Инхалаторни глюкокортикоидни лекарства. Инхалаторните глюкокортикостероиди са най-ефективните и най-безопасните противовъзпалителни лекарства за астма. Лечение, насочено към поддържане на контрол

Статията обсъжда факторите, влияещи върху степента на ефикасност и безопасност, характеристиките на фармакодинамиката и фармакокинетиката на съвременните инхалаторни глюкокортикостероиди, включително новия инхалаторен глюкокортикостероид циклезонид, който е нов за руския пазар.

Бронхиалната астма (БА) е хронично възпалително заболяване на дихателните пътища, характеризиращо се с обратима бронхиална обструкция и бронхиална хиперреактивност. Заедно с възпалението и евентуално в резултат на възстановителни процеси в дихателните пътища се образуват структурни промени, които се разглеждат като процес на ремоделиране на бронхите (необратима трансформация), който включва хиперплазия на бокалните клетки и бокалните жлези на субмукозата, хиперплазия и хипертрофия на гладките мускули, увеличаване на васкуларизацията на субмукозния слой, натрупване на колаген в области под базалната мембрана и субепителна фиброза.

Според международните (Глобална инициатива за астма - „Глобална стратегия за лечение и профилактика на бронхиална астма“, ревизия 2011) и националните консенсусни документи, инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS), които имат противовъзпалителен ефект, са агентите от първа линия при лечение на умерена и тежка бронхиална астма.

Инхалаторните глюкокортикостероиди, с тяхната продължителна употреба, подобряват или нормализират белодробната функция, намаляват дневните колебания в пиковия експираторен поток, а също така намаляват нуждата от системни глюкокортикостероиди (GCS), докато не бъдат напълно отменени. При продължителна употреба на лекарства се предотвратява антиген-индуциран бронхоспазъм и развитието на необратима обструкция на дихателните пътища, намалява се честотата на обострянията на заболяването, броят на хоспитализациите и смъртността на пациентите.
Механизмът на действие на инхалаторните глюкокортикостероиди е насочен към антиалергичен и противовъзпалителен ефект; този ефект се основава на молекулярните механизми на двустепенен модел на действие на GCS (геномни и екстрагеномни ефекти). Терапевтичният ефект на глюкокортикостероидите (GCS) е свързан със способността им да инхибират образуването на провъзпалителни протеини (цитокини, азотен оксид, фосфолипаза А2, левкоцитни адхезионни молекули и др.) В клетките и да активират образуването на протеини с анти- възпалителен ефект (липокортин-1, неутрална ендопептидаза и др.).).

Местният ефект на инхалаторните глюкокортикостероиди (ИКС) се проявява чрез увеличаване на броя на бета-2-адренергичните рецептори върху гладките мускулни клетки на бронхите; намаляване на съдовата пропускливост, намаляване на отока и секрецията на слуз в бронхите, намаляване на броя на мастоцитите в бронхиалната лигавица и увеличаване на апоптозата на еозинофилите; намаляване на освобождаването на възпалителни цитокини от Т-лимфоцити, макрофаги и епителни клетки; намаляване на хипертрофията на субепителната мембрана и потискане на тъканната специфична и неспецифична хиперреактивност. Вдишаните кортикостероиди инхибират пролиферацията на фибробласти и намаляват синтеза на колаген, което забавя скоростта на развитие на склеротичния процес в стените на бронхите.

Инхалаторните глюкокортикостероиди (ИКС), за разлика от системните, имат висока селективност, изразена противовъзпалителна и минимална минералокортикоидна активност. При инхалаторния път на приложение на лекарства приблизително 10-50% от номиналната доза се депозира в белите дробове. Процентът на отлагане зависи от свойствата на ICS молекулата, от системата за доставяне на лекарството в дихателните пътища (тип инхалатор) и от техниката на инхалация. По -голямата част от дозата на ICS се поглъща, абсорбира от стомашно -чревния тракт (GIT) и бързо се метаболизира в черния дроб, което осигурява висок терапевтичен индекс на ICS.

Инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) се различават по активност и бионаличност, което осигурява известна променливост в клиничната ефикасност и тежестта на страничните ефекти при различните лекарства в тази група. Съвременните инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS) имат висока липофилност (за по-добро проникване в клетъчната мембрана), висока степен на афинитет към глюкокортикоидния рецептор (GCR), която осигурява оптимална локална противовъзпалителна активност, и ниска системна бионаличност и следователно ниска вероятност за развитие на системни ефекти.

Когато се използват различни видове инхалатори, ефективността на някои лекарства се променя. С увеличаване на дозата на ICS противовъзпалителният ефект се увеличава; обаче, започвайки от определена доза, кривата доза-ефект придобива формата на плато, т.е. ефектът от лечението не се увеличава и се увеличава вероятността от развитие на странични ефекти, характерни за системните глюкокортикостероиди (GCS). Основните нежелани метаболитни ефекти на GCS са:

стимулиращ ефект върху глюконеогенезата (водещ до хипергликемия и глюкозурия);
намаляване на протеиновия синтез и увеличаване на разграждането му, което се проявява с отрицателен азотен баланс (загуба на тегло, мускулна слабост, атрофия на кожата и мускулите, стрии, кръвоизливи, забавяне на растежа при деца);
преразпределение на мазнините, повишен синтез на мастни киселини и триглицериди (хиперхолестеролемия);
минералокортикоидна активност (води до увеличаване на обема на циркулиращата кръв и повишаване на кръвното налягане);
отрицателен калциев баланс (остеопороза);
потискане на хипоталамо-хипофизната система, в резултат на което производството на адренокортикотропен хормон и кортизол намалява (надбъбречна недостатъчност).

Поради факта, че лечението с инхалаторни глюкокортикостероиди (ИКС) обикновено е дългосрочно (а в някои случаи и постоянно), загрижеността на лекарите и пациентите относно способността на инхалаторните глюкокортикостероиди да предизвикват системни странични ефекти естествено се увеличава.

Препарати, съдържащи инхалаторни глюкокортикостероиди

На територията на Руската федерация са регистрирани и одобрени за употреба следните инхалаторни глюкокортикостероиди: лекарството будезонид (суспензия за пулверизатор се използва от 6 месеца, под формата на прахов инхалатор - от 6 години), флутиказон пропионат (използван от 1 -годишна възраст), беклометазон дипропионат (използван от 6 -годишна възраст), мометазон фуроат (на територията на Руската федерация е разрешен за деца от 12 -годишна възраст) и циклезонид (разрешен при деца от 6 -годишна възраст). Всички лекарства имат доказана ефикасност, но разликите в химичната структура влияят върху фармакодинамичните и фармакокинетичните свойства на ICS и съответно върху степента на ефективност и безопасност на лекарството.

Ефективността на инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) зависи преди всичко от локалната активност, която се определя от високия афинитет (афинитет към глюкокортикоидния рецептор (GCR), висока селективност и продължителност на персистиране в тъканите. Всички известни съвременни ICS имат висока локална глюкокортикоидна активност, която се определя от афинитета на ICS към HCR (обикновено в сравнение с дексаметазон, чиято активност се приема като 100) и модифицирани фармакокинетични свойства.

Циклезонид (афинитет 12) и беклометазон дипропионат (афинитет 53) нямат първоначалната фармакологична активност и едва след вдишване, попаднали в целевите органи и изложени на естерази, те се превръщат в техните активни метаболити - дециклозонид и беклометазон 17 -монопропионат - и стават фармакологично активни. Афинитетът към глюкокортикоидния рецептор (GCR) е по -висок при активните метаболити (съответно 1200 и 1345).

Високата липофилност и активното свързване с дихателния епител, както и продължителността на асоцииране със SCR, определят продължителността на действието на лекарството. Липофилността увеличава концентрацията на инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS) в дихателните пътища, забавя освобождаването им от тъканите, увеличава афинитета и удължава връзката със SCR, въпреки че линията на оптимална липофилност на ICS все още не е определена.

Липофилността е най -силно изразена при циклезонид, мометазон фуроат и флутиказон пропионат. За циклезонид и будезонид естерификацията протича вътреклетъчно в белодробните тъкани и образуването на обратими конюгати на десцилезонид и будезонид с мастни киселини. Липофилността на конюгатите е много десетки пъти по -висока от липофилността на интактния десцилезонид и будезонид, което определя продължителността на техния престой в тъканите на дихателните пътища.

Ефектът на инхалаторните глюкокортикостероиди върху дихателните пътища и техният системен ефект зависят до голяма степен от използваното инхалаторно устройство. Като се има предвид, че процесите на възпаление и ремоделиране протичат във всички части на дихателните пътища, включително в дисталните части и периферните бронхиоли, възниква въпросът за оптималния начин за доставяне на лекарството в белите дробове, независимо от състоянието на бронхиалната проходимост и спазването на техниката на вдишване. Предпочитаният размер на частиците на инхалаторния препарат, осигуряващ равномерното му разпределение в големите и дисталните бронхи, е 1,0-5,0 микрона за възрастни и 1,1-3,0 микрона за деца.

За да се намали броят на грешките, свързани с техниката на вдишване, водещи до намаляване на ефективността на лечението и увеличаване на честотата и тежестта на страничните ефекти, методите за доставяне на лекарства непрекъснато се подобряват. Инхалатор с дозирана доза (MDI) може да се използва с дистанционер. Използването на пулверизатор дава възможност за ефективно спиране на обострянето на бронхиалната астма (БА) на амбулаторна база, като намалява или премахва необходимостта от инфузионна терапия.

Съгласно международното споразумение за опазване на озоновия слой на Земята (Монреал, 1987 г.), всички производители на инхалаторни лекарства са преминали към форми без инхалатори с дозирани фреони (MDI). Новият пропелент норфлуран (хидрофлуороалкан, HFA 134a) значително повлия на размера на частиците на някои инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS), по -специално циклезонид: значителна част от частиците на лекарството имат размер от 1,1 до 2,1 микрона (извън фини частици). В тази връзка ICS под формата на MDIs с HFA 134a имат най -висок процент на белодробно отлагане, например 52% за циклезонид, а отлагането му в периферните части на белите дробове е 55%.
Безопасността на инхалаторните глюкокортикостероиди и вероятността от развитие на системни ефекти се определят от тяхната системна бионаличност (абсорбция от лигавицата на стомашно -чревния тракт и белодробна абсорбция), нивото на свободната фракция на лекарството в кръвната плазма (свързване с плазмените протеини) и нивото на инактивиране на GCS по време на първичното преминаване през черния дроб (наличие / отсъствие на активни метаболити).

Инхалаторните глюкокортикостероиди се абсорбират бързо в стомашно -чревния тракт и дихателните пътища. Абсорбцията на глюкокортикостероиди (GCS) от белите дробове може да бъде повлияна от размера на вдишваните частици, тъй като частици по -малки от 0,3 μm се отлагат в алвеолите и се абсорбират в белодробния кръвен поток.

Когато се използва аерозолен инхалатор с измерена доза (MDI), само 10-20% от инхалираната доза се доставя в дихателните пътища, докато до 90% от дозата се депозира в орофарингеалната област и се поглъща. Освен това, тази част от инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS), абсорбирана от стомашно -чревния тракт, навлиза в чернодробния кръвен поток, където по -голямата част от лекарството (до 80% или повече) се инактивира. ICS навлизат в системната циркулация главно под формата на неактивни метаболити. Следователно, системната перорална бионаличност за повечето инхалаторни глюкокортикостероиди (циклезонид, мометазон фуроат, флутиказон пропионат) е много ниска, практически равна на нула.

Трябва да се има предвид, че част от дозата на ICS (приблизително 20% от номинално приетата, а в случай на беклометазон дипропионат (беклометазон 17 -монопропионат) - до 36%), навлизаща в дихателните пътища и бързо се абсорбира, навлиза в системното кръвообращение. Освен това, тази част от дозата може да причини извънбелодробни системни нежелани реакции, особено когато се предписват високи дози ICS. Немаловажно значение в този аспект се придава на типа инхалатор с използвана ICS, тъй като при вдишване на сух прах от будезонид през Турбухалер белодробното отлагане на лекарството се увеличава 2 пъти или повече в сравнение с показателя за инхалация от AIM.

За инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS) с висока част от бионаличността при вдишване (будезонид, флутиказон пропионат, беклометазон 17-монопропионат) системната бионаличност може да се увеличи при наличие на възпалителни процеси в лигавицата на бронхиалното дърво. Това е установено в сравнително проучване на системните ефекти върху нивото на намаляване на кортизола в кръвната плазма след еднократна употреба на будезонид и беклометазон пропионат в доза от 2 mg на 22 часа при здрави пушачи и непушачи. Трябва да се отбележи, че след вдишване на будезонид, нивото на кортизол при пушачите е 28% по-ниско, отколкото при непушачите.

Инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) имат доста висока връзка с протеините на кръвната плазма; при циклезонид и мометазон фуроат тази връзка е малко по-висока (98-99%), отколкото при флутиказон пропионат, будезонид и беклометазон дипропионат (съответно 90, 88 и 87%). Инхалаторните глюкокортикостероиди (ИКС) имат бърз клирънс, стойността му е приблизително същата като чернодробния кръвен поток и това е една от причините за минималните прояви на системни неблагоприятни ефекти. От друга страна, бързото изчистване осигурява на ICS висок терапевтичен индекс. Най -бързият клирънс, надвишаващ скоростта на чернодробния кръвен поток, е установен в десцилезонид, което определя високия профил на безопасност на лекарството.

По този начин можем да подчертаем основните свойства на инхалаторните глюкокортикостероиди (ИКС), от които тяхната ефективност и безопасност зависят главно, особено при продължителна терапия:

голяма част от фини частици, осигуряващи високо отлагане на лекарството в дисталните части на белите дробове;
висока локална активност;
висока липофилност или способност за образуване на мастни конюгати;
ниска степен на абсорбция в системната циркулация, високо свързване с плазмените протеини и висок чернодробен клирънс за предотвратяване на взаимодействието на GCS с HCR;
ниска минералокортикоидна активност;
високо съответствие и лекота на дозиране.

Циклезонид (Алвеско)

Циклезонид (Alvesco) е нехалогениран инхалаторен глюкокортикостероид (ICS), е пролекарство и под действието на естерази в белодробната тъкан се превръща във фармакологично активна форма - десцилезонид. Десцилезонид има 100 пъти по-голям афинитет към глюкокортикоидния рецептор (GCR), отколкото циклезонид.

Обратното конюгиране на дециклонсонид с високо липофилни мастни киселини осигурява образуването на депо от лекарството в белодробната тъкан и поддържа ефективна концентрация за 24 часа, което позволява да се използва Alvesco веднъж дневно. Молекулата на активния метаболит се характеризира с висок афинитет, бърза асоциация и бавна дисоциация с глюкокортикоидния рецептор (GCR).

Наличието на норфлуран (HFA 134a) като гориво осигурява значителна част от екстрафините частици на лекарството (размер от 1,1 до 2,1 микрона) и високо отлагане на активното вещество в малките дихателни пътища. Като се има предвид, че процесите на възпаление и ремоделиране протичат във всички части на дихателните пътища, включително дисталните и периферните бронхиоли, възниква въпросът за оптималния начин за доставяне на лекарството в белите дробове, независимо от състоянието на бронхиалната проходимост.

В проучване на T.W. de Vries et al. използвайки анализ на лазерна дифракция и метода на различни инспираторни потоци, беше направено сравнение на доставената доза и размера на частиците на различни инхалаторни глюкокортикостероиди ICS: флутиказон пропионат 125 μg, будезонид 200 μg, беклометазон (HFA) 100 μg и циклезонид 160 μg.

Средният размер на аеродинамичните частици на будезонид е 3,5 μm, флутиказон пропионат - 2,8 μm, беклометазон и циклезонид - 1,9 μm. Влажността на околния въздух и скоростта на вдишване не повлияват значително размера на частиците. Циклезонидът и беклометазонът (HFA) имат най -голямата фракция от фини частици с размер от 1,1 до 3,1 μm.

Поради факта, че циклезонидът е неактивен метаболит, неговата перорална бионаличност се стреми към нула и това също позволява да се избегнат такива локални нежелани ефекти като орофарингеална кандидоза и дисфония, което е доказано в редица проучвания.

Циклезонидът и неговият активен метаболит десцилезонид, когато навлизат в системната циркулация, почти напълно се свързват с протеините на кръвната плазма (98-99%). В черния дроб десцилезонид се инактивира от ензима CYP3A4 на системата цитохром Р450 до хидроксилирани неактивни метаболити. Циклезонидът и десцилезонидът имат най -бързия клирънс сред инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) (съответно 152 и 228 l / h), тяхната стойност значително надвишава чернодробния кръвен поток и осигурява висок профил на безопасност.

Въпросите за безопасност на инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) са най -актуални в педиатричната практика. Редица международни проучвания са установили висока клинична ефикасност и добър профил на безопасност на циклезонид. В две идентични многоцентрови, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, изследващи безопасността и ефикасността на Alvesco (циклезонид), участваха 1031 деца на възраст 4-11 години. Употребата на циклезонид 40, 80 или 160 mcg веднъж дневно в продължение на 12 седмици не води до потискане на функцията на хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната система и промяна в нивото на кортизол в дневната урина (в сравнение с плацебо). В друго проучване, лечението с циклезонид в продължение на 6 месеца не е довело до статистически значими разлики в скоростта на линеен растеж при деца в групата с активно лечение и групата на плацебо.

Екстрадисперсният размер на частиците, високото белодробно отлагане на циклезонид и поддържането на ефективна концентрация за 24 часа, от една страна, ниската перорална бионаличност, ниското ниво на свободната фракция на лекарството в кръвната плазма и бързия клирънс, от друга страна, осигуряват висок терапевтичен индекс и добър профил на безопасност за Alvesco. Продължителността на персистиране на циклезонид в тъканите определя продължителността на действието му и възможността за еднократна употреба на ден, което значително увеличава съответствието на пациента с това лекарство.

За цитиране:Княжеская Н.П. Глюкокортикостероиди при лечение на бронхиална астма // BC. 2002. No5. Стр. 245

Катедра по пулмология, ФУВ РСМУ

Vпрез последните години има значителен напредък в лечението на бронхиална астма (БА)... Очевидно това се дължи на дефиницията на AD като хронично възпалително заболяване на дихателните пътища и в резултат на това с широкото използване на инхалация глюкокортикостероиди (GCS)като основни противовъзпалителни лекарства. Въпреки постигнатия напредък, нивото на контрол върху хода на заболяването не може да се счита за задоволително. Например, почти всеки трети пациент с BA се събужда през нощта поне веднъж месечно поради симптоми на заболяването. Повече от половината пациенти имат ограничения на физическата активност, повече от една трета трябва да пропуснат училище или да отсъстват от работа. Повече от 40% от пациентите са принудени да потърсят спешна помощ поради обостряне на заболяването. Причините за тази ситуация са разнообразни и не на последно място ролята в това играе липсата на информираност на лекаря в патогенезата на АД и съответно избора на погрешна тактика на лечение.

Определение и класификация на астмата

Бронхиалната астма е хронично заболяване на дихателните пътища, при което участват много клетки: мастоцити, еозинофили и Т-лимфоцити. При податливи индивиди това възпаление води до повтарящи се епизоди на хрипове, задух, стягане в гърдите и кашлица, особено през нощта и / или рано сутрин. Тези симптоми са придружени от широко разпространена, но променлива обструкция на бронхиалното дърво, която е поне частично обратима, спонтанно или под влияние на лечението. Възпалението също причинява повишаване на реакцията на дихателните пътища към различни стимули (свръхреактивност).

Ключовите разпоредби на определението трябва да се считат за следното:

1. ВА е хронично персистиращо възпалително заболяване на дихателните пътища, независимо от тежестта на протичането.

2. Възпалителният процес води до бронхиална хиперреактивност, обструкция и респираторни симптоми.

3. Обструкцията на дихателните пътища е поне частично обратима.

4. Атопия - генетично предразположение към производството на имуноглобулини от клас Е (не винаги може да присъства).

Бронхиалната астма може да се класифицира въз основа на етиологията, тежестта на протичането и особеностите на проява на бронхиална обструкция.

Понастоящем обаче бронхиалната астма трябва преди всичко да се класифицира според тежестта, тъй като именно това отразява тежестта на възпалителния процес в дихателните пътища и определя тактиката на противовъзпалителната терапия.

Тежестсе определя от следните показатели:

Брой нощни симптоми на седмица.
Брой дневни симптоми на ден и на седмица.
Честота на приложение на краткодействащи b 2 -агонисти.
Тежестта на физическата активност и нарушенията на съня.
Стойности на пиков експираторен поток (PEF) и неговия процент с желаната или най -добрата стойност.
Дневни колебания в PSV.
Обхватът на терапията.

Има 5 степени на тежест на BA: лека периодична; устойчив на светлина; умерено упорит; тежка персистираща; тежка персистираща стероид-зависима (Таблица 1).

BA на прекъсващ ток: симптоми на астма по -малко от 1 път седмично; кратки обостряния (от няколко часа до няколко дни). Нощни симптоми 2 пъти месечно или по -рядко; липса на симптоми и нормална белодробна функция между обострянията: пикова скорост на издишване (PEF)> 80% от очакваните и PEF колебания по -малко от 20%.

Лека упорита BA. Симптоми 1 път седмично или по -често, но по -малко от 1 път на ден. Обострянията на заболяването могат да попречат на активността и съня. Нощните симптоми се появяват повече от 2 пъти месечно. PSV повече от 80% от дължимото; Колебания на PSV 20-30%.

Умерена астма... Ежедневни симптоми. Екзацербациите нарушават дейността и съня. Нощните симптоми се появяват повече от 1 път седмично. Ежедневен прием на краткодействащи β2 -агонисти. PSV 60-80% от дължимото. Колебанията в PSV са повече от 30%.

Тежък BA:постоянни симптоми, чести обостряния, чести нощни симптоми, физическата активност е ограничена от прояви на астма. PSV по -малко от 60% от дължимото; колебания над 30%.

Трябва да се отбележи, че определянето на тежестта на астмата по тези показатели е възможно само преди започване на лечението. Ако пациентът вече получава необходимата терапия, тогава трябва да се вземе предвид и нейният обем. По този начин, ако пациентът има лека персистираща астма според клиничната картина, но в същото време получава лекарства, съответстващи на тежка персистираща астма, тогава този пациент се диагностицира с тежка астма.

Тежък BA, зависим от стероиди:независимо от клиничната картина, пациент, който е на продължително лечение със системни кортикостероиди, трябва да се счита за страдащ от тежка ВА.

Вдишване на GCS

Препоръчва се поетапен подход към терапията на астмав зависимост от тежестта на протичането му (Таблица 1). Всички лекарства за лечение на астма са разделени в две основни групи: за дългосрочен контрол на възпалителния процес и лекарства за облекчаване на остри симптоми на астма. В основата на терапията за дългосрочен контрол на възпалителния процес са инхалаторните глюкокортикостероиди (ИКС), които трябва да се използват от втория етап (лек персистиращ курс) до петия (тежък стероид-зависим курс). Следователно в момента ICS се считат за първата линия на лечение на астма. Колкото по -тежка е астмата, толкова по -високи дози ICS трябва да се използват. Според редица проучвания при пациенти, които са започнали лечение с ICS не по -късно от две години от началото на заболяването, са отбелязани значителни предимства при подобряване на контрола на симптомите на астма в сравнение с групата, която е започнала лечение на ICS след повече от 5 години от началото на болестта.

Механизми на действие и фармакокинетика

ICS са в състояние да се свържат със специфични рецептори в цитоплазмата, да ги активират и да образуват комплекс с тях, който след това се димеризира и се премества в клетъчното ядро, където се свързва с ДНК и взаимодейства с механизмите на транскрипция на ключови ензими, рецептори и други сложни протеини. Това води до проява на фармакологично и терапевтично действие.

Противовъзпалителният ефект на ICS е свързан с техния инхибиторен ефект върху възпалителните клетки и техните медиатори, включително производството на цитокини, намеса в метаболизма на арахидоновата киселина и синтеза на левкотриени и простагландини, предотвратяване на миграцията и активиране на възпалителни клетки. ICS увеличават синтеза на противовъзпалителни протеини (липокортин-1), увеличават апоптозата и намаляват броя на еозинофилите чрез инхибиране на интерлевкин-5. По този начин ICS водят до стабилизиране на клетъчните мембрани, намаляване на съдовата пропускливост, подобряване на функцията на β -рецепторите както чрез синтезиране на нови и повишаване на тяхната чувствителност, така и стимулиране на епителните клетки.

ICS се различават от системните глюкокортикостероиди по своите фармакологични свойства: липофилност, бързо инактивиране, кратък полуживот от кръвната плазма. Важно е да се има предвид, че ICS лечението е локално (локално), което осигурява изразени противовъзпалителни ефекти директно в бронхиалното дърво с минимални системни прояви. Количеството ICS, доставено в дихателните пътища, зависи от номиналната доза на лекарството, вида на инхалатора, наличието или отсъствието на гориво и техниката на инхалация. До 80% от пациентите имат затруднения при използване на дозирани аерозоли.

Най -важната характеристика за проявата на селективност и времето на задържане на лекарството в тъканите е липофилност... Поради липофилността ICS се натрупват в дихателните пътища, освобождаването им от тъканите се забавя и афинитетът им към глюкокортикоидния рецептор се увеличава. Силно липофилната ICS се улавя по -бързо и по -добре от лумена на бронхите и се задържа за дълго време в тъканите на дихателните пътища. ICS се различава от системните лекарства с тяхното локално (локално) действие. Следователно е безполезно да се предписва вдишване на системни кортикостероиди (хидрокортизон, преднизолон и дексаметазон): тези лекарства, независимо от начина на приложение, имат само системен ефект.

Многобройни рандомизирани плацебо-контролирани проучвания при пациенти с BA показват ефективността на всички дози ICS в сравнение с плацебо.

Системно бионаличностсе състои от орално и инхалаторно. От 20 до 40% от инхалираната доза от лекарството влиза в дихателните пътища (тази стойност варира значително в зависимост от устройството за доставяне и от техниката на инхалация на пациента). Белодробната бионаличност зависи от процента на лекарството, попадащо в белите дробове, наличието или отсъствието на носител (инхалаторите, които не съдържат фреон, имат най -добри показатели) и от усвояването на лекарството в дихателните пътища. 60-80% от инхалаторната доза се депозира в орофаринкса и се поглъща, след което се подлага на пълен или частичен метаболизъм в стомашно-чревния тракт и черния дроб. Пероралната наличност зависи от абсорбцията в стомашно-чревния тракт и от тежестта на ефекта на "първо преминаване" през черния дроб, поради което неактивните метаболити навлизат в системната циркулация (с изключение на беклометазон 17-монопропионат, активният метаболит на беклометазон дипропионат) . Дозите на ICS до 1000 mcg / ден (за флутиказон до 500 mcg / ден) имат лек системен ефект.

Всички ICS имат бързи хлабина на систематасравнимо с количеството на чернодробния кръвен поток. Това е един от факторите, които намаляват системния ефект на ИКС.

Характеристики на най -често използваните лекарства

ICS включва беклометазон дипропионат, будезонид, флутиказон пропионат, флунизолид, триаминолон ацетонид, мометазон фуроат. Те се предлагат под формата на дозирани аерозоли, прахови инхалатори и разтвори за инхалация чрез пулверизатор (будезонид).

Беклометазон дипропионат ... Използва се в клиничната практика повече от 20 години и остава едно от най -ефективните и често използвани лекарства. Употребата на лекарството при бременни жени е разрешена. Предлага се под формата на аерозолен инхалатор с дозирана доза (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklokort 50 и 250 mcg, Beclomet 50 и 250 mcg / доза), инхалатор с дозирана доза, активиран чрез вдишване (Beklazon Light Breathing 100 и 250 mcg / доза), прахов инхалатор (Bekodisk 100 и 250 μg / доза Diskhaler инхалатор; Easyhaler многодозов инхалатор, Beclomet 200 μg / доза). За инхалаторите Bekotid и Becloforte се произвеждат специални дистанционни елементи-Обемни (дистанционен вентил с голям обем за възрастни) и Babihaler (дистанционер с 2 клапана с малък обем със силиконова маска за лице за малки деца).

Будезонид ... Съвременно високоактивно лекарство. Използва се под формата на аерозолен инхалатор с дозирана доза (Budesonide-Mite 50 μg / доза; Budesonide-forte 200 μg / доза), прахов инхалатор (Pulmicort Turbuhaler 200 μg / доза; Benacort Cyclohaler 200 μg / доза) и суспензия за пулверизатор 0,5 и 0,25 mg / доза). Pulmicort Turbuhaler е единствената лекарствена форма на ICS, която не съдържа носител. За дозирани инхалатори Budesonide Mite и Budesonide Forte се произвежда дистанционер. Будезонид е неразделна част от комбинираното лекарство Symbicort.

Будезонид има най -благоприятния терапевтичен индекс, който се свързва с високия му афинитет към глюкокортикоидните рецептори и ускорения метаболизъм след системна абсорбция в белите дробове и червата. Будезонид е единственият ICS, за който е доказана възможността за еднократна употреба. Факторът, който осигурява ефективността на употребата на будезонид веднъж дневно, е задържането на будезонид в дихателните пътища под формата на вътреклетъчно депо поради обратима естерификация (образуване на естери на мастни киселини). С намаляване на концентрацията на свободен будезонид в клетката се активират вътреклетъчните липази, освободеният от естерите будезонид се свързва отново с рецептора. Този механизъм не е характерен за други кортикостероиди и позволява удължаване на противовъзпалителния ефект. Няколко проучвания показват, че вътреклетъчното отлагане може да бъде по -важно от гледна точка на лекарствената активност, отколкото рецепторния афинитет.

Последните проучвания на лекарството Pulmicort Turbuhaler показват, че той не влияе на крайния растеж при продължителна употреба при деца, минерализация на костите, не причинява ангиопатия и катаракта. Пулмикорт се препоръчва и за употреба при бременни жени: установено е, че употребата му не води до увеличаване на броя на аномалиите на плода. Pulmicort Turbuhaler е първият и единствен ICS, класиран в категория B от FDA (Американската организация за контрол на лекарствата) в класацията на лекарствата, предписани за бременност. Тази категория включва лекарства, които са безопасни за приемане по време на бременност. Останалите ICS са категоризирани като "C" (приемането им по време на бременност не се препоръчва).

Флутиказон пропионат ... Най -активното лекарство до момента. Има минимална перорална бионаличност (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Предлага се под формата на аерозолен инхалатор с дозирана доза (Flixotide 50, 125 и 250 mcg / доза) и инхалатор на прах (Flixotide Dischaler - rotadiski 50, 100, 250 и 500 mcg / доза; Flixotide Multidisk 250 mcg / доза ). За аерозолни инхалатори се произвеждат специални дистанционни елементи-Обемни (дистанционен вентил с голям обем за възрастни) и Babihaler (2-клапанен дистанционер с малък обем със силиконова маска за лице за малки деца). Флутиказон е част от комбинираното лекарство Seretide Multidisk.

Флунизолид ... Лекарство с ниска глюкокортикоидна активност. Той е представен на вътрешния пазар с търговската марка Ingakort (инхалатор с дозирана доза 250 mcg / доза, с дистанционер). Въпреки високите терапевтични дози, той практически няма системни ефекти поради факта, че се превръща в неактивно вещество с 95% още при първото преминаване през черния дроб. Понастоящем рядко се използва в клиничната практика.

Триаминолон ацетонид ... Лекарство с ниска хормонална активност. Инхалатор с измерена доза 100 mcg / доза. Търговската марка Azmakort не е представена на руския пазар.

Мометазонов фуроат ... Лекарство с висока глюкокортикоидна активност. На руския пазар той е представен само под формата на назален спрей Nazonex.

Клиничните изпитвания, сравняващи ефективността на ICS за подобряване на симптомите и показателите на дихателната функция, показват, че:

Будезонид и беклометазон дипропионат в аерозолни инхалатори при същите дози практически не се различават по ефективност.
Флутиказон пропионат осигурява същия ефект като двойните дози беклометазон или будезонид в дозиран аерозол.
Будезонид, прилаган чрез Turbuhaler, има същия ефект като двойния будезонид в дозирана аерозола.

Нежелани ефекти

Съвременните ICS принадлежат към лекарства с висок терапевтичен индекс и имат висок профил на безопасност дори при продължителна употреба. Разпределете системни и локални нежелани реакции. Системните нежелани реакции могат да станат клинично значими само когато се използват високи дози. Те зависят от афинитета на лекарствата към рецептора, липофилността, обема на разпределение, полуживота, бионаличността и други фактори. Рискът от системни нежелани събития за всички налични в момента ICS корелира с желаните ефекти върху дихателните пътища. Използването на ICS в средни терапевтични дози намалява риска от системни ефекти.

По принцип страничните ефекти на ICS са свързани с тяхното приложение и се свеждат до кандидоза на устната кухина, дрезгавост, дразнене на лигавиците и кашлица. За да избегнете тези явления, се нуждаете от правилната техника на вдишване и индивидуален подбор на ICS.

Комбинирани лекарства

Въпреки факта, че ICS са основата на AD терапията, те не винаги позволяват пълен контрол на възпалителния процес в бронхиалното дърво и съответно проявите на AD. В тази връзка стана необходимо да се предписват краткодействащи β2 -агонисти при поискване или редовно. По този начин има спешна нужда от нов клас лекарства, без недостатъците, присъщи на краткодействащите β2-агонисти, и с доказан дългосрочен защитен и противовъзпалителен ефект върху дихателните пътища.

Създадени са и сега се използват широко действащи b 2 -агонисти, които са представени на фармацевтичния пазар с две лекарства: формотерол фумарат и салметерол ксинафоат. В съвременните насоки за терапия на астма се препоръчва добавянето на дългодействащи β2 -агонисти в случай на недостатъчен контрол на BA чрез монотерапия с инхалаторни GCS (започвайки от втория етап). Редица проучвания показват, че комбинацията от инхалаторен GCS с дългодействащ b2 -агонист е по -ефективна от удвояването на дозата инхалаторен GCS и води до по -значително подобрение на белодробната функция и по -добър контрол на симптомите на астма. Доказано е също, че намалява броя на обострянията и значително подобрява качеството на живот при пациенти, получаващи комбинирана терапия. По този начин появата на комбинирани препарати, съдържащи инхалаторни кортикостероиди и дългодействащ β2 -агонист, е отражение на еволюцията на възгледите за терапията с ВА.

Основното предимство на комбинираната терапия е повишената ефективност на лечението при използване на по -ниски дози ICS. Освен това, комбинирането на двете лекарства в един инхалатор улеснява пациента да спазва предписанията на лекаря и потенциално подобрява спазването.

Seretid Multidisk ... Съставните компоненти са салметерол ксинафоат и флутиказон пропионат. Осигурява високо ниво на контрол върху симптомите на астма. Използва се само като основна терапия, може да се предписва, започвайки от втория етап. Лекарството се предлага в различни дози: 50/100, 50/250, 50/500 mcg салметерол/флутиказон в 1 доза. Мултидискът принадлежи към инхалаторни устройства с ниска резистентност, което прави възможно използването му при пациенти с намалена честота на вдишване.

Symbicort Turbuhaler ... Съставните компоненти са будезонид и формотерол фумарат. На руския пазар той се предлага в доза от 160 / 4,5 мкг в 1 доза (дозите на лекарството са посочени като изходна доза). Важна характеристика на Symbicort е способността да се използва както за основна терапия (за контрол на възпалителния процес), така и за незабавно облекчаване на симптомите на астма. Това се дължи главно на свойствата на формотерол (бързо начало на действие) и способността на будезонид да действа активно в рамките на 24 часа върху лигавицата на бронхиалното дърво.

Symbicort позволява индивидуално гъвкаво дозиране (1-4 инхалационни дози на ден). Symbicort може да се използва от етап 2, но е особено показан за пациенти с нестабилна астма, която се характеризира с внезапни тежки пристъпи на затруднено дишане.

Системни GCS

Системните кортикостероиди се използват главно за облекчаване на обостряне на астмата. Оралните кортикостероиди са най -ефективни. Интравенозните кортикостероиди се предписват за обостряне на астмата, ако интравенозният достъп е по -желателен, или в случай на нарушена абсорбция от стомашно -чревния тракт, като се използват високи дози (до 1 g преднизолон, метилпреднизолон и хидрокортизон). Кортикостероидите водят до клинично значимо подобрение 4 часа след приложението им.

При обостряне на астмата е показан кратък курс на перорални кортикостероиди (7-14 дни) и те започват с високи дози (30-60 mg преднизолон). В последните публикации следният кратък курс на системни кортикостероиди се препоръчва за животозастрашаващи обостряния: 6 таблетки преднизолон сутрин (30 mg) в продължение на 10 дни, последвано от прекратяване. Въпреки че схемите на лечение за системни кортикостероиди могат да бъдат различни, основните принципи са назначаването им във високи дози за бърз ефект и последващо бързо оттегляне. Трябва да се помни, че веднага щом пациентът е готов да получи инхалаторни кортикостероиди, те трябва да му бъдат назначени поетапно.

Системни глюкокортикоиди трябва да се предписват, ако:

Обостряне на умерено или тежко.
Прилагането на краткодействащи инхалаторни β2 -агонисти в началото на лечението не доведе до подобрение.
Обострянето се развива въпреки факта, че пациентът е бил на продължително лечение с перорални кортикостероиди.
Пероралните кортикостероиди са необходими за контролиране на предишни обостряния.
Курсовете на глюкокортикоиди се провеждат 3 или повече пъти годишно.
Пациентът е на механична вентилация.
Преди това е имало животозастрашаващи обостряния.

Не е желателно да се използват продължителни форми на системни стероиди за облекчаване на обострянията и за поддържаща терапия на астма.

За продължителна терапия при тежка форма на БА, системните кортикостероиди (метилпреднизолон, преднизолон, триаминолон, бетаметазон) трябва да бъдат предписани в най-ниската ефективна доза. При продължително лечение, редуващи се рецепта и прием сутрин (за намаляване на ефекта на секрецията на кортизол върху циркадните ритми) предизвикват най-малко странични ефекти. Трябва да се подчертае, че във всички случаи на предписване на системни стероиди, на пациента трябва да се предписват високи дози инхалаторни кортикостероиди. От оралните кортикостероиди се предпочитат тези с минимална минералокортикоидна активност, относително кратък полуживот и ограничен ефект върху набраздените мускули (преднизолон, метилпреднизолон).

Стероидна зависимост

Пациентите, които са принудени постоянно да приемат системни кортикостероиди, трябва да бъдат обърнати специално внимание. Има няколко възможности за формиране на стероидна зависимост при пациенти с астма и други заболявания, придружени от бронхиална обструкция:

Липса на съответствие (взаимодействие) между лекаря и пациента.
Неназначаване на инхалаторни кортикостероиди на пациенти. Много лекари смятат, че няма нужда да се предписват инхалаторни кортикостероиди на пациенти, получаващи системни стероиди. Ако пациент с астма получава системни стероиди, той трябва да се разглежда като пациент с тежка форма на астма с директни индикации за предписване на високи дози инхалаторни кортикостероиди.
При пациенти със системни заболявания (включително белодробен васкулит, например синдром на Chard-Strauss), бронхиалната обструкция може да се разглежда като AD. Оттеглянето на системни стероиди при тези пациенти може да бъде придружено от тежки прояви на системно заболяване.
В 5% от случаите възниква стероидна резистентност, която се характеризира с резистентност на стероидните рецептори към стероидни лекарства. Понастоящем се разграничават две подгрупи: пациенти с истинска стероидна резистентност (тип II), които нямат странични ефекти при продължително приложение на високи дози системни кортикостероиди, и пациенти с придобита резистентност (тип I), които имат странични ефекти на системни кортикостероиди. В последната подгрупа резистентността може да бъде преодоляна най -вероятно чрез увеличаване на дозата на GCS и предписване на лекарства с адитивен ефект.

Необходимо е да се разработят диагностични програми за пациенти, които получават адекватна терапия, са чувствителни към кортикостероиди, имат високо съответствие, но въпреки всичко това изпитват симптоми на астма. Тези пациенти са най -"неразбрани" по отношение на терапията и по отношение на патофизиологията. Те трябва да извършат задълбочена диференциална диагноза, за да изключат други заболявания, които имитират клиничната картина на AD. Литература:

1. Бронхиална астма. Глобална стратегия: Съвместен доклад на Националния институт по сърце, бели дробове, кръв и Световната здравна организация. Пулмология, 1996.

2. Бронхиална астма. Ръководство за лекари в Русия (формулирана система). "Пулмология", приложение-99.

3. Водещи насоки в диагностиката и лечението на бронхиална астма. Основните разпоредби на доклада на групата експерти EPR-2. Национален институт по здравеопазване. Национален институт по сърце, бели дробове и кръв. Публикация на NIH-97. Превод изд. Проф. Цой А. Н., М, Грант, 1998 г.

4. Илина Н.И. Инхалаторни глюкокортикоиди. Asthma.ru. Алергични и респираторни заболявания. 0 * 2001 (пилот).

5. Огородова Л.М. Системи за инхалационно доставяне на лекарства в дихателните пътища. Пулмология, 1999; No 1, 84-87

6. Формуларна система: лечение на бронхиална астма. Астма. ru, 0. 2001, 6-9

7. Чучалин А.Г. Бронхиална астма. Москва, 1997 г.

8. Цой А.Н. Инхалаторни глюкокортикоиди: ефикасност и безопасност. RMJ 2001; 9: 182-185

9. Цой А.Н. Сравнителна фармакокинетика на инхалаторни глюкокортикоиди. Алергология 1999; 3: 25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Ефект от продължителното лечение с инхалаторен будезонид върху височината на възрастен при деца с астма. N Engl J Med 2000; 343: 1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Висока доза будезонид / формотерол в един инхалатор се понася добре от пациенти с астма. Eur Respir J 2000; 16 (Доп. 31): 33s + плакат

12. Barnes P.J. Инхалаторни глюкокортикоиди за астма. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75

13. Беклометазон дипропионат и будезонид. Прегледани клинични доказателства. Respir Med 1998; 92 (Допълнение Б)

14. Британските насоки за управление на астмата. Торакс, 1997; 52 (Доп. 1) 1-20.

15. Бърни PGJ. Актуални въпроси в епидемиологията на астмата, в Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Имунология и лечение. London, Academic Press, 1993, стр. 3-25.

16. Crisholm S et al. Будезонид веднъж дневно при лека астма. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O / Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O / Byrne PM. Дългосрочно проучване на противовъзпалителния ефект на ниски дози будезонид плюс формотерол срещу високи дози будезонид при астма. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Прилагане на будезонид веднъж дневно чрез Turbuhaler на пациенти със стабилна астма. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback М., Tunek A., Brattsand R. Обратимо конюгиране на будезонид с мастни киселини: нов механизъм за продължително задържане на локално прилаган стероид в тъканите на дихателните пътища. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. et al. Продължителна активност на дихателните пътища и подобрена селективност на будезонид вероятно поради естерификация. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1455-1461

21. Pauwels RA et al. Ефект на инхалаторния формотерол и будезонид върху обострянията на астмата. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11

22. Pedersen S, O / Byrne P. Сравнение на ефикасността и безопасността на инхалаторните кортикостероиди при астма. Алергия 1997; 52 (Допълнение 39): 1-34.

23. Woolcock A. et al. Сравнение на добавянето на салметерол към инхалаторни стероиди с удвояване на дозата на инхалаторни стероиди. Am J Respir Crit Care Med, 1996,153,1481-8.

Княжеская Н.П., Чучалин А.Г.

Понастоящем бронхиална астма(AD) се счита за специално хронично възпалително заболяване на дихателните пътища с прогресиращ ход на това възпаление без специална терапия. Има достатъчен брой различни лекарства, които могат ефективно да се борят с това възпаление. Основата на терапията за дългосрочен контрол на възпалителния процес е ICS, която трябва да се използва при персистираща астма от всякаква тежест.

История на въпроса

Едно от най -значимите постижения на медицината през ХХ век е въвеждането на глюкокортикостероидни лекарства (GCS) в клиничната практика. Тази група лекарства се използва широко в пулмологията.

GCS са синтезирани в края на 40 -те години на миналия век и първоначално съществуват изключително под формата на системни лекарства (орални и инжекционни форми). Почти веднага тяхното използване започва при лечението на тежки форми на бронхиална астма, но въпреки положителния отговор на терапията, употребата им е ограничена от изразени системни странични ефекти: развитие на стероиден васкулит, системна остеопороза, стероиден диабет, Синдром на Иценко-Кушинг и др. Г. Следователно лекарите и пациентите считат назначаването на GCS като крайна мярка, „терапия на отчаянието“. Опитите да се използват инхалаторни системни кортикостероиди са неуспешни, тъй като независимо от начина на приложение на тези лекарства, техните системни усложнения продължават, а терапевтичният ефект е минимален. По този начин дори не е възможно да се обмисли използването на системни глюкокортикостероиди чрез пулверизатор.

И въпреки че почти веднага след създаването на системни GCS възникна въпросът за развитието на тематични форми, бяха необходими почти 30 години, за да се реши този проблем. Първата публикация за успешното използване на локални стероиди датира от 1971 г. и се занимава с употребата на беклометазон дипропионат при алергичен ринит, а през 1972 г. това лекарство е успешно използвано за лечение на бронхиална астма.

В момента ICS се счита за първа линия в лечението на бронхиална астма. Колкото по -голяма е тежестта на протичането на бронхиална астма, толкова по -високи дози инхалаторни стероиди трябва да се използват. Според редица проучвания при пациенти, които са започнали лечение с ICS не по -късно от две години от началото на заболяването, са отбелязани значителни предимства при подобряване на контрола на симптомите на астма в сравнение с групата, която е започнала лечение на ICS след повече от 5 години от началото на болестта.

ICS са основни, тоест основните лекарства при лечението на всички патогенетични варианти на персистираща бронхиална астма (БА), започвайки с лека тежест.

Локалните форми са практически безопасни и не причиняват системни усложнения дори при продължителна употреба във високи дози.

Ненавременната и неадекватна ICS терапия може да доведе не само до неконтролирана астма, но и до развитие на животозастрашаващи състояния, изискващи много по-сериозна системна стероидна терапия. От своя страна, дългосрочната системна стероидна терапия, дори и с малки дози, може да образува ятрогенни заболявания. Трябва да се има предвид, че лекарствата за контрол на заболяването (основна терапия) трябва да се използват ежедневно и продължително. Следователно основното изискване към тях е те да бъдат не само ефективни, но преди всичко безопасни.

Противовъзпалителният ефект на ICS е свързан с техния инхибиторен ефект върху възпалителните клетки и техните медиатори, включително производството на цитокини, възпрепятстващи метаболизма на арахидоновата киселина и синтеза на левкотриени и простагландини, намалявайки пропускливостта на микросъдовете, предотвратявайки директната миграция и активиране на възпалителни клетки, повишаване на чувствителността на рецепторите на гладките мускули. ICS увеличават синтеза на противовъзпалителни протеини (липокортин-1), увеличават апоптозата и намаляват броя на еозинофилите чрез инхибиране на интерлевкин-5. По този начин ICS водят до стабилизиране на клетъчните мембрани, намаляване на съдовата пропускливост, подобряване на функцията на β-рецепторите както чрез синтезиране на нови и повишаване на тяхната чувствителност, така и стимулиране на епителните клетки.

ICS се различават от системните глюкокортикостероиди по своите фармакологични свойства: липофилност, бързо инактивиране, кратък полуживот от кръвната плазма. Важно е да се има предвид, че ICS лечението е локално (локално), което осигурява изразени противовъзпалителни ефекти директно в бронхиалното дърво с минимални системни прояви. Количеството ICS, доставено в дихателните пътища, ще зависи от номиналната доза на лекарството, вида на инхалатора, наличието или отсъствието на гориво и техниката на инхалация.

ICS включва беклометазон дипропионат (BDP), будезонид (BUD), флутиказон пропионат (FP), мометазон фуроат (MF). Те се произвеждат под формата на дозирани аерозоли, сух прах, а също и под формата на разтвори за използване в пулверизатори (Pulmicort).

Характеристики на будезонид като инхалаторен глюкокортикостероид

От всички инхалаторни глюкокортикоиди, будезонид има най -благоприятния терапевтичен индекс, който се свързва с високия му афинитет към глюкокортикоидните рецептори и ускорения метаболизъм след системна абсорбция в белите дробове и червата. Отличителни черти на будезонид сред другите лекарства в тази група са: междинна липофилност, дълго задържане на тъканите поради конюгиране с мастни киселини и висока активност спрямо кортикостероидния рецептор. Комбинацията от тези свойства определя изключително високата ефикасност и безопасност на будезонид сред другите ICS. Будезонид има малко по -ниска липофилност в сравнение с други съвременни ICS, като флутиказон и мометазон. По -ниската липофилност позволява на будезонид да проникне по -бързо и по -ефективно през слузния слой, покриващ лигавицата, в сравнение с по -липофилните лекарства. Тази много важна характеристика на това лекарство до голяма степен определя неговата клинична ефикасност. Предполага се, че по -ниската липофилност на BUD е в основата на по -високата ефективност на хранителната добавка в сравнение с AF, когато се използва под формата на водни суспензии при алергичен ринит. Веднъж попаднал в клетката, будезонид образува естери (конюгати) с дълговерижни мастни киселини, като олеинова и редица други. Липофилността на такива конюгати е много висока, поради което BUD може да остане в тъканите за дълго време.

Будезонид е ICS, за който е доказано, че е за еднократна употреба. Фактор, допринасящ за ефективността на употребата на будезонид веднъж дневно, е задържането на будезонид в дихателните пътища чрез образуването на вътреклетъчно депо поради обратима естерификация (образуване на естери на мастни киселини). Будезонид е способен да образува конюгати вътре в клетките (естери в 21 позиции) с дълговерижни мастни киселини (олеинова, стеаринова, палмитинова, палмитолеинова). Тези конюгати се отличават с изключително висока липофилност, която е значително по -висока от тази на други ICS. Установено е, че скоростта на образуване на BUD естери не е еднаква в различните тъкани. Когато лекарството се прилага интрамускулно на плъхове, около 10% от лекарството се естерифицира в мускулната тъкан и 30-40% в белодробната тъкан. В същото време при интратрахеално приложение поне 70% от BUD се естерифицира и неговите етери не се определят в плазмата. По този начин BUD има изразена селективност за белодробната тъкан. С намаляване на концентрацията на свободен будезонид в клетката се активират вътреклетъчните липази, отделяният от естерите будезонид се свързва отново с НА рецептора. Подобен механизъм не е характерен за други глюкокортикоиди и допринася за удължаване на противовъзпалителния ефект.

Няколко проучвания показват, че вътреклетъчното отлагане може да бъде по -важно от гледна точка на лекарствената активност, отколкото рецепторния афинитет. Доказано е, че EUD остава в тъканта на трахеята и главните бронхи на плъха много по -дълго от AF. Трябва да се отбележи, че конюгирането с дълговерижни мастни киселини е уникална характеристика на хранителната добавка, която създава вътреклетъчно депо на лекарството и осигурява неговия дългосрочен ефект (до 24 часа).

В допълнение, BUD се отличава с висок афинитет към кортикостероидния рецептор и локална кортикостероидна активност, която надвишава показателите на "старите" лекарства беклометазон (включително неговия активен метаболит B17MP), флунизолид и триамцинолон и е сравнима с активността на AF .

Кортикостероидната активност на BUD практически не се различава от тази на AF в широк диапазон от концентрации. Така BUD комбинира всички необходими свойства на инхалаторен кортикостероид, осигурявайки клиничната ефикасност на този клас лекарства: поради умерена липофилност, той бързо прониква през лигавицата; поради конюгирането с мастни киселини, се задържа дълго време в белодробната тъкан; докато лекарството има изключително висока кортикостероидна активност.

С използването на инхалаторни кортикостероиди има известни опасения относно възможността тези лекарства да имат системни ефекти. Като цяло системната активност на ICS зависи от тяхната системна бионаличност, липофилност и обем на разпределение, както и от степента на свързване на лекарството с кръвни протеини. Будезонид има уникална комбинация от тези свойства, които го правят най -безопасното известно лекарство.

Информацията относно системния ефект на ИКС е много противоречива. Системната бионаличност се състои от орална и белодробна бионаличност. Пероралната наличност зависи от абсорбцията в стомашно-чревния тракт и от тежестта на ефекта на "първо преминаване" през черния дроб, поради което неактивните метаболити навлизат в системната циркулация (с изключение на беклометазон 17-монопропионат, активният метаболит на беклометазон дипропионат) . Белодробната бионаличност зависи от процента на лекарството, постъпващо в белите дробове (което зависи от вида на използвания инхалатор), наличието или отсъствието на носител (инхалаторите, които не съдържат фреон, имат най -добри показатели) и от усвояването на лекарството в дихателните пътища.

Общата системна бионаличност на ICS се определя от фракцията на лекарството, постъпила в системната циркулация от повърхността на бронхиалната лигавица, и частта от погълнатия лоб, която не се метаболизира по време на първото преминаване през черния дроб (перорална бионаличност). Средно около 10-50% от лекарството упражнява терапевтичния си ефект в белите дробове и впоследствие навлиза в системното кръвообращение в активно състояние. Тази фракция зависи изцяло от ефективността на белодробната доставка. 50-90% от лекарството се поглъща, а крайната системна бионаличност на тази фракция се определя от интензивността на последващия метаболизъм в черния дроб. BUD е едно от лекарствата с най -ниска перорална бионаличност.

За да се постигне контрол на бронхиалната астма, повечето пациенти трябва да използват само ниски или средни дози ICS, тъй като кривата доза-ефект-ефект е достатъчно плоска за такива показатели като симптоми на заболяването, параметри на дихателната функция и свръхчувствителност на дихателните пътища. Преминаването към високи и свръхвисоки дози не подобрява значително контрола на бронхиалната астма, но увеличава риска от странични ефекти. Съществува обаче ясна връзка между дозата ICS и предотвратяването на тежки обостряния на бронхиална астма. Следователно при редица пациенти с тежка астма е за предпочитане дългосрочното приложение на високи дози ICS, което дава възможност да се намали или отмени дозата на пероралните кортикостероиди (или да се избегне продължителната им употреба). В същото време профилът на безопасност при високи дози ICS е очевидно по -благоприятен от този на пероралните кортикостероиди.

Следващото свойство, което определя безопасността на будезонид, е неговата междинна липофилност и обем на разпределение. Лекарствата с висока липофилност се характеризират с голям обем на разпределение. Това означава, че голяма част от лекарството може да има системен ефект, което означава, че по -малко от лекарството е в циркулация и е на разположение за превръщане в неактивни метаболити. BUD има междинна липофилност и относително малък обем на разпределение в сравнение с BDP и AF, което със сигурност влияе върху профила на безопасност на този инхалаторен кортикостероид. Липофилността също влияе върху потенциалната способност на лекарството да има системен ефект. За по -липофилни лекарства е характерен значителен обем на разпределение, който теоретично може да бъде придружен от малко по -висок риск от развитие на системни странични ефекти. Колкото по-голям е обемът на разпределение, толкова по-добре лекарството прониква в тъканите и клетките, той има по-дълъг полуживот. С други думи, ICS с по -висока липофилност обикновено ще бъдат по -ефективни (особено когато се използват чрез вдишване), но може да имат по -лош профил на безопасност.

Освен мастните киселини, BUD има най -ниската липофилност сред използваните в момента ICS и следователно има по -малък обем на извънбелодробно разпределение. Това се улеснява и от лека естерификация на лекарството в мускулната тъкан (която определя значителна част от системното разпределение на лекарството в организма) и отсъствието на липофилни естери в системната циркулация. Като се вземе предвид фактът, че делът на свободните BUD, които не са свързани с плазмените протеини, подобно на много други ICS, леко надвишава 10%, а полуживотът е само 2,8 часа, може да се предположи, че потенциалната системна активност на това лекарство ще бъде доста незначителен. Вероятно това обяснява по -малкия ефект на BUD върху синтеза на кортизол в сравнение с повече липофилни лекарства (когато се използва във високи дози). Будезонид е единственият инхалаторен CS, чиято ефикасност и безопасност са потвърдени в значителен брой проучвания при деца на възраст над 6 месеца.

Третият компонент, който осигурява на лекарството ниска системна активност, е степента на свързване с протеините на кръвната плазма. BUD се отнася до ICS, който има най -голяма степен на комуникация, не се различава от BDP, MF и FP.

По този начин BUD се характеризира с висока кортикостероидна активност, дългосрочно действие, което гарантира неговата клинична ефикасност, както и ниска системна бионаличност и системна активност, което от своя страна прави този инхалаторен кортикостероид един от най-безопасните.

Трябва също така да се отбележи, че ECU е единственото лекарство в тази група, което няма доказателства за риск от употреба по време на бременност (ниво на доказателства В) и според класификацията на FDA.

Както знаете, когато регистрирате всяко ново лекарство, FDA присвоява определена рискова категория, когато използва това лекарство при бременни жени. Определянето на категорията се основава на данни от резултатите от проучвания за тератогенност при животни и информация за предишна употреба при бременни жени.

Инструкциите за будезонид (форми за инхалация и интраназално приложение) под различни търговски наименования, които са официално регистрирани в САЩ, посочват същата категория употреба по време на бременност. Освен това всички инструкции се отнасят до резултатите от същите проучвания при бременни жени, проведени в Швеция, като се вземат предвид данните, на които будезонид е присвоена категория В.

По време на изследването учени от Швеция събраха информация за протичането на бременността и нейния резултат при пациенти, приемащи инхалаторен будезонид. Данните са въведени в специалния шведски регистър на медицинските раждания, където се регистрират почти всички бременности в Швеция.

По този начин будезонид има следните свойства:

ефикасност: контрол на симптомите на астма при повечето пациенти;

добър профил на безопасност, без системни ефекти при терапевтични дози;

бързо натрупване в лигавиците на дихателните пътища и бързото настъпване на противовъзпалителния ефект;

продължителност на действие до 24 часа;

не повлиява окончателния растеж при продължителна употреба при деца, минерализация на костите, катаракта, не причинява ангиопатия;

разрешена е употреба при бременни жени - не предизвиква увеличаване на броя на аномалиите на плода;

добра поносимост; осигурява високо съответствие.

Несъмнено пациентите с персистираща бронхиална астма трябва да използват адекватни дози инхалаторни кортикостероиди, за да постигнат противовъзпалителен ефект. Но трябва да се отбележи, че за ICS точното и правилно изпълнение на дихателната маневра е особено важно (като никое друго лекарство за инхалация), за да се осигури необходимото отлагане на лекарството в белите дробове.

Инхалационният път на приложение на лекарството е основният при бронхиална астма, тъй като ефективно създава високи концентрации на лекарството в дихателните пътища и свежда до минимум системните нежелани ефекти. Има различни видове системи за доставка: инхалатори с дозирана доза, прахови инхалатори, пулверизатори.

Самата дума „пулверизатор“ (от латински „мъглявина“ - мъгла, облак) е използвана за първи път през 1874 г. за обозначаване на устройство, „превръщащо течно вещество в аерозол за медицински цели“. Разбира се, съвременните пулверизатори се различават от своите исторически предшественици по своя дизайн, технически характеристики, размери и т.н., но принципът на действие остава същият: превръщането на течно лекарство в терапевтичен аерозол с определени характеристики.

Абсолютните индикации за пулверизираща терапия (според Muers M.F.) са: невъзможност за доставяне на лекарството в дихателните пътища чрез друг вид инхалатор; необходимостта от доставяне на лекарството до алвеолите; състояние на пациента, което не позволява използването на друга форма на инхалационна терапия. Пулверизаторите са единственият начин за доставяне на някои лекарства: за антибиотици и муколитици инхалатори с дозирана доза просто не съществуват. Инхалаторната терапия за деца под 2 години без използване на пулверизатори е трудна за изпълнение.

По този начин има няколко категории пациенти, за които пулверизационната терапия е най -доброто решение:

лица с интелектуални затруднения

лица с намалени реакции

пациенти в състояние на обостряне на астма и ХОББ

част от възрастните пациенти

Поставете Pulmicort суспензия за пулверизатори за лечение на бронхиална астма

Основна терапия в случай на неефективност на други форми на инхалаторна глюкокортикостероидна терапия или невъзможност за използване на други форми на доставка, включително основна терапия за деца под 2 -годишна възраст.

Su Suspension Pulmicort може да се използва при деца от първите години от живота. Безопасността на Pulmicort за деца се състои от няколко компонента: ниска белодробна бионаличност, задържане на лекарството в тъканите на бронхите в естерифицирана форма и др. При възрастни въздушният поток, генериран при вдишване, е значително по -голям от въздушния поток, генериран от пулверизатора. При юношите дихателният обем е по -малък, отколкото при възрастните, следователно, тъй като потокът на пулверизатора остава непроменен, децата получават по -концентриран разтвор при вдишване от възрастните. Но в същото време, след приложение под формата на инхалация в кръвта на възрастни и деца на различна възраст, Pulmicort се открива в същите концентрации, въпреки че съотношението на приетата доза към телесното тегло при деца на 2-3 години е няколко пъти по -висока, отколкото при възрастни. Тази уникална характеристика се среща само в Pulmicort, тъй като, независимо от първоначалната концентрация, по -голямата част от лекарството се „задържа“ в белите дробове и не навлиза в кръвния поток. Така суспензията Pulmicort е не само безопасна за деца, но дори по -безопасна при деца, отколкото при възрастни.

Ефикасността и безопасността на суспензията Pulmicort се потвърждават от многобройни проучвания, проведени в различни възрастови групи, от неонаталния период и много ранната възраст (това е по -голямата част от проучванията) до юношеството и по -голямото юношество. Ефикасността и безопасността на суспензията Pulmicort за пулверизираща терапия се оценява в групи деца с персистираща бронхиална астма с различна тежест, както и при обостряния на заболяването. По този начин, Pulmicort, суспензия за пулверизатор, е едно от най -изучаваните лекарства за основна терапия, използвани в педиатрията.

Използването на суспензия Pulmicort с пулверизатор беше придружено от значително намаляване на нуждата от лекарства за спешна помощ, положителен ефект върху белодробната функция и честотата на обострянията.

Установено е също, че когато терапията с Pulmicort суспензия в сравнение с плацебо, значително по -малък брой деца се нуждаят от допълнително приложение на системни кортикостероиди.

Суспензията Pulmicort за пулверизатор също се е доказала като средство за започване на терапия при деца с бронхиална астма, на възраст от 6 месеца.

Облекчаване на обостряния на бронхиална астма като алтернатива на назначаването на системни стероиди, а в някои случаи и съвместно назначаване на суспензия Pulmicort и системни стероиди.

Установено е, че употребата на висока доза суспензия Pulmicort е еквивалентна на употребата на преднизолон при обостряне на астма и ХОББ. В същото време се наблюдават същите промени в белодробната функция както след 24, така и след 48 часа терапия.

Проучванията също така установяват, че употребата на инхалаторни кортикостероиди, включително суспензията Pulmicort, е придружена от значително по -висок индекс на FEV1 в сравнение с употребата на преднизолон още 6 часа след началото на лечението.

Освен това е показано, че по време на обостряне на ХОББ или астма при възрастни пациенти, допълнителното приложение на системен кортикостероид към терапията с суспензия Pulmicort не е придружено от допълнителен ефект. В същото време монотерапията със суспензия на Pulmicort също не се различава от тази на системния кортикостероид. В проучвания е установено, че употребата на суспензия Pulmicort при обостряне на ХОББ е придружена от значително и клинично значимо (повече от 100 ml) увеличение на FEV1.

При сравняване на ефективността на суспензията Pulmicort с преднизолон при пациенти с обостряне на ХОББ беше установено, че този инхалаторен кортикостероид не отстъпва на системните лекарства.

Използването на пулверизираща терапия с пулмикорт суспензия при възрастни с обостряния на бронхиална астма и ХОББ не е придружено от промени в синтеза на кортизол и метаболизма на калция. Докато употребата на преднизолон, която не се различава по -голяма клинична ефикасност, води до изразено намаляване на синтеза на ендогенни кортикостероиди, намаляване на нивото на серумния остеокалцин и увеличаване на екскрецията на калций в урината.

По този начин, използването на пулверизираща терапия с суспензия Pulmicort при обостряне на астма и ХОББ при възрастни е придружено от бързо и клинично значимо подобрение на белодробната функция; като цяло тя има ефикасност, сравнима с тази на системните кортикостероиди, за разлика от която не води до инхибиране на надбъбречната функция и промяна в калциевия метаболизъм.

Основна терапия за намаляване на дозата на системните стероиди.

Използването на високодозова пулверизираща терапия с пулмикорт суспензия дава възможност за ефективно премахване на системните кортикостероиди при пациенти, чиято астма изисква редовната им употреба. Установено е, че по време на терапията с Pulmicort суспензия в доза от 1 mg два пъти дневно е възможно ефективно да се намали дозата на системния кортикостероид, като същевременно се поддържа нивото на контрол на астмата. Високата ефективност на пулверизиращата терапия с инхалаторен кортикостероид позволява след 2 месеца употреба да се намали дозата на системните глюкокортикостероиди, без да се нарушава белодробната функция.

Намаляването на дозата на системния кортикостероид при използване на будезонидна суспензия е придружено от предотвратяване на обостряния. Доказано е, че в сравнение с употребата на плацебо, пациентите, използващи суспензия Pulmicort, са имали наполовина риска от развитие на екзацербации при намаляване на дозата на системното лекарство.

Установено е също, че когато системните кортикостероиди се изтеглят по време на терапията с Pulmicort суспензия за 1 година, се възстановява не само основният синтез на кортизол, но и функцията на надбъбречните жлези и способността им да осигуряват "стрес" системна кортикостероидна активност.

По този начин използването на пулверизираща терапия с суспензия Pulmicort при възрастни може ефективно и бързо да намали дозата на системните кортикостероиди, като същевременно поддържа първоначалната белодробна функция, подобрявайки симптомите и по -ниска честота на обостряния в сравнение с плацебо. Този подход също е придружен от намаляване на честотата на страничните ефекти от системните кортикостероиди и възстановяване на функцията на надбъбречната кора.

Литература
1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В. и др. Небулизиран будезонид при тежко обостряне на бронхиална астма: сравнение със системни стероиди. Многоцентрово рандомизирано контролирано изпитване // Пулмология. 2006. No 4. С. 58-67. 2.
2. Овчаренко С.И., Переделская О.А., Морозова Н.В., Маколкин В.И. Пулверизираща терапия с бронходилататори и пулмикорт суспензия при лечение на тежко обостряне на бронхиална астма // Пулмология. 2003. No 6. С. 75-83.
3. Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В. Фармакодинамика и клинична ефикасност на инхалаторните глюкокортикостероиди при пациенти с обостряне на бронхиална астма. Пулмология 2002; - No 3. - С. 88.
4. Цой А.Н. Сравнителна фармакокинетика на инхалаторни глюкокортикоиди. Алергология 1999; 3: 25-33
5. Цой А.Н. Инхалаторни глюкокортикоиди: ефикасност и безопасност. RMJ 2001; 9: 182-185
6. Барнс П. Дж. Инхалаторни глюкокортикоиди за астма. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Ролята на вътреклетъчната естерификация в будезонид веднъж дневно дозиране и селективност на дихателните пътища // Clin Ther. - 2003. - Т. 25. - С. C28-41.
8. Boorsma M. et al. Оценка на относителната системна активност на инхалаторния флутиказон и будезонид // Eur Respir J. - 1996. - Т. 9 (7). - С. 1427-1432. Grimfeld A. et al. Дългосрочно проучване на небулизиран будезонид при малки деца с умерена до тежка астма // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - С. 27S.
9. Кодекс на федералните разпоредби - дял 21 - храни и лекарства 21 CFR 201.57 (f) (6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm Crisholm S et al. Будезонид веднъж дневно при лека астма. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. et al. Системни ефекти на инхалаторния флутиказон пропионат и будезонид при възрастни пациенти с астма // Изм. J. Respir. Крит. Care Med. - 1999. - Т. 160. - С. 157-161.
11. Работна група за етикетиране на бременността на FDA http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Глюкокортикостероидите като основни лекарства за лечение на астма. ICS.

Както знаете, в основата на хода на бронхиалната астмание (БА) е хронично възпаление и основното лечение за това заболяване еизползването на противовъзпалителни средства. Към днешна дата глюкокортикостероидите са признатиосновните лекарства за лечение на астма.

Системните кортикостероиди все още са избраните лекарства за лечение на обостряне на астмата, но в края на 60 -те години на миналия век започва нова ера в лечението на астма и тя е свързана с появата и въвеждането на инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS) в клиничната практика.

ICS при лечението на пациенти с астма понастоящем се считат за лекарства от първа линия. Основното предимство на ICS е директното доставяне на активното вещество в дихателните пътища и създаването на по -високи концентрации на лекарството там, като същевременно се елиминират или минимизират системните странични ефекти. Аерозоли от водоразтворим хидрокортизон и преднизолон са създадени за първото ICS лечение за астма. Въпреки това, поради техния висок системен и нисък противовъзпалителен ефект, използването им е неефективно. В началото на 70 -те години. са синтезирани липофилни глюкокортикостероиди с висока локална противовъзпалителна активност и слабо системно действие. По този начин в момента ICS са се превърнали в най -ефективните лекарства за основната терапия на астма при пациенти на всяка възраст (ниво на доказателства: А).

ICS може да намали тежестта на симптомите на астма, да потисне активността на алергично възпаление, да намали бронхиалната хиперреактивност към алергени и неспецифични дразнители (упражнения, студен въздух, замърсители и др.), Да подобри бронхиалната проходимост, да подобри качеството на живот на пациентите и да намали броя на отсъствията от училище и работа. Доказано е, че използването на ICS при пациенти с астма води до значително намаляване на броя на обострянията и хоспитализациите, намалява смъртността от астма, а също така предотвратява развитието на необратими промени в дихателните пътища (ниво на доказателства: А). ICS се използва успешно и за лечение на ХОББ и алергичен ринит като най-мощните противовъзпалителни лекарства.

За разлика от системните глюкокортикостероиди, ICS се характеризират с висок афинитет към рецепторите, по -ниски терапевтични дози и минимален брой странични ефекти.

Превъзходството на ICS в лечението на астма над други групи противовъзпалителни лекарства е без съмнение и днес, според мнозинството местни и чуждестранни експерти, ICS са най-ефективните лекарства за лечение на пациенти с астма. Но дори и в добре проучени области на медицината, има недостатъчно обосновани и понякога фалшиви идеи. И до днес продължават дискусиите относно това колко рано е необходимо да се започне ICS терапия, в какви дози, какви ICS и с помощта на кое устройство за доставка, как да се провежда терапия за дълго време и най -важното как да бъдем сигурни че предписаната ICS терапия не уврежда организма. тези. няма системен ефект и други странични ефекти на кортикостероидите. Базираната на доказателства медицина е насочена именно към борба с такива тенденции, които са според мнението както на лекарите, така и на пациентите, които намаляват ефективността на лечението и профилактиката на астмата.

В клиничната практика понастоящем се използват следните ИКС: беклометазон дипропионат (BDP), будезонид (BUD), флутиказонов пропионат (FP), триамцинолон ацетонид (TAA), флунизолид (FLU) и мометазонов фуроат (MF). Ефективността на ICS терапията директно зависи от: активното вещество, дозата, формата и начина на доставка, спазването. времето на започване на лечението, продължителността на терапията, тежестта на протичането (обостряне) на астма, както и ХОББ.

Коя ICS е по -ефективна?

В еквивалентни дози всички ICS са еднакво ефективни (Доказателство А). Фармакокинетиката на лекарствата и следователно терапевтичната ефективност се определят от физико -химичните свойства на молекулите на GCS. Тъй като молекулярната структура на ICS е различна, те имат различна фармакокинетика и фармакодинамика. За да се сравни клиничната ефикасност и възможните странични ефекти на ICS, се предлага използването на терапевтичния индекс, съотношението на положителни (желателни) клинични и странични (нежелани) ефекти, с други думи, ефективността на ICS се оценява чрез тяхното системно действие и локално противовъзпалително действие. С висок терапевтичен индекс има по -добро съотношение ефект / риск. Много фармакокинетични параметри са важни за определяне на терапевтичния индекс. Така противовъзпалителната (локална) активност на ИКС се определя от следните свойства на лекарствата: липофилност, която им позволява да се улавят по-бързо и по-добре от дихателните пътища и да останат по-дълго в тъканите на дихателните органи; афинитет към GCS рецепторите; висок първичен ефект на инактивиране в черния дроб; продължителността на комуникацията с целевите клетки.

Един от най-важните показатели е липофилността, която корелира с афинитета на лекарството към стероидните рецептори и неговия полуживот. Колкото по -висока е липофилността, толкова по -ефективно е лекарството, тъй като лесно прониква в клетъчните мембрани и увеличава натрупването му в белодробната тъкан. Това увеличава продължителността на действието му като цяло и локалния противовъзпалителен ефект чрез образуване на резервоар на лекарството.

Липофилността е най -силно изразена при AF, следвана от BDP и BUD. ... FP и MF са силно липофилни съединения, поради което те имат по -голям обем на разпределение в сравнение с лекарства, характеризиращи се с по -ниска липофилност (BUD, TAA). BUD е приблизително 6-8 пъти по-малко липофилен от AF и съответно 40 пъти по-малко липофилен от BDP. В същото време редица проучвания показват, че по -малко липофилни BUD се задържат в белодробната тъкан по -дълго от AF и BDP. Това се дължи на липофилността на конюгатите на будезонид с мастни киселини, която е десетки пъти по -висока от липофилността на непокътнатия BUD, което осигурява продължителността на престоя му в тъканите на дихателните пътища. Вътреклетъчната естерификация на BUD с мастни киселини в тъканите на дихателните пътища води до локално задържане и образуване на "депо" от неактивни, но бавно регенериращи свободни BUD. Освен това, голям вътреклетъчен запас от конюгиран BUD и постепенното освобождаване на свободен BUD от конюгираната форма може да удължи насищането на рецептора и противовъзпалителната активност на BUD, въпреки по-ниския му афинитет към GCS рецептора в сравнение с FP и BDP .

AF има най-висок афинитет към GCS рецепторите (приблизително 20 пъти по-висок от този на дексаметазон, 1,5 пъти по-висок от този на активния метаболит BDP-17-BMP и 2 пъти по-висок от този на BUD). Индексът на афинитет към BUD рецепторите е 235, BDP - 53, FP - 1800. Но въпреки факта, че индексът на афинитет на BDP е най -нисък, той е високоефективен поради превръщането му в монопропионат, който има индекс на афинитет 1400, когато се поглъщат по афинитет към GCS-рецепторите са FP и BDP.

Както знаете, ефективността на лекарството се оценява чрез неговата бионаличност. Бионаличността на ICS е сумата от бионаличността на дозата, абсорбирана от стомашно -чревния тракт, и бионаличността на дозата, абсорбирана от белите дробове.

Високият процент на отлагане на лекарството в интрабелодробните дихателни пътища обикновено дава най -добрия терапевтичен индекс за тези ICS, които имат ниска системна бионаличност поради абсорбцията от лигавиците на устната кухина и стомашно -чревния тракт. Това се отнася например за BDP, който има системна бионаличност поради чревна абсорбция, за разлика от BUD, който има системна бионаличност главно поради белодробна абсорбция. За ICS с нулева бионаличност (FP) ефективността на лечението се определя само от вида на устройството за доставяне на лекарството и техниката на инхалация, като тези параметри не влияят на терапевтичния индекс.

Що се отнася до метаболизма на ICS, BDP се метаболизира бързо, в рамките на 10 минути, в черния дроб с образуването на един активен метаболит - 17BMP и два неактивни - беклометазон 21- монопропионат (21-BMN) и беклометазон. FPбързо и напълно се инактивира в черния дроб с образуването на един частично активен (1% от активността на ЕР) метаболит - 17β -карбоксилова киселина. Будезонид се метаболизира бързо и напълно в черния дроб с участието на цитохром р450 3А (CYP3A) с образуването на 2 основни метаболита:6β-хидроксибудезонид (образува двата изомера) и16β-хидроксипреднизолон (образува само 22R). И двата метаболита имат слаби фармакологични свойствадейност.

Сравнението на използваните ИКС е трудно поради разликите в тяхната фармакокинетика и фармакодинамика. AF превъзхожда другите ICS по всички изследвани параметри на фармакокинетиката и фармакодинамиката. Последните проучвания показват, че AF е поне 2 пъти по -ефективен от BDP и BUD в същите дози.

Наскоро бяха публикувани резултатите от мета-анализ на 14 сравнителни клинични проучвания: AF с BDP (7 проучвания) или BUD (7 проучвания). Във всички 14 проучвания AF се предписва на половин (или по -малко) доза в сравнение с BDP или BUD. Когато сравняват ефективността на BDP (400/1600 μg / ден) с AF (200/800 μg / ден), авторите не откриват значителни разлики в динамиката на сутрешния максимален обемен експираторен поток (PEFR) в нито един от 7 -те анализирани проучвания. Клиничната ефикасност и серумните нива на кортизол сутрин не се различават значително. При сравняване на ефикасността на EUD (400/1600 mcg / ден) с AF (200/800 mcg / ден) беше показано, че AF статистически значително увеличава PEFR от EUD. Когато се използват ниски дози лекарства, няма разлика между тези лекарства по отношение на намаляване на нивото на кортизол в серума сутрин, но при използване на по -високи дози лекарства е установено, че AF засяга този показател в по -малка степен. По този начин резултатите от мета-анализа показват, че ефикасността на BDP и AF при половин доза е еквивалентна по отношение на влиянието върху PEFR и клиничната ефикасност. Половинната доза AF е по-ефективна от ECU при повлияване на PEFR. Тези данни потвърждават фармакокинетичните характеристики, относителния афинитет на трите изследвани лекарства за стероидни рецептори.

Клиничните изпитвания, сравняващи ефективността на ICS под формата на подобряване на симптомите и показателите на дихателната функция, показват, че UD и BDP в аерозолни инхалатори при същите дози практически не се различават по ефективност, AF осигурява същия ефект. vie, като удвоена доза BDP или BUD в дозиран аерозол.

Сравнителната клинична ефикасност на различни ICS в момента се проучва активно.

VNSборна доза ICS. Очаквано препоръчително или оптимално? Какво е по -ефективно?Значителен интерес за лекарите представлява изборът на дневната доза ICS и продължителността на терапията в хода на основната BA терапия с цел контролиране на симптомите на астма. По -добро ниво на контрол върху протичането на астмата се постига по -бързо с използването на по -високи дози ICS (ниво на доказателства А, таблица 1).

Началната дневна доза на ICS обикновено трябва да бъде 400-1000 mcg (по отношение на беклометазон); при по-тежка астма могат да се препоръчат по-високи дози ICS или да се започне лечение със системни кортикостероиди (C). Стандартните дози ICS (еквивалентни на 800 мкг беклометазон) в случай на неефективност могат да бъдат увеличени до 2000 мкг по отношение на беклометазон (А).

Доказателствата за ефекти, свързани с дозата, като AF, са смесени. По този начин някои автори отбелязват дозозависимо увеличение на фармакодинамичните ефекти на това лекарство, докато други изследователи посочват, че използването на ниски (100 μg / ден) и високи дози (1000 μg / ден) на AF е почти еднакво ефективно.

Маса 1. Rизчислени еквивалентни дози ICS (μg) A.G. Чучалин, 2002 г. в модификация

	Ниско	Средно аритметично	Високо	Ниско	Средно аритметично	Високо
BDP (Beklozon Eco Light Breathing, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonide, Budecourt)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
FLU *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flohal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* активни вещества, чиито препарати не са регистрирани в Украйна

Въпреки това, с увеличаване на дозата, ICS се увеличаватежестта на техните системни нежелани реакции, докато в ниски и средни дози тези лекарстваплъховете рядко причиняват клинично значимилекарствени реакции и се характеризират с добро съотношение риск / полза (ниво на доказателства А).

Високата ефективност на ICS е доказана, когато се прилага 2 пъти на ден; когато се използва ICS 4 пъти на ден в същата дневна доза, ефективността на лечението се увеличава леко (А).

Pedersen S. et al. показаха, че ниските дози ICS намаляват честотата на обострянията и необходимостта от бета2-адренергични агонисти, подобряват параметрите на FVD, но са необходими високи дози от тези лекарства за по-добър контрол на възпалителния процес в дихателните пътища и максимално намаляване на бронхиалната хиперреактивност.

Доскоро ICS не се използва за лечение на обостряния на астмата, тъй като счита за по -малко ефективни при обостряне от системните кортикостероиди. Редица проучвания показват високата ефективност на приема на системни кортикостероиди при обостряния на астма (ниво на доказателство А). Въпреки това, от 90 -те години на миналия век, когато се появиха нови активни ICS (EUD и AF), те започнаха да се използват за лечение на обостряния на астма. Редица клинични проучвания показват, че ефективността на ICS BUD и AF във високи дози за кратък курс (2 - 3 седмици) не се различава от ефективността на дексаметазон при лечението на леки и тежки обостряния на астмата. Използването на ICS по време на обостряне на астма дава възможност да се постигне нормализиране на клиничното състояние на пациентите и показателите на дихателната функция, без да причиняват странични системни ефекти.

В повечето проучвания е установена умерена ефикасност на ICS при лечението на екзацербации на астма, която варира от 50 до 70% с използването на двойна доза (от дозата на основната терапия) на AF и повишаване на ефективността на лечение с допълнителна употреба на удължен бета 2 - агонистът салметерол с 10-15 %. В съответствие с препоръките на международния консенсус относно лечението на бронхиална астма, алтернатива на увеличаване на дозата на лекарството, ако е невъзможно да се осигури оптимален контрол на астмата с помощта на ICS в ниски и средни дози, е назначаването на дългодействащи β- агонисти.

Повишаването на ефекта на ICS в комбинация с продължителни бета2-адренорецепторни агонисти при пациенти с ХОББ е доказано в рандомизирано контролирано двойно-сляпо изпитване TRISTAN (Проучване на инхалаторни стероиди и дългодействащи бета2-агонисти), което включва 1465 пациенти. На фона на комбинирана терапия (FP 500 mcg + салметерол 50 mcg 2 пъти на ден) честотата на обострянията на ХОББ намалява с 25% в сравнение с плацебо. Комбинираната терапия осигурява по -изразен ефект при пациенти с тежка ХОББ, при които при които първоначалната FEV1 е по -малка от 50% от th

Ефективността на лекарствата, използвани при AD, до голяма степен зависи от средствата за доставка. , какво влияе върху отлагането на лекарството в дихателните пътища. Белодробното отлагане на лекарства, използващи различни системи за доставяне, варира от 4 до 60% от приложената доза. Има ясна връзка между белодробния депозит и клиничния ефект на лекарството. Аерозолните инхалатори с дозирана доза (MDI), въведени в клиничната практика през 1956 г., са най-често срещаните инхалаторни устройства. Когато се използват MDI, приблизително 10-30% от лекарството (ако се вдишва без дистанционер) навлиза в белите дробове и след това в системната циркулация. По -голямата част от лекарството, което е приблизително 70 до 80%, се депозира в устата и ларинкса и се поглъща. Грешките при използването на MDI достигат 60%, водят до недостатъчно доставяне на лекарството в дихателните пътища и по този начин намаляват ефективността на ICS терапията. Използването на дистанционер позволява да се намали разпределението на лекарството в устната кухина с до 10% и да се оптимизира приема на активното вещество в дихателните пътища, тъй като не изисква абсолютна координация на действията на пациентите.

Колкото по-тежка е БА при пациент, толкова по-малко ефективна е терапията с конвенционални дозиращи аерозоли, тъй като само 20-40% от пациентите могат да възпроизведат правилната инхалационна техника, когато ги използват. В тази връзка наскоро бяха създадени нови инхалатори, които не изискват от пациента да координира движенията по време на вдишване. В тези устройства за доставка доставката на лекарството се активира чрез вдишване на пациента, това е така нареченият BOI (Breathe Operated Inhaler) - инхалатор, активиран чрез вдишване. Те включват инхалатора Easi-Breath (лесно дишане с бриз). В момента Beklazon Eco Light Breath е регистриран в Украйна. Инхалатори за сух прах (Dipichaler (Flohal, Budekort), дискус (Flixotide (FP), Seretide - FP + салметерол), пулверизатори - устройства за доставяне, които осигуряват оптималната доза ICS и намаляват нежеланите странични ефекти на терапията. BUD, използван чрез Turbuhaler, има същия ефект като двойна доза ECU в дозиран аерозол.

Ранното започване на противовъзпалителна терапия с ICS намалява риска от необратими промени в дихателните пътища и облекчава протичането на астмата. Късното започване на лечение с ICS впоследствие води до по -ниски резултати от функционалните тестове (Доказателство С).

Рандомизираното, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване START (Инхалаторно стероидно лечение като редовна терапия в проучване за ранна астма) показа, че колкото по-рано започне основната терапия за BA ICS, толкова по-лесно се прогресира заболяването. Резултатите от START бяха публикувани през 2003 г. Ефективността на ранната терапия за ПИД се потвърждава от увеличаване на показателите за функцията на външното дишане.

Продължителното лечение с ICS подобрява или нормализира белодробната функция, намалява дневните колебания в пиковия експираторен дебит, необходимостта от бронходилататори и GCS за системна употреба, до пълното им анулиране. Освен това, при продължителна употреба на лекарства, честотата на обострянията, хоспитализациите и смъртността на пациентите намалява.

Знеблагоприятни ефекти на ICS или безопасност на лечението

Въпреки факта, че ICS има локален ефект върху дихателните пътища, има противоречива информация за проявата на нежелани системни ефекти (NE) на ICS, от тяхното отсъствие до изразени прояви, които представляват риск за пациентите, особено за децата. Тези НЕ включват потискане на функцията на надбъбречната кора, ефекти върху костния метаболизъм, натъртване и изтъняване на кожата, кандидоза на устната кухина и образуване на катаракта.

Убедително е доказано, че продължителната ICS терапия не води до значителна промяна в структурата на костната тъкан, не влияе върху липидния метаболизъм, състоянието на имунната система и не увеличава риска от развитие на субкапсуларна катаракта. Въпросите относно потенциалното въздействие на ICS върху скоростта на линеен растеж на децата и състоянието на хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната система (HPA) продължават да се обсъждат.

Проявите на системни ефекти се определят главно от фармакокинетиката на лекарството и зависят от общото количество на получените GCS в системната циркулация (системна бионаличност)и стойността на разрешението на GCS. Следователно, основният фактор, определящ ефикасността и безопасността на ICS, е селективността на лекарството запо отношение на дихателните пътища - наличието на високоизвестна локална противовъзпалителна активност и ниска системна активност (Таблица 2).

таблица 2 ... Селективност на ИКС и системна активност на ИКС

ICS	Местна дейност	Системна дейност	Съотношение локална / системна активност
БУД	1,0	1,0	1,0
BJP	0,4	3,5	0,1
ГРИПА	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

Безопасността на ICS се определя главно отнеговата бионаличност от стомашно -чревния тракт и е обратно пропорционална на нея. Пеоралната бионаличност на различни ICS варира от по -малко от 1% до 23%. Да вземемПремахването на дистанционера и изплакването на устата след вдишване значително намаляват бионаличността през устата.наличност (ниво на доказателства В). Пероралната бионаличност е почти нулева за AF и 6-13% за EUD, а бионаличността за ICS при вдишване еварира от 20 (FP) до 39% (FLU).

Системната бионаличност на ICS е сумата от инхалационната и пероралната бионаличност. При BDP системната бионаличност е приблизително 62%, което е малко по -високо от това на други ICS.

ICS имат бърз клирънс, стойността му приблизително съвпада със стойността на чернодробния кръвен поток и това е една от причините за минималните прояви на системна NE. След преминаване през черния дроб ICS навлизат в системната циркулация главно под формата на неактивни метаболити, с изключение на активния метаболит на BDP-беклометазон 17-монопропионат (17-BMP) (приблизително 26%) и само малка част ( от 23 % TAA до по -малко от 1 % FP) - под формата на непроменено лекарство. Първото преминаване през черния дроб инактивира приблизително 99% от AF и MF, 90% от BUD, 80-90% от TAA и 60-70% от BDP. Високата метаболитна активност на новите ICS (FP и MF, основната фракция, осигуряваща тяхната системна активност, е не повече от 20% от приетата доза (като правило не надвишава 750-1000 μg / ден)) може да обясни по-добрия им профил на безопасност в сравнение с други ICS. и вероятността от развитие на клинично значими нежелани лекарствени реакции е изключително ниска и ако има такива, те обикновено са леки и не изискват преустановяване на терапията.

Всички изброени системни ефекти на ICS са следствие от способността им, като агонисти на GCS рецепторите, да влияят на хормоналната регулация в HPA. Следователно опасенията на лекарите и пациентите, свързани с използването на ICS, могат да бъдат напълно оправдани. В същото време някои проучвания не са показали значителен ефект на ICS върху HPA.

Голям интерес представлява MF, нова ICS с много висока противовъзпалителна активност, която няма бионаличност. В Украйна той е представен само от назалния спрей Nazonex.

Някои типични ефекти на кортикостероидите никога не са били отбелязани при употребата на кортикостероиди, като тези, свързани с имуносупресивните свойства на този клас лекарства или с развитието на субкапсуларна катаракта.

Таблица 3. Ссравнителни проучвания на ICS, които включват определяне на терапевтичния ефектДа сеTи системна активност въз основа на изходния серумен кортизол или аналоговия стимулационен тест на ACTH.

Брой пациенти	ICS / дневна доза μg от две лекарства	Ефективност (сутрешен PSV *)	Системна дейност
672 възрастни	FP / 100, 200, 400, 800 iBDP / 400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 възрастни	BDP / 1500 и BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD - без ефект
398 деца	BDP / 400 и FP / 200	FP> BDP	FP = BDP - без ефект
30 възрастни	BDP / 400 и BUD / 400	BDP = BUD	BDP = BUD - без ефект
28 възрастни	BDP / 1500 и BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 възрастни	BDP / 2000 и FP / 1000	FP = BDP	BDP> FP
585 възрастни	BDP / 1000 и FP / 500	FP = BDP	FP = BDP - без ефект
274 възрастни	BDP / 1500 и FP / 1500	FP> BDP	BDP = FP - без ефект
261 възрастни	BDP / 400 и FP / 200	FP = BDP	BDP> FP
671 възрастни	BUD / 1600 и FP / 1000,2000	FP 1000> BUD, FP 2000> BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000> BUD
134 възрастни	BDP / 1600 и FP / 2000	FP = BDP	FP> BDP
518 възрастни	BUD / 1600 и FP / 800	FP> BUD	BUD> FP
229 деца	BUD / 400 и FP / 400	FP> BUD	BUD> FP
291 възрастни	TAA / 800 и FP / 500	FP> TAA	FP = TAA
440 възрастни	FLU / 1000 и FP / 500	FP> FLU	FP = FLU
227 възрастни	BUD / 1200 и FP / 500	BUD = FP	BUD> FP

Забележка: * Максимална скорост на издишване на PSV

Зависимост на системния ефект на ICS от дозаталекарството не е очевидно, резултатите от изследванията са противоречиви (таблица 3). НеВъпреки възникващите въпроси, представените клинични случаи карат човек да се замисли за безопасносттариск от продължителна терапия с високи дози ICS. Вероятно има пациенти, които са силно чувствителни към стероидна терапия. Назначаваневисоки дози ICS при такива лица могат да причинят повишена честота на системнистранични ефекти. Факторите, които определят високата чувствителност на пациента към GCS, все още са неизвестни. Човек може само да забележи, че броят на такивапациентите са изключително малки (4 описани случая на16 милиона пациенти / години употреба самоFP от 1993 г.).

Най -голямо безпокойство предизвиква потенциалът ICS да повлияе на растежа на децата, тъй като тези лекарства обикновено се използват продължително време. Растежът на деца с ВА, които не получават GCS под каквато и да е форма, може да бъде повлиян от редица фактори, като например: съпътстваща атопия, тежестта на астмата, пол и други. Детската астма вероятно ще бъде свързана с известно забавяне в развитието, въпреки че не води до намаляване на крайния растеж при възрастни. Поради многото фактори, които влияят върху растежа при деца с БА, са посветени проучвания причинени от ефекта на ICS или системните кортикостероиди върху растежа,имат противоречиви резултати.

Местните странични ефекти на ICS включват: кандидоза на устната кухина и орофаринкса, дисфония, понякога кашлица в резултат на дразнене на горните дихателни пътища, парадоксален бронхоспазъм.

При прием на ниски дози ICS честотата на локалните странични ефекти е ниска. По този начин оралната кандидоза се среща при 5% от пациентите, използващи ниски дози ICS, и до 34% от пациентите, използващи високи дози от тези лекарства. Дисфония се наблюдава при 5-50% от пациентите, използващи ICS; неговото развитие е свързано и с по -високи дози лекарства. В някои случаи при използване на ИКС е възможно развитие на рефлекторна кашлица. Парадоксален бронхоспазъм може да се развие в отговор на прилагането на ICS, извършено с помощта на AIM. В клиничната практика приемането на бронходилататори често маскира този вид бронхоконстрикция.

По този начин ICS е бил и остава крайъгълният камък на BA терапията при деца и възрастни. Безопасността при продължителна употреба на ниски и средни дози ICS не подлежи на съмнение. Продължителното приложение на високи дози ICS може да доведе до развитие на системни ефекти, най-значимите от които са забавянето на CPR при деца и потискане на надбъбречната функция.

Последните международни препоръки за лечение на астма при възрастни и деца предполагат предписването на комбинирана терапия с ИКС и дългодействащи бета-2-агонисти във всички случаи, когато използването на ниски дози ИКС не осигурява ефект. Приложимостта на този подход се потвърждава не само от по -високата му ефективност, но и от по -добрия му профил на безопасност.

Назначаването на високи дози ICS е препоръчително само ако комбинираната терапия е неефективна. Вероятно в този случай решението за използване на високи дози ICS трябва да бъде взето от пулмолог или алерголог. След постигане на клиничния ефект е препоръчително дозата на ICS да се титрира до най -ниската ефективна доза. В случай на продължителна BA терапия с високи дози ICS, е необходимо да се проведе мониторинг на безопасността, който може да включва измерване на CPR при деца и определяне на нивото на кортизол сутрин.

Ключът към успешната терапия е връзката на пациента с лекаря и отношението на пациента към спазването на лечението.

Не забравяйте, че това е обща настройка. Не е изключен индивидуален подход към лечението на пациенти с ВА, когато лекарят избира лекарството, режима и дозата на назначаването му. Ако лекарят, въз основа на препоръките от споразуменията за лечение на астма, се ръководи от своите знания, съществуваща информация и личен опит, тогава успехът на лечението е гарантиран.

LИТЕРАТУРА

1. Глобална стратегия за управление и превенция на астмата. Национални здравни институти, Национален институт по сърце, бели дробове и кръв. Ревизиран 2005. Публикация на NIH 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Ефикасност на инхалаторните кортикостероиди при астма. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 точки 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Клиничен опит с флутиказон пропионат при астма: мета-анализ на ефикасността и системната активност в сравнение с будезонид и беклометазон дипропионат при половината микрограма доза или по-малко. Респиратор. Med.1998; 92: 95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Ранна интервенция с будезонид при лека персистираща астма: рандомизирано, двойно-сляпо проучване. Lancet 2003; 361: 1071-76.

4. Основните разпоредби на доклада на групата експерти EPR-2: водещи насоки в диагностиката и лечението на бронхиална астма. Национален институт по сърце, бели дробове и кръв. Публикация на NIH N 97-4051A. Май 1997 г. / Пер. изд. A.N. Чой. М., 1998 г.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Глюкокортикоидите инхибират пролиферацията и секрецията на интерлевкин 4 и интерлевкин 5 чрез аероалергенспецифични Т-хелперни тип 2 клетъчни линии. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Инхибиторният ефект на локално активните глюкокортикоиди върху производството на IL4, IL5 и интерферон гама от култивирани първични CD4 + Т клетки. J. Allergy Clin. Immunol 1997; 100: 511-19.

7. Derendorf H. Фармакокинетични и фармакодинамични свойства на инхалаторните кортикостероиди при за ефективност и безопасност. Respir med 1997; 91 (доп. А): 22-28.

8. Johnson M. Фармакодинамика и фармакокинетики на инхалаторни глюкокортикоиди. J Allergy Clin Immunol 199; 97: 169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Хронична астма, лекувана с аерозолен хидрокортизон. Ланцет 1956: 807.

10. Изследователска група по програмата за управление на детската астма. Дългосрочни ефекти на будезонид или недокромил при деца с астма // N. Engl. J.Med. - 2000. - Т. 343. - С. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, No. 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, No. 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Безопасност на инхалаторните и интраназалните кортикостероиди: уроци за новото хилядолетие // Безопасност на лекарствата. - 2000. - Т. 23. - С. 11–33.

13. Смоленов И.В. Безопасност на инхалаторните глюкокортикостероиди: нови отговори на стари въпроси // Атмосфера. Пулмология и алергология. 2002. No3. - C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Рандомизирано, двойно бликащо, плацебо контролирано проучване на флутиказон пропионат при пациенти с умерени до тежки хронични обструктивни белодробни заболявания: изпитването ISOLDE. BMJ 2000; 320: 1297-303.

15. Суточникова О. А., Черняев А. Л., Чучалин А. Г. Инхалаторни глюкокортикостероиди при лечение на бронхиална астма // Пулмология. –1995 г. - том 5. - стр. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Мета-анализ на ефекта на оралните и инхалаторните кортикостероиди върху растежа // J. Allergy Clin. Имунол. - 1994. - Т. 93. - С. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Разтваряне, тъканно свързване и кинетики на рецепторно свързване на инхалаторни глюкокортикоиди. Eur Respir J 1993; 6 (доп. 17): 584S.

18. Цой А.Н. Фармакокинетични параметри на съвременните инхалаторни гликокортикостероиди // Пулмология. 1999. No 2. С. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al.Обратима конюгация на будезонид с мастни киселини: нов механизъм за продължително задържане на локално прилаган стероид в тъканите на дихателните пътища // Drug.metabol. Диспозиции. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. К., Sjodin, Hallstrom G. Обратимо образуване на естери на мастни киселини будезонид, антиастматичен глюкокортикоид, в човешки белодробни и чернодробни микрозоми // Лекарство. Метаболитни. Диспозиции. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Връзка между белодробната тъкан и концентрациите в кръвната плазма на инхалаторен будезонид // Biopharm Drug. Диспозиции. 1993; 14: 455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al.Фармакологично значение на обратимата мастно киселинна конюгация на будезонид, стадиран в клетъчна линия на плъх in vitro // Am. J. Respir. Клетка. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Белодробното отлагане на будезонид от Turbuhaler е два пъти по-голямо от това от инхалатор с измерена доза под налягане p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Фармакокинетични и фармакодинамични свойства на инхалаторните кортикостероиди по отношение на ефикасността и безопасността // Respir. Med. 1997; 91 (Допълнение А): 22-28

24. Jackson W. F. Небулизирана терапия с будезонид при астма Научен и практически преглед. Оксфорд, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Стомашно -чревна абсорбция на вдишания будезонид и беклометазон: има ли някакъв значителен системен ефект? // Am. J. Respir. Крит. Care Med. 1995; 151 (№ 4 част 2): А. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. et al. Инхалаторното устройство влияе върху белодробното отлагане и бронходилататорния ефект на тербуталин // Am. J. Respir. Крит. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Висока доза флутиказон пропионат, 1 mg дневно, спрямо флутиказон пропионат, 2 mg дневно, или будезонид, 1,6 mg дневно, при пациенти с хронична тежка астма // Eur. Респиратор. J. - 1995. - Т. 8 (4). - С. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. Високодозови инхалаторни стероиди при астматици: Умерено повишаване на ефикасността и потискане на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна (HPA) // Eur. Респиратор. J. -1994. - кн. 7. - С. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J. L., et al. Дозово проучване на флутиказон пропионат при възрастни пациенти с умерена астма // Гърди. - 1993. - Т. 104. - С. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. и др. Беклометазон дипропионат: абсолютна бионаличност, фармакокинетика и метаболизъм след интравенозно, перорално, интраназално и инхалаторно приложение при хора // J. Clin. Фармакол. - 2001. - Т. 51. - С. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al. Фармакокинетична и фармакодинамична еволюция на флутиказон пропионат след вдишване на администранация // Eur. J. Clin. Фармакол. - 1999. - Т. 53.-Стр. 459-467.

31. Нинан Т. К., Ръсел Г. Астма, инхалаторно лечение с кортикостероиди и растеж, Арх. Дис. Дете. –1992 г. - кн. 67 (6). - С. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Сравнение на ефикасността и безопасността на инхалаторните кортикостероиди при астма // Eur. J. Алергия. Clin. Имунол. - 1997. - V.52 (39). - С.1-34

33. Thompson P. I. Доставка на лекарства до малките дихателни пътища // Amer. Й. Репир. Крит. Med. - 1998. - Т. 157. - С.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Актуализиран преглед на неговите фармакологични свойства и терапевтична ефикасност при астма и ринит // Лекарства. –1992 г. - v. 44. - No 3. - 375 - 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Комбиниран салметерол и флутиказон при лечение на хронична обструктивна белодробна болест: рандомизирано контролирано проучване. Lancet 2003; 361: 449-56.

36. Оценка на възпаление на дихателните пътища при астма / А.М. Виньола. J. Bousquet, P. Chanez et al. // Am. J. Respir. Крит. Care Med. - 1998. - Т. 157. - С. 184-187.

37. Яшина Л.О., Гогунска И.В. Ефективност и безопасност на инхалационните кортикостероиди при лечение на възпаление на бронхиалната астма // Астма и алергия. - 2002. No 2. - С. 21 - 26.

38. Ефективност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди при контролиране на остри астматични пристъпи при деца, лекувани в спешното отделение: контролирано сравнително проучване с перорален преднизолон / Б. Воловиц, Б. Бентур, Ю. Финкелщайн и др. // J. Allergy Clin. Имунол. - 1998. - Т. 102. - Н. 4. - С. 605 - 609.

39. Синопалников А.И., Клячкина И.Л. Средства за доставяне на лекарства в дихателните пътища при бронхиална астма // Руски медицински новини. -2003 г. No 1. С. 15-21.

40. Никлас РА. Парадоксален бронхоспазъм, свързан с употребата на инхалаторни бета агонисти. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 959-64.

41. Pedersen S. Астма: основни механизми и клинично управление. Ed. П. Дж. Барнс. Лондон 1992, стр. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Сравнение на две високи дози кортикостероидни аерозолни лечения, беклометазон дипропионат (1500 mcg / ден) и будезонид (1600 mcg / ден), за хронична астма // Гръдна кош. - 1986. - Т. 41. - С.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al.Системни ефекти на високи дози инхалаторни стероиди: сравнение на беклометазон дипропионат и будезонид при здрави индивиди // Гръден кош. - 1993.– Т. 48. - С. 967-973.

44. Безопасност на инхалаторните и интраназалните кортикостероиди: уроци за новото хилядолетие // Безопасност на лекарствата. –2000. - кн. 23. - С. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Растеж на предпубертетни деца с лека астма, лекувани с инхалаторен беклометазон дипропионат // Am. Дж. Респир. Крит. Care Med. - 1995. - Т. 151. - С. 1715-1719.

46. Goldstein D.E., Konig P. Ефект на инхалаторния беклометазон дипропионат върху функцията на хипоталамус-хипофизарно-надбъбречната ос при деца с астма // Педиатрия. - 1983. - Т. 72. - С. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Глюкокортикоиди и растеж при деца с астма // Педиатър. Алергия имунол. - 1995. - Т. 6. - С. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Адренокортикална функция при деца на високодозова стероидна аерозолна терапия // Алергия. - 1987. - Т. 42. - С. 541-544.

49. Priftis K., Milner A. D., Conway E., Honor J. W. Надбъбречна функция при астма // Арх. Дис. Дете. –1990 г. - кн. 65. - С. 838-840.

50. Балфур-Лин Л. Растеж и детска астма // Арх. Дис. Дете. - 1986. - Т. 61 (11). - С. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Потискане на надбъбречната жлеза, оценено чрез нискодозов тест на адренокортикотропин и растеж при астматични деца, лекувани с инхалаторни стероиди // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Т. 85. - С. 652 - 657.

52. Prahl P. Адренокортикална супресия след лечение с беклометазон дипропионат и будезонид // Clin. Exp. Алергия. - 1991. - Т. 21.– С. 145-146.

53. Табачник Е., Задик З. Дневна секреция на кортизол по време на терапия с инхалиран беклометазон дипропионат при деца с астма // J. Pediatr. –1991 г. - кн. 118. - С. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al. Пурпура и изтъняване на кожата, свързани с високи дози инхалирани кортикостероиди // BMJ. - 1990. Т. 300. - С. 1548-1551.

Инхалаторни глюкокортикостероиди при лечение на бронхиална астма

В момента инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) са най -ефективните лекарства за основна терапия на бронхиална астма (BA). Голям брой проучвания са доказали способността на ICS да намали тежестта на симптомите на астма, да подобри функцията на външното дишане (FVD), да намали бронхиалната хиперреактивност, което в крайна сметка води до подобряване на качеството на живот.

Следните ICS се използват понастоящем в клиничната практика за астма (Таблица 1):

Беклометазон дипропионат (BDP);

Будезонид (BUD);

Триамцинолон ацетонид (ТА);

Флунизолид (FLU);

Флутиказон пропионат (FP).

Механизъм на действие на ИКС

За да настъпи противовъзпалителен ефект, глюкокортикостероидната (GCS) молекула трябва да активира вътреклетъчния рецептор. Молекулите на GCS, отложени по време на вдишване върху повърхността на епитела на дихателните пътища, поради тяхната липофилност, дифундират през клетъчната мембрана и проникват в цитоплазмата на клетката. Там те взаимодействат със свързващия регион на стероидния рецептор, образувайки GCS-рецепторен комплекс. Този активен комплекс, поради образуването на димер, прониква в ядрената мембрана и се свързва с целевия ген в място, наречено GCS реагиращ елемент. В резултат на това GCS влияе върху генната транскрипция, потискайки транс-

^ А.Б. Струни

Катедра по клинична фармакология, Руски държавен медицински университет

криптиране на провъзпалителни молекули или чрез увеличаване на транскрипцията на противовъзпалителни. Този процес се нарича трансактивация.

В края на взаимодействието рецепторният комплекс се отделя от ДНК или транскрипционния фактор, GCS компонентът се освобождава и метаболизира и

Таблица 1. Препарати за ICS

Търговски валиден формуляр за освобождаване

наименование на веществото (единична доза, мкг)

Беклазон Еко

Беклазон Еко Леко Дишане

Becklojet

Беклофорте

Бенакурт

Пулмикорт

окачване

Пулмикорт

турбухалер

Flixotide Seretide *

BDP DAI (100, 250)

BDP AIM, инспираторно активиран (100, 250)

BDP DAI с дистанционер (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD суспензия за инхалация чрез пулверизатор (250, 500 μg / ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Симбикорт

турбухалер *

Salme - DPI (50/100, 50/250, терол + 50/500), AIM (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80 / 4.5; 160 / 4.5) + for-moterol

Легенда: AIM - дозиран аерозолен инхалатор, DPI - дозиран прахов инхалатор. * Комбинирани препарати, съдържащи ICS и дългодействащ β2-агонист.

Клинична фармакология

Таблица 2. Фармакокинетични параметри на ICS (съгласно Доклад на експертната група-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Фармакокинетичен BDP BUD TA FLU FP

показатели

Бионаличност през устата,% 20 11 23 20<1

Бионаличност при вдишване,% 25 28 22 39 16

Свободна фракция на лекарството в плазмата,% 13 12 29 20 10

?! § o k l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Местна дейност * 600 980 3 О 3 О 1200

Време на полудисоциация с GCS рецептора, h 7.5 5.1, 9 3, 3.5 10.5

Афинитет към GCS рецептора ** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Клирънс на системата, л / ч 230 84 37 58 69

* В теста на McKenzie, където активността на дексаметазон се приема като 1. ** В сравнение с дексаметазон.

рецепторът навлиза в нов цикъл на функциониране.

Фармакокинетика на ICS

ICS се различават в съотношението на системно действие и локална противовъзпалителна активност, което често се оценява от вазоконстрикторния ефект на лекарствата върху кожата (тест на McKenzie).

Местната активност на ICS се определя от следните свойства:

Липофилност;

Способността да се задържа в тъканите;

Неспецифичен (нерецепторен) афинитет към тъканите;

Афинитет към GCS рецепторите;

Степента на първично инактивиране в черния дроб;

Продължителност на комуникацията с целевите клетки.

Фармакокинетичните параметри на ICS са представени в таблица. 2.

Бионаличността на ICS е сумата от бионаличността на дозата, абсорбирана от

стомашно -чревния (GI) тракт и бионаличността на дозата, абсорбирана от белите дробове. Когато се използва PAMI (без дистанционер), приблизително 10-20% от дозата на лекарството влиза в белите дробове и след това в системната циркулация, а по-голямата част (около 80%) се поглъща. Крайната системна бионаличност на тази фракция зависи от ефекта от първото преминаване през черния дроб. Безопасността на лекарството се определя главно от неговата бионаличност от стомашно -чревния тракт и е обратно пропорционална на него.

Мерките, които намаляват утаяването на лекарството в орофаринкса (използване на дистанционер, активиран чрез вдишване на AIM, изплакване на устата и гърлото след вдишване), значително намаляват бионаличността на ICS през устата. Теоретично е възможно да се намали количеството GCS, постъпващо в кръвния поток от белите дробове, ако метаболизмът му в белите дробове се увеличи, но силата на локалното действие също намалява.

ICS също се различават по липофилност. Най -липофилното лекарство е FP, следвано от BDP и BUD, докато TA и FLU са хидрофилни лекарства.

Клинична ефикасност на ICS

Значителен интерес представлява изборът на дневна доза ICS, в резултат на назначаването на който може да се постигне бърз и стабилен ефект.

Дозата на ICS, необходима за предотвратяване на обостряния на астма, може да се различава от тази, необходима за контролиране на симптомите на стабилна астма. Доказано е, че ниските дози ICS ефективно намаляват честотата на обострянията и необходимостта от P2-агонисти, подобряват параметрите на FVD, намаляват тежестта на възпалението в дихателните пътища и бронхиалната свръхчувствителност, но за по-добър контрол на възпалението и максимално намаляване на бронхиалната свръхчувствителност, необходими са високи дози.

PS IHKS. В допълнение, контролът на BA може да бъде постигнат много по -бързо с използването на по -високи дози ICS (ниво на доказателство А). Въпреки това, с увеличаване на дозата на ICS, вероятността от системни неблагоприятни ефекти (NE) се увеличава. Въпреки това, ниските и средните дози ICCs рядко причиняват клинично значими NE и имат добро съотношение риск / полза (Доказателство А).

Всичко това показва необходимостта от коригиране на ICS терапията (дозировка, смяна на лекарството или устройството за доставяне) в зависимост от състоянието на пациента и като се вземе предвид фармакокинетичният профил на ICS. Ето основните позиции на медицинските доказателства относно използването на ICS при AD.

Всички лекарства за ICS в еквипотентни дози са еднакво ефективни (ниво на доказателства А).

Данните за дозовия отговор на ефектите на AF са противоречиви. По този начин някои автори отбелязват тяхното дозозависимо увеличение, докато в други проучвания използването на ниски (100 μg / ден) и високи (1000 μg / ден) дози AF е почти еднакво ефективно.

Рандомизираното, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване START (Инхалаторно стероидно лечение като редовна терапия при проучване на ранна астма) е предназначено да отговори на въпроса за ползите от ранното предписване на ICS (будезонид) при пациенти с лека астма. При анализ на динамиката на FVD се потвърждава благоприятният ефект от ранната ICS терапия.

Когато използвате ICS 4 пъти на ден, тяхната ефективност е малко по -висока, отколкото при използване 2 пъти на ден (ниво на доказателства А).

В случай на недостатъчен контрол на BA, добавянето на лекарство от друг клас към ICS е за предпочитане пред увеличаването на дозата на ICS (ниво на доказателство А). Най -ефективен признат

комбинация от ICS с дългодействащи β2-агонисти (салметерол или формотерол).

Пациенти с много тежка астма, които се нуждаят от постоянен прием на системни кортикостероиди, също трябва да получават кортикостероиди (ниво на доказателства А).

Редица насоки съдържат препоръка за удвояване на дозите на ICS в случай на обостряне на астма, но тази препоръка не се основава на никакви доказателства. Напротив, препоръката за предписване на системни кортикостероиди за обостряне на астмата се отнася до нивото на доказателства А.

ICS безопасност

Проблемът с изучаването на безопасността на ICS е особено актуален, като се има предвид броят на пациентите, страдащи от BA и принудени да приемат ICS в продължение на години.

Системните НЕ при ИКС са различни и зависят от тяхната доза, фармакокинетични параметри и вида на инхалатора. Потенциалните системни НЕ включват:

Потискане на хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната система (HPA);

Намален линеен темп на растеж при деца;

Ефект върху костния метаболизъм;

Ефекти върху липидния метаболизъм;

Развитие на катаракта и глаукома. Най -честият предмет на дискусия

ефектът върху HPA и скоростта на линеен растеж при децата остава.

Влияние върху HGNS

Най -чувствителните тестове за оценка на функцията на HPA включват: мониториране на серумните нива на кортизол през деня; измерване на кортизол в урината, събрана през нощта или на ден; тест със стимулация на адренокортикотропен хормон (ACTH).

Ефектът на различни ICC върху HPA е предмет на много проучвания. Резултатите им често са противоречиви.

Клинична фармакология

Така при възрастни доброволци е отбелязано, че BDP има по -голям ефект върху HPA от BUD, измерен чрез ежедневната екскреция на кортизол в урината. В друго проучване, BDP, BUD, TA и AF в доза от 2000 μg / ден причиняват статистически значимо потискане на плазмения кортизол, като AF в най -голяма степен. В третото проучване, когато се сравняват същите дози FP и BDP (1500 μg / ден), използвани в продължение на 1 година за лечение на умерена и тежка астма, няма разлики между групите в състоянието на HPA (плазмени нива на кортизол и екскреция на кортизол в урината).

По този начин способността за инхибиране на HPA е показана за всички ICS (особено във високи дози) и се стига до заключението, че е важно да се използва минималната доза ICS, необходима за поддържане на контрол върху симптомите на астма.

Ефект върху линейния темп на растеж при деца

В проучването START линейният темп на растеж при деца на възраст 5-15 години с лечение с будезонид е значително по-нисък, отколкото при плацебо: разликата между групите е 0.43 cm годишно. Трябва да се отбележи, че забавянето на растежа не се различава значително между децата, получаващи будезонид в дози от 200 или 400 мкг / ден. Забавянето на растежа е по -изразено през първата година от лечението и след това намалява. Подобни данни са получени в други дългосрочни проучвания на ICS при деца с астма.

Местни НЕ

Местните NE ICS включват кандидоза на устната кухина и орофаринкса, дисфония, кашлица в резултат на дразнене на горните дихателни пътища, парадоксален бронхоспазъм.

При прием на ниски дози ICS честотата на локалните НЕ е ниска. Така кандидозата на устната кухина се среща при 5% от пациентите.

пациенти, използващи ниски дози ICS, а при използване на високи дози, честотата му може да достигне 34%. Дисфония се наблюдава при 5-50% от пациентите, използващи ICS, и също се свързва с високи дози.

В някои случаи е възможно да се развие рефлекторна кашлица или дори парадоксален бронхоспазъм в отговор на вдишване на кортикостероиди. В клиничната практика използването на бронходилататори често маскира този вид бронхоконстрикция. Когато се използват фреон-съдържащи MDI, тези NE могат да бъдат свързани с ниска температура (ефект на студен фреон) и висока скорост на аерозолния поток на изхода от патрона, както и с хиперреактивност на дихателните пътища към ефекта на лекарството или допълнителни аерозолни компоненти . За MDI без ХФУ (например Beklazon Eco) са характерни по-бавната скорост и по-високата температура на аерозола, което намалява вероятността от рефлекторна кашлица и бронхоспазъм.

За да се предотврати развитието на локална NE, пациентите, които редовно приемат ICS, трябва да изплакнат устата си с вода и да използват дистанционер след вдишване (ниво на доказателство А). Когато използвате PAM с дистанционер, няма нужда да координирате вдишването и да натиснете балона. Големи частици от лекарството се утаяват по стените на дистанционера, като по този начин намаляват отлагането му върху лигавицата на устата и фаринкса и в резултат на това свеждат до минимум системната абсорбция на ICS. Ефективността на комбинацията от AIM с дистанционер е сравнима с тази на използването на пулверизатори.

Влияние на средствата за доставка на ICS върху ефективността на BA терапията

Основното предимство на инхалаторния път за доставяне на кортикостероиди директно в дихателните пътища е по -ефективното създаване на високи концентрации на лекарството в дихателните пътища и минимизиране на

тъмни НЕ. Ефективността на инхалаторната терапия за астма директно зависи от отлагането на лекарството в долните дихателни пътища. Белодробното отлагане на лекарства при използване на различни инхалаторни устройства варира от 4 до 60% от измерената доза.

От всички инхалационни устройства конвенционалните MDI са най -малко ефективни. Това се дължи на трудностите при извършване на вдишване и най -вече на синхронизиране на вдишването и натискане върху кутията. Само 20-40% от пациентите могат да възпроизведат правилната инхалационна техника, използвайки конвенционални PAMI. Този въпрос е особено остър при възрастни хора, деца, както и при тежки форми на астма.

Използването на дистанционер или други видове инхалатори, които не изискват прецизна координация на движенията по време на вдишване от пациента, може да реши проблемите с техниката на инхалация. Такива устройства включват DPI (турбухалер, мултидиск и др.) И AIM, активирани чрез вдишване (Beklazon Eco Light Breathing).

Съвременните многодозови прахови инхалатори (турбухалер, мултидиск) могат да увеличат белодробното отлагане на лекарства с приблизително 2 пъти в сравнение с AIM. Трябва обаче да се има предвид, че редица пациенти по субективни или обективни причини не могат да използват DPI, освен това тяхното разпространение е ограничено от високата цена.

Вдъхновените MDIs са представени в Русия чрез инхалаторно устройство, наречено Light Breathing. Под формата на такъв инхалатор се произвежда ICS бекло-метазон дипропионат (Beklazon Eco Light Breathing). Това лекарство не съдържа фреон и новото гориво, хидрофлуоро-кутия, когато се пръска, създава ултрадисперсен BDP аерозол. По -малките аерозолни частици проникват по -добре в долните

дихателни пътища - белодробното отлагане на Beklazon Eco е 2 пъти по -високо от това на други лекарства с BDP. Това се отразява в подхода за дозиране на Beklazon Eco: при преминаване към това лекарство от други лекарства BDP или будезонид, дозата се намалява 2 пъти, а при преминаване от флутиказон пропионат остава същата.

DAI Лесното дишане елиминира затрудненията при вдишване: когато капачката на инхалатора се отвори, пружината се вдига, автоматично освобождавайки дозата лекарство в момента на вдишване. Няма нужда да натискате инхалатора и да вдишвате правилно, тъй като инхалаторът се „адаптира“ към инхалацията (ако мундщукът не е увит около устните и вдишването не е започнало, тогава лекарството не се освобождава). Също така, благодарение на новото гориво, няма нужда да се разклаща консервата преди вдишване.

Особено трудно е децата да координират вдишването с натиска върху кутията. Следователно, Beklazon Eco Light Breathing може да се използва и в педиатричната практика.

Важна подробност: Beklazon Eco Light Breathing е завършен с оптимизатор - компактен дистанционер, който има допълнителен профилактичен ефект срещу NE и подобрява качеството на лечението.

Глобална стратегия за лечение и профилактика на бронхиална астма. Ревизия 2002 / Пер. от английски изд. Чучалина А.Г. М., 2002. Емелянов А.В., Шевелев С.Е., Амосов В.И. и други Терапевтични възможности на инхалаторните глюкокортикоиди при бронхиална астма // Тер. архив. 1999. No 8. С. 37-40. Цой А.Н. Фармакокинетични параметри на съвременните инхалаторни глюкокортикостероиди // Пулмология. 1999. No 2. С. 73-79.

Chuchalin A.G. Бронхиална астма. М., 1997. Т. 2. С. 213-269.