Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler TSOG 2. Selektive antiinflammatoriske legemidler: klinisk effekt, virkningsmekanisme, bivirkninger. med uttalt antiinflammatorisk aktivitet

a) irreversible COX -hemmere

1. Pr -nye salisylsyre - salisylater:acetylsalisylsyre (aspirin), lysinacetylsalisylat

b) reversible COX -hemmere

2. Pyrazolidiner:Fenylbutazon (Butadion), analgin

3. Indometacin (Metindol), Sulindac (Klinoril), Etodolac (Elderin)

4. Diklofenaknatrium (Voltaren, ortofen), kalium (raskt)

5. oksykamer:Piroxicam (Felden), lornoxicam (Xefokam), meloxicam (Movalis)

II. selektive COX-2-hemmere

1.C-øyer som inneholder en sulfonamidgruppe:nimesulid, celecoxib

Etter aktivitet og kjemisk struktur

Syrerivater:

med uttalt antiinflammatorisk aktivitet:

Salisylater: Acetylsalisylsyre, lysinmonoacetylsalisylat, diflunisal (Dolobit), metylsalisylat

Pyrazolidiner: Fenylbutazon (Butadion)

Indoleddiksyre -derivater: Indometacin (Metindol), Sulindac (Klinoril), Etodolac (Elderin)

Fenyleddiksyre -derivater: Diklofenaknatrium (Voltaren, ortofen), kalium (raskt)

Oksykamer: Piroxicam (Felden), lornoxicam (Xefokam), meloxicam (Movalis)

Med moderat antiinflammatorisk aktivitet

Propionsyrederivater: Ibuprofen (Brufen, Nurofen), Naproxen (Naprosyn), Ketoprofen

Antranilinsyrederivater: Mefenaminsyre, flufenaminsyre

NSAIDs med uttalt antiinflammatorisk aktivitet Ikke-sure derivater

Alkanoner: Nabumeton (Relafen)

Sulfonamidderivater: Nimesulide (Nimesil, Nise), Celecoxib (Celebrex), Rofecoxib (Viox)

NSAIDs med svak antiinflammatorisk aktivitet = smertestillende-antipyretika

Pyrazoloner: Metamizol ( Analgin), Aminofenazon ( Amidopyrin)

Derivater av para-aminofenol (anilin): Fenacetin, acetaminaphen ( Paracetamol, Perfalgan, Panadol, Efferalgan, Calpol)

Heteroaryleddiksyre -derivater: Ketorolac (Ketorol), Tolmetin

Virkningsmekanismen ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler(NSAIDs) er assosiert med konkurransedyktig hemming av COX. Blokkering av COX med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler fører til forstyrrelse av syntesen av prostaglandiner E 2 og 1 2 og utvikling av tre hovedeffekter:

Antiinflammatorisk;

Smertestillende;

Antipyretisk.

Mekanisme d-i:

Antiinflammatorisk:

Undertrykkelse av PgE -produksjon 2 og PgI 2 assosiert med inhibering av COX 2 (i små doser);

Hemming av nøytrofiler forbundet med eksponering for det bundne G-proteinet (i høye doser)

· Reduksjon i dannelse og inaktivering av inflammatoriske mediatorer;

Hemming av lipidperoksidasjon

· Stabilisering av lysosomale membraner (som forhindrer frigjøring av lysosomale enzymer og forhindrer skade på cellulære strukturer);

· Hemming av dannelsen av høyenergiforbindelser i prosessene med oksidativ fosforylering (brudd på energiforsyningen til den inflammatoriske prosessen);

Undertrykkelse av sekresjon av kjemokiner

· Undertrykkelse av syntese og uttrykk for celleadhesjonsmolekyler og følgelig leukocyters bevegelsesfunksjon;

· Inhibering av vedheft av nøytrofile og interaksjon med reseptorer (frigjøring av inflammatoriske mediatorer fra dem forstyrres, inhibering av syntese);

Smertestillende effekt (etter 20-40 minutter i moderate doser)

Perifer komponent:

Reduser antall reseptorer ved å stabilisere membraner

· Økning i terskelen for smertefølsomhet for reseptorer;

Reduksjon i aktiviteten til proteolytiske enzymer

· Begrensning av ekssudasjon (etter 5-7 dager), etterfulgt av en reduksjon i kompresjon av smerteender ved ekssudat i lukkede hulrom (ledd, muskler, periodontium, meninges).

Sentral

· Redusere dannelsen av Pg-E 2 i strukturene i ryggmargen og hjernen som er involvert i oppførsel og oppfatning av smerte;

Inhiber COX-2 og syntesen av PGE i sentralnervesystemet, der det er involvert i oppførsel og oppfatning av smerte

· Reduser hyperalgesi som følge av: blokkering av syntesen av PG og prostacyklin, som forsterker irritasjonen. dey-e IL-1, TNF-α, histamin, serotonin, bradykinin og neurokininer på smertereseptorer.

Brudd på ledningen av smerteimpulser langs ryggmargsveiene, hemmer thalamusens laterale kjerner.

Stimulerer frigjøring av endorfiner og forbedrer derfor den hemmende effekten av periaqueductal grå stoff på overføring av nociceptive impulser

Antipyretisk effekt (etter 20-40 minutter)

1. Inhiber syntesen av endogene pyrogener i periferien (IL-1) i Mon / Mf

2. Ved å hemme COX reduserer de syntesen av PG-E 1 og PG-F 2, HA og serotonin i sentralnervesystemet

· Gjenopprett balansen mellom sentrene for varmeproduksjon og varmeoverføring i nevronene i den preoptiske regionen i hypothalamus.

Utvid blodårene i huden og øk svette

Hemming av energiproduksjon i fokus på betennelse

Biokjemiske reaksjoner som ligger til grunn betennelse er svært energikrevende: syntese av inflammatoriske mediatorer, kjemotaksi, fagocytose, spredning av bindevev

NSAID forstyrrer ATP -syntese (hemmer glykolyse og aerob oksidasjon, frakoblet OP)

Påvirkning av NSAIDs på spredningsprosesser

NSAID hemmer dannelsen av bindevev (kollagensyntese):

1. Reduser aktiviteten til fibroblaster

2. Krenke energiforsyningen til proliferative prosesser

Den største antiproliferative effekten besitter: indometacin, diklofenaknatrium, aceclofenac, piroxicam, lornoxicam, meloxicam

Antiaggregatorisk effekt av TxA 2 / PgI 2

· Ved å hemme COX 1 i blodplater, undertrykker de syntesen av det endogene proaggregant tromboxan.

· Selektive COX 2 -hemmere har ingen antiaggregatorisk effekt.

Immunotrop virkning av NSAID: Undertrykk aktiveringen av transkripsjonsfaktoren (NF-kB) i T-lymfocytter

Inhiberer syntesen av cytokiner (IL-1,6,8, interferon-β, TNF-α), revmatoid faktor, komplement og vedheftsmolekyler

Reduserer generell immunologisk reaktivitet

Undertrykk spesifikke reaksjoner på antigener

NSAID -indikasjoner: Akutt revmatisk. sykdommer- gikt, pseudopadagra, forverring av artrose ... Chron. revmatisk. sykdommer- revmatoid artritt, spondyloartropatier, slitasjegikt ... Akutt ikke-revmatisk sykdommer- traumer, ryggsmerter, postoperative smerter, nyrekolikk, dysmenoré, migrene, etc. Andre sykdommer - pleuritt, perikarditt, erythema nodosum, kolonpolypose; forebygging - trombose, tykktarmskreft.

Acetylsalisylsyre- et derivat av salisylsyre, blokkerer COX irreversibelt på grunn av acetylering av enzymets aktive sentrum. Den har en betydelig større affinitet for COX-1 enn for COX-2. EN nalgesisk, febernedsettende, antiinflammatorisk, antiaggregatorisk.

1. Inhiberer cyklooksygenase (COX-1 og COX-2) og hemmer cyklooksygenaseveien til arakidonsyremetabolisme irreversibelt, blokkerer syntesen av PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alpha, PGE 1, PGE 2, etc.) og tromboxan . Reduserer hyperemi, ekssudasjon, kapillær permeabilitet, hyaluronidaseaktivitet, begrenser energiforsyningen til den inflammatoriske prosessen ved å hemme produksjonen av ATP.

2. Påvirker de subkortiske sentrene for termoregulering og smertefølsomhet. En nedgang i innholdet av klimagasser (hovedsakelig PGE 1) i sentrum av termoregulering fører til en nedgang i kroppstemperatur på grunn av vasodilatasjon av huden og en økning i svette.

3. Den smertestillende effekten skyldes effekten på sentrene for smertefølsomhet, samt den perifere antiinflammatoriske effekten og salicylaters evne til å redusere den algogene effekten av bradykinin.

4. En nedgang i innholdet av tromboxan A 2 i blodplater fører til irreversibel undertrykkelse av aggregering, noe utvider blodårene. Blodplatehemmende effekten varer i 7 dager etter en enkelt dose. En rekke kliniske studier har vist at signifikant inhibering av blodplateadhesjon oppnås ved doser opptil 30 mg. Øker plasmaets fibrinolytiske aktivitet og reduserer konsentrasjonen av vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer (II, VII, IX, X). Stimulerer utskillelsen av urinsyre, siden reabsorpsjonen i nyretubuli er svekket.

5. F / kinetikk: T 1/2 acetylsalisylsyre er ikke mer enn 15–20 minutter. Den sirkulerer i kroppen (med 75–90% på grunn av albumin) og fordeles i vev i form av anionen av salisylsyre. C maks er nådd etter ca. 2 timer... Acetylsalisylsyre binder seg praktisk talt ikke til plasmaproteiner i blodet. Under biotransformasjon i leveren dannes metabolitter som finnes i mange vev og urin. Utskillelsen av salisylater utføres hovedsakelig ved aktiv sekresjon i nyretubuli i uendret form og i form av metabolitter.

6. Applikasjon: et effektivt blodplatemiddel i doser på 100-150 mg per dag for forebygging av koronar trombose ved iskemisk hjertesykdom, for forebygging av iskemisk slag. Behandling av akutte og kroniske revmatiske sykdommer; nevralgi, myalgi, leddsmerter.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet, inkl. Aspirintriade, aspirin -astma; hemoragisk diatese (hemofili, von Willebrands sykdom, telangiektasi), dissekering av aortaaneurisme, hjertesvikt, akutt og tilbakevendende erosive og ulcerative sykdommer i mage -tarmkanalen, gastrointestinal blødning, akutt nyre- eller leversvikt, initial tromoprothrombinemi, vitaminmangel Kenya, mangel på glukose-6-fosfat dehydrogenase, graviditet (I og III trimester), amming, barn og ungdom opptil 15 år når det brukes som et antipyretisk middel (risikoen for å utvikle Reye syndrom hos barn med feber mot bakgrunn av virussykdommer).

8. Spesifikke bivirkninger av acetylsalisylsyre er irritasjon og sårdannelse i mageslimhinnen, bronkospasme - "Aspirin astma". Bronkospasme er forårsaket av aktivering av lipoksygenaseveien til metabolismen av arakidonsyre.

9. Forgiftning: hodepine, ringing i ørene, synsforstyrrelser, psyke; kvalme, oppkast, diaré, epigastriske smerter; respiratorisk alkalose eller metabolsk acidose.

Diklofenaknatrium - et derivat av fenyleddiksyre. Legemidlet er et av de mest brukte antiinflammatoriske legemidlene med uttalt smertestillende og antipyretisk aktivitet. Har uttalte analgetiske egenskaper, antipyretisk aktivitet. Har lav toksisk aktivitet.

Lornoksikam- en vilkårlig COX -hemmer. Har utpreget smertestillende og antiinflammatorisk effekt. Antipyretisk effekt oppstår bare ved store doser.

Inhiberer inhibering av cyklooksygenase (COX-1 og COX-2). Reduserer produksjonen av PG, leukotriener, påvirker mageslimhinnen, blodplatefunksjon og renal blodstrøm. Hindrer frigjøring av reaktive oksygenarter, kininsystemet.

Det har hovedsakelig effekt på ekssudative og proliferative faser av den inflammatoriske responsen. Når det foreskrives til pasienter med revmatoid artritt, viser det en uttalt smertestillende effekt, reduserer varigheten av morgenstivhet, Richies leddindeks, antall betente og smertefulle ledd; hos en rekke pasienter reduserer det ESR.

Indikasjoner: smertestillende for inflammatoriske prosesser: artrose, revmatoid artritt) + postoperativ periode + smerter forbundet med svulster. Gå inn 2-3 ganger om dagen. Når det tas oralt, absorberes det raskt og fullstendig, biotilgjengeligheten nærmer seg 100%. Tiden for å nå Cmax er ca. 2 timer (med intramuskulær injeksjon - 15 minutter). I plasma binder nesten alt seg til proteiner. I leveren hydroksyleres den og omdannes til en farmakologisk inaktiv metabolitt. T 1/2 - 4 timer. Omtrent 30% av dosen utskilles i urinen, hovedsakelig i form av metabolitter, resten - med galle. Av bivirkningene bør hyppige reaksjoner fra mage -tarmkanalen noteres.

Ibuprofen - fenylpropionsyre, som brukes mot smerter forårsaket av betennelse.

farmakologisk effekt .

Ikke-selektivt hemmer COX-1 og COX-2, reduserer syntesen av PG. Den antiinflammatoriske effekten er forbundet med en reduksjon i vaskulær permeabilitet, en forbedring av mikrosirkulasjon, en reduksjon i frigjøring av inflammatoriske mediatorer (PG, kininer, LT) fra celler og en undertrykkelse av energiforsyningen til den inflammatoriske prosessen.

Den smertestillende effekten skyldes en nedgang i intensiteten av betennelse, en nedgang i produksjonen av bradykinin og dets algogenisitet. Ved revmatoid artritt påvirker det hovedsakelig de ekssudative og delvis de proliferative komponentene i den inflammatoriske responsen, har en rask og uttalt smertestillende effekt, reduserer hevelse, morgenstivhet og begrenset mobilitet i leddene.

En reduksjon i eksitabiliteten til de varme-regulerende sentrene i diencephalon resulterer i antipyretisk virkning. Alvorlighetsgraden av den febernedsettende effekten avhenger av den opprinnelige kroppstemperaturen og dosen. Med en enkelt dose varer effekten opptil 8 timer. Ved primær dysmenoré reduserer det intrauterint trykk og hyppigheten av livmorkontraksjoner. Hemmer reversibel blodplateaggregering.

Fordi PG forsinker nedleggelse av ductus arteriosus etter fødselen, antas undertrykkelse av COX å være den viktigste virkningsmekanismen for ibuprofen i i.v. bruk hos nyfødte med patent ductus arteriosus.

Den smertestillende effekten, i sammenligning med den antiinflammatoriske, utvikler seg med utnevnelse av mindre doser. Med smertesyndrom merkes starten på stoffet etter 0,5 timer, maksimal effekt er etter 2-4 timer, varigheten av virkningen er 4-6 timer. Legemidlet absorberes godt og raskt når det tas oralt, det trenger inn godt inn i leddvæsken, hvor konsentrasjonen når flere høyere verdier enn i blodplasma. t er 2 ts.

Ibuprofen har alle de typiske bivirkningene av NSAID, men anses (spesielt i USA) å være sikrere enn diklofenak og indometacin.

Legemidlet er kontraindisert ved fare for angioødem, med bronkospastisk syndrom.

Celecoxib er en selektiv COX-2-hemmer. I utgangspunktet hemmer aktiviteten til enzymet, som dannes i fokus for betennelse.

farmakologisk effekt- antiinflammatorisk, smertestillende, febernedsettende.

Selektivt hemmer COX-2 og blokkerer dannelsen av proinflammatoriske PG. I terapeutiske konsentrasjoner hemmer det ikke COX-1. I kliniske studier med friske frivillige reduserte ikke celecoxib i enkeltdoser opp til 800 mg og flere doser på 600 mg to ganger daglig i 7 dager (over anbefalte terapeutiske doser) ikke trombocyttaggregasjon og økte ikke blødningstiden. Undertrykkelse av PGE 2 -syntese kan føre til væskeretensjon på grunn av økt reabsorpsjon i det tykke stigende segmentet i Henles sløyfe og muligens andre distale nephronregioner. PGE 2 hemmer reabsorpsjonen av vann i oppsamlingskanalene og forstyrrer virkningen av antidiuretisk hormon.

Tts påvirker ikke aggregering siden COX-2 dannes ikke i blodplater. Aktiviteten ble funnet å forhindre utvikling av svulster og polypose i tykktarm og endetarm.

Ved svelging absorberes det raskt, Cmax nås etter ca 3 timer. Å spise mat, spesielt de som er rike på fett, reduserer absorpsjonen. Bindingsgraden til plasmaproteiner er 97%. Likevektskonsentrasjon er nådd den femte dagen. Det er jevnt fordelt i vev, trenger gjennom BBB. Det blir biotransformert i leveren hovedsakelig med deltagelse av isoenzymet CYP2C9 av cytokrom P450. T 1/2 - 8-12 timer, total klaring - 500 ml / min. Det skilles ut i form av inaktive metabolitter, hovedsakelig gjennom mage -tarmkanalen, en liten mengde (mindre enn 1%) av uendret celecoxib finnes i urinen.

Indikasjoner: Revmatoid artritt, slitasjegikt, ankyloserende spondylitt, psoriasisartritt.

Bivirkninger av NSAIDs

For tiden er ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) mye brukt i medisinsk praksis. De er foreskrevet for forskjellige sykdommer som er ledsaget av smertesyndrom, feber, samt for smertelindring av pasienter i den postoperative perioden.
NSAID er symptomatiske midler, siden de oftest eliminerer de kliniske manifestasjonene av sykdommen uten å påvirke mekanismen for utviklingen av den patologiske prosessen. Disse stoffene har en rekke alvorlige bivirkninger, så de siste årene har farmasøyter prøvd å utvikle nye NSAIDs som ikke bare er effektive, men også tryggere.
NSAIDs virkningsmekanisme forklares av evnen til å undertrykke produksjonen av prostaglandiner, spesielle stoffer som påvirker manifestasjonen av den inflammatoriske responsen og smerten. Blokkering av syntesen av prostaglandiner av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler skjer på grunn av utjevning av aktiviteten til enzymet cyklooksygenase (COX). Ifølge dataene som er oppnådd i menneskekroppen, er cyklooksygenase representert av to isomere former for COX 1 og COX 2. Det er et slikt konsept at den antiinflammatoriske og smertestillende effekten av NSAIDs skyldes deres evne til å undertrykke COX-aktiviteten. 2, og utvikling av bivirkninger fra mage -tarmkanalen, nyrene og hematopoiesis er forbundet med hemming av COX 1. Basert på dette konseptet ble nye NSAID syntetisert, som hadde en selektiv effekt (det vil si dominerende) for å undertrykke aktiviteten av COX 2. Legemidler i denne gruppen inkluderer: nimesulid, meloksikam, celecoxib, etodolac, rofecoxib. Under kliniske studier ble det avslørt at ny generasjon NSAID ikke var dårligere terapeutisk enn tradisjonelle NSAID, men samtidig forårsaket komplikasjoner fra mage -tarmkanalen fire ganger sjeldnere under behandlingen.
Men til tross for dette kan pasienter som får selektiv NSAID -behandling også oppleve forskjellige bivirkninger (magesmerter, kvalme, oppkast, etc.), noe som noen ganger tvinger legen til å avbryte den foreskrevne behandlingen. Og i noen tilfeller kan selektive COX2 -hemmere, så vel som tradisjonelle NSAID, føre til utvikling av svært alvorlige komplikasjoner fra mage -tarmkanalen som truer pasientens liv (gastrisk blødning, perforering av magesekken eller sår i tolvfingertarmen). Derfor bør personer med høy risiko for å utvikle slike sykdommer sørge for å foreskrive intensiv forebyggende behandling av magesår og gastritt, uavhengig av hvilke NSAID de får.
NSAIDs med selektiv virkning mot COX 2 kan føre til en økning i blodpropp, og følgelig øke risikoen for å utvikle hjerteinfarkt, iskemisk slag. Derfor anbefales pasienter med sykdommer i det kardiovaskulære systemet (åreforkalkning, åreknuter, hypertensjon, etc.), samtidig med utnevnelsen av selektive NSAIDs, mikrodoser av aspirin (i en mengde på 0,25 g / dag). Men siden acetylsalisylsyre i seg selv er i stand til å føre til utvikling av alvorlige komplikasjoner fra organene i mage -tarmkanalen, oppstår spørsmålet: "Er det verdt å foreskrive disse stoffene samtidig?"
Av alt det som er sagt, blir det klart at NSAIDs som tilhører gruppen av selektive COX 2 -hemmere, ikke er uten ulemper. De, i likhet med tradisjonelle NSAIDs (selv om det er mye sjeldnere), kan føre til utvikling av ulike, og noen ganger livstruende komplikasjoner. Derfor, før du starter behandling med noen av de ikke-steroide antiinflammatoriske legemidlene, bør du definitivt konsultere legen din. Bare en spesialist vil kunne velge det mest passende stoffet for en gitt pasient, samt om nødvendig foreskrive en forebyggende behandling for andre eksisterende somatiske sykdommer. Bare med denne tilnærmingen til valg av NSAID kan sannsynligheten for komplikasjoner reduseres betydelig.

Virkningsmekanismen for alle NSAID er å undertrykke aktiviteten til enzymet cyklooksygenase (COX), som produserer prostaglandiner og tromboxan fra arakidonsyre. Det er to cyklooksygenase-isoenzymer i menneskekroppen: COX-1 og COX-2. COX 1 finnes under normale forhold i blodkar, mage, nyrer og katalyserer syntesen av prostaglandiner, som er involvert i reguleringen av fysiologiske prosesser i kroppen. COX-2 dannes bare i perifert vev under betennelse. Tradisjonelle NSAIDs som indometacin og diklofenak virker vilkårlig ved å hemme de "gunstige" COX-1 og COX-2, som forårsaker smerte og betennelse, i like stor grad. Ved langvarig bruk påvirker slike NSAIDs slimhinnen i magen og tolvfingertarmen med dannelse av sår og blødninger. Ulempene med ikke-selektive NSAID har ført til opprettelsen av en ny generasjon NSAID med selektivitet mot COX-2.

Den mest selektive COX-2-hemmeren i Russland er stoffet "" (etoricoxib), som var dedikert til symposiet "Nytt legemiddel for behandling av smerte: det første året i Russland", som ble holdt innenfor rammen av XVII Russian Nasjonalkongressen "Mann og medisin". Det hemmer 106 ganger mer cyklooksygenase-2 enn cyklooksygenase-1, det vil si at det praktisk talt ikke påvirker COX-1, noe som betyr at det ikke bør forårsake et stort antall komplikasjoner fra mage-tarmkanalen. Dette bekreftes av data fra kliniske studier: en metaanalyse av 10 kliniske studier som inkluderte pasienter med slitasjegikt, slitasjegikt, revmatoid artritt og kroniske ryggsmerter viste at risikoen for gastrointestinale perforasjoner, sår og blødninger var 50% lavere ved bruk av Arcoxia enn når du tar ikke-selektive NSAIDs. Antallet seponering av behandlingen på grunn av gastrointestinale symptomer og bivirkninger er også lavere med Arcoxia enn med ikke-selektive NSAIDs.

Celecoxib (Celecoxib, Celebrex) Celecoxib ble opprettet på 90 -tallet av XX -tallet og ga opphav til en hel klasse med svært spesifikke hemmere av COX -2 - "coxibs".

MD: Celecoxib er 375 ganger mer selektiv når det gjelder å blokkere COX-2 sammenlignet med COX-1-isoformen til enzymet. Det antas at dette skyldes tilstedeværelsen av 2 regioner i celecoxib-molekylet som er stivt festet i en vinkel: den polare sulfonanilidgruppen til molekylet blokkerer den hydrofile sidelommen til COX-2, mens arylpyrazoldelen av molekylet opptar enzymets viktigste hydrofobe kanal. På grunn av det faktum at COX-1-molekylet ikke har en hydrofil sidelomme, er celecoxib ikke i stand til å komme tett inn i enzymets aktive sentrum, og stoffets forbindelse med COX-1 er ganske skjør. Det oppnås bare når høye doser celecoxib tas (COX-2-blokade utvikler seg allerede når celecoxib administreres i en dose på 0,2 mg / kg eller 150-200 mg / dag, mens en COX-1-blokade krever en dose på 200 mg / kg eller ca. 14 000 mg / dag).

Tabell 7. Sammenlignende egenskaper for NSAIDs

Medisin	Antipyretisk	Antiinflammatorisk	Smertestillende	Effekten.	COG-1 † COG-2
Aspirin (ASK)
Diflunisal
Paracetamol
Fenylbutazon
Ibuprofen
Naproxen
Indometacin
Sulindak
Diklofenak
Piroxicam
Tenoxicam
Ketorolac
Mefenam. til det
Nabumeton
Celecoxib

Merk: † -jo mindre er forholdet COG-1 / COG-2 =-lg[ IC 50 COG-1 /IC 50 COX-2], jo mer selektivt er agenten med hensyn til COX-2.

FC: Celecoxib har en meget lav oppløselighet i vann, derfor er det ekstremt vanskelig å lage en parenteral form av stoffet. Når det tas oralt, er biotilgjengeligheten til celecoxib omtrent 75%, matinntak kan redusere absorpsjonshastigheten med 20-30%, men biotilgjengeligheten blir fyldigere og øker med 7-20%. I blodet er celecoxib 97% bundet til blodproteiner. Etter en enkelt dose på 200 mg er maksimal konsentrasjon i blodserum 1500 ng / ml og 5 ganger høyere enn grensen for det minste terapeutiske nivået (300 ng / ml). Siden halveringstiden for stoffet er 10-12 timer, skjer konsentrasjonen til det minste terapeutiske nivået i en tid på litt mer enn 2t ½, dvs. celecoxib kan tas en gang daglig.

Celecoxib -metabolisme forekommer i leveren (> 90%) hovedsakelig på grunn av cytokrom P 450 isoform 2C9. Dette cytokrom deltar ikke i metabolismen av de aller fleste medisiner (for eksempel aminoglykosider, antikonvulsiva og orale sukkerreduserende legemidler), derfor er det ikke nødvendig med dosejustering av legemidler som tas sammen med det ved behandling med celecoxib .

FE: Celecoxib har betydelige antiinflammatoriske og smertestillende effekter. Når det gjelder effektiviteten, er celecoxib i en dose på 100-400 mg / dag ikke dårligere enn ASA, naproxen og diklofenak. Det er interessant å merke seg at de antiinflammatoriske og smertestillende effektene av stoffet ikke er doseavhengige. Når den brukes i en dose på mindre enn 100 mg / dag, er effekten av stoffet fraværende, i doseområdet fra 100 til 400 mg / dag oppstår den, men en ytterligere økning i dosen fra 400 mg / dag til 1200 mg / dag fører praktisk talt ikke til en økning i effekten.

Siden celecoxib praktisk talt ikke har noen effekt på COX-1, endrer det ikke blodplateaggregering og fører ikke til utvikling av blodplater.

Indikasjoner for bruk og doseringsregimer: Celecoxib brukes til å behandle kroniske inflammatoriske lesjoner i muskel- og skjelettsystemet:

artrose - 100-400 mg / dag i 1 dose;

revmatoid artritt-200-800 mg / dag i 1-2 doser.

Siden det er teoretiske forutsetninger for mulig involvering av COX-2 i prosessene for karsinogenese i kolorektalsonen, utviklingen av Alzheimers sykdom, anser noen forfattere celecoxib som et lovende middel for forebygging av disse sykdommene hos eldre mennesker.

NE: På grunn av sin høye selektivitet for COX-2 og bevaring av normal funksjon av den fysiologiske isoformen til COX-1, regnes celecoxib som et sikrere NSAID enn ikke-selektive COX-hemmere.

Celecoxib forårsaker sjeldnere dannelse av ulcerative defekter på mage -tarmslimhinnen, fører ikke til utvikling av blødning på grunn av en reduksjon i blodplateaggregering og har ikke en tokolytisk effekt (reduserer ikke tonen i myometrium). Hos personer med arteriell hypertensjon er inntaket ikke ledsaget av trykkdestabilisering.

Imidlertid ble de første håpene om fullstendig sikkerhet for selektive COX-2-hemmere og for celecoxib i seg selv generelt ikke realisert. Det har nå blitt funnet at å ta det er ledsaget av følgende uønskede effekter:

Som nevnt tidligere forårsaker celecoxib ikke utvikling av ulcerative lesjoner i mage-tarmslimhinnen, men det forsinker helingsprosessen av eksisterende ulcerative defekter. Det antas at dette skyldes det faktum at kontroll over prosessene for reparasjon og mitose av epitelet i mage-tarmkanalen utføres av prostaglandiner, som dannes under påvirkning av COX-2.

Sulfonanilidgruppen til celecoxib er i stand til å forårsake hudallergiske reaksjoner og kryssensibilisering for sulfonamidmedisiner og orale sukkerreduserende legemidler fra gruppen sulfonylureaderivater.

1% av mennesker som tok celecoxib i lang tid utviklet akutt nyresvikt.

For celecoxib, så vel som for nimesulid, viste CLASS -studien (2000) sin evne til å indusere utvikling av trombose. Det antas at dette skyldes det faktum at syntesen av tromboxan A2 hovedsakelig styres av COX-1, og syntesen av prostacyklin styres av COX-2. På bakgrunn av blokkering av COX-2 i kroppen kan det derfor være en overvekt av tromboxan over prostacyklin og blodplateaggregering vil øke, frem til utviklingen av ikke-dødelig hjerteinfarkt.

Det skal imidlertid bemerkes at nyere studier utført i 2002 ikke bekreftet konklusjonene i CLASS -studien. Derfor er spørsmålet om effekten av celecoxib på hemostase fortsatt åpent.

Å ta celecoxib hos kvinner fører til utvikling av reversibel infertilitet (frekvensen var 2 ganger høyere enn i kontrollpopulasjonen av kvinner som ikke tok COX-2-hemmere).

PV: kapsler på 100 og 200 mg.

Rofecoxib (Rofecoxib, Vioxx) I tillegg til celecoxib, tilhører den de potente selektive COX-2-hemmerne. Virkningsmekanismen til rofecoxib ligner den på celecoxib, men arylfuranose -delen av molekylet spiller rollen som en blokkering av den hydrofobe hovedkanalen i den.

F K: Rofecoxib absorberes godt fra mage -tarmkanalen, men når dosen økes, reduseres absorpsjonen. Dette antas å være relatert til oppløsningskarakteristika for stoffet. I motsetning til celecoxib, binder det seg verre til protein (87%), men halveringstiden er likevel lengre enn celecoxib og er omtrent 17 timer (derfor kan rofecoxib administreres en gang daglig). Metabolismen av rofecoxib fortsetter med deltakelse av cytokrom P 450 3A4 isoform, som aktivt oksiderer stoffet både i leveren og i tarmveggen.

FE: Rofecoxib har godt uttalte smertestillende, antiinflammatoriske og antipyretiske effekter. Samtidig mangler den, som andre selektive COX-2-hemmere, trombocyttaktivitet.

Søknad og dosering: Rofecoxib brukes til behandling av artrose og revmatoid artritt i en dose på 25 mg / dag en gang.

NE: Generelt er bivirkningene av rofecoxib lik de av celecoxib.

PV: tabletter på 12,5 og 25 mg.

Legemidler påvirker først og fremst lipoksygenaseveien

metabolisme av eikosanoider.

Klassifisering:

5-lipoksygenasehemmere: zileuton;

Antagonister av leukotrien cysLT 1 -reseptorer: zafirlukast, montelukast, verlukast, pranlukast, tsinalukast, iralukast, pobilukast.

Zileuton (Zileuton, Zyflo) Zileuton var det første stoffet som påvirket funksjonen til lipoksygenaseveien til eikosanoid metabolisme.

M D: I det betente vevet metaboliseres en del av arakidonsyre, som dannes fra fosfolipidene i cellemembranene, av lipoksygenaseveien. I dette tilfellet oksiderer enzymet 5-LOG arakidonsyre først til 5-hydroperoksyicosatetraensyre, og hydrolyserer deretter dette produktet til leukotrien A4 (se skjema 3).

Ytterligere metabolisme av LTA 4 kan fortsette langs 2 alternative veier, hvis valg av hver avhenger av celletypen der den kjemiske reaksjonen finner sted.

I nøytrofile og monocytter, med deltakelse av oksygen og enzymet hydrolase, dannes LTB 4. I eosinofiler, basofiler og mastceller konjugeres LTA 4 med SH-glutation til LTC 4, som nedbrytes ytterligere til LTD 4 og LTE 4. Prosessene for syntese av leukotriener er mest intensive i det betente vevet i bronkietreet. Så hos mennesker med bronkial astma er de 5-10 ganger mer intense enn hos friske mennesker.

I målvev virker leukotriener på spesielle membranreseptorer og forårsaker respons (se tabell 8.):

Tabell 8. Effekter av leukotriener og typer leukotrienreseptorer.

Leukotriene	Mål stoff	Reseptor: effekt
LTC 4, LTD 4, LTE 4	bronkialmusklene	cysLT 1: bronkial sammentrekning, celleproliferasjon
	bronkialkjertler	cysLT 1: slimhudsekresjon
		cysLT 1: økt permeabilitet og ødem cysLT 2: , deretter  BP, koronar blodstrøm
	eosinofiler	cysLT 1: kjemotaksi på betennelsesstedet
	n. vagus	cysLT 1: Ach frigjøring og utvikling av bronkospasme
	nøytrofile	LT: kjemotaksi på stedet for betennelse

Dermed bidrar leukotriener til utviklingen av bronkospasme og et angrep av bronkial astma. Når det gjelder styrken til den bronkospastiske effekten, er de 1000 ganger bedre enn histamin (et referansemiddel for simulering av astma hos dyr) 20.

Zileuton binder seg reversibelt til det aktive sentrum av 5-LOG og blokkerer syntesen av alle leukotriener.

FE: Det har en anti-astmatisk effekt. Å ta zileuton reduserer syntesen av leukotriener, og som et resultat reduseres sannsynligheten for å utvikle bronkospasme, ødem i bronkialslimhinnen.

Søknad og dosering: Zileuton brukes til å forhindre angrep av bronkial astma (spesielt "aspirin" -formen av astma, som utløses av inntak av NSAID som hemmer de COX-avhengige metabolske veiene til arakidonsyre, og kompenserende øker dens LOG-avhengige metabolisme). For å stoppe et allerede utviklet astmaanfall, brukes ikke zileuton, siden syntesen av leukotriener allerede er fullført, klarte de å aktivere reseptorer og starte cellesammentrekning. Således er zileuton et middel for grunnleggende (langvarig) planlagt astmabehandling.

Når det gjelder effektiviteten av anti -astmatisk virkning, er zileuton dårligere enn glukokortikosteroider og  2 -adrenomimetika. Bruk av zileuton anbefales vanligvis i følgende situasjoner:

Ved bronkial astma med mild vedvarende kurs brukes zileuton som monoterapi, som det eneste grunnleggende middelet.

Ved moderat bronkial astma brukes den i tillegg til grunnleggende glukokortikosteroidbehandling, som et alternativ til langtidsvirkende  2 -adrenomimetika (dvs. kombinasjonen "GCS +  2 -AM" kan erstattes med "GCS + Zileuton"). Bruk av zileuton kan noen ganger redusere den daglige dosen av steroider tatt med 20%.

Vanligvis tas zileuton med 600 mg 4 ganger daglig.

NE: den viktigste uønskede effekten av zileuton er dets hepatotoksisitet, noe som i stor grad begrenser bruken av stoffet.

PV: 600 mg tabletter.

Zafirlukast (Zafirlukast, Accolate) MD: Zafirlukast binder seg til cysteinyl cysLT 1 -type leukotrienreseptorer og blokkerer dem. På samme tid er ikke leukotriener C 4, D 4 og E 4 i stand til å aktivere disse reseptorene og forårsake tilsvarende effekter på bronkialglatte muskler.

FE: Zafirlukast forhindrer utvikling av et angrep av bronkial astma, reduserer ødem i bronkialslimhinnen. Dessverre kan zafirlukast ikke eliminere et astmaanfall som allerede har utviklet seg. etter aktivering av leukotrienreseptorer, utløses prosessen med bronkialkontraksjon av intracellulære mediatorer, uavhengig av om reseptoren forblir bundet til leukotroien eller blir forskjøvet av stoffet.

Ha Zafirlukast har en svak antiinflammatorisk effekt-det hemmer syntesen av proinflammatoriske cytokiner: IL-4,5 og GM-CSF (se tabell 2.) og undertrykker derfor prosessene for kronisk betennelse som finner sted i bronkietreet i astma.

Når det gjelder effektivitet, er det å ta zafirlukast sammenlignbart med å ta inhalerte steroider i en dose på 400-500 μg / dag (i beclomethason-ekvivalent). Derfor, hvis pasienten tidligere tok kortikosteroider i en dose på opptil 400 mcg / dag ved bytte til zafirlukast, kan de kanselleres, og hvis den daglige dosen av steroider var over 400 mcg / dag, kan den reduseres med 200- 400 mcg / dag.

FC: Zafirlukast absorberes godt når det tas oralt. Felles inntak med mat reduserer biotilgjengeligheten av zafirlukast med 40%. Metabolisme av stoffet skjer i leveren med deltakelse av cytokrom P 450 2C9. Hydroksylerte derivater dannet under metabolisme er 90 ganger mindre aktive enn zafirlukast selv. Zafirlukast skilles ut med 90% med galle. Det skal huskes at å ta zafirlukast er ledsaget av inhibering av funksjonen til cytokrom P 450 (dessuten ikke bare isoformer 2C9, men også 3A4, som er involvert i metabolismen av de aller fleste medikamenter).

Søknad: Zafirlukast tas som regel på tom mage, gjennom munnen, 20 mg 2 ganger daglig, om nødvendig kan dosen økes til 40 mg 2 ganger daglig.

Zafirlukast brukes til å forhindre astmaanfall hos voksne og barn over 12 år. For mild astma brukes zafirlukast som monoterapi og moderat

gul kurs, vanligvis i tillegg til inhalerte steroider 21. Det skal huskes at å ta zafirlukast ikke er i stand til å stoppe et astmaanfall som allerede har begynt.

NE: Zafirlukast er et lite giftig middel. Den viktigste uønskede effekten (selv om den er ganske sjelden) er muligheten for å utvikle Churg-Strauss syndrom. Dette syndromet er en variant av systemisk eosinofil vaskulitt - en sykdom der autoimmun betennelse i lungesirkulasjonens kar utvikler seg og følgende symptomer oppstår: økte astmaanfall, utseende av skylignende infiltrater fra eosinofiler i lungevevet, som på røntgenbilder ligner et bilde av lungebetennelse, eosinofili i perifert blod.

De siste årene har det blitt funnet at den største risikoen for å utvikle dette syndromet er hos pasienter som, før de startet behandlingen med zafirlukast, tok høye doser glukokortikosteroider, og etter utnevnelsen av zafirlukast plutselig sluttet å ta dem. Hoveddelen av behandlingen for Churg-Strauss syndrom er bruk av høye doser glukokortikosteroider systemisk (oralt eller intravenøst).

Det er ekstremt sjeldent at bruk av zafirlukast (spesielt ved doser over 80 mg / dag) kan føre til utvikling av hepatotoksisk virkning og ledsages av en kraftig økning i nivået av transaminaser i perifert blod.

EF: tabletter på 0,02 og 0,04.

Montelukast (Montelukast, Singulair) Montelukast ligner zafirlukast i virkningsmekanismen og de viktigste farmakologiske effektene, men har en rekke positive egenskaper:

EF: 10 mg tabletter, 5 og 4 mg tyggetabletter.

Medisiner med prostaglandinaktivitet.

Bruk av naturlig forekommende prostaglandiner i medisinsk praksis er ikke alltid mulig. Dette skyldes det faktum at eksistensperioden i kroppen er beregnet i minutter (vanligvis ikke mer enn 10-15 minutter), hvoretter de blir ødelagt og irreversibelt mister aktiviteten.

Tabell 9 oppsummerer informasjonen om hovedmedisinene med aktiviteten til prostaglandiner og deres syntetiske analoger.

Tabell 9. Midler basert på prostaglandiner og deres syntetiske analoger.

Midler		En kort beskrivelse av
		FE: Påvirker EP -reseptorer i livmoren og forbedrer dens rytmiske sammentrekninger. Effekten manifesteres uavhengig av graviditetens varighet og dens tilstedeværelse. Aktiverer kollagenase i livmorhalsen. Dette fører til ødeleggelse av kollagennettverket i livmorhalsen, en økning i innholdet av hydrofile glykosaminoglykaner og hyaluronsyre i det. Som et resultat mykes livmorhalsen. FC: metabolisme finner sted i lungevevet. Halveringstiden er 2,5-5,0 minutter. Indikasjoner: Induksjon av arbeidskraft: gelen injiseres intravaginalt med 500 μg, deretter 500-1000 μg hver time eller intravenøs infusjon med en hastighet på 0,25 μg / min (hvis effekten ikke utvikler seg etter 0,5 timer, økes frekvensen til 0,5-1,0 μg / min). Abort: suppositorier på 20 mg hver 3-5 timer intravaginalt eller intravenøst infusjon med en innledende hastighet på 2,5 mcg / min, etter 0,5 time, om nødvendig, øke til 5-10 mcg / min. NE: forstyrrelse av livmoren, hetetokter, kvalme, oppkast, diaré. PV: gel 0,5 mg i sprøyter på 3,0 g.
Dinoprost		FE: Virker som dinoprostone, men effekten er sterkere og mer dramatisk. Indikasjoner: Brukes for de samme indikasjonene som dinoprostone Abort opptil 15 uker: 250-1000 mg antraamnisk hver 1-2 time. Etter 15 ukers svangerskap: 40 mg en gang. For induksjon av arbeidskraft: intravenøs infusjon med en hastighet på 5,0-7,5 mcg / min, økende hvert 10-20 minutt med 2,5 mcg / min (maksimal hastighet 25 mcg / min). NE: fra mage -tarmkanalen - magesmerter, kvalme, oppkast, diaré; fra det kardiovaskulære systemet - takykardi, svingninger i blodtrykk, bronkospasme. PV: løsning av 0,5% i ampuller på 1 ml.
Alprostadil		FE: Det forårsaker vasodilatasjon og sammentrekning av de glatte musklene i de indre organene. Når det injiseres i penis, fører dette til en økning i blodfyllingen av corpus cavernosum og en sammentrekning av lukkemusklene nær venene, noe som bidrar til fremveksten og vedlikeholdet av en ereksjon. Reduserer aggregering og forbedrer blodplatedifferensiering. FC: Metabolisme foregår i lungene. Halveringstid på 0,5-1,0 min. Indikasjoner: Behandling av erektil dysfunksjon. Administreres intrauretralt med 125-250 mcg en gang (ikke mer enn 2 ganger om dagen). Mulig intrakavær injeksjon (i vevet i penisens hulrom). Behandling av utslettende vaskulære sykdommer i nedre ekstremiteter (aterosklerose, endarteritt, tromboangiitt, etc.). Det administreres intravenøst med 10-40 mg som infusjon over 1-3 timer. NE: Smerter i penis, priapisme (forekommer hos 4% av individer), hematomer med intrakavernøs injeksjon, en følelse av varme i penis, svingninger i blodtrykk, arytmier. PV: pulver i ampuller på 0,00002; 0,01 og 0,04; pellets for penisapplikasjon, 125, 250 og 500 mcg.
Latanoprost		FE: Det er et prodrug. Esteraser i øyets fremre kammer hydrolyseres til fenylprostansyre, som selektivt aktiverer FP -reseptorene i sklerale kar og får dem til å utvide seg. Dette aktiverer utstrømningen av intraokulær væske langs uveascleral -kanalen (kar som direkte forbinder choroid og sclera), og omgår den tradisjonelle banen gjennom vinkelen på øyets fremre kammer og Shlemov -kanalen. Som et resultat avtar det intraokulære trykket. Indikasjoner: For kontroll av intraokulært trykk ved åpenvinklet glaukom. Injiser 1 dråpe i øyet om kvelden. Effekten utvikler seg på 3-4 timer og varer opptil 24 timer. NE: Følelse av et fremmedlegeme i øyet, endring i pigmentering av iris (mørkere), forstørrelse av palpebralfissuren. PV: løsning av 0,005% i 1 ml hetteglass.
Misoprostol		FE: Det er et prodrug. Etter oral administrering, i veggen i mage-tarmkanalen, gjennomgår den biotransformasjon til misoprostolsyre, som selektivt aktiverer EP-prostaglandinreseptorene i parietal- og slimceller i magen. Som et resultat reduseres både den basale, nattlige og matstimulerte sekresjonshastigheten for magesaft og saltsyre. Produksjonen av slim og bikarbonater øker. Effekten utvikler seg etter 30 minutter og varer i 3 timer. Forårsaker sammentrekning av glatte muskler i tarmen og myometrium. FC: En relativt stabil analog av PgE 1. Halveringstiden er 20-40 minutter. Indikasjoner: Forebygging og behandling av erosive og ulcerative lesjoner i mage -tarmslimhinnen forårsaket av å ta NSAIDs. Det tas oralt 200 mcg 2-4 ganger om dagen under eller umiddelbart etter måltider og før sengetid. NE: magesmerter, kvalme, oppkast, diaré; menstruelle uregelmessigheter, algomenoré. PV: tabletter på 0,0002

ANTI-ANTIDUAL DRUGS

Helvete selv fødte gikt med Spider:

La Fontaine spredte dette ryktet rundt om i verden.

Jeg vil ikke henge og måle for ham,

Hvor sant er det, og hvordan, og hvorfor;

Dessuten virker det for ham,

Skvisende, man kan tro på fabler.

Og det ble, det er ingen tvil

What Hell Born Gout with Spider.

I.A. Krylov "Gikt og edderkoppen".

Anti-giktmedisiner er legemidler som brukes til å lindre giktangrep, samt for å forhindre dem i interictal-perioden.

Gikt er en arvelig metabolsk sykdom forbundet med nedsatt purinmetabolisme, akkumulering av urinsyre i kroppen og manifesteres ved gjentatte angrep av leddgikt, på grunn av avsetning av urat i ledd og brusk. Noen ganger er gikt ikke arvelig og kan være forbundet med en periode med intens forfall av nukleinsyrer i kroppen (for eksempel når en svulst forfaller på grunn av cytostatisk terapi eller strålebehandling).