A kezelés kezdeti szakaszában alacsony dózisú vérnyomáscsökkentő gyógyszereket használjon, kezdve a gyógyszer legalacsonyabb dózisával a káros mellékhatások csökkentése érdekében. Ha a gyógyszer alacsony dózisára jó válasz érkezik, de a vérnyomás -szabályozás még mindig nem elegendő, akkor tanácsos növelni a gyógyszer adagját, feltéve, hogy jól tolerálható.
Használjon alacsony és közepes dózisú vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatékony kombinációit a vérnyomáscsökkentés és a jó tolerancia maximalizálása érdekében. Ha az első gyógyszer hatékonysága nem elegendő, akkor előnyösebb egy kis adagot hozzáadni a másodikból, mint növelni az első adagot. Ígéretes a gyógyszerek fix kombinációinak alacsony dózisban történő alkalmazása.
Annak érdekében, hogy az egyik gyógyszerosztályt teljesen kicseréljék egy másikra, alacsony hatású vagy gyenge toleranciával, anélkül, hogy növelnék az adagot vagy hozzáadnának egy másik gyógyszert. Ha lehetséges, használjon olyan hosszú hatású gyógyszereket, amelyek 24 órán belül hatékonyan csökkentik a vérnyomást egyetlen napi bevitellel.
Kombinálja a vérnyomáscsökkentő gyógyszereket a kockázati tényezőket korrigáló gyógyszerekkel, elsősorban vérlemezke -gátló szerekkel, hipolipidémiás, hipoglikémiás gyógyszerekkel.
Meg kell jegyezni, hogy jelenleg a gyógyszertárak különféle gyógyszerek széles skáláját kínálják az artériás magas vérnyomás kezelésére, mind újak, mind évek óta ismertek. Ugyanazt a hatóanyagot tartalmazó készítmények különböző kereskedelmi nevek alatt állíthatók elő. Egy nem szakember számára meglehetősen nehéz megérteni őket, de a gyógyszerek sokasága ellenére fő csoportjaik megkülönböztethetők a hatásmechanizmustól függően:
A diuretikumok a magas vérnyomás kezelésére választott gyógyszerek, különösen időseknél. A leggyakoribbak a tiazidok (indapamid 1,5 vagy 2,5 mg naponta, hipotiazid napi 12,5-100 mg egy adagban reggel)
Az ACE -gátlókat hosszú évek óta használják, jól tanulmányozták és hatékonyak. Ezek olyan népszerű gyógyszerek, mint az enalapril (Enap, Renipril, Renitek), a fosinopril (Fosinap, Fozikard), a perindopril (Prestarium, Perineva) stb.
A szartánok (vagy angiotenzin II receptor blokkolók) hatásmechanizmusukban hasonlóak az ACE -gátlókhoz:
losartán (Lazap, Lorista),
valzartán (Valz),
irbezartán (április),
eproszartán (Teveten).
Ebből a csoportból egy új gyógyszert - azilszartánt - gyártanak Edarbi kereskedelmi néven, 2011 óta használják Oroszországban a klinikai gyakorlatban, nagyon hatékony és jól tolerálható.
Bétablokkolók. Jelenleg nagyon szelektív gyógyszereket alkalmaznak minimális mellékhatásokkal:
biszoprolol (Concor, Niperten),
metoprolol (Egilok, Betalok),
nebivolol (Nebilet, a legszelektívebb a modern béta-blokkolók között) stb.
A hatásmechanizmus szerint a kalcium -antagonistákat 2 fő csoportra osztják, amelyeknek gyakorlati jelentősége van: dihidropiridin (amlodipin, felodipin, nifedipin, nitrendipin stb.), Nondihidropiridin (verapamil, diltiazem).
Egyéb gyógyszerek az artériás magas vérnyomás kezelésére: moxonidint (kereskedelmi neve Physiotens, Tenzotran), vérlemezke -gátló szereket (például Cardiomagnyl) használnak ellenjavallatok hiányában, sztatinokat érelmeszesedés jelenlétében - ellenjavallatok hiányában is.
Ha a hatás nem kielégítő, szükség lehet egy második vagy harmadik gyógyszer hozzáadására. Racionális kombinációk:
diuretikum + béta -blokkoló,
vízhajtó + iAPV (vagy szartán),
vízhajtó + kalcium antagonista,
Dihidropiridin-kalcium-antagonista + béta-blokkoló,
Kalcium antagonista + iAPV (vagy szartán).
B Az ol különféle funkciókat lát el, és számos formája van, amelyeket nagyon fontos megkülönböztetni egymástól:
1. (kísérő) tünet;
2. a szindróma (fő) része;
3. (krónikus) betegség;
4. egy adott betegség előfutára / ennek a betegségnek a megnyilvánulása.
A fájdalom az ember „barátja és védelmezője”, és nem szabad figyelmen kívül hagyni. Ez azt jelenti, hogy a fájdalom kezelését nem szabad elkezdeni az ok kiderítése nélkül. A fájdalom sajátossága azonban, hogy önálló betegséggé válhat.
Ebben az esetben "fájdalom betegségről", "fájdalom spirálról" beszélünk (ez azt jelenti, hogy a fájdalom önmagában is nőhet). Az 1. ábra a "fájdalom háromszöget" mutatja - a fájdalomérzés pszichofizikai komplexumát.
Rizs. 1. "A fájdalom háromszöge"
Amint észrevetted, először a fájdalom két poláris aspektusát (összetevőjét) azonosítottuk, nevezetesen: a fájdalom, mint egy etiológiailag gyógyítható szubsztrát útmutatója, és a fájdalom, mint a pszichofizikai állapotok összessége. Számos vegyes és átmeneti forma van közöttük. Ezek a formák a kórházak nagyszámú betegében, valamint az úgynevezett "problémás betegek" nagy részében megtalálhatók. Azok az esetek csoportjába tartoznak, ahol a fájdalom multifaktoriális, gyakran szomatikus és mentális okok amelyek nem szüntethetők meg a kezelés során, ami a fájdalom állandó kiújulásához vezet. Ez különösen igaz azokra a betegekre, akik szenvednek fejfájástól és radiculopathiától .
Ebben az esetben a patomorfológiai szubsztrát a csigolyák degeneratív változásai. És mint tudod, ezeket a változásokat nem lehet kiküszöbölni a terápia során. Ennek ellenére minden orvosnak segítenie kell a beteget, megkönnyebbülést kell hoznia neki, bár ez jelentős időt vehet igénybe. E tekintetben a "gyógyítás" fogalmát relatívnak kell tekinteni. Ugyanakkor, ha sikerül javulást elérnünk a beteg közérzetében, ez már jelentős eredmény. E tekintetben megalkották a "fájdalomrehabilitáció" fogalmát.
A csigolyák degeneratív változásaiból eredő fájdalom okainak elemzésekor a következő összetevőket különböztetjük meg:
1) az ideggyökerek mechanikai irritációja;
2) a fájdalomreceptorok irritációja az ízületi felületeken;
3) fájdalmas izomfeszülés, ami rossz testtartáshoz, irritációhoz stb. (ez tapintással közvetlenül kimutatható az úgynevezett "myogelosis" formájában);
4) ezeket az összetevőket érrendszeri tünetek kísérik helyi érirritáció formájában, károsodott anyagcsere -szállítással;
5) egy további mentális összetevő.
"Fájdalomháromszögünk" (1. ábra) az egész folyamat egészének grafikus ábrázolása. A 2. ábra a fájdalom még vizuálisabb ábrázolását adja „fájdalom ördögi köre” vagy „fájdalom spirálja” formájában.
Rizs. 2. "A fájdalom ördögi köre". Feszültség fejfájás kialakulása
Terápiás tervA fájdalomkezelés, bármilyen hatékony is, nem zárhatja ki a fájdalom etiológiájának tisztázását. Csak ebben az esetben a fájdalom, mint „barát és védő” funkciója megnyilváníthatja pozitív tulajdonságát. Ezért fontos megelőzni a betegség krónikus állapotát a fájdalomcsillapítók és nyugtatók hosszan tartó használata hatására, valamint a "csendes függőség" kialakulását az azt követő iatrogén fejfájással és szomatikus szövődményekkel.
A fájdalomkezelés, bármilyen hatékony is, nem zárhatja ki a fájdalom etiológiájának tisztázását. Csak ebben az esetben a fájdalom, mint „barát és védő” funkciója megnyilváníthatja pozitív tulajdonságát. Ezért fontos megelőzni a betegség krónikus állapotát a fájdalomcsillapítók és nyugtatók hosszan tartó használata hatására, valamint a "csendes függőség" kialakulását az azt követő iatrogén fejfájással és szomatikus szövődményekkel.Feltételezve, hogy a fájdalomfolyamatnak több meghatározója van, a következő módszer ajánlható a fájdalomterápiára.
1. Fájdalomcsillapító gyógyszerek nagy dózisokban a rövid távú pulzoterápiához, de nem hosszú távú kezelésként (a nagy megszokási kockázat miatt, általában úgynevezett "csendes függőség" formájában, és olyan mellékhatások miatt, amelyeket egy hosszú ideig a beteg és az orvos).
Az érzéstelenítők mellett célszerű felírni vazoaktív gyógyszerek ... Ez még relevánsabbá válik, ha figyelembe vesszük, hogy a betegek többsége vasolabilis hipotóniában szenved, ami bizonyítottan hozzájárul a fejfájás kialakulásához. Szupportív terápiaként alkalmazható myotonolitikus gyógyszerek .
2. Pszichotróp gyógyszerek további pozitív hatással lehet a betegek érzelmi állapotára. Ide tartoznak az antipszichotikumok és / vagy az antidepresszánsok. Határozottan figyelmeztetünk a nyugtatók krónikus fájdalomban szenvedő betegeknél történő alkalmazására, mivel ez a gyógyszercsoport gyakran "csendben addiktív" (Barolin, 1988).
3. Pszichoterápia pozitív lelki hozzájárulást nyújthat, a relaxáció és a hipnózis pedig közvetlenül befolyásolhatja az ér- és izomrendszert (ezt soha ne felejtsük el!) (Barolin, 1987).
Ezenkívül van egy enyhe pszichotróp hatás, amely aktiválásban, motivációban stb.
4. Végezetül szeretnénk megemlíteni a hosszú távú időszakot gyógyszeres kezelés etiológiai alkalmazási ponttal (pl. szív- és érrendszeri gyógyszerek). Ebből a szempontból az infúziós terápiánk folytatható hosszú távú beadással Actovegin bevont tabletták formájában.
A terápiás katalógus rövid áttekintése után a hangsúlyt kell fektetni arra a tényre, hogy a különböző kezelési lehetőségeket nem egyszerűen "labdában" kell alkalmazni, hanem a legfontosabb tünetek szerint kell kiválasztani ésszerű kombinációkban és sorrendben. Mi hívjuk polifarmácia , kulcsfontosságú tüneteket céloz meg (További információkért lásd Barolin, Hodkewitsch, Schmidt. Schmerzrehabilitation; Barolin & Kross Pharmakotherapie in der Neurologie.).
Ebben a terápiakomplexumban fontos helyet foglal el a kezdeti infúziós terápia az alább tárgyalt gyógyszerrel. A gyógyszer nagy adagjainak parenterális adagolásával a fájdalomcsillapítás nagyon rövid idő alatt érhető el. Ez a "fájdalom spirál" megszakításához vezet több területen egyszerre. Természetesen ez a megközelítés indokolt, ha vagy a fő módszerként, vagy a fentebb leírt összes összetevőt tartalmazó kezelési program kiegészítéseként használják. Ezért mielőtt közvetlenül egy bizonyos gyógyszerrel folytatott infúziós terápia tárgyalásához folytatnánk, szeretnénk hangsúlyozni, hogy ezt a komplex terápia kezdeti szakaszában használták, és nem önálló megközelítésként. Ennek az előkészítő kezelésnek más előnyei is vannak, mivel végrehajtása során több információ nyerhető, és teljesebb és pontosabb diagnózis állítható fel (lásd még Barolin, 1986).
Kezdeti infúziós terápiaként a használatra kész Dolpass megoldás vazoaktív anyagokkal kombinálva.
A Dolpass fájdalomcsillapítót (metamizolt), görcsoldót (orphenadrin), B 6 -vitamint, szorbitot, valamint kálium- és magnézium -aszpartátot tartalmaz. A fájdalomcsillapító és görcsoldó komponensek működési elve jól ismert. A B -vitaminokat régóta használják segédanyagként a fájdalomterápiában. A szorbit néhány ödémaellenes tulajdonsággal rendelkezik, a kálium- és magnézium-aszpartát pedig javítja az anyagcserét.
Az ilyen infúziók kellő hatékonysága jól ismert, és használatukról kiterjedt dokumentáció áll rendelkezésre, beleértve a Saurugg & Hodkewitsch munkáját. A vazoaktív gyógyszereket régóta használják, és itt a legsikeresebbeket kell megemlíteni.
Hosszú ideig különböző gyógyszereket használtunk Dolpass infúziókkal kombinálva. A problémák összefüggésbe hozhatók a hirtelen vérnyomáseséssel, amely érzékszervi zavarokkal jár, vagy a túlzott értágulattal, amely a fejben lévő "nehézség" érzésével és a fül csengésével nyilvánul meg. Ebben a tekintetben a gyógyszer nagyon sikeresnek bizonyult. Actovegin , mivel nem okoz ilyen mellékhatásokat (egy betegnek allergiás exanthema volt, ami valószínűleg a pirazolon szedésével volt összefüggésben). A mellékhatások gyakorisága az Actovegin szedése alatt minimálisra becsülhető.
Az Actovegin (hemoderivat) vasoaktív komponenst tartalmaz, amely javítja a vérkeringést, és egyéb komponenseket, amelyek aktiválják a sejtek anyagcseréjét.
Gaspar lenyűgöző klinikai eredményeket mutatott ki több mint 50 idegsebészeti esetben, gerincvelő -sérüléssel, valamint Letzel & Schlichtiger munkájában, több mint 1500 idős, szerves szindrómás betegnél. Az utóbbi csoportban javulást észleltek mind a pszichológiai tesztek, mind a standard tüneti pontszámok tekintetében.
A fent felsorolt hatóanyagok gyakorlati alkalmazásuk során megfeleltek az elméleti elvárásoknak. Klinikánkon a Dolpass infúziókat általában Actovegin infúziókkal kombinálják. A terápia első napjaiban (5, maximum 10 nap) 8-12 intravénás infúziót írnak elő (1 üveg 250 ml 10% -os Actovegin oldatot és 1 üveg 250 ml Dolpass-ot), általában reggel. Néha az infúziót két 250 ml -re osztják reggel és este. Ez a két terápia nem mutatott jelentős különbségeket egymás között. Ragaszkodunk a gyógyszerek felírásának ehhez a rendjéhez, és csak szükség esetén módosítjuk azt egyedi esetekben.
Idős betegeknél a napi kétszeri kis infúziót részesítik előnyben, akiknél egyetlen masszív folyadék -infúzió keringési zavarokat okozhat. Általában egyetlen reggeli infúziót kapnak azok a betegek, akik délután fizioterápiás kezelésben részesülnek.
Az esetleges relatív ellenjavallatok kapcsán, valamint saját tapasztalataink alapján úgy véljük, hogy az Actovegin -t nem szabad izgalom jelenlétében használni, ami fokozódhat, és olyan gyógyszerekkel kombinálva, amelyek idegrendszeri gerjesztést okozhatnak. Ez vonatkozik a klinikai képre súlyos mentális izgatottsággal vagy szorongással, autonóm depresszióval és parkinson -ellenes gyógyszerekkel idős betegeknél.
Az általános eredmények megbeszélése Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
A betegek életkora 17 és 77 év között változott, és átlagosan 42 év volt. Az eredményeket két-három napi látogatás során a betegekkel folytatott hosszú távú interjúk eredményezték.
Ezzel kapcsolatban szeretnénk hozzátenni, hogy az ilyen fájdalomcsillapító vazoaktív terápia átmenetileg pozitív hatást gyakorolhat egy szerv károsodása (például karcinóma esetén) okozta fájdalomra. De az ilyen betegeknél a hatás csak néhány óráig tart. A szerves szubsztrát nélküli krónikus fájdalomban szenvedő betegeknél - amint azt a fentiekben részletesen leírtuk - a hatás gyakran megnő, és más terápiás intézkedések kiegészítő hatásával kombinálva hónapokig, sőt évekig is eltarthat (ez az optimális eredmény hogy a fájdalom kóros körének megszakítása értelmében kell célozni).
Jó hatása miatt, még súlyos szervi elváltozások esetén is, ez az infúziós terápia bizonyos alkalmazást kapott klinikánkon.
Szimulációs esetekben a „teljes kezelés sikertelenségét” gyakran a terápia kezdetétől a végéig állítják. A szimuláció befejezéséhez számos más kritériumra is szükség van, mint például a teljes funkcionális képesség nem fiziológiai hangulatmintával, a hajlamosító tényezők azonosítása a pszichodinamikai kizsákmányolásban stb.
Fontos megjegyezni, hogy a problémás betegek között gyakran vannak olyanok, akik hamisítják állapotukat az orvosi vélemények megszerzése érdekében. Ezek a betegek gyakori orvoslátogatásokat és rendszeres terápiás kudarcokat használnak ahhoz, hogy orvosi véleményt szerezzenek a korai nyugdíjazásról. Tehát szem előtt kell tartani, hogy azoknak a betegeknek a száma, akiknél a terápia nem volt hatékony, magában foglalja az ilyen emberek csoportját.
Betegeink közül 7 -en szimulálták az állapotot. Közülük hárman a kezelés sikertelen csoportjába, négy pedig a késleltetett kezelési csoportba tartoztak. Éppen ezért ezeknek a betegeknek a kizárása után anyagaink csak viszonylag kis százalékban tartalmaznak sikertelen terápiát: csak minden tizenkettedik betegben (vagy 8%-ban).
A szimulált betegeket figyelembe véve a sikertelen terápiás esetek száma minden hatodik betegre (vagy akár 16%-ra) emelkedik.
Hatás a fejfájásra A tüneteken alapuló fejfájás diagnosztikai rendszer két fő csoportra osztja a betegeket, nevezetesen a "paroxizmális" és a "nem paroxizmális" fejfájásra. Ez a felosztás csak az első szakasz a többlépcsős diagnózisban, beleértve a tüneti és etiológiai jelenségeket. A 2. táblázat nem részletezi ezt a folyamatot, de azt mutatja, hogy a fejfájás fő csoportjainak számos közös tünete és genetikai hasonlósága van. Így az ilyen csoportokra osztás ésszerűnek tűnik. A cikk anyagának tárgyalását az e séma szerinti csoportokra osztás figyelembevételével adjuk meg.
Arra a kérdésre, hogy a különböző típusú fejfájásban szenvedő betegek hogyan reagáltak a terápiára, a következőképpen lehet válaszolni (lásd Barolin 1986):
1. Term feszültség fejfájás a 2. ábrán látható fejfájásra használják. Ez a legnagyobb csoport - az esetek több mint fele (a mi csoportunkban és a fejfájós betegek általános mintájában). Ezeknél a betegeknél az eredmények a leggyengébbek voltak, vagyis a betegek valamivel több mint fele gyors és kielégítő választ adott a kezelésre. Azonban színleléses arcokkal („torz eredmények”) is találkozhatunk feszültség fejfájásban szenvedő betegek körében.
2. Migrén fejfájást betegek 25% -ánál észleltek. A sajátosság abban rejlik, hogy az itt tárgyalt terápia nem alkalmas közbenső kezelésre, és a tipikus migrénes rohamok enyhítésére, hosszú interiktális intervallumokkal. A migrén megfelelő típusai:
a) neuralgoid migrén (klaszter fejfájás az angol-amerikai szakirodalomban);
b) elhúzódó migrén krónikus esetekben, rohamok halmozódásával és / vagy egyidejűleg elhúzódó fejfájással. Osztályozásunk szerint ezen esetek egy része a "migrénes cefalia" csoportjába kombinálható.
3. A betegek legkisebb fennmaradó része rendelkezik akut fejfájás , egyes esetekben arcüreggyulladással vagy megfázás következtében, vagy biopszia után alakult ki.
A 2. és 3. csoportban egyáltalán nem volt olyan eset, amikor a terápia hatástalan lett volna. Ezeknek a betegeknek mintegy 75% -a gyors és jó választ adott a kezelésre.
Az eredmények átfogó értékelése Nyugodtan állíthatjuk, hogy a fájdalomcsillapító és görcsoldó komponenseket és anyagcsere -stimulánsokat (beleértve a vazoaktív hatást kiváltó anyagokat) tartalmazó infúziós terápia fontos eszköz a klinikai gyakorlatunkban. Actovegin,
összetételében használják, a ritka mellékhatások miatt hatékonynak bizonyult, és támogató fellépésével elvárásoknak megfelelt.
Következtetés A fájdalom diagnosztizálásának és kezelésének sokrétű koncepciójában a vazoaktív parenterális terápia fájdalomcsillapító hatásával fontos helyet foglal el. Erre a célra a Dolpass és az Actovegin kombinációja sikeresen alkalmazható.
Ez azonban nem jelenti a monoterápia alkalmazását. A fájdalmas betegek nagyon nehéz pszichofizikai állapotban vannak, és a hosszú távú hatásos terápia megköveteli a fájdalom minden aspektusának a terápiás koncepcióba való bevonását.
Átdolgozva: Der praktische Arty, 629, 1038-1047 (1990)
Javasoljuk, hogy a kezelést a gyógyszer alacsony dózisával kezdje, hogy elkerülje a káros mellékhatások kialakulását és a vérnyomás éles csökkenését. Ha a gyógyszer alacsony dózisának bevételekor a vérnyomás csökkent, de még mindig nem elégséges, akkor feltéve, hogy jól tolerálható, tanácsos növelni a gyógyszer adagját. Általában 3-4 hétbe telik, amíg a gyógyszer maximális hatékonyságot mutat. Így a gyógyszer adagjának növelése előtt várnia kell egy ideig. Az adag növelése előtt konzultálnia kell orvosával.
Ha nem jól tolerálja a gyógyszert, vagy nem észlel különleges hatást, akkor orvoshoz kell fordulnia. Ilyen helyzetekben a gyógyszert vagy törlik, és másikra cserélik, vagy a másodikat hozzáadják az első gyógyszerhez.
Nagyon fontos megérteni, hogy a vérnyomáscsökkentő terápia kiválasztása fokozatos, hosszadalmas és nehéz folyamat. Rá kell hangolnia magát, és szorosan együtt kell működnie orvosával. Ebben az esetben jobb, ha nem siet, hogy biztosítsa a vérnyomás egyenletes csökkenését, elkerülve a hirtelen változásokat. Nem mindig lehetséges azonnal megtalálni a szükséges gyógyszert a megfelelő adagban. Idő és megfigyelés kell hozzá. A különböző hipertóniás betegek ugyanazon gyógyszerre adott egyéni reakciói nagyon változatosak és néha kiszámíthatatlanok. Mielőtt sikeresen csökkentené a vérnyomást, orvosa módosíthatja az adagokat, a gyógyszereket és az adagokat. Légy türelmes, kövesse az összes ajánlást, ez segít az orvosnak és Önnek hatékonyabban megbirkózni a magas vérnyomással.
A mai napig a vérnyomás csökkentésére vannak olyan gyógyszerek, amelyek egyszerre két gyógyszert tartalmaznak. Ezért, ha az orvos két gyógyszert írt fel Önnek, akkor ezeket külön -külön vagy néhányat rögzített kombináció formájában, egy tablettában veheti be. Ha kényelmesebb, ha kettő helyett egy tablettát vesz be, akkor kérdezze meg kezelőorvosát, hogy tud -e váltani erre a gyógyszerformára.
Célszerű olyan hosszú hatású gyógyszereket használni, amelyek egyetlen napi bevitellel 24 órán belül hatékonyan csökkentik a vérnyomást. Ez csökkenti a vérnyomás változását a nap folyamán az enyhébb és tartósabb hatás miatt. Ezenkívül az egyszeri adagolási rendet sokkal könnyebb követni, mint a két- vagy háromadagos kezelést.
A gyógyszeres kezelés csak azokban az esetekben javítja a hipertóniás betegek prognózisát, amikor a rendszeresen szedett gyógyszer egységesen csökkenti a vérnyomást a nap folyamán. Az akut kardiovaszkuláris szövődmények (stroke, miokardiális infarktus) legnagyobb gyakorisága a reggeli órákban figyelhető meg - "a reggeli vérnyomás -emelkedés". Ezekben az órákban a vérnyomás éles emelkedése következik be, amelyet e szövődmények kialakulásának kiváltó tényezőjeként tartanak számon. Ezekben az órákban fokozódik a véralvadás és az artériák, köztük az agyi és a szív artériák tónusa. Ennek fényében a vérnyomáscsökkentő terápia egyik alapelve kell, hogy legyen a reggeli vérnyomás -emelkedésre gyakorolt hatás annak érdekében, hogy megelőzzük a szövődményeket a kora reggeli órákban. A reggeli vérnyomásemelés sikeres megelőzése egy jól megválasztott vérnyomáscsökkentő terápia, amely csökkenti az átlagos napi vérnyomást, de ha a reggeli vérnyomás-emelkedés továbbra is fennáll, akkor a gyógyszereket úgy kell kiválasztani, hogy csökkentsék a súlyosságot a reggeli vérnyomás -emelkedés, amely veszélyes a szövődmények és elsősorban a stroke kialakulására.
A vérnyomás célszintjének elérése után tanácsos folytatni az orvos rendszeres ellenőrzését, és évente meg kell vizsgálni.
A magas vérnyomás kezelését folyamatosan vagy valójában a legtöbb ember egész életében végzik, mivel annak elvonását a vérnyomás emelkedése kíséri. Azonban, ha a vérnyomás 1 évig stabil normalizálódik, és egyes betegek életmódváltási intézkedéseit betartják, lehetséges a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek mennyiségének fokozása és / vagy csökkentése. Ezt a döntést csak orvosnak kell meghoznia. Az adag csökkentése és / vagy a felhasznált gyógyszerek számának csökkentése megköveteli az orvoslátogatások gyakoriságának növelését és az otthoni vérnyomás önellenőrzését annak biztosítása érdekében, hogy ne forduljon elő ismételt vérnyomás-emelkedés.
A magas vérnyomást gyakran alábecsülik a fájdalmas érzések hiánya miatt. A betegek abbahagyják az orvoshoz fordulást és az előírt gyógyszerek szedését. Az orvos hasznos tanácsait gyorsan elfelejtik. Emlékeztetni kell arra, hogy az artériás hipertónia, függetlenül a klinikai megnyilvánulások jelenlététől vagy hiányától, félelmetes szövődményekkel jár. Ezért fontos a rendszeres gyógyszeres kezelés és a vérnyomás rendszeres ellenőrzése. Nyomon kell követnie, hogy a gyógyszerből mennyi maradt, hogy időben megvehesse a gyógyszert, és ne hagyja ki.
John L. Ó, azok. Grant R. Wilkinson
A gyógyszerek hatását meghatározó mennyiségi tényezők
A gyógyszerek biztonságos és hatékony használata lehetővé teszi, hogy kellően szűk tartományban olyan koncentrációban juttassák el őket a célszövetekhez, amelyek biztosítják a hatásosságot a toxicitás megnyilvánulása nélkül. Ezt biztosítja a beadás rendjének betartása, az adott gyógyszer kinetikai tulajdonságai és a célpontokhoz való eljuttatásának mechanizmusai alapján. Ez a fejezet a szervezetből történő kiválasztódás és a gyógyszer eloszlásának elveit tartalmazza a szervekben és szövetekben, amelyek a gyógyszer betöltési és fenntartó adagjainak optimális beadási rendjét képezik, és figyelembe veszi a gyógyszer károsodott kiválasztódásának eseteit. test (például veseelégtelenség esetén). Figyelmet fordítanak továbbá a vérplazma hatóanyag -tartalmára vonatkozó adatok optimális felhasználásának kinetikai alapjaira is.
A gyógyszer tartalma a vérplazmában egyetlen adag beadása után. A lidokain szintjének csökkenése a vérplazmában intravénás beadása után, amint az az ábrán látható. 64-1 kétfázisú; a koncentráció ilyen csökkenése sok gyógyszerre jellemző. Közvetlenül a szervezetbe történő gyors bevezetés után lényegében az összes gyógyszer a vérplazmában van, majd a szövetekbe kerül, és ezt az átvitelt az időtartamnak nevezik elosztási fázisnak. A lidokain esetében ez 30 perc, ezután a gyógyszer szintjének lassú csökkenése következik be, amelyet egyensúlyi fázisnak vagy kiválasztásnak neveznek, ezalatt a vérplazmában és a szövetekben a gyógyszer szintje ál -egyensúlyban van.
Elosztási fázis. Az elosztási szakaszban lejátszódó folyamatok attól függnek, hogy a gyógyszer szintje a receptor lokalizációjának helyén közel lesz -e a vérplazmában lévő tartalom szintjéhez. Ha ez a feltétel teljesül, akkor a gyógyszer farmakológiai hatása ebben az időszakban (kedvező vagy kedvezőtlen) túlzott lehet. Például egy kis adag (50 mg) lidokain bevezetése után annak antiaritmiás hatása az eloszlási fázis korai szakaszában nyilvánul meg, de megszűnik, amint a lidokain -tartalom a minimális hatásos szövetek alá csökken. nem érhető el. Így az egyensúlyi fázisban fennálló hatás eléréséhez nagy egyszeri vagy több kis adagot kell beadni. Azonban bizonyos gyógyszerek magas koncentrációjú toxicitása, amely az elosztási fázisban nyilvánul meg, kizárja az egyszeri telítő dózis intravénás beadását, amely a gyógyszertartalom terápiás szintjét biztosítaná az egyensúlyi szakaszban. Például a fenitoin telítő dózisának egyetlen intravénás injekcióként történő beadása kardiovaszkuláris összeomlást okozhat a magas fenitoinszint miatt az elosztási fázisban. Ha a fenitoin telítő adagját intravénásan adják be, akkor ezt osztott adagokban kell elvégezni, olyan időközönként, amely elegendő a gyógyszer előző adagjának elosztásához a következő adag beadása előtt (például 100 mg 3-5 percenként). Ugyanezen okokból kifolyólag a sok intenzív hatóanyag intravénás beadására szolgáló telítő dózist részlegesen adják be, amelyek gyorsan elérik az egyensúlyi koncentrációt a receptoruk helyén.
Rizs. 64-1. A lidokain plazmakoncentrációja 50 mg hatóanyag intravénás beadása után.
Az eliminációs felezési idő (108 perc) az az idő, amely szükséges ahhoz, hogy az egyensúlyi fázis (Avg) alatt az adott lidokainszint az eredeti érték felére csökkenjen. A Cp0 a lidokain koncentrációjának hipotetikus értéke a vérplazmában a 0. időpontban abban az esetben, ha az egyensúlyi állapot azonnal létrejön.
A gyógyszer egyetlen adagjának orális beadásával biztosítva a keringési rendszerbe való belépést
Egy ekvivalens mennyiségű gyógyszer esetén a plazmaszint az elosztási szakaszban nem nő olyan élesen, mint az intravénás beadás után. Mivel a gyógyszer szájon át történő felszívódása fokozatosan következik be, és meglehetősen lassan jut be a keringési rendszerbe, a gyógyszer nagy részének eloszlása befejeződik, mire a felszívódás befejeződik. Tehát a novokain -amid, amely szájon át történő beadás után szinte teljesen felszívódik, szájon át, 750 mg -os egyszeri telítő dózisban adható be, szinte anélkül, hogy hipotenziót okozna; míg intravénásan, a gyógyszer ezen adagját biztonságosabban lehet részenként, egyenként körülbelül 100 mg-ban, 5 perces időközönként beadni, hogy megakadályozzák a hipotenzió kialakulását az elosztási fázisban egyszeri adagolás esetén. a teljes feltöltő adagot.
Más gyógyszerek lassan jutnak el farmakológiai hatásuk helyére az elosztási szakaszban. Például a digoxin szintje a receptorok lokalizációjának helyén (és farmakológiai hatása) nem egyezik meg a vérplazma tartalmával az elosztási fázisban. A digoxint a szívreceptorokba szállítják (vagy kötődnek) az elosztási fázis során. Így a vérplazmában lévő tartalom szintje csökken az elosztási fázisban, amely több órán keresztül tart, míg a hatóanyag és a farmakológiai hatás helyén lévő tartalom szintje nő. Csak a forgalmazási szakasz vége felé, amikor a vérplazmában és a receptor lokalizációjának helyén a digoxin -tartalom egyensúlyban van, a gyógyszer koncentrációja a vérplazmában valóban tükrözi annak farmakológiai hatását. Kevesebb, mint 6-8 órának kell eltelnie, amíg az elosztási fázis véget ér, és a digoxin vérplazmában való koncentrációja valódi indikátorként használható a terápiás hatás értékeléséhez.
Egyensúlyi fázis. Miután az elosztás befejeződött a gyógyszer plazma- és szövetkoncentrációjának egyensúlyának elérésével, a gyógyszer szintje ugyanolyan ütemben csökkenni kezd, mint a gyógyszer kiürülése a szervezetből. Ezért az egyensúlyozási szakaszt néha eliminációs fázisnak is nevezik.
A legtöbb gyógyszer eltávolítása elsőrendű folyamatként történik. Az elsőrendű folyamatot az egyensúlyozási fázisban az jellemzi, hogy a vérplazmában lévő gyógyszer szintjének a kezdeti érték felére (felezési ideje, ti /,) történő csökkentéséhez szükséges idő ugyanaz, függetlenül attól, hogy az koncentráció görbe alapján a vérplazmában lévő gyógyszert választják kiindulási pontnak a méréshez. Az elsőrendű folyamat egy másik jellemzője az egyensúlyozási fázisban: a vérplazmában lévő gyógyszer koncentrációjának lineáris függősége az időtől félig logaritmikus grafikonon. A lidokain koncentrációjának csökkenését bemutató grafikonból (lásd 64-1. Ábra) látható, hogy felezési ideje 108 perc.
Elméletileg a keltetési folyamat soha nem fejeződik be teljesen. Klinikai szempontból azonban az elimináció befejezettnek tekinthető, miután a beadott dózis 90% -a megszűnt. Ezért a gyakorlatban az első rendelés megszüntetésének folyamata 3-4 felezési idő után befejezettnek tekinthető.
Kábítószer -felhalmozódás - töltő- és fenntartó dózisok. Egy gyógyszer ismételt adagolásakor annak mennyisége a szervezetben felhalmozódik, ha az első adag visszavonása nem fejeződik be a második beadása előtt, és mind a gyógyszer mennyisége a szervezetben, mind annak farmakológiai hatása megnő a folyamatos adagolást, amíg értékük eléri a fennsíkot ... Ábrán látható a digoxin felhalmozódása a szervezetben ismételt fenntartó dózisokban (telítő adag nélkül). 64-2. Mivel a digoxin felezési ideje körülbelül 1,6 nap egy normális vesefunkciójú betegnél, az első nap végére a gyógyszer beadott adagjának 65% -a marad a szervezetben. Így a második adag a digoxin mennyiségét a szervezetben (és a vérplazma átlagos szintjét) 165% -ra növeli annak mennyiségének, amely a szervezetben marad az első adag után. Minden ezt követő adag egyre több hatóanyag felhalmozódásához vezet a szervezetben, amíg el nem éri a fennsíkot. Ha eléri a fennsíkot, egy egyensúlyi állapot, időegységenként a testbe
Rizs. 64-2. A digoxin idővel történő felhalmozódása egyetlen napi fenntartó adaggal telítő adag hiányában.
Függetlenül attól, hogy a 3-4 féléletidőnek megfelelő ideig tartó fenntartó terápia után mekkora a telítő dózis, a szervezetben lévő gyógyszer mennyiségét a fenntartó dózis nagysága határozza meg. Ábra szemlélteti, hogy a vérplazma hatóanyag -szintje függ -e az egyensúlyi állapotban a telítő dózisától. 64-3, amelyből látható, hogy bármelyik gyógyszer eliminációja 3-4 felezési idő után gyakorlatilag befejeződik.
A plazma hatóanyag -szintjét meghatározó tényezők az egyensúlyi fázis során. Az egyszeri adag beadását követő egyensúlyi fázisban a vérplazmában lévő gyógyszerkészítmény szintjét meghatározó fontos tényező a szervezetben való eloszlásának mértéke. Például, ha egy nagy molekulatömegű gyógyszer 3 mg -os dózisának eloszlását 3 L plazmatérfogat korlátozza, akkor annak plazmakoncentrációja 1 mg / l lesz. Ha azonban a gyógyszert úgy osztják el, hogy mennyiségének 90% -a elhagyja a plazmát, akkor csak 0,3 mg marad 3 liter térfogatában, és a gyógyszer koncentrációja a vérplazmában 0,1 mg / l . Az extravaszkuláris eloszlás mértéke az egyensúlyi fázisban kifejezhető a látszólagos eloszlási térfogattal, vagy Vd -vel, amely kifejezi a kapcsolatot a szervezetben lévő gyógyszer mennyisége és a vérplazmában az egyensúlyi fázisban mért koncentrációja között:
A szervezetben lévő gyógyszer mennyiségét tömegegységben (például milligrammban) fejezik ki, a vérplazmában való koncentrációját pedig egységnyi térfogatban (például milligramm / liter). Így a Vd egy hipotetikus térfogat, amelyben egy bizonyos mennyiségű gyógyszer eloszlik, ha koncentrációja ebben a teljes térfogatban megegyezik a vérplazma koncentrációjával. Bár ez az érték nem tükrözi a tényleges térfogatot, fontosnak tűnik, mivel ez határozza meg a vérplazmában lévő gyógyszer teljes mennyiségének arányát, és ezáltal azt is, hogy milyen arányban fog kiválasztódni a szervezetből. Az egyensúlyi fázisban a Vd hozzávetőleges értékét úgy kaphatjuk meg, hogy meghatározzuk a gyógyszer plazmakoncentrációját a 0 időpontban (Cp0), az extrapolációs fázisgörbét a 0. időpontra visszapopolálva (lásd 64-1. Ábra). Közvetlenül a gyógyszer intravénás beadása után, amikor annak mennyisége a szervezetben az adott időpontban megegyezik a beadott dózissal:
Amikor a fent említett nagy molekulatömegű gyógyszert adják be, a Cp0 érték 1 mg / l 3 mg -os dózis után, a képlet szerint, azt jelzi, hogy a Vd valós térfogata megegyezik a vérplazma térfogatával. Ez az eset azonban kivétel, mivel a legtöbb gyógyszer esetében a Vd érték nagyobb lesz, mint a vérplazma térfogata; sok gyógyszer felszívódása a sejtekben olyan jelentős, hogy a szövetekben lévő tartalmuk szintje meghaladja a vérplazma megfelelő értékeit. Az ilyen gyógyszerek esetében a hipotetikus Vd -érték nagy, és meghaladja az összes testfolyadék térfogatát. Például az 50 mg lidoxin bevezetése után extrapolációval kapott Cp0 értéke 0,42 mg / l, ebből következik, hogy a Vd értéke 119 l (lásd 64-1. Ábra).
Mivel a gyógyszerek kiürítését a szervezetből elsősorban a vesék és a máj végzi, célszerű ezt a kérdést a clearance koncepciójával összhangban megfontolni. Például a vesében, függetlenül attól, hogy a gyógyszer kiválasztását milyen mértékben vezérli a szűrés, a szekréció vagy az újbóli felszívódás, a végeredmény a plazma gyógyszerkoncentrációjának csökkenése, amint áthalad a szerven. A hatóanyag-koncentráció csökkenését az extrahálási arányban vagy E-ben fejezzük ki, amely állandó az egész idő alatt, amikor az elimináció elsőrendű folyamat:
Ahol Ca az artériás vérplazma koncentrációja; Sv - koncentráció a vénás vér plazmájában.
Ha az extrahálás befejeződött, akkor E = 1. Ha a veséken keresztül történő teljes áramlás időegység alatt Q (ml / perc), akkor a teljes plazma térfogat, amelyből a gyógyszert időegység alatt teljesen eltávolítják ( test, C1): Spocheck = QE.
Ha a penicillin veseelvonási aránya 0,5, és a plazma áramlása a veséken keresztül 680 ml / perc, akkor a penicillin vese clearance -e 340 ml / perc. Ha az extrahálási arány magas, mint a vese amino -hippurát extrakció vagy a máj propranolol extrakciója esetén, akkor a clearance az adott szerv véráramlásának függvénye.
Egy gyógyszer testből való kiürülése - az összes kiválasztó szervből származó clearance összege - a legjobb mérője a kiválasztási folyamatok hatékonyságának. Ha a gyógyszert mind a vesék, mind a máj kiválasztja, akkor:
Cl = Cl vese + Cl máj
Tehát, ha egészséges emberben a penicillint 340 ml / perc vese clearance és 36 ml / perc májenzisztens eliminálja, akkor a teljes clearance 376 ml / perc lesz. Ha a vese clearance felére csökken, akkor a teljes clearance értéke 170-1-36 vagy -206 ml / perc lesz. Anuria esetén a teljes clearance megegyezik a máj clearance -ével.
A vérnek a kiválasztószerven keresztül történő minden áthaladása során csak a vérplazmában lévő gyógyszer töredéke távolítható el a szervezetből. Annak megállapítása érdekében, hogy egy vagy több szerv plazma clearance -e milyen hatással van a szervezetből történő gyógyszerkiválasztási sebességre, a clearance -t a tisztítandó „plazma -egyenértékű” térfogathoz, azaz az eloszlási térfogathoz kell kapcsolni. Ha az eloszlási térfogat 10 000 ml, és a clearance 1000 ml / perc, akkor a szervezetben lévő teljes mennyiség 1/10 része 1 perc alatt eltávolításra kerül. Ezt az értéket, Cl / Vd, a frakcionális kiválasztási sebesség állandójának nevezzük, és k szimbólummal jelöljük:
Ha a k értékét megszorozzuk a szervezetben lévő gyógyszer teljes mennyiségével, akkor meghatározhatja a tényleges kiválasztási sebességet egy adott időpontban:
Ez az egyenlet, amely minden elsőrendű folyamatra jellemző, azt állítja, hogy egy anyag kiválasztási sebessége arányos a mennyiség csökkenésével.
Mivel a t1 / 2 felezési idő az első rendű exponenciális folyamat ideiglenes kifejeződése, a k tört törtsebességi állandójával a következőképpen függ össze:
Ha egy gyógyszer van jelen a vérsejtekben, annak kivonásának és a vérből való eltávolításának kiszámítása fiziológiásabb, mint a plazmából; Amennyiben
A k és a kreatinin -clearance közötti lineáris összefüggés lehetővé teszi, hogy a k segítségével kiszámítsuk a gyógyszer -kiválasztás változásait a kreatinin -clearance csökkenésével veseelégtelenség esetén. A felezési idő nem-lineáris összefüggésben kapcsolódik a clearance értékhez. Függőség
A clearance és az eloszlási térfogat hatását tükrözi a felezési időre. Így a felezési idő lerövidül, ha a fenobarbitál stimulálja a gyógyszer máj clearance-éért felelős enzimek aktivitását, és meghosszabbodik, ha a gyógyszer vese clearance-e csökken a veseelégtelenség miatt. Ezenkívül az eloszlási térfogat csökkenése hozzájárul egyes gyógyszerek felezési idejének lerövidítéséhez. Például, ha szívelégtelenség esetén az eloszlási térfogat párhuzamosan csökken a clearance csökkenésével, akkor a clearance csökkenése csak nagyon kis változásokat okoz a gyógyszer felezési idejében, de a vérplazma szintje nő, mint a lidokain esetében. Amikor a betegeket gyógyszeres túladagolás után kezelik, a hemodialízis hatása a kiválasztásra az eloszlási térfogattól függ. Ha a diffúziós térfogat nagy, mint például a triciklusos antidepresszánsok esetében, az ilyen gyógyszer eliminációja, még nagy clearance -es dializátor esetén is, lassú lesz.
A gyógyszer frakciójának értékét, amelynek kinyerését a kiválasztó szervek biztosítják, a gyógyszer vérplazmafehérjékhez való kötődésének mértéke is meghatározza. A fehérjékhez való kötődés mértékének megváltozása azonban csak azokban az esetekben befolyásolja jelentősen az extrahálási sebességet, amikor a kiválasztás a gyógyszer nem fehérjéhez kötött (szabad) frakciójára korlátozódik a plazmában. Az, hogy a gyógyszer milyen mértékben kötődik egy fehérjéhez a kiválasztás során, függ annak relatív affinitásától a plazmafehérjékhez való kötődéshez és a kiválasztáshoz. Így a vese tubulusok transzport anionos rendszerének nagyfokú affinitása sok gyógyszerrel meghatározza mind a kötött, mind a nem kötött frakcióinak kiválasztását a vérplazmából, valamint a propranolol nagy részének vérből való eltávolításának folyamatát. a májat a gyógyszer nagyfokú kötődése biztosítja a plazmafehérjékhez.
Állandó állapot. Ha a gyógyszert folyamatosan adagoljuk egyensúlyi körülmények között, akkor az adagolás sebessége megegyezik az elimináció sebességével. Ennélfogva,
A mennyiségi, térfogat- és időegységek megfelelő méreteivel.
Így, miután a clearance (C1) ismert, kiszámítható az adott plazma hatóanyagszint eléréséhez szükséges beadási sebesség. A gyógyszer -clearance meghatározását a vesebetegségekről szóló fejezet tárgyalja.
Abban az esetben, ha a gyógyszert töredékesen adják be, a fenti összefüggés a vérplazma koncentrációja és az egy interdózis intervallumban beadott mennyiség között a következőképpen fejezhető ki:
Az átlagos gyógyszerkoncentráció a vérplazmában (Átlag) tükrözi a vérplazma hatóanyag-tartalmának lehetséges ingadozásait (az átlagos érték felett vagy alatt) az interlobar intervallumban (lásd 64-2. Ábra).
Egy gyógyszer szájon át történő beadásakor a beadott adagnak csak egy bizonyos része (F) juthat be a keringési rendszerbe. Alacsony biológiai hozzáférhetősége annak köszönhető, hogy egy olyan adagolási formát nem sikerült előállítani, amely nem bomlik fel vagy nem oldódik fel az emésztőrendszerben. Az adagolási formák gyártásának ellenőrzésére vonatkozó meglévő szabványok csökkentették e probléma súlyosságát. A gyógyszerek szájon át történő felszívódását a gyógyszerkölcsönhatások gátolhatják. A biológiai hozzáférhetőség az emésztőrendszerben és / vagy a májban történő felszívódási folyamat során a gyógyszer metabolizmusának eredményeként is csökken, amit elsődleges eredetű hatásnak neveznek, és különösen fontos probléma azoknak a gyógyszereknek, amelyeket ezek a szervek bőségesen kivonnak. Ez gyakran jelentős különbségekhez vezet az ilyen gyógyszerek biohasznosulásának mértékében a különböző betegeknél. Az aritmiák enyhítésére használt lidokaint nem adják szájon át pontosan magas elsődleges áthaladási hatása miatt. Az intramuszkulárisan adott gyógyszerek biológiai hozzáférhetősége is alacsony lehet (pl. Fenitoin). Ha bármilyen váratlan reakció lép fel a gyógyszer beadásával kapcsolatban, akkor ennek lehetséges okaként a biológiai hozzáférhetőség kérdését kell figyelembe venni. Ezt az adagolási rend kiszámításakor is figyelembe kell venni:
Az elsőrendű folyamatok kinetikáját nem követő gyógyszerek megszüntetése. Egyes gyógyszerek, például a fenitoin, a szalicilátok és a teofillin eliminációja nem követi az elsőrendű folyamatok kinetikai törvényeit, amikor a szervezetben lévő mennyiségük a terápiás tartományban van. Az ilyen gyógyszerek clearance -e megváltozik, mivel a szervezetben a szintjük csökken az eliminációs folyamat során vagy a beadott dózis megváltoztatása után. Ezt az eliminációs folyamatot dózisfüggőnek nevezik. Ennek megfelelően csökken az az időtartam, amely alatt a gyógyszer koncentrációja felére csökken, mivel a vérplazmában lévő tartalom szintje csökken; ez a felezési idő nem valódi felezési idő, mivel a "felezési idő" kifejezés az elsőrendű folyamatok kinetikai törvényeire utal, és állandó érték. A fenitoin eliminációja dózisfüggő folyamat, és tartalmának nagyon magas szintjén (toxikus tartományban) az eliminációs idő fele meghaladhatja a 72 órát. Ha a gyógyszer kiválasztása követi az elsőrendű folyamatok kinetikai törvényeit, az egyenletes állapotú vérplazma -tartalom szintje és a fenntartó dózis értéke közötti közvetlen kapcsolat, valamint a gyógyszer adagjának megduplázása a vérplazma szintjének megduplázódásához vezethet. Ha azonban a gyógyszerek eliminációja a dózisfüggő folyamatok kinetikai törvényeinek megfelelően történik, a beadott dózis növelésével együtt járhat a vérplazma tartalmának aránytalanul magas növekedése. Így, ha a fenitoin napi dózisát 300 -ról 400 mg -ra emelik, annak plazmaszintje több mint 33%-kal nő. Ennek a növekedésnek a mértéke kiszámíthatatlan, mivel a clearance eltérése az elsőrendű folyamat szabályszerűségeitől különböző a betegeknél. A szalicilátok nagy mennyiségű kiválasztása a vérplazmában szintén követi a dózisfüggő folyamat kinetikai törvényeit, ezért óvatosan kell eljárni, amikor nagy dózisban alkalmazzák őket, különösen gyermekeknél. Az etanol anyagcseréje szintén dózisfüggő folyamat, amelynek nyilvánvaló következményei vannak. A dózisfüggő folyamatok kinetikai szabályszerűségeiért felelős mechanizmusok közé tartozhat a telítettség, amely korlátozza az anyagcsere sebességét, vagy az enzim reakcióterméke által fordított gátlás, amely korlátozza az anyagcsere sebességét.
A gyógyszeres kezelés személyre szabása
A sikeres kezeléshez nagyon fontos ismerni azokat a tényezőket, amelyek módosítják egy adott gyógyszer hatását, mivel ez nagymértékben nyújthatja a maximális hasznot és a minimális kockázatot minden beteg számára.
A gyógyszer adagjának megváltoztatása vesebetegség esetén. Ha a gyógyszer fő eltávolítási módja a szervezetből a vizelettel történő kiválasztás, akkor a veseelégtelenség a clearance csökkenéséhez vezethet, és ezért a szervezetből történő kiválasztódás lelassulásához. Ilyen esetekben a gyógyszer szokásos adagjának bevezetése nagyobb felhalmozódáshoz és a toxikus reakciók valószínűségének növekedéséhez vezet. Ennek elkerülése érdekében az adagot úgy kell megváltoztatni, hogy a veseelégtelenségben szenvedő beteg vérplazmájában a gyógyszer átlagos koncentrációja megegyezzen a normál vesefunkciójú betegével, és körülbelül egy idő után egyensúlyi állapot alakuljon ki. idő. Ez különösen fontos olyan gyógyszerek esetében, amelyeknek hosszú felezési ideje és szűk terápiás dózistartománya van (például digoxin).
Az egyik módszer a normál adag arányának kiszámítása, amelyet a szokásos interdose intervallumban kell beadni. Ennek a frakciónak az értéke meghatározható vagy egy adott gyógyszer clearance -e (Cl) alapján, vagy dózisa frakciójának kiválasztási sebességének állandó (k) alapján, abból a tényből kiindulva, hogy mind a renális clearance, mind a k értéke arányos a kreatinin clearance -el (Clcr). A kreatinin clearance -t legjobb közvetlenül mérni, de a szérum kreatinin (Ccr) is használható. Határozza meg a hézag mennyiségét a következő egyenlettel (férfiaknál):
Ennek az egyenletnek a segítségével a nőknél mért clearance kiszámításakor az értéket meg kell szorozni 0,85 -tel. Ez a C1cr számítási módszer nem alkalmas súlyos veseelégtelenségben (Cp> 5 mg / dL) szenvedő betegeknél, vagy gyorsan változó vesefunkció esetén.
Az adag kiszámítása a clearance érték alapján. A gyógyszer dózisának kiszámítását a legpontosabban ennek az anyagnak az ismert clearance -e alapján kell elvégezni. Bármely gyógyszer kiürülésével kapcsolatos rendelkezésre álló adatok szerint a veseelégtelenségben (Dozapn) alkalmazott dózisa a következő arányból számítható ki:
C1 = C1renalis + C1 nem vese; ahol mon veseelégtelenség,
Adag - fenntartó adag, ha a vesefunkció normális
(Clcp kb. 100 ml / perc),
Сl - clearance az egész testből normál vesefunkcióval, Сlпн - clearance az egész testből veseelégtelenség esetén. A normál clearance és veseelégtelenség esetén a clearance értékeket a táblázatban megadott értékek segítségével lehet meghatározni. 64-1 adat, a következő arányokból:
64-1. Táblázat Gyógyszer -mentesítés
A normális vese clearance értékek nem olyan értékek, amelyek 100 ml / perc kreatinin clearance -nek felelnek meg.
Az orális adagolás után felszívódó digoxin frakció (F) körülbelül 0,75, az ampicillin F pedig 0,5. Egy mikrogramm G penicillin = 1,6 NE.
A Cl -vesék értékei a táblázatban. 64-1, Clcr = 100 ml / perc, és a veseelégtelenség esetén a gyógyszer vese clearance értékét úgy kaptuk meg, hogy a Clrenal-t megszoroztuk a mért Clcr (ml / perc) hányadosával osztva 100 ml / min.
A gentamicin esetében normális Cl vese 78 ml / perc és Cl nonrenalis 3 ml / perc értékeknél a teljes clearance (Cl) 81 ml / perc. Ezért 12 ml / perc Сlкр esetén Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 ml / perc. Ha a gentamicin -szulfát adagja bármilyen betegség esetén, amelynek normál vesefunkciója fennmarad, 1,5 mg / kg 8 óránként, akkor
Vesekárosodásban szenvedő beteg esetében ez a számított dózis ugyanazt az átlagos plazmaszintet biztosítja az interdózus intervallum alatt, mint normál vesefunkció esetén; a csúcs- és az alacsonyabb értékek közötti koncentrációérték -különbség azonban kevésbé lesz hangsúlyos.
Bizonyos esetekben kívánatos olyan dózismennyiséget kiszámítani, amely egyensúlyi állapotban bizonyos szintet biztosít a vérplazmában. Ez a megközelítés a legalkalmasabb a gyógyszer folyamatos intravénás infúziója esetén, amelyben a beadott dózis 100% -a belép a keringési rendszerbe. Miután egy veseelégtelenségben szenvedő beteg adott gyógyszer clearance -ét a fenti módon számították ki, a szükséges dózist a következő arányból határozzák meg:
Ahol az idő, a gyógyszer mennyisége és mennyisége egységes egységekben van feltüntetve:
Ha a kezelés során kitűzött feladat az, hogy a karbenicillin -dinátrium -só koncentrációját a vérplazmában 100 μg / ml szinten tartsa egy 25 ml / perc kreatinin -clearance -es betegnél, akkor az adagolás sebességét (a táblázat adatai alapján) 64-1) a következőképpen kell kiszámítani:
64-2. Táblázat. A gyógyszer szokásos adagjának frakciójának kiszámított értékei, amelyek szükségesek egy olyan beteg számára, akinek kreatinin clearance -e 0 (frakcionált dózis 0), és a teljes frakcionális kiválasztási sebesség állandójának átlagértékei normál vesebetegség esetén függvény (k)
Rizs. 64-4. Nomogram a frakcionált dózis értékének meghatározására veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (a nomogram használatának módját a szöveg írja le).
Ezért a karbenicillin -dinátrium -sót 2700 μg / perc sebességgel kell beadni.
Ha a kívánt plazmaszint elérésén alapuló dózisszámítási módszert kell alkalmazni a szakaszos gyógyszeradagoláshoz, különös figyelmet kell fordítani arra a tényre, hogy ez a számítás az átlagos plazma gyógyszerszinteken alapul, és a gyógyszer csúcsszintek magasabbak lesznek. ... Ezenkívül, ha az orálisan beadott gyógyszer nem szívódik fel teljesen, akkor a kiszámított dózist el kell osztani a keringési rendszerbe belépő (F) frakcióval (lásd fent).
A dózis kiszámítása a frakcionális kiválasztási sebesség állandó (k) értéke alapján. Sok gyógyszer esetében nincs adat a clearance -ről veseelégtelenség esetén. Ezekben az esetekben az ilyen beteg számára szükséges normál dózis aránya hozzávetőlegesen kiszámítható a veseelégtelenségben a szervezetből történő kiválasztódás frakcionált arányának állandó (kpn) és a normál vesefunkció hasonló konstansának aránya alapján ( k). Ez a megközelítés feltételezi, hogy a vesebetegség nem befolyásolja a gyógyszer eloszlását (Vd), és dózisa a clearance érték alapján számítható ki:
Mivel a kpn / k arány a veseelégtelenség adott súlyossága esetén alkalmazott szokásos adag töredéke, ezt frakcionált dózisnak nevezzük; táblázatban megadott adatok alapján határozzák meg. 64-2, és a megfelelő nomogramon (64-4. Ábra). asztal A 64-2. Ábra a gyógyszer szokásos dózisának a kreatinin-clearance-hez szükséges töredékének 0 értékét mutatja (frakcionált dózis). A nomogramon a frakcionált dózis a kreatinin clearance függvényében van feltüntetve.
A részarányos dózis kiszámításához a táblázatban. 64-2 keresse meg a 0 töredékdózis megfelelő értékét, ábrázolja annak értékét az ábrán látható nomogram bal ordinátatengelyén. 64-4, és kösse össze ezt a pontot egy egyenes vonallal a nomogram jobb felső sarkával. A kapott sor a frakcionált dózis értékét mutatja a kreatinin -clearance értékek 0 és 100 ml / perc közötti tartományában. A merőleges metszéspontja a megváltozott kreatinin -clearance -ből (az abszcisszán) és a tört dózisvonal metszéspontja az adott kreatinin -clearance értéknek megfelelő frakcionált dózis (az ordinátán) koordinátája. Például, ha egy 20 ml / perc kreatinin -clearance -el rendelkező betegnek penicillin G -t kell adnia egy fertőzés kezelésére, amelyet normál vesefunkciójú betegnél napi 10 000 000 NE -vel kezelnek, akkor a megfelelő dózis 2 800 000 E naponta. Ezt a dózist úgy kapjuk meg, hogy a penicillin G töredékdózisát (0,1) az ordinátára rajzoljuk, és egyenes vonallal összekapcsoljuk a nomogram jobb felső sarkával (lásd 64-4. Ábra). A penicillin frakcionált dózisának ezen a során a 20 ml / perc kreatinin -clearance érték G -koordinátája megfelel az ordinátatengely 0,28 -as frakcionált dózisának. Ezért a szükséges adag 0,28 000 000 E naponta.
Betöltő adag. A veseelégtelenség fenntartó dózisának módosítása mellett figyelmet kell fordítani a telítő adagra is. Mivel ennek az adagnak a célja a gyógyszer plazmakoncentrációjának, vagy különösen a szervezetben lévő szintjének gyors egyensúlyi állapotba hozása, nincs szükség a szokásos telítő adag módosítására, ha azt normálisan alkalmazzák. Sok gyógyszer elég gyorsan kiürül, így az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő rövid, és nincs szükség feltöltő adag alkalmazására. Másrészről, veseelégtelenségben, amikor az eliminációs felezési idő jelentősen megnövelhető, a felhalmozási időszak elfogadhatatlanul hosszúra nyúlhat. Ebben az esetben a telítő dózis kiszámítható a fent leírtak szerint (lásd a "Gyógyszerfelhalmozás" alfejezetet) a gyógyszer frakcionált adagolásához viszonyítva. A folyamatos adagoláshoz szükséges feltöltő adag hozzávetőleges nagysága a következőképpen határozható meg (ha minden egység összhangban van egymással):
Általános szempontok a dózis meghatározására veseelégtelenségben. Az eloszlási térfogatok és az anyagcsere sebességének különbségei miatt a veseelégtelenségben alkalmazott gyógyszerdózisok számított értékei bizonyos értékűek, mivel lehetővé teszik, hogy a betegek többsége megakadályozza a túlbecsült vagy alulbecsült gyógyszerek adagját. A fenntartó dózisok legmegfelelőbb értékei azonban abban az esetben lesznek, ha szükség esetén az adag módosítása figyelembe veszi a gyógyszer tényleges szintjét a vérplazmában.
A fenti számítások elvégzésekor feltételezzük, hogy a nem-renális clearance és a nem-vese k-érték veseelégtelenségben állandó értékek. Valójában, ha a veseelégtelenséget szívelégtelenség kíséri, sok gyógyszer metabolikus clearance -e csökken. Ennek megfelelően, ha egy szűk terápiás indexű gyógyszert, például a digoxint szívelégtelenségben alkalmazzák, körültekintő elővigyázatosság lenne a dózis kiszámításakor, hogy a felére csökkentse a nem-renális clearance-t (vagy k).
Veseelégtelenség esetén aktív vagy toxikus gyógyszer -metabolitok felhalmozódása is előfordulhat. Például a meperidin (lidol) főleg anyagcsere útján ürül ki a szervezetből, és plazmakoncentrációja veseelégtelenségben alig változik. Azonban annak egyik metabolitja (normeperidin) koncentrációja a vérplazmában jelentősen megnő, ha a vesén keresztül történő kiválasztódása károsodott. Mivel a normeperidin görcsös aktivitása nagyobb, mint a meperidiné, a veseelégtelenségben szenvedő betegek szervezetében való felhalmozódása lehet az oka a központi idegrendszer gerjesztésének ilyen jeleinek, például ingerlékenységnek, rángatózásnak és görcsrohamoknak. nagy dózisú meperidin beadását.
A novokainamid metabolitja, az M-acetilnovocainamid hasonlóan hat a szívre, mint az eredeti gyógyszer. Mivel az M-acetil-prokainamid szinte teljes mértékben a vesén keresztül ürül ki, veseelégtelenségben koncentrációja a vérplazmában nő. Így lehetetlen felmérni a prokainamid mérgező hatását veseelégtelenségben, ha nem veszik figyelembe metabolitjainak hatásait.
A máj betegségei. A glomeruláris szűrés csökkenése esetén a gyógyszerek vesekárosodásának előre látható csökkenésével ellentétben lehetetlen általános előrejelzést készíteni a májkárosodásnak a gyógyszerek biotranszformációjára gyakorolt hatásáról (243. fejezet). Például hepatitisz és cirrhosis esetén a gyógyszer -clearance változási tartománya csökkenhet vagy növekedhet. Még előrehaladott májsejt-elégtelenség esetén is a gyógyszer clearance-e általában 2-5-ször csökken a normához képest. Ezeknek a változásoknak a mértékét azonban nem lehet megjósolni a rutin májfunkciós tesztek alapján. Következésképpen még azokban az esetekben sem, amikor a gyógyszer máj clearance -e megsértésének gyanúja merül fel, nincs ok a beadás dózisának módosítására, kivéve a klinikai válasz értékelését és a vérplazmában való koncentrációjának meghatározását.
Különleges helyzet adódik a portocaval tolatással, mivel ebben az esetben a hatékony máj véráramlás csökken. Ez nagyobb mértékben érinti azokat a gyógyszereket, amelyeknek általában magas a májkivonási indexük, mivel azok clearance -e főként a véráramlás függvénye, és csökkenése az ilyen gyógyszerek (például propranolol és lidokain) clearance -ének csökkenéséhez vezet. Ezenkívül az orálisan beadott gyógyszer dózisának keringési rendszerbe jutó része növekszik, mivel a gyógyszer megkerüli a májat az abszorpciós folyamat során, ezáltal elkerülve az elsődleges passzázs anyagcserét az adott szervben (pl. Meperidin, pentazocin).
Keringési zavarok - szívelégtelenség és sokk. Csökkent szöveti perfúzió esetén a szívteljesítményt úgy osztják el, hogy a szív és az agy véráramlását fenntartsák más szövetek rovására (29. fejezet). Ennek eredményeként a gyógyszer kisebb eloszlási térfogatban lokalizálódik, koncentrációja a vérplazmában növekszik, és ennek következtében a szövetek ki vannak téve ennek a magasabb koncentrációnak. Ha az agy vagy a szív érzékeny erre a gyógyszerre, akkor a gyógyszerre adott válaszuk megváltozik.
Ezenkívül a vesék és a máj perfúziójának csökkenése közvetlenül vagy közvetve megzavarja a szervek ezen szervek általi kiválasztását. Így súlyos pangásos szívelégtelenség, vérzéses vagy kardiogén sokk esetén a gyógyszer szokásos adagjára adott válasz túlzott lehet, ami az adag módosítását igényli. Például szívelégtelenség esetén a lidokain clearance -e körülbelül 50% -kal csökken, és a terápiás plazmaszintet a normál körülmények között szükséges felének körülbelül felével adják be. Jelentősen csökken a lidokain eloszlási térfogata is, ami a telítő dózis csökkentésének szükségességéhez vezet. Úgy gondolják, hogy hasonló helyzetek jellemzőek a prokainamidra, a teofillinre és esetleg a kinidinre is. Sajnos az ilyen típusú farmakokinetikai változásoknak nincsenek prognosztikai jelei. Ezért a telítő dózist csökkenteni kell, és a hosszú távú kezelést a toxicitás klinikai tüneteinek és a vérplazma hatóanyag-szintjének szoros figyelemmel kísérésével kell elvégezni.
A gyógyszer plazmafehérjékkel való kötési folyamatainak megsértése. Sok gyógyszer kering a vérplazmában, részben kötődve a plazmafehérjékhez. Mivel a forgalmazási fázisban csak kötetlen vagy ingyenes gyógyszer szállítható farmakológiai hatásának helyére, a terápiás hatást nem a vérben keringő gyógyszer teljes koncentrációja, hanem annak szabad frakciójának koncentrációja határozza meg . A legtöbb esetben a gyógyszer fehérje -kötődésének mértéke állandó a teljes terápiás koncentrációtartományban, így a teljes plazma hatóanyag -szint alapján történő individualizáló terápia nem okoz jelentős hibát. Azonban olyan állapotok esetén, mint a hypoalbuminemia, a máj- és vesebetegség, a kötődés mértéke, különösen a savas vagy semleges gyógyszerek, csökken, és ezért a vérplazma hatóanyag -szintjének bármely értékénél a szabad frakció koncentrációja nő, és nő a toxikus hatások kockázata. Más körülmények között, például szívinfarktus, sebészeti műtétek, rosszindulatú betegségek, reumás ízületi gyulladás és égési sérülések, amelyek az akut fázisú reagens, a vérplazma, az α1-sav glikoprotein koncentrációjának növekedéséhez vezetnek, ami a fő gyógyszerek ellenkező hatása ezzel a makromolekulával fog előfordulni. Azok a gyógyszerek, amelyeknél az ilyen változások fontos szerepet játszanak, azok közé tartoznak, amelyek többsége általában plazmafehérjékhez kapcsolódik (> 90%), mivel a kötődés mértékének kis ingadozása jelentős változást okoz a szabad állapotban lévő gyógyszer mennyiségében.
A fehérjekötődés mértékének ezen változásainak következményeit, különösen a teljes plazmaszinthez viszonyítva, az határozza meg, hogy a gyógyszer clearance -e és eloszlása függ -e a kötetlen frakció koncentrációjától vagy a teljes plazmakoncentrációtól. Sok gyógyszer esetében a kiválasztást és eloszlást elsősorban a nem kötődő frakciójuk korlátozza, ezért a kötődés mértékének csökkenése a clearance és az eloszlás növekedéséhez vezet. E változások következtében a felezési idő csökken. Az adagolási rend megváltoztatása a gyógyszer plazmafehérjékhez való kötődésének mérséklődése esetén arra a tényre korlátozódik, hogy a napi adagot nem egyszer kell beadni, hanem részekre osztva, időközönként. A terápia egyénre szabása ilyen esetekben a klinikai, a beteg reakcióin vagy a nem kötött gyógyszerfrakció vérplazmában mért koncentrációján kell alapulnia. Ugyanakkor fontos, hogy a beteg ne a szokásos terápiás dózistartomány alapján kiszámított mennyiségben kapja a gyógyszert, amelyet a gyógyszer plazmakoncentrációja határozza meg, mivel ez túlzott reakciókhoz vezet. a szervezetet a gyógyszerre és az esetleges toxikus hatásokra.
Abban az esetben, ha a gyógyszerek kötődnek az ai -sav glikoproteinhez, a betegség okozta kötődési fok növekedése az ellenkező hatást fogja okozni - a gyógyszer clearance -ét és eloszlását. Ennek megfelelően a lidokain állandó ütemben történő bevezetése az aritmiák megállításához a szívinfarktus után a szervezetben való felhalmozódásához vezet. A szabad és farmakológiailag aktív gyógyszerfrakció clearance -e azonban lényegében változatlan. Rendkívül fontos, hogy a beteg számára szükséges dózist ne a vérplazmában lévő gyógyszer teljes koncentrációja alapján határozzák meg, mivel ez összefüggésbe hozható a kötetlen frakció szubterápiás szintjével.
A különböző gyógyszerek kölcsönhatása
Egyes gyógyszerek hatása jelentősen módosítható más anyagok bevezetésével. Ez a kölcsönhatás akadályozhatja a kezelésre kitűzött célok elérését, növelheti a gyógyszer hatását (káros következményekkel), vagy éppen ellenkezőleg, csökkentheti hatékonyságát. A gyógyszerek kölcsönhatását figyelembe kell venni a páciens beadására adott váratlan reakcióinak differenciáldiagnosztikájában, szem előtt tartva, hogy a páciens gyakran fordul orvoshoz, mivel már rendelkezik elegendő tapasztalattal a különböző betegségek kezelésében korábbi betegségek esetén. A különböző gyógyszerek páciensek általi használatának történetével való részletes megismerés minimalizálja a kiszámíthatatlanság elemeit a kezelés során; ellenőrizni kell a beteg által használt gyógyszereket, és szükség esetén forduljon a gyógyszerészhez, hogy tisztázza a kórtörténetet.
A gyógyszerek kölcsönhatásának két fő típusa létezik. farmakokinetikai kölcsönhatások - amelyek a hatóanyagoknak a hatásmechanizmusukba történő bejuttatásából és farmakodinámiájából adódó változásokból származnak -, amelyekben a célszervek vagy -rendszerek adott gyógyszerre adott válaszreakciója más anyagokkal való érintkezés hatására megváltozik.
Az ebben a fejezetben tárgyalt gyógyszerkölcsönhatások indexét a táblázat tartalmazza. 64-3. Ez magában foglalja azokat a kölcsönhatásokat, amelyek hatását a betegekre megerősítették és tesztelték, valamint számos potenciálisan veszélyes típust, amelyekre vonatkozó információk kísérleti adatokból vagy egyedi esetek jelentéseiből származnak, lehetővé téve ezek létezésének valószínűségét.
I. Farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek csökkentik a hatóanyag szállítását a hatás helyére. A. Károsodott felszívódás az emésztőrendszerben. A kolesztiramin (ioncserélő gyanta) kellően nagy affinitással köti meg a tiroxint, a trijód -tironint és a szívglikozidokat, ezáltal megzavarva azok felszívódását az emésztőrendszerből. Lehetséges, hogy a kolesztiramin hasonló hatása más gyógyszerekre is kiterjed, ezért nem ajánlott a betegeknek a gyógyszerek beadását követő 2 órán belül használni. Az antacidákban lévő alumínium -ionok oldhatatlan komplexeket képeznek a tetraciklinekkel, ezáltal megakadályozzák azok felszívódását. A vasionok ugyanúgy gátolják a tetraciklinek felszívódását. A kaolin-pektin szuszpenziók megkötik a digoxint, és ha ezeket a gyógyszereket egyidejűleg adják be, a digoxin felszívódása majdnem a felére csökken. Ha azonban a kaolin-pektint 2 órával a digoxin alkalmazása után adják be, annak felszívódása nem változik.
A ketokonazol (ketokonazol) gyenge bázisként csak savas pH -n oldódik könnyen. Így a 2-hisztamin antagonistái, például a cimetidin semlegesítik a gyomortartalom pH-ját, megzavarják a ketokonazol oldódási folyamatát és ezt követő felszívódását. Az aminoszalicilát szájon át történő alkalmazásakor zavarja a rifampicin felszívódását, ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem ismert.
A malabszorpció a felszívódott gyógyszer teljes mennyiségének csökkenéséhez vezet, csökkenti a vérplazma szintje görbéje alatti területet, a plazma csúcskoncentrációt, és csökkenti a gyógyszer koncentrációját egyensúlyi állapotban is.
B. A gyógyszereket metabolizáló májenzimek indukciója. Azokban az esetekben, amikor egy gyógyszer kiürülése a szervezetből elsősorban az anyagcseréjének köszönhető, az anyagcsere sebességének növekedése csökkenti a hatóanyag mennyiségét, amely eléri a hatás helyét. A legtöbb gyógyszer átalakítása a szerv meglehetősen nagy tömege, a bőséges véráramlás és a metabolizáló enzimek koncentrációja miatt a májban történik. Sok gyógyszer metabolizmusának kezdeti szakasza az endoplazmatikus retikulumban fordul elő, vegyes hatású oxidáz izoenzimcsoport jelenléte miatt. Ezek az enzimrendszerek, amelyek citokróm P450-t tartalmaznak, különféle reakciók révén oxidálják a gyógyszermolekulát, beleértve az aromás hidroxilezést, az N-demetilezést, az O-demetilezést és a szulfooxidációt. Ezeknek a reakcióknak a termékei általában polárisabbak, és ennek következtében könnyebben kiválasztódnak a vesén keresztül.
Egyes vegyes hatású oxidáz izoenzimek bioszintézise transzkripciós szinten szabályozási ellenőrzés alatt áll, és a májban lévő tartalmukat egyes gyógyszerek kiválthatják. A fenobarbitál az ilyen induktorok prototípusa, és a klinikai gyakorlatban használt összes barbiturát növeli a vegyes hatású oxidáz izoenzimek mennyiségét. A fenobarbitál indukciója akkor fordul elő, ha napi 60 mg -os dózisban alkalmazzák. A rifampicin, a karbamazepin, a fenitoin és a noxiron vegyes hatású oxidázokat is indukálhat a klór-szerves rovarirtó szerek (például DDT) és a krónikus alkoholfogyasztás következtében.
A fenobarbitál és más induktorok hatására csökken a gyógyszerek, például a warfarin, a digitoxin, a kinidin, a ciklosporin, a dexametazon, a prednizolon (a prednizon aktív metabolitja), az orális fogamzásgátló szteroidok, a metadon, a metronidazol és a metirapon plazmaszintje. Mindezen kölcsönhatások tagadhatatlan klinikai jelentőséggel bírnak. A kumarin antikoagulánsok páciensbe történő bevezetése meglehetősen kockázatos azokban az esetekben, amikor a véralvadásgátló rendszer megfelelő szintű aktivitásának elérését a kumarin és bármely májenzimeket indukáló gyógyszer együttes hatása biztosítja. Ha abbahagyja az ilyen induktor bevezetését, akkor a kumarin antikoaguláns koncentrációja a vérplazmában nő, és ez a véralvadás túlzott csökkenéséhez vezet. A barbiturátok egyes betegeknél csökkentik a fenitoin plazmaszintjét, de klinikailag a gyógyszer ilyen alacsony koncentrációjának hatása nem nyilvánul meg, valószínűleg maga a fenobarbitál görcsoldó hatása miatt.
Egy adott gyógyszer metabolizmusának indukciójának mértéke különböző egyéneknél nem azonos. Tehát egyes betegeknél a fenobarbitál észrevehetően felgyorsítja az anyagcserét, míg másoknál nagyon jelentéktelen.
Amellett, hogy bizonyos vegyes hatású oxidáz izoenzimeket indukál, a fenobarbitál növeli a máj véráramlását és az epe áramlását, aktiválja a szerves anionok hepatocelluláris transzportját. Az indukáló anyagok fokozhatják a gyógyszerek és a bilirubin konjugációját is.
B. A gyógyszer celluláris felszívódásának vagy kötődésének gátlása. A guanidin -sorozat vérnyomáscsökkentő gyógyszereit - az oktadint és a β -nidint - a biogén aminok membránszállító rendszere segítségével szállítják a hatásuk helyére az adrenerg neuronokban, amelyek fő fiziológiai funkciója az adrenerg neurotranszmitter felszívódása. Ez a szállítás bizonyos energiaköltségeket igényel, és a koncentrációgradiens függvényében történik. A norepinefrin felszívódásának gátlói megakadályozzák a guanidin -sorozat vérnyomáscsökkentő szereinek bejutását az adrenerg neuronokba, ezáltal gátolják farmakológiai hatásukat. Mivel a triciklusos antidepresszánsok hatékonyan gátolják a norepinefrin felszívódását, e gyógyszerek, köztük a dezipramin, a protriptilin, a nortriptilin és az amitriptilin klinikai dózisainak együttes alkalmazása szinte teljesen blokkolja az oktadin és a β-nidin vérnyomáscsökkentő hatását. Bár a doxepin és a klórpromazin nem olyan erős gátlói a norepinefrin felszívódásának, mint a triciklusos antidepresszánsok, 100 mg / nap vagy annál nagyobb dózisban adva a guanidin vérnyomáscsökkentő gyógyszerek antagonistái, és ez a hatás dózisfüggő. Súlyos hipertóniában szenvedő betegeknél a vérnyomás feletti kontroll elvesztése ezen gyógyszerek kölcsönhatása következtében stroke -hoz és malignus hypertonia kialakulásához vezethet.
A fenamin ellensúlyozza az oktadin vérnyomáscsökkentő hatását is, kiszorítva az utóbbit az adrenerg neuronban kifejtett hatás helyéről (196. fejezet). Az efedrin, a bronchiális asztma kezelésére használt számos gyógyszerkombináció alkotórésze, szintén ellensúlyozza az oktadin farmakológiai hatását, valószínűleg mind abszorpciójának gátlásával, mind az idegsejtből való kiszorításával.
A klonidin vérnyomáscsökkentő hatását, amely csökkenti a vérnyomást azáltal, hogy csökkenti a szimpatolitikus gyógyszerek felszabadulását a hátsó agyban, amely szabályozza a vérnyomást (196. fejezet), szintén részben gyengítik a triciklikus antidepresszánsok.
II. Farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek fokozott gyógyszerbevitelt okoznak. A. A gyógyszerek metabolizmusának gátlása. Ha a gyógyszer aktív formája főként biotranszformáció eredményeként ürül ki, akkor metabolizmusának gátlása a clearance csökkenéséhez, a felezési idő növekedéséhez és a szervezetben történő felhalmozódáshoz vezet a fenntartó terápia során, ami a súlyos káros hatások.
A cimetidin hatékonyan gátolja a warfarin, kinidin, nifedipin, lidokain, teofillin, fenitoin és anaprilin oxidatív metabolizmusát. Ezeknek a gyógyszereknek a cimetidinnel együtt történő alkalmazása sok, gyakran súlyos mellékhatás kialakulásához vezet. A cimetidin hatékonyabban gátolja a vegyes hatású oxidázokat, mint a ranitidin, egy 2-hisztamin antagonista. Ezért a ranitidin napi kétszeri 150 mg -os dózisban történő bevezetése "nem gátolja a legtöbb gyógyszer oxidatív metabolizmusát; azokban az esetekben, amikor a gyógyszer eliminációja csökken, a ranitidin hatása kevésbé hangsúlyos, mint a cimetidin hatása, és nem jár kézzelfogható farmakodinámiás következményekkel, Ha azonban a ranitidin dózisa meghaladja a 150 mg -ot, a gyógyszer oxidációjának jelentős gátlása következik be.
A fenitociták metabolizmusa számos gyógyszer hatására károsodik. A klofibrát, a fenilbutazon, a kloramfenikol, a dikumarin és az izoniazid egyensúlyi állapotban több mint kétszeresére növeli a plazmaszintet. A butamid -anyagcsere zavara és súlyos hipoglikémia kialakulása következhet be a klofibrát, a butadion és a kloramfenikol együttes alkalmazásakor. A warfarin hatása alatt fellépő véralvadási zavarok előfordulhatnak metabolizmus teturammal, metronidazollal vagy butadionnal történő gátlása vagy alkoholfogyasztás következtében. A warfarint racém keverékként adják be, és S (-) izomerjének ötszöröse az R (+) izomer véralvadásgátló hatása. A butadion szelektíven gátolja az S (-) izomer metabolizmusát, és csak speciális vizsgálatok mutathatják ki a fenilbutazon okozta metabolizmus jelentős csökkenését.
Az azatioprin a szervezetben könnyen átalakul aktív metabolitmá-6-merkaptopurinná, amelyet a xantin-oxidáz 6-tioursavvá oxidál. Az allopurinol (erős xantin-oxidáz inhibitor) és azatioprin vagy 6-merkaptopurin standard dózisokban történő együttes alkalmazása életveszélyes beteg, toxicitás (csontvelő-szuppresszió) kialakulásához vezet.
B. A gyógyszer veséken keresztül történő kiválasztódásának gátlása. Számos gyógyszer kiválasztását a szervezetből a vesetubulusok szerves anionok szállítórendszerei végzik. Ennek a csőszerű szállítórendszernek a visszaszorítása a gyógyszer túlzott felhalmozódásához vezethet a szervezetben. A butadion, probenecid, szalicilátok és dikumarin versenyképesen gátolják ezt a transzportrendszert. Például a szalicilát csökkenti a metotrexát renális clearance -ét, ezáltal toxikus hatását okozva. A penicillin kiválasztását nagyrészt a vesetubulusok aktivitása biztosítja; A probenecid gátolhatja ezeket a folyamatokat.
A kationok csőszerű szállítórendszerének cimetidinnel történő gátlása zavarja a novokainamid és aktív metabolitja, az M-acetilnovokainamid vese clearance-ét.
B. Csökkent clearance több mechanizmus egyidejű hatásának köszönhetően. A kinidin növeli a digoxin és a digitoxin plazmakoncentrációját. Ez főként annak köszönhető, hogy gátolja a vesék kiválasztását, és részben gátolja a nem-renális clearance-t. Az amiodaron és a verapamil szintén növeli a digoxin koncentrációját a vérplazmában. A kinidin javasolt adagolása bármilyen szívglikoziddal fokozza a szívritmuszavarokat.
III. Farmakodinamikai és egyéb gyógyszerkölcsönhatások. Azokban az esetekben, amikor két gyógyszer együttes hatásának eredménye meghaladja mindegyik külön -külön beadott hatásfokát, okunk van a gyógyszerek kölcsönhatásának pozitív terápiás hatásáról beszélni. Az ilyen előnyös gyógyszerkombinációkat e könyv speciális terápiás részei írják le, és ez a fejezet a nemkívánatos hatásokat fokozó kölcsönhatásokra összpontosít. Két gyógyszer együttesen hatékonyabban dolgozhat a folyamat különböző összetevőin, mint bármelyikük önmagában. Például kis mennyiségű acetilszalicilsav (aszpirin) (kevesebb, mint 1 g naponta) nem változtatja meg észrevehetően a protrombin idő értékét a warfarin -kezelésben részesülő betegeknél. Az aszpirin hozzáadása azonban növeli a vérzés kockázatát, mivel az aszpirin gátolja a vérlemezkék aggregációját. Így a károsodott vérlemezke -funkció és a véralvadási rendszer gátlásának kombinációja növeli a vérzéses szövődmények valószínűségét a warfarin -kezelésben részesülő betegeknél.
Az indometacin, a piroxicam és esetleg más nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek megakadályozzák a β-adrenerg receptor blokkolók, diuretikumok, konvertáló enzim gátlók és más gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásának megnyilvánulását, ezáltal a vérnyomás emelkedését okozzák, leggyakrabban szignifikánsan. Az aszpirin és a szulindak (Sulindac) azonban nem növeli a vérnyomást vérnyomáscsökkentő gyógyszereket szedő betegeknél.
Nagy mennyiségű kálium szervezetbe juttatása gyakoribb és súlyosabb hiperkalémia kialakulásához vezet, különösen azokban az esetekben, amikor a kálium kiválasztása csökken a spironolaktonnal vagy triamterennel történő egyidejű kezelés hatására.
A gyógyszer hatásának változékonysága az anyagcsere genetikai eltéréseitől függően
Acetilezés. Az izoniazid, az apressin, a novokainamid és számos más gyógyszer a hidrazino- vagy aminocsoport acetilezésével metabolizálódik. Ezt a reakciót katalizálja a máj citoszoljában található N-acetiltranszferáz enzim, amely az acetilcsoportot az acetil-koenzim A-ból a gyógyszerbe továbbítja. A gyógyszerek acetilezésének aránya különböző embereknél eltérő (a népesség bimodális eloszlása a "gyorsan acetilező" és "lassan acetiláló" módszerek között van), és genetikai ellenőrzés alatt áll; a gyors acetiláció autoszomális domináns tulajdonság.
Az acetilezési fenotípus határozza meg az apressin -kezelésre adott választ. Az apressin vérnyomáscsökkentő hatása kifejezettebb azoknál a betegeknél, akik lassan acetilezik ezt a gyógyszert, és az ilyen betegeknél az apressin által okozott szindróma is kialakul, hasonlóan a lupus erythematosus -hoz. Így az acetilezési fenotípus ismerete értékes prognosztikai jel, amely felhasználható a hipertóniás betegek megnövelt dózisú apressin kezelésének következményeinek előrejelzésére (a lakosság nagy részében biztonságosan alkalmazható dózis 200 mg nap).
Az acetilezési fenotípust a diafenil-szulfon (dapszon) és a szulfadimezin ellenőrző dózisával lehet meghatározni azáltal, hogy megmérjük ezen gyógyszerek acetilált és nem acetilezett mennyiségének vérplazmában és vizeletben mért arányát. A monoacetil -dapszon és a vérplazma dapszon -koncentrációjának aránya 6 órával a gyógyszer beadása után kevesebb, mint 0,35, jellemző a lassú acetilezésű emberekre, és több mint 0,35 a "gyors acetilezésre". A szulfadimezin kevesebb mint 25% -ának jelenléte a plazmában 6 óra elteltével, és kevesebb, mint 70% -a a vizeletben, amelyet a gyógyszer acetilált formában történő beadása után 5-6 órával gyűjtöttek össze, jellemző a lassú acetilezésű emberekre, és több mint 25% illetve 70%a "gyors acetilezés".
Metabolizmus vegyes hatású oxidázok által. Gyakorlatilag egészséges embereknél a májban a vegyes hatású oxidázok által a gyógyszerek metabolizmusának sebességét meghatározó fő tényező a genetikai tényező. A máj endoplazmatikus retikulum különböző szubsztrátokra specifikus citokróm P45o izoenzimcsaládot tartalmaz. Sok gyógyszert több izoenzim oxidálásával metabolizálnak, és az ilyen gyógyszerek egyensúlyi plazmakoncentrációja ezen és más metabolizáló enzimek katalitikus aktivitásának összegének függvénye. Amikor egy gyógyszer többféle módon metabolizálódik, az ebben a folyamatban részt vevő enzimek katalitikus aktivitását számos gén szabályozza oly módon, hogy a gyógyszer kiürülési arányának és koncentrációjának bizonyos értékei egyenletesen elterjedtek az állam általában unimodális eloszlást mutat a lakosságon belül. A katalitikus aktivitás szintje különbözõ egyénekben tízszeres vagy annál is különbözõ lehet, mint a klórpromazin esetében. Nincs mód az anyagcsere sebességének előzetes előrejelzésére.
Bizonyos anyagcsere utakat a katalitikus aktivitás bimodális eloszlása jellemez, ami arra utal, hogy egyetlen gén irányítja a kontrollt; többféle polimorfizmust azonosított. Az N-acetilezéshez hasonlóan (lásd fent) két fenotípusos alpopuláció létezik. A populáció tagjainak többsége aktív metabolikus szinttel (AM), egy kisebbik pedig alacsony metabolikus szinttel (LM) rendelkező fenotípusba tartozik, és a biotranszformáció képességének károsodása (ha nem teljes hiánya) van. .
Például a kaukázusi emberek 8-10% -a nem képes 4-hidroxi-metabolitot képezni a Debrisoquin-teszt során, és ez a tulajdonság autoszomális recesszív tulajdonságként öröklődik. Fontos megjegyezni, hogy az ebben állítólag részt vevő citokróm P45o izoenzim más gyógyszerek biotranszformációjában is részt vesz, amelyek anyagcseretermékét tehát ugyanaz a tulajdonság jellemzi, mint a derizokin metabolikus termékét. Ez igaz a butamid, a mefenitoin (mefenitoin) és a nifedipin metabolizmusát jellemző egyéb oxidatív polimorfizmusokra is. A helyzetet nagymértékben bonyolítják a különböző fajok polimorfizmusának elterjedtsége közötti etnikumok közötti különbségek. Például a mefenitoin-hidroxiláció megsértését csak a fehér faj 3-5% -ában észlelik, és a japán ősökkel rendelkező embereknél ennek a jogsértésnek a gyakorisága körülbelül 20%; ugyanígy csökkenni látszik az NM-fenotípus populációcsoportjaiban az eloszlás gyakorisága a derizokin hidroxilezése tekintetében, amint nyugatról (8-10%) kelet felé haladunk (0-1%).
A gyógyszerek metabolizálásának képességében rejlő polimorfizmus annak köszönhető, hogy az egyének hajlamosak egy adott gyógyszerre; ez nagyobb mértékben nyilvánul meg, ha ez az anyagcsereút hozzájárul a hatóanyag teljes eliminációs folyamatához. Például az orálisan bevitt mefenitoin clearance-e 100-200-szoros eltérés az AM és NM fenotípusú egyének között. Ennek eredményeképpen a mefenitoin plazma csúcskoncentrációja és biohasznosulása szájon át történő alkalmazás után jelentősen megnövekedhet, és a PM fenotípusú egyénekben csökkenhet a kiválasztási sebesség. Ez viszont a gyógyszer felhalmozódásához vezet a szervezetben és túlzott farmakológiai reakciókhoz, beleértve a mérgezőket is, abban az esetben, ha a PM fenotípusú betegeknél szokásos adagokat alkalmaznak. A gyógyszeres terápia hatékony individualizálása még fontosabb, ha olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyek anyagcsere -polimorfizmusa velejárója.
A gyógyszer koncentrációja a vérplazmában iránymutató a terápiához
A kezelés optimális személyre szabását bizonyos gyógyszerek plazmakoncentrációjának mérése segíti. A genetikailag meghatározott kiválasztási jellemzők, a kölcsönhatások egymással, a kiválasztási és eloszlási folyamatok megzavarása, valamint egyéb tényezők együttes hatása határozza meg a különböző hatóanyag -szintek jelenlétét a vérplazmában különböző betegeknél, ha ugyanazt alkalmazzák dózis. A hosszú távú kezelés során az előírt adagolási rend betartásának elmulasztása a kezelés sikertelenségének endemikus és megfoghatatlan oka (lásd alább). Egyes gyógyszerek kívánt tartományon belüli adagolása segít meghatározni a klinikai tüneteket, és semmilyen mennyiségű kémiai kutatás nem helyettesítheti a beteg kezelésre adott válaszának gondos megfigyelését. A terápiás és az ezzel együtt járó káros hatásokat azonban nem lehet pontosan számszerűsíteni minden gyógyszer esetében, és nehéz klinikai helyzetekben a gyógyszer hatását rosszul lehet megítélni. Például egy már meglévő neurológiai rendellenesség elfedheti a fenitoin -mérgezés neurológiai hatásait. Mivel a clearance, az eliminációs felezési idő, a felhalmozódás és a gyógyszer szintje a szervezetben nehezen megjósolható, a vérplazma koncentrációjának mérése gyakran hasznos útmutató a gyógyszer optimális adagjának meghatározásához. Ez különösen igaz azokra az esetekre, amikor a terápiás hatást biztosító és a káros hatásokat okozó szintek értéktartománya elég szűk. Azoknál a gyógyszereknél, amelyek éppen ilyen tulajdonságokkal rendelkeznek, mint például a digoxin, a teofillin, a lidokain, az aminoglikozidok és az antikonvulzív szerek, számos adagolási módszert dolgoztak ki a gyógyszer dózisa, a plazmakoncentráció és a válasz közötti arány javítása érdekében. Ezen módszerek némelyike pontos és hasznos, például a Bayes -féle visszacsatolási módszer, míg mások nem pontosak vagy elég hangosak. További kutatásokra van szükség ezen módszerek hatékonyságával kapcsolatban annak érdekében, hogy megállapítsák helyüket a betegellátás napi gyakorlatában.
Meg kell határozni a vérplazma bizonyos gyógyszerszintjeire adott válaszok változékonyságát különböző emberekben. Ezt szemlélteti egy hipotetikus populáció dózis-válasz görbéje (64-5. Ábra) és annak összefüggése a kívánt gyógyszerkoncentrációk terápiás dózistartományával vagy terápiás ablakával. Egy meghatározott terápiás "ablaknak" tartalmaznia kell a vérplazmában lévő hatóanyag szintjét, amely a legtöbb betegnél a kívánt farmakológiai hatást biztosítaná. A nehézség abban rejlik, hogy egyes emberek annyira érzékenyek a legtöbb gyógyszer terápiás hatására, hogy reagálnak a szervezetben lévő tartalom alacsony szintjére, míg mások annyira nem reagálnak, hogy a kívánt terápiás hatást túlzottan nagy dózisok biztosítják. kábítószer, ami megteremti a káros hatások valószínűségét. Például néhány olyan betegnél, akiknek kiterjedt rohamfókuszuk van, 20 μg / ml feletti plazma -fenitoin -koncentrációra van szükségük a görcsök kezeléséhez, amit a gyógyszer megfelelő, kellően nagy adagjának használatával érnek el.
Rizs. 64-5. A vérplazma specifikus hatóanyag -szintjére adott válaszok változékonysága különböző emberekben.
Megjelenik azoknak a betegeknek a halmozott százaléka, akiknél a növekvő plazmaszint mind terápiás, mind káros hatásokkal jár. A terápiás ablak meghatározza a gyógyszerkoncentrációk azon tartományát, amelyek a betegek többségében terápiás hatást érnek el, és kisebbségükben káros hatásokat okoznak.
asztal A 64-4. Ábra néhány gyógyszer koncentrációját mutatja a vérplazmában, terápiás hatást biztosítva, és a legtöbb betegnél káros hatások kialakulásához vezet. Ennek a táblázatnak a fent tárgyalt iránymutatások fényében történő használata hozzájárulhat azoknak a betegeknek a hatékonyabb és biztonságosabb kezeléséhez, akik kívül esnek az "átlagos" kategórián.
A betegek részvétele a kezelési programokban. A vérplazmában lévő gyógyszerkoncentráció mérése a leghatékonyabb módszer annak ellenőrzésére, hogy a beteg betartja -e a gyógyszeres kezelést. Hasonló probléma leggyakrabban az olyan betegségek hosszú távú kezelése esetén merül fel, mint a magas vérnyomás és az epilepszia, és a betegek több mint 25% -ánál észlelik, ha nincsenek célzott erőfeszítések az egyén egészségért való felelősségének fejlesztésére. Néha a gyógyszeres terápiás rendszer ilyen meg nem felelését a beteg szimpatikus, nem vádaskodó kihallgatásával lehet kimutatni, de gyakrabban csak az derül ki, miután megállapították, hogy a gyógyszer koncentrációja a vérplazmában elfogadhatatlanul alacsony vagy egyenlő nullával. Ilyen esetekben célszerű összehasonlítani a vizsgálati időpontban a hatóanyag szintjét azzal, amit ettől a betegetől kapott a kórházban való tartózkodása során, hogy megbizonyosodjon arról, hogy valóban bekövetkezik a gyógyszeres terápia be nem tartása. Miután az orvos meggyőződött arról, hogy a beteg megsértette az előírt kezelési rendet, a probléma baráti és nyugodt megbeszélése a beteggel segít tisztázni e viselkedés okát, és alapul szolgálhat a beteg aktívabb részvételéhez. a további kezelésben. Sok különböző megközelítéssel próbálták növelni a beteg felelősségérzetét az egészségéért; legtöbbjük azon alapul, hogy a beteg részletesebb tájékoztatást ad betegségének jellegéről és a várható eredményekről mind a sikeres kezelés, mind pedig a kezelés megszűnésével járó sikertelenség esetén. A beteget tájékoztatni kell a kezeléssel és annak eredményeivel kapcsolatos különféle problémákról. Célszerű a gyógyszeres terápia rendjét a lehető legegyszerűbbé tenni, mind az előírt gyógyszerek számát, mind azok beadásának gyakoriságát tekintve. Ahhoz, hogy a betegeket magától értetődőnek tanítsuk az egészségük gondozásában betöltött szerepük fontosságával, szükség van az orvostudomány és az orvostudomány kombinálására.
64-4. Táblázat. Plazma gyógyszerkoncentrációk: kapcsolat a terápiás hatásokkal és a káros hatásokkal
"A terápiás hatás ezen szintek alatt ritka vagy nagyon gyenge.
A káros hatások gyakorisága jelentősen megnő, ha ezeket a koncentrációkat túllépik.
Minimális gátló koncentráció (MIC) a legtöbb Pseudomonas aeruginosa törzs esetében. Más, érzékenyebb mikroorganizmusok MIC értéke kisebb lesz, mint az adott.
Az IPC -től függ. A gazdaszervezet védekező mechanizmusainak károsodása esetén magasabb koncentráció (akár 8 μg / ml) is kívánatos lehet. A penicillin MIC széles skálája létezik a különböző mikroorganizmusokra, és a MIC mindazokra a mikroorganizmusokra, amelyek ellen penicillint használnak.
Betöltés ...