Бе отбелязано по -горе, че терапевтичната ефикасност (бионаличност) и безопасността на лекарството могат да бъдат значително повлияни от редица екзогенни (фармацевтични) фактори. Според съвременните биофармацевтични концепции, лекарството влияе върху патологичния процес в организма с целия набор от свойства , а не само лекарствено вещество. Това означава, че лекарствените продукти, съдържащи едно и също фармакологично вещество в същата доза и в същата лекарствена форма, но от различни производители, може да не са еквивалентни (от лат. Aequivalens - еквивалент, еквивалент). Всъщност, както показва клиничната практика, лекарствата, съдържащи същите активни съставки в същите фармацевтични форми и дози, но произведени в различни предприятия, могат да се различават значително както по терапевтична ефективност, така и по честота на нежеланите реакции, предвидени в инструкциите за тяхното медицинско приложение . За да разберете сериозността на проблема, препоръчвам да се обърнете към доклада на C.N. Nightingale на 5 -тата конференция за антибиотици на Macrolide за изследване на еквивалентността на оригиналното лекарство за кларитромицин с 40 копия, произведени в 13 страни в Латинска Америка, Азия и Африка (Nightingale CH. Проучване на качеството на генеричния продукт Clarithromydn от 13 държави. Clin Drug Invest 2000; 19: 293-05.).

Трябва да се отбележи, че проблемът за еквивалентността на лекарствата е тясно свързан с появата на генерични лекарства - така наречените „генерични форми“ или „генерични лекарства“). Анализът на фармацевтичния пазар в много страни показва, че значителна част от оборота на лекарства не са оригинални продукти, а техните по -евтини копия или аналози. Например в Съединените щати генериците представляват повече от 12% от продажбите на лекарства; в Западна Европа тази цифра варира от 30 до 60%. Generic (генерично лекарство) е копие на оригиналното лекарство, което фармацевтичните компании имат право да произвеждат и пускат на пазара след изтичане на патентната защита на оригиналното лекарство.

За да се разбере същността на този сериозен проблем, е необходимо да се дефинират такива понятия като "оригинално лекарство" и "възпроизведено лекарство" (родово) с официални формулировки.

Според препоръките на Световната здравна организация (СЗО): „Оригинално (иновативно) лекарство е лекарство, което е било регистриран за първи път въз основа на пълна документация относно неговото качество, безопасност и ефективност, защитен с патент до 20 години". Възпроизведените лекарства имат редица еквивалентни често използвани синоними - „генерични лекарства“, „генерични лекарства“, „генерични лекарства“. Генеричното лекарство се счита за лекарство, което има същия качествен и количествен състав на активните вещества и същата лекарствена форма като референтното лекарство и чиято биоеквивалентност към референтното лекарство е потвърдена от подходящи проучвания за бионаличност. " Според дефиницията на СЗО терминът „генеричен“ се разбира като лекарство, използвано в медицинската практика взаимозаменяемо с иновативно (оригинално) лекарство, произведено, като правило, без лиценз от компанията създател и продадено след изтичане на патента или други изключителни права.

В същото време СЗО препоръчва използването на термина „лекарства с множество източници“ като основно понятие - лекарство, произведено от няколко компании.

Във Федералния закон "За разпространението на лекарства" № 61-FZ от 2010 г. тези понятия са напълно разкрити и като се вземат предвид международните препоръки:

« Оригинален лекарствен продукт - лекарствен продукт, съдържащ новопридобито фармацевтично вещество или нова комбинация от фармацевтични вещества, чиято ефикасност и безопасност са потвърдени от резултатите от предклиничните проучвания на лекарствени продукти и клиничните изпитвания на лекарствени продукти. “

„Възпроизведено лекарство- лекарствен продукт, съдържащ същото фармацевтично вещество или комбинация от същите фармацевтични вещества в същата лекарствена форма като оригиналния лекарствен продукт и влязъл в обращение след пускането на първоначалния лекарствен продукт в обращение ”.

Очевидно масовото производство на генерични лекарства има предимно изключително икономически мотив:

Няма нужда да се създава и поддържа развита научна инфраструктура и да се инвестират огромни средства в търсенето на оригинални „хитове“, техните скъпи (според изискванията на GLP) предклинични изследвания;

☻ Няма нужда да купувате лиценз за производство от компанията на създателя - патентът е изтекъл;

☻ Не са необходими мащабни и много скъпи клинични изпитвания (според изискванията на GCP), за да се регистрира генерично лекарство. В крайна сметка генеричното лекарство е лекарство, което е регистрирано въз основа на непълно досие (набор от документи за регистрация) - изисква се само потвърждение на неговата еквивалентност с оригиналното лекарство.

Възпроизведеното лекарство трябва да отговаря на редица изисквания:

Имат сходна бионаличност;

Произведено в същата лекарствена форма;

Поддържане на качество, ефективност и безопасност;

Нямат патентна защита;

Да имат по -ниска цена в сравнение с оригиналното лекарство;

Спазвайте фармакопейните изисквания, произведени при условия на GMP (Добра производствена практика);

Имайте същите указания за употреба и предпазни мерки.

Въпреки широкото използване на концепцията за еквивалентност, „общата еквивалентност“ като термин няма смисъл. СЗО препоръчва използването на термина „взаимозаменяемост“ на генеричните лекарства. Взаимозаменяемо генерично лекарство е терапевтично еквивалентно генерично лекарство, което може да замени референтното лекарство в клиничната практика.

Помислете за следните характеристики на генеричните лекарства:

Generic съдържа същото активно лекарствено вещество (вещество) като оригиналното (патентовано) лекарство;

Generic се различава от оригиналното лекарство по помощни вещества (неактивни съставки, пълнители, консерванти, оцветители и др.);

Разлики се наблюдават и в технологичния процес за производство на генерични лекарства.

Според международните стандарти, съответствието на генерично и оригинално лекарство (марка) се основава на три основни компонента: фармацевтичен, фармакокинетичен и терапевтичен еквивалент.

Фармацевтична еквивалентност- пълно възпроизвеждане от генерично лекарство на състава и лекарствената форма на оригиналното лекарство. В страните от Европейския съюз лекарствените продукти се считат за фармацевтично еквивалентни, ако съдържат същите активни вещества в същото количество и в същата лекарствена форма, отговарят на изискванията на същите или сходни стандарти.

В САЩ, съгласно изискванията на FDA, фармацевтично еквивалентните лекарства трябва да съдържат едни и същи активни съставки в една и съща лекарствена форма, предназначени са за същия начин на приложение и са идентични по сила на действие или концентрация на активни вещества.

Биоеквивалентност (фармакокинетична еквивалентност)- сходството на фармакокинетичните параметри на оригиналните и генеричните лекарства. Световната здравна организация предлага следната формула за биоеквивалентност: „Два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни, имат еднаква бионаличност и, когато се прилагат в същата доза, осигуряват адекватна ефикасност и безопасност“. В страните от Европейския съюз два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни или алтернативни и ако тяхната бионаличност (скорост и степен на абсорбция) след приложение в същата моларна доза е подобна до такава степен, че тяхната ефикасност и безопасност по принцип са еднакви. В Съединените щати биоеквивалентните лекарства са фармацевтично еквивалентни или фармацевтично алтернативни лекарства, които имат сравнима бионаличност, когато се тестват при подобни експериментални условия. В Руската федерация два лекарствени продукта са биоеквивалентни, ако осигуряват еднаква бионаличност на лекарствения продукт.

Терапевтична еквивалентност- ефикасност и безопасност на генерично лекарство, подобно на оригиналното лекарство във фармакотерапията. Според европейските и американските стандарти терапевтичната еквивалентност осигурява, в допълнение към сходния фармакокинетичен профил, подобна оценка на терапевтичния ефект. Съгласно правилата на Европейския съюз, лекарствен продукт е терапевтично еквивалентен на друг продукт, ако съдържа същото активно вещество или лекарствено вещество и, според резултатите от клиничните проучвания, той има същата ефикасност и безопасност, както и референтното лекарство, чиято ефикасност и безопасност са установени. В Съединените щати терапевтично еквивалентни лекарства могат да се разглеждат само ако са фармацевтично еквивалентни и може да се очаква да имат същия клиничен ефект и същия профил на безопасност, когато се използват от пациентите, както е указано на етикета.

Въз основа на горните формулировки може да се види, че развитите страни отдавна са разбрали факта, че фармацевтичната и фармакокинетичната еквивалентност не е достатъчна, за да се приеме, че генеричните лекарства и оригиналните лекарства са еднакви в терапевтичния смисъл, тоест терапевтично еквивалентни, и че биоеквивалентността не е гаранция, а само предположение за терапевтичната еквивалентност и безопасността на лекарството.

В Руската федерация ситуацията с генеричните лекарства е малко по -различна:

Русия има най -висок дял генерични лекарства на фармацевтичния пазар - според различни източници, до 95% от фармацевтичния пазар !!!;

Много генерични лекарства се появиха в Русия преди техните оригинали !!!;

Данните за терапевтичната еквивалентност на генерични лекарства и марки обикновено не са налични !!!;

Ако генеричното лекарство е одобрено за употреба в други страни, то е регистрирано в Руската федерация по опростена схема (без определяне на биоеквивалентност). Само биопрепарати от нови производители са тествани за биоеквивалентност. Например от 1256 регистрирани през 2001 г. само чужди лекарства 22 положил изпит за биоеквивалентност при регистрация в Руската федерация !!!;

Имаме най -скъпите генерични лекарства в света.

Очевидно това се дължи преди всичко на съществуващата регулаторна рамка за генеричните лекарства.

Според стандартите на Руската федерация оценката на биоеквивалентността („фармакокинетична еквивалентност“) на лекарствените продукти е основният вид биомедицински контрол на възпроизведените (генерични) лекарствени продукти, които не се различават по лекарствената форма и съдържанието на активни вещества от съответните оригинални лекарствени продукти. Вярва се, че Изследванията на биоеквивалентността позволяват да се направят разумни изводи за качеството на сравняваните лекарства въз основа на относително по -малко количество първична информация и за по -кратък период от време, отколкото при клиничните изпитвания.В същото време проучванията за биоеквивалентност (фармакокинетична еквивалентност) не се разглеждат като алтернатива на тестовете за фармацевтична еквивалентност - еквивалентност на генерични лекарства по отношение на качествен и количествен състав, оценени чрез фармакопейни тестове, тъй като фармацевтичната еквивалентност не гарантира фармакокинетична еквивалентност. Въпреки това, Проучванията за биоеквивалентност показват, че фармакокинетично еквивалентните (биоеквивалентни) генерични лекарства осигуряват същата ефикасност и безопасност на фармакотерапията, т.е. че те са терапевтични еквиваленти.

В тази връзка, по отношение на генеричните лекарства, в съответствие с член 26 от Федералния закон на Руската федерация от 12 април 2010 г. N 61-FZ "За разпространението на лекарства", така наречената ускорена процедура за регистрация на лекарства е приложен:

Член 26. Ускорена процедура за изследване на лекарства

1. Ускорената процедура за изследване на лекарствени продукти с цел държавна регистрация на лекарствени продукти се прилага за генерични лекарствени продукти. При извършване на такава процедура, информация, получена по време на клинични изпитвания на лекарствени продукти и публикувана в специализирани печатни публикации, както и документи, съдържащи резултатите от изследване на биоеквивалентност и (или) терапевтична еквивалентност на лекарствен продукт за медицинска употреба или резултатите на изследване на биоеквивалентността на лекарствен продукт за ветеринарна употреба.

Процедурата и всички етапи на изследванията на биоеквивалентността са подробно регламентирани от Методологическите инструкции на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация от 10.10.2004 г. „Провеждане на качествени проучвания за биоеквивалентност на лекарства“. Обектите на изследванията за биоеквивалентност са възпроизведени лекарства, предназначени за перорално приложение, кожно приложение, ректално приложение, при условие че тяхното действие се медиира от появата на активно вещество в системната циркулация. Оценката на биоеквивалентността се извършва за всички лекарствени форми с удължено действие; форми, които осигуряват незабавно освобождаване на лекарството, когато се приемат през устата (таблетки, капсули, суспензии и т.н., с изключение на разтвори); трансдермални терапевтични системи; ректални и вагинални супозитории, както и комбинирани лекарства (за основните компоненти). Не се провеждат проучвания за биоеквивалентност за лекарствени продукти, предназначени за инхалиране.

Съответно оригинално лекарство, регистрирано в Руската федерация, се използва като лекарство за сравнение.

Оценката на биоеквивалентността на всички лекарства, с изключение на психотропните лекарства и лекарствата, използвани за HIV инфекция, се извършва върху здрави доброволци. Лица от двата пола на възраст между 18 и 45 години могат да бъдат наети като здрави доброволци, които отговарят на редица критерии, включително липсата на хронични заболявания, алергична анамнеза, непоносимост към лекарства, предварително лечение и др. Участието на здрави индивиди и пациенти в проучвания за биоеквивалентност на лекарства е доброволно. Доброволец (доброволец) има право да откаже да участва в текущи изследвания на всеки етап. Етичните стандарти за изпитване на биоеквивалентност се регулират от съответните документи. Доброволците, включени в изследването за биоеквивалентност, подписват писмено информирано съгласие. Доброволецът получава цялата необходима информация за изпитвания лекарствен продукт и процедурата на изследване. Доброволецът е гарантиран, че при необходимост ще му бъде предоставена квалифицирана медицинска помощ както по време на и след изследването на биоеквивалентността, така и че получената по време на изследването информация за него ще бъде поверителна. След подписване на информираното съгласие се извършва клиничен и параклиничен преглед на доброволци, както и лабораторни изследвания (клиничен кръвен тест (клиничен анализ на урина, биохимичен кръвен тест, кръвен тест за ХИВ, сифилис, вирусен хепатит). Изследванията на биоеквивалентността са се извършва с една доза от възпроизведеното лекарство в тази лекарствена форма, дори ако тя е декларирана за регистрация в няколко дозировки.

За определяне на концентрацията на активните вещества в плазмата, серума или цяла кръв могат да се използват различни методи (физико -химични, имунологични, микробиологични и др.), Които осигуряват възможност за получаване на надеждни лабораторни данни за концентрацията на активното вещество при избраното условия на фармакокинетичните изследвания, по -специално продължителността им и отговарящи на общите изисквания за селективност, точност, възпроизводимост.

Ако поради предсистемното елиминиране на лекарството не се открие в кръвта в непроменено състояние и няма фармакологична активност (пролекарство), е необходимо да се определи концентрацията на биологично активен метаболит.

Биоеквивалентността на референтното лекарство и възпроизведеното лекарство се оценява по степента и скоростта на абсорбция на лекарството, времето за достигане на максималната концентрация в кръвта и нейната стойност, скоростта на елиминиране на лекарството (AUC - площ под кривата » концентрация на активното вещество - време "; Cmax - максимална концентрация на активното вещество; tmax - времето за достигане на максималната концентрация на активното вещество; T1 / 2 - полуживотът на лекарството и др.).

Това са подходите за оценка и тълкуване на биоеквивалентността на лекарствени продукти, действащи на територията на Руската федерация.

Бих искал да ви обърна внимание на следните характеристики на решаването на проблема с генеричните лекарства в развитите страни:

1. Наличие на разработена и ефективно функционираща система за контрол на качеството на лекарствата, която се основава на стриктно спазване на принципите на доказателствената медицина и стандартите GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP - от етапа на разработване до получаването й от потребителят;

2. Биоеквивалентността не се счита за гаранция за терапевтична еквивалентност между генеричното и марката. Генериците са клинично тествани съгласно указанията на GCP.

3. В Съединените щати генеричните лекарства, които са преминали клинични изпитвания за терапевтична еквивалентност и имат различия в биоеквивалентността не повече от 3-4%, получават код "А".Общи с код "А"може да бъде заместител на оригиналното лекарство по финансови причини.

4. В Съединените щати генеричните лекарства, които не са преминали клинични изпитвания за терапевтична еквивалентност, получават код "V"... Общ с код "V"не може да бъде автоматичен заместител на оригиналното лекарство или друго родово лекарство с код "А".

5. В аптека фармацевтът може да отпусне лекарство на пациент само с търговското наименование, предписано от лекаря.

6. Информация за състоянието на лекарствата - публично достъпна и съдържаща се в "Orange Book" (FDA, Electronic Orange Book. Одобрени лекарствени продукти с оценки на терапевтичната еквивалентност)

Според редица руски експерти:

Всички генерични лекарства трябва да преминат изследвания за терапевтична еквивалентност.

- Използването на генерично лекарство е възможно, ако лекарството е регистрирано в държава с развита система за контрол на качеството на лекарството и производителят е доказал терапевтична еквивалентност в постмаркетинговите клинични изпитвания;

Необходимо е да имате пълна информация за спазването на изискванията на GMP при производството на генерични лекарства

Необходимо е да се създаде база данни, достъпна за медицинската общност относно фармакокинетичната и терапевтичната еквивалентност на генерични лекарства, аналогични на Оранжевата книга.

Фармацевтична еквивалентност

Лекарствените продукти са фармацевтично еквивалентни, ако съдържат едни и същи активни вещества в същото количество и в същата лекарствена форма, отговарят на изискванията на същите или сходни стандарти и са идентични по сила на действие или концентрация на активни вещества. Често, въпреки същото съдържание на активното вещество, генеричното лекарство се различава от оригиналното в състава на помощните вещества

Съставът на оригиналното лекарство Vigamox и генеричен моксицин на 5 ml разтвор

Vigamox (28)
Моксицин (29)

Активна съставка оксифлоксацин хидрохлорид 0,02725 g моксифлоксацин хидрохлорид 0,02725 g

Консервант бензалкониев хлорид

Други помощни вещества натриев хлорид натриев хлорид

борна киселина

солна киселина и / или натриев хидроксид (за регулиране на рН)

вода за инжекции

Общият моксифлоксацин хидрохлорид съдържа консервант, оригиналният Vigamox не съдържа консервант.

Биоеквивалентност

Два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни, имат еднаква бионаличност и след приложение в същата доза са сходни, осигурявайки адекватна ефикасност и безопасност. Бионаличността се отнася до скоростта и пропорцията на абсорбция на активна съставка или активна съставка на лекарство, която започва да действа в точката на приложение.

По същество биоеквивалентността е еквивалентността на скоростта и степента на абсорбция на оригинала и генерика в същите дози по отношение на концентрацията в телесните течности и тъкани. Надеждността на резултатите от сравнително проучване за биоеквивалентност до голяма степен зависи от спазването на изискванията (GMP - добра клинична практика) и трябва да бъде независима, многоцентрова, рандомизирана, контролирана, дългосрочна.

Ако генеричното лекарство е одобрено за употреба в други страни, то е регистрирано в Руската федерация по опростена схема (без определяне на биоеквивалентност). По този начин, когато регистрираме чуждестранни генерични лекарства в Руската федерация, ние до голяма степен се доверяваме на досиетата, предоставени от фармацевтичните компании. Подобна "лековерност" в някои случаи е скъпа за пациентите, т.к генеричните лекарства може да не съответстват на оригиналното лекарство по своите фармакокинетични свойства. В примера на контролна проверка на биоеквивалентността на генеричните лекарства спрямо оригиналния кларитромицин C.N. Nightingale et al сравняват оригиналната 40-копирна формула на кларитромицин за биоеквивалентност, използвайки стандартите на Американската фармакопея. Изследването показа, че 70% от генеричните лекарства се разтварят много по -бавно от оригиналното лекарство, което е от решаващо значение за усвояването им. 80% от генеричните лекарства се различават от оригинала по количеството на активното вещество в една единица от продукта. Количеството примеси, които не са свързани с активния принцип, е по -голямо в повечето проби, отколкото в оригинала. В „най -добрия“ генерик имаше 2% от тях, в „най -лошия“ - 32%. Наличието на примеси определя тежестта на страничните реакции.

Офталмолозите са изправени пред подобна ситуация. Congdon N.G. и съавтори (2001), въз основа на резултатите от рандомизирано двойно-сляпо проучване, установяват разпространението на случаите на дразнене на конюнктивата и роговицата във връзка с локалната употреба на генеричното НСПВС-диклофенак, в сравнение с пациентите, получаващи марково лекарство.

Често терминът „Генерично“ е неправилно заменено с термина „еквивалентно лекарствено вещество“. Всъщност такъв термин е безсмислен, тъй като няма понятие за „еквивалентност на лекарствените вещества“. Разграничават се следните видове еквивалентност: фармацевтична, биологична и терапевтична. В страните от Европейския съюз и САЩ се използват определения за фармацевтична еквивалентност на лекарствени вещества.

Лекарствените продукти са фармацевтично еквивалентни, ако съдържат едни и същи активни вещества в същото количество и в една и съща лекарствена форма, отговарят на изискванията на същите или сходни стандарти (EMEA, Правилата, регулиращи лекарствените продукти в Разследването на бионаличността и биоеквивалентността на Европейския съюз, v. 3C, 1998, стр. 231-244).

Фармацевтично еквивалентните лекарства съдържат същите активни съставки в една и съща лекарствена форма, предназначени са за същия начин на приложение и са идентични по сила или концентрация на активни вещества (FDA, Електронна оранжева книга. Одобрени лекарствени продукти с оценки на терапевтичната еквивалентност, 20 -то издание, 2000).

Сходството на съставките определя фармацевтичната еквивалентност на лекарствата; за да се оцени тяхната биологична еквивалентност, е необходимо да се сравнят характеристиките на абсорбция и разпределение на лекарствата в човешкото тяло. Световната здравна организация предлага следната формулировка: „Два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни, имат еднаква бионаличност и, когато се прилагат в същата доза, осигуряват адекватна ефикасност и безопасност“.

Неговите формулировки за биоеквивалентност са приети в Европа и САЩ.

Два лекарствени продукта са биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни или алтернативни и ако тяхната бионаличност (скорост и степен на абсорбция) след приложение в същата моларна доза е подобна до такава степен, че тяхната ефикасност и безопасност са по същество еднакви (EMEA, Правилата , управляващи лекарствените продукти в Европейското изследване на бионаличността и биоеквивалентността, v. 3C, 1998, стр. 231-244).

Биоеквивалентните лекарства са фармацевтично еквивалентни или фармацевтично алтернативни лекарства, които имат сравнима бионаличност, когато са тествани при сходни експериментални условия (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeuts Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

Така оценката за еквивалентността на лекарствените продукти се свежда не само до оценката на идентичността на молекулите - активните принципи на лекарствените вещества. Изискванията към лекарствата при потвърждаване на тяхната еквивалентност засягат такива аспекти като контрол на качеството на производството (съответствие със стандартите на GMP), за инструкции за лекарства, за етикетиране и т.н.

Еквивалентността на лекарствата също се оценява чрез физико -химичните свойства на активните вещества (степен на дисперсия, полиморфизъм и др.), Свойствата на помощните вещества, характеристиките на технологичния процес, условията на съхранение, опаковките (стъкло, пластмаса, хартия и др.).

1. Биоеквивалентността на генерично лекарство трябва да се определя по отношение на оригиналния лекарствен продукт. Ако не е представен на националния пазар, тогава той е взет от посочения в списъка (първичен пазар), където според мнението на производствената компания той най -вече отговаря на изискванията за качество, безопасност, ефективност и етикетиране .

2. Ако е невъзможно да се използва оригиналният лекарствен продукт, водещият лекарствен продукт в страната може да служи като стандарт, ако неговото качество, безопасност и ефикасност са потвърдени.

3. При липса на водещо лекарство, генеричното лекарство, което се регистрира, се произвежда в съответствие с местните, държавните или регионалните стандарти, включително Международната фармакопея и Насоките на СЗО за регистрационни изисквания за определяне на взаимозаменяемостта на лекарствените продукти, произведени от няколко производители ( Световна здравна организация, 1996 г., Експертен експертен комитет на СЗО по спецификации за фармацевтични препарати: тридесет и четвърти доклад. Технически доклад на СЗО № 863, Женева, стр. 114-154).

Естествено възниква въпросът дали описаните видове еквивалентност са достатъчни, за да се приеме, че генеричните лекарства и оригиналните лекарства са еднакви в терапевтичния смисъл, тоест терапевтично еквивалентни.

Според европейските и американските дефиниции, терапевтичната еквивалентност осигурява, в допълнение към подобен фармакокинетичен профил, подобна оценка на фармакодинамичния (терапевтичен) ефект.

Лекарственият продукт е терапевтично еквивалентен на друг продукт, ако съдържа същото активно вещество или лекарствено вещество и според резултатите от клиничните изпитвания има същата ефикасност и безопасност като сравнителното лекарство, чиято ефикасност и безопасност са установени (Правилата , управляващи лекарствените продукти в Европейското изследване на бионаличността и биоеквивалентността, v. 3C, 1998, стр. 231-244).

Лекарствените продукти могат да се считат за терапевтично еквивалентни само ако са фармацевтично еквивалентни и може да се очаква да имат същия клиничен ефект и същия профил на безопасност, когато се използват от пациентите, както е указано на етикета (FDA, Electronic Orange Book. Одобрени лекарствени продукти с терапевтична еквивалентност Оценки, 20 -то издание, 2000 г.).

За разлика от биоеквивалентността, чието определение се регулира от строги стандарти и по правило не предизвиква неясноти при тълкуването на резултатите, липсата на ясни определения на терапевтичната еквивалентност води до несигурност както за лекарите, така и за пациентите при правилния избор някои генерични лекарства.

Проектът за насоки на FDA от 1998 г. за оценка на терапевтичната еквивалентност на генеричните лекарства предлага да се посочи на етикета на лекарството наличието или отсъствието на терапевтична еквивалентност, както и лекарството, с което е направено сравнението (обикновено оригиналното лекарство).

В момента при избора на генерично лекарство може да се ръководи от факта, че биоеквивалентността на лекарствените вещества е косвено потвърждение на тяхната терапевтична ефективност.

Пълно доверие в сходната ефикасност на лекарствата от една и съща генерична линия може да бъде само след сравнителни проучвания за терапевтична еквивалентност, данните ще позволят да се възползват напълно от икономическите ползи от широкото използване на генерични лекарства. В момента тестването на терапевтична еквивалентност става задължително, когато на пазара се представят нови генерични лекарства.

Въпросите за взаимозаменяемост на лекарствата са най -спорните и сложни въпроси на фармацевтичния пазар. Връзката между оригинални и генерични лекарства (или генерични лекарства) далеч не е безоблачна.

Характеристики на патентна защита на оригинални лекарства

Всъщност разработчикът на оригиналното лекарство е разбираем. Колосални средства, които се изразходват за търсене на молекула на лекарството, изследване на лекарство, пускането му на пазара, внимателно наблюдение на възможните неблагоприятни ефекти и взаимодействия, след няколко години, когато патентната защита продължава да действа, изглежда са безвъзвратно загубени.

Генерично лекарство, което често се възпроизвежда от няколко компании едновременно, "наследява" всички тези свойства, тези разходи за усилия, време и пари, като оригиналното лекарство. И можете да твърдите, колкото искате, че оригиналът винаги остава оригинал, а възпроизведеният носител е само възпроизведен носител. Общото международно непатентовано наименование прави тези лекарства подобни на потребителя, а генеричните, като правило, поради по-ниската цена, са по-привлекателни.

Производителите на оригинални фармацевтични марки защитават изключителните си права по различни начини, предимно чрез патентно право. Прилагането на патентна защита за определена молекула, лежаща в основата на лекарствено вещество, предвижда забрана за нейното възпроизвеждане за период, чиято продължителност е различна в различните страни, но средно е

е равно на 20 години. Трябва да се има предвид, че от началото на изпитването на нова молекула и момента на издаване на патент до появата на лекарството на пазара, това може да отнеме 10-15 години, а дори и повече. По този начин производителят на оригинално лекарство има на разположение средно 5 години, за да възстанови разходите и да получи дивиденти от лекарството оригинатор. До края на този период по правило се правят опити, възползвайки се от особеностите на патентното законодателство и пропуските в него, да удължат срока на патентната защита. Например, през 1978 г., основният патент е получен за молекулата на омепразол, започвайки в края на 90 -те години - за магнезиевата сол на омепразол, метод за лечение на заболявания на стомашно -чревния тракт, използващ левообръщащия изомер на омепразол, S -енантиомера на магнезиевата сол на омепразол под формата на трихидрат, нова кристална форма на омепразол. Всеки от тези патенти позволява на разработчика да се бори с опитите за пускане на пазара на генеричен омепразол. Особеностите на прилагането на патентното право се крият в разграничаването на понятия като генерично лекарство (или родово) и копирано лекарство (копие).

Генерични лекарства и копия

Генерично лекарствое лекарство, чиято патентна защита е изтекла. Съответно, генеричното лекарство не е изключителна собственост на фармацевтичната компания, която го е разработила, или е първият лицензиран да го пусне на пазара.

Копия- това са лекарства, които се представят на пазарите на страни със слаба или без патентна защита за химични молекули - активни съставки на лекарства.

По същество разликата между копирано лекарство и генерично лекарство е само нарушение на правните правила за възпроизвеждане на лекарство (нарушение на правата на притежателя на патента).

В крайна сметка, в страни с развита патентна защита, потребителите се сблъскват с оригиналното лекарство и едва тогава лекарствата от родовата линия трябва да спечелят своето място на пазара.

В Русия ситуацията е малко по -различна. Първо, необходимо е да се вземе предвид делът на генеричните лекарства на руския фармацевтичен пазар (според различни източници от 78 до 95%). Пазарът на страните от Г -7 се формира, както следва: в САЩ - 12%от генеричните лекарства, в Япония - 30%, в Германия - 35%, във Франция - 50%, в Англия - 55%, в Италия - 60%, в Канада - 64% ...

Второ, традициите на съветската медицина и дългосрочното присъствие на пазара на изключително местни лекарства или лекарства, произведени в бившите страни от СИВ, предизвикаха известна промяна във възприемането на търговските марки. Така че, Piracetam за руските лекари е преди всичко генерично лекарство Nootropil; Ко-тримоксазол е по-известен като Бисептол; Renitek (еналаприл малеат) влезе в употреба под името на най -успешния си генерик на руския пазар - Enap; оригиналният ципрофлоксацин (Ципробай) се заменя с имената Цифран и Ципролет.

Така спецификата на пазара диктува възприемането на оригиналните имена, което обуславя субективния избор между оригинала и рода в полза на последните.

Трето, като всяка страна с високо ниво на държавен протекционизъм в областта на медицината, Русия избира генерични лекарства, защото те са скъпи. Това определя пълненето с генерични лекарства на най -масовия сектор на медицината - безплатната медицина.

Активната антигенерична политика, провеждана от разработчиците на оригинални лекарства, доведе до факта, че самият термин генерик е придобил известна обида. Това допринася за факта, че неявните характеристики на генеричното лекарство са неговата малоценност, недостатъчни познания и неуточнен профил на безопасност. Междувременно няма обективни основания за това.

Когато оценявате генеричните продукти, имайте предвид следното.

Generic съдържа същото активно лекарствено вещество (вещество) като оригиналното (патентовано) лекарство.
Generic се различава от оригиналното лекарство по помощни вещества (неактивни съставки, пълнители, консерванти, оцветители и др.).
Разлики се наблюдават и в самия технологичен процес на производство на генерични лекарства.

Фармацевтична, биологична и терапевтична еквивалентност

Често терминът „генеричен“ е неправилно заменен с термина „еквивалентно лекарствено вещество“. Всъщност такъв термин е безсмислен, тъй като няма концепция за „еквивалентност на лекарствените вещества“. Разграничават се следните видове еквивалентност: фармацевтична, биологична и терапевтична. В страните от Европейския съюз и САЩ се използват определения за фармацевтична еквивалентност на лекарствени вещества.

Начините на приложение на лекарствени вещества позволяват да се подходи към дефиницията на такова понятие като биоеквивалентност. Има смисъл да се дефинира само за лекарства, които имат системен ефект. Проблемът с биоеквивалентността е тясно свързан с появата на генерични лекарства. Както показа анализът на фармацевтичния пазар в много страни, значителна част от оборота не са оригинални продукти, а техните по-евтини копия или аналози (т.нар. Генерични форми или генерици). В САЩ генериците представляват повече от 12% от продажбите на лекарства, в Западна Европа тази цифра варира от 30 до 60%, в Русия - до 90% 83.
Един от първите закони, регулиращи производството на генерични лекарства, може да се счита за закона, приет през 1938 г. в САЩ53. Първата съвременна дефиниция на този термин е предложена във Франция през 1986 г. Генериците се разбират като „копия на оригиналното лекарство, чието производство и продажба е възможно след изтичане на патента, който защитава иновативното лекарство“ 84. По -късно беше въведено уточнение: „Лекарство от конкретен производител, по същество подобно на оригиналния продукт, представено в същата лекарствена форма и със същия качествен и количествен състав на активните съставки и биоеквивалентност като оригиналния продукт“ 85.
Очевидно е обаче, че тези изисквания в някои случаи може да са недостатъчни за определяне на терапевтичната еквивалентност на две лекарства.
Едно от най -често срещаните определения на понятието „генерик“ е, че това е лекарство, регистрирано въз основа на непълно досие (набор от документи за регистрация). С други думи, в световната практика в по -голямата част от случаите генеричните лекарства не се тестват в клиниката. В близкото минало разрешението за тяхното използване е било извършено въз основа на предположението: „Ако съставът и лекарствената форма на възпроизведеното лекарство са много близки до тези на оригинала, тогава терапевтичните свойства също трябва да бъдат сходни.“ С течение на времето обаче изискванията, свързани с потвърждаването на терапевтичната еквивалентност на генеричните лекарства към техните иновативни аналози, станаха по -строги, т.е. клинично оценени лекарства. Съществуват следните видове еквивалентност:

Фармацевтичен - пълно възпроизвеждане от генерично лекарство на състава и лекарствената форма на оригиналното лекарство. Освен това лекарствата с фармацевтична еквивалентност могат да имат различна бионаличност, т.е. терапевтични ефекти.
Фармакокинетични (биоеквивалентност) - сходството на фармакокинетичните параметри.

Терапевтично - ефикасност и безопасност на генерично лекарство, подобно на оригиналното лекарство във фармакотерапията.

Терминът „биоеквивалентност“ се използва най -широко за определяне на сходството на генерично лекарство с оригиналното лекарство. Важността на определянето на биоеквивалентност се дължи на следните съображения86:

Оригинални лекарства, произведени от известни фармацевтични компании, се произвеждат в съответствие с изискванията на Добрата медицинска практика (GMP); като правило те са преминали обширни клинични изпитвания. За генеричните лекарства може да е трудно да установят съответствие с GMP и клиничните изпитвания на тези лекарства са редки.
Цената на суровините за генерични лекарства е около 50% от производствените разходи, което може да накара недобросъвестните производители да търсят по -евтини (и по -нискокачествени суровини). Допълнителните материални разходи при производството на генерични лекарства могат да бъдат свързани с географска отдалеченост от производителите на висококачествени суровини.
При създаването на генерични лекарства трябва да се изисква запазване на оригиналния състав на помощните вещества, който обаче не винаги е известен. Използването на адюванти в генеричните лекарства се регулира въз основа на препоръките на Световната здравна организация87, 88.

Независимо от производителя, следните изисквания трябва да се прилагат към генеричните форми, точно като оригиналните продукти:

качество;
ефективност;
сигурност.

Когато се получат положителни резултати от определянето на биоеквивалентност, се счита, че не е необходимо да се провеждат обширни клинични изпитвания, тъй като терапевтичният ефект на активната съставка на генеричното лекарство е известен и съответства на този на оригиналното лекарство89. Изследванията на биоеквивалентността позволяват да се „изравнят условията“ между оригинален скъп фармацевтичен продукт и евтин генеричен медикамент90.
Трябва да се отбележи, че понастоящем съществуват различни методи за определяне на биоеквивалентността на лекарствата, разработени от Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация91, американската FDA92, Световната здравна организация, Европейската агенция за оценка на лекарства93, като както и други международни и национални документи.
Съгласно изискванията на Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Русия, „два лекарствени продукта са биоеквивалентни, ако осигуряват еднаква бионаличност на лекарствения продукт“. Подобни изисквания дава и Скандинавският медицински съвет94. Очевидно такъв

формулировката не е достатъчна, тъй като не взема предвид времето за достигане на максималната концентрация, скоростта на елиминиране на лекарствата. СЗО дава по -строго определение: „Два фармацевтични продукта са биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни и техните параметри на бионаличност (скорост и степен на наличност) след прилагане при същата моларна доза са сходни до степента, до която може да се приеме, че техните ефекти ще бъдат по същество същите. " Подобни изисквания се налагат от FDA, докато биоеквивалентността се проверява с помощта на немоделен метод директно от фармакокинетичните криви (фиг. 1.31); се вземат предвид следните параметри95:

AUC0-t е площта под фармакокинетичната крива от момента на прилагане на фармакологичния препарат до момента t;
AUC0- ™ е площта под фармакокинетичната крива от момента на прилагане на фармакологичното лекарство до момента

(Безкрайност);

стойността на максималната концентрация на St, ^и времето на нейното постигане T ^^;
бионаличност, изчислена като съотношението на площите под фармакокинетичните криви (виж фиг. 1.9).

Ориз. 1.31. Примери за биоеквивалентни (а) и небиеквивалентни (б) фармакокинетични криви за оригиналното лекарство (1) и генерични (2)
Както следва от горните изисквания, се взема предвид не само приемът, но и отделянето на фармакологичния препарат.
Насоките за биоеквивалентност на FDA поставят голям акцент върху дизайна на изследването. Дизайнът се осъществява чрез двойно-сляпо кросоувър сдвоено AV / VA сравнение. Изследват се както ефектът от еднократно инжектиране на лекарството, така и ефектът от продължителната терапия.
В насоките на СЗО за определяне на взаимозаменяемостта на подобни лекарства, налични от различни източници (т.нар. Многоизточни лекарства), се отбелязва, че биоеквивалентността най-често се използва за потвърждаване на терапевтичната еквивалентност. Възможни са обаче и други подходи.

dy По -специално, можем да говорим за сравнително определяне на фармакодинамичните характеристики (т.е. фармакологични свойства, например разширяване на зениците, промени в сърдечната честота или кръвното налягане), сравнителни клинични изпитвания в ограничен обхват, in vitro тестове, например определяне на разтворимост на лекарствена форма (тест за разтваряне), включително под формата на профил на разтваряне, установен в няколко точки. Същевременно обаче консистенцията на получените резултати in vitro и in vivo в по -малка степен се определя от разтворимостта на лекарствените вещества във вода и в по -голяма степен - от тяхната пропускливост през стената на тънките черва (табл. 1.22), следователно съществува „златен стандарт“ на вещества, чиято пропускливост е добра. Проучена (Таблица 1.23).
Таблица 1.22. Корелация на биофармацевтичните параметри в in vitro и in vivo експерименти за лекарства с незабавно освобождаване на активната съставка

Клас наркотици	Разтворимост	Пропускливост	Корелация на параметрите in vitro и in vivo
Аз	Високо	Високо	Съществува, ако скоростта на разтваряне е по -ниска от скоростта на излизане от стомаха, в противен случай корелацията е слаба или липсва
II	Ниско	Високо	Съществува, ако скоростите на разтваряне in vitro и in vivo са еднакви, при условие че дозата не е твърде висока
III	Високо	Ниско	Корелацията се определя чрез абсорбция (пропускливост), корелацията с разтворимостта е слаба или липсва
IV	Ниско	Ниско	Корелацията е слаба или липсва

Таблица 1.23. Препоръчителни маркери за класификация на пропускливостта на активните съставки на генеричните лекарства
Маркер	Пропускливост	Бележки (редактиране)
а-метилдопа	Ниско	Транспортьор на аминокиселини
Антипирин	Високо	Маркер за пропускливост
Атенолол	Ниско	Стандарт за междуклетъчна пропускливост
Верапамил	Високо	-
Хипотиазид	Ниско	Клас IV (таблица 1.22)
Карбамазепин	Високо	-
Кетопрофен	Високо	-
Кофеин	Високо	-
Манитол	Високо	Граничен маркер за пропускливост
Метопролол	Високо	Вътрешен стандарт ниска до висока пропускливост
Напроксен	Високо	-
Полиетилен гликол	Ниска (MW 4000) до висока (MW 400)	Може да се използва като маркер, който не се абсорбира

Таблица 1.23. Краят

Пропускливост

Пропанолол

Вътрешен стандарт

Теофилин

Клас IV (таблица 1.22)

Не се изискват конкретни доказателства за терапевтична еквивалентност, ако всички химични (напр. Примесен профил), фармацевтични (например стабилност) и производствени характеристики са в съответствие с тези на избраната референция. С други думи, счита се, че съответствието на техническите параметри само по себе си гарантира терапевтична еквивалентност.
Имайте предвид, че говорим за сравнителни проучвания с лекарства, чиято терапевтична стойност се счита за доказана. В тази връзка възниква въпросът за избора на лекарство за сравнение, в противен случай за справка или "сравнител" в терминологията на СЗО. Общоприето е, че трябва да се направи сравнение на биоеквивалентността на генерично лекарство с оригиналния продукт. Проблемът обаче е, че за лекарства, които отдавна са въведени в практиката, може да бъде трудно да се установи коя „марка“ е първата, която навлезе на световния пазар. В някои случаи е познато иновативно лекарство, но е престанало да се произвежда и поради това пробите му са практически недостъпни за употреба в сравнителни изпитвания. Причините за тази ситуация могат да бъдат няколко: това са продажба или размяна на патенти, сливания на фармацевтични компании, неофициални споразумения между фирми за разделяне на пазарни сегменти и т.н.
Имайки това предвид, широко се използват алтернативни подходи за подбор на стандарти. Често те се ръководят от лекарство от тази серия, регистрирано първо във всяка страна (а не в света), или от аналог, получил най-широко признание от лекари и пациенти (така нареченият пазарен лидер). Ясно е, че с този подход в различните страни изборът на стандарти може да бъде различен. В допълнение, както първото регистрирано лекарство, така и лидерът на пазара в дадена държава могат сами да бъдат генерични лекарства. Тази ситуация е особено характерна за бившите социалистически страни. В тези случаи регистрацията на нови генерични продукти прилича на фотокопиране от копия, което, както знаете, води до появата на текстове или рисунки, които все по -малко приличат на оригинала. Въз основа на тези съображения е извършена голяма работа в рамките на СЗО за идентифициране на оригинални лекарства, които могат да се използват като „златен стандарт“ при определяне на биоеквивалентност61, 96.
През 1999 г. първата версия на списъка на сравнителите, съдържаща близо 300 елемента, беше обсъдена на заседание на експертната комисия на СЗО, одобрена от нея и включена с необходимите обяснения.

в текста на окончателния документ. Списъкът е разделен на две части, които са почти равни по обем. Първият от тях (списък А *) съдържа действителните препоръчителни сравнения. Втората част (списък Б) е остатъкът, който включва лекарства, за които не могат да бъдат намерени референтни „марки“, например таблетки с дигоксин, резерпин, фенобарбитал, както и лекарства, за които може да не се изискват специални доказателства за еквивалентност (парацетамол, хлорохин и др.). Списък на сравнителите (т.е. списък А) е публикуван в бюлетина на СЗО68.
Втората част от списъка (Списък Б) ще се появи като приложение към доклада на експертната комисия. Трябва да се подчертае, че в процеса на използване на препоръките на СЗО в тази област втората част от списъка (списък Б) играе не по -малко важна роля от първата, което може да се види от дървото на решенията за избор на сравнение лекарство.

Проблемът за биоеквивалентността е тясно свързан с появата на генерични лекарства. За да се сравнят генеричните лекарства с оригиналните, се изследва тяхната фармакокинетична еквивалентност или биоеквивалентност.
Това проучване включва определянето на няколко параметъра, които отразяват процесите на усвояване, разпределение и екскреция от тялото на сравнените лекарства:

стойностите на площите под фармакокинетичните криви;
тяхната връзка;
стойността на максималната концентрация на лекарството и времето за достигане до нея.

При избора на лекарство за сравнение (сравнител) те се ръководят от списъка на референтните лекарства - „златни стандарти“ на терапията, разработен от експерти на СЗО.

Това няма нищо общо с аптечните списъци с отровни и мощни лекарства.