehérjékhez
* Két definíciót adunk meg.
A moxifloxacin gyorsan behatol a bőrhólyag gyulladásos folyadékába. 400 mg gyógyszer szájon át történő beadása után a buborékfólia folyadékban (2,8 mg / l) a maximális koncentráció alacsonyabb volt, mint a plazmában (4,9 mg / l), és később érte el (T max, 3,1 és 1 óra); a T 1/2 a buborékfólia folyadékban valamivel magasabb volt (10 óra), mint a plazmában (8,3 óra), és az AUC értéke kisebb volt (32,5 és 39 mg-h / l). Körülbelül ugyanezeket a tendenciákat figyelték meg a gyógyszer intravénás alkalmazásakor. A moxifloxacin behatolási sebessége a gyulladásos folyadékba szájon át történő beadás után 83,5%, intravénás adagolás esetén pedig 93,7%volt.
400 mg moxifloxacin C max intravénás beadása után a nyálban átlagosan 4,95 mg / l, a plazmában pedig 4,19 mg / l volt. A moxifloxacin adagjának növekedésével a nyálban lévő koncentrációja nőtt. A gyógyszer nyálban lévő farmakokinetikai paraméterei általában közel voltak a plazmához megállapított paraméterekhez - 100, 200 és 400 mg dózisú intravénás alkalmazás után a C max 1,09; 2,88 és 6,3 mg / l, AUC - 6,6; 15,8 és 40,9 mg -h / l, T 1/2 - 16,9; 12,3 és 12,6 óra, MRT 17,4; 14,6 és 14,5 óra, álló eloszlási térfogat - 3,1; 2,0 és 1,6 l / kg, teljes hasmagasság -254, 210 és 163 ml / perc.
18 betegnél, akik diagnosztikus bronchoszkópián estek át, a moxifloxacin plazmakoncentrációja 3, 12 és 24 órával az egyszeri 400 mg -os dózis után 3,28 volt; 1,27 és 0,5 mg / l, a hörgők nyálkahártyájában - 5,5; 2,2 és 1 mg / kg, a hámbélés folyadékában - 24,4; 8,4 és 3,5 mg / l. A moxifloxacin koncentrációja a hörgők nyálkahártyájában (5,5 mg / kg 400 mg bevétele után) ugyanaz volt, mint 600 mg grepafloxacin (5,3 mg / kg) bevétele után, meghaladva a trovafloxacin koncentrációját (1,5 mg / kg 200 mg bevétele után) , sparfloxacin (1,3 mg / kg 400 mg bevétele után), és valamivel alacsonyabbak voltak, mint a levofloxacin (8,3 mg / kg) 500 mg bevétele után.
33. táblázat.
A moxifloxacin (mg / l, mg / kg) koncentrációja különböző emberi szövetekben 400 mg egyszeri orális beadás után
* - adatok 10 órával az alkalmazás után;
** - a nem kötött gyógyszer koncentrációja;
*** - koncentráció 3 - 36 óra elteltével.
A különböző folyadékok és emberi szövetek moxifloxacin tartalmára vonatkozó összefoglaló adatokat a táblázat tartalmazza. 33.
Behatolás a makroorganizmus sejtjeibe
A moxifloxacin jól behatol, és nagy mennyiségben található a makroorganizmus sejtjeiben. Humán polimorfonukleáris neutrofilekkel végzett kísérletek során kimutatták, hogy a moxifloxacin gyorsan behatol a sejtekbe, majdnem 10 -szer magasabb koncentrációt hoz létre, mint az extracelluláris környezetben (11. ábra). A fluorokinolon neutrofilekbe való behatolását befolyásolja az inkubációs közeg hőmérséklete és pH-ja, a metabolikus inhibitorok (nátrium-fluorid, nátrium-cianid, karbonil-cianid-m-klór-fenil-hidrazon és 2,4-dinitrofenol) és a membrán aktivátorok jelenléte; a moxifloxacin elnyelt sejtek által történő felvétele megegyezett az élő sejtekkel (34. táblázat). A neutrofilek mosása után a gyógyszerből gyorsan felszabadul a sejtekből (10. ábra). Hasonló eredményeket kaptunk tenyésztett hámsejtekkel (McCoy). Terápiás extracelluláris koncentrációknál a moxifloxacin kifejezett intracelluláris aktivitást mutatott a S. aureus ellen humán neutrofilekben. A moxifloxacin 0,008 mg / l koncentrációban gátolta a L. maltophila sejten belüli szaporodását a THP-1 vonal humán monocitáiban és az A549 vonal alveoláris hámsejtjeiben; A ciprofloxacin 0,016 mg / l koncentrációban gátolta az intracelluláris legionellát ezekben a sejtekben.
Bibliográfia
MOXIFLOXACIN
Új antimikrobiális gyógyszer a fluorokinolon csoportból
| Továbbá -
Bevezetés
Az új gyógyszerek egyik legfontosabb preklinikai vizsgálata a farmakokinetikai tulajdonságaik vizsgálata. Ezek a vizsgálatok lehetővé teszik számunkra, hogy tanulmányozzuk a gyógyászati anyagok felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és kiválasztásának folyamatát. Az elosztási folyamatok ismerete lehetővé teszi azon szervek és szövetek azonosítását, amelyekbe a legintenzívebben hatolnak be és / vagy amelyekben a leghosszabb ideig megmaradnak, ami hozzájárulhat a gyógyszerek hatóanyagainak részletesebb tanulmányozásához.
A tanulmány célja tanulmányozta a GABA új származékának - a citrocardnak - a kardio- és cerebroprotektív tulajdonságokkal rendelkező eloszlását a szervezetben és a szövetek biológiai hozzáférhetőségét. Preklinikai vizsgálatot végeztek a gyógyszer farmakológiai tulajdonságairól és gyógyszerbiztonságáról a FUV Farmakológiai és Biofarmakológiai Tanszékén, valamint a Volgogradi Állami Orvostudományi Egyetem szív- és érrendszeri gyógyszereinek farmakológiai laboratóriumában.
Kutatási módszerek
A kísérleteket 150 fehér, kinőtt, 180-220 g súlyú hím patkányon végezték, amelyeket viváriumban tartottak, standard étrenden, a kísérleti kutatásban használt gerinces állatok védelméről szóló európai egyezmény valamennyi szabályának és nemzetközi ajánlásának megfelelően. (1997).
A vegyületek mennyiségi meghatározásához HPLC módszert dolgoztunk ki a fenibut és származékai meghatározására. Shimadzu folyadékkromatográfot (Japán) használtunk dióda tömb detektorral és C18 4,6 × 100 mm, 5μm oszloppal. A mozgófázis előállításához acetonitrilt (UF 210) (Oroszország) és pufferrendszert használtunk, amely 50 mM monoszubsztituált kálium -foszfát, pH 2,7 (Oroszország) és heptánszulfonsav nátriumsója (0,12%). A vizes és szerves fázis aránya 88: 12 térfogat%. A citrokártya anyagát 205 nm hullámhosszon rögzítettük. A módszer érzékenysége 1 mg / ml. A citrocard kivonását, valamint a fehérjék egyidejű kicsapását biológiai mintákból, patkány plazmából végeztük 10% TCA -val 1: 0,5 arányban.
A vegyületek eloszlását patkányok testében potenciális hatású szervekben tanulmányozták: szív és agy; erős vaszkularizációjú szövetekben - tüdő és lép; mérsékelt vaszkularizációval - az izom (musculus quadriceps femoris) és gyenge vascularizáció - az omentum, valamint a eliminációt biztosító szervek - a máj és a vesék. 20% homogenizátumot készítettek desztillált vízben lévő szervekből.
A Citrocard -ot 50 mg / kg terápiás dózisban intravénásán és orálisan adták be patkányoknak. Intravénás vér- és szervmintákat vettek 5, 10, 20, 40 perc, valamint 1, 2, 4, 8 és 12 óra elteltével, valamint szájon át történő beadás után - 15, 30 perc, valamint 1, 2, 4, 8 és 12 után órával a beadás után.
A gyógyszer szövetekbe való behatolásának intenzitásának felméréséhez a szövetek rendelkezésre állási indexét (ft) használtuk, amelyet a szövetben lévő AUC -érték (a farmakokinetikai görbe alatti terület) és a vérben lévő megfelelő AUC -érték aránya határozott meg. Megbecsülték a gyógyszer látszólagos eloszlási együtthatóját (Kd) a vér és a szövetek között is, amelyet a görbék terminális (monoexponenciális) részeinek egyidejűleg megfelelő koncentrációinak aránya határoz meg.
A számításokat nem modell módszerrel végeztük, a statisztikai feldolgozást az Excel programban végeztük.
Kutatási eredmények
A vizsgálat eredményeként a patkányok vérplazmájában a vegyület koncentrációjának időbeli függőségének átlagos farmakokinetikai profilját kaptuk. Amint a bemutatott adatokból kitűnik, a citrocard maximális koncentrációja (134,01 μg / ml) a beadás utáni ötödik percben figyelhető meg. Ezután a koncentráció gyorsan csökken, és a vizsgálat 12 órája után a vegyület tartalma a plazmában a kimutatási küszöb alá csökken. A csökkenés biexponenciális, ami az eloszlás gyors első fázisára, majd az elimináció lassabb szakaszára utal. A vizsgálat két órájában a citrocard koncentrációja közel 10 -szeresére csökken (a második órában 14,8 μg / ml vérplazmát határozunk meg). Ez azt jelzi, hogy a citrocard intenzív elimináció alatt áll a patkány szervezetében.
A fő farmakokinetikai paraméterek (1. táblázat) alacsony felezési időt mutatnak (T1 / 2 = 1,85 óra) és egy gyógyszermolekula testében az átlagos retenciós időt (MRT = 2,36 óra). A citrocard koncentrációjának átlagos csökkenése a vérplazmában a farmakokinetikai görbe alatti terület kis értékét okozza (AUC = 134,018 μg * óra / ml). Az álló eloszlási térfogat (Vss) értéke 0,88 l / kg, az indikátor kissé meghaladja a patkány testében található extracelluláris folyadék térfogatát, ami jelzi a gyógyszer alacsony képességét a szövetekben való eloszlásra és felhalmozódásra. Ez nyilvánvalóan a szisztémás clearance -mutató alacsony értékével (Cl = 0,37 l / h * kg) jár együtt, a vegyület eliminációs folyamatainak súlyossága ellenére.
Orális adagolás esetén a citrocard a szervekben és a szövetekben található 15 perccel a beadás után, 2 óra múlva éri el a maximumot, és 12 óra elteltével a koncentráció szintje a gyógyszer meghatározásának küszöbére csökken. A farmakokinetikai paramétereket a táblázat tartalmazza. 1.
asztal 1. A citrocard vegyület farmakokinetikai paraméterei patkányok vérplazmájában intravénás és orális adagolás után 50 mg / kg dózisban
A citrocard szájon át történő beadásakor az eloszlási mintázat eltérő lesz. A vizsgált anyag felezési ideje és eloszlási térfogata jelentősen megnő.
A szívben, potenciális hatású szervben, ha intravénásan alkalmazzák, a vegyületet a maximális koncentrációban (24,69 μg / g) találják 5 perccel a beadás után, 20 percig az indikátort ugyanazon a szinten tartják, majd kissé 40 -gyel csökken perc, 8 órára határozzák meg. A citrocard farmakokinetikai profilja a szívben egybeesik a vérplazmával. A szövetek rendelkezésre állása 0,671; eloszlási együttható - 1 (2. táblázat). Orális adagolás esetén a szövetek biohasznosulása 30% -kal nő, és 0,978, az eloszlási együttható ugyanazon a szinten marad, mint az intravénás adagolás esetén (3. táblázat).
A gyógyszer alacsony koncentrációban behatol a vér-agy gátba az agyba. A citrocard maximális mennyiségét (6,31 μg / g) az agyban az ötödik percben határozzák meg, és 4 órán keresztül az észlelési küszöb felett marad. A szövetek rendelkezésre állása 0,089; eloszlási együttható - 0,134. Szájon át történő alkalmazáskor a citrocard szintje az agyban a táblázat meghatározásának küszöbértéke alatt van. 2. és 3.).
A lépben és a tüdőben hasonló tendencia figyelhető meg mindkét beadási mód esetében. A szövetek elérhetősége a tüdőben 0,75, a lépben 1,09; eloszlási együttható - 1,097, illetve 1,493, intravénás adagolás esetén (2. táblázat). Az orális szövetek biohasznosulása ezekben a szervekben azonos (1,35 és 1,37), a megoszlási együttható 0,759 a lépben és 0,885 a tüdőben (3. táblázat).
Az izomszövetben a citrokártyát a szervek szintjén határozzák meg, amelyek mindkét beadási mód esetében nagyfokú vaszkularizációval rendelkeznek. A maximális koncentrációt (58,1 μg / g) 10 percnél figyeljük meg, a szövetek elérhetősége 1,143 eloszlási együttható - 1,755 intravénás adagolás esetén (2. táblázat) és orális adagolás esetén a szövetek elérhetősége - 0,943, eloszlási együttható - 0,677 (3. táblázat).
Az omentumban a citrocardot meglehetősen magas koncentrációban találjuk intravénásan (52,7 μg / g), és nagyon alacsony koncentrációban szájon át (6 μg / g). A szövetek hozzáférhetősége 0,43 intravénás és 0,86 orális adagolás esetén; eloszlási együttható - 0,664 és 0,621 (2. és 3. táblázat).
A citrocard szöveti rendelkezésre állása a májra és a vesére vonatkozóan 1,341 és 4,053, az eloszlási együttható 1,041 és 4,486 (2. táblázat). Ezek az értékek valójában nem különböznek az orális adagolástól (3. táblázat), ami azt jelzi, hogy a gyógyszer nagy koncentrációban van jelen az eliminációs szervekben. Az anyag mennyiségének csökkenése a májban és a vesékben hasonló a vérplazmához.
2. táblázat. A citrocard vegyületek eloszlásának farmakokinetikai paraméterei a szervekben és a szövetekben patkányok 50 mg / kg dózisú intravénás beadása után
3. táblázat.A citrocard vegyületek eloszlásának farmakokinetikai paraméterei a szervekben és a szövetekben patkányok 50 mg / kg dózisban történő orális adagolása után
És így, a citrocardi eloszlása a szerveken és szöveteken a következő séma szerint történik: a legmagasabb tartalmat a vesékben észlelik, orális és intravénás adagolás esetén is. Ezt megerősíti a vese clearance magas értéke, amely intravénás adagolás esetén 80%, orális adagolás esetén pedig 60%. A citrokártya jól eloszlik a nagy érrendszeri fokú szervekben, ahol a szövetek rendelkezésre állása magasabb, mint az egység. A citrocard tartalma a szívben összehasonlítható a vérben lévő tartalommal, míg a szív szöveti biohasznosulása körülbelül 1,5 -szer magasabb az orális alkalmazás után, mint az intravénás adagolás. Az omentumban található citrocard tartalma az alkalmazás módjától is függ. Orális alkalmazás esetén a szövetek biohasznosulása kétszer nagyobb, mint intravénás adagolás esetén, és a vérben lévő tartalom 86, illetve 43% -a. A citrocard legkisebb tartalma az agyban figyelhető meg. A szövetek biohasznosulása intravénás beadás után a véráramban lévő tartalom 8,9% -a. Orális alkalmazás esetén a vegyület koncentrációja az agyban a kimutatási küszöb alatt van. Míg a citrocard analógjában, a fenibutban az agyban a koncentráció intravénás adagolás esetén 9%, orális adagolás esetén - 100%.
Főbb következtetések
- Az elvégzett vizsgálatok eredményeként kiderült, hogy a citrokártya eloszlása a szervekben és szövetekben heterogén. A vizsgált vegyület a legnagyobb tropizmussal rendelkezik a nagy érrendszeri és eliminációs szervek iránt.
- A patkány agyában a vegyületet alacsony koncentrációban határozzák meg, ami nagy valószínűséggel a vér-agy gáton át történő szállításhoz kapcsolódik, és nem kapcsolódik a citrokártya lipofilitásához és az agyi érrendszer magas fokához.
Irodalom
- Karkishchenko N.N., Khoronko V.V., Sergeeva S.A., Karkishchenko V.N. Farmakokinetika. Főnix, Rostov-on-Don; 2001.
- Zherdev V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A. A Dilept gyógyszer kísérleti farmakokinetikája. Kísérleti és klinikai farmakológia. 2009. 72. kötet, 3. szám, S. 16-21.
- A. A. Spassov, L. A. Smirnova, I. N. satöbbi. A benzimidazol -származékok farmakokinetikája. A gyógykémia kérdései. 2002. T. 48, 3. szám, S. 233-258.
- Boyko S.S., Kolyvanov G.B., Zherdev V.P.satöbbi. A GB-115 triptofánt tartalmazó dipeptid farmakokinetikájának kísérleti vizsgálata. A Kísérleti Biológia és Orvostudomány Közlöny. 2007. T. 144., 9. szám, S. 285-287.
- Bastrygin D.V., Viglinskaya A.O., Kolyvanov G.B. satöbbi. Az M-11 vegyület farmakokinetikája patkányokban. Kísérleti és klinikai farmakológia. 2010. T. 74., 7. szám, S. 22-26.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grechko O.Yu., Kovtun V.V. A GABA új szerkezeti analógjainak kardio- és cerebroprotektív hatása. A Volgogradi Orvosi Akadémia értesítője. 2000, 6. szám, S. 52-56.
- Perfilova V.N., Tyurenkov I.N., Pisarev V.B. satöbbi. A GABA -származékok kardioprotektív hatásának morfofunkcionális értékelése krónikus alkoholmérgezés esetén. Bika. VSC RAM és AVO. 2008, 1. szám, S. 16-21.
- Borodkina L. E., Voronkov A. V., Bagmetov M. N. satöbbi. Az új fenibut-származékok hatása az állatok mnesztikus funkciójára és orientációs-feltáró viselkedésére krónikus alkoholizmus esetén. A Volgogradi Orvosi Akadémia értesítője. 200, 39. sz. S. 46-49.
- Tyurenkov I. N., Perfilova V. N., Smirnova L. A. satöbbi. Kromatográfiás módszer kidolgozása a fenibut mennyiségi meghatározására biológiai mintákban. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2010. T. 44, 12. szám, S. 68-70.
- Tyurenkov I. N., Perfilova V. N., Smirnova L. A. satöbbi. A fenibut farmakokinetikai tulajdonságai intravénás és orális adagolás után. Biológiai, orvosi és gyógyszerészeti kémia kérdései. 2010. 9. szám, S. 22-25.
Betöltés ...