Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı, Volgograd Tıp Akademisi
Steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), klinik uygulamada yaygın olarak kullanılan kimyasal yapıdaki geniş ve çeşitli bir ilaç grubunu temsil eder. Tarihsel olarak, bu en eski anti-inflamatuar (antiflojistik) ilaç grubudur. Çalışması geçen yüzyılın ilk yarısında başladı. 1827'de, antipiretik etkisi uzun zamandır bilinen söğüt kabuğundan glikozit salisin izole edildi. 1838'de salisilik asit ondan elde edildi ve 1860'da bu asit ve sodyum tuzunun tam sentezi gerçekleştirildi. 1869'da asetilsalisilik asit sentezlendi. Şu anda, büyük bir NSAID cephaneliği (25'ten fazla isim) var ve pratik tıpta, bunlara dayalı olarak oluşturulan 1000'den fazla ilacı tedavi etmek için kullanılıyor. NSAID'lerin büyük "popülerliği", anti-inflamatuar, analjezik ve antipiretik etkilere sahip olmaları ve birçok hastalıkta belirtilen ilgili semptomları (iltihap, ağrı, ateş) olan hastalara rahatlama getirmeleri ile açıklanmaktadır. Modern NSAID'lerin bir özelliği, merhemler, jeller, spreyler şeklinde topikal kullanım ve ayrıca parenteral uygulama için fitiller ve ilaçlar da dahil olmak üzere çeşitli dozaj formlarıdır. NSAID grubunun çoğu ilacı, modern terminolojiye göre, organik asitlerin türevleri oldukları ve kendileri pH = 4.0 olan zayıf asitler oldukları için "asidik" anti-inflamatuar ilaçlara aittir. Bazı yazarlar, bu bileşiklerin iltihaplanma odağında birikmesine katkıda bulunduğuna inanarak bu pH değerine büyük önem vermektedir.
Son 30 yılda, NSAID'lerin sayısı önemli ölçüde artmıştır ve şimdi bu grup, kimyasal yapı, etki ve uygulama özellikleri bakımından farklılık gösteren çok sayıda ilacı içermektedir (Tablo 1).
Tablo 1.
NPVS sınıflandırması (kimyasal yapı ve aktiviteye göre).
ben grup - belirgin anti-inflamatuar aktiviteye sahip NSAID'ler .
|
salisilatlar |
a) asetillenmiş: Asetilsalisilik asit (ASA) - (aspirin); Lizin monoasetilsalisilat (aspizol, laspal); b) asetillenmemiş: Sodyum salisilat; Kolinesalisilat (sahol); salisilamit; Dolobid (diflunisal); disalsit; Trilisat. |
|
pirazolidinler |
Azapropazon (Reimox); Clofeson; Fenilbutazon (bütadion); Oksifenilbutazon. |
|
İndolasetik asit türevleri |
İndometasin (Metindol); Sulindak (klinoril); Etodalak (lodin); |
|
Fenilasetik asit türevleri |
Diklofenak sodyum (ortofen, voltaren); Diklofenak potasyum (voltaren - hızlı); Fentiazak (bağışçı); Lonazalak kalsiyum (Irriten). |
|
Oksicamlar |
Piroksikam (roksikam); Tenoksikam (tenoktin); Meloksikam (Movalis); Lornoksikam (ksefokam). |
|
alkanonlar |
Nabumeton (Relifex). |
|
Propiyonik asit türevleri |
İbuprofen (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproksen (naprosin); Naproksen sodyum tuzu (apranax); Ketoprofen (Knavon, Profenide, Oruvel); Flurbiprofen (flugalin); Fenoprofen (fenopron); Fenbufen (lederlen); Tiaprofenik asit (Surgam). |
alıntı için: EL Nasonov Steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar // M.Ö. 1999. Sayı 8. S.9
Steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), terapötik aktivitesi, inflamasyonun gelişimini önleme veya yoğunluğunu azaltma ile ilişkili olan bir farmakolojik ajan sınıfıdır. Halihazırda, NSAID'ler olarak sınıflandırılan, kimyasal yapıları farklı olan ve sırayla birkaç ana alt sınıfa ayrılan 50'den fazla dozaj formu bulunmaktadır (Tablo 1).
H
Steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), terapötik aktivitesi, inflamasyonun gelişimini önleme veya yoğunluğunu azaltma ile ilişkili olan bir farmakolojik ajan sınıfıdır. Şu anda, NSAID'ler olarak sınıflandırılan ve çeşitli ana alt sınıflara ayrılan kimyasal yapı bakımından farklılık gösteren 50'den fazla dozaj formu vardır ( ).
Tablo 1. NSAID'lerin Sınıflandırılması
|
I. Asit türevleri |
||
|
1. Arilkarboksilik asitler |
||
| Salisilik asit: ... aspirin ... farklı ... trisalisilat ... benorilat ... sodyum salisilat |
Antranilik asit (fenamatlar) ... flufenamik asit ... mefenamik asit ... meclofenamik asit |
|
|
2. Arylalkanoik asitler |
||
| arilasetik asit ... diklofenak ... fenklofenak ... alklofenak .fentiazac heteroarilasetik asit İndol / inden asetik asitler |
arilpropiyonik asit ... ibuprofen ... flurbiprofen ... ketoprofen ... naproksen ... oksaprozin ... fenoprofen ... fenbüfen ... suprofen ... indoprofen ... tiaprofenik asit ... benoksaprofen ... pirprofen |
|
|
3. Enolik asit |
||
| pirazolidindionlar ... fenilbutazon ... oksifenilbutazon ... azapropazon ... feprazon |
Oksicamlar ... piroksikam ... izoksikam ... sudoksikam ... meloksikam |
|
|
II. Asit olmayan türevler |
||
| ... prokuazon ... tiaramid ... büfe ... epirazol ... nabumeton |
... florprokuazon ... flufizon ... tinoridin ... kolşisin |
|
|
III. Kombine ilaçlar |
||
| ... artrotek (diklofenak + misoprostol) | ||
NSAID'ler klinik uygulamada en sık kullanılan ilaçlar arasındadır. Çeşitli iç organ hastalıklarından muzdarip yatan hastaların yaklaşık% 20'si tarafından reçete edilir.
Hareket mekanizması
Nabumeton (baz formunda bir ön ilaç) dışında, NSAID'ler nispeten düşük pH'lı organik asitlerdir. Bu nedenle, aktif olarak plazma proteinlerine bağlanırlar ve iltihaplanma odağında birikir, burada iltihaplanmayan dokunun aksine, damar geçirgenliğinde bir artış ve nispeten düşük bir pH gözlenir. NSAID'ler farmakolojik özellikler, biyolojik aktivite ve etki mekanizmaları bakımından benzerdir.
1971'de J. Vane ilk olarak düşük konsantrasyonlarda asetilsalisilik asit ve indometasinin anti-inflamatuar analjezik ve antipiretik etkilerini ortaya çıkardı. COX enziminin aktivitesini baskılamak PG'nin biyosentezine katılmak. O zamandan beri, NSAID'lerin anti-inflamatuar ve diğer etkilerinin temel olarak aşağıdakilerle ilişkili olduğu bakış açısı GHG sentezinin baskılanması, genel olarak kabul edilir. Gerçekten de, şu anda sentezlenen hemen hemen tüm NSAID'ler, araşidonik asit metabolizmasında yer alan diğer enzimlerin (fosfolipaz A 2 , lipoksijenaz, izomeraz). Ayrıca, PG sentezinin baskılanmasının, NSAID'lerle tedavi edilen hastalarda, nötrofillerin, T- ve B-lenfositlerin, LT sentezinin işlevindeki değişikliklerle ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, tespit edilen çeşitli ikincil farmakolojik etkilere yol açabileceği varsayılmaktadır. vb. Ek olarak, antiprostaglandin NSAID'lerin aktivitesi, bazı vasküler etkilerini (PG'nin neden olduğu ödem ve eritem yoğunluğunda bir azalma), analjezik etkisini ve ana yan reaksiyonların (peptik ülser, bozulmuş trombosit fonksiyonu, bronkospazm, hipertansiyon, glomerüler filtrasyon bozukluğu).
NVP'nin farmakolojik aktivitesinin olası uygulama noktaları
.GHG sentezi
.LT sentezi
.Süperoksit Radiakl Oluşumu
. Lizozomal enzimlerin salınımı
.Hücre zarlarının aktivasyonu:
-enzimler
-NAPDH oksidasyonu
-fosfolipaz
- anyonların zarlar arası taşınması
- GHG'nin öncüllerini yakalamak
.Nötrofillerin toplanması ve yapışması
.Lenfositlerin işlevi
.RF sentezi
.Sitokin sentezi
.Kıkırdak metabolizması
Bununla birlikte, son yıllarda, PG sentezinin düzenlenmesinde NSAID'lerin uygulama noktaları hakkındaki fikirler önemli ölçüde genişledi ve rafine edildi. Önceden, COX'in, inhibisyonu, iltihaplanma gelişiminde rol oynayan PG'lerin ve mide, böbrekler ve diğer organların işlevini düzenleyen "normal" PG'lerin sentezini azaltan tek enzim olduğuna inanılıyordu. Ancak son zamanlarda, PG sentezinin düzenlenmesinde farklı roller oynayan iki COX izoformu (COX-1 ve COX-2) keşfedilmiştir. Daha önce belirtildiği gibi, çeşitli pro-inflamatuar uyaranlar tarafından indüklenen PG'lerin sentezini düzenleyen COX-2 iken, COX-1'in aktivitesi, inflamasyon gelişimi ile ilişkili olmayan normal fizyolojik hücresel reaksiyonlarda yer alan PG'lerin üretimini belirler. Şimdiye kadar sadece in vitro deneylerde elde edilen ön sonuçlar, bazı NSAID'lerin COX-1 ve COX-2'yi eşit derecede inhibe ettiğini, diğerlerinin ise COX-1'i COX-2'den 10-30 kat daha fazla bastırdığını gösterdi.
Bu sonuçlar başlangıç olmasına rağmen, çok önemlidir, çünkü NSAID'lerin farmakolojik aktivitesinin özelliklerini ve güçlü COX inhibitörlerinde en doğal olan bazı yan etkilerin gelişiminin nedenlerini açıklamaya izin verirler. Gerçekten de, PGE 2 ve PGI 2'nin iyi bilinmektedir. hidroklorik asidin gastrik sekresyonunu azaltma ve sitoprotektif maddelerin sentezini arttırma yetenekleri ile ilişkili olan mide mukozası üzerinde koruyucu bir etkiye sahiptir. NSAID'lerin gastrointestinal komplikasyonlarının COX-1'in baskılanması ile ilişkili olduğu varsayılmaktadır. Başka bir siklooksijenaz ürünü tromboksan A
2
NSAID'lerin trombosit agregasyonunu bozduğu ve kanamayı desteklediği sentezinin inhibisyonu. Ek olarak, PG'ler glomerüler filtrasyonun düzenlenmesinde, renin salgılanmasında ve su ve elektrolit dengesinin korunmasında önemli bir rol oynamaktadır. Açıkçası, PG'nin inhibisyonu, özellikle eşlik eden böbrek patolojisi olan hastalarda çeşitli böbrek işlev bozukluklarına yol açabilir. HA'nın, bu ilaçlarla tedavi sırasında, NSAID'lere kıyasla önemli ölçüde daha düşük mide ülseri insidansına neden olan COX-2'yi seçici olarak inhibe etme yeteneği olduğuna, kan pıhtılaşması ve böbrek fonksiyonu üzerinde hiçbir etkisi olmadığına inanılmaktadır. Son olarak, siklooksijenaz aktivitesinin baskılanması, potansiyel olarak araşidonik metabolizmada bir değişimi teşvik edebilir. lipoksijenaz yolundaki asitler, aşırı LT üretimine neden olur. Bu, NSAID, bronkospazm ve diğer ani aşırı duyarlılık reaksiyonlarını alan bazı hastalardaki gelişimi açıklar. Midede LTV4'ün aşırı üretiminin, gastrointestinal sistemin ülseratif lezyonlarının vasküler inflamatuar bileşeninin gelişmesinin nedenlerinden biri olabileceğine inanılmaktadır. LTV4'ün, lökosit yapışma molekülü CD11b / CD18'in aktivasyonunu ve aşırı salgılanmasını indüklediği bilinmektedir. Aynı zamanda, CD11b / CD18'e karşı antikorlar, NSAID'nin neden olduğu mide ülserasyonunun gelişimini önleyebilir. Bu pozisyonlardan, E1 serisinin sentetik PG'lerinin NSAID kaynaklı gastropatilerde güçlü önleyici etkisini iyi açıklayabiliriz. PGE1'in nötrofillerin aktivasyonunu baskılama, nötrofillerin EC'ye yapışmasını önleme, NSAID'ler tarafından uyarılma ve nötrofiller tarafından LTV4 sentezini inhibe etme kabiliyetine sahip olduğu bilinmektedir.
Genel olarak, tüm bu sonuçlar, COX-2'yi seçici olarak inhibe edebilen yeni kimyasal bileşiklerin hedeflenen gelişimi için teorik bir temel oluşturur; bu, daha yüksek anti-enflamatuar aktiviteye ve düşük toksisiteye sahip ilaçların oluşturulmasına yaklaşmamıza izin verecektir.
Tablo 2. Romatizmal hastalıklar için önerilen NSAID dozları
|
İlaç |
Doz aralığı (mg / gün) |
Gün içinde kabul sıklığı oranı |
| Asetilsalisilik asit: | ||
| aspirin |
1000 - 6000 |
2 - 4 |
| kolin magnezyum salisilat |
1500 - 4000 |
2 - 4 |
| salsalat |
1500 - 5000 |
2 - 4 |
| farklı |
500 - 1500 |
|
| sodyum meclofenamat |
200 - 400 |
|
| arilalkanoik asit: | ||
| ibuprofen |
1200 - 3200 |
3 - 6 |
| fenoprofen |
1200 - 3200 |
3 - 4 |
| ketoprofen |
100 - 400 |
3 - 4 |
| diklofenak |
75 - 150 |
2 - 3 |
| flurbiprofen |
100 - 300 |
2 - 3 |
| naproksen |
250 - 1500 |
|
| İndol / İndenoasetik Asit: | ||
| indometasin |
50 - 200 |
2 - 4 |
| sulindak |
300 - 400 |
|
| etodolak |
600 - 120 |
3 - 4 |
| Heteroarilasetik asit: | ||
| tolmetin |
800 - 1600 |
4 - 6 |
| ketorolak |
15 - 150 |
|
| Enolik asit: | ||
| fenilbutazon |
200 - 800 |
1 - 4 |
| piroksikam |
20 - 40 |
|
| Naftilalkanonlar: | ||
| nabumeton |
1000 - 2000 |
1 - 2 |
| Oksazol propiyonik asit: | ||
| oksaprozin |
600 - 1200 |
|
COX-2 için daha yüksek seçiciliğe sahip ilk NSAID'lerden biri nimesuliddir (mesulid). Şu anda geliştirilmekte olan hemen hemen tüm yeni seçici COX-2 inhibitörleri (NS-398, CGP-28238 veya flusulid, FK-3311, L-745337, MK-966 ve T-614), nimesulid'in kimyasal analoglarıdır. Nimesulid, COX-2'ye karşı COX-1'den yaklaşık 1.3-2.512 kat daha yüksek aktiviteye sahiptir. Bu ilaç, ikincil yavaş ayrışan kararlı ("ikincil") enzim-inhibitör kompleksinin oluşumu ile zamana bağlı bir şekilde COX-2'nin aktivitesini inhibe etme kabiliyetine sahipken, COX-1'e karşı rekabetçi bir aktivite sergiler. COX'in geri dönüşümlü inhibitörü. Sonuç olarak, nimesulidin bu benzersiz özelliği, ilacın COX-2 için COX-1'den daha yüksek seçiciliğini belirleyen önemli bir faktördür.
Osteoartritli hastalarda ve ayrıca yumuşak doku lezyonlarında ilacın optimal dozu günde 2 kez 100 mg'dır, piroksikam (20 mg / gün), naproksen (500-10) kadar etkilidir. 00 mg/gün), diklofenak (150 mg/gün), etodolak (600 mg/gün).
Nimesulid'in yan etkilerinin insidansı% 8.87 iken, diğer NSAID'leri alan hastalarda% 16.7'ye ulaşır.
Bu nedenle, 5-21 gün (ortalama 12 gün) boyunca 100-400 mg / gün dozunda nimesulid ile tedavi edilen osteoartritli 22.939 hastayı analiz ederken, başta gastrointestinal sistemden olmak üzere toplam yan etkilerin sıklığı sadece aşağıdakilerde gözlendi. Vakaların %8.2'si. Aynı zamanda, yan etkilerin gelişimi, tedavinin sadece %0,2'sinde kesintiye uğramasının temeliydi ve gastrointestinal sistemden (ülserler, kanama) ciddi anafilaktik reaksiyonlar veya komplikasyonlar yoktu. 60 yaşın üzerindeki hastalarda yan etki insidansının genel hasta popülasyonundakinden farklı olmaması dikkat çekicidir. 151 nimesulid klinik çalışmasının sonuçları analiz edildiğinde, yan etkilerin insidansı %7.1 idi ve plasebo grubundan farklı değildi. İlaç, antiasmatik ilaçlar alan hastalarda nadiren bronkospazmda artışa neden olur. Genel olarak nimesulid, bronşiyal astımı olan ve aspirin veya diğer NSAID'lere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar tarafından çok iyi tolere edilir.
Tablo 3. Çeşitli NSAID'lerin ortalama yarı ömrü
|
İlaç |
Yarı ömür, h |
| Kısa ömürlü: | |
| aspirin |
0,25 (0,03) |
| diklofenak |
1,1 (0,2) |
| etodolak |
3,0; 6,5 (0,3)* |
| fenoprofen |
2,5 (0,5) |
| flufenamik asit |
1,4; 9,0 |
| flurbiprofen |
3,8 (1,2) |
| ibuprofen |
2,1 (0,3) |
| indometasin |
4,6 (0,7) |
| ketoprofen |
1,8 (0,4) |
| pirprofen |
3,8; 6,8 |
| tiaprofenik asit |
3,0 (0,2) |
| tolmetin |
1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
| Uzun ömürlü: | |
| Azapropazon |
15 (4) |
| diflunisal |
13 (2) |
| Fenbüfen |
11,0 |
| Nabumeton |
26 (5) |
| naproksen |
14 (2) |
| oksaprozin |
58 (10) |
| fenilbutazon |
68 (25) |
| piroksikam |
57 (22) |
| Sulindak |
14 (8) |
| Tenoksikam |
60 (11) |
| salisilatlar |
2 - 15** |
| Not. Standart sapma parantez içinde verilmiştir; bir yıldız işareti - iki aşamalı eleme; iki yıldız - eliminasyon doza bağlıdır. | |
Son yıllarda, prostaglandin hipotezinin sadece düşük doz NSAID'lerin terapötik etkilerine tatmin edici bir şekilde uyduğu, ancak yüksek dozdaki ilaçların etki mekanizmalarını tam olarak açıklayamadığı açıkça ortaya çıktı. NSAID'lerin anti-enflamatuar ve analjezik aktivitesinin, genellikle PG sentezini baskılama yetenekleriyle ilişkili olmadığı ortaya çıktı. Örneğin, aspirinin "anti-inflamatuar" dozu, PG sentezini bastırmak için gerekenden önemli ölçüde daha yüksektir ve COX aktivitesini çok zayıf bir şekilde bastıran salisilik sodyum ve diğer asetillenmemiş salisilatlar, anti-enflamatuardan daha düşük değildir. - PG sentezinin güçlü inhibitörleri olan NSAID'lerin inflamatuar aktivitesi (Multicencer salicilateaspirin karşılaştırma çalışma grubu, 1989). Asetillenmemiş salisilatların gastrointestinal sistem ile ilgili olarak daha düşük toksisitesini, trombositler üzerinde bir etkisinin olmamasını ve aspirine aşırı duyarlılığı olan hastalarda bile bu ilaçların iyi toleransını belirleyen bu özelliklerin olduğuna inanılmaktadır. Hepatit, nörolojik bozukluklar (tinnitus, depresyon, menenjit, oryantasyon bozukluğu), interstisyel nefrit gibi bazı toksik reaksiyonlar da muhtemelen NSAID'lerin PG'ye bağlı etki mekanizmaları ile ilişkili değildir.
Antiprostaglandin aktiviteleriyle doğrudan ilişkili olduğuna inanılmayan NSAID'lerin etkileri aşağıdakileri içerir:
1) eklem kıkırdağı hücreleri tarafından prostatoglikan sentezinin baskılanması;
2) merkezi mekanizmalar nedeniyle periferik inflamasyonun baskılanması;
3) lenfositler tarafından T-hücre proliferasyonunun ve IL-2 sentezinin arttırılması;
4) nötrofil aktivasyonunun baskılanması;
5) CD11b / CD'nin aracılık ettiği nötrofillerin yapışkan özelliklerinin bozulması 18.
Özellikle, asetilsalisilik asit ve salisilik sodyumun (indometasin değil) ilaçlar beynin lateral ventrikülüne enjekte edildiğinde ekstremitelerde inflamatuar ödem gelişimini baskıladığı gösterilmiştir. Bu, sistemik antiprostaglandin etkileri ile ilişkili değildir, çünkü kan dolaşımındaki benzer dozlarda salisilatlar ve indometasin bir anti-inflamatuar etkiye sahip değildir. Bu veriler salisilatların periferik inflamasyon gelişiminin nörojenik (merkezi) mekanizmalarını baskılar... K.K.'ye göre Wu et al. (1991), salisilatlar, EC kültüründe IL-1 ile indüklenen COX gen ekspresyonunu baskılar. Ek olarak, belirli deneysel koşullar altında, bazı NSAID'ler, T-lenfositlerin proliferatif aktivitesini ve hücre içi kalsiyum seviyesindeki bir artışla birleştirilen IL-2 sentezini arttırma ve ayrıca kemotaksi ve agregasyonu baskılama yeteneğine sahiptir. nötrofiller, lökositler tarafından hipoklorik asit ve süperoksit radikallerinin oluşumu, fosfolipaz C aktivitesini ve monositler tarafından IL-1 sentezini baskılar. Aynı zamanda, PGE1 misoprostolün stabil analogu, NSAID'lerin nötrofillerin aktivasyonu üzerindeki inhibitör etkisini arttırır.
NSAID'lerin bu farmakolojik etkilerinin arkasındaki moleküler mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. anyonik olduğu varsayılmaktadır. lipofilik moleküller, NSAID'ler fosfolipid çift tabakasına nüfuz edebilir ve biyomembranların viskozitesini değiştirebilir. Bu da membran proteinleri ve fosfolipidler arasındaki normal etkileşimlerin bozulmasına yol açar ve lökositlerin hücresel aktivasyonunu engeller. iltihabın erken evrelerinde. Bu etki nedeniyle gerçekleştirilebilir Guanozin trifosfat bağlayıcı protein seviyesinde aktivasyon sinyallerinin iletiminin kesilmesi(G-proteini). G-proteininin, anafilotoksin (C5a) ve kemotaktik peptid formil-metionin-lösin-fenilalanin (FMLF) etkisi altında lökositlerin aktivasyon sürecinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Bu ligandların lökositlerin spesifik membran reseptörlerine bağlanması, konformasyonlarında bir değişikliğe yol açar. Konformasyonel yeniden düzenleme, zar boyunca G-proteinine aktarılır, bunun sonucunda hücre içi guanozin trifosfatı bağlama yeteneği kazanır. Bu, fosfolipaz A2 aktivasyonunu indükleyen G-proteininin konformasyonunda bu tür değişikliklere yol açar. ve C ve lökositlerin fonksiyonel aktivitesinin uygulanması için gerekli ikincil habercilerin (diasilgliserol, araşidonik asit, inositol trifosfat) üretimi. Deneysel çalışmalar, NSAID'lerin, guanozin trifosfatın G-proteinine bağlanmasını bloke edebildiğini, bunun da C5a ve FMLF'nin kemotaktik etkilerinin iptaline ve hücresel aktivasyonun baskılanmasına yol açtığını göstermiştir. Buna karşılık, hücresel aktivasyon sırasında membran fosfolipidlerinden salınan araşidonik asit, guanozin trifosfatın G-proteinine bağlanmasını arttırır, yani NSAID'lerinkine zıt bir etki verir.
Bu nedenle, yukarıda sunulan veriler dikkate alındığında, NSAID'lerin anti-inflamatuar etkisinin iki bağımsız mekanizma tarafından aracılık edildiği varsayılabilir: araşidonat - COX kompleksi ile etkileşime giren düşük NSAID konsantrasyonları, stabil PG oluşumunu önler ve yüksek (anti-inflamatuar) konsantrasyonlarda - araşidonatın G-proteini ile ilişkisini bloke eder ve böylece hücresel aktivasyonu bastırır.
Daha yakın zamanlarda, E. Kopp ve S. Ghosh (1994), NSAID'lerin yeni bir moleküler etki mekanizması keşfettiler, belki de bu ilaçların anti-inflamatuar ve immünomodülatör aktivitesinin uygulanmasında en önemlisi. Terapötik konsantrasyonlarda salisilik asit ve aspirin olduğu ortaya çıktı. transkripsiyon faktörü aktivasyonunu bastırmak(NF-kB) T-lenfositlerde. NF-kB'nin, ökaryotik hücrelerin sitoplazmasında bulunan ve çeşitli proinflamatuar uyaranların (bakteriyel lipopolisakkarit, IL-1, TNF, vb.) etkisi altında aktive olan indüklenebilir bir transkripsiyon faktörü olduğu bilinmektedir. Bu aktivasyon sinyalleri, NF-kB'nin sitoplazmadan çekirdeğe translokasyonuna yol açar; burada NF-kB, DNA'ya bağlanır ve çoğu, iltihaplanma ve bağışıklık tepkilerinin gelişiminde rol oynayan moleküllerin sentezini kodlayan birkaç genin transkripsiyonunu düzenler. ; sitokinler (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) ve hücre adezyon molekülleri (hücreler arası adezyon molekülleri 1 (ICAM-1), endotelyal lökosit adezyon molekülü-1, vasküler adezyon molekülü-1 ( VCAM-1) HA ve CsA'nın benzer etki mekanizmalarına sahip olması dikkat çekicidir, bu da NSAID'leri kullanmanın terapötik olanaklarını yeniden değerlendirmemizi sağlar.
Hemen hemen tüm NSAID'ler, iltihabı bastırmak için gerekenden daha düşük konsantrasyonlarda ağrıyı azaltma yeteneğine sahiptir. Daha önce inanılan,PH'lar bradikinin tarafından indüklenen ağrı yanıtını arttırdığından, sentezlerinin baskılanması NSAID'lerin analjezik etkilerinin ana mekanizmalarından biridir. Öte yandan, NSAID'lerin merkezi ağrı mekanizmaları üzerindeki etkisine dair kanıtlar vardır. GHG sentezinin inhibisyonu ile. Örneğin, asetomenofen, COX aktivitesini inhibe etme yeteneğinin olmamasına rağmen çok yüksek analjezik aktiviteye sahiptir.
NSAID'ler insanlarda ve deney hayvanlarında ateşi etkili bir şekilde bastırır. IL-1 a/b, TNF- başta olmak üzere birçok sitokinin olduğu bilinmektedir. bir / b , IL-6, makrofaj inflamatuar protein 1 ve IF- a endojen pirojen aktivitesine sahiptir ve IL-2 ve IF-g, yukarıdaki sitokinlerin bir veya daha fazlasının sentezini artırarak ateşi indükleyebilir. Ateş gelişimi proinflamatuar sitokin ile indüklenen PG sentezi ile ilişkili olduğundan, NSAID'lerin ateş düşürücü etkisi, antisitokin ve antiprostaglandin aktivitelerinden kaynaklanmaktadır..
Aspirinin ve çok daha az ölçüde diğer NSAID'lerin etkisi altında, trombositlerin kolajen, norepinefrin, ADP ve araşidonat dahil olmak üzere çeşitli trombojenik uyaranlara agregasyon tepkisi zayıflar. Bunun nedeni, trombositlerde aspirinin tromboksan A 2 sentezini bloke etmesidir. vazokonstriktör aktiviteye sahiptir ve trombosit agregasyonunu teşvik eder. Aspirinin tromboksan A sentezi üzerindeki etki mekanizması 2 serin kalıntılarının geri dönüşümsüz asetilasyonu (Ser 529) ve tromboksan A sentezi için gerekli olan COX ve hidroperoksit aktivitesinin baskılanması ile belirlenir. 2 ... Aspirin antiagregan etkiye ek olarak, kan pıhtılaşma mekanizmalarında başka uygulama noktalarına sahip olabileceğine inanılmaktadır: K vitaminine bağlı pıhtılaşma faktörlerinin sentezinin baskılanması, fibrinolizin uyarılması ve araşidonik lipoksijenaz yolunun baskılanması. trombositlerde ve lökositlerde metabolizma. Trombositlerin aspirine özellikle duyarlı olduğu tespit edilmiştir: 100 mg'lık tek doz aspirin, tromboksan B2'nin (tromboksan A'nın hidroliz ürünü) serum konsantrasyonunda bir azalmaya yol açar. 2)1 saat içinde %98 ve günde sadece 30 mg tromboksan sentezini etkili bir şekilde inhibe eder. Aynı zamanda aspirinin antitrombojenik etkisi, tromboksan A'nın aksine vasküler tonus ve trombosit durumu üzerinde etkisi olan prostasiklin (PGI2) üretimini baskılama yeteneği ile sınırlıdır. 2 ... Bununla birlikte, trombositlerin aksine, aspirin aldıktan sonra prostasiklin EC sentezi çok hızlı bir şekilde geri yüklenir. Bütün bunlar birlikte ele alındığında, çeşitli hastalıklarda trombotik bozuklukların önlenmesi için aspirin kullanımı için ön koşulları yarattı.
Klinik Uygulama
Romatolojide, NSAID'ler en yaygın olarak aşağıdakiler için kullanılır: tanıklık:
Ek olarak, NSAID'ler genellikle adet spastisitesinin şiddetini azaltmak için kullanılır; duktus arteriyozusun daha hızlı kapanmasına katkıda bulunurlar; NSAID'ler, inflamatuar oftalmik hastalıklar, şok, periodontitis, spor yaralanmaları ve malign neoplazmlar için kemoterapi komplikasyonlarının tedavisinde uygulama bulmuştur. Aspirin ve NSAID'lerin bağırsak mukozası üzerindeki antiproliferatif etkisinin raporları vardır, bu da kolonun malign neoplazmaları olan hastalarda kullanım potansiyellerini tartışmayı mümkün kılmıştır. F.M.'ye göre Giardello et al. (1993), sulindac, adenomatöz intestinal polipozis gelişimini inhibe eder. Alzheimer hastalığında indometasinin klinik etkinliği yakın zamanda keşfedildi. NSAID'ler özellikle migren tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Orta ila şiddetli migren atakları olan hastalarda tercih edilen tedavi olduğuna inanılmaktadır. Örneğin, çift kör, kontrollü bir çalışmada, naproksenin baş ağrısı ve fotofobinin şiddetini ve süresini önemli ölçüde azalttığı ve bu konuda ergotaminden daha etkili olduğu gösterildi. Aspirin ve diğer NSAID'lerin benzer bir etkisi vardır. Bulantı ve kusma üzerinde daha belirgin bir etki elde etmek için NSAID'lerin metoklopramid ile birleştirilmesi önerilir, hangi ilaçların emilimini hızlandırır. Migren ataklarının hızlı bir şekilde giderilmesi için parenteral olarak uygulanabilen ketorolak kullanılması önerilir. NSAID'lerin migrendeki etkinliğinin, PG sentezini baskılayarak, nörojenik inflamasyonun yoğunluğunu azaltma veya serotonine müdahale ederek vasküler spazmın şiddetini azaltma yetenekleriyle ilişkili olduğu varsayılmaktadır.
Çeşitli NSAID'lerin kimyasal özelliklerinin ve ana farmakolojik etkilerinin benzerliğine rağmen, aynı hastalığı (örneğin, RA) veya farklı romatizmal hastalıkları olan bazı hastalarda, bir veya başka bir ilaca verilen "yanıt" da önemli dalgalanmalar vardır. Gerçekten de, popülasyon düzeyinde, RA'da aspirin ve diğer NSAID'ler arasında anlamlı bir fark yoktu, ancak bireysel hastalarda çeşitli NSAID'lerin etkinliğini analiz ederken belirgin hale gelir. Bu ihtiyacı belirler bireysel seçim Her hasta için NSAID'ler.
NSAID'lerin seçimi genellikle ampiriktir ve büyük ölçüde doktorun kişisel deneyimine ve hastanın geçmiş deneyimine dayanır. Tedavinin başlangıcında öncelikle propiyonik asit türevlerini içeren en az toksik ilaçların kullanılmasının tavsiye edildiği bir bakış açısı vardır. Yavaş yavaş gerekli titre dozu NSAID'lerin etkili olması, ancak izin verilen maksimum değeri aşmaması, 1-2 hafta içinde ve etkisinin olmaması durumunda, başka veya başka ilaçlar kullanmaya çalışın. Basit analjeziklerin (parasetamol) reçete edilmesi, NSAID'lere olan ihtiyacı azaltabilir. Klinik pratikte en yaygın olarak kullanılan NSAID'lerin önerilen dozları aşağıda sunulmuştur. .
NSAID'ler arasındaki farklar, farklı romatizmal hastalıkları olan hastalarda klinik etkinlikleri karşılaştırıldığında özellikle açıktır. Örneğin gutta tüm NSAID'ler tolmetin'den daha etkilidir ve ankilozan spondiloartritte indometasin ve diğer NSAID'ler aspriinden daha etkilidir.
NSAID'lerin farklı klinik etkinliklerinin olası nedenleri ve farklı romatizmal hastalıkları olan bireysel hastalarda toksik reaksiyonların spektrumunun yanı sıra NSAID'lerin kullanımına yönelik pratik öneriler, yakın zamanda D.E. Furst (1994) ve P.M. Brooks (1993).
NSAID'lerin önemli bir özelliği, plazma yarı ömrü ( ).
Yarı ömre bağlı olarak, NSAID'ler iki ana kategoriye ayrılır: yarı ömrü 4 saatten fazla olmayan kısa ömürlü ve bu göstergenin 12 saat veya daha fazla olduğu uzun ömürlü. Bununla birlikte, sinovyal sıvı ve dokudaki NSAID'lerin kinetik parametrelerinin serumdan önemli ölçüde farklı olabileceği ve bu durumda, sinovyumdaki yarı ömürdeki NSAID'ler arasındaki farkların kan dolaşımından daha az önemli hale geldiği akılda tutulmalıdır. Aynı zamanda, uzun ömürlü ilaçların sinovyal konsantrasyonu, serumdaki seviye ile koreledir ve kısa ömürlü ilaçlar alırken, başlangıçta düşüktür, ancak daha sonra önemli ölçüde artar ve serum konsantrasyonunu aşabilir. Bu, kısa ömürlü ilaçların uzun vadeli klinik etkinliğini açıklar. Örneğin, RA'da ibuprofen'in plazmadaki çok kısa yarı ömrüne rağmen günde 2 kez ibuprofen almanın günde 4 kez almak kadar etkili olduğuna dair kanıtlar vardır.
Alınan veriler NSAID'lerin levorotator (S) ve dekstrorotator (R) izomerlerinin çeşitli farmakolojik özellikleri... Örneğin, ibuprofen, levorotator ve dekstrorotator izomerlerin resemik bir karışımıdır ve R izomeri esas olarak ilacın analjezik potansiyelini belirler. Flurbiprofen'in S-formu, güçlü analjezik aktivite sergiler, ancak PG sentezini zayıf bir şekilde inhibe ederken, R-izomeri, aksine, daha yüksek bir anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir. Gelecekte bu veriler, daha güçlü ve seçici NSAID'lerin yaratılması için bir uyarıcı olabilir, ancak şu anda, NSAID'lerin çeşitli enantiyomerik formlarının varlığının klinik önemi belirsizdir.
daha önemli protein bağlama kapasitesi NSAID'ler. Tüm NSAID'lerin (piroksikam ve salisilatlar hariç) albümine %98'den fazla bağlandığı bilinmektedir. NSAID'lerin bu özelliğinin klinik önemi, hipoalbüminemi, karaciğer veya böbrek yetmezliği gelişiminin daha küçük dozlarda ilaç reçete etme ihtiyacını belirlemesidir.
Tedavi sürecinde dikkate alınması gereken günlük dalgalanmalar klinik semptomların şiddeti ve hastalığın inflamatuar aktivitesi. Örneğin, RA'da sabah saatlerinde maksimum sertlik yoğunluğu, eklem ağrısı ve elin kavrama kuvvetinde azalma görülürken, osteoartritte semptomlar akşamları yoğunlaşır. RA'da flurbiprofen'in gece alınmasının sabah, öğleden sonra veya öğleden sonra ve akşama göre daha güçlü bir analjezik etki sağladığına dair kanıtlar vardır. Akşam ve sabahın erken saatlerinde ağrının şiddeti maksimum olan osteoartritli hastalarda, yatmadan önce uzun süreli indometasin reçete edilmesi tercih edilir. Bu uygulama ritminin yan etkilerin sıklığında önemli bir azalmaya yol açması dikkat çekicidir. Böylece, NSAID reçetesinin klinik aktivite ritmi ile senkronizasyonu, özellikle yarı ömrü kısa olan ilaçlarla tedavinin etkinliğini arttırmayı mümkün kılar.
Şu anda, steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), bir dizi hastalık için tedavinin temel dayanağıdır. NSAID grubunun kimyasal yapı, farmakokinetik, farmakodinamik, tolere edilebilirlik ve güvenlik açısından farklılık gösteren birkaç düzine ilaç içerdiğine dikkat edilmelidir. Birçok NSAİİ'nin karşılaştırılabilir klinik etkinliğe sahip olması nedeniyle, bugün NSAİİ'lerin en önemli özellikleri arasında ilacın güvenlik profili ve tolere edilebilirliği ön plana çıkmaktadır. Bu makale, NSAID'lerin sindirim, kardiyovasküler sistemler ve böbrekler üzerindeki olumsuz etkilerini inceleyen en büyük klinik çalışmaların ve meta-analizlerin sonuçlarını sunmaktadır. Tanımlanan advers ilaç reaksiyonlarının gelişim mekanizmasına özellikle dikkat edilir.
Anahtar Kelimeler: steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar, güvenlik, siklooksijenaz, mikrozomal PGE2 sentetaz, gastrotoksisite, kardiyotoksisite, oksikamlar, coxib'ler.
alıntı için: Dovgan E.V. Steroid olmayan antienflamatuar ilaçların klinik farmakolojisi: güvenliğe yönelik bir kurs // BC. 2017. Sayı 13. S. 979-985
Steroid olmayan antienflamatuar ilaçların klinik farmakolojisi: güvenliğe odaklanma
Dovgan E.V.
Smolensk Bölge Klinik Hastanesi
Şu anda, steroid olmayan anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), bir dizi hastalığın tedavisinin temelidir. NSAID grubunun farklı kimyasal yapı, farmakokinetik, farmakodinamik, tolere edilebilirlik ve güvenliliğe sahip birçok ilacı içerdiğine dikkat edilmelidir. Pek çok NSAİİ'nin karşılaştırılabilir klinik etkinliğe sahip olması nedeniyle, NSAİİ'lerin en önemli özellikleri arasında ilk sırada ilaç güvenlik profili ve tolere edilebilirliği gelmektedir. Bu makale, NSAID'lerin sindirim, kardiyovasküler ve böbrek sistemleri üzerindeki olumsuz etkisinin incelendiği en büyük klinik denemelerin ve meta-analizlerin sonuçlarını sunmaktadır. Ayrıca, olumsuz ilaç etkilerinin gelişme mekanizmasına da özel önem verilmektedir.
Anahtar kelimeler: nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, güvenlik, siklooksijenaz, mikrozomal PGE 2 sentetaz, gastrotoksisite, kardiyotoksisite, oksikam, coxibes.
alıntı için: Dovgan E.V. Steroid olmayan antienflamatuar ilaçların klinik farmakolojisi: güvenliğe odaklanma // RMJ. 2017. Sayı 13. S. 979–985.
Makale, steroid olmayan antienflamatuar ilaçların klinik farmakolojisine ayrılmıştır.
Steroid olmayan antienflamatuar ilaçların (NSAID'ler) klinik uygulamada kullanımının başlangıcından bu yana 100 yıldan fazla bir süre geçmesine rağmen, bu ilaç grubunun temsilcileri hala çeşitli uzmanlık doktorları tarafından yaygın olarak talep edilmektedir ve temelidir. akut ve kronik kas-iskelet ağrısı, hafif ila orta şiddette travmatik ağrı, renal kolik, baş ağrısı ve dismenore gibi çok çeşitli hastalıkların ve patolojik durumların tedavisi için.
NSAID'lerin etki mekanizması
NSAID'ler, kimyasal yapı, antienflamatuar ve analjezik aktivite, güvenlik profili ve bir dizi başka özellik bakımından farklılık gösteren oldukça heterojen bir ilaç grubudur. Bununla birlikte, bir dizi önemli farklılığa rağmen, tüm NSAID'ler, 40 yıldan daha uzun bir süre önce keşfedilen benzer bir etki mekanizmasına sahiptir. NSAID'lerin çeşitli prostanoidlerin oluşumunu düzenleyen siklooksijenazları (COX) inhibe ettiği bulundu. Bildiğiniz gibi, COX iki izoformla temsil edilir - COX-1 ve COX-2. COX-1 yapısaldır, dokularda sürekli bulunur ve vücutta lokal homeostazı düzenleyen prostaglandinler (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostasiklin PGI2 ve tromboksan A2 gibi prostanoidlerin sentezini düzenler. Unutulmamalıdır ki, prostanoidlerin etkileri, belirli reseptörler üzerindeki etkileriyle gerçekleşirken, farklı hücrelerde bulunan aynı reseptör üzerindeki etki farklı etkilere yol açar. Örneğin, PGE2'nin mide epitel hücrelerinin EP3 reseptörü üzerindeki etkisine, mukus ve bikarbonat üretiminde bir artış eşlik ederken, midenin parietal hücrelerinde bulunan bu reseptörün aktivasyonu, üretiminde bir azalmaya yol açar. gastroprotektif bir etkinin eşlik ettiği hidroklorik asit. Bu bağlamda, NSAID'lerin özelliği olan advers ilaç reaksiyonlarının (ADR'ler) önemli bir bölümünün tam olarak COX-1'in inhibisyonundan kaynaklandığına inanılmaktadır.Yakın zamana kadar, COX-2, normalde bulunmayan ve yalnızca iltihaplanmaya yanıt olarak ortaya çıkan indüklenebilir bir enzim olarak kabul edildi, ancak son araştırmalar, yapısal COX-2'nin vücutta önemsiz bir miktarda bulunduğunu ve bunun da önemli bir rol oynadığını gösteriyor. beyin, timus, böbrekler ve gastrointestinal sistemin (GIT) gelişimi ve işleyişi. Bu nedenle, seçici COX-2 inhibitörlerinin (örneğin, coxib'ler) atanmasıyla gözlemlenen yapısal COX-2'nin inhibisyonuna, kardiyovasküler sistem (CVS) ve böbreklerde bir dizi ciddi ADR'nin gelişimi eşlik edebilir.
Bir dizi fizyolojik fonksiyonun yanı sıra COX-2, inflamasyon, ağrı ve ateşin gelişmesinde ve sürdürülmesinde önemli bir rol oynar. COX-2'nin etkisi altında, PGE2 ve inflamasyonun ana aracıları olan bir dizi başka prostanoid aktif olarak oluşur. Enflamasyon sırasında gözlenen aşırı PGE2 oluşumuna bir dizi patolojik reaksiyon eşlik eder. Örneğin, ödem ve kızarıklık gibi iltihaplanma belirtilerine, PGE2, EP2 ve EP4 reseptörleri ile etkileşime girdiğinde, lokal vazodilatasyon ve artan vasküler geçirgenlik neden olur; bununla birlikte, bu PG'nin periferik duyu nöronları üzerindeki etkisi, hiperaljezi oluşumuna yol açar. Bilindiği gibi PGE2, mikrozomal PGE2 sentetaz 1 (m-PGE2S 1), sitozolik PGE2 sentetaz (c-PGE2S) ve mikrozomal PGE2 sentetaz 2 (m-PGE2S 2) kullanılarak PHN2'den sentezlenir. c-PGE2S'nin COX-1 ile uyum içinde çalıştığı ve bu enzimin etkisi altında (ancak COX-2'nin etkisi altında değil) PHN2'yi PGE2'ye dönüştürdüğü, yani bu sentetazın PGE2 üretimini düzenlediği bulundu. normal koşullar. Buna karşılık, m-PGE2C 1 indüklenebilirdir ve COX-2 ile uyum içinde çalışır (ancak COX-1 ile değil) ve inflamasyon varlığında PHN2'yi PGE2'ye dönüştürür. Bu nedenle, PGE2 gibi önemli bir enflamatuar aracının sentezini düzenleyen anahtar enzimlerden biri olan m-PGE2Cı'dir.
Pro-inflamatuar sitokinlerin (örneğin, interlökin-1b ve tümör nekroz faktörü alfa) etkisi altında m-PGE2C 1'in aktivitesinin arttığı, aynı zamanda son çalışmaların oksikam grubunun temsilcilerinin (için örneğin, meloksikam) m-PGE2C1'i inhibe edebilir ve böylece iltihaplanma sırasında PGE2 üretimini azaltabilir. Elde edilen veriler, oksikamlarda en az iki etki mekanizmasının varlığına işaret etmektedir: diğer NSAID'lerin özelliği olan ilk mekanizma, COX üzerindeki etkidir ve ikincisi, m-PGE2C1'in inhibisyonu ile ilişkilidir ve bu da aşırı artışın önlenmesine yol açar. PGE2'nin oluşumu. Oksikamların olumlu güvenlik profilini ve hepsinden önemlisi, yüksek bir anti-enflamatuar etkinliği korurken CVS ve böbreklerden düşük ADR insidansını açıklayan şey, oksikamlarda iki etki mekanizmasının varlığıdır.
Daha sonra, NSAID'lerin güvenliğini araştıran meta-analizlerin ve büyük klinik çalışmaların sonuçlarını sunuyoruz.
NSAID'lerin gastrointestinal sistem üzerindeki olumsuz etkisi
GI ADR, NSAID tedavisi ile ilişkili en yaygın ve iyi çalışılmış komplikasyonlardır. NSAID'lerin mide mukozası üzerindeki olumsuz etkisinin iki ana mekanizması tarif edilmiştir: birincisi, bazı NSAID'lerin asit olması ve yutulduğunda mide epiteli üzerinde doğrudan zarar verici bir etkiye sahip olabilmesi nedeniyle lokal etkiler; ikinci olarak, COX'in inhibisyonu yoluyla PG sentezinin inhibisyonu yoluyla sistemik maruziyet.Bildiğiniz gibi, PG'ler mide mukozasını hidroklorik asidin etkilerinden korumada çok önemli bir rol oynarken, en önemli PG'ler, oluşumu normalde COX-1 ve COX-2 tarafından düzenlenen PGE2 ve PGI2'dir. Bu PG'lerin midede hidroklorik asit üretimini, mide mukozasını hidroklorik asidin olumsuz etkilerinden koruyan bikarbonat ve mukus salgısını düzenlediği bulunmuştur (Tablo 1).
Aynı zamanda, NSAID'lerin (öncelikle seçici olmayan) mide üzerindeki olumsuz etkisi, hidroklorik asit üretiminde bir artışın eşlik ettiği COX-1'in inhibisyonu nedeniyle PGE2 üretiminin ihlali ile ilişkilidir ve mide koruyucu etkisi olan maddelerin (bikarbonatlar ve mukus) üretiminde azalma (Şekil 1).
COX-2'nin normal mide fonksiyonunun korunmasında rol oynadığı, mide ülserlerinin iyileşmesinde (EP4 reseptörleri ile etkileşime giren PGE2 üretimini düzenleyerek) ve süperselektif COX-2 kullanımında önemli bir rol oynadığı unutulmamalıdır. inhibitörler, bazı durumlarda kanama veya perforasyon gibi komplikasyonlarla sonuçlanan mide ülserlerinin iyileşmesini yavaşlatabilir. Bazı araştırmalar, NSAİİ alan 600-2400 hastadan 1'inin gastrointestinal kanama veya perforasyon ile hastaneye kaldırıldığını ve hastaneye yatırılan her 10 hastadan birinin öldüğünü göstermektedir.
İspanyol bilim adamları tarafından yürütülen büyük ölçekli bir çalışmadan elde edilen veriler, COX-2 olmayan seçici NSAID'ler kullanıldığında daha yüksek gastrik ADR insidansı olduğunu göstermektedir. NSAID'lerin kullanılmamasına kıyasla, seçici olmayan COX-2 inhibitörlerinin kullanımının üst gastrointestinal sistemden kaynaklanan ciddi komplikasyon riskini önemli ölçüde arttırdığı bulundu (düzeltilmiş göreceli risk (RR) 3.7; %95 güven aralığı (CI) ): 3.1-4 , 3). Bununla birlikte seçici COX-2 inhibitörleri bu tür komplikasyonların daha az gelişmesine neden olmuştur (RR 2.6; %95 GA: 1.9-3.6). Seçici bir COX-2 inhibitörü - etoricoxib (RR 12), ardından naproksen (RR 8.1) ve indometasin (RR 7.2) reçete edilirken en yüksek ciddi komplikasyon riskinin ortaya çıktığı, aksine ibuprofen ortaya çıktığı belirtilmelidir. en güvenli NSAID'ler (RR 2), rofekoksib (RR 2.3) ve meloksikam (RR 2.7) (Şekil 2). Etoricoxib ile tedavi sırasında üst gastrointestinal sistemde ciddi hasar riskinin daha yüksek olması, muhtemelen bu ilacın, PGE2 (COX-2 ile ilişkili) üretimini bozarak gastrik ülserlerin iyileşme sürecini bozmasından kaynaklanmaktadır. EP4, ülserin iyileşmesini destekler. 
Melero ve ark. seçici olmayan NSAID'lerin ciddi gastrointestinal lezyonlara neden olma olasılığının seçici COX-2 inhibitörlerinden çok daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, aseklofenak (referans ilaç, RR 1) ve meloksikam (RR 1.3) ile tedavi sırasında gastrointestinal kanamanın RR'si minimal olmuştur. Buna karşılık, ketorolak en yüksek kanama riski altındaydı (RR 14.9).
Orta derecede seçici COX-2 inhibitörlerinin (nabumeton, etodolak ve meloksikam) ve koksiblerin (selekoksib, etoricoxib, parecoxib) gastrointestinal sistem üzerindeki etkisini değerlendiren Yang M. ve arkadaşları tarafından bir ağ meta-analizinin sonuçları ilgi çekicidir. ve lumirakoksib). Meta-analiz, çalışma süreleri 4 ila 156 hafta arasında değişen, yaşları 36 ila 72 (ortalama 61.4 yıl) olan toplam 112.351 katılımcıyla yapılan 36 çalışmanın sonuçlarını içeriyordu. (ortalama 12 hafta). Coxib grubunda komplike mide ülseri gelişme olasılığının %0.15 (%95 GA: 0.05-0.34), orta derecede seçici COX-2 inhibitörleri grubunda - %0.13 (%95 CI: 0.04-) olduğu bulundu. 0.32), fark istatistiksel olarak önemsizdir. Bununla birlikte, coxib grubunda semptomatik mide ülseri olasılığının %0.18 (%95 GA: 0.01-0.74), orta derecede seçici inhibitör grubunda ise %0.21 (%95 GA: 0.04-0.62) olduğu gösterildi, fark istatistiksel olarak önemsizdir. Ayrıca, gastroskopi ile tanımlanan mide ülseri olasılığında iki NSAID grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Her iki grupta da karşılaştırılabilir bir advers olay sıklığı (AE'ler) not edilmelidir (Tablo 2). 
Bu nedenle, bu meta-analizin sonuçları, orta derecede seçici NSAID'lerin ve coxiblerin karşılaştırılabilir gastrointestinal tolere edilebilirliğini ve güvenliğini göstermektedir.
Mide ve bağırsaklara verilen zarara ek olarak, NSAID kullanımının arka planına karşı hepatotoksik reaksiyonların gelişmesi mümkündür. Çeşitli çalışmalara göre, NSAID'lerin neden olduğu karaciğer hasarı insidansı nispeten düşüktür ve 100 bin kişi başına 1 ila 9 vaka arasında değişmektedir. Hemen hemen tüm NSAID'ler için çeşitli karaciğer hasarı türleri tanımlanmıştır ve çoğu reaksiyon asemptomatik veya hafiftir. NSAID'lerin neden olduğu hepatotoksik reaksiyonlar kendilerini farklı şekillerde gösterebilir, örneğin: ibuprofen, akut hepatit ve duktopeni (safra kanallarının kaybolması) gelişimine neden olabilir; nimesulid ile tedavinin arka planına karşı, akut hepatit oluşumu, kolestaz mümkündür; oksikamlar akut hepatit, hepatonekroz, kolestaz ve duktopeniye yol açabilir.
Bazı NSAID'ler için, uygulama süresi ile dozun boyutu ve karaciğer hasarı riski arasında doğrudan bir ilişki kurulmuştur. Böylece, Donati M. et al. çeşitli NSAID'lerin kullanımının arka planına karşı akut ciddi karaciğer hasarı geliştirme riskini analiz etti. 15 günden daha kısa bir tedavi süresi ile en yüksek karaciğer hasarı riskinin nimesulid ve parasetamolden kaynaklandığı bulundu (düzeltilmiş olasılık oranı (OR) sırasıyla 1.89 ve 2.66). NSAID'lerin uzun süreli (30 günden fazla) uygulanması durumunda hepatotoksik reaksiyon geliştirme riski, bazı ilaçlarda 8 kattan fazla artmıştır (Tablo 3). 
NSAID'lerin CVS üzerindeki olumsuz etkisi
Bildiğiniz gibi, düşük dozlarda asetilsalisilik asit (ASA) kardiyoprotektif bir etkiye sahiptir, CVS ve sinir sisteminden kaynaklanan iskemik komplikasyonların insidansını azaltır ve bu nedenle miyokard enfarktüsü, felç ve kardiyovasküler ölümü önlemek için yaygın olarak kullanılır. ASA'dan farklı olarak, birçok NSAID, kalp yetmezliği seyrinin kötüleşmesi, kan basıncının dengesizleşmesi ve tromboembolik komplikasyonlar ile kendini gösteren CVS üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olabilir.Bu olumsuz etkiler, NSAID'lerin trombosit ve endotel fonksiyonu üzerindeki etkisinden kaynaklanmaktadır. Normal olarak prostasiklin (PGI2) ve tromboksan A2 arasındaki oran trombosit agregasyonunun düzenlenmesinde önemli rol oynarken, PGI2 doğal bir antiplatelet ajandır, tromboksan A2 ise tam tersine trombosit agregasyonunu uyarır. Seçici COX-2 inhibitörleri reçete edildiğinde, prostasiklin sentezi azalırken, tromboksan A2 sentezlenmeye devam eder (proses COX-1'i kontrol eder), bu da sonuçta aktivasyona ve artan trombosit agregasyonuna yol açar (Şekil 3).
Bu fenomenin klinik öneminin bir dizi çalışma ve meta-analizde doğrulandığı vurgulanmalıdır. Bu nedenle, 42 gözlemsel çalışmanın sistematik bir incelemesi ve meta-analizi, etodolak ve etoricoxib gibi seçici COX-2 inhibitörlerinin miyokard enfarktüsü riskini en fazla artırdığını buldu (sırasıyla RR 1.55 ve 1.97). Aksine, naproksen, selekoksib, ibuprofen ve meloksikam, CVS'den kaynaklanan trombotik komplikasyon riskini pratik olarak artırmadı.
Benzer bulgular, 2015 yılında yayınlanan 19 çalışmanın meta-analizinden geldi. Asghar ve ark. kalpten trombotik komplikasyonlar geliştirme riskinin (ICD-10'a göre I20-25, I46-52 hastalık kodları), ibuprofen (RR 1.03; %95 CI: 0.95-1.11) ile tedavi sırasında pratik olarak artmadığını bulmuştur , naproksen ( RR 1,10; %95 GA: 0,98-1,23 ve meloksikam (RR 1,13; %95 GA: 0,98-1,32), NSAID tedavisi uygulanmamasına kıyasla. Aynı zamanda, rofekoksib (RR 1.46; %95 GA: 1.10–1.93) ve indometasin (RR 1.47; %95 GA: 0.90–2.4) bu tür komplikasyon riskini artırmıştır. Bu çalışma çerçevesinde, ilaç dozunun kalp, kan damarları ve böbreklerden kaynaklanan trombotik komplikasyon risklerinin toplamı olarak hesaplanan birleşik göreceli komplikasyon riski (RRR) üzerindeki etkisi incelenmiştir. Düşük dozlara kıyasla sadece yüksek doz meloksikam (15 mg / gün) ve indometasin (100-200 mg / gün) atanmasıyla ROR'un artmadığı ortaya çıktı. Aksine, yüksek dozlarda rofekoksib (25 mg / gün'den fazla) atanmasıyla ORR 4 kattan fazla arttı (1.63'ten 6.63'e). Daha az ölçüde, dozajdaki bir artış, ibuprofen (1.03 [≤1200 mg/gün]'e karşı 1.72) ve diklofenak (1.17'ye karşı 1.83) varlığında ORR'de bir artışa katkıda bulunmuştur. Bu meta-analizin sonuçlarını özetleyerek, COX-2'nin seçici inhibitörleri arasında meloksikamın en güvenli ilaçlardan biri olduğu sonucuna varabiliriz.
Miyokard enfarktüsünün gelişmesiyle birlikte, NSAID'ler kronik kalp yetmezliğinin (KKY) gelişmesine yol açabilir veya seyrini kötüleştirebilir. Bu nedenle, büyük ölçekli bir meta-analizin verileri, seçici COX-2 inhibitörlerinin ve yüksek dozlarda "geleneksel" NSAID'lerin (diklofenak, ibuprofen ve naproksen gibi) plasebodan 1,9-2,5 kat daha fazla atanmasının plasebo olasılığını artırdığını göstermiştir. CHF'nin kötüleşmesi nedeniyle hastaneye yatış.
Dikkate değer, 2016 yılında British Medical Journal'da yayınlanan büyük bir vaka kontrol çalışmasının sonuçlarıdır. Son 14 gün içinde NSAİİ kullanımının KKY'nin ilerlemesine bağlı olarak hastaneye yatış olasılığını %19 oranında artırdığı bulundu. En yüksek hastaneye yatış riski ketorolak (RR 1.83), etoricoxib (RR 1.51), indometasin (RR 1.51) ile tedavi sırasında gözlenirken, etodolak, selekoksib, meloksikam ve aseklofenak kullanımı ile KKY progresyonu riski hemen hemen yoktu. arttırmak.
NSAID'lerin CHF seyri üzerindeki olumsuz etkisinin, periferik vasküler dirençteki (vazokonstriksiyon nedeniyle), sodyum ve su tutulmasındaki (dolaşımdaki kan hacminde bir artışa ve kan basıncında bir artışa yol açan) bir artıştan kaynaklandığına dikkat edilmelidir. ).
Öncelikle oldukça seçici olan bir dizi NSAID kullanımına, inme riskinde bir artış eşlik eder. Bu nedenle, 2011'de yayınlanan gözlemsel çalışmaların sistematik bir incelemesi ve meta-analizi, rofekoksib (RR 1.64; %95 GA: 1.15-2.33) ve diklofenak (RR 1.27; %95 GA: 1.08-1.48) ile tedavide inme riskinde artış olduğunu göstermiştir. ). Aynı zamanda, naproksen, ibuprofen ve selekoksib tedavisinin inme riski üzerinde neredeyse hiçbir etkisi olmamıştır.
Prospektif popülasyona dayalı bir çalışmada, Haag ve ark. Çalışmaya dahil edildiği sırada hiçbir serebral iskemi belirtisi olmayan 7.636 hasta (ortalama yaş 70.2 yıl) katıldı. 10 yıllık bir takip süresi boyunca 807 hasta inme geçirdi (460 iskemik, 74 hemorajik ve 273 tanımlanmamış), seçici olmayan NSAID'ler ve seçici COX-2 inhibitörleri alanların inme riski daha yüksekti (RR 1.72 ve 2, 75, sırasıyla) seçici COX-1 inhibitörleri (indometasin, piroksikam, ketoprofen, flubiprofen ve apazon) alan hastalarla karşılaştırıldığında. Seçici olmayan NSAİİ'ler arasında en yüksek inme riskinin naproksende bulunduğu (RR 2.63; %95 GA: 1.47-4.72) ve seçici COX-2 inhibitörleri arasında rofekoksibin inme için en güvenli olmadığı vurgulanmalıdır (RR 3.38; %95 GA 1.48-7.74). Bu nedenle, bu çalışmada, yaşlı hastalarda seçici COX-2 inhibitörlerinin diğer NSAID'lerin kullanımına göre önemli ölçüde daha sık kullanılmasının inme gelişimine yol açtığı bulunmuştur.
NSAID'lerin böbrek fonksiyonu üzerindeki olumsuz etkileri
Nefrotoksisite, NSAID'lerin kullanımıyla ortaya çıkan en yaygın ADR'lerden biridir, oysa Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl 2,5 milyon kişi bu grubun ilaçları ile tedavi sırasında böbrek yetmezliği yaşar.NSAID'lerin böbrekler üzerindeki toksik etkisi, prerenal azotemi, hiporenin hipoaldosteronizm, vücutta sodyum tutulması, hipertansiyon, akut interstisyel nefrit ve nefrotik sendrom şeklinde kendini gösterebilir. Böbrek fonksiyon bozukluğunun ana nedeni, NSAID'lerin bir dizi PG'nin sentezi üzerindeki etkisidir. Böbrek fonksiyonunu düzenleyen ana PG'den biri, EP1 reseptörü ile etkileşime girerek, toplama kanalında Na + ve suyun yeniden emilimini engelleyen, yani natriüretik bir etkiye sahip olan PGE2'dir. EP3 reseptörünün böbreklerde su ve sodyum klorür emiliminin gecikmesinde rol oynadığı ve EP4'ün glomerüllerdeki hemodinamikleri düzenlediği tespit edilmiştir. Prostasiklinin renal arteriyolleri genişlettiği, tromboksan A2'nin ise aksine glomerüler kılcal damarlar üzerinde belirgin bir vazokonstriktör etkisi olduğu ve bu da glomerüler filtrasyon hızında bir azalmaya yol açtığı belirtilmelidir. Bu nedenle, NSAID'lerin kullanımının neden olduğu PGE2 ve prostasiklin üretimindeki azalmaya, böbreklere giden kan akışında bir azalma eşlik eder ve bu da sodyum ve su tutulmasına yol açar.
Bir dizi çalışma, hem seçici hem de seçici olmayan NSAID'lerin akut böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olabileceğini bulmuştur, ayrıca seçici olmayan NSAID'lerin kullanımı, kronik böbrek yetmezliğinin (CRF) gelişmesinin nedenlerinden biri olarak kabul edilir. 2 epidemiyolojik çalışmanın sonuçları, NSAID'lerle tedavi sırasında kronik böbrek yetmezliğinin RR'sinin 2 ila 8 arasında olduğunu göstermektedir.
Amerika Birleşik Devletleri'nde 350 binden fazla hastanın katılımıyla yürütülen geniş çaplı bir retrospektif çalışmada, çeşitli NSAID'lerin akut böbrek fonksiyon bozukluğu gelişimi üzerindeki etkisi (kreatinin düzeylerinde %50'den fazla artışla belirlenen) incelenmiştir. . Bu grupta ilaç kullanmayanlara kıyasla, NSAID kullanımına, akut böbrek fonksiyon bozukluğu riskinin (düzeltilmiş RR 1.82; %95 GA: 1.68–1.98) eşlik ettiği bulundu. Böbrek hasarı riski, azalan COX-2 seçiciliği ile artan ilaç toksisitesi ile NSAID'ler ile önemli ölçüde değişmiştir. Örneğin, rofekoksib (RR 0.95), selekoksib (RR 0.96) ve meloksikam (RR 1.13) böbrek fonksiyonu üzerinde hemen hemen hiçbir olumsuz etkiye sahipken, indometasin (RR 1.94), ketorolak (RR 2 , 07), ibuprofen (RR 2.25) ve yüksek dozlarda ASA (RR 3.64) böbrek yetmezliği riskini önemli ölçüde artırmıştır. Bu nedenle, bu çalışma, seçici COX-2 inhibitörlerinin akut böbrek fonksiyon bozukluğunun gelişimi üzerindeki etkisinin olmadığını göstermiştir.
Bu bağlamda, böbrek fonksiyon bozukluğu riski yüksek olan hastalar, hem yüksek dozlarda seçici olmayan NSAID'leri hem de böbrek fonksiyonunda bozulmaya neden olabilen süperselektif COX-2 inhibitörlerini reçete etmekten kaçınmalıdır.
Çözüm
Şu anda, bir doktorun cephaneliğinde hem etkinlik hem de NLR spektrumunda farklılık gösteren çok sayıda çeşitli NSAID vardır. NSAID'lerin güvenliğinden bahsetmişken, ilacın COX izoformlarına göre seçiciliğinin, ADR'lerin hangi organ ve sistemlerden kaynaklandığını büyük ölçüde belirlediği vurgulanmalıdır. Örneğin, seçici olmayan NSAID'lerin gastrotoksik etkileri vardır ve böbrek fonksiyonunu bozabilir, aksine, daha modern yüksek düzeyde seçici COX-2 inhibitörleri (öncelikle coxibler) daha sık trombotik komplikasyonlara neden olur - kalp krizi ve felç. Bir doktor bu kadar çok NSAID arasından en iyi ilacı nasıl seçebilir? Verimlilik ve güvenlik arasında nasıl bir denge kurulur? Çok sayıda klinik çalışma ve meta-analizden elde edilen veriler, COX-2 (örneğin, meloksikam) için ortalama seçicilik indeksine sahip NSAID'lerin, hem seçici olmayan ilaçlarda hem de süper seçici ilaçlarda bulunan ADR'lerden büyük ölçüde yoksun olduğunu göstermektedir.Edebiyat
1. Conaghan P.G. NSAID'ler için çalkantılı bir on yıl: mevcut sınıflandırma, epidemiyoloji, karşılaştırmalı etkinlik ve toksisite kavramları hakkında güncelleme // Rheumatology International. 2011. Cilt 32 (6). S. 1491-1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. NSAID'lerin tarihinde kısa bir kurs // Bilimsel ve pratik romatoloji. 2012. Sayı 52 (3). 101-116.
3. Karateev A.E., Aleinikova T.L. Eikosanoidler ve inflamasyon // Modern romatoloji. 2016. Sayı 10 (4). S. 73-86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandinler ve Enflamasyon // Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2011. Cilt 31 (5). S. 986-1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. ve diğerleri Yapıcı siklooksijenaz-2 ekspresyonunun sistematik çalışması: NF-κB ve NFAT transkripsiyonel yollarının rolü // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Cilt 113 (2). S. 434-439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oksikamlar, bir nonsteroid antiinflamatuar ilaç sınıfı ve ötesi // IUBMB Life. 2014. Cilt 66 (12). S.803-811.
7. Asghar W., Jamali F. COX-2 seçici meloksikamın miyokardiyal, vasküler ve renal riskler üzerindeki etkisi: sistematik bir inceleme // Inflammofarmakoloji. 2015. Cilt 23. S. 1-16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. ve diğer Klinik kılavuzlar "Klinik uygulamada steroid olmayan antienflamatuar ilaçların (NSAID'ler) rasyonel kullanımı" // Modern romatoloji. 2015. Sayı 1 (9). S. 4-23.
9. Wallace J.L. Prostaglandinler, NSAID'ler ve gastrik mukozal koruma: neden "mide kendini sindirmiyor? // Physiol Rev. 2008. Cilt 88 (4). S. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Bireysel nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlarla ilişkili üst gastrointestinal kanamanın karşılaştırmalı insidansı // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Cilt 94 (1). S. 13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Genel popülasyonda geleneksel NSAID ve COXIB kullanıcıları arasında üst gastrointestinal komplikasyon riski // Gastroenteroloji. 2007. Cilt 132. S. 498-506.
12. Yang M., Wang H.T., Zhao M. ve diğerleri. NSAID'ye Bağlı Gastrointestinal Yaralanmanın Önlenmesi için Nispeten Seçici COX-2 İnhibitörleri ile Coxiblerin Karşılaştırılması Ağ Meta-Analiz // Tıp (Baltimore). 2015. Cilt 94 (40). s. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar ve karaciğer toksisitesi: artrit hastalarında randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir incelemesi // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Cilt 3. S. 489-498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Nimesulid ve diğer nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlarla ilişkili hepatotoksisite kohort çalışması // BMJ. 2003. Cilt 327. S. 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. COX-2 seçici inhibitörleri veya seçici olmayan NSAID'lerle tedavi edilen hastalarda karaciğer bozuklukları: spontan raporların bir vaka / vaka dışı analizi // Clin Ther. 2006. Cilt 28 (8). S. 1123-1132.
16. Bessone F. Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar: Karaciğer hasarının gerçek riski nedir? // Dünya J Gastroenterol. 2010. Cilt 16 (45). S. 5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. ve diğerleri Nimesulid ve diğer NSAID'lerle ilişkili akut ve ciddi karaciğer hasarı riski: İtalya'da ilaca bağlı karaciğer hasarı vaka kontrol çalışmasından veriler // Br J Clin Pharmacol. 2016. Cilt 82 (1). S. 238–248.
18. Seçici ve seçici olmayan nonsteroidal antiinflamatuar ilaçların kullanımı için öneriler: Amerikan Romatoloji Koleji teknik incelemesi // Arthritis Rheum. 2008. Cilt 59 (8). S. 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Miyokard enfarktüsü ve bireysel nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar gözlemsel çalışmaların meta-analizi // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Cilt 22 (6). S. 559-570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. ve diğerleri. Steroid olmayan antienflamatuar ilaçların vasküler ve üst gastrointestinal etkileri: randomize çalışmalardan bireysel katılımcı verilerinin meta-analizleri // Lancet. 2013. Cilt 382 (9894). S. 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Dört Avrupa ülkesinde steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar ve kalp yetmezliği riski: iç içe vaka kontrol çalışması // BMJ. 2016. Cilt 354. S. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. İnme riski ve NSAID'ler: gözlemsel çalışmaların sistematik bir incelemesi // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Cilt 20 (12). S. 1225-1236.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. ve diğerleri. Steroid olmayan antienflamatuar ilaçların siklooksijenaz seçiciliği ve felç riski // Arch Intern Med. 2008. Cilt 168 (11). S. 1219-1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar: böbrek fonksiyonu üzerindeki etkiler // J Clin Pharmacol. 1991. Cilt 31 (7). S. 588-598.
25. Fisenko V. Siklooksijenazın farklı izoformları, prostaglandinler ve böbrek aktivitesi // Doktor. 2008. Sayı 12. 8-11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. ve diğerleri Düşük tuzlu diyet alan yaşlı kişilerde siklooksijenaz-2 inhibisyonunun böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisi. Randomize, kontrollü bir çalışma // Ann Intern Med. 2000. Cilt 133. S. 1-9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Yaşlı kişilerde nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar ve akut böbrek yetmezliği // Am J Epidemiol. 2000. Cilt 151 (5). S. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. ve diğerleri. Normotansif tuzu tükenmiş deneklerde seçici siklooksijenaz 2 inhibisyonunun böbrek etkileri // Clin Pharmacol Ther. 1999. Cilt 66. S. 76-84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Asetaminofen, aspirin ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçların kullanımı ile ilişkili böbrek yetmezliği riski // N Engl J Med. 1994. Cilt 331 (25). S. 1675-1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar ve kronik böbrek hastalığı riski // Ann Intern Med. 1991. Cilt 115 (3). S. 165-172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Seçici ve seçici olmayan steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar ve akut böbrek hasarı riski // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Cilt 18 (10). S. 923-931.
Kuşkusuz, NSAID'lerin en önemli etki mekanizması, serbest çoklu doymamış yağ asitlerinin (örneğin, araşidonik) prostaglandinlere (PG) ve ayrıca diğer eikosanoidler - tromboksanlara (TrA2) dönüşümünü katalize eden bir enzim olan COX'i inhibe etme yeteneğidir. ve prostasiklin (PG-I2) (Şekil 1). Prostaglandinlerin çok yönlü biyolojik aktiviteye sahip olduğu kanıtlanmıştır:
a) inflamatuar aracılar: inflamasyonun odağında birikir ve lokal vazodilatasyon, ödem, eksüdasyon, lökositlerin migrasyonu ve diğer etkilere neden olurlar (esas olarak PG-E2 ve PG-I2);
B) alıcıları duyarlı hale getirmek ağrı aracılarına (histamin, bradikinin) ve mekanik etkilere, duyarlılık eşiğini düşürür;
v) termoregülasyon hipotalamik merkezlerinin duyarlılığını artırmak vücutta mikropların, virüslerin, toksinlerin (esas olarak PG-E2) etkisi altında oluşan endojen pirojenlerin (interlökin-1, vb.) etkisine;
G) Gastrointestinal sistemin mukoza zarının korunmasında önemli bir fizyolojik rol oynar(mukus ve alkali salgısının artması; mukoza zarının mikrodamarları içindeki endotel hücrelerinin bütünlüğünün korunması, mukoza zarında kan akışının korunmasına katkıda bulunulması; granülositlerin bütünlüğünün korunması ve böylece yapısal bütünlüğün korunması mukoza zarı;
e) böbrek fonksiyonunu etkiler: vazodelasyona neden olur, renal kan akışını ve glomerüler filtrasyon hızını korur, renin salınımını, sodyum ve su atılımını arttırır, potasyum homeostazına katılır.
1. Araşidonik asidin metabolik ürünlerinin "çağlaması" ve ana etkileri.
Not: * - LT-C 4, D 4, E4, anafilaksi MRS-A'nın (SRS-A) yavaş reaksiyona giren maddesinin ana biyolojik bileşenleridir.
Son yıllarda, NSAID'ler tarafından inhibe edilen en az iki siklooksijenaz izoenziminin olduğu bulunmuştur. İlk izoenzim, COX-1, gastrointestinal mukozanın bütünlüğünü, trombosit fonksiyonunu ve renal kan akışını düzenleyen GHG'lerin üretimini kontrol eder ve ikinci izoenzim, COX-2, inflamasyon sırasında GHG'lerin sentezine katılır. Ayrıca, COX-2 normal koşullar altında yoktur, ancak inflamatuar reaksiyonu başlatan bazı doku faktörlerinin (sitokinler ve diğerleri) etkisi altında oluşur. Bu bağlamda, NSAID'lerin anti-inflamatuar etkisinin COX-2'nin inhibisyonundan kaynaklandığı ve istenmeyen reaksiyonlarının COX-1'in inhibisyonundan kaynaklandığı varsayılmaktadır. COX-1 / COX-2'yi bloke etme açısından NSAID'lerin aktivitesinin oranı, potansiyel toksisitelerini değerlendirmeyi mümkün kılar. Bu değer ne kadar düşükse, ilaç COX-2'ye göre o kadar seçicidir ve dolayısıyla daha az toksiktir. Örneğin, meloksikam için 0.33, diklofenak - 2.2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometasin - 107'dir.
En son veriler, NSAID'lerin sadece siklooksijenaz metabolizmasını inhibe etmekle kalmayıp, aynı zamanda düz kaslarda Ca'nın mobilizasyonu ile ilişkili PG'lerin sentezini aktif olarak etkilediğini göstermektedir. Bu nedenle, butadione, siklik endoperoksitlerin prostaglandinler E2 ve F2'ye dönüşümünü inhibe eder ve fenamatlar ayrıca bu maddelerin dokularda alınmasını engelleyebilir.
NSAID'lerin anti-inflamatuar etkisinde önemli bir rol, kininlerin metabolizması ve biyolojik etkileri üzerindeki etkileri ile oynanır. Terapötik dozlarda indometasin, ortofen, naproksen, ibuprofen, asetilsalisilik asit (ASA) bradikinin oluşumunu %70-80 oranında azaltır. Bu etki, NSAID'lerin kallikreinin yüksek moleküler ağırlıklı kininojen ile etkileşiminin spesifik olmayan inhibisyonunu sağlama yeteneğine dayanmaktadır. NSAID'ler kininogenez reaksiyonunun bileşenlerinin kimyasal modifikasyonuna neden olur, bunun sonucunda sterik engeller nedeniyle protein moleküllerinin tamamlayıcı etkileşimi bozulur ve yüksek moleküler ağırlıklı kininojenin kallikrein tarafından etkin hidrolizi gerçekleşmez. Bradikinin oluşumundaki bir azalma, β-fosforilaz aktivasyonunun inhibisyonuna yol açar, bu da araşidonik asit sentezinde bir azalmaya ve sonuç olarak, Şekil 2'de gösterilen metabolik ürünlerinin etkilerinin tezahürüne yol açar. 1.
Aynı derecede önemli olan, NSAID'lerin bradikinin ile doku reseptörleri arasındaki etkileşimi bloke etme yeteneğidir, bu da bozulmuş mikro dolaşımın restorasyonuna, kılcal aşırı gerilmede bir azalmaya, plazmanın sıvı kısmının veriminde bir azalmaya, proteinlerine, pro- inflamatuar sürecin diğer aşamalarının gelişimini dolaylı olarak etkileyen inflamatuar faktörler ve hücreler. Kallikrein-kinin sistemi, akut inflamatuar reaksiyonların gelişiminde en önemli rolü oynadığından, NSAID'lerin en büyük etkinliği, belirgin bir eksüdatif bileşenin varlığında inflamasyonun erken evrelerinde not edilir.
Histamin ve serotonin salınımının inhibisyonu, inflamatuar süreçte önemli bir rol oynayan bu biyojenik aminlere karşı doku reaksiyonlarının bloke edilmesi, NSAID'lerin anti-inflamatuar etki mekanizmasında kesinlikle önemlidir. Antiflojistik moleküldeki (bütadion tipi bileşikler) reaksiyon merkezleri arasındaki molekül içi mesafe, enflamatuar aracıların (histamin, serotonin) molekülündekilere yaklaşır. Bu, bahsedilen NSAID'lerin, bu maddelerin sentezi, salımı ve dönüştürülmesi süreçlerinde yer alan reseptörler veya enzim sistemleri ile rekabetçi etkileşim olasılığını ortaya koymaktadır.
Yukarıda bahsedildiği gibi, NSAID'lerin membran stabilize edici etkisi vardır. Antiflojistikler hücre zarındaki G-proteinine bağlanarak zar sinyallerinin iletimini etkiler, anyonların taşınmasını baskılar ve zar lipidlerinin toplam hareketliliğine bağlı olan biyolojik süreçleri etkiler. Membranların mikro viskozitesini artırarak membran stabilize edici etkilerini gerçekleştirirler. Sitoplazmik zardan hücreye nüfuz eden NSAID'ler ayrıca hücresel yapıların zarlarının, özellikle lizozomların fonksiyonel durumunu etkiler ve hidrolazların proinflamatuar etkisini önler. Bireysel ilaçların biyolojik zarların protein ve lipit bileşenlerine afinitesinin, membran etkilerini açıklayabilen nicel ve nitel özellikleri hakkında veriler elde edildi.
Serbest radikal oksidasyon, hücre zarlarına verilen hasar mekanizmalarından biridir. Lipid peroksidasyonundan kaynaklanan serbest radikaller, inflamasyon gelişiminde önemli bir rol oynar. Bu nedenle, membranlarda NSAID'lerin peroksidasyonunun inhibisyonu, anti-inflamatuar etkilerinin bir tezahürü olarak düşünülebilir. Serbest radikal oluşumunun ana kaynaklarından birinin araşidonik asidin metabolik reaksiyonları olduğu akılda tutulmalıdır. Kaskadının belirli metabolitleri, aktivasyonuna serbest radikallerin oluşumu da eşlik eden inflamasyon odağında polimorfonükleer nötrofillerin ve makrofajların birikmesine neden olur. Bu bileşikler için tuzak görevi gören NSAID'ler, serbest radikallerin neden olduğu doku hasarının önlenmesi ve tedavisine yönelik yeni bir yaklaşım olasılığını açar.
Son yıllarda, NSAID'lerin inflamatuar yanıtın hücresel mekanizmaları üzerindeki etkisine ilişkin çalışmalar önemli bir gelişme göstermiştir. NSAID'ler, inflamatuar odağa hücre göçünü azaltır ve filogenik aktivitelerini azaltır ve polimorfonükleer nötrofiller üzerindeki etki, araşidonik asit oksidasyonunun lipoksijenaz yolunun inhibisyonu ile ilişkilidir. Araşidonik asidin dönüştürülmesine yönelik bu alternatif yol, inflamatuar mediatörler için tüm kriterleri karşılayan lökotrienlerin (LT) (Şekil 1) oluşumuna yol açar. Benoxaprofen, 5-LOG'u etkileme ve LT sentezini bloke etme yeteneğine sahiptir.
Daha az çalışılan, NSAID'lerin inflamasyonun geç evresinin hücresel elementleri - mononükleer hücreler üzerindeki etkisidir. Bazı NSAID'ler, serbest radikaller üreten ve doku yıkımına neden olan monositlerin göçünü azaltır. İnflamatuar yanıtın gelişmesinde ve antiinflamatuar ilaçların terapötik etkisinde hücresel elementlerin önemli rolü yadsınamaz olsa da, NSAID'lerin bu hücrelerin göçü ve işlevi üzerindeki etki mekanizması aydınlatılmayı beklemektedir.
Doğal anti-enflamatuar maddelerin NSAID'lerinin, bu ilaçların lizini albümin ile bağdan uzaklaştırma kabiliyetinden kaynaklanan plazma proteinleri ile kompleksten salınması hakkında bir varsayım vardır.
Kuşkusuz, NSAID'lerin en önemli etki mekanizması, serbest çoklu doymamış yağ asitlerinin (örneğin, araşidonik) prostaglandinlere (PG) ve ayrıca diğer eikosanoidler - tromboksanlara (TrA2) dönüşümünü katalize eden bir enzim olan COX'i inhibe etme yeteneğidir. ve prostasiklin (PG-I2) (Şekil 1). Prostaglandinlerin çok yönlü biyolojik aktiviteye sahip olduğu kanıtlanmıştır:
a) inflamatuar aracılar: inflamasyonun odağında birikir ve lokal vazodilatasyon, ödem, eksüdasyon, lökositlerin migrasyonu ve diğer etkilere neden olurlar (esas olarak PG-E2 ve PG-I2);
B) alıcıları duyarlı hale getirmek ağrı aracılarına (histamin, bradikinin) ve mekanik etkilere, duyarlılık eşiğini düşürür;
v) termoregülasyon hipotalamik merkezlerinin duyarlılığını artırmak vücutta mikropların, virüslerin, toksinlerin (esas olarak PG-E2) etkisi altında oluşan endojen pirojenlerin (interlökin-1, vb.) etkisine;
G) Gastrointestinal sistemin mukoza zarının korunmasında önemli bir fizyolojik rol oynar(mukus ve alkali salgısının artması; mukoza zarının mikrodamarları içindeki endotel hücrelerinin bütünlüğünün korunması, mukoza zarında kan akışının korunmasına katkıda bulunulması; granülositlerin bütünlüğünün korunması ve böylece yapısal bütünlüğün korunması mukoza zarı;
e) böbrek fonksiyonunu etkiler: vazodelasyona neden olur, renal kan akışını ve glomerüler filtrasyon hızını korur, renin salınımını, sodyum ve su atılımını arttırır, potasyum homeostazına katılır.
1. Araşidonik asidin metabolik ürünlerinin "çağlaması" ve ana etkileri.
Not: * - LT-C 4, D 4, E4, anafilaksi MRS-A'nın (SRS-A) yavaş reaksiyona giren maddesinin ana biyolojik bileşenleridir.
Son yıllarda, NSAID'ler tarafından inhibe edilen en az iki siklooksijenaz izoenziminin olduğu bulunmuştur. İlk izoenzim, COX-1, gastrointestinal mukozanın bütünlüğünü, trombosit fonksiyonunu ve renal kan akışını düzenleyen GHG'lerin üretimini kontrol eder ve ikinci izoenzim, COX-2, inflamasyon sırasında GHG'lerin sentezine katılır. Ayrıca, COX-2 normal koşullar altında yoktur, ancak inflamatuar reaksiyonu başlatan bazı doku faktörlerinin (sitokinler ve diğerleri) etkisi altında oluşur. Bu bağlamda, NSAID'lerin anti-inflamatuar etkisinin COX-2'nin inhibisyonundan kaynaklandığı ve istenmeyen reaksiyonlarının COX-1'in inhibisyonundan kaynaklandığı varsayılmaktadır. COX-1 / COX-2'yi bloke etme açısından NSAID'lerin aktivitesinin oranı, potansiyel toksisitelerini değerlendirmeyi mümkün kılar. Bu değer ne kadar düşükse, ilaç COX-2'ye göre o kadar seçicidir ve dolayısıyla daha az toksiktir. Örneğin, meloksikam için 0.33, diklofenak - 2.2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometasin - 107'dir.
En son veriler, NSAID'lerin sadece siklooksijenaz metabolizmasını inhibe etmekle kalmayıp, aynı zamanda düz kaslarda Ca'nın mobilizasyonu ile ilişkili PG'lerin sentezini aktif olarak etkilediğini göstermektedir. Bu nedenle, butadione, siklik endoperoksitlerin prostaglandinler E2 ve F2'ye dönüşümünü inhibe eder ve fenamatlar ayrıca bu maddelerin dokularda alınmasını engelleyebilir.
NSAID'lerin anti-inflamatuar etkisinde önemli bir rol, kininlerin metabolizması ve biyolojik etkileri üzerindeki etkileri ile oynanır. Terapötik dozlarda indometasin, ortofen, naproksen, ibuprofen, asetilsalisilik asit (ASA) bradikinin oluşumunu %70-80 oranında azaltır. Bu etki, NSAID'lerin kallikreinin yüksek moleküler ağırlıklı kininojen ile etkileşiminin spesifik olmayan inhibisyonunu sağlama yeteneğine dayanmaktadır. NSAID'ler kininogenez reaksiyonunun bileşenlerinin kimyasal modifikasyonuna neden olur, bunun sonucunda sterik engeller nedeniyle protein moleküllerinin tamamlayıcı etkileşimi bozulur ve yüksek moleküler ağırlıklı kininojenin kallikrein tarafından etkin hidrolizi gerçekleşmez. Bradikinin oluşumundaki bir azalma, β-fosforilaz aktivasyonunun inhibisyonuna yol açar, bu da araşidonik asit sentezinde bir azalmaya ve sonuç olarak, Şekil 2'de gösterilen metabolik ürünlerinin etkilerinin tezahürüne yol açar. 1.
Aynı derecede önemli olan, NSAID'lerin bradikinin ile doku reseptörleri arasındaki etkileşimi bloke etme yeteneğidir, bu da bozulmuş mikro dolaşımın restorasyonuna, kılcal aşırı gerilmede bir azalmaya, plazmanın sıvı kısmının veriminde bir azalmaya, proteinlerine, pro- inflamatuar sürecin diğer aşamalarının gelişimini dolaylı olarak etkileyen inflamatuar faktörler ve hücreler. Kallikrein-kinin sistemi, akut inflamatuar reaksiyonların gelişiminde en önemli rolü oynadığından, NSAID'lerin en büyük etkinliği, belirgin bir eksüdatif bileşenin varlığında inflamasyonun erken evrelerinde not edilir.
Histamin ve serotonin salınımının inhibisyonu, inflamatuar süreçte önemli bir rol oynayan bu biyojenik aminlere karşı doku reaksiyonlarının bloke edilmesi, NSAID'lerin anti-inflamatuar etki mekanizmasında kesinlikle önemlidir. Antiflojistik moleküldeki (bütadion tipi bileşikler) reaksiyon merkezleri arasındaki molekül içi mesafe, enflamatuar aracıların (histamin, serotonin) molekülündekilere yaklaşır. Bu, bahsedilen NSAID'lerin, bu maddelerin sentezi, salımı ve dönüştürülmesi süreçlerinde yer alan reseptörler veya enzim sistemleri ile rekabetçi etkileşim olasılığını ortaya koymaktadır.
Yukarıda bahsedildiği gibi, NSAID'lerin membran stabilize edici etkisi vardır. Antiflojistikler hücre zarındaki G-proteinine bağlanarak zar sinyallerinin iletimini etkiler, anyonların taşınmasını baskılar ve zar lipidlerinin toplam hareketliliğine bağlı olan biyolojik süreçleri etkiler. Membranların mikro viskozitesini artırarak membran stabilize edici etkilerini gerçekleştirirler. Sitoplazmik zardan hücreye nüfuz eden NSAID'ler ayrıca hücresel yapıların zarlarının, özellikle lizozomların fonksiyonel durumunu etkiler ve hidrolazların proinflamatuar etkisini önler. Bireysel ilaçların biyolojik zarların protein ve lipit bileşenlerine afinitesinin, membran etkilerini açıklayabilen nicel ve nitel özellikleri hakkında veriler elde edildi.
Serbest radikal oksidasyon, hücre zarlarına verilen hasar mekanizmalarından biridir. Lipid peroksidasyonundan kaynaklanan serbest radikaller, inflamasyon gelişiminde önemli bir rol oynar. Bu nedenle, membranlarda NSAID'lerin peroksidasyonunun inhibisyonu, anti-inflamatuar etkilerinin bir tezahürü olarak düşünülebilir. Serbest radikal oluşumunun ana kaynaklarından birinin araşidonik asidin metabolik reaksiyonları olduğu akılda tutulmalıdır. Kaskadının belirli metabolitleri, aktivasyonuna serbest radikallerin oluşumu da eşlik eden inflamasyon odağında polimorfonükleer nötrofillerin ve makrofajların birikmesine neden olur. Bu bileşikler için tuzak görevi gören NSAID'ler, serbest radikallerin neden olduğu doku hasarının önlenmesi ve tedavisine yönelik yeni bir yaklaşım olasılığını açar.
Son yıllarda, NSAID'lerin inflamatuar yanıtın hücresel mekanizmaları üzerindeki etkisine ilişkin çalışmalar önemli bir gelişme göstermiştir. NSAID'ler, inflamatuar odağa hücre göçünü azaltır ve filogenik aktivitelerini azaltır ve polimorfonükleer nötrofiller üzerindeki etki, araşidonik asit oksidasyonunun lipoksijenaz yolunun inhibisyonu ile ilişkilidir. Araşidonik asidin dönüştürülmesine yönelik bu alternatif yol, inflamatuar mediatörler için tüm kriterleri karşılayan lökotrienlerin (LT) (Şekil 1) oluşumuna yol açar. Benoxaprofen, 5-LOG'u etkileme ve LT sentezini bloke etme yeteneğine sahiptir.
Daha az çalışılan, NSAID'lerin inflamasyonun geç evresinin hücresel elementleri - mononükleer hücreler üzerindeki etkisidir. Bazı NSAID'ler, serbest radikaller üreten ve doku yıkımına neden olan monositlerin göçünü azaltır. İnflamatuar yanıtın gelişmesinde ve antiinflamatuar ilaçların terapötik etkisinde hücresel elementlerin önemli rolü yadsınamaz olsa da, NSAID'lerin bu hücrelerin göçü ve işlevi üzerindeki etki mekanizması aydınlatılmayı beklemektedir.
Doğal anti-enflamatuar maddelerin NSAID'lerinin, bu ilaçların lizini albümin ile bağdan uzaklaştırma kabiliyetinden kaynaklanan plazma proteinleri ile kompleksten salınması hakkında bir varsayım vardır.
Yükleniyor ...