Među glavnim faktorima razvoja koronarne arterijske bolesti i moždanog udara kao glavnih uzroka smrti u Rusiji je hipertenzija, koju karakteriše porast krvnog pritiska iznad 140/80 mm Hg. Liječenje arterijske hipertenzije je dug, često doživotni proces. U ovoj situaciji potreban je kompetentan pristup izboru antihipertenzivne terapije, koju karakterizira značajna antihipertenzivna efikasnost, pozitivan učinak na organe izložene štetnom dejstvu visokog krvnog tlaka, minimalne nuspojave i pogodni načini primjene. Prema dosadašnjim preporukama, jedna od glavnih grupa lijekova koji se koriste u liječenju arterijske hipertenzije su blokatori angiotenzinskih receptora 2 kao pojedinačni lijek ili u kombinaciji s drugim lijekovima.

Pokazi sve

Mehanizam djelovanja i farmakološki efekti

Blokatori receptora angiotenzina II (sartani) su klasa antihipertenzivnih lekova, čiji se mehanizam delovanja zasniva na inhibiciji aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) - glavnog hormonskog regulatora krvnog pritiska (BP) i volumena krvi u tijelu.

ARB inhibiraju (inhibiraju) receptore angiotenzina prvog tipa, preko kojih se provode negativni efekti angiotenzina II, i to:

• povišen krvni pritisak zbog vazokonstrikcije;
• povećano ponovno preuzimanje Na + jona u bubrežnim tubulima;
• povećana proizvodnja aldosterona, adrenalina i renina - glavnih vazokonstriktornih hormona;
• stimulacija strukturnih promjena u vaskularnom zidu i srčanom mišiću;
• aktivacija aktivnosti simpatičkog (ekscitatornog) nervnog sistema.

Prekomjerna aktivnost receptora angiotenzina 2 dovodi do pojave štetnih, često po život opasnih promjena u unutrašnjim organima (Tabela 1).

Aktivnost tip 1 receptora angiotenzina 2 u odnosu na unutrašnje organe:

ARB, selektivno djelujući na receptore tipa 1, smanjuju vaskularni tonus, poboljšavaju dijastoličku funkciju miokarda, stimuliraju smanjenje hipertrofije srčanog mišića i smanjuju lučenje hormona aldosterona, norepinefrina i endotelina. ARB su po svojim svojstvima slični djelovanju druge klase antihipertenzivnih lijekova - inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE): oba lijeka značajno poboljšavaju funkciju bubrega. Preporučuje se prelazak sa blokatora angiotenzina II na ACE inhibitore ako prvi uzrokuju kašalj.



Metabolički efekti i klasifikacija

Blokatori angiotenzinskih receptora, posebno Losartan, imaju urikozurični (potičući izlučivanje mokraćne kiseline u urinu) učinak. Ovo svojstvo pruža dodatne prednosti kombinirane terapije s tiazidnim diureticima. Većina ARB lijekova može povećati osjetljivost na inzulin u perifernim tkivima. Ovaj učinak je posljedica simpatolitičkog djelovanja, poboljšanja funkcije endotela i širenja perifernih žila.

Također je pokazano da ARB-i djeluju na specifične PPRAγ receptore, koji direktno povećavaju osjetljivost na inzulin na ćelijskom nivou i stimuliraju protuupalni odgovor, smanjuju trigliceride i slobodne masne kiseline. Savremena istraživanja su pokazala mogućnost prevencije razvoja dijabetes melitusa tipa 2 pri uzimanju ARB-a.

ARB klasifikacija:



Klinička farmakologija

Svi lijekovi su visoko aktivni u krvi, imaju dobru bioraspoloživost i dugotrajan učinak kada se uzimaju oralno, pa se preporučuje uzimanje jednom dnevno. ARB se prvenstveno izlučuju jetrom, au manjoj mjeri bubrezima, što omogućava njihovu opreznu primjenu kod zatajenja bubrega. Budući da su ARB po djelovanju slične ACE inhibitorima, blokatori angiotenzina II ne bi se trebali propisivati ​​za stenozu obje bubrežne arterije. Eprosartan i Telmisartan su relativno kontraindicirani kod oboljenja jetre i žučnih puteva, jer više od 90% njihove koncentracije eliminira jetra. Klinička farmakologija glavne liste lijekova prikazana je u tablici 3.

Farmakokinetički parametri antagonista receptora angiotenzina II:



ARB -i utječu na neurohumoralne interakcije u tijelu, uključujući glavne regulatorne sisteme: RAAS i simpatoadrenalni sistem (SAS), koji su odgovorni za povećanje krvnog tlaka, pojavu i napredovanje kardiovaskularnih patologija.



Indikacije i kontraindikacije

Glavne indikacije za imenovanje blokatora angiotenzinskih receptora:

• arterijska hipertenzija;
• hronična srčana insuficijencija (CHF funkcionalne klase II – IV prema klasifikaciji New York Heart Association NYHA u kombinacijama lijekova, ako je nemoguće koristiti ili nedjelotvorni ACE inhibitori) u kompleksnom liječenju;
• povećanje procenta pacijenata koji su imali akutni infarkt miokarda kompliciran insuficijencijom lijeve klijetke i/ili sistolnom disfunkcijom lijeve komore, sa stabilnom hemodinamikom;
• smanjenje vjerojatnosti razvoja akutnih poremećaja cerebralne cirkulacije (moždani udari) u bolesnika s arterijskom hipertenzijom i hipertrofijom lijeve klijetke;
• nefroprotektivna funkcija kod pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 koji je povezan s proteinurijom u cilju njenog smanjenja, regresije bubrežne patologije, smanjenja rizika od progresije kronične bubrežne insuficijencije u terminalnu fazu (prevencija hemodijalize, vjerojatnost povećanja koncentracije kreatinina u serumu) .

Kontraindikacije za upotrebu ARB-a: individualna netolerancija, bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije jednog bubrega, trudnoća, dojenje.



Nuspojave

Istraživanja su pokazala da ARB imaju najmanje prijavljenih nuspojava. Za razliku od slične klase antihipertenzivnih lijekova, ACE inhibitori, blokatori receptora angiotenzina II imaju značajno manje šanse da izazovu kašalj. S povećanjem doza i u kombinaciji s uzimanjem diuretika mogu se razviti reakcije preosjetljivosti, ortostatska hipotenzija.

U slučaju primjene ARB-a kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega ili nedijagnosticiranom stenozom bubrežne arterije, može se razviti hiperkalemija, povećanje kreatinina i uree u krvi, što zahtijeva smanjenje doze lijeka. Brojne studije nisu otkrile podatke o povećanom riziku od razvoja raka kod dugotrajne primjene blokatora angiotenzinskih receptora.

Farmakološke interakcije

Blokatori receptora angiotenzina II mogu stupiti u farmakodinamičke interakcije, mijenjajući manifestaciju hipotenzivnog učinka, povećavajući koncentraciju kalija u krvnom serumu kada se kombiniraju s diureticima koji štede kalij i lijekovima koji štede kalij. Farmakokinetičke interakcije su takođe moguće sa varfarinom i digoksinom (tabela 4).

Interakcije lijekova s ​​blokatorima receptora angiotenzina II:

Interakciona droga	Antagonisti receptora angiotenzina II	Rezultat interakcije
Alkohol	Losartan, Valsartan, Eprosartan
Antihipertenzivi, diuretici	Sve	Jačanje hipotenzivnog učinka
Nesteroidni protuupalni lijekovi, estrogeni, simpatomimetici	Sve	Slabljenje hipotenzivnog učinka
Diuretici koji štede kalij, lijekovi koji sadrže kalij	Sve	Hiperkalemija
Varfarin	Valsartan, Telmesartan	Smanjenje maksimalne koncentracije u krvi, povećanje protrombinskog vremena
Digoksin	Telmisartan	Povećanje maksimalne koncentracije u krvi

Spisak lekova i njihova trgovačka imena

Trenutno, u tržišnoj ekonomiji, postoji značajan broj marki lijekova koji sadrže isti aktivni sastojak. Za odabir odgovarajućeg lijeka neophodna je konsultacija sa specijalistom.



Spisak najprodavanijih ARB-a i njihova trgovačka imena:

Aktivna supstanca	Trgovačka imena (proizvodna kompanija)	Karakteristike lijeka
Valsartan	Valz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-SZ (Sjeverna zvijezda), Diovan (Novartis Pharma)	Koristi se kod pacijenata nakon akutnog poremećaja koronarnog krvotoka (infarkt miokarda). Treba ga oprezno koristiti ako je potrebno upravljati vozilima, jer je moguće narušiti koncentraciju pažnje
Irbesartan	Aprovel (Sanofi Clear ESNS), Irsar (Kanonpharma production CJSC)	Ne preporučuje se upotreba u pacijenata s primarnim hiperaldosteronizmom, u slučaju visokih stadija kronične bubrežne insuficijencije, u pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega
Candesartan	Angiakand (Kanonfarma production CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)	Tokom terapije mogu se javiti vrtoglavica i povećan umor. Ovo treba uzeti u obzir prije početka rada sa opremom ili upravljanja vozilom.
Losartan	Lorista (Krka-Rus), Vazotens (CNViTi PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s.)	Najčešće se propisuje. Ima dodatno urikozurično dejstvo. Može se preporučiti u kompleksnoj terapiji gihta
Telmisartan	Telsartan (Dr. Reddy "s), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Pouzdano sprječava razvoj akutnih poremećaja cerebralne cirkulacije i akutnih poremećaja koronarnog krvotoka (infarkt miokarda), ima izražen nefroprotektivni učinak

Prije nego počnete koristiti takve lijekove, neophodno je konsultovati ljekara.

Catad_tema Zatajenje srca - članci

Napredak u terapiji kroničnom srčanom insuficijencijom. Dio II

»» br. 1 „2000

PREGLEDI LITERATURE Sidorenko B.A., Preobraženski D.V.
Medicinski centar Administrativnog odjela predsjednika Ruske Federacije, Moskva

Želja da se poveća efikasnost terapije lekovima za hroničnu srčanu insuficijenciju (CHF) nameće upotrebu drugih lekova u kombinaciji sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), diureticima, srčanim glikozidima i beta-blokatorima. Osamdesetih godina prošlog vijeka su provedene randomizirane studije za procjenu efikasnosti i sigurnosti lijekova koji pripadaju klasama blokatora aldosteronskih receptora, antiaritmika, blokatora AT1-angiotenzinskih receptora, vazodilatatora i neglikozidnih inotropnih lijekova kod pacijenata sa CHF.

Blokatori aldosteronskih receptora

Novi pristup liječenju CHF povezan je sa upotrebom blokatora aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptora - spironolaktona i eplerenona, koji su se u prošlosti smatrali samo predstavnicima jedne od podgrupa diuretika koji štede kalij.

Donedavno se blokator aldosteronskih receptora spironolokton (aldakton, verošpiron, spironol) kod CHF koristio samo kao sredstvo koje štedi kalijum za korekciju hipokalijemije uzrokovane petljama i tiazidnim diureticima. Devedesetih godina u liječenju CHF-a počeli su se široko koristiti ACE inhibitori, koji mogu efikasno spriječiti razvoj hipokalijemije kod pacijenata koji primaju petlje i tiazidne diuretike. Kao rezultat toga, kod pacijenata sa CHF, hiperkalemija je sada mnogo češća od hipokalemije. Stoga, u ogromnoj većini slučajeva kod pacijenata sa CHF koji primaju ACE inhibitore, nema razloga za strah od razvoja hipokalijemije, pa stoga i za propisivanje diuretika koji štede kalij.

CHF se karakterizira povećanom koncentracijom aldosterona u plazmi. Prema nekim zapažanjima, kod CHF, hiperaldosteronemija je prognostički nepovoljan znak.

Hiperaldosteronemija kod pacijenata sa CHF povezana je ne samo sa povećanim lučenjem aldosterona kao rezultatom prekomjerno aktivnog sistema renin-angiogeneze (RAS), već i sa smanjenjem njegove inaktivacije u jetri. S druge strane, poremećena inaktivacija aldosterona može biti rezultat kako smanjenja protoka krvi u jetri, tako i oštećenja njegovog preuzimanja od strane hepatocita. Poznato je da poremećena razgradnja aldosterona u jetri može sama po sebi uzrokovati 3-4 puta povećanje njegovih koncentracija u plazmi zbog značajnog produženja poluživota aldosterona u krvnoj plazmi sa 30-35 na 70-100 minuta. . Nedavno je otkriveno da aldosteron igra važnu ulogu u patogenezi CHF. Aldosteron ne samo da reguliše homeostazu vode i elektrolita, potičući zadržavanje natrijuma i pojačavajući izlučivanje kalijuma i magnezijuma putem bubrega. Pokazalo se da dugotrajni hiperaldosteronizam izaziva strukturne promjene u kardiovaskularnom sistemu. Posebno, hiperaldosteronizam doprinosi razvoju hipertrofije kardiomiocita, proliferaciji fibroblasta i povećanju sinteze kolagena u srcu i arterijskom zidu. Pretpostavlja se da su povećane koncentracije aldosterona u krvnoj plazmi jedan od razloga za razvoj hipertrofije i difuzne intersticijske fibroze miokarda, kao i zadebljanja srednjeg sloja arterija i perivaskularne fibroze kod pacijenata sa CHF.

Dvostruki mehanizam hiperaldosteronemije kod pacijenata sa CHF objašnjava zašto supresija prekomerne aktivnosti RAS ACE inhibitorima ne dovodi do normalizacije koncentracije aldosterona u plazmi. Za slabljenje neželjenih efekata hiperaldosteronemije potrebna je upotreba specifičnih antagonista aldosterona, među kojima je najpoznatiji spironolakton.

Spironolakton je specifični blokator aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptora, koji se, osim u bubrežnim tubulima i nadbubrežnim žlijezdama, nalaze u srcu i arterijskom zidu. Spironolakton također može inhibirati aktivnost aldosteron sintetaze i tako smanjiti sintezu aldosterona. Osim toga, inhibira aktivnost 5-alfa-reduktaze. Kao rezultat toga, smanjuje se stvaranje alfa izomera aldosterona, koji ima veću mineralokortikoidnu aktivnost od svog beta izomera.

Nedavno je eksperiment pokazao da spironolakton sprječava kardiovaskularno remodeliranje uzrokovano aldosteronom. Zajedničkim imenovanjem aldosterona i spironolaktona ne razvija se niti hipertrofija lijeve komore niti miokardiofibroza.

S obzirom na antagonizam spironolaktona u odnosu na štetne efekte aldosterona kod pacijenata sa CHF, sprovedeno je randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje RALES mortaliteta.

Cilj ove studije bio je procijeniti učinak niskih doza spironolaktona na mortalitet kod pacijenata sa CHF III-IV FC i sa ejekcionom frakcijom lijeve komore manjom od 35% koji su primali standardnu ​​terapiju uključujući ACE inhibitore, diuretike petlje i srčane glikozide. Nakon randomizacije, 822 pacijenta su dodatno primala spironolakton (25 mg/dan), a 841 pacijent je primao placebo.

U kolovozu 1998. godine, RALES-ovo ispitivanje mortaliteta prekinuto je rano nakon što je utvrđena značajno niža stopa mortaliteta u grupi liječenoj spironolaktonom u odnosu na kontrolnu skupinu. Smrtnost od svih uzroka u grupi pacijenata liječenih spironolaktonom bila je 27% niža nego među pacijentima koji su primali placebo (95% interval povjerenja, 14 do 37%; p = 0,0001). Smrtnost od srčanih uzroka smanjena je za 31%, ukupan broj hospitalizacija - za oko 17%, a hospitalizacija zbog dekompenzacije CHF - za oko 36%. Ukupan broj smrtnih slučajeva i hospitalizacija uz dodatak spironolaktona smanjio se za oko 22% (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Tako je u RALES Mortality Trial -u pokazano da upotreba blokatora aldosteronskih receptora spironolaktona može značajno poboljšati stopu preživljavanja pacijenata sa teškom CHF.

Eplerenon je selektivniji od spironolaktona, blokatora aldosteronskih (mineralokortikoidnih) receptora, pa je vjerojatnost razvoja ginekomastije pri njegovoj upotrebi znatno manja nego kod spironolaktona.

Amiodaron i dofetilid

Osim beta-blokatora, amiodaron je, zapravo, jedini antiaritmički lijek koji se može koristiti za dugotrajnu terapiju poremećaja ventrikularnog ritma, a samim tim i za prevenciju iznenadne smrti kod pacijenata sa CHF. Obećavajućom se čini i upotreba dofetilida, novog antiaritmičkog lijeka koji pripada III klasi prema klasifikaciji E. Vaughan Williams-B. Singh-D. Harrison.

Početkom 90-ih obavljene su dvije velike placebom kontrolirane studije koje su procjenjivale efikasnost i sigurnost amiodarona kod pacijenata sa CHF.

U GESICA studiji kod pacijenata sa CHF II-IV FC, mortalitet u grupi pacijenata liječenih amiodaronom bio je značajno manji (za 28%) nego u kontrolnoj grupi (p = 0,024). Bilo je neznatno smanjenje i iznenadne smrti (za 27%) i smrti od progresivne srčane insuficijencije (za 23%). Amiodaron je bio posebno efikasan kod žena (smanjenje smrtnosti za 48%) i kod pacijenata sa nestabilnom ventrikularnom tahikardijom (smanjenje mortaliteta za 34%).

Nešto drugačiji podaci o efikasnosti amiodarona kod pacijenata sa CHF dobijeni su u placebo kontrolisanoj, randomiziranoj CHF-STAT studiji. U ovoj studiji amiodaron nije značajno utjecao na prognozu života pacijenata sa CHF II-IV FC. Istovremeno, uočena je i zavisnost efikasnosti dugotrajne terapije amiodaronom o etiologiji CHF. Dakle, postojala je jasna tendencija poboljšanja preživljavanja u liječenju amiodaronom kod pacijenata sa CHF neishemijske etiologije, što je činilo oko 30% svih pacijenata uključenih u studiju (p=0,07).

Prema zbirnim podacima pet randomiziranih studija, amiodaron značajno smanjuje mortalitet kod pacijenata sa CHF - u prosjeku za 17%.

Razlozi za neslaganje između rezultata GESICA i CHF-STAT studija nisu sasvim jasni. Ovo može biti zbog razlika u sastavu pacijenata uključenih u studiju. Na primjer, u studiji GESICA, dominirali su pacijenti sa CHF neishemijske etiologije (oko 60%), kod kojih, prema CHF-STAT studiji, čini se da amiodaron povećava preživljavanje. U studiji GESICA, amiodaron je značajno poboljšao preživljavanje samo kod žena (smanjenje mortaliteta za 48%), koje su činile oko 20% svih pacijenata. Bio je mnogo manje efikasan kod muškaraca – smanjio je mortalitet u prosjeku za 26% (5% interval povjerenja od -2 do +46%). U međuvremenu, u studiji CHF-STAT, među pacijentima je bilo samo 1% žena.

Uprkos kontradiktornim rezultatima GESICA i CHF-STAT studija, jasno je da amiodaron u dozi do 300 mg/dan može poboljšati dugoročnu prognozu kod pacijenata sa CHF neishemijske etiologije, tj. pacijenata sa dilatacionom kardiomiopatijom. Čini se da je amiodaron posebno efikasan kod žena, kao i kod pacijenata sa početnom tahikardijom (otkucaji srca > 90 otkucaja u minuti) i epizodama nestabilne ventrikularne tahikardije na 24-satnom EKG praćenju.

Stoga se trenutno amiodaron ne bi trebao široko koristiti za liječenje asimptomatskih i niskosimptomatskih ventrikularnih aritmija kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom lijeve komore kako bi se spriječila iznenadna smrt.

U multicentričnoj placebo kontrolisanoj studiji DIAMOND kod pacijenata sa postinfarktnom sistolnom disfunkcijom leve komore, dofetilid nije značajno smanjio mortalitet od svih uzroka i od srčanih uzroka – u proseku za 6% i 7%. Istodobno, dofetilid je smanjio potrebu za hospitalizacijom pacijenata u vezi sa zatajenjem srca, što se objašnjava sposobnošću lijeka da spriječi razvoj paroksizma atrijske fibrilacije.

Stoga se, zajedno s beta-blokatorima, amiodaron i dofetilid mogu koristiti za poboljšanje prognoze u pacijenata sa postinfarktnom sistoličkom disfunkcijom lijeve komore i ventrikularnim aritmijama.

Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora

Blokatori AT1-angiotenzinskih receptora nova su skupina lijekova čija se primjena smatra obećavajućom u liječenju CHF-a.

Blokatori AT1 -angiotenzinskih receptora imaju važne prednosti u odnosu na ACE inhibitore: (1) djelotvorniji su od ACE inhibitora u inhibiranju aktivnosti RAS, jer djeluju na nižem nivou - na nivou ćelijskih receptora; (2) njihovo je djelovanje selektivnije, jer potiskuju aktivnost samo RAS, ali ne utječu na kalikrein-kinin i druge neuro-humoralne sisteme koji igraju ulogu u patogenezi CHF-a; i (3) blokatori AT1-angiotenzin receptora se mnogo bolje podnose od ACE inhibitora.

Dakle, blokatori AT1-angiotenzinskih receptora pružaju efikasniji, selektivniji (selektivniji) i specifičniji pristup inhibiciji prekomjerne aktivnosti RAS u odnosu na ACE inhibitore, i osim toga, odlikuju se odličnom podnošljivošću.

Prvi blokator AT1-angiotenzinskih receptora koji je efikasan kada se uzima oralno je losartan (cozaar), koji je sintetizovan 1988. Sredinom 90-ih, sprovedena su klinička ispitivanja drugih blokatora AT1-angiotenzinskih receptora, kao što su valzargan, zolarzartan, irbesartan, kandesartan. završeno., losartan, tazosartan, telmisartan i eprosartan.

Samo dva dugoročna randomizirana ispitivanja proučavala su efikasnost i sigurnost blokatora AT1-angiotenzinskih receptora uz dugotrajnu primjenu kod pacijenata sa CHF.

U multicentričnoj studiji ELITE, mortalitet u grupi pacijenata sa CHF II-IV FC i sa ejekcionom frakcijom lijeve komore ne većom od 40% liječenih losartanom bio je približno dva puta manji (u prosjeku za 46%) nego u grupi pacijenata koji primaju ACE inhibitor kaptopril. Ukupan broj smrtnih slučajeva i (ili) hospitalizacija zbog zatajenja srca značajno se smanjio pod utjecajem liječenja losartanom, u prosjeku, za 32%.

Podaci dobijeni tokom ELITE studije mogu poslužiti kao indirektni dokaz visoke efikasnosti, sigurnosti i odlične podnošljivosti losartana kod pacijenata sa CHF uzrokovanom sistolnom disfunkcijom lijeve komore. Ipak, rezultati ovih studija ne dozvoljavaju preporuku za široku upotrebu blokatora AT1-angiotenzinskih receptora za liječenje kolesterola umjesto ACE inhibitora. Činjenica je da randomizirana kontrolirana studija RESOLVD nije uspjela pronaći bilo kakve prednosti drugog blokatora AT1-angiotenzin receptora (kandesartana) u odnosu na ACE inhibitor enalapril kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom lijeve komore. RESOLVD studija je prekinuta rano nakon što je utvrđena veća stopa mortaliteta u grupama pacijenata liječenih kandesartanom (6,1%) i kombinacijom kandesartana i enalaprila (8,7%), u poređenju sa pacijentima liječenim enalaprilom (3,7%). Rezultati studije ELITE-II, koja je upoređivala efekte dugotrajne terapije losartanom i kaptoprilom na preživljavanje pacijenata sa CHF, nisu bili toliko ohrabrujući. U studiji ELITE-II (za razliku od studije ELITE-I) ukupan broj smrtnih slučajeva i hospitalizacija zbog dekompenzacije CHF u grupi pacijenata liječenih losartanom bio je neznatno manji nego u grupi koja je primala kaptopril (za 6%; p = 0, 21)

Dakle, trenutno ne postoje neosporni dokazi o blagotvornom dejstvu blokatora AT1-angiotenzinskih receptora na mortalitet i (ili) potrebu za hospitalizacijom (u poređenju sa ACE inhibitorima) kod pacijenata sa CHF. Stoga se blokatori AT1-angiotenzinskih receptora preporučuju za liječenje CHF samo u onih nekoliko slučajeva kada se ACE inhibitori ne mogu koristiti zbog razvoja angioedema ili bolnog kašlja.

Antagonisti kalcijuma

Antagonisti kalcija kao moćni arterijski vazodilatatori mogu biti korisni u smanjenju opterećenja nakon leve komore kod pacijenata sa CHF. Nažalost, svi antagonisti kalcija imaju negativan inotropni učinak, koji je najizraženiji kod kardioselektivnih lijekova kao što su verapamil i dilgiazem. Iz tog razloga, verapamil i dilgiazem nisu prikladni za dugotrajnu terapiju kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom lijeve komore.

Teoretski, kod CHF-a, najsigurniji su vazoselektivni antagonisti kalcijuma L-tipa iz grupe derivata dihidropiridina, kao i antagonist kalcija T-tipa mibefradil. Nade da će nifedipin biti koristan u liječenju CHF nisu se obistinile. Dodavanje nifedipina standardnoj terapiji za CHF povećalo je vjerovatnoću dekompenzacije. Primjena dihidropiridinskih kalcijevih antagonista sa većom vazoselektivnošću od nifedipina, amlodipina i felodipina, kao i mibefradila, pokazala se obećavajućom u liječenju bolesnika sa CHF.

Efikasnost i sigurnost amlodipina procijenjena je u multicentričnoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji PRAISE, koja je uključivala 1153 pacijenta sa CHF III-IV FC i ejekcionom frakcijom lijeve komore manjom od 30%. Ukupni mortalitet je bio neznatno niži (u prosjeku za 16%) u grupi pacijenata liječenih amlodipinom nego u kontrolnoj grupi. Analizirajući efikasnost amlodipina u zavisnosti od etiologije CHF, utvrđeno je da kod pacijenata sa dilatiranom kardiomiopatijom, dodatak amlodipina dovodi do smanjenja mortaliteta, u prosjeku za 46% (95% interval pouzdanosti od 21 do 63%; str<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Dugoročni efekti felodipina kod 450 pacijenata sa CHF II-III FC i ejekcionom frakcijom leve komore manjom od 45% proučavani su u multicentričnoj placebo kontrolisanoj studiji V-HeFT III. Nije pronađen značajan utjecaj felodipina na smrtnost ili hospitalizaciju, iako je spriječio pogoršanje tolerancije vježbe i kvalitete života pacijenata.

U randomiziranoj placebom kontroliranoj studiji MACH-I, mortalitet u grupi pacijenata sa CHF II-IV FC i ejekcionom frakcijom lijeve komore manjom od 35%, liječenih kalcijevim antagonistom T-tipa mibefradilom, bio je 12% veći nego u kontrolnoj grupi, ali razlike nisu dostigle statistički značajnu vrijednost. Istovremeno je zabilježen značajan porast mortaliteta pri propisivanju Mibefradila ženama, pacijentima s atrijalnom fibrilacijom i pacijentima koji su primali antiaritmičke lijekove koji mogu uzrokovati razvoj ventrikularne tahikardije tipa "pirouette" (torsades de pointes).

Dakle, do danas, amlodipin je jedini antagonist kalcijuma za koji se zna da poboljšava preživljavanje kod pacijenata sa dilatiranom kardiomiopatijom sa CHF III-IV FC, koji primaju "trostruku" kombinovanu terapiju. Ni felodipin ni mibefradil ne poboljšavaju stopu preživljavanja pacijenata sa CHF.

Ostali vazodilatatori

Uz ACE inhibitore, blokatore AT1-angiotenzinskih receptora i antagoniste kalcija, pokušavaju se i drugi lijekovi sa vazodilatacijskim učinkom smanjiti naknadno opterećenje lijeve komore u pacijenata sa CHF.

Godine 1991. objavljeni su rezultati randomizirane studije V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, u kojoj je utvrđena efikasnost ACE inhibitora enalaprila i kombinacije hidralazina i izosorbid dinitrata kod 804 pacijenta sa CHF liječenim digoksinom i diureticima. upoređivani su na dvostruko slijepi način.

Praćenje pacijenata je trajalo od 6 mjeseci do 5,7 godina (prosječno 2,5 godine). Tokom perioda posmatranja, ukupni mortalitet je bio nešto niži među pacijentima liječenim enalaprilom u poređenju sa pacijentima koji su primali kombinaciju hidralazina i izosorbid dinitrata (32,8% naspram 38,2%; p = 0,08).

Analiza učinkovitosti enalaprila u različitim podgrupama pokazala je da značajno poboljšava preživljavanje u usporedbi s kombiniranom terapijom u bolesnika s CHF I-II FC, sa normalnim veličinama srca (kardiotorakalni indeks manji od 0,50) i s visokim razinama renina i norepinefrina u krvnoj plazmi . S druge strane, kombinacija hidralazina (do 300 mg/dan) i izosorbid dinitrata (do 160 mg/dan) nije bila inferiorna u odnosu na enalapril u pogledu efikasnosti kod pacijenata sa CHF III-IV FC i uz neznatnu aktivaciju simpatičko-nadbubrežni ili renin-angiotenzin sistem.

Podaci V-HeFT II studije o blagotvornom dejstvu kombinacije hidralazina i izosorbid dinitrata na preživljavanje pacijenata sa CHF poklapaju se sa rezultatima placebo kontrolisane studije V-HeFT I (1986), koja je za prvu vrijeme je pokazalo da u prve tri godine nakon početka terapije ova kombinacija smanjuje mortalitet pacijenata sa CHF u prosjeku za 36% (p<0,05).

Stoga, kod nekih pacijenata sa CHF, kombinacija hidralazina i izosorbid dinitrata može se koristiti kao alternativa ACE inhibitorima, posebno u slučajevima kada su ACE inhibitori kontraindicirani ili izazivaju ozbiljne nuspojave.

Neglikozidni inotropni lijekovi

Neglikozidni inotropni lijekovi imaju izraženiji kardiotonični učinak od srčanih glikozida, pa su se u neko vrijeme smatrali obećavajućim za poboljšanje oslabljene kontraktilne funkcije lijeve klijetke u pacijenata sa CHF. Osim toga, mogu smanjiti post-opterećenje lijeve komore, jer imaju vazodilatacijski učinak. Stoga je, usput, drugi naziv za ne-glikozidne inotropne lijekove inodilatatori.

Neglikozidni inotropni lijekovi namijenjeni za oralnu primjenu podijeljeni su u sljedeće grupe, ovisno o mehanizmu djelovanja:

1. agonisti beta-adrenergičkih receptora (ksamoterol, pirbuterol, prenalterol itd.);

2. Inhibitori fosfodiesteraze III (amrinon, milrinon, enoksimon, itd.)

3. Agonisti DA-dopaminergičkih receptora (ibopamin, fenoldopam itd.); i

4. Lijekovi sa složenim ili nepoznatim mehanizmom pozitivnog inotropnog djelovanja (springrinon, levosimendan, pimobendan, flosekvinan, forskolin, itd.).

1980-ih i 1990-ih godina provedeno je nekoliko desetina randomiziranih placebom kontroliranih studija u kojima je proučavana efikasnost i sigurnost dugotrajne terapije neglikozidnim inotropnim lijekovima s različitim mehanizmima djelovanja kod pacijenata sa CHF III-IV FC. U svim studijama, mortalitet u grupama pacijenata koji su primali ove lijekove bio je veći nego u kontrolnim grupama. Neke od studija su obustavljene iz tog razloga.

S obzirom da neglikozidni inotropni lijekovi mogu povećati mortalitet, nisu prikladni za dugotrajnu terapiju kod pacijenata sa CHF. U uvodniku u Lancetu, J. Niebauer i A. Coats čak preporučuju moratorij na ispitivanja nehaikozidnih inotropnih lijekova na ljudima sve dok u eksperimentalnim studijama ne postoje uvjerljivi dokazi o sposobnosti ovih lijekova da produže život. Trenutno se ne preporučuje dugotrajna upotreba neglikozidnih inotropnih lijekova, čak ni u liječenju pacijenata sa teškom CHF. Samo kod pacijenata sa refraktornim simptomima CHF dozvoljeno je prepisivanje neglikozidnih inotropnih lekova u obliku kontinuirane intravenske infuzije tokom nekoliko dana.

Stoga se na temelju rezultata randomiziranih kontroliranih ispitivanja preporučuje dugotrajna terapija pacijenata sa koronarnom insuficijencijom u četiri skupine lijekova: ACE inhibitori, tiazidni ili diuretici petlje, srčani glikozidi i beta-blokatori. Klinička efikasnost i sigurnost ovih lijekova sada je van sumnje. ACE inhibitori i beta-blokatori, zajedno sa simptomatskim poboljšanjem, mogu smanjiti potrebu za hospitalizacijom i poboljšati preživljavanje. Tiazidni diuretici ili diuretici petlje su jedina grupa lijekova koji mogu eliminirati zadržavanje tekućine kod pacijenata sa CHF. Srčani glikozidi ne poboljšavaju preživljavanje, ali smanjuju potrebu za hospitalizacijom zbog dekompenzacije CHF -a i kontroliraju brzinu ventrikula pri tahisistoličkoj atrijalnoj fibrilaciji.

Druge grupe lijekova također mogu biti korisne u određenim situacijama, ali ih treba koristiti samo uz "osnovne" lijekove ili u slučajevima kada je bilo koji od "osnovnih" lijekova kontraindiciran ili izaziva ozbiljne nuspojave.

LITERATURA

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Liječenje i prevencija kronične srčane insuficijencije. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patološka hipertrofija i srčani intersticij: fibroza i sistem renin-angiotenzin-aldosteron. // Cirkulacija, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Patološka hipertrofija s fibrozom: strukturna osnova zatajenja miokarda. // Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Zatajenje srca: poremećaj osjetljiv na sol. // Columbia Missuri (SAD), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Ažuriranje nedavnih kliničkih ispitivanja srčane insuficijencije i infarkta miokarda. // Europ. J. Srčana insuficijencija 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Konsenzus preporuke za liječenje kronične srčane insuficijencije. // Amer. J. Cardiol, 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. et al. Randomizirano ispitivanje niske doze aitiodarona kod teške kongestivne srčane insuficijencije. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodaron kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom i asimptomatskom ventrikularnom aritmijom. // New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Istražitelji meta-analize ispitivanja amiodarona. Utjecaj profilaktičkog amiodarona na mortalitet nakon infarkta miokarda i kod kongestivne srčane insuficijencije: Meta-analiza pojedinačnih podataka od 6500 pacijenata u randomiziranom ispitivanju. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Studijska grupa DIJAMANT. Kliničko ispitivanje dofetilida kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda i disfunkcijom lijeve komore: studija DIAMOND MI. // Europ. Heart J., 1998; 19 (dodatak): 90 (sažetak br. P639).
11. Preobrazhensky D.B., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fiziologija i farmakologija renin-angiotenzin sistema. // Kardiologija, 1997; 11: 91-95.
12. Sidorenko BA, Preobrazhensky DV Lozartan - blokator AT1-angiotenzinskih receptora: novi pravac u liječenju kronične srčane insuficijencije. // Kardiologija, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomizirano ispitivanje losartana u odnosu na kaptopril kod pacijenata starijih od 65 godina sa srčanom insuficijencijom (evaluacija Losartana u studiji za starije osobe, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. Blokatori AT1-receptora u hipertenziji i zatajenju srca: kliničko iskustvo i budući smjerovi. // Europ. Heart J. 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali JK et al. Utjecaj amlodipina na morbiditet i mortalitet kod teške kronične srčane insuficijencije. // New Engl. J. Med. 1996; 335 (15): 1107 - 1114.
16. Cohn J. N., Ziesche S., Smith R. et al. Učinak antagonista kalcija felodipina kao dodatne vazodilatacijske terapije u pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom liječenih enalaprilom V-He-FT III. // Cirkulacija, 1997; 96: 856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al. Poređenje enalaprila sa hidralazin-izosorbid dinitratom u liječenju kronične kongestivne srčane insuficijencije. // New Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats i A.J.S. Liječenje hronične srčane insuficijencije: vrijeme je za pregled. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

1998. je obilježena 100. godišnjica otkrića renina od strane švedskog fiziologa R. Tigerstedta. Skoro 50 godina kasnije, 1934. godine, Goldblatt i koautori su, koristeći model hipertenzije zavisne od renina, prvi put dokazali ključnu ulogu ovog hormona u regulaciji nivoa krvnog pritiska. Sinteza angiotenzina II od strane Brown-Menendez (1939) i Page (1940) bila je još jedan korak ka procjeni fiziološke uloge sistema renin-angiotenzin. Razvoj prvih inhibitora renin-angiotenzinskog sistema 70-ih (teprotid, saralazin, a zatim kaptopril, enalapril itd.) Omogućio je po prvi put utjecaj na funkcije ovog sistema. Sljedeći razvoj bio je stvaranje spojeva koji selektivno blokiraju receptore angiotenzina II. Njihova selektivna blokada je fundamentalno novi pristup eliminisanju negativnih efekata aktivacije renin-angiotenzin sistema. Stvaranje ovih lijekova otvorilo je nove perspektive u liječenju hipertenzije, zatajenja srca, dijabetičke nefropatije.

U skladu sa klasičnim konceptima, glavni efektorski hormon renin-angiotenzin sistema, angiotenzin II, nastaje u sistemskoj cirkulaciji kao rezultat kaskade biohemijskih reakcija. Godine 1954. L. Skeggs i grupa specijalista iz Clevelanda su ustanovili da je angiotenzin prisutan u cirkulirajućoj krvi u dva oblika: u obliku dekapeptida i oktapeptida, kasnije nazvanog angiotenzin I i angiotenzin II.

Angiotenzin I nastaje kao rezultat njegovog cijepanja od angiotenzinogena koji proizvode stanice jetre. Reakcija se odvija pod uticajem renina. Nakon toga, ovaj neaktivni dekaptid je izložen ACE i, u procesu hemijske transformacije, pretvara se u aktivni oktapeptid angiotenzin II, koji je snažan vazokonstriktorni faktor.

Pored angiotenzina II, fiziološki efekti sistema renin-angiotenzin su posredovani nekoliko drugih biološki aktivnih supstanci. Najvažniji od njih je angiotenzin (1-7), koji nastaje uglavnom iz angiotenzina I, a također (u manjoj mjeri) iz angiotenzina II. Heptapeptid (1-7) ima vazodilatacijski i antiproliferativni učinak. Ne utiče na lučenje aldosterona, za razliku od angiotenzina II.

Pod uticajem proteinaza iz angiotenzina II nastaje još nekoliko aktivnih metabolita - angiotenzin III, ili angiotenzin (2-8) i angiotenzin IV, odnosno angiotenzin (3-8). Procesi koji povećavaju krvni tlak povezani su s angiotenzinom III - stimulacijom receptora angiotenzina i stvaranjem aldosterona.

Istraživanja u protekle dvije decenije pokazala su da se angiotenzin II formira ne samo u sistemskoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, gdje se nalaze sve komponente renin-angiotenzinskog sistema (angiotenzinogen, renin, ACE, angiotenzinski receptori) i ekspresija gena za renin i angiotenzin II... Važnost sistema tkiva posljedica je njegove vodeće uloge u patogenetskim mehanizmima nastanka bolesti kardiovaskularnog sistema na nivou organa.

U skladu sa konceptom dvokomponentne prirode renin-angiotenzin sistema, sistemskoj vezi je dodeljena vodeća uloga u njenim kratkoročnim fiziološkim efektima. Tkivna veza renin-angiotenzin sistema obezbeđuje dugotrajan efekat na funkciju i strukturu organa. Vazokonstrikcija i oslobađanje aldosterona kao odgovor na stimulaciju angiotenzinom su trenutne reakcije koje se javljaju u roku od nekoliko sekundi, u skladu s njihovom fiziološkom ulogom, a to je podrška cirkulaciji nakon gubitka krvi, dehidracije ili ortostatskih promjena. Ostali efekti - hipertrofija miokarda, zatajenje srca - razvijaju se tokom dužeg perioda. Za patogenezu hroničnih bolesti kardiovaskularnog sistema važniji su spori odgovori na nivou tkiva od brzih odgovora na sistemskoj vezi renin-angiotenzin sistema.

Pored ACE-zavisne konverzije angiotenzina I u angiotenzin II, ustanovljeni su alternativni putevi njegovog stvaranja. Utvrđeno je da se akumulacija angiotenzina II nastavlja, uprkos gotovo potpunoj blokadi ACE uz pomoć njegovog inhibitora enalaprila. Nakon toga je utvrđeno da se na razini tkivne veze renin-angiotenzinskog sistema dolazi do stvaranja angiotenzina II bez učešća ACE. Pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II vrši se uz učešće drugih enzima - tonina, himaza i katepsina. Ove specifične proteinaze sposobne su ne samo pretvoriti angiotenzin I u angiotenzin II, već i cijepati angiotenzin II direktno iz angiotenzinogena bez uključivanja renina. U organima i tkivima vodeće mjesto zauzimaju putevi stvaranja angiotenzina II neovisno o ACE. Dakle, u ljudskom miokardu oko 80% se formira bez sudjelovanja ACE.

Angiotenzin II receptori

Glavni efekti angiotenzina II posredovani su njegovom interakcijom sa specifičnim ćelijskim receptorima. Trenutno je identifikovano nekoliko tipova i podtipova angiotenzinskih receptora: AT1, AT2, AT3 i AT4. Kod ljudi se nalaze samo AT1, - i AT2 receptori. Prvi tip receptora je podijeljen u dva podtipa - AT1A i AT1B. Ranije se vjerovalo da su podtipovi AT1A i AT2B prisutni samo kod životinja, ali sada su identificirani kod ljudi. Funkcije ovih izoforma nisu potpuno jasne. AT1A receptori prevladavaju u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama, srcu, plućima, jajnicima i hipotalamusu. Dominacija AT1A receptora u glatkim mišićima krvnih sudova ukazuje na njihovu ulogu u procesima vazokonstrikcije. Zbog činjenice da AT1B receptori prevladavaju u nadbubrežnim žlijezdama, maternici, prednjoj hipofizi, može se pretpostaviti da su uključeni u procese hormonske regulacije. Pretpostavlja se prisustvo AT1C, podtipa receptora kod glodara, ali njihova tačna lokalizacija nije utvrđena.

Poznato je da su svi kardiovaskularni, kao i ekstrakardijalni efekti angiotenzina II posredovani uglavnom preko AT1 receptora.

Nalaze se u tkivima srca, jetre, mozga, bubrega, nadbubrežnih žlijezda, materice, endotelnih i glatkih mišićnih ćelija, fibroblasta, makrofaga, perifernih simpatičkih nerava i u provodnom sistemu srca.

O receptorima AT2 se zna mnogo manje nego o receptorima AT1. AT2 receptor je prvi put kloniran 1993. godine i utvrđena je njegova lokalizacija na X kromosomu. U tijelu odraslih, receptori AT2 prisutni su u visokim koncentracijama u nadbubrežnoj moždini, u maternici i jajnicima; također se nalaze u vaskularnom endotelu, srcu i različitim dijelovima mozga. U embrionalnim tkivima AT2 receptori su zastupljeni mnogo šire nego kod odraslih i u njima su dominantni. Ubrzo nakon rođenja, AT2 receptor se "isključuje" i aktivira u određenim patološkim stanjima, kao što su ishemija miokarda, zatajenje srca i vaskularno oštećenje. Činjenica da su receptori AT2 najzastupljeniji u fetalnim tkivima i da im se koncentracija naglo smanjuje u prvim tjednima nakon rođenja ukazuje na njihovu ulogu u procesima povezanim s rastom, diferencijacijom i razvojem stanica.

Smatra se da AT2 receptori posreduju apoptozu – programiranu smrt ćelije, što je prirodna posledica procesa njene diferencijacije i razvoja. Zbog toga stimulacija AT2 receptora ima antiproliferativni učinak.

AT2 receptori se smatraju fiziološkom protutežom receptorima AT1. Očigledno, oni kontroliraju prekomjerni rast posredovan preko AT1 receptora ili drugih faktora rasta, a također su protivteža vazokonstriktorskom efektu stimulacije AT1 receptora.

Vjeruje se da je glavni mehanizam vazodilatacije nakon stimulacije AT2 receptora stvaranje dušikovog oksida (NO) u vaskularnom endotelu.

Efekti angiotenzina II

Srce

Učinak angiotenzina II na srce provodi se izravno i neizravno - povećanjem simpatičke aktivnosti i koncentracijom aldosterona u krvi, povećanjem naknadnog opterećenja uslijed vazokonstrikcije. Izravni učinak angiotenzina II na srce sastoji se u inotropnom učinku, kao i u povećanju rasta kardiomiocita i fibroblasta, što doprinosi hipertrofiji miokarda.

Angiotenzin II je uključen u napredovanje srčane insuficijencije, uzrokujući takve štetne efekte kao što su povećano pre- i naknadno opterećenje na miokard kao rezultat venokonstrikcije i sužavanja arteriola, praćeno povećanjem venskog povrata krvi u srce i povećanjem sistemski vaskularni otpor; zadržavanje tekućine u tijelu ovisno o aldosteronu, što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi; aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sistema i stimulacija proliferacije i fibroelastoze u miokardu.

Plovila

U interakciji sa AT, vaskularnim receptorima, angiotenzin II ima vazokonstriktorski efekat, što dovodi do povećanja krvnog pritiska.

Hipertrofija i hiperplazija glatkih mišićnih ćelija, hiperprodukcija kolagena vaskularnim zidom, stimulacija sinteze endotelina i inaktivacija NO posredovane vaskularne relaksacije takođe doprinose povećanju OPSS.

Vazokonstriktivni efekti angiotenzina II u različitim dijelovima vaskularnog korita nisu isti. Najizraženija vazokonstrikcija zbog njenog djelovanja na AT, -receptore uočena je u žilama peritoneuma, bubrega i kože. Manje značajan vazokonstriktorski učinak se očituje u žilama mozga, pluća, srca i skeletnih mišića.

Bubreg

Efekti angiotenzina II na bubrege igraju bitnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska. Aktivacija bubrežnih AT1 receptora pospješuje zadržavanje natrijuma, a time i zadržavanje tekućine u tijelu. Ovaj proces se ostvaruje povećanjem sinteze aldosterona i direktnim djelovanjem angiotenzina II na proksimalni descendentni tubul nefrona.

Bubrežni sudovi, posebno eferentne arteriole, izuzetno su osjetljivi na angiotenzin II. Povećanjem otpora aferentnih bubrežnih sudova, angiotenzin II uzrokuje smanjenje bubrežnog protoka plazme i smanjenje brzine glomerularne filtracije, a sužavanje eferentnih arteriola doprinosi povećanju glomerularnog tlaka i pojavi proteinurije.

Lokalno stvaranje angiotenzina II ima odlučujući utjecaj na regulaciju bubrežne funkcije. Djeluje direktno na bubrežne tubule, povećavajući reapsorpciju Na+, doprinosi kontrakciji mezangijalnih stanica, čime se smanjuje ukupna površina glomerula.

Nervni sistem

Učinci zbog utjecaja angiotenzina II na centralni nervni sistem manifestuju se centralnim i perifernim reakcijama. Djelovanje angiotenzina na centralne strukture uzrokuje povećanje krvnog tlaka, stimulira oslobađanje vazopresina i adrenokortikotropnog hormona. Aktivacija angiotenzinskih receptora u perifernim dijelovima nervnog sistema dovodi do povećanja simpatičke neurotransmisije i inhibicije ponovnog preuzimanja norepinefrina u nervnim završecima.

Drugi vitalni efekti angiotenzina II su stimulacija sinteze i oslobađanja aldosterona u glomerularnoj zoni nadbubrežnih žlijezda, učešće u procesima upale, aterogeneze i regeneracije. Sve ove reakcije igraju važnu ulogu u patogenezi bolesti kardiovaskularnog sistema.

Lijekovi koji blokiraju receptore angiotenzina II

Pokušaji da se postigne blokada renin-angiotenzin sistema na nivou receptora poduzimani su dugo vremena. Godine 1972. sintetiziran je peptid antagonist angiotenzina II saralazin, ali nije našao terapeutsku primjenu zbog kratkog poluživota, djelomične agonističke aktivnosti i potrebe za intravenskom primjenom. Osnova za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora angiotenzinskih receptora bila su istraživanja japanskih naučnika, koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. 1988. grupa istraživača predvođena R. Timmermansom sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartan, koji je postao prototip nove grupe antihipertenzivnih lijekova. U klinici se koristi od 1994. godine.

Kasnije je sintetiziran određeni broj blokatora AT1 receptora, ali trenutno je samo nekoliko lijekova našlo kliničku upotrebu. Razlikuju se po bioraspoloživosti, razini apsorpcije, distribuciji tkiva, stopi eliminacije, prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita.

Glavni efekti blokatora AT1 receptora

Efekti antagonista angiotenzina II su zbog njihove sposobnosti da se vežu za specifične receptore potonjeg. Budući da imaju visoku specifičnost i sprječavaju djelovanje angiotenzina II na tkivnom nivou, ovi lijekovi pružaju potpuniju blokadu sistema renin-angiotenzin u usporedbi s ACE inhibitorima. Prednost blokatora AT1 receptora u odnosu na ACE inhibitore je i odsustvo povećanja nivoa kinina tokom njihove upotrebe. Time se izbjegavaju neželjene nuspojave zbog nakupljanja bradikinina, kao što su kašalj i angioedem.

Blokada AT1 receptora antagonistima angiotenzina II dovodi do supresije njegovih glavnih fizioloških efekata:

• vazokonstrikcija
• sinteza aldosterona
• oslobađanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i presinaptičkih membrana
• oslobađanje vazopresina
• usporavanje procesa hipertrofije i proliferacije u vaskularnom zidu i miokardu

Hemodinamski efekti

Glavni hemodinamski učinak blokatora AT1 receptora je vazodilatacija i stoga smanjenje krvnog tlaka.

Antihipertenzivna efikasnost lijekova ovisi o početnoj aktivnosti renin-angiotenzin sistema: kod pacijenata s visokom aktivnošću renina oni djeluju jače.

Mehanizmi putem kojih antagonisti angiotenzina II smanjuju vaskularni otpor su sljedeći:

• supresija vazokonstrikcije i hipertrofije vaskularnog zida uzrokovane angiotenzinom II
• smanjenje reapsorpcije Na+ zbog direktnog djelovanja angiotenzina II na bubrežne tubule i smanjenjem oslobađanja aldosterona
• eliminacija simpatičke stimulacije zbog angiotenzina II
• regulacija baroreceptorskih refleksa inhibicijom struktura renin-angiotenzin sistema u moždanom tkivu
• povećanje sadržaja angiotenzina, koji stimulira sintezu vazodilatatornih prostaglandina
• smanjeno oslobađanje vazopresina
• modulirajući učinak na vaskularni endotel
• povećana proizvodnja dušikovog oksida u endotelu zbog aktivacije AT2 receptora i bradikininskih receptora povećanjem nivoa cirkulirajućeg angiotenzina II

Svi blokatori AT1 receptora imaju dugotrajno antihipertenzivno djelovanje koje traje 24 sata, a očituje se nakon 2-4 sedmice terapije i dostiže maksimum za 6-8 tjedana liječenja. Većina lijekova ima smanjenje doze ovisnog krvnog tlaka. Ne remete njegov normalan dnevni ritam. Dostupna klinička zapažanja pokazuju da dugotrajna primjena blokatora angiotenzinskih receptora (2 godine ili više) ne razvija otpornost na njihovo djelovanje. Otkazivanje terapije ne dovodi do "povratnog" povećanja krvnog pritiska. Blokatori AT1 receptora ne snižavaju krvni pritisak ako je u granicama normale.

U poređenju sa antihipertenzivnim lijekovima drugih klasa, uočeno je da blokatori AT1 receptora, koji imaju sličan antihipertenzivni učinak, uzrokuju manje nuspojava i pacijenti ih bolje podnose.

Djelovanje na miokard

Smanjenje krvnog tlaka pri korištenju blokatora AT1 receptora nije praćeno povećanjem broja otkucaja srca. To može biti zbog smanjenja periferne simpatičke aktivnosti i centralnog djelovanja lijekova zbog inhibicije aktivnosti tkivne veze renin-angiotenzin sistema na nivou moždanih struktura.

Od posebnog značaja je blokada aktivnosti ovog sistema direktno u miokardu i vaskularnom zidu, što doprinosi regresiji hipertrofije miokarda i vaskularnog zida. Blokatori AT1 receptora ne samo da inhibiraju faktore rasta čije je djelovanje posredovano aktivacijom AT1 receptora, već djeluju i na AT2 receptore. Supresija AT1 receptora pojačava stimulaciju AT2 receptora zbog povećanja sadržaja angiotenzina II u krvnoj plazmi. Stimulacija AT2 receptora usporava rast i hiperplaziju glatkih mišića krvnih sudova i endotelnih ćelija, a takođe suzbija sintezu kolagena fibroblastima.

Učinak blokatora AT1 receptora na procese hipertrofije i remodeliranja miokarda je od terapijskog značaja u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze kod pacijenata sa koronarnom bolešću. Eksperimentalna istraživanja pokazala su da lijekovi ove klase povećavaju koronarnu rezervu. To je zbog činjenice da fluktuacije u koronarnom protoku krvi zavise od tonusa koronarnih žila, dijastoličkog perfuzijskog tlaka, krajnjeg dijastoličkog tlaka u LV-faktorima moduliranim antagonistima angiotenzina II. Blokatori AT1 receptora takođe neutrališu učešće angiotenzina II u procesima aterogeneze, smanjujući aterosklerotske lezije srčanih sudova.

Efekti na bubrege

Bubreg je ciljni organ kod hipertenzije, na čiju funkciju značajno utiču blokatori AT1 receptora. Blokada AT1-receptora u bubrezima doprinosi smanjenju tonusa eferentnih arteriola i povećanju bubrežnog protoka plazme. U tom se slučaju brzina glomerularne filtracije ne mijenja ili povećava.

Blokatori AT1 receptora, koji potiču dilataciju eferentnih bubrežnih arteriola i smanjenje intraglomerularnog pritiska, kao i suzbijanje renalnih efekata angiotenzina II (povećana reapsorpcija natrijuma, poremećena funkcija mezangijalnih ćelija, aktivacija procesa glomerularne skleroze), sprečavaju napredovanje glomerularnog zatajenja . Zbog selektivnog smanjenja tonusa eferentnih arteriola i posljedično smanjenja intraglomerularnog tlaka, lijekovi smanjuju proteinuriju u pacijenata s hipertenzivnom i dijabetičkom nefropatijom.

Međutim, treba imati na umu da kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije, blokatori AT1 receptora mogu uzrokovati povećanje nivoa kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega.

Blokada AT, -receptora ima umjereni natriuretički učinak direktnim suzbijanjem reapsorpcije natrijuma u proksimalnom tubulu, kao i inhibicijom sinteze i oslobađanja aldosterona. Smanjenje reapsorpcije natrijuma posredovane aldosteronom u distalnom tubulu doprinosi određenom diuretičkom efektu.

Losartan, jedini blokator AT1 receptora, ima urikozurični efekat koji zavisi od doze. Ovaj efekat ne zavisi od aktivnosti renin-angiotenzin sistema i upotrebe natrijum hlorida. Njegov mehanizam još nije potpuno jasan.

Nervni sistem

Blokatori AT, -receptora usporavaju neurotransmisiju, inhibirajući perifernu simpatičku aktivnost blokirajući presinaptičke adrenergičke receptore. Eksperimentalnom intracerebralnom primjenom lijekova, centralni simpatički odgovori su potisnuti na nivou paraventrikularnih jezgara. Kao rezultat djelovanja na centralni nervni sistem, smanjuje se oslobađanje vazopresina, a smanjuje se i osjećaj žeđi.

Indikacije za upotrebu blokatora AT1 receptora i nuspojave

Trenutno je jedina indikacija za upotrebu blokatora AT1 receptora hipertenzija. Izvodljivost njihove upotrebe kod pacijenata sa LVH, hroničnom srčanom insuficijencijom, dijabetičkom nefropatijom razjašnjava se tokom kliničkih ispitivanja.

Posebnost nove klase antihipertenzivnih lijekova je dobra tolerancija u usporedbi s placebom. Nuspojave pri njihovoj upotrebi su mnogo rjeđe nego kada se koriste. Za razliku od potonjeg, primjena antagonista angiotenzina II nije praćena nakupljanjem bradikinina i pojavom kašlja uzrokovanog time. Angioneurotski edem je također mnogo rjeđi.

Kao i ACE inhibitori, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzo smanjenje krvnog tlaka kod oblika hipertenzije zavisnih od renina. Kod pacijenata sa obostranim suženjem bubrežnih arterija bubrega moguće je oštećenje bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa CRF-om postoji rizik od razvoja hiperkalemije zbog inhibicije oslobađanja aldosterona tokom liječenja.

Upotreba blokatora AT1 receptora u trudnoći je kontraindicirana zbog mogućnosti razvoja fetalnih poremećaja i smrti fetusa.

Uprkos gore navedenim nuspojavama, blokatori AT1 receptora su grupa antihipertenzivnih lijekova koju pacijenti s najmanjom incidencom neželjenih reakcija najbolje podnose.

Antagonisti receptora AT1 dobro su kombinirani sa gotovo svim grupama antihipertenzivnih lijekova. Njihova kombinacija sa.

Losartan

To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. Derivat je benzilimidazola, nema agonističku aktivnost prema AT1 receptorima, koji blokira 30.000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluživot losartana je kratak - 1,5-2,5 sata.Tijekom prvog prolaska kroz jetru, losartan se podvrgava metabolizmu formiranjem aktivnog metabolita EPX3174, koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima duže poluvrijeme. životni vijek - od 6 do 9 sati.biološki efekti losartana su posljedica ovog metabolita. Kao i losartan, karakteriše ga visoka selektivnost za AT1 receptore i nedostatak agonističke aktivnosti.

Oralna bioraspoloživost losartana je samo 33%. Njegovo izlučivanje se vrši žučom (65%) i urinom (35%). Oštećena bubrežna funkcija neznatno utječe na farmakokinetiku lijeka, dok se s disfunkcijom jetre smanjuje klirens oba aktivna sredstva, a povećava im se koncentracija u krvi.

Neki autori smatraju da povećanje doze lijeka više od 50 mg dnevno ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka kada se doza povećala na 100 mg / dan. Daljnje povećanje doze ne dovodi do povećanja efikasnosti lijeka.

Velike nade polažu se u primjenu losartana u pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom. Zasnovan je na podacima iz studije ELITE (1997.), u kojoj je terapija losartanom (50 mg/dan) tokom 48 sedmica smanjila rizik od smrti za 46% kod pacijenata sa kroničnom srčanom insuficijencijom u usporedbi s kaptoprilom primijenjenim u dozi od 50 mg 3 puta. dan. Budući da je ova studija sprovedena na relativno malom kontingentu (722) pacijenata, preduzeta je veća studija ELITE II (1992) koja je uključivala 3152 pacijenta. Cilj je bio ispitati učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnom srčanom insuficijencijom. Međutim, rezultati ove studije nisu potvrdili optimističnu prognozu – smrtnost pacijenata liječenih kaptoprilom i losartanom bila je gotovo ista.

Irbesartan

Irbesartan je visoko specifičan blokator AT1 receptora. Po hemijskoj strukturi spada u derivate imidazola. Ima visok afinitet za AT1 receptore, 10 puta veći od losartana u selektivnosti.

Upoređujući antihipertenzivni učinak irbesartana u dozi od 150-300 mg/dan i losartana u dozi od 50-100 mg/dan, uočeno je da je 24 sata nakon primjene irbesartan značajno smanjio DBP od losartana. Nakon 4 sedmice terapije, povećajte dozu kako biste postigli ciljni nivo DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

U brojnim studijama utvrđeno je da blokada aktivnosti renin-angiotenzin sistema ima zaštitni učinak na bubrege kod pacijenata sa hipertenzijom, dijabetičkom nefropatijom i proteinurijom. Ovaj efekat se zasniva na inaktivirajućem dejstvu lekova na intrarenalne i sistemske efekte angiotenzina II. Uz sistemsko smanjenje krvnog tlaka, koje samo po sebi ima zaštitni učinak, neutraliziranje učinaka angiotenzina II na razini organa pomaže u smanjenju otpornosti eferentnih arteriola. To dovodi do smanjenja intraglomerularnog tlaka s naknadnim smanjenjem proteinurije. Može se očekivati ​​da renoprotektivni efekat blokatora AT1 receptora može biti značajniji od dejstva ACE inhibitora. Blokatori receptora AT1 selektivno djeluju na nivou receptora AT1, potpunije blokiraju sistem renin-angiotenzin u tkivu bubrega, jer sprječavaju djelovanje angiotenzina II bilo kojeg podrijetla.

Nekoliko studija je proučavalo renoprotektivni efekat irbesartana kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetesom melitusom tipa II sa proteinurijom. Lijek je smanjio proteinuriju i usporio procese glomeruloskleroze.

Trenutno su u toku kliničke studije za proučavanje renoprotektivnog efekta irbesartana kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Jedna od njih, IDNT, proučava komparativnu efikasnost irbesartana i amlodipina kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetičkom nefropatijom.

Telmisartan

Telmisartan ima inhibitorni efekat na AT1 receptore, 6 puta veći od losartana. To je lipofilni lijek, zbog čega dobro prodire u tkiva.

Usporedba antihipertenzivne učinkovitosti telmisartana s drugim modernim lijekovima pokazuje da nije inferioran ni u jednom od njih.

Učinak telmisartana ovisi o dozi. Povećanje dnevne doze sa 20 mg na 80 mg je praćeno dvostrukim povećanjem učinka na SBP, kao i značajnijim smanjenjem DBP-a. Povećanje doze za više od 80 mg dnevno ne dovodi do dodatnog smanjenja krvnog tlaka.

Valsartan

Trajno smanjenje SBP i DBP javlja se nakon 2-4 sedmice redovne upotrebe, kao i drugi blokatori AT1 receptora. Pojačanje efekta se opaža nakon 8 sedmica. Dnevno praćenje krvnog pritiska pokazuje da valsartan ne narušava normalni cirkadijalni ritam, a T/P indeks je, prema različitim izvorima, 60-68%. Efikasnost je nezavisna od pola, starosti i rase. Valsartan nije inferioran u antihipertenzivnoj efikasnosti od amlodipina, hidroklorotiazida i lizinoprila, nadmašujući ih u toleranciji.

U studiji VALUE, koja je započela 1999. godine i uključuje 14.400 pacijenata sa hipertenzijom iz 31 zemlje, komparativna procjena efikasnosti efekta valsartana i amlodipina na krajnje tačke omogućit će da se odluči da li oni imaju prednosti u utjecanju na rizik, kao u relativno novi lijekovi razvoj komplikacija kod pacijenata sa hipertenzijom u odnosu na diuretike itd.

Blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) su nova klasa lijekova koji reguliraju i normaliziraju krvni tlak. Po učinkovitosti nisu inferiorni u odnosu na lijekove sličnog spektra djelovanja, ali za razliku od njih imaju jedan neosporan plus - praktički nemaju nuspojava.

Najčešće grupe lijekova su:

• sartani;
• antagonisti receptora angiotenzina;
• blokatori angiotenzinskih receptora.

Istraživanja o ovim lijekovima su trenutno još u početnoj fazi i nastavit će se još najmanje 4 godine. Postoje određene kontraindikacije za upotrebu blokatora receptora angiotenzina 2.

Primjena lijekova je neprihvatljiva tokom trudnoće i dojenja, sa hiperkalemijom, kao i kod pacijenata sa teškim zatajenjem bubrega i bilateralnom stenozom bubrežne arterije. Nemojte koristiti ove lijekove kod djece.

Klasifikacija lijekova

Prema kemijskim sastojcima, blokatori angiotenzinskih receptora mogu se podijeliti u 4 grupe:

• Telmisartan. Ne-bifenil derivat tetrazola.
• Eprosartan. Ne-bifenil netetrazol.
• Valsartan. Neciklično jedinjenje.
• Losartan, Candesartan, Irbesartan. Ova grupa pripada bifenil derivatima tetrazola.

Pokušaji da se postigne blokada renin-angiotenzin sistema na nivou receptora poduzimani su dugo vremena. Godine 1972. sintetiziran je peptid antagonist angiotenzina II saralazin, ali nije našao terapeutsku primjenu zbog kratkog poluživota, djelomične agonističke aktivnosti i potrebe za intravenskom primjenom.

Osnova za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora angiotenzinskih receptora bila su istraživanja japanskih naučnika, koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. Godine 1988. grupa istraživača pod vodstvom R. Timmermansa sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartan, koji je postao prototip nove grupe antihipertenzivnih lijekova. U klinici se koristi od 1994. godine.

Nakon toga je sintetiziran određeni broj blokatora AT1 receptora, ali trenutno je samo nekoliko lijekova našlo kliničku upotrebu. Razlikuju se po bioraspoloživosti, nivou apsorpcije, distribuciji u tkivu, brzini eliminacije, prisustvu ili odsustvu aktivnih metabolita.

Indikacije za upotrebu blokatora AT1 receptora i nuspojave

Upotreba blokatora receptora angiotenzina 2 preporučuje se pacijentima sa sljedećim patologijama:

• Arterijska hipertenzija. Hipertenzija je glavna indikacija za upotrebu sartana. Antagoniste angiotenzinskih receptora pacijenti dobro podnose i mogu se uporediti sa placebom. Praktično ne izazivaju nekontrolisanu hipotenziju. Također, ovi lijekovi, za razliku od beta-blokatora, ne utiču na metaboličke procese i seksualnu funkciju, nema aritmogenog efekta. U usporedbi s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, ARB praktički ne uzrokuju kašalj i angioedem, ne povećavaju koncentraciju kalija u krvi. Blokatori angiotenzinskih receptora rijetko induciraju toleranciju na lijekove kod pacijenata. Maksimalni i trajni efekat uzimanja leka primećuje se nakon dve do četiri nedelje.
• Oštećenje bubrega (nefropatija). Ova patologija je komplikacija hipertenzije i / ili dijabetes melitusa. Na poboljšanje prognoze utiče smanjenje izlučenog proteina u urinu, što usporava razvoj zatajenja bubrega. Nedavne studije su pokazale da ARA smanjuje proteinuriju (izlučivanje proteina u urinu) štiteći bubrege, ali ovi rezultati još uvijek nisu u potpunosti dokazani.
• Otkazivanje Srca. Razvoj ove patologije je posljedica aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema. Na samom početku bolesti poboljšava aktivnost srca, obavljajući kompenzatornu funkciju. U toku razvoja bolesti dolazi do remodeliranja miokarda, što u konačnici dovodi do njegove disfunkcije. Tretman blokatorima angiotenzinskih receptora kod srčane insuficijencije je zbog činjenice da su u stanju da selektivno potisnu aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema.

Osim toga, među indikacijama za upotrebu blokatora angiotenzinskih receptora su sljedeće bolesti:

• infarkt miokarda;
• dijabetička nefropatija;
• metabolički sindrom;
• atrijalna fibrilacija;

Trenutno je jedina indikacija za upotrebu blokatora AT1 receptora hipertenzija. Izvodljivost njihove upotrebe kod pacijenata sa LVH, hroničnom srčanom insuficijencijom, dijabetičkom nefropatijom razjašnjava se tokom kliničkih ispitivanja.

Posebna karakteristika nove klase antihipertenzivnih lijekova je dobra podnošljivost uporediva s placebom. Nuspojave pri njihovoj primjeni opažaju se mnogo rjeđe nego pri upotrebi ACE inhibitora. Za razliku od potonjeg, primjena antagonista angiotenzina II nije praćena nakupljanjem bradikinina i pojavom kašlja uzrokovanog time. Angioneurotski edem je također mnogo rjeđi.

Kao i ACE inhibitori, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzo smanjenje krvnog tlaka kod oblika hipertenzije zavisnih od renina. Kod pacijenata sa obostranim suženjem bubrežnih arterija bubrega moguće je oštećenje bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa CRF-om postoji rizik od razvoja hiperkalemije zbog inhibicije oslobađanja aldosterona tokom liječenja.

Upotreba blokatora AT1 receptora u trudnoći je kontraindicirana zbog mogućnosti razvoja fetalnih poremećaja i smrti fetusa.

Uprkos gore navedenim nuspojavama, blokatori AT1 receptora su grupa antihipertenzivnih lijekova koju pacijenti s najmanjom incidencom neželjenih reakcija najbolje podnose.

Antagonisti AT1 receptora dobro se kombiniraju sa gotovo svim grupama antihipertenzivnih lijekova. Njihova kombinacija s diureticima posebno je učinkovita.

Losartan

To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. Derivat je benzilimidazola, nema agonističku aktivnost prema AT1 receptorima, koji blokira 30.000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluživot losartana je kratak - 1,5-2,5 sata.

Prilikom prvog prolaska kroz jetru, losartan se podvrgava metabolizmu formiranjem aktivnog metabolita EPX3174, koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima duži poluživot - od 6 do 9 sati.Glavni biološki efekti losartana nastaju zbog ovog metabolita. Kao i losartan, karakterizira ga visoka selektivnost za AT1 receptore i nedostatak agonističke aktivnosti.

Oralna bioraspoloživost losartana je samo 33%. Njegovo izlučivanje se vrši žučom (65%) i urinom (35%). Oštećena bubrežna funkcija neznatno utječe na farmakokinetiku lijeka, dok se s disfunkcijom jetre smanjuje klirens oba aktivna sredstva, a povećava im se koncentracija u krvi.

Neki autori smatraju da povećanje doze lijeka više od 50 mg dnevno ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka kada se doza povećala na 100 mg / dan. Daljnje povećanje doze ne dovodi do povećanja efikasnosti lijeka.

Velike nade polažu se u primjenu losartana u pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom. Zasnovan je na podacima iz studije ELITE (1997.), u kojoj je terapija losartanom (50 mg/dan) tokom 48 sedmica smanjila rizik od smrti za 46% kod pacijenata sa kroničnom srčanom insuficijencijom u usporedbi s kaptoprilom primijenjenim u dozi od 50 mg 3 puta. dan.

Budući da je ova studija sprovedena na relativno malom kontingentu (722) pacijenata, preduzeta je veća studija ELITE II (1992) koja je uključivala 3152 pacijenta. Cilj je bio ispitati učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnom srčanom insuficijencijom. Međutim, rezultati ove studije nisu potvrdili optimističnu prognozu – smrtnost pacijenata liječenih kaptoprilom i losartanom bila je gotovo ista.

Irbesartan

Irbesartan je visoko specifičan blokator AT1 receptora. Po hemijskoj strukturi spada u derivate imidazola. Ima visok afinitet za AT1 receptore, 10 puta veći od losartana u selektivnosti.

Upoređujući antihipertenzivni učinak irbesartana u dozi od 150-300 mg/dan i losartana u dozi od 50-100 mg/dan, uočeno je da 24 sata nakon primjene irbesartan značajno smanjuje DBP od losartana. Nakon 4 sedmice terapije, povećanje doze za postizanje ciljanog nivoa DBP ((amp) <90 mm Hg) bilo je potrebno u 53% pacijenata koji su primali irbesartan i u 61% pacijenata koji su primali losartan. Dodatna primjena hidroklorotiazida značajnije je povećala antihipertenzivni učinak irbesartana nego losartana.

U brojnim studijama utvrđeno je da blokada aktivnosti renin-angiotenzin sistema ima zaštitni učinak na bubrege kod pacijenata sa hipertenzijom, dijabetičkom nefropatijom i proteinurijom. Ovaj učinak se temelji na inaktivacijskom učinku lijekova na intrarenalne i sistemske učinke angiotenzina II.

Uz sistemsko smanjenje krvnog tlaka, koje samo po sebi ima zaštitni učinak, neutraliziranje učinaka angiotenzina II na razini organa pomaže u smanjenju otpornosti eferentnih arteriola. To dovodi do smanjenja intraglomerularnog tlaka s naknadnim smanjenjem proteinurije. Može se očekivati ​​da renoprotektivni efekat blokatora AT1 receptora može biti značajniji od dejstva ACE inhibitora.

Nekoliko studija je proučavalo renoprotektivni efekat irbesartana kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetesom melitusom tipa II sa proteinurijom. Lijek je smanjio proteinuriju i usporio procese glomeruloskleroze.

Trenutno su u toku kliničke studije za proučavanje renoprotektivnog efekta irbesartana kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Jedna od njih, IDNT, proučava komparativnu efikasnost irbesartana i amlodipina kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetičkom nefropatijom.

Telmisartan ima inhibitorni efekat na AT1 receptore, 6 puta veći od losartana. To je lipofilni lijek, zbog čega dobro prodire u tkiva.

Usporedba antihipertenzivne učinkovitosti telmisartana s drugim modernim lijekovima pokazuje da nije inferioran ni u jednom od njih.

Učinak telmisartana ovisi o dozi. Povećanje dnevne doze sa 20 mg na 80 mg je praćeno dvostrukim povećanjem učinka na SBP, kao i značajnijim smanjenjem DBP-a. Povećanje doze za više od 80 mg dnevno ne dovodi do dodatnog smanjenja krvnog tlaka.

Valsartan

Trajno smanjenje SBP i DBP javlja se nakon 2-4 sedmice redovne upotrebe, kao i drugi blokatori AT1 receptora. Pojačanje efekta se opaža nakon 8 sedmica. Dnevno praćenje krvnog pritiska pokazuje da valsartan ne narušava normalni cirkadijalni ritam, a T/P indeks je, prema različitim izvorima, 60-68%.

U studiji VALUE, koja je započela 1999. godine i koja uključuje 14.400 pacijenata sa hipertenzijom iz 31 zemlje, komparativna procena efikasnosti efekta valsartana i amlodipina na krajnje tačke omogućiće da se odluči da li oni imaju prednosti u uticaju na rizik, kao u relativno novi lijekovi razvoj komplikacija kod pacijenata sa hipertenzijom u usporedbi s diureticima i beta-blokatorima.

Dodatni efekti

Sartani imaju sljedeće dodatne kliničke učinke:

• aritmički efekat;
• zaštita ćelija nervnog sistema;
• metabolički efekti.

Nuspojave uzimanja blokatora

Blokatore receptora angiotenzina 2 tijelo pacijenta dobro podnosi. U principu, ti lijekovi nemaju specifične nuspojave, za razliku od drugih grupa lijekova sa sličnim učinkom, ali mogu izazvati alergijske reakcije, kao i svaki drugi lijek.

Među nekoliko nuspojava mogu se uočiti sljedeće:

• vrtoglavica;
• glavobolja;
• nesanica;
• abdominalni bol;
• mučnina;
• povraćati;
• zatvor.

U rijetkim slučajevima, pacijent može primijetiti takve poremećaje:

• bolne senzacije u mišićima;
• bol u zglobovima;
• povećana tjelesna temperatura;
• manifestacija simptoma ARVI (curenje iz nosa, kašalj, grlobolja).

Ponekad postoje nuspojave genitourinarnog i kardiovaskularnog sistema.

Značajke aplikacije

U pravilu se lijekovi koji blokiraju receptore angiotenzina proizvode u obliku tableta, koje se mogu piti bez obzira na unos hrane. Maksimalna stabilna koncentracija lijeka postiže se nakon dvije sedmice redovne primjene. Period eliminacije iz organizma je najmanje 9 sati.

Blokatori angiotenzina 2 mogu se razlikovati po spektru djelovanja.

Tijek liječenja hipertenzije je 3 tjedna ili više, ovisno o individualnim karakteristikama.

Osim toga, ovaj lijek snižava koncentraciju mokraćne kiseline u krvi i ispire natrijevu vodu iz tijela. Dozu prilagođava ljekar na osnovu sljedećih pokazatelja:

• Kombinirano liječenje, koje uključuje upotrebu ovog lijeka s diureticima, uključuje upotrebu ne više od 25 mg. po danu.
• U slučaju nuspojava kao što su glavobolja, vrtoglavica, snižavanje krvnog tlaka, dozu lijeka treba smanjiti.
• U bolesnika s jetrenom i bubrežnom insuficijencijom lijek se propisuje s oprezom iu malim dozama.

Lijek djeluje samo na receptore AT-1, blokirajući ih. Efekat jedne doze se postiže nakon 2 sata. Propisuje ga samo ljekar, jer postoji rizik da lijek može naštetiti.

Treba biti oprezan pri primjeni lijeka kod pacijenata koji imaju sljedeće patologije:

• Opstrukcija žučnih kanala. Lijek se izlučuje iz tijela žuči, stoga se primjena valsartana ne preporučuje pacijentima koji imaju smetnje u radu ovog organa.
• Renovaskularna hipertenzija. Kod pacijenata sa ovom dijagnozom neophodno je praćenje nivoa ureje i kreatinina u serumu.
• Neravnoteža metabolizma vode i soli. U ovom slučaju, ispravljanje ove povrede je obavezno.

Bitan! Kod primjene Valsartana pacijent može osjetiti simptome kao što su kašalj, oteklina, proljev, nesanica, smanjena seksualna funkcija. Prilikom uzimanja lijeka postoji rizik od razvoja raznih virusnih infekcija.

Lijek treba uzimati s oprezom tokom rada koji zahtijeva maksimalnu koncentraciju pažnje.

Učinak uzimanja ovog lijeka postiže se nakon 3 sata. Nakon završetka kursa uzimanja Ibersartana, krvni pritisak se sistematski vraća na prvobitnu vrednost.

Ibersartan ne sprečava razvoj ateroskleroze, za razliku od većine antagonista angiotenzinskih receptora, jer ne utiče na metabolizam lipida.

Bitan! Lijek pretpostavlja dnevni unos u isto vrijeme. Ako propustite termin, udvostručenje doze se ne preporučuje.

Neželjene reakcije prilikom uzimanja Ibersartana:

• glavobolja;
• mučnina;
• vrtoglavica;
• slabost.

U liječenju hipertenzije djeluje blago i trajno tokom cijelog dana. Kada prestanete da uzimate, ne primećuju se iznenadni skokovi pritiska. Eprosartan se propisuje čak i za dijabetes melitus, jer ne utiče na nivo šećera u krvi. Lijek mogu uzimati i pacijenti sa oštećenjem bubrega.

Eprosartan ima sljedeća neželjena dejstva:

• kašalj;
• curenje iz nosa;
• vrtoglavica;
• glavobolja;
• dijareja;
• bol u prsima;
• dispneja.

Nuspojave su obično kratkotrajne i ne zahtijevaju prilagođavanje doze ili potpuni prekid uzimanja lijeka.

Lijek se ne propisuje trudnicama, tokom dojenja i djeci. Eprosartan se ne propisuje pacijentima sa stenozom bubrežne arterije, kao ni sa primarnim hiperaldosteronizmom.

Najmoćnija droga među sartanima. Izmešta angiotenzin 2 iz veze sa AT-1 receptorima. Može se prepisivati ​​pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega, pri čemu se doza ne mijenja. Međutim, u nekim slučajevima može uzrokovati hipotenziju čak i u malim dozama.

Telmisartan je kontraindiciran kod pacijenata sa sljedećim poremećajima:

• primarni aldosteronizam;
• teške povrede funkcije jetre i bubrega.

Nemojte propisivati ​​lijek tijekom trudnoće i dojenja, kao ni djeci i adolescentima.

Među nuspojavama upotrebe Telmisartana su:

• dispepsija;
• dijareja;
• angioedem;
• bol u leđima;
• bol u mišićima;
• razvoj zaraznih bolesti.

Telmisartan spada u grupu lekova koji deluju akumulacijom. Maksimalni učinak primjene može se postići nakon mjesec dana redovne upotrebe lijeka. Stoga je važno da sami ne prilagođavate dozu u prvim tjednima prijema.

Unatoč činjenici da lijekovi koji blokiraju angiotenzinske receptore imaju minimalne kontraindikacije i nuspojave, treba ih uzimati s oprezom zbog činjenice da se ti lijekovi još uvijek proučavaju. Ispravnu dozu za liječenje visokog krvnog tlaka kod pacijenta može propisati isključivo liječnik, jer samoliječenje može dovesti do neželjenih posljedica.

Liječenje hipertenzije blokatorima receptora angiotenzina II

U početku su sartani razvijeni kao lijekovi za hipertenziju. Brojne studije su pokazale da snižavaju krvni pritisak otprilike u istoj snazi ​​kao i druge glavne klase tableta za hipertenziju. Blokatori receptora angiotenzina II, kada se uzimaju jednom dnevno, ravnomerno snižavaju krvni pritisak tokom 24 sata.

Pročitajte o liječenju bolesti povezanih s hipertenzijom:

• 
  Srčana ishemija
• 
  Infarkt miokarda
• 
  Otkazivanje Srca
• 
  Dijabetes

Efikasnost snižavanja krvnog pritiska lekovima iz ove grupe zavisi od početne aktivnosti renin-angiotenzin sistema. Najjače djeluju na pacijente s visokom aktivnošću renina u krvnoj plazmi. To možete provjeriti analizom krvi. Svi blokatori receptora angiotenzina II imaju dugotrajan efekat snižavanja krvnog pritiska koji traje 24 sata.

Dostupna klinička zapažanja ukazuju da s produljenom uporabom blokatora angiotenzinskih receptora (dvije godine ili više) nema ovisnosti o njihovom djelovanju. Otkazivanje terapije ne dovodi do "povratnog" povećanja krvnog pritiska. Blokatori receptora angiotenzina II ne snižavaju krvni pritisak kada je u granicama normale.

Antagonisti receptora angiotenzina ne samo da snižavaju krvni tlak, već i poboljšavaju bubrežnu funkciju kod dijabetičke nefropatije, uzrokuju regresiju hipertrofije lijeve komore i poboljšavaju pokazatelje u zatajenju srca. Posljednjih godina u literaturi se vodi debata o sposobnosti ovih tableta da povećaju rizik od fatalnog infarkta miokarda.

Ako se pacijentima prepiše samo jedan lijek iz grupe sartana, tada će djelotvornost biti 56-70%, a ako se kombinuje s drugim lijekovima, najčešće s diureticima dihlotiazidom (hidrohlotiazid, hipotiazid) ili indapamidom, onda se efikasnost povećava na 80-85 %. Ističemo da tiazidni diuretici ne samo da pojačavaju, već i produžavaju učinak blokatora receptora angiotenzina II na snižavanje krvnog tlaka.

Antagonisti receptora angiotenzina registrovani i korišćeni u Rusiji (april 2010.)

Droga	Trgovačko ime	Proizvođač	Doziranje tableta, mg
Losartan	Kozaar	Merck	50, 100
Losartan hypothiazide	Gizaar		50 12,5
Losartan hypothiazide	Gizaar forte		100 12,5
Losartan	Lorista	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Losartan hypothiazide	Lorista N		50 12,5
Losartan hypothiazide	Lorista ND		100 12,5
Losartan	Lozap	Zentiva	12,5, 50
Losartan hypothiazide	Lozap plus		50 12,5
Losartan	Presartan	IPKA	25, 50
Losartan	Vasotenz	Actavis	50, 100
Valsartan	Diovan	Novartis	40, 80, 160, 320
Valsartan hypothiazide	Co-Diovan		80 12,5, 160 12,5,
Amlodipin valsartan	Exforge		5(10) 80(160)
Amlodipin valsartan hidroklorotiazid	Co-Exforge		5 160 12,5, 10 160 12,5
Valsartan	Valsacor	KRKA	40, 80, 160
Candesartan	Atacand	AstraZeneca	8, 16, 32
Candesartan hypothiazide	Atacand plus		16 12,5
Eprosartan	Teveten	Solvay Pharmaceuticals	400, 600
Eprosartan hypothiazide	Teveten plus		600 12,5
Irbersartan	Aprovel	Sanofi	150, 300
Irbesartan hypothiazide	Coaprovel		150 12,5, 300 12,5
Mikardis	Boehringer ingelheim	40, 80
Telmisarnat hypothiazide		Mikardis plus	40 12,5, 80 12,5

Sartani se razlikuju po kemijskoj strukturi i djelovanju na tijelo pacijenta. Ovisno o prisutnosti aktivnog metabolita dijele se na prolijekove (losartan, kandesartan) i aktivne supstance (valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan).

	Uticaj hrane	Izlučivanje iz organizma putem bubrega/jetre,%	Doziranje, mg po tableti	Početna doza, mg	Doza održavanja, mg
Valsartan	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Irbesartan	br	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Candesartan	br	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Losartan	minimalno	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	br	1/99	40, 80	40	40-80
Eprosartan	br	30/70	200, 300, 400	60	600-800

• Otkazivanje Srca;
• preneseni infarkt miokarda;
• dijabetička nefropatija;
• proteinurija / mikroalbuminurija;
• hipertrofija lijeve komore srca;
• atrijalna fibrilacija;
• metabolički sindrom;
• netolerancija na ACE inhibitore.

Razlika između sartana i ACE inhibitora leži u činjenici da kada se koriste u krvi, nivo proteina povezanih sa upalnim reakcijama ne raste. Time se izbjegavaju neželjene nuspojave kao što su kašalj i angioedem.

2000-ih godina završena su ozbiljna istraživanja koja su potvrdila da antagonisti angiotenzinskih receptora snažno djeluju na zaštitu unutrašnjih organa od oštećenja uzrokovanih hipertenzijom. U skladu s tim, pacijenti imaju poboljšanu kardiovaskularnu prognozu. Kod pacijenata koji imaju visok rizik od srčanog i moždanog udara, vjerovatnoća kardiovaskularnog nesreća je smanjena.

Od 2001. do 2008. godine, indikacije za upotrebu blokatora receptora angiotenzina II u evropskim kliničkim smjernicama za liječenje hipertenzije su se stalno širile. Suhi kašalj i netolerancija na ACE inhibitore odavno nisu jedina indikacija za njihovo imenovanje. Studije LIFE, SCOPE i VALUE podržavaju upotrebu sartana za kardiovaskularne bolesti, dok studije IDNT i RENAAL podržavaju bubrežne probleme.

Kombinacija sartana s diureticima

Blokatori receptora angiotenzina II često se daju sa diureticima, posebno dihlotiazidom (hidroklorotiazid). Zvanično je priznato da je ova kombinacija dobra za snižavanje pritiska, te je preporučljivo koristiti. Sartani u kombinaciji sa diureticima djeluju ravnomjerno i dugo. Ciljani nivo krvnog pritiska može se postići u 80-90% pacijenata.

Primjeri tableta koje sadrže fiksne kombinacije sartana s diureticima:

• Atacand plus - kandesartan 16 mg hidroklorotiazid 12,5 mg;
• Co-diovan - valsartan 80 mg, hidroklorotiazid 12,5 mg;
• Lorista N/ND - losartan 50/100 mg hidroklorotiazid 12,5 mg;
• Mikardis plus - telmisartan 80 mg hidroklorotiazid 12,5 mg;
• Teveten plus - eprosartan 600 mg hidroklorotiazid 12,5 mg.

Praksa pokazuje da svi ovi lekovi efikasno snižavaju krvni pritisak, a takođe štite unutrašnje organe pacijenata, smanjujući verovatnoću srčanog udara, moždanog udara i zatajenja bubrega. Štaviše, nuspojave se razvijaju vrlo rijetko. Međutim, treba imati na umu da se učinak uzimanja tableta povećava polako, postupno.

Godine 2000. objavljeni su rezultati CARLOS studije (Candesartan / HCTZ protiv Losartan / HCTZ). Uključilo je 160 pacijenata s hipertenzijom 2-3 stupnja. 81 od njih je uzimalo kandesartant dihlotiazid, 79 - losartan dihlotiazid. Kao rezultat, utvrđeno je da kombinacija s kandesartanom više snižava krvni tlak i traje duže.

Kako blokatori receptora angiotenzina II djeluju na srčani mišić

Smanjenje krvnog tlaka uz primjenu blokatora receptora angiotenzina II nije praćeno povećanjem srčane frekvencije. Od posebne važnosti je blokada aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron izravno u miokardu i vaskularnoj stjenci, što doprinosi regresiji hipertrofije srca i krvnih žila.

Učinak blokatora receptora angiotenzina II na procese hipertrofije i remodeliranja miokarda je od terapijskog značaja u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze kod pacijenata sa koronarnom bolešću. Blokatori receptora angiotenzina II takođe neutrališu učešće angiotenzina II u procesima aterogeneze, smanjujući aterosklerotsko oštećenje krvnih sudova srca.

Indikacije za upotrebu blokatora receptora angiotenzina II (2009.)

Index	Losartan	Valsartan	Candesartan	Irbesartan	Olmesartan	Eprosartan
Arterijska hipertenzija
Bolesnici sa hipertenzijom i hipertrofijom miokarda lijeve komore
Nefropatija (oštećenje bubrega) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2
Hronično zatajenje srca
Pacijenti koji su imali infarkt miokarda

Kako ove tablete djeluju na bubrege

Bubreg je ciljni organ kod hipertenzije, na čiju funkciju značajno utiču blokatori receptora angiotenzina II. Obično smanjuju izlučivanje proteina u urinu (proteinurija) kod osoba s hipertenzivnom i dijabetičkom nefropatijom (oštećenje bubrega). Međutim, mora se imati na umu da kod pacijenata s jednostranom stenozom bubrežne arterije ovi lijekovi mogu uzrokovati povećanje nivoa kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega.

Blokatori receptora angiotenzina II imaju umjereno natriuretsko djelovanje (tjeraju tijelo da se riješi soli u urinu) suzbijanjem reapsorpcije natrijuma u proksimalnom tubulu, kao i inhibicijom sinteze i oslobađanja aldosterona. Smanjenje reapsorpcije natrija posredovane aldosteronom u krvotok u distalnim tubulima doprinosi nekom diuretičkom učinku.

Lijekovi za hipertenziju iz druge grupe - ACE inhibitori - imaju dokazano svojstvo zaštite bubrega i inhibiranja razvoja zatajenja bubrega kod pacijenata. Međutim, s akumulacijom iskustva u primjeni, problemi povezani s njihovom svrhom postali su očigledni. U 5-25% pacijenata razvije se suhi kašalj, koji može biti toliko bolan da može zahtijevati prekid uzimanja lijeka. Povremeno se javlja angioedem.

Takođe, nefrolozi pridaju poseban značaj specifičnim bubrežnim komplikacijama, koje se ponekad razvijaju tokom uzimanja ACE inhibitora. Ovo je oštar pad brzine glomerularne filtracije, koji je praćen povećanjem nivoa kreatinina i kalija u krvi. Rizik od takvih komplikacija je povećan kod pacijenata kod kojih je dijagnosticirana ateroskleroza bubrežnih arterija, kongestivno zatajenje srca, hipotenzija i smanjen volumen krvi (hipovolemija).

Zašto odabrati blokatore receptora angiotenzina II

Kao što znate, za liječenje hipertenzije postoji 5 glavnih klasa lijekova koji snižavaju krvni tlak na približno isti način. Pročitajte više u članku "Lijekovi za hipertenziju: šta su". Budući da se moć lijekova malo razlikuje, liječnik bira lijek ovisno o tome kako utječe na metabolizam, koliko dobro smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, zatajenja bubrega i drugih komplikacija hipertenzije.

Blokatori receptora angiotenzina II imaju jedinstveno nisku učestalost nuspojava uporedivu sa placebom. Njihove "rođake" - ACE inhibitore - karakteriziraju takvi neželjeni efekti kao što su suhi kašalj, pa čak i angioedem. Kada se sartani prepisuju, rizik od ovih problema je minimalan. Napominjemo i da sposobnost smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u krvi povoljno razlikuje losartan od ostalih sartana.

Pripreme podgrupe isključeno... Uključi

Opis

Antagonisti receptora angiotenzina II, ili blokatori AT1 receptora, jedna su od novih grupa antihipertenzivnih lijekova. Kombinira lijekove koji moduliraju funkcionisanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kroz interakciju sa angiotenzinskim receptorima.

RAAS ima važnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska, patogenezi arterijske hipertenzije i hronične srčane insuficijencije (CHF), kao i niza drugih bolesti. Angiotenzini (iz angio- vaskularni i tensio- napetost) - peptidi nastali u tijelu iz angiotenzinogena, koji je glikoprotein (alfa 2 -globulin) krvne plazme, sintetiziran u jetri. Pod uticajem renina (enzima formiranog u jukstaglomerularnom aparatu bubrega), polipeptid angiotenzinogena, koji ne poseduje presornu aktivnost, hidrolizira se, formirajući angiotenzin I, biološki neaktivan dekapeptid koji je lako podložan daljim transformacijama. Pod dejstvom enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE), koji se formira u plućima, angiotenzin I se pretvara u oktapeptid - angiotenzin II, koji je visoko aktivno endogeno presorsko jedinjenje.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS-a. Ima snažan vazokonstriktorski učinak, povećava OPSS i uzrokuje brzo povećanje krvnog tlaka. Osim toga, stimulira lučenje aldosterona, au visokim koncentracijama povećava lučenje antidiuretskog hormona (povećana reapsorpcija natrijuma i vode, hipervolemija) i izaziva aktivaciju simpatikusa. Svi ovi efekti doprinose razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se brzo metaboliše (poluživot - 12 minuta) uz učešće aminopeptidaze A sa stvaranjem angiotenzina III, a zatim pod uticajem aminopeptidaze N - angiotenzina IV, koji imaju biološku aktivnost. Angiotenzin III stimuliše proizvodnju aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama, ima pozitivnu inotropnu aktivnost. Smatra se da angiotenzin IV učestvuje u regulaciji hemostaze.

Poznato je da pored RAAS sistemskog krvotoka, čija aktivacija dovodi do kratkoročnih efekata (uključujući vazokonstrikciju, povišen krvni pritisak, lučenje aldosterona), postoje lokalni (tkivni) RAAS u različitim organima i tkiva, uklj. u srcu, bubrezima, mozgu, krvnim sudovima. Povećana aktivnost RAAS-a tkiva određuje dugoročne učinke angiotenzina II, koji se očituju strukturnim i funkcionalnim promjenama u ciljnim organima i dovode do razvoja takvih patoloških procesa kao što su hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotične lezije cerebralnih žila, bubrega oštećenja itd.

Sada je pokazano da kod ljudi, pored ACE-zavisnog puta za pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II, postoje alternativni putevi koji uključuju himaze, katepsin G, tonin i druge serinske proteaze. Himaze, ili proteaze slične kimotripsinu, su glikoproteini sa molekulskom težinom od oko 30 000. Himaze imaju visoku specifičnost za angiotenzin I. U različitim organima i tkivima prevladavaju ili ACE zavisni ili alternativni putevi formiranja angiotenzina II. Tako je u tkivu ljudskog miokarda pronađena srčana serinska proteaza, njena DNK i mRNA. Štaviše, najveća količina ovog enzima sadržana je u miokardu lijeve komore, gdje himazni put čini više od 80%. Formiranje angiotenzina II ovisno o hemazi prevladava u intersticijumu miokarda, adventiciji i vaskularnom mediju, dok ACE ovisno - u krvnoj plazmi.

Angiotenzin II se takođe može formirati direktno iz angiotenzinogena reakcijama koje kataliziraju tkivni aktivator plazminogena, tonin, katepsin G, itd.

Smatra se da aktivacija alternativnih puteva za stvaranje angiotenzina II igra važnu ulogu u procesima kardiovaskularnog remodeliranja.

Fiziološki efekti angiotenzina II, kao i drugih biološki aktivnih angiotenzina, ostvaruju se na ćelijskom nivou preko specifičnih angiotenzinskih receptora.

Do danas je utvrđeno postojanje nekoliko podtipova angiotenzinskih receptora: AT 1, AT 2, AT 3 i AT 4 itd.

Kod ljudi su identifikovana i najpotpunije proučavana dva podtipa membranski vezanih receptora za G-protein spregnutih angiotenzina II - AT 1 i AT 2 podtipovi.

AT1-receptori su lokalizirani u različitim organima i tkivima, uglavnom u glatkim mišićima krvnih žila, srca, jetre, kore nadbubrežne žlijezde, bubrega, pluća, u nekim područjima mozga.

Većina fizioloških efekata angiotenzina II, uključujući i one nepovoljne, posredovani su AT1 receptorima:

Vazokonstrikcija arterija, uklj. vazokonstrikcija arteriola bubrežnih glomerula (posebno eferentnih), povišeni hidraulički pritisak u bubrežnim glomerulima,

Pojačana reapsorpcija natrijuma u proksimalnim bubrežnim tubulima,

lučenje aldosterona u korteksu nadbubrežne žlijezde,

lučenje vazopresina, endotelina-1,

Renin oslobađanje

Povećano oslobađanje norepinefrina iz simpatičkih nervnih završetaka, aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sistema,

Proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocita, stimulacija vaskularnih i srčanih procesa remodeliranja.

Kod arterijske hipertenzije na pozadini prekomjerne aktivacije RAAS-a, efekti angiotenzina II posredovani AT1 receptorima direktno ili indirektno doprinose povećanju krvnog tlaka. Uz to, stimulaciju ovih receptora prati i štetni učinak angiotenzina II na kardiovaskularni sistem, uključujući razvoj hipertrofije miokarda, zadebljanje arterijskih zidova itd.

Učinci angiotenzina II posredovani receptorima AT 2 otkriveni su tek posljednjih godina.

Veliki broj AT2 receptora nalazi se u fetalnim tkivima (uključujući mozak). U postnatalnom periodu smanjuje se broj AT2 receptora u ljudskim tkivima. Eksperimentalne studije, posebno na miševima, u kojima je poremećen gen koji kodira AT2 receptore, ukazuju na njihovo učešće u procesima rasta i sazrijevanja, uključujući proliferaciju i diferencijaciju ćelija, razvoj embrionalnih tkiva i formiranje istraživačkog ponašanja.

AT 2 receptori nalaze se u srcu, krvnim žilama, nadbubrežnim žlijezdama, bubrezima, nekim područjima mozga, reproduktivnim organima, uklj. u maternici, atrezizovanim folikulima jajnika, kao i u ranama na koži. Pokazalo se da se broj AT2 receptora može povećati s oštećenjem tkiva (uključujući krvne žile), infarktom miokarda i zatajenjem srca. Pretpostavlja se da ovi receptori mogu biti uključeni u procese regeneracije tkiva i programirane ćelijske smrti (apoptoze).

Nedavne studije pokazuju da su kardiovaskularni efekti angiotenzina II posredovani AT2 receptorima suprotni efektima izazvanim ekscitacijom AT1 receptora i relativno su slabi. Stimulacija AT2 receptora je praćena vazodilatacijom, inhibicijom rasta ćelija, uklj. supresija proliferacije ćelija (endotelne i glatke mišićne ćelije vaskularnog zida, fibroblasti, itd.), inhibicija hipertrofije kardiomiocita.

Fiziološka uloga receptora angiotenzina II tipa II (AT2) kod ljudi i njihov odnos sa kardiovaskularnom homeostazom trenutno nisu u potpunosti shvaćeni.

Sintetizovani su visoko selektivni antagonisti AT 2 receptora (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), koji se koriste u eksperimentalnim studijama RAAS.

Ostali angiotenzinski receptori i njihova uloga kod ljudi i životinja su slabo shvaćeni.

Podtipovi AT 1 receptora - AT 1a i AT 1b, koji se razlikuju po afinitetu za peptidne agoniste angiotenzina II (ovi podtipovi nisu pronađeni kod ljudi) izolovani su iz ćelijske kulture mezangija pacova. Iz placente pacova izolovan je podtip AT 1c receptora, čija fiziološka uloga još nije jasna.

AT3 receptori sa afinitetom za angiotenzin II nalaze se na membranama neurona, njihova funkcija je nepoznata. AT4 receptori se nalaze na endotelnim ćelijama. Interakcijom sa ovim receptorima, angiotenzin IV stimuliše oslobađanje inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 iz endotela. AT4 receptori se takođe nalaze na membranama neurona, uklj. u hipotalamusu, vjerojatno u mozgu, oni posreduju u kognitivnim funkcijama. Pored angiotenzina IV, angiotenzin III takođe poseduje tropizam za AT4-receptore.

Dugogodišnja istraživanja RAAS ne samo da su otkrila značaj ovog sistema u regulaciji homeostaze, u razvoju kardiovaskularnih patologija, uticaj na funkcije ciljnih organa, među kojima su najvažniji srce, krvni sudovi, bubrezi. i mozga, ali i dovela do stvaranja lijekova, koji su svrsishodno djelovali na pojedinačne karike RAAS-a.

Naučna osnova za stvaranje lijekova koji djeluju blokiranjem receptora angiotenzina bila je proučavanje inhibitora angiotenzina II. Eksperimentalne studije pokazuju da su antagonisti angiotenzina II koji mogu blokirati njegovo stvaranje ili djelovanje i na taj način smanjiti aktivnost RAAS inhibitori stvaranja angiotenzinogena, inhibitori sinteze renina, inhibitori stvaranja ili aktivnosti ACE, antitijela, antagonisti angiotenzinskih receptora, uključujući sintetička, nepeptidna jedinjenja koja specifično blokiraju AT1 receptore, itd.

Prvi blokator receptora angiotenzina II, uveden u terapijsku praksu 1971. godine, bio je saralazin, peptidno jedinjenje slično po strukturi angiotenzinu II. Saralazin je blokirao presorski učinak angiotenzina II i smanjio tonus perifernih žila, smanjio sadržaj aldosterona u plazmi i snižio krvni tlak. Međutim, sredinom 70-ih godina, iskustvo korištenja saralazina pokazalo je da on ima svojstva djelomičnog agonista i da u nekim slučajevima daje slabo predvidljiv učinak (u obliku pretjerane hipotenzije ili hipertenzije). Istovremeno, dobar hipotenzivni efekat se manifestovao u stanjima povezanim sa visokim nivoom renina, dok je na pozadini niskog nivoa angiotenzina II ili brzim ubrizgavanjem povišen krvni pritisak. Zbog prisutnosti agonističkih svojstava, kao i zbog složenosti sinteze i potrebe za parenteralnom primjenom, saralazin nije dobio široku praktičnu primjenu.

Početkom 90-ih sintetiziran je prvi nepeptidni selektivni antagonist AT1-receptora, djelotvoran kada se uzima oralno - losartan, koji je dobio praktičnu primjenu kao antihipertenzivni agens.

Trenutno postoji nekoliko sintetičkih nepeptidnih selektivnih blokatora AT 1 -valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan i pokazolarsartan, tazosartan Rusija).

Postoji nekoliko klasifikacija antagonista receptora angiotenzina II: prema hemijskoj strukturi, farmakokinetičkim karakteristikama, mehanizmu vezivanja za receptore itd.

Prema svojoj hemijskoj strukturi, nepeptidni blokatori AT1-receptora se mogu podeliti u 3 glavne grupe:

Bifenil derivati ​​tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Bifenil ne-tetrazol jedinjenja - telmisartan;

Ne-fenil ne-tetrazolna jedinjenja - eprosartan.

Po prisutnosti farmakološke aktivnosti, blokatori AT1 receptora se dijele na aktivne oblike doziranja i prolijekove. Dakle, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sami po sebi imaju farmakološku aktivnost, dok kandesartan cileksetil postaje aktivan tek nakon metaboličkih transformacija u jetri.

Osim toga, AT1-blokatori se razlikuju ovisno o prisutnosti ili odsustvu aktivnih metabolita. Aktivni metaboliti se nalaze u losartanu i tazosartanu. Na primjer, aktivni metabolit losartana, EXP-3174, ima jači i dugotrajniji učinak od losartana (u smislu farmakološke aktivnosti, EXP-3174 nadmašuje losartan 10-40 puta).

Po mehanizmu vezivanja za receptore, blokatori AT1 receptora (kao i njihovi aktivni metaboliti) se dijele na kompetitivne i nekompetitivne antagoniste angiotenzina II. Dakle, losartan i eprosartan se reverzibilno vezuju za AT1 receptore i kompetitivni su antagonisti (tj. pod određenim uvjetima, na primjer, s povećanjem nivoa angiotenzina II kao odgovorom na smanjenje BCC, mogu biti istisnuti sa mjesta vezivanja ), dok valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktivni metabolit losartana EXP-3174 djeluju kao nekompetitivni antagonisti i nepovratno se vežu za receptore.

Farmakološko djelovanje lijekova ove grupe je posljedica eliminacije kardiovaskularnih efekata angiotenzina II, uklj. vazopresor.

Smatra se da se antihipertenzivni i drugi farmakološki efekti antagonista receptora angiotenzina II ostvaruju na više načina (jedan direktan i nekoliko indirektnih).

Glavni mehanizam djelovanja lijekova ove grupe povezan je sa blokadom AT1-receptora. Svi su visoko selektivni antagonisti AT1 receptora. Pokazalo se da njihov afinitet za AT1 premašuje afinitet za AT2 receptore za faktor 1000: za losartan i eprosartan više od 1000 puta, telmisartan - više od 3 hiljade, irbesartan - 8,5 hiljada, aktivni metabolit losartana EXP -3174 i kandesartan - 10 hiljada puta, olmesartan - 12,5 hiljada puta, valsartan - 20 hiljada puta.

Blokada AT 1 receptora sprječava razvoj učinaka angiotenzina II posredovanog ovim receptorima, što sprječava štetan učinak angiotenzina II na vaskularni tonus i prati ga smanjenje povišenog krvnog tlaka. Dugotrajna primjena ovih lijekova dovodi do slabljenja proliferativnog djelovanja angiotenzina II na glatke mišićne ćelije krvnih sudova, mezangijalne ćelije, fibroblaste, smanjenje hipertrofije kardiomiocita itd.

Poznato je da su AT 1 -receptori ćelija jukstaglomerularnog aparata bubrega uključeni u proces regulacije oslobađanja renina (prema principu negativne povratne sprege). Blokada AT1 receptora uzrokuje kompenzatorno povećanje aktivnosti renina, povećanje proizvodnje angiotenzina I, angiotenzina II itd.

U uslovima povećanog sadržaja angiotenzina II na pozadini blokade AT1 receptora, manifestuju se zaštitna svojstva ovog peptida koja se ostvaruju kroz stimulaciju AT2 receptora i izražavaju u vazodilataciji, usporavanju proliferativnih procesa itd. .

Osim toga, na pozadini povećanog nivoa angiotenzina I i II dolazi do stvaranja angiotenzina- (1-7). Angiotenzin- (1-7) nastaje od angiotenzina I pod dejstvom neutralne endopeptidaze i od angiotenzina II pod dejstvom prolil endopeptidaze i još je jedan RAAS efektorski peptid koji ima vazodilatatorno i natriuretičko dejstvo. Učinci angiotenzina- (1-7) posreduju se putem takozvanih, još neutvrđenih, receptora AT x.

Nedavne studije endotelne disfunkcije kod hipertenzije sugeriraju da kardiovaskularni efekti blokatora angiotenzinskih receptora također mogu biti povezani s endotelnom modulacijom i efektima na proizvodnju dušikovog oksida (NO). Dobiveni eksperimentalni podaci i rezultati pojedinačnih kliničkih studija prilično su kontradiktorni. Možda, na pozadini blokade AT 1 receptora, povećava se sinteza ovisna o endotelu i oslobađanje dušikovog oksida, što doprinosi vazodilataciji, smanjenju agregacije trombocita i smanjenju proliferacije stanica.

Dakle, specifična blokada AT1 receptora daje izražen antihipertenzivni i organoprotektivni efekat. Na pozadini blokade AT 1 receptora, inhibira se štetno dejstvo angiotenzina II (i angiotenzina III, koji ima afinitet za receptore angiotenzina II) na kardiovaskularni sistem i, pretpostavlja se, manifestuje se njegov zaštitni efekat (stimulacijom AT 2 receptore), a djelovanje također razvija angiotenzin- (1-7) stimulacijom AT x -receptora. Svi ovi efekti doprinose vazodilataciji i slabljenju proliferativnog djelovanja angiotenzina II u odnosu na vaskularne i srčane stanice.

Antagonisti AT1-receptora mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost medijatornih procesa u simpatičkom nervnom sistemu. Blokirajući presinaptičke AT 1 receptore simpatičkih neurona u središnjem nervnom sistemu, oni inhibiraju oslobađanje norepinefrina i smanjuju stimulaciju vaskularnih adrenergičkih receptora glatkih mišića, što dovodi do vazodilatacije. Eksperimentalne studije pokazuju da je ovaj dodatni mehanizam vazodilatatornog djelovanja više karakterističan za eprosartan. Podaci o dejstvu losartana, irbesartana, valsartana i dr. na simpatički nervni sistem (koji se manifestovao u dozama većim od terapijskih) su veoma kontradiktorni.

Svi blokatori AT 1 receptora djeluju postupno, antihipertenzivni učinak se razvija glatko, unutar nekoliko sati nakon uzimanja pojedinačne doze, i traje do 24 sata.Uz redovitu upotrebu, izražen terapeutski učinak obično se postiže nakon 2-4 sedmice (do 6 sedmicama) tretmana.

Značajke farmakokinetike lijekova ove grupe čine njihovu upotrebu od strane pacijenata pogodnom. Ovi lijekovi se mogu uzimati sa ili bez hrane. Jedna doza je dovoljna za dobar hipotenzivni efekat tokom dana. Podjednako su efikasni kod pacijenata različitog pola i starosti, uključujući pacijente starije od 65 godina.

Kliničke studije pokazuju da svi blokatori angiotenzinskih receptora imaju visoko antihipertenzivno i izraženo organoprotektivno dejstvo, dobru podnošljivost. To im omogućava da se, zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima, koriste za liječenje pacijenata sa kardiovaskularnom patologijom.

Glavna indikacija za kliničku upotrebu blokatora receptora angiotenzina II je liječenje arterijske hipertenzije različite težine. Moguća monoterapija (kod blage arterijske hipertenzije) ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima (kod umjerenih i teških oblika).

Trenutno, prema preporukama WHO/IOG (Međunarodnog društva za hipertenziju), prednost se daje kombinovanoj terapiji. Najracionalnija za antagoniste receptora angiotenzina II je njihova kombinacija s tiazidnim diureticima. Dodavanje niskih doza diuretika (npr. 12,5 mg hidroklorotiazida) može poboljšati efikasnost terapije, što dokazuju rezultati randomiziranih multicentričnih ispitivanja. Stvoreni su preparati koji uključuju ovu kombinaciju - Gizaar (losartan + hidrohlorotiazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hidrohlorotiazid) (telikardis + hidrohlorotiazid), Micardis Plus...

Brojne multicentrične studije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, itd.) su pokazale efikasnost upotrebe nekih antagonista AT 1 receptora kod CHF. Rezultati ovih studija su dvosmisleni, ali generalno ukazuju na visoku efikasnost i bolju (u poređenju sa ACE inhibitorima) podnošljivost.

Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija ukazuju da blokatori receptora AT 1 podtip ne samo da sprečavaju procese kardiovaskularnog remodeliranja, već i uzrokuju obrnuti razvoj hipertrofije lijeve komore (LVH). Konkretno, pokazalo se da je dugotrajnom terapijom losartanom kod pacijenata postojala tendencija smanjenja veličine lijeve komore u sistoli i dijastoli, povećanje kontraktilnosti miokarda. Regresija LVH uočena je dugotrajnom primjenom valsartana i eprosartana kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom. Utvrđeno je da neki blokatori receptora AT 1 podtipa poboljšavaju funkciju bubrega, uklj. sa dijabetičkom nefropatijom, kao i pokazatelji centralne hemodinamike kod CHF. Iako je malo kliničkih zapažanja o djelovanju ovih agenasa na ciljne organe, istraživanja u ovoj oblasti se aktivno nastavljaju.

Kontraindikacije za upotrebu blokatora receptora angiotenzina AT1 su individualna preosjetljivost, trudnoća, dojenje.

Podaci dobiveni eksperimentima na životinjama ukazuju da agensi koji imaju direktan učinak na RAAS mogu uzrokovati oštećenje fetusa, smrt fetusa i novorođenčeta. Posebno je opasno djelovanje na fetus u II i III trimestru trudnoće, jer moguć je razvoj hipotenzije, hipoplazije lubanje, anurije, zatajenja bubrega i smrti fetusa. Nema izravnih naznaka razvoja takvih nedostataka pri uzimanju blokatora receptora AT 1, međutim, lijekove ove skupine ne treba koristiti tijekom trudnoće, a ako se trudnoća otkrije tijekom razdoblja liječenja, treba ih prekinuti.

Nema informacija o sposobnosti blokatora AT1 receptora da prodru u majčino mlijeko žena. Međutim, u eksperimentima na životinjama utvrđeno je da oni prodiru u mlijeko pacova u laktaciji (značajne koncentracije ne samo samih tvari, već i njihovih aktivnih metabolita nalaze se u mlijeku pacova). S tim u vezi, blokatori AT1 receptora se ne koriste kod dojilja, a ukoliko je terapija neophodna za majku, dojenje se prekida.

Trebali biste se suzdržati od upotrebe ovih lijekova u pedijatrijskoj praksi, jer sigurnost i djelotvornost njihove primjene kod djece nije utvrđena.

Postoji niz ograničenja za terapiju AT1 antagonistima angiotenzinskih receptora. Potreban je oprez kod pacijenata sa smanjenim BCC i/ili hiponatremijom (tokom liječenja diureticima, ograničenje unosa soli dijetom, dijareja, povraćanje), kao i kod pacijenata na hemodijalizi, jer moguć je razvoj simptomatske hipotenzije. Procjena omjera rizika i koristi je neophodna kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom zbog bilateralne stenoze bubrežne arterije ili stenoze renalne arterije solitarnog bubrega. pretjerana inhibicija RAAS-a u ovim slučajevima povećava rizik od teške hipotenzije i zatajenja bubrega. Treba ga koristiti s oprezom kod aortne ili mitralne stenoze, opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. U prisustvu poremećene bubrežne funkcije neophodno je praćenje nivoa kalijuma i kreatinina u serumu. Ne preporučuje se pacijentima sa primarnim hiperaldosteronizmom, jer u ovom slučaju, lijekovi koji inhibiraju RAAS su nedjelotvorni. Nema dovoljno podataka o upotrebi u pacijenata s teškim oboljenjem jetre (na primjer, s cirozom).

Do sada prijavljeni neželjeni efekti antagonista receptora angiotenzina II su obično blage, prolazne i retko zahtevaju prekid terapije. Ukupna incidencija nuspojava je uporediva sa placebom, o čemu svjedoče rezultati placebom kontroliranih studija. Najčešći neželjeni efekti su glavobolja, vrtoglavica, opšta slabost itd. Antagonisti receptora angiotenzina nemaju direktan uticaj na metabolizam bradikinina, supstance P, drugih peptida i kao rezultat toga ne izazivaju suv kašalj koji se često javlja. tokom terapije ACE inhibitorima.

Prilikom uzimanja lijekova ove grupe nema efekta hipotenzije prve doze, koja se javlja prilikom uzimanja ACE inhibitora, a naglo otkazivanje nije praćeno razvojem povratne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih placebo kontroliranih studija pokazuju visoku učinkovitost i dobru toleranciju antagonista angiotenzina II na AT 1 -receptore. Međutim, do sada je njihova upotreba ograničena nedostatkom podataka o dugoročnim efektima njihove upotrebe. Prema mišljenju stručnjaka WHO/MTF, njihova upotreba u liječenju arterijske hipertenzije je preporučljiva u slučaju netolerancije na ACE inhibitore, posebno u slučaju indikacije kašlja u anamnezi uzrokovanog ACE inhibitorima.

Trenutno su u toku brojne kliničke studije, uklj. i multicentrični, posvećen proučavanju efikasnosti i sigurnosti upotrebe antagonista receptora angiotenzina II, njihovog uticaja na mortalitet, trajanje i kvalitet života pacijenata i u poređenju sa antihipertenzivima i drugim lekovima u lečenju arterijske hipertenzije, hronične srčane insuficijencije. , ateroskleroza itd.

Droga

Pripreme - 4133 ; Trgovačka imena - 84 ; Aktivni sastojci - 9

Aktivna supstanca	Trgovačka imena
Informacije su odsutne