Основната задача на фармакодинамиката е да разбере къде и как действат лекарствата, причинявайки определени ефекти. Благодарение на усъвършенстването на методическите техники тези въпроси се решават не само на системно и органно, но и на клетъчно, субклетъчно, молекулярно и субмолекулярно ниво. Така че за невротропните лекарства се установяват онези структури на нервната система, чиито синаптични образувания имат най-висока чувствителност към тези съединения. За веществата, които влияят на метаболизма, локализацията на ензимите се определя в различни тъкани, клетки и субклетъчни образувания, чиято активност се променя особено значително. Във всички случаи говорим за онези биологични субстрати - "мишени", с които взаимодейства лекарството.

"Мишени" за наркотици

Рецептори, йонни канали, ензими, транспортни системи и гени служат като „мишени“ за лекарства.

Рецепторите се наричат ​​активни групи от макромолекули на субстрата, с които веществото взаимодейства. Наричат ​​се рецепторите, които осигуряват проявлението на действието на веществата специфичен.

Различават се следните 4 вида рецептори (фиг.

I. Рецептори, които пряко контролират функцията на йонните канали. Този тип рецептори, директно свързани с йонни канали, включват n-холинергични рецептори, GABAA рецептори, глутаматни рецептори.

II. Рецептори, свързани към ефектора чрез системата "G-протеини - вторични предаватели" или "G-протеини - йонни канали". Такива рецептори са налични за много хормони и медиатори (м-холинергични рецептори, адренергични рецептори).

III. Рецептори, които директно контролират функцията на ефекторен ензим. Те са пряко свързани с тирозин киназата и регулират протеиновото фосфорилиране. Инсулиновите рецептори, редица растежни фактори, са подредени според този принцип.

IV. Рецептори, които контролират транскрипцията на ДНК. За разлика от мембранните рецептори от тип I-III, това са вътреклетъчни рецептори (разтворими цитозолни или ядрени протеини). Стероидните и тироидните хормони взаимодействат с такива рецептори.

Като се има предвид ефекта на веществата върху постсинаптичните рецептори, трябва да се отбележи възможността за алостерично свързване на вещества както от ендогенен (например глицин), така и от екзогенен (например бензодиазепинови анксиолитици) произход. Алостеричното взаимодействие с рецептора не предизвиква "сигнал". Съществува обаче модулация на основния медиаторен ефект, който може както да се увеличи, така и да намалее. Създаването на субстанции от този тип разкрива нови възможности за регулиране на функциите на централната нервна система. Характеристика на алостеричните невромодулатори е, че те нямат пряк ефект върху предаването на главния медиатор, а само го модифицират в желаната посока.

Откриването на пресинаптичните рецептори изигра важна роля за разбирането на механизмите на регулиране на синаптичното предаване. Изследвани са пътищата на хомотропна авторегулация (действието на секретиращ медиатор върху пресинаптичните рецептори на същия нервен край) и хетеротропна регулация (пресинаптична регулация, дължаща се на друг медиатор) на освобождаване на медиатор, което дава възможност да се преоценят характеристиките на действието на много вещества. Тази информация послужи и като основа за целенасочено търсене на редица лекарства (например празозин).

Афинитетът на веществото към рецептора, водещ до образуването на комплекс „вещество-рецептор” с него, се обозначава с термина „афинитет”. Способността на веществото, когато взаимодейства с рецептор, да го стимулира и да предизвиква един или друг ефект се нарича вътрешна активност.

Фигура 1. Видове молекулярни мишени за лекарствено действие.

Молекулна мишена е молекула или молекулярна сборка, която има специфично място на свързване за биологично активно съединение. Молекулната цел могат да бъдат мембранни протеини, които разпознават хормони или невротрансмитери (рецептори), както и йонни канали, нуклеинови киселини, молекули носители или ензими. Както може да се види от Фигура 2, не всички лекарствени съединения действат върху рецепторите. Повечето лекарства трябва да се свържат с молекулярна цел, за да бъдат ефективни, но има изключения. Още в първите изследвания на въздействието на лекарствата върху животинските тъкани в края на 19 век. стана ясно, че по-голямата част от PAV имат специфичен ефект в определени тъкани, т.е. съединение, което има ефект върху един вид тъкан, може да не повлияе на друг; едно и също вещество може да има напълно различни ефекти върху различните тъкани. Например, алкалоидът пилокарпин, подобно на невротрансмитера ацетилхолин, причинява свиване на гладката мускулатура на червата и забавя сърдечната честота. С оглед на тези явления, Самюел Лангли (1852-1925) през 1878 г., въз основа на изследване на ефектите на алкалоидите пилокарпин и атропин върху слюноотделянето, предполага, че „има някои рецепторни вещества... с които и двете могат да образуват съединения. " По-късно, през 1905 г., докато изучава ефектите на никотина и кураре върху скелетните мускули, той открива, че никотинът предизвиква контракции, когато действа върху определени малки части от мускула. Лангли заключава, че "рецепторната субстанция" за никотина се намира на тези места и че кураре действа като блокира взаимодействието на никотина с рецептора.

Фигура 2. Ефикасност срещу ендогенен агонист.

Следователно е очевидно, че действието на някои съединения може да се дължи не толкова на развитието на биологичен отговор към свързването с молекулярна цел, а по-скоро на пречка за свързването на ендогенен лиганд. Всъщност, ако разгледаме взаимодействието на лиганда и рецептора, може да се отбележи, че съществуващите понастоящем лекарствени съединения могат да играят ролята както на агонист, така и на антагонист. Фигура 3 показва по-подробна класификация на лигандите във връзка с ефектите, причинени от тях. Агонистите се различават по силата и посоката на физиологичния отговор, предизвикан от тях. Тази класификация не е свързана с афинитета на лигандите и се основава само на величината на рецепторния отговор. По този начин могат да се разграничат следните класове агонисти:

o Суперагонист – съединение, способно да предизвика по-силен физиологичен отговор от ендогенен агонист.

o Пълен агонист – съединение, което предизвиква същия отговор като ендогенен агонист (напр. изопреналин, агонист на β-адренергичен рецептор).

o Ако има по-слаб отговор, съединението се нарича частичен агонист (например, арипипразол е частичен агонист на допаминовите и серотониновите рецептори).

o Ако рецепторът има базална (конститутивна) активност, някои вещества - обратни агонисти - могат да я намалят. По-специално, обратните агонисти на GABA A рецепторите имат анксиогенен или спазмогенен ефект, но те могат да подобрят когнитивните способности.

Като се има предвид механизмът на свързване на лиганда и рецепторната молекула, може да се види, че специфичността и силата на свързване се дължат на структурните особености на двата компонента. По-специално, важна роля играе активният център на протеините - определена част от протеиновата молекула, като правило, разположена в нейното задълбочаване („джоб“), образувана от аминокиселинни радикали, събрани на определено пространствено място по време на образуване на третична структура и способни на комплементарно свързване с лиганд. В линейната последователност на полипептидната верига радикалите, които образуват активния център, могат да бъдат разположени на значително разстояние един от друг.

Високата специфичност на свързване на протеина към лиганда се осигурява от комплементарността на структурата на активния център на протеина към структурата на лиганда. Комплементарността се разбира като пространствено и химическо съответствие на взаимодействащите молекули. Лигандът трябва да може да влезе и пространствено да съвпада с конформацията на активното място. Това съвпадение може да е непълно, но поради конформационната лабилност на протеина, активният център е способен на леки промени и е "настроен" към лиганда. Освен това трябва да възникнат връзки между функционалните групи на лиганда и аминокиселинните радикали, които образуват активното място, които държат лиганда в активното място. Връзките между лиганда и активния център на протеина могат да бъдат както нековалентни (йонни, водородни, хидрофобни), така и ковалентни. Активното място на протеина е място, относително изолирано от околната протеинова среда, образувано от аминокиселинни остатъци. В тази област всеки остатък, поради индивидуалните си размери и функционални групи, образува "релефа" на активния център.

Комбинацията на такива аминокиселини в един функционален комплекс променя реактивността на техните радикали, точно както се променя звукът на музикален инструмент в ансамбъла. Следователно аминокиселинните остатъци, които съставляват активния сайт, често се наричат ​​„ансамбъл“ от аминокиселини.

Уникалните свойства на активния център зависят не само от химичните свойства на образуващите го аминокиселини, но и от точната им взаимна ориентация в пространството. Следователно дори незначителни нарушения на общата конформация на протеина в резултат на точкови промени в неговата първична структура или условия на околната среда могат да доведат до промяна в химичните и функционални свойства на радикалите, които образуват активния център, да нарушат свързването на протеина към лиганда и неговата функция. По време на денатурацията активният център на протеините се разрушава и тяхната биологична активност се губи.

Активният център често се формира по такъв начин, че достъпът на вода до функционалните групи на нейните радикали е ограничен; създават се условия за свързване на лиганда с аминокиселинните радикали.

В някои случаи лигандът е прикрепен само към един от атомите с определена реактивност, например прикрепването на O 2 към желязото на миоглобина или хемоглобина. Въпреки това, свойствата на този атом да взаимодейства селективно с O 2 се определят от свойствата на радикалите, обграждащи железния атом в темата. Хемът се намира и в други протеини като цитохроми. Въпреки това, функцията на железния атом в цитохромите е различна, той служи като посредник за прехвърлянето на електрони от едно вещество към друго, докато желязото става или дву- или тривалентно.

Мястото на свързване на лиганд-протеин често се намира между домейни. Например, протеолитичният ензим трипсин, който участва в хидролизата на пептидните връзки на хранителните протеини в червата, има 2 домена, разделени от жлеб. Вътрешната повърхност на жлеба се образува от аминокиселинните радикали на тези домени, които са разположени далеч един от друг в полипептидната верига (Ser 177, His 40, Asp 85).

Различните домени в протеина могат да се движат един спрямо друг, когато взаимодействат с лиганд, което улеснява по-нататъшното функциониране на протеина. Като пример, разгледайте работата на хексокиназа, ензим, който катализира прехвърлянето на фосфорен остатък от АТФ към глюкозна молекула (по време на нейното фосфорилиране). Активното място на хексокиназата се намира в цепнатината между двата домена. Когато хексокиназата се свърже с глюкозата, околните домейни се приближават един към друг и субстратът се улавя, което улеснява по-нататъшното му фосфорилиране.

Основното свойство на протеините, което е в основата на техните функции, е селективността на свързване на специфични лиганди към определени части от протеиновата молекула.

Класификация на лигандите

· Лигандите могат да бъдат неорганични (често метални йони) и органични вещества, нискомолекулни и високомолекулни вещества;

· Има лиганди, които променят химическата си структура, когато се прикрепят към активния център на протеина (промени в субстрата в активния център на ензима);

· Има лиганди, които се свързват с протеина само в момента на функциониране (например O2, транспортиран от хемоглобина), и лиганди, които са трайно свързани с протеина, които играят спомагателна роля във функционирането на протеините (напр. желязо, което е част от хемоглобина).

В случаите, когато аминокиселинните остатъци, които образуват активния център, не могат да осигурят функционирането на даден протеин, непротеиновите молекули могат да се прикрепят към определени части на активния център. И така, в активния център на много ензими има метален йон (кофактор) или органична непротеинова молекула (коензим). Непротеиновата част, която е плътно свързана с активния център на протеина и е необходима за функционирането му, се нарича "простатна група". Миоглобинът, хемоглобинът и цитохромите имат протетична група в активния център - хем, съдържащ желязо.

Съединяването на протомери в олигомерен протеин е пример за взаимодействие на лиганди с високо молекулно тегло. Всеки протомер, свързан с други протомери, служи като лиганд за тях, точно както те служат за него.

Понякога прикрепването на лиганд променя конформацията на протеина, което води до образуването на място на свързване с други лиганди. Например протеинът калмодулин, след свързване с четири Са 2+ йона в определени места, придобива способността да взаимодейства с някои ензими, променяйки тяхната активност.

Важна концепция в теорията на взаимодействието между лиганд и активен център на биологична мишена е „комплементарност“. Активният център на ензима трябва да съответства по определен начин на лиганда, което се отразява в някои изисквания към субстрата.

Фигура 3. Схема на взаимодействие между лиганд и молекулярна цел.

Например, очаква се, че за успешно взаимодействие е необходимо да се съпоставят размерите на активния център и лиганда (виж позиция 2 на фигура 3), което дава възможност да се увеличи специфичността на взаимодействието и да се защити активният център от очевидно неподходящи субстрати. В същото време, когато се появи комплексът "активен център-лиганд", са възможни следните видове взаимодействия:

· Ван дер Ваалсови връзки (позиция 1, фигура 3), причинени от флуктуации на електронни облаци около противоположно поляризирани съседни атоми;

· Електростатични взаимодействия (позиция 3, фигура 3), възникващи между противоположно заредени групи;

· Хидрофобни взаимодействия (позиция 4, фигура 3) поради взаимното привличане на неполярни повърхности;

· Водородни връзки (позиция 5, фигура 3), възникващи между подвижен водороден атом и електроотрицателни атоми на флуор, азот или кислород.

Въпреки относително ниската сила на описаните взаимодействия (в сравнение с ковалентните връзки), не бива да се подценява тяхното значение, което се отразява в увеличаването на афинитета на свързване.

Обобщавайки горното, може да се отбележи, че процесът на свързване на лиганд и молекулярна мишена е силно специфичен процес, контролиран както от размера на лиганда, така и от неговата структура, което прави възможно да се осигури селективността на взаимодействието. Въпреки това е възможно взаимодействие между протеин и субстрат, което не е характерно за него (т.нар. конкурентно инхибиране), което се изразява в свързване към активно място с подобен, но не таргет, лиганд. Трябва да се отбележи, че конкурентното инхибиране е възможно както in vivo (инхибиране от малонат на ензима сукцинат дехидрогеназа, инхибиране на фумарат хидратаза от пиромелитинова киселина), така и изкуствено, по време на прилагане на лекарството (инхибиране на моноаминооксидазата от ипрониазид, инхибиране на моноаминооксидазата от ипрониазид, инхибиране на моноаминооксидазата от ипрониазида, ниаламинохидрогеназид структурно инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим от каптоприл, еналаприл).

По този начин е възможно целенасочено да се промени активността на много молекулярни системи, използвайки синтетични съединения със структура, подобна на естествените субстрати.

Повърхностното разбиране на механизмите на взаимодействие между лиганди и молекулярни мишени обаче може да бъде изключително опасно и често да доведе до трагични последици. Най-известният случай може да се счита за т.нар. „Трагедия с талидомид“, която доведе до раждането на хиляди деца с вродени малформации поради приема на недостатъчно проучено лекарствено съединение талидомид от бременни жени.

Лекция 3. Основни въпроси на фармакодинамиката

Локално и резорбтивно действие на лекарствата

Действието на вещество, което се проявява на мястото на неговото приложение, се нарича локално. Например, обвиващи агенти покриват лигавицата, предотвратявайки дразненето на аферентните нервни окончания. Въпреки това, много рядко се наблюдава истински локален ефект, тъй като веществата могат или да се абсорбират частично, или да имат рефлекторен ефект.

Действието на вещество, което се развива след неговото усвояване и навлизане в общия кръвен поток, а след това и в тъканите, се нарича резорбтивно. Резорбтивният ефект зависи от начина на приложение на лекарството и способността му да прониква през биологичните бариери.

С локално и резорбтивно действие лекарствата имат пряк или рефлекторен ефект. Директният ефект се осъществява на мястото на директен контакт на веществото с тъканта. С рефлекторен ефект веществата въздействат на екстеро- или интерорецепторите, поради което ефектът се проявява чрез промяна в състоянието или на съответните нервни центрове, или на изпълнителни органи. Така че използването на синапени мазилки за патология на дихателната система рефлекторно подобрява тяхната трофика (чрез екстерорецепторите на кожата).

Основната задача фармакодинамика- да се установи къде и как действат лекарствата, причинявайки определени ефекти, тоест да се установят целите, с които взаимодействат лекарствата.

Рецептори, йонни канали, ензими, транспортни системи и гени действат като мишени за лекарства. Рецепторите се наричат ​​активни групи от макромолекули на субстрата, с които веществото взаимодейства. Рецепторите, които осигуряват проявлението на действието на дадено вещество, се наричат ​​специфични.

Има 4 вида рецептори:

§ рецептори, които директно контролират функцията на йонните канали (Н-холинергични рецептори, GABAA рецептори);

§ рецептори, свързани към ефектора чрез системата "G-протеини-вторични предаватели" или "G-протеини-йонни канали". Такива рецептори са налични за много хормони и медиатори (М-холинергични рецептори, адренергични рецептори);

§ рецептори, които пряко контролират функцията на ефекторния ензим. Те са пряко свързани с тирозин киназата и регулират фосфорилирането на протеини (инсулинови рецептори);

§ рецептори за ДНК транскрипция. Това са вътреклетъчни рецептори. Стероидите и хормоните на щитовидната жлеза взаимодействат с тях.

Афинитетът на дадено вещество към рецептор, водещ до образуването на комплекс "вещество-рецептор" с него, се обозначава с термина "афинитет". Способността на веществото, когато взаимодейства със специфичен рецептор, да го стимулира и да предизвиква един или друг ефект се нарича присъща активност.

Целе молекула със свързващо място за лекарство. Тази молекула може да съдържа мембранни протеини, които разпознават хормони или невротрансмитери (рецептори), както и йонни канали, нуклеинови киселини, молекули носители или ензими. Но не всички лекарства действат върху рецепторите.

Повечето лекарстватрябва да се свърже с молекулярна цел, за да има ефект, но има изключения. Още в първите изследвания на въздействието на лекарствата върху животинските тъкани в края на 19 век. стана ясно, че повечето лекарства имат специфичен ефект в определени тъкани, т.е.

Лекарство, което действа върху един вид тъкан, може да не действа върху друг;
едно лекарство може да има много различни ефекти върху различните тъкани.

Например алкалоид пилокарпинПодобно на невротрансмитера ацетилхолин, той причинява свиване на гладката мускулатура на червата и забавя сърдечната честота. С оглед на тези явления, Самюел Лангли (1852-1925) през 1878 г., въз основа на изследване на ефектите на алкалоидите пилокарпин и атропин върху слюноотделянето, предполага, че „има някои рецепторни вещества... с които и двете могат да образуват съединения. "

По-късно в 1905 гДокато изучава ефектите на никотина и кураре върху скелетните мускули, той открива, че никотинът предизвиква контракции, когато действа върху определени малки части от мускула. Лангли заключава, че "рецепторната субстанция" за никотина се намира на тези места и че кураре действа като блокира взаимодействието на никотина с рецептора.

Вярва се, че Пол Ерлих(1854-1915) независимо разработва теорията за рецепторите, наблюдавайки колко органични багрила селективно оцветяват специфични компоненти на клетката. През 1885 г. той предполага, че клетките имат „странични вериги“ или „рецептори“, към които лекарствата или токсините могат да се свързват, за да действат. Ерлих все още е известен с идеята си за "магически куршум" - химично съединение, образувано за откриване на селективна токсичност, например инфекциозен агент.

Освен това, Ерлихсинтезирани органични производни на арсен, които преди са били използвани за лечение. Развивайки теорията за рецепторите, Ерлих е първият, който показва, че бързата обратимост на действието на алкалоидите показва крехки (нековалентни) химични връзки между лекарството и рецепторите.

Последните постижения в молекулярната биологияразкриват естеството на връзката лекарство-рецептор на молекулярно ниво. Днес рецепторът се разбира като специфична молекулярна структура, която действа като молекулярна мишена за група от съответни лекарства (преди това свързващият център не беше дефиниран отделно от молекулярната цел, а целият комплекс като цяло се разглеждаше като рецептор ).

За наркотицидействайки върху ензими, ензимът е молекулярна цел. Рецепторът е частта от ензима, която се свързва с лекарството. За повечето лекарства молекулярните мишени са протеини, въглехидрати, липиди и други макромолекули, към които са насочени лекарствата. От тази позиция молекулярните мишени се идентифицират по-точно от другите рецептори.

Рецептори днесидентифицирани и характеризирани с помощта на методи на молекулярна биология. Някои видове лекарства могат лесно да бъдат обяснени, без да се включват човешки молекулярни мишени. Тези видове лекарства включват антиациди (буфери), които намаляват стомашната киселина, образуващи форми лаксативи и комплексообразуващи агенти. Има вещества, чийто механизъм на действие се характеризира с липсата на ясна химическа специфичност. Отличен пример са газообразните и летливи общи анестетици, включително инертния газ ксенон.

За тези наркотиципрактически е невъзможно да се определи място на свързване или единична молекулярна цел. Въпреки това, техните фармакологични ефекти вероятно се дължат на тяхното действие върху мембранен компонент (например, волтаж- или лиганд-зависими йонни канали). Този компонент е молекулярна мишена за анестетици.

Фармакодинамиката е раздел от клиничната фармакология, който изучава механизмите на действие, естеството, силата и продължителността на фармакологичните ефекти на лекарствата, използвани в клиничната практика.

Начини за излагане на наркотици върху човешкото тяло

Повечето лекарства, свързвайки се с рецептори или други целеви молекули, образуват комплекс "лекарство-рецептор", докато определени физиологични или биохимични процеси (или тяхната количествена промяна) се задействат в човешкото тяло. В този случай те говорят за прякото действие на лекарствата. Структурата на лекарството с директно действие, като правило, е подобна на структурата на ендогенния медиатор (но когато лекарството и медиаторът взаимодействат с рецептор, често се записват различни ефекти).

Групи наркотици

За удобство ще вземем стойността на ефекта на ендогенния медиатор, който се свързва с рецептора, равна на единица. Въз основа на това предположение има класификация на лекарствата.

Агонистите са лекарства, които се свързват със същите рецептори като ендогенните медиатори. Агонистите произвеждат ефект, равен на единица (или по-голям от едно).

Антагонисти - лекарства, които се свързват със същите рецептори като ендогенните медиатори; нямат никакъв ефект (в този случай те говорят за "нулев ефект").

Частичните агонисти или антагонистичните агонисти са лекарства, които се свързват със същите рецептори като ендогенните медиатори. Ефектът, регистриран, когато частичен агонист взаимодейства с рецептор, винаги е по-голям от нула, но по-малък от единица.

Всички естествени медиатори са агонисти на своите рецептори.

Често се забелязва непряк ефект, който се състои в промяна на активността на целевите молекули под въздействието на лекарства (по този начин се засягат различни метаболитни процеси).

Таргетни молекули на лекарството

Лекарството, чрез свързване с принадлежаща към клетката целева молекула (или разположена извънклетъчно), модифицира нейния функционален статус, което води до увеличаване, намаляване или стабилизиране на филогенетично детерминираните реакции на организма.

Рецептори.

- Мембрана (рецептори тип I, II и III).

- Вътреклетъчни (рецептори тип IV).

Нерецепторни целеви молекули на цитоплазмената мембрана.

- Цитоплазмени йонни канали.

- Неспецифични протеини и липиди на цитоплазмената мембрана.

Имуноглобулинови целеви молекули.

Ензими.

Неорганични съединения (например солна киселина и метали).

Целевите молекули имат комплементарност към ендогенните медиатори и съответните лекарства, което се състои в определено пространствено подреждане на йонни, хидрофобни, нуклеофилни или електрофилни функционални групи. Много лекарства (антихистамини от 1-во поколение, трициклични антидепресанти и някои други) могат да се свързват с морфологично подобни, но функционално различни целеви молекули.

Видове лекарствени връзки с целеви молекули

Най-слабите връзки между лекарството и целевата молекула са връзките на ван дер Ваалс, дължащи се на диполни взаимодействия; най-често се определя специфичността на взаимодействието между лекарството и целевата молекула. Хидрофобните връзки, характерни за стероидните лекарства, са по-силни. Хидрофобните свойства на глюкокортикостероидните хормони и липидния бислой на плазмената мембрана позволяват на такива лекарства лесно да проникнат през цитоплазмените и вътреклетъчните мембрани в клетката и ядрото до техните рецептори. Между водородните и кислородните атоми на съседните молекули се образуват още по-силни водородни връзки. Водородните и Wonder Waals връзки възникват, когато има комплементарност между лекарства и целеви молекули (например между агонист или антагонист и рецептор). Силата им е достатъчна за образуването на комплекса лекарство-рецептор.

Най-силните връзки са йонни и ковалентни. По правило йонните връзки се образуват между метални йони и остатъци от силни киселини (антиациди) по време на поляризация. Когато лекарството се комбинира с рецептор, възникват необратими ковалентни връзки. Антагонис-

вие с необратимо действие се свързвате с рецепторите ковалентно. Образуването на координационни ковалентни връзки е от голямо значение. Стабилните хелатни комплекси (например комбинацията от лекарство и неговия антидот, унитиол * с дигоксин) е прост модел на координационна ковалентна връзка. Когато се образува ковалентна връзка, целевата молекула обикновено се изключва. Това обяснява образуването на устойчив фармакологичен ефект (антитромбоцитният ефект на ацетилсалициловата киселина е резултат от нейното необратимо взаимодействие с тромбоцитната циклооксигеназа), както и развитието на някои странични ефекти (улцерогенният ефект на ацетилсалициловата киселина е следствие от образуването на на неразривна връзка между това лекарство и циклооксигеназата на клетките на стомашната лигавица).

Нерецепторни целеви молекули на плазмената мембрана

Лекарствата, използвани за инхалационна анестезия, са пример за лекарства, които се свързват с нерецепторни целеви молекули на плазмената мембрана. Средства за инхалационна анестезия (халотан, енфлуран*) се свързват неспецифично с протеини (йонни канали) и липиди на плазмената мембрана на централните неврони. Има мнение, че в резултат на такова свързване лекарствата нарушават проводимостта на йонните канали (включително натриевите), което води до повишаване на прага на потенциала на действие и намаляване на честотата на неговото възникване. Средствата за инхалационна анестезия, свързващи се с елементите на мембраните на централните неврони, предизвикват обратима промяна в подредената им структура. Този факт се потвърждава от експериментални изследвания: анестезираните животни бързо излизат от състоянието на обща анестезия, когато се поставят в хипербарна камера, където се възстановяват мембранните нарушения.

Нерецепторни плазмени структури (волтаж-зависими натриеви канали) също служат като целеви молекули за локални анестетици. Лекарствата, като се свързват с зависимите от напрежението натриеви канали на аксоните и централните неврони, блокират каналите и по този начин нарушават проводимостта им за натриеви йони. В резултат на това има нарушение на клетъчната деполяризация. Терапевтичните дози локални анестетици блокират проводимостта на периферните нерви, а токсичните им количества инхибират и централните неврони.

Някои лекарства нямат собствени целеви молекули. Тези лекарства обаче действат като субстрати за много метаболитни реакции. Има концепция за "субстратно действие" на лекарствата:

те се използват за компенсиране на липсата на различни субстрати, необходими за организма (например аминокиселини, витамини, витаминно-минерални комплекси и глюкоза).

Рецептори

Рецепторите са протеинови макромолекули или полипептиди, често комбинирани с полизахаридни разклонения и остатъци от мастни киселини (гликопротеини, липопротеини). Всяко лекарство може да се сравни с ключ, който отговаря на неговата ключалка – специфичен рецептор за дадено вещество. Въпреки това, само част от рецепторната молекула, наречена място на свързване, представлява ключалката. Лекарството, комбинирайки се с рецептора, потенцира образуването на конформационни промени в него, което води до функционални промени в други части на рецепторната молекула.

Типичният рецепторен модел включва четири етапа.

Свързване на лекарства с рецептор, разположен на клетъчната повърхност (или вътреклетъчно).

Образуване на LS-рецепторен комплекс и следователно промяна в конформацията на рецептора.

Предаване на сигнал от LS-рецепторния комплекс към клетката чрез различни ефекторни системи, които усилват и интерпретират този сигнал многократно.

Клетъчен отговор (бърз и забавен).

Има четири фармакологично значими типа рецептори.

Рецепторите са йонни канали.

Рецептори, свързани с G-протеин.

Рецептори с тирозин киназна активност.

Вътреклетъчни рецептори. Мембранни рецептори

В плазмената мембрана са вградени рецептори от тип I, II и III – трансмембранни протеини по отношение на клетъчната мембрана. Рецепторите тип IV са разположени вътреклетъчно – в ядрото и други субклетъчни структури. Освен това се секретират имуноглобулинови рецептори, които са гликопротеинови макромолекули.

Рецепторите тип I имат формата и структурата на йонни канали, имат места на свързване за специфично лекарство или медиатор, който индуцира отварянето на йонния канал, образуван от рецептора. Един от представителите на рецепторите от тип I, N-холинергичният рецептор, е гликопротеин, състоящ се от пет трансмембранни полипептидни субединици. Има четири типа субединици - тип α, β, γ и δ. Гликопротеинът съдържа една субединица от β, γ и δ типове и

две α субединици. Трансмембранните полипептидни субединици имат формата на цилиндри, проникващи през мембраната и заобикалящи тесен канал. Всеки тип субединица кодира свой собствен ген (все пак гените имат значителна хомология). Местата на свързване на ацетилхолин са разположени в „извънклетъчните краища” на α-субединиците. Когато лекарството се свърже с тези места, се наблюдават конформационни промени, водещи до разширяване на канала и улесняване на проводимостта на натриевите йони и следователно до деполяризация на клетката.

Рецепторите от тип I, в допълнение към N-холинергичния рецептор, включват също GABA A-рецепторите, глициновите и глутаматните рецептори.

Рецепторите, свързани с G-протеин (тип II) са най-голямата група рецептори, открити в човешкото тяло; изпълняват важни функции. Повечето невротрансмитери, хормони и лекарства се свързват с рецепторите тип II. Най-разпространените клетъчни рецептори от този тип включват вазопресин и ангиотензин, α-адренергични рецептори, β-адренергични рецептори и m-холинергични рецептори, опиати и допамин, аденозин, хистамин и много други рецептори. Всички горепосочени рецептори са мишени на лекарства, които съставляват обширни фармакологични групи.

Всеки рецептор от втория тип е полипептидна верига с N-края (намира се в извънклетъчната среда) и С-края (намира се в цитоплазмата). В този случай полипептидната верига на рецептора прониква седем пъти в плазмената мембрана на клетката (тя има седем трансмембранни сегмента). По този начин структурата на рецептора от тип II може да се сравни с конец, който последователно зашива тъкан от двете страни седем пъти. Специфичността на различните рецептори от втория тип зависи не само от аминокиселинната последователност, но също и от дължината и съотношението на "примките", стърчащи навън и в клетката.

Рецепторите от втория тип образуват комплекси с мембранни G-протеини. G-протеините са съставени от три субединици: α, β и γ. След свързване на рецептора с лекарството се образува комплексът лекарство-рецептор. Тогава настъпват конформационни промени в рецептора. G-протеинът, свързващ се с една или две субединици със своите "цели", ги активира или инхибира. Аденилатциклаза, фосфолипаза С, йонни канали, цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) -фосфодиестераза - G-протеинови мишени. Обикновено активираните ензими предават и усилват „сигнал“ чрез вторични системи за изпращане на съобщения.

Рецептори с тирозин киназна активност

Рецептори с тирозин киназна активност (тип III) - рецептори за пептидни хормони, които регулират растежа, диференциацията и

развитие. Пептидните хормони включват, например, инсулин, епидермален растежен фактор, растежен фактор на тромбоцитите. Обикновено свързването на рецептор към хормон активира тирозин протеин киназата, която е цитоплазмената част (домен) на рецептора. Целта на протеин киназата е рецептор със способност за автофосфорилиране. Всеки полипептиден рецептор има един трансмембранен сегмент (домен).

Въпреки това, както показват проучванията, не тирозин протеин киназата, а гуанилатциклазата, която катализира образуването на вторичен пратеник cGMP, изпълнява функциите на цитоплазмения домен на предсърдния натриуретичен пептиден рецептор.

Вътреклетъчни рецептори

Вътреклетъчните рецептори (тип IV) включват рецептори за глюкокортикостероиди и тироидни хормони, както и рецептори за ретиноиди и витамин D. Групата на вътреклетъчните рецептори включва рецептори, които не са свързани с плазмената мембрана, локализирани вътре в клетъчното ядро ​​(това е основната разлика) .

Вътреклетъчните рецептори са разтворими ДНК-свързващи протеини, които регулират транскрипцията на специфични гени. Всеки рецептор тип IV се състои от три домена - хормон-свързващ, централен и N-терминал (домен на N-края на рецепторната молекула). Тези рецептори качествено и количествено регулират нивото на транскрипция на определен "набор" от гени, специфични за всеки рецептор, а също така предизвикват модификация на биохимичния и функционален статус на клетката и нейните метаболитни процеси.

Рецепторни ефекторни системи

Има различни начини за предаване на сигнали, образувани по време на функционирането на рецепторите към клетката. Сигналният път зависи от вида на рецептора (Таблица 2-1).

Основните вторични носители са цикличният аденозин монофосфат (cAMP), калциеви йони, инозитол трифосфат и диацилглицерол.

Имуноглобулини (имуноглобулинови рецептори)

С помощта на имуноглобулинови рецептори клетките имат способността да се "разпознават" взаимно или антигени. В резултат на взаимодействието на рецепторите се получава адхезия на клетка към клетка или клетка към антиген. Този тип рецептори включва също антитела, които циркулират свободно в извънклетъчните течности и не са свързани с клетъчни структури. Антителата, "маркиращи" антигени за последваща фагоцитоза, са отговорни за развитието на хуморалния имунитет.

Таблица 2-1.Рецепторни ефекторни системи

Тип рецептор Пример за рецептор Методи за предаване на сигнали

Типът имуноглобулини включва рецептори, които изпълняват функцията на "сигнализиране" при формирането на различни видове и фази на имунния отговор и имунната памет.

Основните представители на рецепторите от типа имуноглобулин (суперсемейство).

Антитела - имуноглобулини (Ig).

Т-клетъчни рецептори.

МНС I и МНС II гликопротеини (Основен комплекс за хистосъвместимост- основният комплекс за хистосъвместимост).

Гликопротеини на клетъчна адхезия (например CD2, CD4 и CD8).

Някои полипептидни вериги на CD3 комплекса, свързани с Т-клетъчни рецептори.

Fc рецептори, разположени върху различни видове левкоцити (лимфоцити, макрофаги, неутрофили).

Функционалната и морфологична изолация на имуноглобулиновите рецептори позволява те да бъдат обособени в отделен тип.

Ензими

Много лекарства, като се свързват с ензими, обратимо или необратимо ги инхибират или активират. По този начин антихолинестеразните средства засилват действието на ацетилхолина, като блокират ензима, който го разгражда, ацетилхолинестеразата. Инхибиторите на карбоанхидразата са група диуретици, които индиректно (под влияние на карбоанхидразата) намаляват реабсорбцията на натриеви йони в проксималните тубули. НСПВС са инхибитори на циклооксигеназата. Въпреки това, ацетилсалициловата киселина, за разлика от други НСПВС, необратимо блокира циклооксигеназата чрез ацетилиране на сериновите (аминокиселинни) остатъци в ензимната молекула. Има две поколения инхибитори на моноаминоксидазата (МАО). МАО инхибитори - лекарства, принадлежащи към групата на антидепресантите. Първо поколение МАО инхибитори (като фенелзин и изокарбоксазид) необратимо блокират ензима, който окислява моноамините като норепинефрин* и серотонин (дефицитът се открива при депресия). Ново поколение МАО инхибитори (напр. моклобемид) инхибира ензима обратимо; в същото време се отбелязва по-малка тежест на страничните ефекти (по-специално синдромът на "тирамин".

Неорганични съединения

Има лекарства, които специфично неутрализират или свързват активните форми на различни неорганични съединения. Така че антиацидите неутрализират излишъка от солна киселина в стомашния сок, намаляват

shaya неговия увреждащ ефект върху лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника.

Хелатиращите агенти (хелатиращи агенти) се комбинират с определени метали, за да образуват химически инертни комплексни съединения. Този ефект се използва при лечението на отравяне, причинено от поглъщане (или вдишване) на вещества, съдържащи различни метали (арсен, олово, желязо, мед).

Целеви молекули, разположени върху чужди организми

Механизмите на действие на антибактериални, антипротозойни, антихелминтни, противогъбични и антивирусни лекарства са много разнообразни. Приемането на антибактериални лекарства, като правило, води до нарушаване на различни етапи от синтеза на бактериалната клетъчна стена (например до синтеза на дефектни протеини или РНК в бактериална клетка) или до промяна в други механизми за поддържане на жизнените функции. активността на микроорганизма. Потискането или ликвидирането на инфекциозния агент е основната цел на лечението.

Механизмът на бактерицидното действие на β-лактамните антибиотици, гликопептиди и изониазид е блокадата на различни етапи от синтеза на клетъчната стена на микроорганизмите. Всички β-лактамни антибиотици (пеницилини, цефалоспорини, карбапенеми и монобактами) имат подобен начин на действие. Пеницилините произвеждат бактерициден ефект, като се свързват с пеницилин-свързващите протеини на бактериите (те функционират като ензими в последния етап от синтеза на основния компонент на бактериалната клетъчна стена - пептидогликан). Общото в механизма на действие на β-лактамните антибиотици е да създава пречки за образуването на връзки между полимерните вериги на пептидогликаните, използвайки пентаглицинови мостове (част от структурата на антибактериалните лекарства наподобява D-аланил-D-аланин-пептидната верига на бактериалната клетъчна стена). Гликопептидите (ванкомицин и тейкопланин *) пречат на синтеза на клетъчната стена по различен начин. И така, ванкомицинът има бактерициден ефект, комбинирайки се със свободната карбоксилна група на пентапептида; така възниква пространствена пречка

удължаване (удължаване) на опашката на пептидогликана. Изониазид (противотуберкулозно лекарство) инхибира синтеза на миколови киселини, структурен компонент на микобактериалната клетъчна стена.

Механизмът на бактерицидно действие на полимиксините е да наруши целостта на цитоплазмената мембрана на бактериите.

Аминогликозидите, тетрациклините, макролидите и хлорамфениколът * инхибират синтеза на бактериални клетъчни протеини. Бактериалните рибозоми (50S субединици и 30S субединици) и човешките рибозоми (6OS субединици и 40S субединици) имат различни структури. Това обяснява селективния ефект на посочените групи лекарствени вещества върху микроорганизмите. Аминогликозидите и тетрациклините се свързват с 30S субединицата на рибозомата и инхибират свързването на аминоацил тРНК към А мястото на тази тРНК. В допълнение, аминогликозидите пречат на четенето на иРНК, като блокират протеиновия синтез. Левомицетин * променя процеса на транспептидация (прехвърляне на растящата аминокиселинна верига на рибозомата от Р-мястото към А-мястото към новодонесените тРНК аминокиселини). Макролидите се свързват с 50S-субединицата на рибозомата и инхибират процеса на транслокация (прехвърляне на аминокиселинната верига от А-мястото към Р-мястото).

Хинолоните и флуорохинолоните инхибират ДНК гиразите (топоизомераза II и топоизомераза IV) - ензими, които помагат за усукване на бактериалната ДНК в спирала, което е необходимо за нормалното й функциониране.

Сулфонамидите инхибират дихидроптероат синтетазата, като по този начин блокират синтеза на прекурсори на пурини и пиримидини (дихидроптерна и дихидрофолиева киселини), необходими за изграждането на ДНК и РНК. Триметоприм инхибира дихидрофолат редуктазата (афинитетът към бактериалния ензим е много висок), нарушавайки образуването на тетрахидрофолиева киселина (прекурсор на пурини и пиримидини) от дихидрофолиева. И така, сулфонамидите и триметопримът действат синергично, блокирайки различни етапи на един и същ процес - синтеза на пурини и пиримидини.

5-Нитроимидазолите (метронидазол, тинидазол) имат селективен бактерициден ефект срещу бактерии, чиито ензимни системи са способни да редуцират нитрогрупата. Активните редуцирани форми на тези лекарства, нарушавайки репликацията на ДНК и протеиновия синтез, инхибират тъканното дишане.

Рифампицин (противотуберкулозно лекарство) специфично инхибира синтеза на РНК.

Противогъбичните и антивирусните средства имат някои прилики в механизмите си на действие. Производните на имидазол и триазол инхибират синтеза на ергостерол, основният структурен компонент

на клетъчната стена на гъбичките и полиеновите антибактериални лекарства (амфотерицин, нистатин) се свързват с нея. Флуцитозин (противогъбично лекарство) блокира синтеза на гъбична ДНК. Много антивирусни лекарства (например ацикловир, идоксуридин, зидовудин - нуклеозидни аналози) също инхибират синтеза на вирусна ДНК и

N-холинергичните рецептори на нервно-мускулните синапси на хелминти са прицелни молекули на такива антихелминтни лекарства като пирантел и левамизол. Стимулирането на тези рецептори причинява тотална спастична парализа.

Естеството, силата и продължителността на действието на лекарството

Продължителността, силата и методът на взаимодействие между лекарството и целевата молекула характеризира фармакологичния отговор (като правило се причинява от директното действие на лекарството, по-рядко - от промяна в конюгираната система и само в изолирани случаи се записва рефлекторен фармакологичен отговор).

Основният ефект на лекарствата се счита за ефекта на веществото, използвано при лечението на този пациент. Други фармакологични ефекти на въпросното лекарство се наричат ​​незначителни (или незначителни). Функционалните нарушения, причинени от приема на лекарството, се считат за нежелани реакции (вижте глава 4 "Странични ефекти на лекарствата"). Един и същ ефект в единия случай може да е основен, а в другия да е вторичен.

Разпределете генерализирани или локални (локални) действия на лекарствата. Локалните ефекти се наблюдават при използване на мехлеми, прахове или лекарства, приемани през устата, които не се абсорбират в стомашно-чревния тракт или, обратно, добре се абсорбират, но са концентрирани в един орган. В повечето случаи, когато лекарствата проникнат в биологичните телесни течности, неговият фармакологичен ефект може да се формира навсякъде в тялото.

Способността на много лекарства да влияят по време на монотерапия върху различни нива на регулация и процеси на клетъчния метаболизъм едновременно в няколко функционални системи или органи доказва полиморфизма на техния фармакологичен ефект. От друга страна, толкова голямо разнообразие от цели на всички нива на регулация обяснява един и същ фармакологичен ефект на лекарства с различна химична структура.

Хаотичното движение на молекулите позволява на лекарствата да бъдат близо до определена област (с висок афинитет към рецепторите); в този случай желаният ефект се постига дори с назначаването на ниски концентрации на лекарства. С увеличаване на концентрацията на лекарствените молекули,

те реагират с активните центрове на други рецептори (за които имат по-малък афинитет); в резултат на това броят на фармакологичните ефекти се увеличава и тяхната селективност също изчезва. Например, β1-адренергичните блокери в малки дози инхибират само β1-адренергичните рецептори. Въпреки това, с увеличаване на дозата на β1-адренергичните блокери, тяхната селективност изчезва, докато се забелязва блокада на всички β-адренергични рецептори. Подобна картина се наблюдава при назначаването на β-адренергични агонисти. По този начин, с увеличаване на дозата на лекарствата, заедно с леко увеличаване на клиничния ефект, винаги се регистрира увеличение на броя на страничните ефекти и то значително.

Състоянието на целевата молекула (както в основната, така и в конюгираната система) трябва да се вземе предвид при прогнозиране и оценка на ефективността на действието на лекарството. Често преобладаването на страничните ефекти над основното действие се дължи на нарушение на физиологичния баланс поради естеството на заболяването или индивидуалните характеристики на пациента.

Освен това, самите лекарства могат да променят чувствителността на целевите молекули, като променят скоростта на техния синтез или разграждане или като предизвикват образуването на различни таргетни модификации под въздействието на вътреклетъчни фактори - всичко това води до промяна във фармакологичния отговор.

Според фармакологичните ефекти лекарствата могат да бъдат разделени на две групи - вещества със специфични и неспецифични ефекти. Лекарствата с неспецифично действие включват лекарства, които предизвикват развитието на широк спектър от фармакологични ефекти чрез въздействие върху различни системи за биологична подкрепа. Тази група лекарства включва преди всичко субстратни вещества: витаминни комплекси, глюкоза и аминокиселини, макроелементи и микроелементи, както и растителни адаптогени (например женшен и елеутерокок). Поради липсата на ясни граници, които определят основния фармакологичен ефект на тези лекарства, те се предписват на голям брой пациенти с различни заболявания.

Ако дадено лекарство действа (като агонист или антагонист) върху рецепторния апарат на определени системи, ефектът му се счита за специфичен. Тази група лекарства включва антагонисти и агонисти на различни подвидове адренергични рецептори, холинергични рецептори и др. Органното разположение на рецепторите не влияе върху ефекта, произведен от лекарства със специфично действие. Следователно, въпреки спецификата на действието на тези лекарства, се записват различни фармакологични реакции. Така ацетилхолинът предизвиква свиване на гладката мускулатура на бронхите, храносмилателния тракт и повишава секрецията на слюнчените жлези. Атропинът има обратен ефект. избирател-

Селективността или селективността на действието на лекарството се забелязва само когато активността на системата се променя само в определена част от нея или в един орган. Например, пропранолол блокира всички β-адренергични рецептори на симпатоадреналната система. Атенолол - селективен β 1 -адренергичен блокер - блокира само β 1 -адренергичните рецептори на сърцето и не засяга β 2 -адренергичните рецептори на бронхите (при използване на малки дози). Салбутамол селективно стимулира β2-адренергичните рецептори на бронхите, като има лек ефект върху β1-адренергичните рецептори на сърцето.

Селективност (селективност) на лекарственото действие - способността на веществото да се натрупва в тъканта (в зависимост от физикохимичните свойства на лекарствата) и да произвежда желания ефект. Селективността се дължи и на афинитета към разглежданата морфологична връзка (като се вземе предвид структурата на клетъчната мембрана, характеристиките на клетъчния метаболизъм и др.). Големите дози селективно действащи лекарства засягат най-често цялата система, но предизвикват фармакологичен отговор, съответстващ на специфичното действие на лекарството.

Ако по-голямата част от рецепторите взаимодействат с лекарства, тогава се отбелязва бързото начало на фармакологичния ефект и неговата по-голяма тежест. Процесът протича само при висок афинитет на лекарството (молекулата му може да има структура, подобна на тази на естествен агонист). Активността на лекарството и продължителността на неговото действие в повечето случаи са пропорционални на скоростта на образуване и дисоциация на комплекса с рецептора. При многократно приложение на лекарства понякога се регистрира намаляване на ефекта (тахифилаксия), т.к не всички рецептори са били освободени от предишната доза от лекарството. Намаляване на тежестта на ефекта се наблюдава и в случай на изчерпване на рецепторите.

Реакции, записани по време на приложение на лекарството

Очакваният фармакологичен отговор.

Хиперреактивност - повишена чувствителност на тялото към използваното лекарство. Например, когато тялото е сенсибилизирано с пеницилини, многократното им приложение може да доведе до незабавна реакция на свръхчувствителност или дори до развитие на анафилактичен шок.

Толерантност - намаляване на чувствителността към използваното лекарство. Например, при неконтролирана и продължителна употреба на β2-адреномиметици, толерантността към тях се увеличава и фармакологичният ефект намалява.

Идиосинкразия - индивидуална свръхчувствителност (непоносимост) към това лекарство. Например, причината за идиосинкразия може да бъде генетично обусловена липса на

наличието на ензими, които метаболизират това вещество (вж. Глава 7 "Клинична фармакогенетика").

Тахифилаксията е бързо развиваща се толерантност. Към някои лекарства, например към нитратите (при тяхната продължителна и продължителна употреба), толерантността се развива особено бързо; в този случай лекарството се заменя или дозата му се увеличава.

При оценката на времето на действие на лекарството е необходимо да се подчертае латентния период, максималното действие, времето на задържане на ефекта и времето след ефекта.

Времето на латентния период на лекарства, особено в спешни ситуации, определя техния избор. Така че в някои случаи латентният период е секунди (сублингвална форма на нитроглицерин), в други - дни и седмици (аминохинолин). Продължителността на латентния период може да се дължи на постоянното натрупване на лекарства (аминохинолин) на мястото на експозицията му. Често продължителността на латентния период зависи от медиирания механизъм на действие (хипотензивния ефект на β-блокерите).

Времето на задържане на ефекта е обективен фактор, който определя честотата на приложение и продължителността на употребата на лекарството.

Разделяйки лекарствата според техните фармакологични ефекти, е необходимо да се има предвид, че в основата на един и същ симптом са различни механизми на действие. Пример за това е антихипертензивният ефект на лекарства като диуретици, β-блокери, блокери на бавни калциеви канали (различните механизми на действие произвеждат същия клиничен ефект). Този факт се взема предвид при избора на лекарства или тяхната комбинация при провеждане на индивидуална фармакотерапия.

Има фактори, които влияят върху скоростта на настъпване на ефекта, неговата сила и продължителност при използване на лекарствени вещества.

Скоростта, начинът на приложение и дозата на лекарството, което взаимодейства с рецептора. Например, интравенозна струйна инжекция от 40 mg фуроземид предизвиква по-бърз и по-изразен диуретичен ефект от 20 mg от лекарството, инжектирано интравенозно, или 40 mg диуретик, приеман през устата.

Тежко протичане на заболяването и свързаните с тях органични увреждания на органи и системи. Свързаните с възрастта аспекти също оказват голямо влияние върху функционалното състояние на основните системи.

Взаимодействие на използваните лекарства (вижте глава 5 "Взаимодействия с лекарства").

Важно е да се знае, че употребата на някои лекарства е оправдана само при първоначална патологична промяна в системата или целевите акцептори. Така че, антипиретичните лекарства (антипиретици) намаляват температурата само с треска.