Фармакокинетика

Фармакокинетиката е дел од фармакологијата (грчки pharmakon - медицина и kinetikos - поврзан со движењето), кој ги проучува моделите на апсорпција, дистрибуција, трансформација (биотрансформација) и екскреција (елиминација) на лековити материи во телото на човекот и животните.

Апсорпцијата е апсорпција на лекот. Инјектираниот лек поминува од местото на инјектирање (на пример, гастроинтестиналниот тракт, мускулите) во крвта, која го носи низ телото и го доставува до различни ткива на органи и системи. Брзината и комплетноста на апсорпција ја карактеризираат биорасположивоста на лекот (фармакокинетски параметар кој покажува колку од лекот стигнал до системската циркулација). Природно, со интравенска и интра-артериска администрација, супстанцијата на лекот влегува во крвотокот веднаш и целосно, а нејзината биорасположивост е 100%.

Кога се апсорбира, лекот мора да помине низ клеточните мембрани на кожата, мукозните мембрани, капиларните ѕидови, клеточните и субклеточните структури.

Во зависност од својствата на лекот и бариерите низ кои тој продира, како и од начинот на администрација, сите механизми на апсорпција можат да се поделат на четири главни типа: дифузија (продирање на молекулите поради термичко движење), филтрација (премин на молекули). преку порите под притисок), активен транспорт (пренос со трошоци за енергија) и осмоза, во која молекулата на лекот е принудена преку мембранската обвивка, како што беше. Истите овие механизми на транспорт преку мембраните се вклучени во дистрибуцијата на лекови во телото и за време на нивното излачување.

Дистрибуција - пенетрација на лекот во различни органи, ткива и телесни течности. Стапката на започнување на фармаколошкиот ефект, неговиот интензитет и времетраење зависат од дистрибуцијата на лекот во телото. За да почне да делува, медицинската супстанција мора да се концентрира на вистинското место во доволни количини и да остане таму долго време.

Во повеќето случаи, лекот се дистрибуира нерамномерно во телото, во различни ткива неговите концентрации се разликуваат за 10 или повеќе пати. Нерамномерната дистрибуција на лекот во ткивата се должи на разликите во пропустливоста на биолошките бариери, интензитетот на снабдувањето со крв до ткивата и органите. Клеточните мембрани се главната пречка на патот на молекулите на лекот до местото на дејство. Различни човечки ткива имаат збир на мембрани со различен „капацитет“. Ѕидовите на капиларите најлесно се совладуваат, најтешките бариери помеѓу крвта и мозочните ткива се крвно-мозочната бариера и помеѓу крвта на мајката и фетусот е плацентарната бариера.

Во васкуларното корито, лекот повеќе или помалку се врзува за плазма протеините. Комплексите „протеин + лек“ не се способни да „притиснат“ низ ѕидот на капиларот. Како по правило, врзувањето за плазма протеините е реверзибилно и доведува до побавен почеток на ефектот и зголемување на времетраењето на дејството на лекот.

Нерамномерната распределба на лекот во телото често предизвикува несакани ефекти. Неопходно е да се научи како да се управува со дистрибуцијата на лекови во човечкото тело. Најдете лекови кои може селективно да се акумулираат во одредени ткива. Создадете дозирани форми кои го ослободуваат лекот таму каде што е потребно неговото дејство.

Метаболизмот е биотрансформација на лекот со формирање на еден или повеќе метаболити.

Некои лекови делуваат во телото и се излачуваат непроменети, а некои подлежат на биотрансформација во телото. Во биотрансформацијата на лековитите материи во човечкото и животинското тело, учествуваат различни органи и ткива - црниот дроб, белите дробови, кожата, бубрезите, плацентата. Процесите на биотрансформација на лекот се најактивни во црниот дроб, што е поврзано со извршувањето на детоксикациските, бариерните и екскреторните функции на овој орган.

Постојат две главни насоки на биотрансформација на лековити супстанции - метаболичка трансформација и конјугација.

Метаболичката трансформација се подразбира како оксидација, редукција или хидролиза на влезната супстанција на лекот со микрозомални оксидази на црниот дроб или други органи.

Конјугацијата се подразбира како биохемиски процес, придружен со додавање на различни видови хемиски групи или молекули на ендогени соединенија на лековитата супстанција или нејзините метаболити.

Во опишаните процеси, лековите кои влегуваат во телото се претвораат во повеќе растворливи во вода соединенија. Ова, од една страна, може да доведе до промена на активноста, а од друга страна, до отстранување на овие супстанции од телото.

Како резултат на метаболичка трансформација и конјугација, лековите обично се менуваат или целосно ја губат својата фармаколошка активност.

Метаболизмот или биотрансформацијата на лекот често резултира со конверзија на супстанции растворливи во масти во поларни и на крајот супстанции растворливи во вода. Овие метаболити се помалку биолошки активни, а биотрансформацијата го олеснува нивното излачување во урината или жолчката.

Екскреција - излачување на лекови од телото откако тие делумно или целосно ќе се претворат во метаболити растворливи во вода (некои лекови се излачуваат непроменети); излачувањето на лековите се врши со урина, жолчка, издишен воздух, пот, млеко, измет, плунка.

Излачувањето на лековите е цревно - излачувањето на лековите прво со жолчка, а потоа со измет.

Екскреција на лекови белодробна - излачување на лекови преку белите дробови, главно средства за инхалациона анестезија.

Бубрежната екскреција на лекот е главниот пат на екскреција на лекот; зависи од количината на ренален клиренс, концентрацијата на лекот во крвта, степенот на врзување на лекот за протеините.

Екскреција на лекови со мајчиното млеко - ослободување на лекови за време на лактацијата со млеко (хипнотици, аналгетици, фенилин, амидорон, ацетилсалицилна киселина, соталол, етил алкохол).

Повеќето лекови или метаболити растворливи во вода на супстанции растворливи во масти се излачуваат преку бубрезите. Супстанциите растворливи во крвта во крвта може да се излачат во урината со пасивна гломеруларна филтрација, активна тубуларна секреција или со блокирање на активната, или почесто пасивната, тубуларна реапсорпција.

Филтрацијата е главниот механизам за излачување преку бубрезите на лекови кои не се врзани за плазма протеините. Во овој поглед, во фармакокинетиката, елиминациската функција на бубрезите се оценува според брзината на овој процес.

Филтрацијата на лековите во гломерулите е пасивна. Молекуларната тежина на супстанциите не треба да биде повеќе од 5-10 илјади, тие не треба да се поврзуваат со протеините на крвната плазма.

Секрецијата е активен процес (со трошење на енергија со учество на специјални транспортни системи), кој не зависи од врзувањето на лековите со протеините на крвната плазма. Реапсорпцијата на гликоза, амино киселини, катјони и анјони е активна, додека супстанциите растворливи во масти пасивно се реапсорбираат.

Способноста на бубрезите да ги елиминираат лековите со филтрација се тестира со излачувањето на ендогениот креатинин, бидејќи двата процеси се случуваат паралелно со иста брзина.

При ренална инсуфициенција, режимот на дозирање се прилагодува со пресметување на ендогениот клиренс на креатинин (C/cr). Клиренс е хипотетички волумен на крвна плазма што е целосно исчистен од лекот по единица време. Нормалниот клиренс на ендогениот креатинин е 80-120 ml/min. Покрај тоа, за да се одреди клиренсот на ендогениот креатинин, постојат посебни номограми. Тие се составени земајќи го предвид нивото на креатинин во крвниот серум, телесната тежина и висината на пациентот.

Елиминацијата на ксенобиотик, исто така, може да се квантифицира со користење на коефициентот на елиминација. Го рефлектира оној дел (во проценти) од лековитата супстанција, со што нејзината концентрација во телото се намалува по единица време (обично дневно).

Односот помеѓу волуменот на дистрибуција и клиренсот на супстанцијата се изразува со полуживотот (T1 / 2). Полуживотот на супстанцијата е времето во кое нејзината концентрација во крвната плазма се намалува за половина.

Главната задача на фармакокинетиката е да ја идентификува врската помеѓу концентрацијата на лекот или неговиот метаболит (метаболити) во биолошките течности и ткива и фармаколошкиот ефект.

Сите квантитативни и квалитативни процеси се вклучени во концептот на примарен фармаколошки одговор. Обично се одвива скриено и се манифестира во форма на клинички дијагностицирани реакции на телото или, како што обично се нарекуваат, фармаколошки ефекти поради физиолошките својства на клетките, органите и системите. Секој ефект на лекот, по правило, може да се подели по време на латентен период, времето на максимален терапевтски ефект и неговото времетраење. Секоја од фазите се должи на голем број биолошки процеси. Така, латентниот период се одредува главно од начинот на администрација, стапката на апсорпција и дистрибуција на супстанцијата во органите и ткивата и во помала мера, нејзината стапка на биотрансформација и екскреција. Времетраењето на ефектот се должи првенствено на стапката на инактивација и ослободување. Од одредена важност се прераспределбата на активниот агенс помеѓу местата на дејство и таложење, фармаколошките реакции и развојот на толеранција. Во повеќето случаи, со зголемување на дозата на лекот, латентниот период се намалува, ефектот и неговото времетраење се зголемуваат. Удобно и практично е важно да се изрази времетраењето на терапевтскиот ефект со половина период на намалување на ефектот. Доколку полуживотот се совпаѓа со плазматската концентрација на супстанцијата, се добива објективен критериум за контрола и насочена регулација на терапевтската активност. Фармакодинамиката и фармакокинетиката на лековите стануваат покомплицирани во различни патолошки состојби. Секоја болест, како да рече, го моделира фармаколошкиот ефект на свој начин, во случај на неколку болести, сликата е уште посложена.

Се разбира, со оштетување на црниот дроб, биотрансформацијата на лековите е претежно нарушена; бубрежните заболувања, по правило, се придружени со забавување на излачувањето на ксенобиотиците. Сепак, таквите недвосмислени фармакокинетски модулации ретко се забележани, почесто фармакокинетските промени се испреплетени со сложени фармакодинамски промени. Потоа, не само со една болест, ефектот на лекот се зголемува или намалува, туку во текот на болеста има значителни флуктуации и поради динамиката на самиот патолошки процес и поради средствата што се користат во процесот на лекување.

Возрасни фази на промени во функциите на сензорните, моторните и висцералните системи. Сензорни карактеристики на телото

Изберете од наведените фази на статистичко истражување.

Поглавје 1. Главните фази на формирање и развој на неврологијата на Медицинско-хируршката (Воено-медицинска) академија.

Поглавје 13 Рационална употреба на лекови. Фази на рационална фармакотерапија

I. Апсорпција (апсорпција)- процес на влегување на лекот од местото на неговото воведување во системската циркулација за време на интраваскуларна администрација.

Стапката на апсорпција зависи од:

1. Дозирна форма на лекот.

2. Од степенот на растворливост во масти или во вода.

3. Од доза или концентрација.

4. Од начинот на администрација.

5. Од интензитетот на снабдување со крв до органи и ткива.

Стапката на апсорпција за апликација per os зависи од:

1. рН на медиумот во различни делови на гастроинтестиналниот тракт.

2. Природата и обемот на содржината на желудникот.

3. Од микробна контаминација.

4. Активност на ензимите на храната.

5. Услови на подвижност на гастроинтестиналниот тракт.

6. Интервал помеѓу лекови и храна.

Процесот на апсорпција се карактеризира со следните фармакокинетски параметри:

1. Биорасположивост(ѓ) - релативната количина на лекот што доаѓа од местото на инјектирање во крвта (%).

2. Константна стапка на вшмукување ( K 01) е параметар кој ја карактеризира стапката на влегување на лекот од местото на инјектирање во крвта (h -1, min -1).

3. Пола живот(t ½ α) - времето потребно за апсорпција од местото на инјектирање во крвта ½ од администрираната доза (ч, мин).

4. Време е да се постигне максимална концентрација ( t max) е времето во кое се постигнува максималната концентрација во крвта (h, min).

Процесите на апсорпција кај децата го достигнуваат нивото на апсорпција на нивото на лекот кај возрасните само до тригодишна возраст. До три години, апсорпцијата на лекови се намалува главно поради недостаток на цревна контаминација, а исто така и поради недостаток на формирање на жолчката. Кај лицата над 55 години, капацитетот на апсорпција е исто така намален. Тие треба да дозираат лекови земајќи ги предвид возрасните карактеристики.

II. Биотранспорт - по апсорпцијата на лековите во крвта, тие комуницираат со т.н. транспортни протеини, кои вклучуваат протеини во крвниот серум.

Огромното мнозинство на лекови (90%) влегуваат во реверзибилни интеракции со хуманиот серумски албумин. Исто така, комуницира со глобулини, липопротеини, гликопротеини. Концентрацијата на фракцијата поврзана со протеини одговара на слободната, т.е.: [C bond ] = [C free].

Само слободната, неврзана за протеини фракција има фармаколошка активност, додека врзаната фракција е еден вид резерва на лекот во крвта.

Врзаниот дел од лекот со транспортниот протеин одредува:

1. Јачината на фармаколошкото дејство на лекот.

2. Времетраењето на неговото дејство.

Местата за врзување на протеините се заеднички за многу супстанции.

Процесот на реверзибилна интеракција на лекови со транспортни протеини се карактеризира со следните фармакокинетски параметри:

1. Кас (лек + протеин) - го карактеризира степенот на афинитет или јачината на реверзибилната интеракција на лекот со протеинот на крвниот серум (мол -1).

2. N е индикатор кој го означува бројот на места за фиксација на протеинската молекула за молекула на одреден лек.

III. дистрибуција на лекови во телото.

Како по правило, лековите во телото се распределуваат нерамномерно меѓу органите и ткивата, земајќи го предвид нивниот тропизам (афинитет).

Следниве фактори влијаат на дистрибуцијата на лекови во телото:

1. Степенот на растворливост во липиди.

2. Интензитетот на регионално или локално снабдување со крв.

3. Степенот на афинитет за транспортните протеини.

4. Состојба на биолошки бариери (ѕидови на капиларите, биомембраните, крвно-мозокот и плацентата).

Главните места на дистрибуција на лекови во телото се:

1. Екстрацелуларна течност.

2. Интрацелуларна течност.

3. Масно ткиво.

Параметри:

1. Волумен на дистрибуција (Vd) - степенот на зафаќање на лекови од ткива од крвта (l, ml).

IV . Биотрансформација.

Една од централните фази на фармакокинетиката и главен начин на детоксикација (неутрализација) на лековите во организмот.

Биотрансформацијата учествува:

5. Плацентата

Биотрансформацијата се изведува во 2 фази.

Реакции во фаза 1:

Хидроксилација, редокс реакции, деаминација, делкилација итн. За време на реакциите на оваа фаза, структурата на молекулата на лекот се менува така што таа станува похидрофилна. Ова обезбедува полесно излачување од телото преку урината.

Реакциите од I фаза се изведуваат со помош на ензими на ендоплазматскиот ретикулум (микрозомални или ензими на системот монооксигеназа, од кои главен е цитохром P450). Лековите можат или да ја зголемат или намалат активноста на овој ензим. Лековите кои ја поминале фазата I се структурно подготвени за реакции на фаза II.

За време на реакциите на фаза II, се формираат конјугати или спарени соединенија на лекот со една од ендогените супстанции (на пример, со глукуронска киселина, глутатион, глицин). Формирањето на конјугати се јавува за време на каталитичката активност на еден од ензимите со исто име, на пример (лек + глукуронска киселина - се формира со помош на глукуронид трансфераза). Добиените конјугати се фармаколошки неактивни супстанции и лесно се излачуваат од телото со една од екскретите. Сепак, не целата администрирана доза на лекови се подложува на биотрансформација, дел од неа се излачува непроменет.

Датум на додавање: 2014-11-24 | Прегледи: 2937 | Прекршување на авторските права

| | | 4 |

Историјата на развојот

Основите на фармакокинетиката беа создадени од научници од различни специјалности во различни земји.

Во 1913 година, германските биохемичари L. Michaelis и M. Menten предложија равенка за кинетиката на ензимските процеси, која е широко користена во модерната фармакокинетика за да се опише метаболизмот на лековите.

Кога се внесува, основната медицинска супстанција (амини) обично се апсорбира во тенкото црево (сублингвалните дозирани форми се апсорбираат од усната шуплина, ректалните - од ректумот), лековите од неутрална или кисела природа почнуваат да се апсорбираат веќе во стомакот.

Апсорпцијата се карактеризира со брзина и степен на апсорпција (т.н. биорасположивост). Степенот на апсорпција е количината на лековитата супстанција (како процент или во фракции) што влегува во крвотокот со различни методи на администрација. Брзината и степенот на апсорпција зависи од дозирната форма, како и од други фактори. Кога се земаат орално, многу лековити супстанции во процесот на апсорпција под дејство на ензимите на црниот дроб (или желудечната киселина) биотрансформираат во метаболити, како резултат на што само дел од лековитите супстанции стигнуваат до крвотокот. Степенот на апсорпција на лекот од гастроинтестиналниот тракт, како по правило, се намалува кога лекот се зема после јадење.

Дистрибуција во органи и ткива

За да се квантификува дистрибуцијата, дозата на супстанцијата на лекот се дели со нејзината почетна концентрација во крвта (плазма, серум), екстраполирана до времето на администрација или се користи методот на статистички моменти. Се добива условната вредност на волуменот на дистрибуција (волуменот на течноста во која дозата мора да се раствори за да се добие концентрација еднаква на привидната почетна концентрација). За некои лекови растворливи во вода, вредноста на волуменот на дистрибуција може да добие реални вредности што одговараат на волуменот на крв, екстрацелуларната течност или целата водена фаза на телото. За лекови растворливи во масти, овие проценки може да го надминат вистинскиот волумен на телото за 1-2 реда на големина поради селективната кумулација на супстанцијата на лекот од страна на масните и другите ткива.

Метаболизам

Медицинските материи се излачуваат од телото или непроменети или како продукти на нивните биохемиски трансформации (метаболити). За време на метаболизмот најчести процеси се оксидација, редукција, хидролиза, како и соединенија со остатоци од глукуронска, сулфурна, оцетна киселина, глутатион. Метаболитите имаат тенденција да бидат пополарни и порастворливи во вода од матичниот лек, па затоа побрзо се излачуваат во урината. Метаболизмот може да продолжи спонтано, но најчесто се катализира од ензими (на пример, цитохроми) локализирани во клеточните мембрани и клеточните органели на црниот дроб, бубрезите, белите дробови, кожата, мозокот и други; некои ензими се локализирани во цитоплазмата. Биолошкото значење на метаболичките трансформации е подготовката на липосолубилни лекови за излачување од телото.

Екскреција

Лековитите материи се излачуваат од телото со урина, измет, пот, плунка, млеко и издишен воздух. Екскрецијата зависи од брзината на доставување на лекот до органот за излачување со крв и од активноста на соодветните екскреторни системи. Лековите растворливи во вода се излачуваат, по правило, преку бубрезите. Овој процес се одредува со алгебарскиот збир на три главни процеси: гломеруларна (гломеруларна) филтрација, тубуларна секреција и реапсорпција. Стапката на филтрација е директно пропорционална со концентрацијата на лекот без плазма; тубуларната секреција се реализира со заситени транспортни системи во нефронот и е карактеристична за некои органски анјони, катјони и амфотерни соединенија; неутралните форми на лековити супстанции може да се реапсорбираат. Поларните лекови со молекуларна тежина од повеќе од 300 се излачуваат главно со жолчката, а потоа со измет: стапката на екскреција е директно пропорционална на протокот на жолчката и односот на концентрациите на лекот во крвта и жолчката.

Останатите начини на ослободување се помалку интензивни, но може да се истражат во проучувањето на фармакокинетиката. Конкретно, често се анализира содржината на лекот во плунката, бидејќи концентрацијата во плунката за многу лекови е пропорционална со нивната концентрација во крвта, се испитува и концентрацијата на лековите во мајчиното млеко, што е важно за проценка на безбедноста на доење.

Литература

• Соловјов В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А., Фармакокинетика, М., 1980 година.
• Лакин К.М., Крилов Ју. Фармакокинетика. Биотрансформација на лековити супстанции, М., 1981 година.
• Холодов Л.Е., Јаковлев В.П., Клиничка фармакокинетика. Москва, 1985 година.
• Вагнер Ј.Г., Основи на клиничката фармакокинетика, Хамилтон, 1975 година.

исто така види

Врски

• Општи прашања на клиничката фармакологија. Поглавје 6
• дистрибуција на лекови во телото. биолошки бариери. Депозит (Предавања, на руски)
• Софтвер за анализа на податоци за фармакокинетски/фармакодинамски студии
• Спроведување квалитативни студии за биоеквивалентноста на лековите. // Упатства на Министерството за здравство и социјален развој на Руската Федерација од 10.08.2004 година
• Лабораторија за клиничка (применета) фармакокинетика: стандардизација, акредитација и лиценцирање

Фондацијата Викимедија. 2010 година.

Погледнете што е „Фармакокинетика“ во другите речници:

Фармакокинетика ... Правописен речник

ФАРМАКОКИНЕТИКА- (од грчкиот лек pharmakon и kinetikos setting in motion), гранка на фармакологијата која ги проучува стапките на процесите на внесување, дистрибуција, биотрансформација и излачување на лековити материи од телото. Фармакокинетиката на токсичните материи ... ... Еколошки речник

Егзист., Број на синоними: 1 Аптека (5) Речник за синоними ASIS. В.Н. Тришин. 2013 година ... Речник на синоними

фармакокинетика- - гранка на фармацевтската хемија, чија задача е да ги проучува моделите на апсорпција, дистрибуција и ослободување на лекови од телото ... Концизен речник на биохемиски термини

фармакокинетика- Дел од фармакологијата поврзана со проучувањето на концентрацијата и брзината на поминување на лекот во телото Теми на биотехнологијата EN фармакокинетика ... Прирачник за технички преведувач

I Фармакокинетика (грчки pharmakon медицина kinētikos што се однесува на движење) е дел од фармакологијата што ги проучува моделите на апсорпција, дистрибуција, метаболизам и ослободување на лекови. Проучувањето на овие обрасци се заснова на ... ... Медицинска енциклопедија

- (фармако + грчки кинетикос што се однесува на движење) дел од фармакологијата што ги проучува патиштата на влегување, дистрибуција и метаболизам на лековите во телото, како и нивното излачување ... Голем медицински речник

- (од грчкиот лек pharmakon и kineticos setting in motion), проучува кинетика. обрасци на процеси кои се случуваат со лек. cfd во телото. Главна фармакокинетски. процеси: апсорпција, дистрибуција, метаболизам и екскреција (екскреција). ... ... Хемиска енциклопедија

• 1) Воведување на лекот во телото;
• 2) Ослободување на лековитата супстанција од дозирана форма;
• 3) Дејството и продирањето на лековитата супстанција преку биолошките мембрани во васкуларното корито и ткивата;
• 4) Распределба на лековитата супстанција во биолошките течности на органите и ткивата;
• 5) Биорасположивост;
• 6) Биотрансформација;
• 7) Екскреција на лековитата супстанција и метаболити.

Апсорпцијата е процес со кој лекот влегува во крвотокот од местото на инјектирање. Без оглед на начинот на администрација, стапката на апсорпција на лекот се одредува според три фактори:

• а) дозирна форма (таблети, супозитории, аеросоли);
• б) растворливост во ткивата;
• в) проток на крв на местото на инјектирање.

Постојат голем број последователни фази во апсорпцијата на лековите преку биолошки бариери:

• 1) Пасивна дифузија. На тој начин продираат лекови кои се високо растворливи во липиди. Стапката на апсорпција се одредува според разликата во неговата концентрација од надворешната и внатрешната страна на мембраната;
• 2) Активен транспорт. Во овој случај, движењето на супстанциите низ мембраните се случува со помош на транспортни системи содржани во самите мембрани;
• 3) Филтрација. Поради филтрација, лековите продираат низ порите присутни во мембраните (вода, некои јони и мали хидрофилни молекули на лекови). Интензитетот на филтрацијата зависи од хидростатичкиот и осмотскиот притисок;
• 4) Пиноцитоза. Процесот на транспорт се врши преку формирање на специјални везикули од структурите на клеточните мембрани, во кои се затворени честичките на лековитата супстанција. Меурчињата се движат на спротивната страна на мембраната и ја ослободуваат нивната содржина.

Дистрибуција. По воведувањето во крвотокот, лековитата супстанција се дистрибуира низ сите ткива на телото. Распределбата на лековитата супстанција се одредува според нејзината растворливост во липидите, квалитетот на нејзината поврзаност со протеините на крвната плазма, интензитетот на регионалниот проток на крв и други фактори.

Значителен дел од лекот за прв пат по апсорпцијата влегува во оние органи и ткива кои најактивно се снабдуваат со крв (срце, црн дроб, бели дробови, бубрези).

Многу природни супстанции циркулираат во плазмата делумно слободни и делумно врзани за плазма протеините. Лековите исто така циркулираат и во врзани и во слободни состојби. Важно е само слободната, неврзана фракција на лекот да е фармаколошки активна, додека фракцијата врзана со протеини е биолошки неактивна соединение. Поврзувањето и распаѓањето на комплексот на лекот со плазма протеинот обично се случува брзо.

Метаболизмот (биотрансформација) е комплекс од физичко-хемиски и биохемиски трансформации што ги претрпуваат лековитите супстанции во телото. Како резултат на тоа, се формираат метаболити (супстанции растворливи во вода), кои лесно се излачуваат од телото.

Како резултат на биотрансформацијата, супстанциите добиваат големо полнење (стануваат пополарни) и, како резултат на тоа, поголема хидрофилност, т.е. растворливост во вода. Ваквата промена во хемиската структура повлекува промена во фармаколошките својства (по правило, намалување на активноста), стапката на излачување од телото.

Ова се случува на два главни начини:

• а) намалување на растворливоста на лековите во масти и
• б) намалување на нивната биолошка активност.

Фази на метаболизам:

• 1. Хидроксилација.
• 2. Диметилација.
• 3. Оксидација.
• 4. Формирање на сулфоксиди.

Постојат два вида на метаболизам на лекови во телото:

Не-синтетичкиреакции на метаболизмот на лекови спроведени од ензими. Несинтетичките реакции вклучуваат оксидација, редукција и хидролиза. Тие се поделени на ензимски катализирани клеточни лизозоми (микрозомални) и катализирани од ензими со друга локализација (немикрозомални).

Синтетичкиреакции кои се реализираат со помош на ендогени супстрати. Овие реакции се засноваат на конјугација на лекови со ендогени супстрати (глукуронска киселина, глицин, сулфати, вода итн.).

Биотрансформацијата на лековите се јавува главно во црниот дроб, но исто така се врши и во крвната плазма и други ткива. Веќе во цревниот ѕид се случуваат интензивни и бројни метаболички реакции.

Биотрансформацијата е под влијание на заболување на црниот дроб, исхрана, пол, возраст и голем број други фактори. Со оштетување на црниот дроб, токсичниот ефект на многу лекови врз централниот нервен систем се зголемува и инциденцата на енцефалопатија нагло се зголемува. Во зависност од тежината на заболувањето на црниот дроб, некои лекови се користат со претпазливост или тие се целосно контраиндицирани (барбитурати, наркотични аналгетици, фенотијазини, андрогени стероиди итн.).

Клиничките набљудувања покажаа дека ефикасноста и подносливоста на истите лековити супстанции кај различни животни не е иста. Овие разлики се одредени од генетските фактори кои ги одредуваат процесите на метаболизмот, приемот, имунолошкиот одговор итн. Проучувањето на генетската основа на чувствителноста на телото на лекови е предмет на фармакогенетиката. Ова најчесто се манифестира со недостаток на ензими кои ја катализираат биотрансформацијата на лековите. Атипични реакции може да се појават и со наследни метаболички нарушувања.

Синтезата на ензими е под строга генетска контрола. Кога се мутираат соодветните гени, се јавуваат наследни нарушувања на структурата и својствата на ензимите - ферментопатија. Во зависност од природата на генската мутација, стапката на синтеза на ензимот се менува или се синтетизира атипичен ензим.

Елиминација. Постојат неколку начини на излачување (излачување) на лековите и нивните метаболити од телото: со измет, урина, издишен воздух, плунковни, пот, солзни и млечни жлезди.

Елиминација преку бубрезите. Екскрецијата на лекови и нивните метаболити преку бубрезите се јавува со учество на неколку физиолошки процеси:

Гломеруларна филтрација. Брзината со која супстанцијата поминува во гломеруларниот филтрат зависи од неговата концентрација во плазмата, OMM и полнежот. Супстанциите со ОММ повеќе од 50.000 не влегуваат во гломеруларниот филтрат, а оние со ОММ помал од 10.000 (т.е. речиси повеќето лековити супстанции) се филтрираат во бубрежните гломерули.

екскреција во бубрежните тубули. Способноста на клетките на проксималните бубрежни тубули активно да пренесуваат наелектризирани (катјони и анјони) молекули од плазмата во тубуларната течност е еден од важните механизми на екскреторната функција на бубрезите.

Бубрежна тубуларна реапсорпција. Во гломеруларниот филтрат, концентрацијата на лековите е иста како и во плазмата, но додека се движи по нефронот, се концентрира со зголемување на градиентот на концентрацијата, така што концентрацијата на лекот во филтратот ја надминува неговата концентрација во крвта што минува. преку нефронот.

Елиминација преку цревата.

По земањето на лекот орално за системско дејство, дел од него, кој не се апсорбира, може да се излачи со измет. Понекогаш лекови се земаат орално кои не се специјално дизајнирани за апсорпција во цревата (на пример, неомицин). Под влијание на ензими и бактериска микрофлора на гастроинтестиналниот тракт, лековите може да се претворат во други соединенија кои повторно може да се доставуваат до црниот дроб, каде што се одвива нов циклус.

Најважните механизми кои придонесуваат за активен транспорт на лекот до цревата вклучуваат билијарна екскреција (од црниот дроб). Од црниот дроб, со помош на активни транспортни системи, лековите супстанции во форма на метаболити или, без промена, влегуваат во жолчката, потоа во цревата, каде што се излачуваат со измет.

Степенот на излачување на лековите супстанции од црниот дроб треба да се земе предвид при лекување на пациенти кои страдаат од заболувања на црниот дроб и воспалителни заболувања на билијарниот тракт.

Елиминација преку белите дробови. Белите дробови служат како главен пат на администрација и елиминација на испарливи анестетици. Во други случаи на терапија со лекови, нивната улога во елиминацијата е мала.

Елиминација на лекови во млекото. Медицинските супстанции содржани во плазмата на доилки се излачуваат во млекото; нивните количини во него се премали за значително да влијаат на нивната елиминација. Меѓутоа, понекогаш лековите кои влегуваат во телото на младенчето може да имаат значително влијание врз него (апчиња за спиење, аналгетици итн.).

Клиренсот ви овозможува да го одредите излачувањето на лекот од телото. Терминот „бубрежен клиренс на креатинин“ го дефинира отстранувањето на ендогениот креатинин од плазмата. Повеќето лекови се елиминираат или преку бубрезите или преку црниот дроб. Во овој поглед, вкупниот клиренс во телото е збир на хепаталниот и бубрежниот клиренс, а хепаталниот клиренс се пресметува со одземање на вредноста на бубрежниот клиренс од вкупниот клиренс на телото (хипнотици, аналгетици, итн.).

Поглавје 4. КЛИНИЧКА ФАРМАКОКИНЕТИКА

Поглавје 4. КЛИНИЧКА ФАРМАКОКИНЕТИКА

Невозможно е да се одговори на прашањето како лековите ќе делуваат на човечкото тело без информации за тоа како оваа дрога се апсорбира од телото, се дистрибуира во органи и ткива, а потоа се уништува и се излачува. Тежината и времетраењето на ефектот на лекот зависи од секој од овие процеси, покрај тоа, неговата прекумерна акумулација може да биде причина за NLR.

Постои јасна врска помеѓу концентрацијата на лекот во крвта, другите ткива на телото и неговиот ефект. За повеќето лекови, т.н терапевтска концентрација,при што лекот има оптимален терапевтски ефект. Во средината на дваесеттиот век. стана можно да се измери концентрацијата на лекови во крвта на пациентот. Ова ви овозможува да ја изберете оптималната индивидуална доза и да ги избегнете несаканите (токсични) ефекти поврзани со прекумерна акумулација на лекот во телото.

Се занимава со проучување на процесите што се случуваат со лекот во телото на пациентот клиничка фармакокинетика(од грчки. фармакон- лековита супстанција и кинеин- движење) - дел од клиничката фармакологија што ги проучува патиштата на влез, биотрансформација, поврзаност со плазма протеините и другите ткива на телото, дистрибуција и екскреција на лекови.

4.1. ГЛАВНИ ФАРМАКОКИНЕТСКИ ПАРАМЕТРИ

Обично е невозможно да се измери концентрацијата на лекот директно во ткивото на органот (на пример, антиаритмички лек во срцевиот мускул или диуретик во ткивата на бубрезите) кај луѓето. Сепак, знаејќи ја концентрацијата на лекот во крвта, можно е да се предвиди неговата концентрација директно во областа на рецепторот со висока точност. Тоа е причината зошто клиничката фармакокинетика ја проучува претежно концентрацијата на лекови во крвната плазма, иако понекогаш се одредува и концентрацијата на лековите во други телесни течности.

низма, на пример во урина или спутум. Можно е да се одреди концентрацијата на лековите во крвната плазма со помош на течна или гасно-течна хроматографија, радиоимунолошка, ензимско-хемиска или спектрофотометриска анализа. Спроведувајќи серија мерења на концентрацијата на лековите во крвната плазма во одредени интервали, можно е да се изгради графикон „концентрација-време“, т.н. фармакокинетска крива.

Лековите кои влегуваат во човечкото тело се подложени на апсорпција(продираат од луменот на гастроинтестиналниот тракт во крвта), потоа се дистрибуираат низ телото, влегувајќи во различни органи и ткива, уништени под влијание на специјализирани ензими (метаболизам)и се излачуваат непроменети или како метаболити (екскреција).Врз основа на ова, се разликуваат фазите на апсорпција, дистрибуција и екскреција, иако обично овие три процеси се одвиваат речиси истовремено: едвај влегувајќи во телото, дел од лекот веднаш се метаболизира и се излачува.

Во повеќето случаи, брзината на сите овие процеси е пропорционална со концентрацијата на лекот, на пример, колку е поголема дозата на земениот лек, толку побрзо се зголемува неговата концентрација во крвната плазма (сл. 4-1). Стапката на метаболизам и екскреција, исто така, зависи од концентрацијата на лекот. Процесите на апсорпција, дистрибуција и екскреција се предмет на законот на активните маси,според кој брзината на хемиската реакција или процес е пропорционална на масата на реактантите.

Ориз. 4-1.Форми на фармакокинетски криви при земање на лекот внатре

КЛИНИЧКА ФАРМАКОКИНЕТИКА

Процесите чија брзина е пропорционална на концентрацијата се нарекуваат процеси од прв ред.Во овој случај, стапката на елиминација на лекот е пропорционална на неговата концентрација и одговара на кинетика од прв ред.Повеќето лекови ги почитуваат законите на кинетиката од прв ред. Стапката на процеси (метаболизам или елиминација) не е константна со текот на времето, туку е пропорционална на концентрацијата на лекот, а графиконот „концентрација-време“ е крива: колку е поголема концентрацијата на лекот, толку е побрз неговиот метаболизам и екскреција од телото (сл. 4-2).

Ориз. 4-2.Фармакокинетска крива (кинетика од прв ред)

Ако лекот ги почитува законите на кинетиката од прв ред, со зголемување на неговата доза (на пример, 2 пати), доаѓа до пропорционално зголемување на концентрацијата на лекот во плазмата и временскиот период во кој концентрацијата на лекот е намален за половина (полуживот) е константна вредност.

Ако стапката на елиминација не зависи од концентрацијата на лекот (на пример, стапката на метаболизмот на лекот е ограничена од количината на ензимот вклучен во овој процес), тогаш елиминацијата се јавува во согласност со кинетика од нула ред(кинетика на сатурација). Во исто време, стапката на излачување на лекот е константна, а графиконот „концентрација - време“ е права линија. Кинетиката од нула ред е карактеристична за алкохол, фенитоин и нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) во високи дози. Да, етанол

(алкохол) во човечкото тело се трансформира во ацеталдехид со учество на дехидрогенази. Овој процес се случува според кинетиката од прв ред. Меѓутоа, ако концентрацијата на етанол во крвта надминува 100 mg / l, настанува сатурација на ензимите и брзината на неговиот метаболизам повеќе не се менува како што се зголемува концентрацијата во крвта. Така, при високи концентрации на алкохол, неговата елиминација е предмет на кинетика од нула ред.

Редоследот на кинетиката е односот помеѓу стапката на елиминација и концентрацијата на лекот. Со кинетика од нула ред, истата количина на лекот се излачува од телото во еднакви временски интервали (на пример, 20 mg на час), а со кинетика од прв ред, истиот дел од лекот (на пример, 20 % секој час).

По единечна интравенска администрација на лекот, неговата концентрација во крвта брзо (во рок од неколку секунди) се зголемува. Потоа, концентрацијата брзо се намалува со прераспределба на лекот во ткивата и телесните течности (фаза на дистрибуција), што се заменува со побавно намалување на концентрацијата за време на излачувањето на лекот (фаза на елиминација) (сл. 4-3).

Ориз. 4-3.Динамиката на концентрацијата на лекот во крвта по интравенска администрација

За да се анализираат карактеристиките на фармакокинетиката, се користи условен модел, во кој телото е претставено како комора. Лекот влегува во оваа комора (рамномерно распореден низ нејзиниот волумен), а потоа постепено се повлекува според законите на кинетиката

прва нарачка. Концептот на камера е произволен, бидејќи зад неа нема анатомски ограничен простор. Во некои случаи, моделите со повеќе комори се користат за фармакокинетски пресметки. Во овој случај, крвната плазма и органите со добро снабдување со крв (срце, бели дробови, црн дроб, бубрези, ендокрини жлезди) се земаат како централна (обично помала) комора, а органите и ткивата (мускулите, кожата, масно ткиво) со низок брзината на протокот на крв се зема како периферна комора.

Во моделот со една комора, по воведувањето на лекот, неговата елиминација започнува според законите на кинетиката од прв ред. Намалување на концентрацијата на лекот за 50% се јавува во еднакви временски интервали, т.н полуживот на лекови во плазмата(Т 1/2) (Сл. 4-4). Полуживотот на лековите е најважниот од математичките параметри кои ја опишуваат фармакокинетиката и ја пресметуваат концентрацијата на лекот.

Ориз. 4-4.Пола живот

Малку поинаква слика беше забележана со продолжена интравенска инфузија или по повторени препишувања на лекови (и интравенски и орално). Во овој случај, концентрацијата на лекот се зголемува линеарно со долготрајна инфузија (сл. 4-5) или нагло со повеќекратни назначувања (сл. 4-6). Концентрацијата на лекот се зголемува додека не се постигне рамнотежа помеѓу внесот на лекот и брзината на неговото отстранување. Таквата состојба (внесот на лекот во телото е еднаков на неговата елиминација) се нарекува рамнотежа. При препишување на лекот во форма на одделни

флуктуациите на дозата во концентрацијата опстојуваат во рамнотежа, но просечната концентрација останува непроменета.

Ориз. 4-5.Плазматска концентрација на лекот за време на долготрајна инфузија

Ориз. 4-6.Постигнување на рамнотежна концентрација на лекови со повеќекратни дози

Потребни се околу пет периоди на полуживот за да се постигне рамнотежна концентрација. Времето за постигнување на рамнотежна концентрација зависи само од вредноста на Т 1/2 и не зависи од дозата на лекот, ниту од зачестеноста на неговото назначување. При користење на различни дози на истиот лек, рамнотежата

се јавува во исто време, иако концентрациите на рамнотежа се разликуваат.

Рамнотежната концентрација на лековите е од големо практично значење, таа обезбедува постојаност на фармаколошкиот ефект на лековите. Знаејќи ја вредноста на Т 1/2, можно е не само да се пресмета времето на почеток на рамнотежна состојба, туку и да се предвиди намалување на концентрацијата на лекот во плазмата по престанокот на неговата администрација. Лековите со мал Т 1/2 (неколку минути) имаат висока контролираност: веќе 10 минути по повлекувањето на добутамин или лидокаин, нивната концентрација во плазмата станува занемарлива и ефектот престанува. Очигледно, овие лекови може да се препишат само во форма на континуирани интравенски инфузии. Лековите со долг полуживот (фенобарбитал - 85 часа, дигитоксин - 150 часа, амиодарон - 700 часа) ги задржуваат своите ефекти дури и неколку дена по прекинот на администрацијата, што треба да се земе предвид при нивното препишување. Особено, по укинувањето на барбитурати или бензодиазепини, намалувањето на вниманието и поспаноста продолжуваат неколку дена, соодветно, во овој период, пациентите треба да одбијат да возат автомобил и да вршат работа што бара зголемено внимание.

Ако, по постигнување на рамнотежна состојба, беше неопходно да се зголеми или намали дозата на лекови, рамнотежата е нарушена. Концентрацијата на лекот во плазмата се менува (се намалува или зголемува) додека повторно не се постигне рамнотежа, но на различно ниво на концентрација. Исто така, потребно е време еднакво на пет полуживот на лекот за да се постигне нова рамнотежа. Секако, брзиот одговор на телото на пациентот на зголемување или намалување на дозата е возможен само со краток полуживот на лекови (добро контролирани лекови).

Понекогаш концентрацијата на рамнотежа може да се промени, дури и ако режимот на дозирање на лекот не е променет. Особено, кога се користат аминогликозидни антибактериски лекови, може да се развие бубрежна инсуфициенција (несакан ефект на лековите од оваа група), додека стапката на елиминација на лекот се намалува, а нивната концентрација во плазмата се зголемува (како и токсичниот ефект). Познати лекови кои предизвикуваат индукција (зголемена активност) или инхибиција (потиснување на активноста) на ензимите на микрозомална оксидација во црниот дроб. На пример, во однос на позадината на употребата на циметидин или еритромицин (инхибитори на цитохром P-450), концентрацијата на теофилин во плазмата може значително да се зголеми.

Индикатор Т 1/2 - еден од најважните фармакокинетски параметри. Врз основа на вредноста на Т 1/2, можно е да се пресмета времето на појава на рамнотежна состојба, времето на целосна елиминација на лекот или да се предвиди концентрацијата на лековите во секое време (ако лекот прво има ред кинетика).

Сепак, постојат и други фармакокинетски параметри, за кои ќе се дискутира подолу.

Максимална концентрација (C max). Употребата на лекот е безбедна само кога вредноста на C max е во рамките на терапевтскиот опсег на овој лек.

Времето на почетокот на максималната концентрација (T max) често (но не секогаш) се совпаѓа со максималното фармаколошко дејство на лековите со едно назначување.

Областа под фармакокинетската крива (AUC) е вредност пропорционална на вкупната количина на лекот во системската циркулација.

Просечно време на задржување на лекот во телото (МРТ).

Биорасположивост (F) - процентот на лекот (процент од вкупната доза) што ја достигнал системската циркулација.

Со интравенска администрација, целиот лек стигнува до системската циркулација, биорасположивоста се кажува само кога лекот се администрира на некој друг начин (преку уста, интрамускулно, ректално). Оваа вредност е дефинирана како однос на AUC по екстраваскуларна администрација до AUC по интравенска администрација: F = (AUC орално / AUC интравенски) ? 100%, каде што F е биорасположивост, AUC е областа под фармакокинетската крива.

Вкупен клиренс (C1) - волумен на плазма или крв што е целосно исчистен од лекот по единица време. Овој параметар ја одразува елиминацијата на лекот од телото и се изразува во милилитри во минута или литри на час.

Клиренсот може да се изрази на следниов начин: C1 \u003d D / AUC, каде што D е дозата, AUC е областа под фармакокинетската крива.

Лековите се излачуваат главно преку бубрезите и црниот дроб, а вкупниот клиренс е главно збир на бубрежниот и хепаталниот клиренс (хепаталниот клиренс се однесува на метаболичкиот клиренс во црниот дроб и екскрецијата на лекот во жолчката). Така, реналниот клиренс на циметидин е приближно 600 ml / мин, метаболички - 200 ml / мин, жолчката - 10 ml / мин, затоа, вкупниот клиренс е 810 ml / мин. Други начини на екскреција или екстрахепатален метаболизам

измите немаат значително практично значење и обично не се земаат предвид при пресметување на вкупниот клиренс.

Вредноста на клиренсот главно се определува од функционалната состојба на важни телесни системи, како и од волуменот и брзината на протокот на крв во органот. На пример, клиренсот на лидокаин, кој е подложен на интензивно дејство на ензимите на црниот дроб, зависи првенствено од брзината на неговото доставување до црниот дроб (од волуменот на крв што тече во црниот дроб). Со намалување на хепаталниот проток на крв против позадината на срцева слабост, клиренсот на лидокаин се намалува. Во исто време, клиренсот на други лекови може главно да зависи од функционалната состојба на метаболизирачките ензими. Со оштетување на црниот дроб, клиренсот на многу лекови нагло се намалува, а концентрацијата во крвта се зголемува.

Волуменот на дистрибуција (Vd) е хипотетички волумен на телесна течност потребен за рамномерно распределување на целата администрирана доза на лекот во концентрација слична на онаа во плазмата.

На овој начин:

каде што D е дозата, C o е почетната концентрација.

Високите вредности на волуменот на дистрибуција укажуваат на тоа дека лекот продира што е можно повеќе во биолошките течности и ткива. Ако лекот е активно врзан (на пример, со масното ткиво), неговата концентрација во крвта може да биде многу ниска, а волуменот на дистрибуција ќе достигне неколку стотици литри, што многу го надминува вистинскиот волумен на човечкото тело. Поради ова, Vd се нарекува и привиден волумен на дистрибуција. Врз основа на обемот на дистрибуција, можно е да се пресмета дозата на оптоварување потребна за да се создаде ефективна концентрација на лекот во крвта (колку е поголема Vd, толку поголема треба да биде дозата на оптоварување: D = Vd-C).

Обемот на дистрибуција зависи од многу фактори (молекуларната тежина на лекот, неговата јонизација и поларитет, растворливост во вода и масти). Возраста, полот, бременоста на пациентите, вкупните телесни масти, исто така, влијаат на обемот на дистрибуција. Обемот на дистрибуција варира во некои патолошки состојби, особено кај болести на црниот дроб, бубрезите и кардиоваскуларниот систем.

Постои врска помеѓу полуживотот, волуменот на дистрибуција и вкупниот клиренс, што се изразува со формулата:

Ниво на рамнотежна концентрација(Css) може да се пресмета и математички. Оваа вредност е директно пропорционална на дозата на лекот [или подобро кажано, производот од дозата до биорасположивост (F) - вистинската количина на лекот што влегла во телото], вредноста на T 1 / 2 -Css и е обратно пропорционално на обемот на дистрибуција:

каде t е временскиот интервал.

4.2. КОНТРОЛА НА КОНЦЕНТРАЦИЈАТА НА ЛЕКОТ ВО КЛИНИЧКАТА ПРАКТИКА

Идејата за фармакокинетските параметри на лековите ви овозможува да ја предвидите концентрацијата на лековите во плазмата во секое време, но во некои случаи, добиените пресметки може да бидат неточни. На пример, пациентот неточно го земал препишаниот лек (пропуштени дози, грешки во дозите) или има фактори кои влијаат на концентрацијата на лековите, чија вредност не е подложна на математичко моделирање (истовремено внесување на неколку лекови, разни болести кои можат да промена на фармакокинетиката). Поради ова, често е неопходно да се прибегне кон експериментална студија за концентрацијата на лекови во крвта.

Потребата за експериментални студии се јавува и кога се воведуваат нови лекови или нивни форми во клиничката пракса, како и при проучување на биоеквивалентноста на лековите од различни производители.

Во клиничката пракса, мерењето на концентрациите на лекот се прибегнува само во некои случаи.

Кога концентрацијата во плазмата е јасно во корелација со клиничкиот ефект на лекот, но неговата ефикасност е тешко да се процени клинички. На пример, ако лекот е пропишан за да се спречат ретки манифестации на болеста (епилептичен напад или пароксизам на аритмија). Во овој случај, поразумно е еднаш да се процени нивото на концентрација на лекот отколку да се очекува клинички ефект или неуспех на третманот на неодредено време.

за долго време. Понекогаш проценката на клиничкиот ефект може да биде тешка поради несоодветен контакт со пациентот.

Кога е тешко да се направи разлика помеѓу клиничките и негативните ефекти на истиот лек. На пример, дигоксинот, пропишан за спречување на аритмии, доколку се надмине терапевтската концентрација, може самиот да предизвика аритмија кај пациент. Во овој случај, тактиката на понатамошен третман (откажување на дигоксин или зголемување на неговата доза за да се постигне поголем антиаритмички ефект) целосно зависи од концентрацијата на лекот во крвта.

Ако лекот има потенцијално опасни несакани ефекти (аминогликозиди, цитостатици).

Во случај на труење и предозирање со лекови (да се процени сериозноста и да се изберат тактики за лекување).

Со нарушувања поврзани со метаболизмот или елиминација на лекови [хепатална или хронична бубрежна инсуфициенција

(CHP)].

Нема потреба да се проучува концентрацијата на лекови во следниве ситуации:

Во случаи кога лекот се чини дека е прилично безбеден и има голем терапевтски опсег;

Ако ефектот на лековите лесно може да се процени клинички;

Ако ефектот на лековите е малку зависен од концентрацијата и/или продолжува долго време откако лекот е целосно отстранет од плазмата [хормонални лекови, некои лекови кои се користат за лекување на рак, инхибитори на моноамин оксидаза (МАО) и ацетилхолинестераза];

Ако дејството на лековите се јавува преку формирање на активни метаболити;

Кај лековите за чие дејство е поважна нивната ткивна концентрација (некои антибактериски лекови).

Во моментов, можно е да се оцени ефективноста на третманот врз основа на концентрацијата на лекови во урината (антибактериски лекови за уринарни инфекции), спутум, а исто така да се одреди концентрацијата на лекови директно во човечките ткива и органи користејќи методи на радионуклиди. Сепак, овие методи на проучување на фармакокинетиката се користат само во научните истражувања и сè уште не се воведени во клиничката пракса.

4.3. ФАКТОРИ КОИ ВЛИЈААТ НА АПСОРПЦИЈАТА

ДИСТРИБУЦИЈА И ПОВЛЕКУВАЊЕ НА ДРОГИТЕ

СРЕДСТВА

Целокупната стапка на апсорпција зависи од морфолошката структура на органот во кој се администрира лекот, а пред сè од големината на абсорбирачката површина. Гастроинтестиналниот тракт има најголема абсорбента површина поради ресички (околу 120 m 2), малку помали - белите дробови (70-100 m 2). Кожата има мала абсорбирачка површина (во просек од 1,73 m 2), покрај тоа, апсорпцијата на лековите преку кожата е отежната поради особеностите на нејзината анатомска структура.

За повеќето лекови, пенетрацијата во областа на рецепторот е поврзана со поминување на неколку бариери:

Цревната слузница (или усната шуплина со сублингвален внес), епител на кожата (со надворешна употреба на лекот), бронхијален епител (со вдишување);

Ѕидот на капиларите 1;

Специфични капиларни бариери 2:

Помеѓу системската циркулација и системот за снабдување со крв на мозокот (крво-мозочна бариера);

Помеѓу мајката и фетусот (плацента 3).

Некои лекови комуницираат со нивните рецептори на површината на клетките, други мора да ја преминат клеточната мембрана (глукокортикоиди), нуклеарната мембрана (флуорокинолони) или мембраните на клеточните органели (макролиди).

Состојбата на кардиоваскуларниот систем е одлучувачки фактор во дистрибуцијата на лекови. Значи, со шок или срцева слабост, снабдувањето со крв на повеќето органи се намалува, што доведува до

1 Капиларите се најмалите крвни садови преку кои главно се случува метаболизмот и протокот на лекови во човечките ткива и органи. Лековите влегуваат во системската циркулација преку капиларната мрежа на цревата, бронхиите (пат на инхалација на администрација), усната шуплина (со сублингвална администрација), кожата (трансдермален пат на администрација) и поткожното масно ткиво (интрамускулен пат на администрација). За да стигне до целниот орган, лекот мора повторно да го надмине капиларниот ѕид.

2 Овие бариери се формираат од двоен систем на капилари, на пример, крвта што влегува во мозокот се дистрибуира преку капиларите, од кои кислородот и хранливите материи не одат директно до клетките, туку се адсорбираат во друг (внатрешен) капиларен систем.

3 Со способноста на лековите да ја преминат плацентата, по правило, се поврзува несакано дејство на лековите врз фетусот.

до намалување на реналниот и хепаталниот клиренс на лековите. Како резултат на тоа, концентрацијата на лекови во крвната плазма, особено по интравенска администрација, ќе се зголеми.

Лековите се способни да ги надминат клеточните мембрани без да го нарушат нивниот интегритет користејќи голем број механизми.

Дифузија - пасивен транспорт на лекови во ткивото под влијание на градиент на концентрација. Стапката на дифузија е секогаш пропорционална на разликата помеѓу концентрациите на лекот надвор и внатре во клетката и ги почитува законите на кинетиката од прв ред. Процесот на дифузија не бара трошоци за енергија. Сепак, само лекови растворливи во масти можат да ги надминат клеточните мембрани кои се состојат од хидрофобни липиди.

Филтрацијата им овозможува на лековите да навлезат во телото преку специјални канали за вода во епителните мембрани. Со филтрација, во телото влегуваат само некои лекови растворливи во вода.

Активен транспорт е движење на одредени лекови во телото, без оглед на градиентот на концентрацијата (ова ја користи енергијата на АТП). Активниот транспорт може да биде побрз од дифузијата, но тоа е потенцијално заситен механизам: молекули со слична хемиска структура се натпреваруваат едни со други за ограничен број на молекули носители. Користејќи го овој механизам, во телото влегуваат само оние лекови кои се хемиски блиску до природни супстанции (препарати од железо, флуороурацил).

За апсорпција и транспорт на лековите во организмот, важна е растворливоста, хемиската структура и молекуларната тежина на лекот. Транзицијата на лекот низ клеточната мембрана се одредува првенствено од неговата растворливост во липидите. Растворливоста во мастите е својство на целата молекула како целина, иако јонизацијата на молекулата на лекот може да ја намали нејзината липофилност. Растворливоста во вода се зголемува во присуство на група на алкохол (-OH), амид група (-CO-NH 2), карбоксилна група (-COOH), се конјугира со глукуронски радикал и конјугира со сулфат радикал во лекот. Растворливоста во липидите се зголемува во присуство на бензен прстен, стероидно јадро, халогени групи (-Br, -C1, -F) во молекулата на лекот. Способноста на молекулата да јонизира се карактеризира со константата на јонизација (Ka), која се изразува како негативен логаритам (pKa). При pH на раствор еднаков на pKa, 50% од супстанцијата е во јонизирана состојба.

Особеностите на излачувањето на лекот може да се поврзат и со степенот на јонизација: pH вредноста на урината може значително да варира

(од 4,6 до 8,2), реапсорпцијата на лекови од примарната урина 1 во голема мера зависи од нејзината pH вредност. Особено, ацетилсалицилната киселина станува повеќе јонизирана при алкална pH на урината и во овој случај тешко се реапсорбира. Оваа околност се користи за лекување на предозирање со салицилати: во овој случај, се препишуваат лекови кои ја зголемуваат pH вредноста на урината, што придонесува за побрзо ослободување на салицилати.

Некои лекови (на пример, дигоксин и хлорамфеникол) воопшто немаат јонизирани групи, а нивниот транспорт не зависи од pH вредноста на медиумот, други (натриум хепарин) имаат хемиска структура со толку изразена јонизација што остануваат јонизирани на речиси било која pH вредност. Некои патолошки состојби можат да ја променат внатрешната средина на телото, на пример, околината во шуплините на апсцесите е кисела, што може да влијае на ефикасноста на антибактериските лекови со висока хидрофилност.

4.4. ПАТИШТА НА АДМИНИСТРАЦИЈА НА ЛЕКОТ

Желбата да се влијае на параметрите на кинетиката на лековите се рефлектираше во разновидноста на начини на администрација на лекови. Користејќи различни начини на администрација, можете:

Обезбедете различна стапка на развој на ефектот и неговото различно времетраење за истиот лек;

Значително зголемување на концентрацијата на лекови во целниот орган (на пример, кога се користат бронходилататори при инхалации);

Зголемете ја системската концентрација на лекови кога се администрираат интравенски или ректално во споредба со оралната администрација (за лекови со ефект на прво поминување низ црниот дроб);

Намалете ја сериозноста на NLR (надворешна употреба на глукокортикоиди, парентерална администрација на лекови кои ја иритираат гастричната слузница).

1 Во структурната единица на бубрезите - нефронот - првично се формира голема количина на таканаречената примарна урина (до 150 l / ден), чиј состав (со исклучок на протеини) е близок до составот на крвната плазма. Поголемиот дел од оваа течност со супстанции растворени во него се подложува на реапсорпција (реапсорпција) во тубулите на нефронот.

Ентерална администрација на лекови.Ентералниот пат на администрација на лекови вклучува орален, букал и ректален начин на администрација. Во исто време, обемот и брзината на апсорпција на лекови од гастроинтестиналниот тракт зависи, од една страна, од физичко-хемиските својства на лековите (растворливост во вода и масти, константи на дисоцијација, молекуларна тежина), карактеристики на дозирната форма (бавна -ослободувачки лекови), а од друга страна, на функционалната состојба на гастроинтестиналниот тракт (рН и присуство на дигестивни ензими во цревниот лумен, брзината на движење на храната, протокот на крв во цревниот ѕид). Покрај тоа, некои лекови се метаболизираат во цревниот ѕид или под влијание на цревната микрофлора. Некои лекови, кога се администрираат истовремено, можат да комуницираат во гастроинтестиналниот тракт еден со друг (инактивирање на еден лек од друг или конкуренција за апсорпција).

Земање дрога внатре.Предностите на овој начин на администрација се едноставноста и практичноста за пациентот. Обично, антибактериските лекови се препорачуваат да се земаат пред оброците (апсорпцијата на многу од нив зависи од храната), хипогликемични агенси се препишуваат пред јадење или за време на оброците, лекови кои ја иритираат гастричната слузница (НСАИЛ) после јадење.

Недостатоци на земање лекови внатре:

Апсорпцијата на многу лекови зависи од внесот на храна, функционалната состојба на гастроинтестиналниот тракт и многу други фактори кои тешко се земаат предвид во пракса;

Не сите лекови се способни добро да се апсорбираат во гастроинтестиналниот тракт;

Некои лекови (инсулински препарати, антибактериски лекови од серијата пеницилин) се уништуваат во стомакот;

Дел од лекот има несакани ефекти врз гастроинтестиналниот тракт - предизвикува улцерација (НСАИЛ, доксициклин, калиум хлорид) или негативно влијае на подвижноста на желудникот и цревата (некои антациди);

Конечно, лековите не треба да се администрираат орално на пациенти во несвесна состојба и пациенти со нарушено голтање.

На апсорпција (апсорпција) на лековикога се зема орално, влијаат следните фактори.

подвижност на гастроинтестиналниот тракт,што го одредува времетраењето на престојот на лекот во неговите различни оддели. Значи, кај пациенти со мигрена, гастричната подвижност е забавена, неговото празнење се случува подоцна од нормалното. Како резултат на тоа, при земање на НСАИЛ кај овие пациенти, апсорпцијата се намалува, а ефектите на НСАИЛ стануваат одложени.

Овој проблем може да се надмине ако, истовремено со НСАИЛ, се препише средство кое ја зголемува гастричната подвижност, метоклопрамид.

Киселост во стомакотможе да варира во прилично широк опсег, што влијае на апсорпцијата на лековите. На пример, слабите органски бази (еритромицин, кинидин, теофилин) во кисела средина се подложени на јонизација, што ја спречува нивната апсорпција. Таквите лекови најдобро се земаат на празен стомак и / или се мијат со малку алкални раствори.

Кај пациенти со висока киселост на желудечниот сок, празнењето на желудникот се забавува, што исто така влијае на апсорпцијата на лековите. Во овој случај, пред да земете лекови, можете да препишете супстанции кои ја неутрализираат вишокот киселост (млеко, минерална вода). Со состојба на антацид (намалена киселост), празнењето на желудникот се случува брзо и лековите побрзо влегуваат во тенкото црево.

Ензими во цревниот лумен.Цревата содржи голем број на ензими со висока липолитичка и протеолитичка активност. Голем број на лекови од протеинска и полипептидна природа, хормонски лекови (десмопресин, кортикотропин, инсулин, прогестерон, тестостерон) се речиси целосно деактивирани во овие услови. Компонентите на жолчката придонесуваат за растворање на липофилните лекови, а исто така ги раствораат лушпите од таблетите и капсулите со ентерична обвивка.

Храна.Со истовремен внес на храна и лекови, адсорпцијата на лекови може да се забави или забрза. На пример, јајцата ја намалуваат апсорпцијата на железо; млекото богато со јони на калциум ги инактивира тетрациклините и флуорохинолоните, формирајќи хелатни комплекси со нивните молекули. Апсорпцијата на изонијазид, леводопа и еритромицин се намалува без оглед на природата на храната. При земање синтетички пеницилини после јадење, нивната апсорпција се забавува, додека апсорпцијата на пропранолол, метопролол и хидралазин, напротив, се забрзува (но апсорпцијата и биорасположивоста остануваат исти). Апсорпцијата на грисеофулвин се зголемува неколку пати со мрсна храна.

Некои лекови, особено со продолжена употреба, може да ја нарушат апсорпцијата на голем број состојки на храната и на крајот да предизвикаат различни патолошки состојби. Значи, хормоналните орални контрацептиви ја нарушуваат апсорпцијата на фолна и аскорбинска киселина, рибофлавин, антикоагуланси со индиректно дејство ја потиснуваат

апсорпција на витамин К, лаксативи - апсорпција на витамини растворливи во масти итн.

Дозирна форма.Брзината и комплетноста на апсорпцијата на лекот во гастроинтестиналниот тракт, исто така, зависат од дозирната форма. Растворите најдобро се апсорбираат, проследени со суспензии, капсули, обични таблети, обложени таблети и конечно дозирани форми со продолжено ослободување. Лековите од која било форма подобро се апсорбираат ако се земаат 2-3 часа по оброкот и се мијат со 200-250 ml вода.

Понекогаш лекови се препишуваат орално, кои речиси и не се апсорбираат во гастроинтестиналниот тракт (аминогликозидни антибиотици, антихелминтични лекови). Ова ви овозможува да лекувате некои болести на цревата, избегнувајќи ги несаканите системски ефекти на лековите.

Букална апликација на лекови.Мукозната мембрана на устата активно се снабдува со крв, а кога лековите се користат букално (или сублингвално), дејството на лековите започнува брзо. Со овој начин на администрација, лекот не комуницира со желудечниот сок, стапката на апсорпција не зависи од внесот на храна или истовремената администрација на други лекови, дополнително, лековите апсорбирани во усната шуплина не подлежат на метаболизам на првиот премин 1.

Опсегот на лекови кои се користат букално е мал и вклучува нитроглицерин и изосорбид динитрат (за ангина пекторис), нифедипин, каптоприл и клонидин (за хипертензивна криза) и ерготамин (за мигрена). Дејството на лекот може да се прекине во секое време.

Ректална администрација на лекови.Крвта од долниот дел на ректумот, исто така, влегува во системската циркулација, заобиколувајќи го црниот дроб. Овој начин на администрација се користи за лекови со висок метаболизам на првиот премин. Дополнително, некои лекови кои ја иритираат гастричната слузница (НСАИЛ) се препишуваат ректално. Ректална администрација на лекови се користи за повраќање, болест на движење и кај доенчиња. Дозите на лекови за ректална употреба обично се еднакви (или малку поголеми од) дозите за орална администрација. Ректално, лекови се препишуваат и за локален третман (за болести на ректумот).

1 Крвта што тече од желудникот и цревата (со исклучок на ректумот) се собира во порталната вена, како резултат на што целиот волумен на лекот земен орално првично поминува низ црниот дроб, каде што може да биде подложен на пресистемски (пред да влезе во системската циркулација ) метаболизам. Поради ова, лековите со доминантен метаболизам во црниот дроб не треба да се администрираат орално. Од мукозната мембрана на устата, крвта, заобиколувајќи го црниот дроб, влегува веднаш во системската циркулација (преку горната вена кава).

Недостатоците на овој начин на администрација лежат во психолошките моменти кои се непријатни за пациентот, освен тоа, апсорпцијата може да се забави ако ректумот содржи измет.

Парентерална администрација на лекови.Парентералниот пат на администрација на лекови вклучува интраваскуларна, интрамускулна, субкутана администрација на лекови, дополнително, инхалација, ендотрахеална администрација, локална администрација на лекови и трансдермални системи.

интраваскуларна(обично интравенозно) воведување на лековиобезбедува брз влез на лекови во крвта, брзо создавање на висока системска концентрација и способност за нејзино контролирање. На овој начин, можно е да се препишат лекови кои се разградуваат во гастроинтестиналниот тракт (пеницилини, инсулини), го иритираат гастроинтестиналниот тракт или не се апсорбираат во него (аминогликозидни антибиотици). Повеќето итни лекови се администрираат интраваскуларно. Недостатоците на овој начин на администрација ги вклучуваат техничките тешкотии на васкуларниот пристап, ризикот од инфекција на местото на инјектирање, брзото зголемување на концентрацијата на лекот, венската тромбоза на местото на инјектирање (еритромицин) и болката (калиум хлорид).

Лековите со долг период на елиминација се администрираат со млаз (болус), со краток полуживот (лидокаин, окситоцин) - во форма на долготрајни инфузии. Некои лекови се способни да се адсорбираат на ѕидовите на системите за трансфузија (инсулин).

Интрамускулна администрација.Кога се администрира интрамускулно, апсорпцијата на лекот во крвта трае околу 10-30 минути. Овој пат на администрација на лекот нема основни предности. Бидете свесни за ризикот од развој на локални компликации (апсцеси), особено кога користите концентрирани раствори на лекови.

субкутаноСе администрираат инсулински препарати и хепарин натриум. По соодветна обука, пациентот може сам да инјектира. Повторените инјекции на инсулин предизвикуваат атрофија на масното ткиво на местото на инјектирање, што влијае на стапката на апсорпција на лекот.

Вдишувањепрепише лекови за третман на болести на белите дробови и бронхиите. Патот на вдишување обезбедува брз почеток на дејството на овие лекови и нивна висока концентрација во областа на рецепторот. Биорасположивоста на повеќето лекови со овој начин на администрација не надминува 15-40% (поради апсорпцијата на лекови во усната шуплина и од мукозната мембрана на големи бронхии). Оваа околност овозможува да се ослабнат несаканите системски ефекти на бронходилататорите и глукокортикоидите.

ЕндотрахеалноВо праксата за реанимација се препишуваат лекови. Голем број на лекови (епинефрин, атропин, налоксон) може да се администрираат на критично болен пациент преку ендотрахеална цевка без да се чека интраваскуларен пристап. Овие лекови добро и многу брзо се апсорбираат во душникот, а ендотрахеалната администрација не е инфериорна во однос на стапката на развој на ефектот во однос на интравенската администрација.

Покрај горенаведените методи на администрација, понекогаш се препишуваат лекови локално(во третман на кожни, очни, гинеколошки заболувања). Некои лекови (нитрати, лекови за третман на болест при движење, полови хормони) се ослободуваат во форма на фластери со бавно ослободување. трансдермалнаослободување на активната супстанција.

4.5. ДИСТРИБУЦИЈА НА ДРОГА

ВО ОРГАНИЗМОТ

Лековите циркулираат во крвната плазма, делумно во слободна форма, а делумно врзани за транспорт на протеини 1 . Во овој случај, фармаколошки е активна само фракцијата што не е поврзана со протеините. Слободните и врзаните фракции се во состојба на рамнотежа: молекулите на лекот брзо (Т 1/2 од врската на лекот со молекулата на албумин е околу 20 ms) поминуваат од една фракција во друга.

Главниот плазма протеин што ги врзува лековите (главно со својствата на киселините) - белката.Има негативен полнеж. Има толку многу албумин во плазмата што целосното заситување на сите молекули на албумин со кој било лек е многу ретко. На пример, за да се заситат сите протеински врски со феноксиметилпеницилин, овој лек мора да се администрира во екстремно високи дози - 50-100 милиони единици / ден 2. Заситеноста на албуминската врска може да биде релевантна кога се користат clofibrate® и disopyramide®.

Покрај албуминот, одговорни се и за поврзаноста со лекови липопротеинии 1-киселински гликопротеин(за овие носители се врзуваат лекови кои имаат својства на бази). Концентрацијата на гликопротеин се зголемува со стрес, МИ и некои други болести. Некои лекови се врзуваат за површината на еритроцитите и другите крвни зрнца (хинидин, хлорпромазин).

1 Плазма транспортните протеини транспортираат кортизон, дигоксин, железо, бакар и многу други супстанции.

2 Стандардната доза на феноксиметилпеницилин во третманот на тешки инфекции не надминува 12 милиони единици.

Функцијата на врзувачките материи може да ја вршат речиси сите протеини, како и крвните клетки. Збирот на врзувачки компоненти во ткивата е уште поголем. Лековите можат да се врзат за еден или повеќе протеини. На пример, тетрациклин се врзува 14% со албумин, 38% со различни липопротеини и 8% со други серумски протеини. Вообичаено, кога зборуваме за врзување на лекови за плазма протеините, мислиме на вкупното поврзување на дадена супстанција со протеини и други серумски фракции.

Голем број ткивни структури исто така активно врзуваат одредени хемикалии. На пример, ткивото на тироидната жлезда акумулира јод и бакарни соединенија, коскеното ткиво - тетрациклини итн.

Најчесто, протеинот делува како депо и е вклучен во регулирањето на рамнотежата помеѓу врзаниот лек и неговата активна форма. Секоја молекула на активниот лек отстранет од циркулацијата (се врзува за рецепторот, се излачува од телото) се заменува со дисоцијација на следниот протеински комплекс. Меѓутоа, ако афинитетот на лекот за протеините и мастите од ткивата е поголем отколку за плазма протеините, тогаш неговата концентрација во плазмата е ниска, а во ткивата е висока. Особено, некои антибактериски лекови се акумулираат во ткивата во поголеми (5-10 пати или повеќе) концентрации отколку во плазмата (макролиди, флуорохинолони). Многу НСАИЛ (диклофенак, фенилбутазон) имаат висок афинитет за протеините на синовијалната течност, а веќе 12 часа по администрацијата тие практично отсуствуваат во крвната плазма, а нивната концентрација во заедничкото ткиво останува на високо ниво.

Врзувањето на лековите со протеините во крвта може да се промени со нарушена бубрежна функција, откажување на црниот дроб, некои форми на анемија и со намалување на концентрацијата на албумин во плазмата.

4.6. МЕТАБОЛИЗАМ НА ЛЕКОТ

Лековите, како и другите туѓи супстанции, без оглед на нивната структура, можат да бидат подложени биотрансформација.Биолошката цел на овој процес е да се создаде подлога што е погодна за последователна употреба (како енергија или пластичен материјал), или да се забрза излачувањето на овие супстанции од телото.

Биотрансформацијата се јавува под влијание на неколку ензимски системи локализирани и во меѓуклеточниот простор и во внатрешноста на клетките. Овие процеси се најактивни

во црниот дроб, цревниот ѕид, крвната плазма и во регионот на рецепторите (на пример, отстранување на вишокот медијатор од синаптичката пукнатина).

Сите метаболички процеси во човечкото тело се поделени во две фази. Реакциите на фаза I на биотрансформацијата на лекот обично се несинтетички, реакциите во фаза II се синтетички.

Метаболизам I фазавклучува промена на структурата на лекот со негова оксидација, редукција или хидролиза. Фаза I се метаболизира со етанол (оксидиран до ацеталдехид), лидокаин (хидролизиран до моноетилглицилксилидид и глицилксилидид) и повеќето други лекови. Реакциите на оксидација за време на метаболизмот во фаза I се поделени на реакции катализирани од ензими на ендоплазматскиот ретикулум (микрозомални ензими),и реакции катализирани од ензими лоцирани на друго место (немикросомални).

Фаза II метаболизамвклучува врзување на молекулите на лекот - сулфација, глукуронидација, метилација или ацетилација. Дел од лекот веднаш се подложува на метаболизам во фаза II, а другите лекови прво минуваат низ реакциите на фаза I. Крајните производи од реакциите во фаза II се порастворливи во вода и затоа полесно се излачуваат од телото.

Производите на реакција од I фаза имаат различна активност: најчесто метаболитите на лекот немаат фармаколошка активност или нивната активност е намалена во споредба со матичната супстанција. Меѓутоа, во некои случаи, метаболитите може да ја задржат активноста или дури и да ја надминат активноста на оригиналниот лек: на пример, кодеинот во човечкото тело се трансформира во морфин. Процесите на биотрансформација може да доведат до формирање на токсични материи (метаболити на изонијазид, лидокаин, метронидазол и нитрофурани) или метаболити со спротивни фармаколошки ефекти, на пример, метаболитите на неселективни P2-агонисти имаат својства на блокатори на истите рецептори. Спротивно на тоа, фенацетин® метаболитот парацетамол ја нема вродената бубрежна токсичност на фенацетин® и постепено го заменува во клиничката пракса.

Ако лекот има поактивни метаболити, тие постепено ги отстрануваат претходните лекови од употреба. Примери на лекови првично познати како метаболити на други лекови се оксазепам, парацетамол, амброксол. Постојат и про-лекови кои првично не даваат корисни фармаколошки ефекти, но во процесот на биотрансформација се претвораат во активни лекови.

nye метаболити. На пример, леводопа, продирајќи во крвно-мозочната бариера, се претвора во човечкиот мозок во активен метаболит на допамин. Благодарение на ова, можно е да се избегнат несаканите ефекти на допаминот, кои се забележани со неговата системска употреба. Некои пролекови подобро се апсорбираат од гастроинтестиналниот тракт (талампицилин* 3).

На биотрансформацијата на лековите во организмот влијаат возраста, полот, исхраната, истовремените болести, факторите на околината. Бидејќи метаболизмот на лековите се јавува главно во црниот дроб, секое нарушување на неговата функционална состојба се рефлектира во фармакокинетиката на лековите. Кај заболувања на црниот дроб, клиренсот на лекот обично се намалува, а полуживотот се зголемува.

Метаболизам на првиот премин (или метаболизам на првиот премин).Овој термин се однесува на процесите на биотрансформација пред влегувањето на лековите во системската циркулација. Реакциите на метаболизмот на првиот премин се одвиваат во цревниот лумен. Некои лекови се изложени на неспецифични ензими на цревниот сок (феноксиметилпеницилин, хлорпромазин). Биотрансформацијата на метотрексат, леводопа, допамин во цревата се должи на ензимите што се излачуваат од цревната флора. Во цревниот ѕид, моноамините (тирамин ®) делумно се метаболизираат со моноамин оксидаза, а хлорпромазин се сулфира во цревниот ѕид. Овие реакции се случуваат и во белите дробови (кога се администрира со вдишување) и во црниот дроб (кога се зема орално).

Црниот дроб има мала способност да екстрахира (метаболизам + излачување со жолчката) диазепам, дигитоксин, изонијазид, парацетамол, фенобарбитал, фенитоин, прокаинамид, теофилин, толбутамид, варфарин, средно - ацетилсалицилна киселина, кодеин, високо - хинининол лидокаин, лабеталол ®, нитроглицерин, ерготамин. Ако, како резултат на активниот метаболизам на првиот премин, се формираат супстанции со помала фармаколошка активност од матичниот лек, се претпочита парентерална администрација на таков лек. Пример за лек со висок метаболизам на првиот премин е нитроглицеринот, кој е многу активен кога се зема сублингвално или интравенозно, но целосно го губи својот ефект кога се зема орално. Пропранололот го има истиот фармаколошки ефект кога се администрира интравенски во доза од 5 mg или кога се зема орално во доза од околу 100 mg. Високиот метаболизам на првиот премин целосно го исклучува ингестијата на натриум хепарин или инсулински препарати.

микрозомална оксидација.Од големо значење во реакциите на биотрансформација во фаза I се два микрозомални ензими: NADP-N-цитохром Ц-редуктаза и цитохром P-450. Постојат повеќе од 50 изоензими на цитохром P-450, слични по физичко-хемиски и каталитички својства. Поголемиот дел од цитохром P-450 во човечкото тело се наоѓа во клетките на црниот дроб. Различни лекови се подложени на биотрансформација со учество на различни изоензими на цитохром P-450 (за повеќе детали, видете го ЦД во Табела 4-1).

Активноста на микрозомалните оксидациони ензими може да се промени под влијание на одредени лекови - индуктори и инхибитори на микрозомална оксидација(види ЦД за детали). Оваа околност треба да се земе предвид кога се препишуваат неколку лекови во исто време. Понекогаш постои целосна заситеност на одреден изоензим на цитохром P-450, што влијае на фармакокинетиката на лекот.

Цитохром P-450 е способен да биотрансформира речиси сите хемиски соединенија познати на човекот и да го врзе молекуларниот кислород. Како резултат на реакциите на биотрансформација, по правило, се формираат неактивни или неактивни метаболити, кои брзо се излачуваат од телото.

Пушењето придонесува за индукција на ензими на системот на цитохром P-450, како резултат на што се забрзува метаболизмот на лековите кои се подложени на оксидација со учество на изоензимот CYP1A2 (за повеќе детали, видете на ЦД). Влијанието на чадот од тутун врз активноста на хепатоцитите опстојува до 12 месеци по престанокот на пушењето. Кај вегетаријанците, биотрансформацијата на лековите е забавена. Кај постарите лица и децата на возраст под 6 месеци, активноста на микрозомалните ензими исто така може да се намали.

Со висока содржина на протеини во храната и интензивна физичка активност, метаболизмот се забрзува.

4.7. ПОВЛЕКУВАЊЕ НА ДРОГИТЕ

ОД ТЕЛОТО

Лековите се излачуваат од телото и непроменети и како метаболити. Повеќето лекови се излачуваат од телото преку бубрезите, во помала мера - со белите дробови, како и со мајчиното млеко, преку потните жлезди, црниот дроб (хлорамфеникол, морфин, рифампицин, тетрациклин се излачуваат со жолчката) и плунковните жлезди.

Отстранувањето на лековите преку бубрезите се случува преку следните механизми.

Гломеруларна филтрација (во гломерулите на нефроните 1, околу 120 ml течност што содржи јони, метаболички производи и лекови се филтрира од крвта секоја минута). Дигоксин, гентамицин, прокаинамид, метотрексат се отстрануваат од телото главно со гломеруларна филтрација. Стапката на гломеруларна филтрација (GFR) се одредува според количината на клиренсот на креатинин. Клиренсот на лековите кои се излачуваат од телото само со гломеруларна филтрација е еднаков на производот на GFR според пропорцијата на лекот што е во плазмата во неврзана форма (f): C 1 = f-GFR.

Пасивна реапсорпција во тубулите. Од гломерулите, примарната урина влегува во тубулите на нефронот, каде дел од течноста и супстанциите растворени во него може да се апсорбираат назад во крвта. Во исто време, клиренсот на лекот е помал од GFR: C 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Активна секреција во бубрежните тубули (на пример, фенокси-метилпеницилин). Во исто време, клиренсот на лекот е секогаш поголем од GFR: C 1 >f ? SKF.

Нефронот е структурна единица на бубрезите во која се формира урината.

Клиничка фармакологија и фармакотерапија: учебник. - 3-то издание, ревидирана. и дополнителни / ед. В. Г. Кукс, А. К. Стародубцев. - 2012. - 840 стр.: илустр.