Генетика на болестта на Гоше. Симптоми на болестта на Гоше, лечение, описание. Болест на Гоше и лечение при възрастни

Съдържание

Тази наследствена патология се причинява от мутантни гени, които имат и баща, и майка. Първият го описва френският лекар Гоше. Друго име - еврейска болест - се свързва с генетични промени по време на бракове на близки роднини. Това е типично за евреите ашкенази – 6% от населението страда от патология. В тялото има дефицит на ензим, който разгражда липидите. Мастните вещества затрупват макрофагите - имунните клетки, което причинява тяхната мутация. Това води до дисфункция на черния дроб, далака и други органи.

Видове заболявания

Реакцията на Гоше протича по един от трите начина:

пиша.Най-често срещаният вид заболяване (1 от 50 хиляди новородени). Резултатите от теста показват промени в кръвта, без увреждане на нервната система. Възможни усложнения са костни фрактури, чести инфекции.
II тип.Остър вид заболяване (реакция) Гоше (честота - 1 случай на 100 хиляди). Прогресира бързо при деца на възраст под една година. Детето има изоставане в развитието, бебетата рядко живеят до две години.
III тип.Субакутният синдром на Гоше се среща при деца и възрастни (1 пациент на 100 хиляди новородени), характеризира се с бързо развитие. Пациентите наблюдават нарушение на координацията на движенията, забавяне на половото развитие.

Симптоми

При болестта на Гоше, която според МКБ-10 има код Е 75.2, кръвните клетки се променят. Коагулируемостта му е нарушена, появяват се хематоми, често има кървене от носа. Чести симптоми на заболяването:

бледност на кожата;
бърза умора и слабост;
фрактурите са чести;
голям корем;
подути лимфни възли;
нисък ръст при дете;
подуване, болезненост на ставите;
кафяви петна по кожата при възрастни;
повишено кръвно налягане;
затруднено дишане поради увреждане на белите дробове;
висок мускулен тонус;
конвулсии, парализа.

Увеличаване на далака и черния дроб

Първите прояви на заболяването са свързани с пролиферацията на изменени клетки на Гоше в далака. Органът може да се увеличи 25 пъти, причинявайки смущения в системата за производство на кръв.

Съществува риск от разкъсване на далака.

Има цитопеничен синдром, при който намалява броят на кръвните клетки - тромбоцити, левкоцити и еритроцити. Болестта на ашкенази с увреждане на органите има следните симптоми:

чести кръвотечения от носа;
хематоми по тялото;
обилна менструация;
замаяност, летаргия, слабост поради анемия;
липса на апетит.

Пролиферацията на клетките на Гоше в черния дроб може да увеличи размера му 10 пъти. В органа се натрупват мазнини, образуват се белези.

Нарушаването на притока на кръв причинява цироза на черния дроб.

Симптоми на органна дисфункция:

гадене и киселини;
пожълтяване на кожата, склерата на очите;
безсъние, депресия.

Неврологични усложнения

Синдромът на Гоше води до увреждане на централната нервна система при деца и възрастни. При пациентите интелигентността намалява, говорът е нарушен, възниква психоза. При тежка форма на заболяването е възможна смърт на пациента. Неврологични усложнения на реакцията на Гоше:

висок мускулен тонус, крампи и спазми;
затруднено преглъщане и дишане;
чести припадъци;
парализа;
изблици на емоции;
изоставане в развитието на детето;
кривогледство и зрителни увреждания;
промени в мириса и вкуса;
тремор на крайниците;
деменция.

Костни заболявания

Нарушенията в разграждането на мазнините причиняват натрупване на клетки на Гоше в костния мозък. Това води до остеопороза, отслабване на ставите и костите. Резултатът е:

разрушаване на прешлените;
Чести фрактури без наранявания
деформации на скелета;
силна болка;
кривина на краката;
неподвижност на стъпалото и подбедрицата.

Мозъчно увреждане

При синдрома на Гоше мозъчните дисфункции са чести. Нарушението е придружено от следните симптоми:

изоставане в умственото развитие на детето;
нарушение на паметта при възрастни;
нарушение на координацията на движенията;
гримаси на лицето и спазми на мускулите на очите, ларинкса;
намалена концентрация на внимание;
спиране на дишането и затруднено преглъщане;
промени във вкуса и миризмата;
депресия.

Диагностика

Лекарят преглежда пациента, определя промяната в костите, увеличаването на далака или черния дроб. За диагностициране на заболяването се изключват заболявания със симптоми, подобни на реакцията на Гоше:

костна туберкулоза, остеомиелит;
хепатит;
онкология на кръвта.

Методи за изследване, които помагат за дефинирането на синдрома на Гоше:

Общи и биохимични кръвни изследвания.Те разкриват намаляване на ензимната активност, спад в броя на левкоцитите, тромбоцитите, еритроцитите.
Изследване на костен мозък- дефинира клетките на Гоше.
ДНК анализ- открива хромозомни промени. Резултатът установява носителя на заболяването, ензимен дефицит.
Тъканна биопсия, хистология- установяване на клетъчни промени.

При съмнение за еврейски генетични заболявания се използват инструментални изследвания:

Рентгенова или КТ- отбелязват нарушение на структурата, плътността на костите.
Ултразвук, ЯМР- откриват промени в черния дроб, далака, определят размера им.

Лечение на болестта на Гоше

Пациентите с такава диагноза се регистрират при хематолог. В Русия има програма за предоставяне на безплатни лекарства на пациентите с реакция на Гоше. Невъзможно е напълно да се излекува болестта. Основните цели на терапията:

Попълнете липсата на ензим в организма.
Облекчаване на симптомите, подобряване на качеството на живот на пациентите.

Тактиката на лечение зависи от вида на заболяването, състоянието на пациента, включва дейности:

На ранен етап - въвеждането на лекарства с ензими, които спират промените в органите.
Преливане на кръв за анемия.
Използването на лекарства, които премахват симптомите на заболяването.
Ортопедична хирургия за възстановяване на счупени кости.
При тежко състояние - отстраняване на далака, рядко - черен дроб, трансплантация на костен мозък.
Замяна на засегнатите стави с изкуствени импланти.
Проследяване на състоянието на пациента от травматолог, ортопед с цел предотвратяване на усложнения.

Специфичен

Важен метод на терапия е прилагането на лекарства, които попълват ензимния дефицит. Пациентът се лекува цял живот, използва се лекарства Цередазаили Церезим... Тяхното действие:

предотвратяване на промени в структурата на костната тъкан;
пряко засягат клетките на засегнатите органи;
не позволявайте на черния дроб, далака да растат;
спиране на действието на клетките на Гоше върху мозъка и нервната система;
потискат развитието на болестта.

Друг вариант е терапията за намаляване на субстрата.

Използва се за лечение на възрастни с първия вид заболяване. Лекарство Завесанамалява производството на липиди. Това инхибира промените в органите, подобрява качеството на живот на пациентите.

Симптоматично

Лекарите осигуряват облекчение на пациенти с болест на Гоше. Премахване на симптомите на заболяването:

лекарства, които облекчават болката и възпалението в ставните лезии;
ноотропи за подобряване на мозъчната функция;
диета, богата на калций (при чести фрактури);
лекарства, които премахват крампи, мускулни спазми;
антибиотици за развитие на инфекция;
средство за увеличаване на здравината на костите.

Намерихте грешка в текста?
Изберете го, натиснете Ctrl + Enter и ние ще го поправим!

болест на Гошеобичайно е да се нарича нарушение на сфинголипидния метаболизъм, което е отговор на дефицит на ензим, който унищожава глюкоцеребразид, такова усложнение може да доведе до отлагане на глюкоцереброзид. Най-честите симптоми на болестта на Гоше са хепатоспленомегалия или промени в централната нервна система. За да се диагностицира правилно заболяването, е необходимо да се проведат цитохимични изследвания на левкоцитите.

Това е заболяване, което не се среща толкова често, предава се наследствено, когато и двамата родители са носители на дефектния ген. За първи път болестта на Гоше видя бял свят на страниците на медицинските наръчници през 1882 г.

Липсата на ензима бета-глюкоцереброзидаза в обградените от мембрана клетъчни органели може да доведе до образуването на голямо количество хранителна среда за микроорганизми от тази органична материя в клетките на макрофагната система на целия организъм, като правило този процес възниква и се развива в жлезите, както и в клетките на костния мозък и далака.

Към днешна дата науката е установила три вида болест на Гоше:

Тип 1 най-често се среща при хора, преминали етапа на пубертета, и също така е постоянен, този тип не може да се характеризира с наличието на невронопатия. Заболяване тип номер 1 може да се нарече най-бавният и често срещан тип, при който централната нервна система няма да бъде засегната.
Тип 2, при който децата стават мишени на увреждане, не е толкова често срещан в науката. При този вид заболяване обикновено се засягат невроните, което води до почти пълна атрофия на цялата нервна система. С тази диагноза детето умира още като бебе.
Тип 3 в науката обикновено се нарича "ювенилен", при този тип симптомите на процеса са по-слабо изразени, в този случай атрофията на невронните клетки е неизбежна. Трябва да се отбележи, че вид 3 също е доста рядък. Учените характеризират този вид заболяване с постепенното, както и хаотично, привързаност на цялата нервна система към този процес.

Фактът, че болестта на Гоше може да съществува в различни външни форми, както и при състояния, при които се наблюдават различни вътрешни структури, потвърждава разнообразието от промени във високоструктурирания глюкоцереброзидазен ген на хромозома 1. Въпреки това могат да бъдат проследени заболявания с различна тежест сред един даден генотип... Основното място във въпроса за силата на трансформацията се отдава на рязкото увеличаване на броя на макрофагите в органите и тъканите, което е отговор на появата на голямо количество глюкоцереброзид, но методите за неговото функциониране не са известен.

Зиготата на Гоше, като правило, е подобна на овал и има размер около 70-80 mm в диаметър, както и бледа цитоплазма. Съдържа две или повече ядра с повишена пигментация, които са изместени към периферията. В средата на тези ядра има нишковидни протеинови структури, които са разположени едновременно една спрямо друга.

В процеса на развитие на заболяването се натрупва бета-глюкоцереброзид, който в крайна сметка получава своя произход от разпадналите се плазмалеми, има тенденция да се превърне в утайка в обградените от мембрана клетъчни органели и да образува продълговати прилики на тръби с размер двадесет, и понякога дължината на четиридесет мм, тези тръби могат да се видят с увеличение от 2-3 хиляди пъти. Такива зиготи могат да бъдат открити при ХМЛ, както и в тумор на В-лимфоцитната система, тъй като в резултат на тези заболявания се наблюдава ускорен процес на обмен на бета-глюкоцереброзид.

Симптоми на болестта на Гоше

При нормални условия се наблюдава органично вещество, което унищожава глюкоцереброзида, който хидролизира глюкоцереброзидите, като същевременно образува глюкоза и керамиди. Ако по време на развитието на организма е имало увреждане на органичната материя, получена на генетично ниво, това може да доведе до факта, че клетките започват да улавят и усвояват твърди частици, като по този начин създават зиготи на Гоше. Натрупване на тези зиготи в пространства
около съдовете в субстанцията на човешкия мозък провокира процеса на замяна на мъртви или заменени неврони с глиални клетки. Има 3 вида, които се различават по модела на възникване и разпространение на заболявания с различна етиология, активността на органичната материя, както и по характера на проявите:

Тип 1 се характеризира с най-висока честота на поява - този тип се среща при 90% от популацията (не невронопатична).

Активността, която може да се нарече остатъчна, наблюдавана в органичната материя, има най-висок процент. Първите прояви могат да се появят в периода от 2 години до напреднала възраст. Основните симптоми са промени в костните клетки, бавно физиологично развитие, забавена активност по време на пубертета, кръвоизлив в кожата. Последният симптом, придружен от назални кръвоизливи, е доста често срещан. След като правят рентгенова снимка, като правило лекарите установяват, че краищата на дългите кости са разширени, а костната плоча на устната кухина е изтънена.

Тип 2 се характеризира с най-ниска честота на поява (остра невронопатична). При този тип се наблюдава намаляване на остатъчната активност на органичната материя. Първите сериозни признаци могат да бъдат открити още в ранна възраст – след раждането. Основните симптоми са бързо развиващите се неврологични разстройства: нееластичността, за съжаление, този тип в повечето случаи води до смърт на възраст около две години.

Тип 3 е между най-често срещания и най-редкия (субакутен невронопатичен). Жизнената активност на органичната материя, както и тежестта на заболяването, съответно, са междинни между тип 1 и 2. Първите симптоми на този тип могат да бъдат намерени в детството. Клиничните прояви могат да променят своите показатели в зависимост от сорта, а също така включват, както и нарушена координация на движенията (Ilia), инфекция на органи и костни тъкани (Nib) и дегенеративни заболявания на централната нервна система с помътняване на роговицата (III) . Ако при този тип пациентът преживее юношеския стадий, в бъдеще той, като правило, живее дълго време.

Диагностика на болестта на Гоше

Диагнозата на това заболяване обикновено се състои в цитохимично изследване на левкоцитите. Типовете, както и превозът, обикновено се идентифицират въз основа на анализа на естеството на мутациите. Зиготите на Гоше имат диагностична стойност.

ВИДЕО

Лечение на болестта на Гоше

За тип 1 и 3 се препоръчва заместващо лечение със специални комплексни лекарства, използващи плацентарна или рекомбинантна глюкоцереброзидаза; с тип 2 лечението, за съжаление, е безполезно, освен това е напълно непознато за науката и медицината. По време на лечението настъпва промяна в ензима, която се извършва за бързото му и навременно транспортиране до клетъчния органоид, заобиколен от мембрана. На пациенти, които се лекуват със специални комплексни лекарства, се предписва ежедневно наблюдение на нивото на багрилото в кръвта, както и на безцветните кръвни клетки; постоянно наблюдение на размера на черния дроб и далака с помощта на CT или MRI; непрекъснато наблюдение на костни лезии с пълно наблюдение на цялата скелетна система, дуаленергийно рентгеново абсорбциометрично сканиране или ЯМР.

По правило на пациентите се предписват следните лекарства: Miglustat, който трябва да се приема в определени дози, а именно три пъти дневно, сто mg перорално, miglo-stat - този вид лекарства намалява концентрацията на глюкоцереброзид, а също и се превръща в своеобразно решение за пациенти, които според определени причини не могат да преминат лечение с ензимно-заместителна терапия.

Обикновено се предписва на пациенти с анемия, както и при намаляване на броя на левкоцитите и тромбоцитите в кръвта, както и в случаите, когато далакът нараства, което започва да причинява дискомфорт.

За цялостно лечение на пациенти с това заболяване лекарите прибягват до стволови клетки или стволови клетки, но този вид лечение е най-опасният за здравето и живота на пациента, поради което се използва възможно най-рядко.

Болестта на Гоше е генетично заболяване, при което мастни вещества (липиди) се натрупват в клетките и върху някои органи. Болестта на Гоше е най-честата от лизозомните заболявания на натрупването. Това е една от формите на сфинголипидоза (подгрупа лизозомни заболявания на съхранение), тъй като се проявява в дисфункционалния метаболизъм на сфинголипидите.

Заболяването се характеризира с умора, анемия, ниски кръвни тромбоцити и увеличен черен дроб и далак. Това се дължи на наследствен дефицит на ензима глюкоцереброзидаза, който действа върху мастната киселина глюкозилцерамид. Когато ензимът е повреден, глюкозилцерамидът се натрупва, по-специално в левкоцитите, най-често в макрофагите (мононуклеарни левкоцити). Глюкозилцерамидът може да се натрупва в далака, черния дроб, бъбреците, белите дробове, мозъка и костния мозък.

Болестта на Гоше може да включва увеличен далак и черен дроб, тежки неврологични усложнения, подуване на лимфните възли и околните стави, подуване на корема, кафеникав цвят на кожата, анемия, нисък брой тромбоцити в кръвта и склерата.

Заболяването се причинява от рецесивна мутация в ген, разположен на хромозома 1 и засяга както мъжете, така и жените. Около 1 на 100 души по света носи болестта на Гоше. Заболяването е кръстено на френския лекар Филип Гоше, който първоначално го описва през 1882 г.

Видове болест на Гоше

Болестта на Гоше има три общи клинични подтипа: тип I, тип II и тип III.

Тип I е най-честата форма на заболяването, с честота 1 на 50 000 новородени. Симптомите на този тип болест на Гоше могат да се появят в началото на живота или в зряла възраст и включват:

Увеличен черен дроб и силно увеличен далак;
Слабост на костите на скелета;
Анемия, тромбоцитопения и левкопения;
Увреждане на бъбреците;
умора.

Тип II обикновено започва да се появява през първите шест месеца от раждането и се среща с честота около 1 на 100 000 новородени. Симптомите на този тип болест на Гоше включват:

Увеличаване на черния дроб и далака;
Обширно и прогресивно увреждане на мозъка;
Нарушения на движението на очите, спастичност, конвулсии и скованост на крайниците;
Слаба способност за сучене и преглъщане.

Засегнатите деца обикновено умират на възраст от 2 години.

Тип III (хроничната невропатична форма) може да започне по всяко време, по време на детството или дори в зряла възраст и се среща с честота 1 на 100 000 новородени. Основните симптоми включват увеличен далак или черен дроб, гърчове, лоша координация, проблеми с дишането, скелетни аномалии, нарушения на движението на очите и нарушения на кръвта, включително анемия.

Симптоми на болестта на Гоше

Чести симптоми на болестта на Гоше са:

Безболезнена хепатомегалия и спленомегалия - размерът на далака може да бъде от 1500 до 3000 ml, за разлика от нормалния размер от 50-200 ml. Спленомегалията може да намали апетита чрез оказване на натиск върху корема, а уголемяването на далака увеличава риска от разкъсване на далака;
Хиперспленизъм и панцитопения - бързо и преждевременно разрушаване на кръвните клетки, което води до анемия, неутропения, левкопения и тромбоцитопения (с повишен риск от инфекции и кървене);
Цироза на черния дроб;
Тежка болка в ставите и костите, често в тазобедрените и коленните стави
Неврологични симптоми;
Тип II: тежки гърчове, хипертония, умствена изостаналост, апнея;
Тип III: мускулни потрепвания, гърчове, деменция, апраксия на очния мускул;
Остеопороза;
Жълтеникавокафява пигментация на кожата.

Лечение на болестта на Гоше

Лечението на болестта на Гоше подтипове 1 и 3 може да започне с интравенозно заместване на рекомбинантния ензим глюкоцереброзидаза, което може значително да намали размера на черния дроб и далака, скелетните аномалии и да обърне други прояви. Тази процедура струва около 200 000 долара на пациент и трябва да се повтаря всяка година през целия живот на пациента. Болестта на Гоше се лекува и с лекарството Velaglucerase Alfa, което е одобрено като алтернативно лечение от февруари 2010 г.

Също така, лечението на болестта на Гоше може да бъде успешна трансплантация на костен мозък, която лекува неврологични прояви на заболяването, тъй като по време на процедурата се инжектират моноцити с активна бета-глюкозидаза. Тази процедура обаче крие значителни рискове и рядко се препоръчва за болестта на Гоше.

Операция за отстраняване на далака (спленектомия) рядко се налага, ако пациентът е анемичен или когато увеличен орган засяга здравето на пациента. При пациенти със симптоми на анемия може да се извърши кръвопреливане. Също така, в някои случаи е необходима хирургична смяна на ставите за подобряване на мобилността и качеството на живот.

Други лечения за болестта на Гоше включват антибиотици за инфекции, антиепилептици, бифосфонати за костни лезии и чернодробни трансплантации.

Болестта на Гоше също се лекува с перорални лекарства, които действат на молекулярно ниво. Miglustat е едно от тези лекарства и е одобрено за лечение на болестта на Гоше през 2003 г.

Видео в YouTube, свързано със статията:

Това е генетично заболяване, характеризиращо се с нарушения на липидния метаболизъм, дефицит на лизозомни ензими, натрупване на гликолипиди в клетъчните структури. Симптомите се определят от вида на патологията. Чести признаци са увеличен черен дроб, далак и намалено съсирване на кръвта. При тип I се откриват нарушения на скелетната система: остеопороза, чести фрактури, костни инфекции. При тип II и III доминират неврологичните симптоми: гърчове, парализа, страбизъм, умствена изостаналост. Диагнозата се основава на биохимичен анализ на дефицитния ензим. Лечението включва ензимно заместване, намаляване на субстрата и симптоматична терапия.

МКБ-10

E75.2Други сфинголипидози

Главна информация

Заболяването е получило името си от фамилното име на френския лекар Филип Гоше. През 1882 г. той описва симптомите и патологичните особености на структурата на далака на пациент, починал от сепсис. Няколко десетилетия по-късно, в подобен клиничен случай, Гоше определя натрупването на глюкоцереброзид в далака и дефицита на ензима глюкоцереброзидаза. Болестта на Гоше (сфинголипидоза, глюкозилцерамидна липидоза) принадлежи към групата на лизозомните заболявания на съхранението - наследствени патологии, при които се променят функциите на лизозомните клетъчни органели. Честотата на заболяването варира от 1:40 хил. до 1:70 хил. Разпространението е най-голямо в общности, където браковете между близки роднини са допустими, например сред евреите ашкенази. Носителството на мутиралия ген се определя при около 1 човек на 400.

Причини

Глюкозилцерамидната сфинголипидоза е най-честата форма на наследствени ферментопатии. Причината за развитието му е дефект в гена GBA, който кодира лизозомния ензим бета-глюкозидаза (глюкоцереброзидаза), който е отговорен за разграждането на липидите. Наследяването на заболяването протича по автозомно-рецесивен начин; за образуването на ферментопатия е необходимо наличието на двойка променени гени: един от майката, другият от бащата. В семейна двойка, където и двамата родители са носители на мутацията, вероятността да има болно дете е 25%. Рискът от предаване на един дефектен ген, тоест рискът от носене без развитие на болестта в такива семейства е 50%. При наличие на два мутантни алела в генотипа, глюкоцереброзидазната функция намалява с 15-30% от нормалното ниво.

Патогенеза

Патогенетичната основа на заболяването е намаляването на каталитичната активност на бета-глюкозидазата. В резултат на това се нарушава процесът на разцепване на гликосфинголипиди (сложни съединения от липиди и въглехидрати) до глюкоза и керамид. Анормално прогресивно натрупване на макромолекули се случва в клетки, които се характеризират с повишена скорост на тяхното обновяване - в макрофагите. Нехидролизираните липиди се концентрират в лизозомите и се образуват специални клетки за натрупване - клетки на Гоше. Първичната метаболитна недостатъчност провокира вторични нарушения на биохимичните процеси и клетъчните функции. Поради патологията на метаболизма на мазнините се развива синдром на активиране на макрофагите. Стимулира се моноцитопоезата, увеличава се съдържанието на макрофаги в черния дроб, далака и костния мозък. Това причинява спленомегалия, хепатомегалия, инфилтрация на костния мозък. Нарушението на регулаторната функция на макрофагите е провокиращ фактор при цитопения, увреждане на костите и ставите.

Симптоми на болестта на Гоше

Според възрастта на начало и характеристиките на клиничната картина се разграничават три вида заболяване. Първият тип е най-често срещаният и има хронично протичане. Симптомите често се появяват до 30-40-годишна възраст, по-рядко заболяването се проявява в детството. Увеличаването на черния дроб и далака започва веднага след раждането, но става клинично видимо по-късно. Първите признаци на патология са анемия, повишено кървене. Потискането на хемопоетичната система е придружено от намаляване на нивото на хемоглобина и тромбоцитите. Промените в опорно-двигателния апарат са представени от болки в костите и ставите, чести фрактури, деформации (като правило се променя бедрената кост). При възрастни хиперпигментацията се забелязва по лицето и краката: кожата потъмнява, придобива нюанс от жълтеникав до жълто-кафяв. Възможна е поява на плоски червени петна с типична локализация в областта около очите. Пациентите са под средния ръст.

Вторият тип заболяване (остра инфантилна или остра невропатична) е много рядко, развива се в интервала от раждането до година и половина, най-често симптомите се появяват през първите три месеца от живота. Характеризира се с бързо протичане, лош отговор на лечението. На преден план са неврологични нарушения, провокирани от натрупването на клетки на Гоше в централната нервна система. Децата крещят слабо, смучат бавно. Гълтателният рефлекс е нарушен и дихателният цикъл често се прекъсва. Наблюдава се забележимо забавяне на умственото и физическото развитие. В началния стадий на заболяването мускулният тонус е намален, 9-12 месеца след дебюта се появява хипертонус, особено в мускулите на шията и крайниците. Развиват се конвулсии, страбизъм, спастична парализа. Черният дроб и далакът са увеличени. Децата често получават тежка пневмония.

Третият тип е ювенилна или подостра невропатична. Първите признаци - уголемяване на далака и черния дроб - се появяват след 2-3 години. Пълните симптоми се развиват между 6 и 15-годишна възраст. Клиничните прояви на увреждане на ЦНС включват мускулен хипертонус, спастична парализа, страбизъм, неволни спазми, конвулсии, затруднено дишане със затруднено вдишване и проблеми с преглъщането. Има психични разстройства: намалени интелектуални функции, лоша реч и писане, емоционална нестабилност, психоза. Децата изостават в сексуалното развитие. Ходът на заболяването прогресира стабилно.

Усложнения

Най-тежките усложнения се откриват при втория и третия тип на заболяването. Увреждането на гръбначния и главния мозък води до нарушаване на дихателния цикъл, развива се внезапно спиране на дишането и се увеличава рискът от ларингеален спазъм и смърт от задушаване. Ниският брой тромбоцити може да причини обширно вътрешно кървене. При пациенти с патология от първия тип често срещано усложнение е разрушаването на костите, тяхната повишена чупливост и инфекциозни лезии. Мобилността е ограничена, пациентите не могат да се движат сами, имат нужда от външни грижи.

Диагностика

Анамнеза и физикален преглед се извършват от ендокринолог и невролог, допълнително се назначават консултации с генетик, хематолог, офталмолог, педиатър, психиатър. Медицинската история включва фамилна анамнеза за болестта на Гоше. При преглед се установяват типични признаци: нисък ръст, костна патология, неврологични симптоми (страбизъм, атаксия, парализа), хеморагичен синдром, кожна хиперпигментация. Понякога подозрение за заболяване възниква след случайно откриване на увеличен далак на ултразвукови изображения, потискане на хемопоетичната система според общ кръвен тест. За потвърждаване на диагнозата, изключване на други метаболитни наследствени патологии, остеомиелит, костна туберкулоза, вирусен хепатит и онкологични кръвни лезии, се извършва специфична диагностика:

Клиничен, биохимичен кръвен тест.Повечето пациенти имат тромбоцитопения, левкопения, анемия, която при децата обикновено е с дефицит на желязо. В резултатите от биохимичния анализ се установява намалена активност на глюкоцереброзидазата.
Ензимен анализ на клетките.При болестта на Гоше пробите от суха кръв и кожни фибробласти показват недостатъчна глюкозидазна активност. Степента на ензимен дефицит няма пряка връзка с тежестта на симптомите. Допълнителен биохимичен маркер е хитотриозидазата. Този ензим се синтезира от активирани макрофаги, характеризиращи се с повишаване на активността му 6-10 пъти.
Морфологично изследване на костния мозък.Потвърждава се наличието на специфични за това заболяване структури - клетки на Гоше. Резултатът дава възможност да се изключат хемобластоза и лимфопролиферативно заболяване.
Изследване на структурата на костната тъкан.За да се оцени тежестта на увреждането на остеоартикуларната система, се извършва денситометрия, рентгенография и/или ЯМР на костите на скелета. Възможна е дифузна остеопороза, могат да се визуализират колби Ерленмайер, огнища на остеолиза, остеосклероза и остеонекроза. В ранните стадии на заболяването се отбелязва остеопения и костномозъчна инфилтрация.
Образно изследване на далака, черния дроб.Извършват се ултразвук и ЯМР на вътрешните органи. Според резултатите се установява наличието или отсъствието на фокални лезии, измерва се обемът на увеличения орган. Първоначалните показатели в бъдеще ви позволяват да наблюдавате ефективността на терапията.
Молекулярно генетично изследване.ДНК диагностиката не е задължителна. Потвърждение на мутация в GBA гена може да е необходимо в случай на неяснота при биохимични изследвания, както и при пренатални и предимплантационни изследвания.

Лечение на болестта на Гоше

Специализираните грижи за пациенти с първи и трети тип заболяване са насочени към премахване на симптомите и компенсиране на първичния генетичен дефект – увеличаване на количеството на липсващия ензим, повишаване на катаболизма на гликосфинголипидите. При патология тип 2 терапевтичните мерки не са достатъчно ефективни, усилията на лекарите се свеждат до облекчаване на клиничните прояви - болка, конвулсии, респираторни нарушения. Общата схема включва следните области:

Ензимна заместителна терапия.Основното лечение е доживотна ензимно-заместителна терапия (ERT), използваща рекомбинантна глюкоцереброзидаза. Ефективността е доста висока - симптомите са напълно спрени, качеството на живот на пациентите се повишава. ERT се препоръчва за третия и първия тип заболяване. Лекарствата се прилагат интравенозно. Честите вливания понякога причиняват възпалителни заболявания на вените (флебит).
Субстрат-редуцираща терапия.Това направление е ново в лечението на болестта на Гоше, относително широко разпространена в САЩ и европейските страни. Насочен към намаляване на скоростта на субстратно производство на гликосфинголипиди и ускоряване на катаболизма на натрупващите се макромолекули. Лекарствата са специфични инхибитори на глюкозилцерамид синтазата. Методът е показан при заболяване тип 1 с леки до умерени симптоми.
Симптоматична терапия.С явленията на остеопороза се предписва комплексна терапия, включваща прием на лекарства, съдържащи калций, витамин D и спазване на диета, обогатена с калций. Тези мерки могат да забавят загубата на кост, да увеличат здравината на костите и да предотвратят фрактури. При скелетни усложнения се използват аналгетици (НСПВС), антибиотична терапия. Симптомите на неврологични разстройства се контролират от антиепилептични лекарства, ноотропи, мускулни релаксанти.

Прогноза и превенция

Благоприятният изход е най-вероятен при пациенти с заболяване тип 1 - цялостният терапевтичен подход позволява да се нормализира функционалността на глюкоцереброзидазата, да се предотврати развитието на усложнения и да се избегне увреждане. При тип 3 прогнозата зависи от естеството на хода на заболяването, индивидуалната реакция на тялото към терапевтичните мерки. Тип 2 има изключително тежки прояви и завършва със смъртта на пациента. Профилактиката се извършва по време на планирането на бременността и в ранните й етапи. Медицинско генетично консултиране се препоръчва на семейства с близки роднини с тази патология. При висок риск от предаване на мутацията на нероденото дете през първия триместър се извършва изследване на нивото на ензима в амниотичната течност, въпросът дали

Е. Нурмухаметова
Е. Нурмукхаметова

ББолестта на Гоше (GD) е рядка наследствена патология, която се основава на дефицит на ензима глюкоцереброзидаза, което води до натрупване на глюкоцереброзиди в лизозомите на клетките. Това заболяване е най-често срещано сред евреите ашкенази. Характеризира се с такива клинични прояви като анемия, увреждане на костите, хепатоспленомегалия; при някои пациенти се отбелязва увреждане на централната нервна система. Има три вида заболяване: 1-ви - хронични висцерални (възрастни), 2 - остри мозъчни (инфантилни) и 3-ти - подостри мозъчни (ювенилни). Понастоящем генът, отговорен за синтеза на глюкоцереброзидаза, е локализиран на хромозома 21. Различни мутации на този ген са идентифицирани при пациенти с HD и няма абсолютни корелации между определени мутации и клиничните прояви на заболяването.
Статията предоставя кратък преглед на материалите от конференцията на Националния институт по здравеопазване (NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease), посветена на различни аспекти на HD - разработването на нови подходи за изследване на патогенезата, диагностиката и лечението на тази патология. В конференцията взеха участие експерти в областта на педиатрията, терапията, акушерството и гинекологията, генетиката, ендокринологията, молекулярната биология. Беше представена обширна библиография на материалите на MEDLINE.
Основните въпроси, които бяха анализирани на конференцията, са представени по-долу.
1. Какво е естественото протичане на HD и възможно ли е да се предвиди естеството на хода на това заболяване при конкретен пациент?
Ходът и изходът от заболяването са доста добре известни по отношение на тип 2. Тип 3 и особено тип 1 не са достатъчно характеризирани, тъй като се характеризират с голяма вариабилност на резултатите. Дори близнаците имат съвсем различен ход на заболяването. Очевидно влиянието на комбинация от генетични и негенетични фактори е от значение.
2. Каква е ролята на молекулярните и ензимните тестове при идентифицирането на пациенти и носители в различни популации? Използват се различни ензимни тестове за потвърждаване или изключване на HD (например анализ на екстракт от левкоцити или фибробласти). Няма единен общоприет метод. Ензимният анализ не е достатъчно надежден, за да се предвиди хода на заболяването или да се идентифицират носителите на заболяването.
По-приемлив в това отношение е методът за генотипиране (структурен анализ на ДНК за откриване на мутации). Позволява ви да идентифицирате точно носителите и с определена степен на вероятност да предскажете увреждане на нервната система при конкретен пациент.
3. Какви са индикациите за лечение и приемливи схеми на лечение? Въпреки че е общоприето, че симптоматични пациенти се нуждаят от лечение, няма ясни индикации за започване на терапия. Значението на профилактичното лечение при пациенти с доказан ензимен дефицит, но без клинични прояви на HD, също е неизвестно.
При това заболяване са възможни следните възможности за лечение:

поддържаща терапия (облекчаване на болката, лечение на фрактури и др.);
трансплантация на костен мозък;
заместителна терапия с плацентарна или рекомбинантна глюкоцереброзидаза (с тип 1).

По отношение на ензимно-заместителната терапия има несъответствия по отношение на дозата, честотата и начина на приложение на лекарството. Дози от 30 до 120 U / kg се използват в продължение на 4 седмици. И въпреки че е трудно да се направи адекватно сравнение на резултатите, получени от различни изследователи, все пак е очевидно, че по-голямата част от пациентите реагират добре на ниски дози от ензима. Това е важно от гледна точка на намаляване на разходите за лечение. Съществува спешна необходимост от стандартизиране на терапевтичните схеми и провеждане на съвместно клинично изпитване, за да се сравни тяхната ефективност. По-нататъшното развитие на принципно различни методи на лечение също е важно (например използването на инхибитори на синтеза на сфинголипиди, генна терапия и др.).
4. Какви са целите на лечението и как трябва да се оцени неговата ефективност?
Целта на терапията при HD е подобряване на здравния статус и качеството на живот на пациентите. Необходимо е голямо кооперативно рандомизирано проучване, чиито основни цели биха били:

оптимизиране на схемите на лечение на пациенти с клинични прояви;
установяване на приложимостта на ензимната терапия при асимптоматични пациенти.

5. В какви случаи корелациите генотип-фенотип могат да се използват за консултация и лечение на пациенти?
Открити са повече от 50 мутации на глюкоцереброзидазния ген. Четири от тях се откриват в 70% от случаите на HD тип 1 при ашкенази евреи и в 61% в общата популация. Въпреки че няма ясни корелации между конкретна мутация и характеристиките на заболяването, все още има някои общи модели:

хомозиготността за N370S причинява развитие на заболяване тип 1; изключено е увреждане на централната нервна система; тежестта на заболяването може да варира;
хетерозиготността за N370S е свързана с по-тежко протичане на заболяването от хомозиготността;
хомозиготността за L444P при шведите води до развитие на HD тип 3 с увреждане на нервната система, докато при японците няма увреждане на нервната система. Този факт показва влиянието на генетичния фон върху естеството на проявите на различни мутации.

Липсата на ясни взаимоотношения генотип - фенотип затруднява прогнозирането на хода на заболяването при конкретен пациент и намалява стойността на пренаталната диагностика.
6. Какви са насоките за бъдещи изследвания? На конференцията бяха очертани редица фундаментални подходи за по-нататъшното изучаване на БГ:

стандартизиране на номенклатурата;
разработване на единна система за клинична оценка на тежестта на заболяването;
създаване на национална база данни;
провеждане на съвместни контролирани клинични изпитвания за оптимизиране на терапията;
организиране на изследвания, насочени към задълбочаване на знанията за обмена на глюкоцереброзидаза. Така БГ създава редица много сериозни финансови и етични проблеми пред обществото.

литература:

Панел за оценка на технологиите на NIH на болестта на Гоше. Болест на Гоше: Актуални проблеми в диагностиката и лечението. JAMA 1996; 275: 548-53.