L'hypertension, qui se caractérise par une augmentation de la pression artérielle supérieure à 140/80 mm Hg, est l'un des principaux facteurs de développement de la maladie coronarienne et des accidents vasculaires cérébraux en tant que principales causes de décès en Russie. Le traitement de l'hypertension artérielle est un processus long, souvent à vie. Dans cette situation, une approche compétente du choix du traitement antihypertenseur est requise, caractérisée par une efficacité antihypertensive significative, un effet positif sur les organes exposés aux effets néfastes de l'hypertension artérielle, des effets secondaires minimes et des méthodes d'application pratiques. Selon les recommandations actuelles, l'un des principaux groupes de médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle sont les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine 2 en tant que médicament unique ou en association avec d'autres médicaments.

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Mécanisme d'action et effets pharmacologiques

Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (sartans) sont une classe de médicaments antihypertenseurs, dont le mécanisme d'action est basé sur l'inhibition de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) - le principal régulateur hormonal de la pression artérielle (PA) et volume de sang dans le corps.

Les ARA inhibent (inhibent) les récepteurs de l'angiotensine du premier type, à travers lesquels s'exercent les effets négatifs de l'angiotensine II, à savoir :

augmentation de la pression artérielle due à la vasoconstriction;
augmentation de la recapture des ions Na + dans les tubules rénaux;
augmentation de la production d'aldostérone, d'adrénaline et de rénine - les principales hormones vasoconstrictrices;
stimulation des modifications structurelles de la paroi vasculaire et du muscle cardiaque;
activation de l'activité du système nerveux sympathique (excitateur).

L'activité excessive des récepteurs de l'angiotensine 2 entraîne l'apparition de changements nocifs, souvent potentiellement mortels, dans les organes internes (tableau 1).

Activité des récepteurs de type 1 de l'angiotensine 2 en relation avec les organes internes :

Les ARA, agissant sélectivement sur les récepteurs de type 1, réduisent le tonus vasculaire, améliorent la fonction diastolique du myocarde, stimulent une diminution de l'hypertrophie du muscle cardiaque et réduisent la sécrétion des hormones aldostérone, noradrénaline et endothéline. Les ARA ont des propriétés similaires à celles d'une autre classe de médicaments antihypertenseurs, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), qui améliorent tous deux de manière significative la fonction rénale. Il est recommandé de passer des inhibiteurs de l'angiotensine II aux inhibiteurs de l'ECA si les premiers provoquent une toux.

Effets métaboliques et classification

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, en particulier le losartan, ont un effet uricosurique (favorisant l'excrétion d'acide urique dans les urines). Cette propriété offre des avantages supplémentaires de la thérapie combinée avec des diurétiques thiazidiques. La plupart des ARA sont capables d'augmenter la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques. Cet effet est dû à l'action sympatholytique, à l'amélioration de la fonction endothéliale et à l'expansion des vaisseaux périphériques.

Il a également été démontré que les ARA agissent sur des récepteurs spécifiques PPRAγ, qui augmentent directement la sensibilité à l'insuline au niveau cellulaire et stimulent une réponse anti-inflammatoire, réduisent les triglycérides et les acides gras libres. La recherche moderne a démontré la possibilité de prévenir le développement du diabète sucré de type 2 lors de la prise d'ARA.

Classement ARA :

Pharmacologie clinique

Tous les médicaments sont très actifs dans le sang, ont une bonne biodisponibilité et ont un effet durable lorsqu'ils sont pris par voie orale, il est donc recommandé de les prendre une fois par jour. Les ARA sont préférentiellement excrétés par le foie et dans une moindre mesure par les reins, ce qui permet de les utiliser avec précaution dans l'insuffisance rénale. Étant donné que les ARA ont une activité similaire à celle des inhibiteurs de l'ECA, les inhibiteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être prescrits pour la sténose des deux artères rénales. L'éprosartan et le telmisartan sont relativement contre-indiqués dans les maladies du foie et des voies biliaires, puisque plus de 90 % de leur concentration est éliminée par le foie. La pharmacologie clinique de la liste principale des médicaments est présentée dans le tableau 3.

Paramètres pharmacocinétiques des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II :

Les ARA affectent les interactions neurohumorales dans l'organisme, dont les principaux systèmes de régulation : le RAAS et le système sympatho-surrénalien (SAS), qui sont responsables d'une augmentation de la pression artérielle, de l'émergence et de la progression de pathologies cardiovasculaires.

Indications et contre-indications

Les principales indications pour la nomination d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine:

hypertension artérielle;
insuffisance cardiaque chronique (CHF classes fonctionnelles II – IV selon la classification de la New York Heart Association NYHA dans les associations médicamenteuses, s'il est impossible d'utiliser ou inefficaces les inhibiteurs de l'ECA) en traitement complexe ;
une augmentation du pourcentage de patients ayant eu un infarctus aigu du myocarde compliqué d'une insuffisance ventriculaire gauche et/ou d'une dysfonction systolique ventriculaire gauche, avec une hémodynamique stable ;
réduire la probabilité de développer des troubles aigus de la circulation cérébrale (AVC) chez les patients souffrant d'hypertension artérielle et d'hypertrophie ventriculaire gauche;
fonction néphroprotectrice chez les patients atteints de diabète de type 2 associé à une protéinurie afin de la réduire, régresser la pathologie rénale, réduire le risque de progression de l'insuffisance rénale chronique jusqu'au stade terminal (prévention de l'hémodialyse, probabilité d'augmentation de la créatinine sérique) .

Contre-indications à l'utilisation des ARA : intolérance individuelle, sténose bilatérale des artères rénales ou sténose d'une artère d'un seul rein, grossesse, allaitement.

Effets secondaires

La recherche a montré que les ARA ont les effets secondaires signalés les plus faibles. Contrairement à une classe similaire de médicaments antihypertenseurs, les inhibiteurs de l'ECA, les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II sont significativement moins susceptibles de provoquer une toux. Avec des doses croissantes et en association avec la prise de diurétiques, des réactions d'hypersensibilité, une hypotension orthostatique peuvent se développer.

En cas d'administration d'ARA chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique ou une sténose de l'artère rénale non diagnostiquée, une hyperkaliémie peut se développer, une augmentation de la créatinine et de l'urée sanguine, ce qui nécessite une diminution de la posologie du médicament. De nombreuses études n'ont pas révélé de données sur un risque accru de développer un cancer avec l'utilisation à long terme d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine.

Interactions pharmacologiques

Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II peuvent entrer en interaction pharmacodynamique, modifiant la manifestation de l'effet hypotenseur, augmentant la concentration de potassium dans le sérum sanguin lorsqu'ils sont associés à des diurétiques et à des médicaments d'épargne potassique. Des interactions pharmacocinétiques sont également possibles avec la warfarine et la digoxine (tableau 4).

Interactions médicamenteuses avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II :

Médicament en interaction	Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II	Résultat de l'interaction
De l'alcool	Losartan, Valsartan, Éprosartan
Antihypertenseurs, diurétiques	Tout	Renforcement de l'effet hypotenseur
Anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, sympathomimétiques	Tout	Affaiblissement de l'effet hypotenseur
Diurétiques d'épargne potassique, médicaments contenant du potassium	Tout	Hyperkaliémie
Warfarine	Valsartan, Telmésartan	Diminution de la concentration sanguine maximale, augmentation du temps de Quick
Digoxine	Telmisartan	Augmentation de la concentration sanguine maximale

Liste des médicaments et leurs noms commerciaux

Actuellement, dans une économie de marché, il existe un nombre important de marques de médicaments contenant le même principe actif. Pour sélectionner un médicament adapté, une consultation spécialisée est impérative.

Une liste des ARB les plus nommés et leurs noms commerciaux :

Substance active	Noms commerciaux (entreprise de fabrication)	Caractéristiques du médicament
Valsartan	Valz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-NW (North Star), Diovan (Novartis Pharma)	Il est utilisé chez les patients après une perturbation aiguë du débit sanguin coronaire (infarctus du myocarde). Il doit être utilisé avec précaution s'il est nécessaire de conduire des véhicules, car il est possible d'altérer la concentration de l'attention
Irbésartan	Aprovel (Sanofi Clear ESNS), Irsar (Kanonfarma production CJSC)	Non recommandé pour une utilisation chez les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire, en cas de stades élevés d'insuffisance rénale chronique, chez les patients ayant récemment subi une greffe de rein
Candésartan	Angiakand (Kanonpharma production CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)	Des étourdissements et une fatigue accrue peuvent survenir pendant le traitement. Ceci doit être pris en compte avant de commencer à travailler avec un équipement ou de conduire un véhicule.
Losartan	Lorista (Krka-Rus), Vazotenz (CNViTi PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)	Le plus souvent prescrit. A un effet uricosurique supplémentaire. Peut être recommandé dans le traitement complexe de la goutte
Telmisartan	Telsartan (Dr Reddy "s), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Empêche de manière fiable le développement de troubles aigus de la circulation cérébrale et de troubles aigus du flux sanguin coronaire (infarctus du myocarde), a un effet néphroprotecteur prononcé

Avant de commencer l'utilisation de tels médicaments, il est impératif de consulter un médecin.

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Les progrès de la pharmacothérapie pour l'insuffisance cardiaque chronique. Partie II

»» N° 1 « 2000

LES REVUES LITTÉRAIRES Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V.
Centre médical du département administratif du président de la Fédération de Russie, Moscou

Le désir d'augmenter l'efficacité du traitement médicamenteux de l'insuffisance cardiaque chronique (ICC) oblige à utiliser d'autres médicaments en association avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), des diurétiques, des glycosides cardiaques et des bêta-bloquants. Dans les années 80, des études randomisées ont été menées pour évaluer l'efficacité et l'innocuité des médicaments appartenant aux classes des bloqueurs des récepteurs de l'aldostérone, des médicaments antiarythmiques, des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine AT1, des vasodilatateurs et des médicaments inotropes non glycosides chez les patients atteints d'ICC.

Bloqueurs des récepteurs de l'aldostérone

Une nouvelle approche du traitement de l'ICC est associée à l'utilisation de bloqueurs des récepteurs de l'aldostérone (minéralocorticoïde) - la spironolactone et l'éplérénone, qui, dans le passé, n'étaient considérés que comme des représentants de l'un des sous-groupes de diurétiques épargneurs de potassium.

Jusqu'à récemment, le bloqueur des récepteurs de l'aldostérone spironolokton (aldactone, veroshpiron, spironol) dans l'ICC était utilisé uniquement comme agent d'épargne potassique pour la correction de l'hypokaliémie causée par les diurétiques de l'anse et thiazidiques. Dans les années 90, dans le traitement de l'ICC, les inhibiteurs de l'ECA ont commencé à être largement utilisés, ce qui peut prévenir efficacement le développement d'une hypokaliémie chez les patients recevant des diurétiques de l'anse et thiazidiques. En conséquence, chez les patients atteints d'ICC, l'hyperkaliémie est maintenant beaucoup plus fréquente que l'hypokaliémie. Et donc, dans l'écrasante majorité des cas chez les patients atteints d'ICC recevant des inhibiteurs de l'ECA, il n'y a aucune raison de craindre le développement d'une hypokaliémie, et donc de prescrire des diurétiques épargneurs de potassium.

L'ICC se caractérise par une augmentation des concentrations plasmatiques d'aldostérone. Selon certaines observations, dans l'ICC, l'hyperaldostéronémie est un signe pronostique défavorable.

L'hyperaldostéronémie chez les patients atteints d'ICC est associée non seulement à une augmentation de la sécrétion d'aldostérone en raison d'un système rénine-angiogenèse (RAS) hyperactif, mais également à une diminution de son inactivation dans le foie. À son tour, une altération de l'inactivation de l'aldostérone peut résulter à la fois d'une diminution du flux sanguin hépatique et d'une altération de son absorption par les hépatocytes. Il est connu qu'une violation de la dégradation de l'aldostérone dans le foie, en elle-même, peut entraîner une augmentation de 3 à 4 fois de ses concentrations plasmatiques en raison d'un allongement significatif de la demi-vie de l'aldostérone dans le plasma sanguin de 30 à 35. à 70-100 minutes. Récemment, il a été découvert que l'aldostérone joue un rôle important dans la pathogenèse de l'ICC. L'aldostérone régule non seulement l'homéostasie eau-électrolyte, favorise la rétention de sodium et améliore l'excrétion de potassium et de magnésium par les reins. Il a été démontré que l'hyperaldostéronisme à long terme induit des changements structurels dans le système cardiovasculaire. En particulier, l'hyperaldostéronisme contribue au développement de l'hypertrophie des cardiomyocytes, de la prolifération des fibroblastes et de l'augmentation de la synthèse de collagène dans le cœur et la paroi artérielle. On suppose que l'augmentation des concentrations d'aldostérone dans le plasma sanguin est l'une des raisons du développement de l'hypertrophie et de la fibrose myocardique interstitielle diffuse, ainsi que de l'épaississement de la paroi médiane des artères et de la fibrose périvasculaire chez les patients atteints d'ICC.

Le double mécanisme de l'hyperaldostéronémie chez les patients atteints d'ICC explique pourquoi la suppression de l'activité excessive du RAS avec les inhibiteurs de l'ECA ne conduit pas à la normalisation des concentrations plasmatiques d'aldostérone. Pour atténuer les effets indésirables de l'hyperaldostéronémie, l'utilisation d'antagonistes spécifiques de l'aldostérone est nécessaire, dont le plus connu est la spironolactone.

La spironolactone est un bloqueur spécifique des récepteurs de l'aldostérone (minéralocorticoïde), qui, en plus des tubules rénaux et des glandes surrénales, se trouvent dans le cœur et la paroi artérielle. La spironolactone peut également inhiber l'activité de l'aldostérone synthétase et ainsi diminuer la synthèse de l'aldostérone. De plus, il inhibe l'activité de la 5alpha-réductase. En conséquence, la formation de l'isomère alpha de l'aldostérone diminue, qui a une activité minéralocorticoïde plus importante que son isomère bêta.

Récemment, une expérience a montré que la spironolactone prévient le remodelage cardiovasculaire induit par l'aldostérone. Avec la nomination conjointe d'aldostérone et de spironolactone, ni l'hypertrophie ventriculaire gauche ni la myocardiofibrose ne se développent.

Compte tenu de l'antagonisme de la spironolactone par rapport aux effets indésirables de l'aldostérone chez les patients atteints d'ICC, un essai de mortalité RALES randomisé et contrôlé par placebo a été entrepris.

Le but de cette étude était d'évaluer l'effet de faibles doses de spironolactone sur la mortalité chez les patients atteints d'ICC III-IV FC et avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 35% qui ont reçu un traitement standard comprenant des inhibiteurs de l'ECA, des diurétiques de l'anse et des glycosides cardiaques. Après randomisation, 822 patients ont reçu en plus de la spironolactone (25 mg/jour) et 841 patients ont reçu un placebo.

En août 1998, l'essai de mortalité RALES a été suspendu prématurément après qu'un taux de mortalité significativement plus faible a été trouvé dans le groupe traité à la spironolactone que dans le groupe témoin. La mortalité toutes causes confondues dans le groupe de patients traités par la spironolactone était de 27 % inférieure à celle des patients traités par placebo (intervalle de confiance à 95 %, 14 à 37 % ; p = 0,0001). La mortalité due à des causes cardiaques a diminué de 31 %, le nombre total d'hospitalisations - d'environ 17 % et les hospitalisations dues à une ICC décompensée - d'environ 36 %. Le nombre total de décès et d'hospitalisations avec l'ajout de spironolactone a diminué d'environ 22% (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Ainsi, dans l'essai de mortalité RALES, il a été démontré que l'utilisation de la spironolactone, un bloqueur des récepteurs de l'aldostérone, peut améliorer considérablement le taux de survie des patients atteints d'ICC sévère.

L'éplérénone est un bloqueur des récepteurs de l'aldostérone (minéralocorticoïde) plus sélectif que la spironolactone, de sorte que la probabilité de développer une gynécomastie avec son utilisation est beaucoup plus faible qu'avec la spironolactone.

Amiodarone et dofétilide

En dehors des bêta-bloquants, l'amiodarone est essentiellement le seul médicament antiarythmique qui peut être utilisé pour le traitement à long terme des troubles du rythme ventriculaire, et donc pour la prévention de la mort subite chez les patients atteints d'ICC. L'utilisation du dofétilide, un nouveau médicament antiarythmique appartenant à la classe III selon la classification d'E. Vaughan Williams-B, semble également prometteuse. Singh-D. Harrison.

Au début des années 90, deux grandes études contrôlées par placebo ont été menées pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'amiodarone chez les patients atteints d'ICC.

Dans l'étude GESICA chez des patients atteints d'ICC II-IV FC, la mortalité dans le groupe de patients traités par amiodarone était significativement plus faible (de 28 %) que dans le groupe témoin (p = 0,024). Il y a eu une diminution insignifiante à la fois de la mort subite (de 27 %) et des décès dus à une insuffisance cardiaque progressive (de 23 %). L'amiodarone a été particulièrement efficace chez les femmes (réduction de la mortalité de 48 %) et chez les patients atteints de tachycardie ventriculaire instable (réduction de la mortalité de 34 %).

Des données quelque peu différentes concernant l'efficacité de l'amiodarone chez les patients atteints d'ICC ont été obtenues dans une étude randomisée et contrôlée par placebo sur l'ICC-STAT. Dans cette étude, l'amiodarone n'a pas affecté de manière significative le pronostic vital des patients atteints d'ICC II-IV FC. Dans le même temps, la dépendance de l'efficacité du traitement à long terme avec l'amiodarone sur l'étiologie de l'ICC a été notée. Ainsi, il y avait une nette tendance à améliorer la survie dans le traitement de l'amiodarone chez les patients atteints d'ICC d'étiologie non ischémique, qui représentaient environ 30% de tous les patients inclus dans l'étude (p = 0,07).

Selon les données résumées de cinq essais randomisés, l'amiodarone réduit considérablement la mortalité chez les patients atteints d'ICC - de 17 % en moyenne.

Les raisons de la divergence entre les résultats des études GESICA et CHF-STAT ne sont pas tout à fait claires. Cela est peut-être dû à des différences dans la composition des patients inclus dans l'étude. Par exemple, dans l'étude GESICA, les patients atteints d'ICC d'étiologie non ischémique prédominaient (environ 60 %), chez lesquels, selon l'étude CHF-STAT, l'amiodarone semble augmenter la survie. Dans l'étude GESICA, l'amiodarone n'a amélioré significativement la survie que chez les femmes (une réduction de 48 % de la mortalité), qui représentaient environ 20 % de tous les patients. Il était beaucoup moins efficace chez les hommes - réduisant la mortalité de 26 % en moyenne (intervalle de confiance à 5 % de -2 à + 46 %). Pendant ce temps, dans l'étude CHF-STAT, il n'y avait que 1% de femmes parmi les patients.

Malgré les résultats contradictoires des études GESICA et CHF-STAT, il est clair que l'amiodarone à une dose allant jusqu'à 300 mg/jour peut améliorer le pronostic à long terme chez les patients atteints d'ICC d'étiologie non ischémique, c'est-à-dire principalement chez patients atteints de cardiomyopathie dilatée. L'amiodarone semble être particulièrement efficace chez les femmes, ainsi que chez les patients présentant une tachycardie initiale (fréquence cardiaque > 90 battements par minute) et des épisodes de tachycardie ventriculaire instable sur une surveillance ECG de 24 heures.

Ainsi, à l'heure actuelle, l'amiodarone ne devrait pas être largement utilisée pour le traitement des arythmies ventriculaires asymptomatiques et asymptomatiques chez les patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche afin de prévenir la mort subite.

Dans l'étude multicentrique contrôlée versus placebo DIAMOND chez des patients présentant une dysfonction systolique post-infarctus du ventricule gauche, le dofétilide n'a pas réduit de manière significative la mortalité toutes causes et causes cardiaques - en moyenne de 6 % et 7 %. Dans le même temps, le dofétilide a réduit le besoin d'hospitalisation des patients en rapport avec une insuffisance cardiaque, ce qui s'explique par la capacité du médicament à prévenir le développement de paroxysmes de fibrillation auriculaire.

Par conséquent, avec les bêta-bloquants, l'amiodarone et le dofétilide peuvent être utilisés pour améliorer le pronostic chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche systolique post-infarctus et des arythmies ventriculaires.

bloqueurs des récepteurs AT1-angiotensine

Les bloqueurs des récepteurs AT1-angiotensine sont un nouveau groupe de médicaments, dont l'utilisation est considérée comme prometteuse dans le traitement de l'ICC.

Les bloqueurs des récepteurs AT1-angiotensine présentent des avantages importants par rapport aux inhibiteurs de l'ECA : (1) ils sont plus efficaces que les inhibiteurs de l'ECA pour inhiber l'activité RAS, car ils agissent à un niveau inférieur - au niveau des récepteurs cellulaires ; (2) leur action est plus sélective, puisqu'ils suppriment uniquement l'activité du RAS, mais n'affectent pas la kallikréine-kinine et d'autres systèmes neurohumoraux qui jouent un rôle dans la pathogenèse de l'ICC ; et (3) les bloqueurs des récepteurs AT1-angiotensine sont bien mieux tolérés que les inhibiteurs de l'ECA.

Ainsi, les bloqueurs des récepteurs AT1-angiotensine offrent une approche plus efficace, plus sélective (sélective) et plus spécifique de l'inhibition de l'activité excessive du RAS par rapport aux inhibiteurs de l'ECA et, de plus, se distinguent par une excellente tolérance.

Le premier inhibiteur des récepteurs AT1-angiotensine, efficace lorsqu'il est pris par voie orale, est le losartan (cozaar), qui a été synthétisé en 1988. Au milieu des années 90, des essais cliniques d'autres inhibiteurs des récepteurs AT1-angiotensine, tels que le valzargan, le zolarzartan, l'irbésartan, le candésartan , ont été complétés. , losartan, tazosartan, telmisartan et éprosartan.

Seuls deux essais randomisés à long terme ont étudié l'efficacité et l'innocuité des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine AT1 avec une utilisation à long terme chez les patients atteints d'ICC.

Dans l'étude multicentrique ELITE, la mortalité dans le groupe de patients atteints d'ICC II-IV FC et avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 40 % traités par le losartan était environ deux fois plus faible (en moyenne de 46 %) que dans le groupe des patients traités par l'inhibiteur de l'ECA captopril. Le nombre total de décès et (ou) d'hospitalisations dues à une insuffisance cardiaque a significativement diminué sous l'influence du traitement au losartan, en moyenne, de 32%.

Les données obtenues au cours de l'étude ELITE peuvent servir de preuve indirecte de la haute efficacité, de l'innocuité et de l'excellente tolérance du losartan chez les patients atteints d'ICC causée par une dysfonction systolique ventriculaire gauche. Néanmoins, les résultats de ces études ne permettent pas de recommander l'utilisation généralisée d'un inhibiteur des récepteurs AT1 de l'angiotensine pour le traitement du cholestérol à la place des inhibiteurs de l'ECA. Le fait est que l'essai contrôlé randomisé RESOLVD n'a trouvé aucun avantage d'un autre inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine AT1 (candésartan) par rapport à l'inhibiteur de l'ECA énalapril chez les patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche. L'étude RESOLVD a été arrêtée prématurément après la découverte d'un taux de mortalité plus élevé dans les groupes de patients traités par candésartan (6,1 %) et l'association candésartan et énalapril (8,7 %), par rapport aux patients traités par énalapril (3,7 %). Les résultats de l'étude ELITE-II, qui comparait les effets d'un traitement à long terme avec le losartan et le captopril sur la survie des patients atteints d'ICC, n'étaient pas aussi encourageants. Dans l'étude ELITE-II (par opposition à l'étude ELITE-I), le nombre total de décès et d'hospitalisations dus à la décompensation de l'ICC dans le groupe de patients traités par losartan était significativement inférieur à celui du groupe recevant du captopril (de 6 % ; p = 0, 21)

Ainsi, il n'existe actuellement aucune preuve incontestable d'un effet bénéfique des antagonistes des récepteurs AT1-angiotensine sur la mortalité et (ou) la nécessité d'une hospitalisation (par rapport aux inhibiteurs de l'ECA) chez les patients atteints d'ICC. Par conséquent, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine AT1 ne sont recommandés pour le traitement de l'ICC que dans les quelques cas où les inhibiteurs de l'ECA ne peuvent pas être utilisés en raison du développement d'un œdème de Quincke ou d'une toux douloureuse.

Antagonistes du calcium

Les antagonistes du calcium en tant que puissants vasodilatateurs artériels peuvent être utiles pour réduire la charge ventriculaire post-gauche chez les patients atteints d'ICC. Malheureusement, tous les antagonistes du calcium ont un effet inotrope négatif, qui est le plus prononcé dans des médicaments cardiosélectifs tels que le vérapamil et le dilgiazem. Pour cette raison, le vérapamil et le dilgiazem ne conviennent pas à un traitement à long terme chez les patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche.

Théoriquement, dans l'ICC, les antagonistes vasosélectifs du calcium de type L du groupe des dérivés de la dihydropyridine, ainsi que l'antagoniste du calcium de type T, le mibefradil, sont les plus sûrs. Les espoirs que la nifédipine serait utile dans le traitement de l'ICC ne se sont pas réalisés. L'ajout de nifédipine au traitement standard de l'ICC a augmenté la probabilité de décompensation. L'utilisation d'antagonistes calciques de la dihydropyridine avec une vasosélectivité plus élevée que la nifédipine, l'amlodipine et la félodipine, ainsi que le mibefradil, s'est avérée plus prometteuse dans le traitement des patients atteints d'ICC.

L'efficacité et l'innocuité de l'amlodipine ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée et contrôlée par placebo PRAISE, qui a porté sur 1153 patients atteints d'ICC III-IV FC et d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 30 %. La mortalité globale était significativement plus faible (en moyenne de 16 %) dans le groupe de patients traités par amlodipine que dans le groupe témoin. Lors de l'analyse de l'efficacité de l'amlodipine en fonction de l'étiologie de l'ICC, il a été constaté que chez les patients atteints de cardiomyopathie dilatée, l'ajout d'amlodipine entraîne une diminution de la mortalité, en moyenne de 46 % (intervalle de confiance à 95 % de 21 à 63 % ; p<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Les effets à long terme de la félodipine chez 450 patients atteints d'ICC II-III FC et d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 45 % ont été étudiés dans une étude multicentrique contrôlée par placebo V-HeFT III. Aucun effet significatif de la félodipine sur la mortalité ou l'hospitalisation n'a été trouvé, bien qu'elle ait empêché la détérioration de la tolérance à l'exercice et de la qualité de vie des patients.

Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo MACH-I, la mortalité dans le groupe de patients atteints d'ICC II-IV FC et de fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 35%, traités par un antagoniste calcique de type T, le mibefradil, était 12% plus élevée que dans l'étude groupe témoin, mais les différences n'ont pas atteint une valeur statistiquement significative. Dans le même temps, une augmentation significative de la mortalité a été constatée lors de la prescription de Mibefradil aux femmes, aux patients atteints de fibrillation auriculaire et aux patients recevant des médicaments antiarythmiques pouvant entraîner le développement d'une tachycardie ventriculaire de type "pirouette" (torsades de pointes).

Ainsi, à ce jour, l'amlodipine est le seul antagoniste du calcium connu pour améliorer la survie chez les patients atteints de cardiomyopathie dilatée avec CHF III-IV FC, recevant une thérapie combinée « triple ». Ni la félodipine ni le mibefradil n'améliorent le taux de survie des patients atteints d'ICC.

Autres vasodilatateurs

Outre les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine AT1 et les antagonistes du calcium, d'autres médicaments ayant un effet vasodilatateur sont à l'essai pour réduire la post-charge sur le ventricule gauche chez les patients atteints d'ICC.

En 1991, les résultats d'une étude randomisée V-HeFT (Vasodilatator-Heart Failure Trial) II ont été publiés, dans lesquels l'efficacité de l'inhibiteur de l'ECA énalapril et de l'association d'hydralazine et de dinitrate d'isosorbide chez 804 patients atteints d'ICC traités par digoxine et diurétiques ont été comparés en double aveugle.

Le suivi des patients a duré de 6 mois à 5,7 ans (moyenne de 2,5 ans). Au cours de la période d'observation, la mortalité globale était légèrement inférieure chez les patients traités par énalapril par rapport aux patients recevant une association d'hydralazine et de dinitrate d'isosorbide (32,8 % versus 38,2 % ; p = 0,08).

L'analyse de l'efficacité de l'énalapril dans divers sous-groupes a montré qu'il améliore significativement la survie par rapport au traitement combiné chez les patients atteints d'ICC I-II FC, de taille cardiaque normale (indice cardiothoracique inférieur à 0,50) et de taux élevés de rénine et de noradrénaline dans le plasma sanguin. . En revanche, l'association d'hydralazine (jusqu'à 300 mg/jour) et de dinitrate d'isosorbide (jusqu'à 160 mg/jour) n'était pas inférieure à l'énalapril en termes d'efficacité chez les patients atteints d'ICC III-IV FC et avec une activation insignifiante de les systèmes sympathique-surrénalien ou rénine-angiotensine.

Les données de l'étude V-HeFT II sur l'effet bénéfique de l'association d'hydralazine et de dinitrate d'isosorbide sur la survie des patients atteints d'ICC coïncident avec les résultats de l'étude versus placebo V-HeFT I (1986), qui pour la première temps a montré que dans les trois premières années après le début du traitement, cette combinaison réduit la mortalité des patients atteints d'ICC, en moyenne, de 36% (p<0,05).

Par conséquent, chez certains patients atteints d'ICC, l'association d'hydralazine et de dinitrate d'isosorbide peut être utilisée comme alternative aux inhibiteurs de l'ECA, en particulier dans les cas où les inhibiteurs de l'ECA sont contre-indiqués ou provoquent des effets secondaires graves.

Médicaments inotropes non glycosides

Les médicaments inotropes non glycosides ont un effet cardiotonique plus prononcé que les glycosides cardiaques et, par conséquent, à un moment donné, ils étaient considérés comme plus prometteurs pour améliorer la fonction contractile altérée du ventricule gauche chez les patients atteints d'ICC. De plus, ils peuvent réduire la post-charge sur le ventricule gauche, car ils ont un effet vasodilatateur. Par conséquent, soit dit en passant, un autre nom pour les médicaments inotropes non glycosides est les inodilatateurs.

Les médicaments inotropes non glycosides destinés à l'administration orale sont répartis dans les groupes suivants, en fonction du mécanisme d'action :

1. Agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques (xamotérol, pirbutérol, prénaltérol, etc.);

2. Inhibiteurs de la phosphodiestérase III (amrinone, milrinone, énoximone, etc.)

3. Agonistes des récepteurs DA-dopaminergiques (ibopamine, fénoldopam, etc.) ; et

4. Médicaments à mécanisme complexe ou inconnu d'action inotrope positive (springrinone, lévosimendan, pimobendane, flosequinane, forskoline, etc.).

Dans les années 80-90, plusieurs dizaines d'études randomisées contrôlées contre placebo ont été réalisées, dans lesquelles l'efficacité et l'innocuité d'un traitement à long terme avec des médicaments inotropes non glycosides avec différents mécanismes d'action ont été étudiées chez des patients atteints de CHF III-IV FC. Dans toutes les études, la mortalité dans les groupes de patients recevant ces médicaments était plus élevée que dans les groupes témoins. Certaines études ont été suspendues pour cette raison.

Étant donné que les médicaments inotropes non glycosides peuvent augmenter la mortalité, ils ne conviennent pas à un traitement à long terme chez les patients atteints d'ICC. Dans un éditorial du Lancet, J. Niebauer et A. Coats recommandent même un moratoire sur les essais de médicaments inotropes non haicosides chez l'homme jusqu'à ce qu'il y ait des preuves convaincantes dans des études expérimentales que ces médicaments peuvent prolonger la vie. Actuellement, il n'est pas recommandé d'utiliser des médicaments inotropes non glycosides pendant une longue période, même dans le traitement des patients atteints d'ICC sévère. Seuls les patients présentant des symptômes réfractaires à l'ICC sont autorisés à prescrire des médicaments inotropes non glycosides sous la forme d'une perfusion intraveineuse continue pendant plusieurs jours.

Ainsi, sur la base des résultats d'essais contrôlés randomisés, il est recommandé d'utiliser quatre groupes de médicaments pour le traitement à long terme des patients atteints d'ICC : les inhibiteurs de l'ECA, les diurétiques thiazidiques ou de l'anse, les glycosides cardiaques et les bêta-bloquants. L'efficacité clinique et l'innocuité de ces médicaments ne font désormais aucun doute. Les inhibiteurs de l'ECA et les bêta-bloquants, ainsi que l'amélioration des symptômes, peuvent réduire le besoin d'hospitalisation et améliorer la survie. Les diurétiques thiazidiques ou de l'anse sont le seul groupe de médicaments pouvant éliminer la rétention d'eau chez les patients atteints d'ICC. Les glycosides cardiaques n'améliorent pas la survie, mais ils réduisent le besoin d'hospitalisation en raison de la décompensation de l'ICC et contrôlent la fréquence ventriculaire dans la fibrillation auriculaire tachysystolique.

D'autres groupes de médicaments peuvent également être utiles dans certaines situations, mais ils ne doivent être utilisés qu'en plus des médicaments "de base" ou dans les cas où l'un des médicaments "de base" est contre-indiqué ou provoque des effets secondaires graves.

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Conformément aux concepts classiques, la principale hormone effectrice du système rénine-angiotensine, l'angiotensine II, est formée dans la circulation systémique à la suite d'une cascade de réactions biochimiques. En 1954, L. Skeggs et un groupe de spécialistes de Cleveland ont établi que l'angiotensine est présente dans le sang circulant sous deux formes : sous forme de décapeptide et d'octapeptide, appelés plus tard angiotensine I et angiotensine II.

L'angiotensine I est formée à la suite de son clivage de l'angiotensinogène produit par les cellules hépatiques. La réaction s'effectue sous l'influence de la rénine. Par la suite, ce décaptide inactif est exposé à l'ECA et, au cours du processus de transformation chimique, est converti en octapeptide actif, l'angiotensine II, qui est un puissant facteur vasoconstricteur.

En plus de l'angiotensine II, les effets physiologiques du système rénine-angiotensine sont médiés par plusieurs autres substances biologiquement actives. La plus importante d'entre elles est l'angiotensine (1-7), qui est formée principalement à partir de l'angiotensine I et (dans une moindre mesure) de l'angiotensine II. L'heptapeptide (1-7) a un effet vasodilatateur et antiprolifératif. Il n'a aucun effet sur la sécrétion d'aldostérone, contrairement à l'angiotensine II.

Sous l'influence des protéinases, plusieurs métabolites plus actifs sont formés à partir de l'angiotensine II - angiotensine III, ou angiotensine (2-8) et angiotensine IV, ou angiotensine (3-8). Les processus qui augmentent la pression artérielle sont associés à l'angiotensine III - stimulation des récepteurs de l'angiotensine et formation d'aldostérone.

Des études des deux dernières décennies ont montré que l'angiotensine II se forme non seulement dans la circulation systémique, mais aussi dans divers tissus, où se trouvent tous les composants du système rénine-angiotensine (angiotensinogène, rénine, ACE, récepteurs de l'angiotensine), et la expression des gènes de la rénine et de l'angiotensine II... L'importance du système tissulaire est due à son rôle de premier plan dans les mécanismes pathogéniques de la formation de maladies du système cardiovasculaire au niveau des organes.

Conformément au concept de la nature à deux composants du système rénine-angiotensine, le lien systémique se voit attribuer un rôle de premier plan dans ses effets physiologiques à court terme. La liaison tissulaire du système rénine-angiotensine a un effet à long terme sur la fonction et la structure des organes. La vasoconstriction et la libération d'aldostérone en réponse à la stimulation de l'angiotensine sont des réactions immédiates se produisant en quelques secondes, conformément à leur rôle physiologique qui est de soutenir la circulation après une perte de sang, une déshydratation ou des changements orthostatiques. D'autres effets - hypertrophie myocardique, insuffisance cardiaque - se développent sur une longue période. Pour la pathogenèse des maladies chroniques du système cardiovasculaire, les réponses lentes au niveau tissulaire sont plus importantes que les réponses rapides au niveau du lien systémique du système rénine-angiotensine.

En plus de la conversion ACE-dépendante de l'angiotensine I en angiotensine II, des voies alternatives de sa formation ont été établies. Il a été constaté que l'accumulation d'angiotensine II se poursuit, malgré le blocage presque complet de l'ECA à l'aide de son inhibiteur énalapril. Par la suite, il a été constaté qu'au niveau de la liaison tissulaire du système rénine-angiotensine, la formation d'angiotensine II se produit sans la participation de l'ECA. La conversion de l'angiotensine I en angiotensine II est réalisée avec la participation d'autres enzymes - tonine, chymases et cathepsine. Ces protéinases spécifiques sont capables non seulement de convertir l'angiotensine I en angiotensine II, mais également de cliver l'angiotensine II directement à partir de l'angiotensinogène sans la participation de rénine. Dans les organes et les tissus, la première place est occupée par les voies de formation de l'angiotensine II indépendantes de l'ECA. Ainsi, dans le myocarde humain, environ 80% de celui-ci est formé sans la participation de l'ACE.

Récepteurs de l'angiotensine II

Les principaux effets de l'angiotensine II sont médiés par son interaction avec des récepteurs cellulaires spécifiques. Actuellement, plusieurs types et sous-types de récepteurs de l'angiotensine ont été identifiés : AT1, AT2, AT3 et AT4. Chez l'homme, seuls les récepteurs AT1, - et AT2 sont retrouvés. Le premier type de récepteur est divisé en deux sous-types - AT1A et AT1B. Auparavant, on croyait que les sous-types AT1A et AT2B n'étaient présents que chez les animaux, mais ils sont maintenant identifiés chez l'homme. Les fonctions de ces isoformes ne sont pas complètement claires. Les récepteurs AT1A prédominent dans les cellules musculaires lisses vasculaires, le cœur, les poumons, les ovaires et l'hypothalamus. La prédominance des récepteurs AT1A dans les muscles lisses vasculaires indique leur rôle dans les processus de vasoconstriction. Du fait que les récepteurs AT1B prédominent dans les glandes surrénales, l'utérus, l'hypophyse antérieure, on peut supposer qu'ils sont impliqués dans les processus de régulation hormonale. La présence d'AT1C, un sous-type de récepteurs chez les rongeurs, est supposée, mais leur localisation exacte n'a pas été établie.

Il est connu que tous les effets cardiovasculaires et extracardiaques de l'angiotensine II sont principalement médiés par les récepteurs AT1.

On les trouve dans les tissus du cœur, du foie, du cerveau, des reins, des glandes surrénales, de l'utérus, des cellules endothéliales et musculaires lisses, des fibroblastes, des macrophages, des nerfs sympathiques périphériques, dans le système de conduction cardiaque.

On en sait beaucoup moins sur les récepteurs AT2 que sur les récepteurs AT1. Le récepteur AT2 a été cloné pour la première fois en 1993 et sa localisation sur le chromosome X a été établie. Dans le corps adulte, les récepteurs AT2 sont présents en concentrations élevées dans la médullosurrénale, l'utérus et les ovaires ; ils se trouvent également dans l'endothélium vasculaire, le cœur et diverses zones du cerveau. Dans les tissus embryonnaires, les récepteurs AT2 sont représentés beaucoup plus largement que chez l'adulte et y sont prédominants. Peu de temps après la naissance, le récepteur AT2 est « désactivé » et activé dans certaines conditions pathologiques, telles que l'ischémie myocardique, l'insuffisance cardiaque et les lésions vasculaires. Le fait que les récepteurs AT2 soient le plus largement représentés dans les tissus fœtaux et que leur concentration diminue fortement dans les premières semaines après la naissance indique leur rôle dans les processus associés à la croissance, la différenciation et le développement cellulaire.

On pense que les récepteurs AT2 médient l'apoptose - la mort cellulaire programmée, qui est une conséquence naturelle des processus de sa différenciation et de son développement. De ce fait, la stimulation des récepteurs AT2 a un effet antiprolifératif.

Les récepteurs AT2 sont considérés comme un contrepoids physiologique aux récepteurs AT1. Apparemment, ils contrôlent la surcroissance médiée par les récepteurs AT1 ou d'autres facteurs de croissance, et contrebalancent également l'effet vasoconstricteur de la stimulation des récepteurs AT1.

On pense que le principal mécanisme de vasodilatation lors de la stimulation des récepteurs AT2 est la formation d'oxyde nitrique (NO) par l'endothélium vasculaire.

Effets de l'angiotensine II

Cœur

L'effet de l'angiotensine II sur le cœur s'exerce à la fois directement et indirectement - par une augmentation de l'activité sympathique et de la concentration d'aldostérone dans le sang, une augmentation de la postcharge due à la vasoconstriction. L'effet direct de l'angiotensine II sur le cœur consiste en un effet inotrope, ainsi qu'en une augmentation de la croissance des cardiomyocytes et des fibroblastes, ce qui contribue à l'hypertrophie myocardique.

L'angiotensine II est impliquée dans la progression de l'insuffisance cardiaque, provoquant des effets indésirables tels qu'une augmentation de la précharge et de la postcharge sur le myocarde en raison d'une veinoconstriction et d'un rétrécissement des artérioles, suivis d'une augmentation du retour veineux du sang vers le cœur et d'une augmentation de résistance vasculaire systémique; rétention d'eau dépendante de l'aldostérone dans le corps, entraînant une augmentation du volume sanguin circulant; activation du système sympathique-surrénalien et stimulation de la prolifération et de la fibroélastose dans le myocarde.

Navires

En interaction avec les récepteurs AT, vasculaires, l'angiotensine II a un effet vasoconstricteur, entraînant une augmentation de la pression artérielle.

L'hypertrophie et l'hyperplasie des cellules musculaires lisses, l'hyperproduction de collagène par la paroi vasculaire, la stimulation de la synthèse d'endothéline et l'inactivation de la relaxation vasculaire induite par le NO contribuent également à une augmentation de l'OPSS.

Les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II dans différentes parties du lit vasculaire ne sont pas les mêmes. La vasoconstriction la plus prononcée en raison de son effet sur les récepteurs AT est observée dans les vaisseaux du péritoine, des reins et de la peau. Un effet vasoconstricteur moins important se manifeste dans les vaisseaux du cerveau, des poumons, du cœur et des muscles squelettiques.

Un rein

Les effets rénaux de l'angiotensine II jouent un rôle essentiel dans la régulation de la pression artérielle. L'activation des récepteurs AT1 rénaux favorise la rétention de sodium et donc la rétention d'eau dans l'organisme. Ce processus est réalisé en augmentant la synthèse d'aldostérone et l'action directe de l'angiotensine II sur le tubule descendant proximal du néphron.

Les vaisseaux rénaux, en particulier les artérioles efférentes, sont extrêmement sensibles à l'angiotensine II. En augmentant la résistance des vaisseaux rénaux afférents, l'angiotensine II provoque une diminution du débit plasmatique rénal et une diminution du débit de filtration glomérulaire, et le rétrécissement des artérioles efférentes contribue à une augmentation de la pression glomérulaire et à l'apparition d'une protéinurie.

La formation locale d'angiotensine II a une influence décisive sur la régulation de la fonction rénale. Il agit directement sur les tubules rénaux, augmentant la réabsorption de Na+, contribue à la contraction des cellules mésangiales, ce qui réduit la surface totale des glomérules.

Système nerveux

Les effets dus à l'influence de l'angiotensine II sur le système nerveux central se manifestent par des réactions centrales et périphériques. L'effet de l'angiotensine sur les structures centrales provoque une augmentation de la pression artérielle, stimule la libération de vasopressine et d'hormone adrénocorticotrope. L'activation des récepteurs de l'angiotensine dans les parties périphériques du système nerveux entraîne une augmentation de la neurotransmission sympathique et une inhibition de la recapture de la noradrénaline dans les terminaisons nerveuses.

D'autres effets vitaux de l'angiotensine II sont la stimulation de la synthèse et de la libération d'aldostérone dans la zone glomérulaire des glandes surrénales, la participation aux processus d'inflammation, d'athérogenèse et de régénération. Toutes ces réactions jouent un rôle important dans la pathogenèse des maladies du système cardiovasculaire.

Médicaments bloquant les récepteurs de l'angiotensine II

Des tentatives pour obtenir un blocage du système rénine-angiotensine au niveau des récepteurs sont entreprises depuis longtemps. En 1972, l'antagoniste peptidique de l'angiotensine II, la saralazine, a été synthétisé, mais il n'a pas trouvé d'utilisation thérapeutique en raison de sa courte demi-vie, de son activité agoniste partielle et de la nécessité d'une administration intraveineuse. La base de la création du premier bloqueur non peptidique des récepteurs de l'angiotensine était la recherche de scientifiques japonais, qui en 1982 ont obtenu des données sur la capacité des dérivés d'imidazole à bloquer les récepteurs AT1. En 1988, un groupe de chercheurs dirigé par R. Timmermans a synthétisé un antagoniste non peptidique de l'angiotensine II, le losartan, qui est devenu le prototype d'un nouveau groupe de médicaments antihypertenseurs. Il est utilisé en clinique depuis 1994.

Par la suite, un certain nombre de bloqueurs des récepteurs AT1 ont été synthétisés, mais à l'heure actuelle, seuls quelques médicaments ont trouvé une utilisation clinique. Ils diffèrent par la biodisponibilité, le niveau d'absorption, la distribution tissulaire, le taux d'élimination, la présence ou l'absence de métabolites actifs.

Les principaux effets des bloqueurs des récepteurs AT1

Les effets des antagonistes de l'angiotensine II sont dus à leur capacité à se lier à des récepteurs spécifiques de ces dernières. Ayant une spécificité élevée et empêchant l'action de l'angiotensine II au niveau tissulaire, ces médicaments assurent un blocage plus complet du système rénine-angiotensine par rapport aux inhibiteurs de l'ECA. L'avantage des bloqueurs des récepteurs AT1 par rapport aux inhibiteurs de l'ECA est également l'absence d'augmentation du taux de kinines lors de leur utilisation. Cela évite les réactions secondaires indésirables dues à l'accumulation de bradykinine, telles que la toux et l'œdème de Quincke.

Le blocage des récepteurs AT1 par les antagonistes de l'angiotensine II entraîne la suppression de ses principaux effets physiologiques :

vasoconstriction
synthèse d'aldostérone
libération de catécholamines par les glandes surrénales et les membranes présynaptiques
libération de vasopressine
ralentir le processus d'hypertrophie et de prolifération dans la paroi vasculaire et le myocarde

Effets hémodynamiques

Le principal effet hémodynamique des antagonistes des récepteurs AT1 est la vasodilatation et, par conséquent, une diminution de la pression artérielle.

L'efficacité antihypertensive des médicaments dépend de l'activité initiale du système rénine-angiotensine : chez les patients ayant une activité rénine élevée, ils agissent plus fortement.

Les mécanismes par lesquels les antagonistes de l'angiotensine II réduisent la résistance vasculaire sont les suivants :

suppression de la vasoconstriction et de l'hypertrophie de la paroi vasculaire causées par l'angiotensine II
diminution de la réabsorption de Na + due à l'action directe de l'angiotensine II sur les tubules rénaux et par une diminution de la libération d'aldostérone
élimination de la stimulation sympathique due à l'angiotensine II
régulation des réflexes barorécepteurs en inhibant les structures du système rénine-angiotensine dans le tissu cérébral
une augmentation de la teneur en angiotensine, qui stimule la synthèse des prostaglandines vasodilatatrices
diminution de la libération de vasopressine
effet modulateur sur l'endothélium vasculaire
augmentation de la production d'oxyde nitrique par l'endothélium en raison de l'activation des récepteurs AT2 et des récepteurs de la bradykinine par des niveaux accrus d'angiotensine II circulante

Tous les bloqueurs des récepteurs AT1 ont un effet antihypertenseur à long terme qui dure 24 heures, se manifeste après 2 à 4 semaines de traitement et atteint un maximum après 6 à 8 semaines de traitement. La plupart des médicaments ont une diminution dose-dépendante de la pression artérielle. Ils ne perturbent pas son rythme quotidien normal. Les observations cliniques disponibles indiquent que l'administration à long terme d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (pendant 2 ans ou plus) ne développe pas de résistance à leur action. L'annulation du traitement n'entraîne pas une augmentation « rebond » de la pression artérielle. Les bloqueurs des récepteurs AT1 n'abaissent pas la tension artérielle si elle se situe dans la plage normale.

Par rapport aux médicaments antihypertenseurs d'autres classes, il a été noté que les bloqueurs des récepteurs AT1, ayant un effet antihypertenseur similaire, provoquent moins d'effets secondaires et sont mieux tolérés par les patients.

Action sur le myocarde

Une diminution de la pression artérielle lors de l'utilisation de bloqueurs des récepteurs AT1 ne s'accompagne pas d'une augmentation de la fréquence cardiaque. Cela peut être dû à la fois à une diminution de l'activité sympathique périphérique et à l'action centrale des médicaments due à l'inhibition de l'activité de la liaison tissulaire du système rénine-angiotensine au niveau des structures cérébrales.

Le blocage de l'activité de ce système directement dans le myocarde et la paroi vasculaire est particulièrement important, ce qui contribue à la régression de l'hypertrophie du myocarde et de la paroi vasculaire. Les bloqueurs des récepteurs AT1 inhibent non seulement les facteurs de croissance, dont l'action est médiée par l'activation des récepteurs AT1, mais agissent également sur les récepteurs AT2. La suppression des récepteurs AT1 améliore la stimulation des récepteurs AT2 en raison d'une augmentation de la teneur en angiotensine II dans le plasma sanguin. La stimulation des récepteurs AT2 ralentit la croissance et l'hyperplasie des muscles lisses vasculaires et des cellules endothéliales, et supprime également la synthèse de collagène par les fibroblastes.

L'effet des bloqueurs des récepteurs AT1 sur les processus d'hypertrophie et de remodelage myocardique est d'une importance thérapeutique dans le traitement de la cardiomyopathie ischémique et hypertensive, ainsi que de la cardiosclérose chez les patients atteints de maladie coronarienne. Des études expérimentales ont montré que les médicaments de cette classe augmentent la réserve coronaire. Ceci est dû au fait que les fluctuations du débit sanguin coronaire dépendent du tonus des vaisseaux coronaires, de la pression de perfusion diastolique, de la pression télédiastolique dans les facteurs VG modulés par les antagonistes de l'angiotensine II. Les bloqueurs des récepteurs AT1 neutralisent également la participation de l'angiotensine II dans les processus d'athérogenèse, réduisant les dommages athérosclérotiques aux vaisseaux cardiaques.

Effets sur les reins

Le rein est un organe cible dans l'hypertension, dont la fonction est fortement influencée par les bloqueurs des récepteurs AT1. Le blocage des récepteurs AT1 dans les reins contribue à une diminution du tonus des artérioles efférentes et à une augmentation du flux plasmatique rénal. Dans ce cas, le taux de filtration glomérulaire ne change pas ou n'augmente pas.

Les bloqueurs des récepteurs AT1, favorisant la dilatation des artérioles rénales efférentes et une diminution de la pression intraglomérulaire, ainsi que la suppression des effets rénaux de l'angiotensine II (augmentation de la réabsorption du sodium, altération de la fonction des cellules mésangiales, activation des processus de sclérose glomérulaire), empêchent la progression de l'insuffisance rénale . En raison d'une diminution sélective du tonus des artérioles efférentes et, par conséquent, d'une diminution de la pression intraglomérulaire, les médicaments réduisent la protéinurie chez les patients atteints de néphropathie hypertensive et diabétique.

Cependant, il faut se rappeler que chez les patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale, les bloqueurs des récepteurs AT1 peuvent provoquer une augmentation des taux de créatinine plasmatique et une insuffisance rénale aiguë.

Le blocage des récepteurs AT, a un effet natriurétique modéré en supprimant directement la réabsorption du sodium dans le tubule proximal, ainsi qu'en inhibant la synthèse et la libération d'aldostérone. Une diminution de la réabsorption du sodium médiée par l'aldostérone dans le tubule distal contribue à un certain effet diurétique.

Le losartan, le seul bloqueur des récepteurs AT1, a un effet uricosurique dose-dépendant. Cet effet ne dépend pas de l'activité du système rénine-angiotensine et de l'utilisation de chlorure de sodium. Son mécanisme n'est pas encore tout à fait clair.

Système nerveux

Les bloqueurs des récepteurs AT, ralentissent la neurotransmission, inhibant l'activité sympathique périphérique en bloquant les récepteurs adrénergiques présynaptiques. Avec l'administration intracérébrale expérimentale de médicaments, les réponses sympathiques centrales sont supprimées au niveau des noyaux paraventriculaires. En raison de l'action sur le système nerveux central, la libération de vasopressine diminue et la sensation de soif diminue.

Indications d'utilisation des bloqueurs des récepteurs AT1 et effets secondaires

Actuellement, la seule indication pour l'utilisation des bloqueurs des récepteurs AT1 est l'hypertension. La faisabilité de leur utilisation chez les patients atteints d'HVG, d'insuffisance cardiaque chronique, de néphropathie diabétique est en cours de clarification au cours d'essais cliniques.

Une caractéristique distinctive de la nouvelle classe d'antihypertenseurs est une bonne tolérance comparable au placebo. Les effets secondaires lors de leur utilisation sont beaucoup moins fréquents que lors de leur utilisation. Contrairement à ces derniers, l'utilisation d'antagonistes de l'angiotensine II ne s'accompagne pas d'une accumulation de bradykinine et de l'apparition d'une toux provoquée par celle-ci. L'œdème angioneurotique est également beaucoup moins fréquent.

Comme les inhibiteurs de l'ECA, ces médicaments peuvent provoquer une diminution assez rapide de la pression artérielle dans les formes d'hypertension rénine-dépendantes. Chez les patients présentant un rétrécissement bilatéral des artères rénales des reins, une altération de la fonction rénale est possible. Chez les patients atteints d'IRC, il existe un risque de développer une hyperkaliémie en raison de l'inhibition de la libération d'aldostérone pendant le traitement.

L'utilisation d'inhibiteurs des récepteurs AT1 pendant la grossesse est contre-indiquée en raison de la possibilité de troubles du développement fœtal et de mort fœtale.

Malgré les effets indésirables susmentionnés, les bloqueurs des récepteurs AT1 sont le groupe de médicaments antihypertenseurs le mieux toléré par les patients avec la plus faible incidence d'effets indésirables.

Les antagonistes des récepteurs AT1 sont bien combinés avec presque tous les groupes de médicaments antihypertenseurs. Leur combinaison avec.

Losartan

C'est le premier bloqueur non peptidique des récepteurs AT1, qui est devenu le prototype de cette classe de médicaments antihypertenseurs. C'est un dérivé du benzylimidazole, n'a pas d'activité agoniste vis-à-vis des récepteurs AT1, qui bloque 30 000 fois plus activement que les récepteurs AT2. La demi-vie du losartan est courte - 1,5 à 2,5 heures.Au cours du premier passage dans le foie, le losartan subit un métabolisme avec la formation du métabolite actif EPX3174, qui est 15 à 30 fois plus actif que le losartan et a une demi-vie plus longue. vie - de 6 à 9 heures les effets biologiques du losartan sont dus à ce métabolite. Comme le losartan, il se caractérise par une sélectivité élevée pour les récepteurs AT1 et un manque d'activité agoniste.

La biodisponibilité orale du losartan n'est que de 33 %. Son excrétion s'effectue avec la bile (65%) et l'urine (35%). L'insuffisance rénale affecte de manière insignifiante la pharmacocinétique du médicament, tandis qu'en cas de dysfonctionnement hépatique, la clairance des deux agents actifs diminue et leur concentration dans le sang augmente.

Certains auteurs pensent qu'augmenter la dose du médicament à plus de 50 mg par jour ne donne pas d'effet antihypertenseur supplémentaire, tandis que d'autres observent une diminution plus importante de la pression artérielle lorsque la dose est augmentée à 100 mg/jour. Une augmentation supplémentaire de la dose n'entraîne pas d'augmentation de l'efficacité du médicament.

De grands espoirs reposaient sur l'utilisation du losartan chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique. La base était les données de l'étude ELITE (1997), dans laquelle un traitement au losartan (50 mg / jour) pendant 48 semaines a réduit le risque de décès de 46% chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, par rapport au captopril, administré 50 mg 3 fois un jour. Étant donné que cette étude a été menée sur un contingent relativement petit (722) patients, une étude plus large ELITE II (1992) a été entreprise, incluant 3152 patients. L'objectif était d'étudier l'effet du losartan sur le pronostic des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique. Cependant, les résultats de cette étude n'ont pas confirmé le pronostic optimiste - la mortalité des patients traités par captopril et losartan était presque la même.

Irbésartan

L'irbésartan est un bloqueur des récepteurs AT1 hautement spécifique. En termes de structure chimique, il appartient aux dérivés d'imidazole. Il a une affinité élevée pour les récepteurs AT1, 10 fois plus élevée que le losartan en sélectivité.

En comparant l'effet antihypertenseur de l'irbésartan à une dose de 150-300 mg/jour et du losartan à une dose de 50-100 mg/jour, il a été noté que 24 heures après l'administration, l'irbésartan réduisait la PAD de manière plus significative que le losartan. Après 4 semaines de traitement, augmenter la dose pour atteindre le niveau cible de PAD (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Dans de nombreuses études, il a été établi que le blocage de l'activité du système rénine-angiotensine a un effet protecteur sur les reins chez les patients souffrant d'hypertension, de néphropathie diabétique et de protéinurie. Cet effet est basé sur l'effet inactivant des médicaments sur l'action intrarénale et systémique de l'angiotensine II. Parallèlement à une diminution systémique de la pression artérielle, qui en elle-même a un effet protecteur, la neutralisation des effets de l'angiotensine II au niveau des organes contribue à réduire la résistance des artérioles efférentes. Cela conduit à une diminution de la pression intraglomérulaire avec une diminution ultérieure de la protéinurie. On peut s'attendre à ce que l'effet rénoprotecteur des bloqueurs des récepteurs AT1 soit plus important que l'effet des inhibiteurs de l'ECA. Les bloqueurs des récepteurs AT1 agissent sélectivement au niveau du récepteur AT1, bloquent plus complètement le système rénine-angiotensine dans le tissu rénal, car ils empêchent les effets de l'angiotensine II de toute origine.

Plusieurs études ont étudié l'effet rénoprotecteur de l'irbésartan chez des patients hypertendus et diabétiques de type II avec protéinurie. Le médicament a réduit la protéinurie et ralenti les processus de glomérulosclérose.

Actuellement, des études cliniques sont en cours pour étudier l'effet rénoprotecteur de l'irbésartan chez les patients atteints de néphropathie diabétique et d'hypertension. L'un d'entre eux, IDNT, étudie l'efficacité comparative de l'irbésartan et de l'amlodipine chez des patients souffrant d'hypertension et de néphropathie diabétique.

Telmisartan

Le telmisartan a un effet inhibiteur sur les récepteurs AT1, 6 fois supérieur à celui du losartan. C'est un médicament lipophile, grâce auquel il pénètre bien dans les tissus.

La comparaison de l'efficacité antihypertensive du telmisartan avec d'autres médicaments modernes montre qu'il n'est inférieur à aucun d'entre eux.

L'effet du telmisartan est dose-dépendant. Une augmentation de la dose quotidienne de 20 mg à 80 mg s'accompagne d'un doublement de l'effet sur la PAS, ainsi que d'une diminution plus significative de la PAD. Une augmentation de la dose de plus de 80 mg par jour n'entraîne pas de diminution supplémentaire de la pression artérielle.

Valsartan

Une diminution persistante de la PAS et de la PAD se produit après 2 à 4 semaines d'utilisation régulière, comme les autres bloqueurs des récepteurs AT1. Une augmentation de l'effet est observée après 8 semaines. La surveillance quotidienne de la pression artérielle indique que le valsartan ne viole pas le rythme circadien normal et que l'indice T / P est, selon diverses sources, de 60 à 68 %. L'efficacité est indépendante du sexe, de l'âge et de la race. Le valsartan n'est pas inférieur en efficacité antihypertensive à l'amlodipine, l'hydrochlorothiazide et le lisinopril, les surpassant en tolérance.

Dans l'étude VALUE, lancée en 1999 et portant sur 14 400 patients hypertendus de 31 pays, une évaluation comparative de l'efficacité de l'effet du valsartan et de l'amlodipine sur les critères d'évaluation permettra de décider s'ils, comme des médicaments relativement nouveaux, ont avantages pour influencer le risque, le développement de complications chez les patients hypertendus par rapport aux diurétiques, etc.

Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA) sont une nouvelle classe de médicaments qui régulent et normalisent la pression artérielle. Leur efficacité n'est pas inférieure à celle des médicaments ayant un spectre d'action similaire, mais contrairement à eux, ils ont un avantage incontestable: ils n'ont pratiquement aucun effet secondaire.

Les groupes de médicaments les plus courants sont :

sartanes;
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine;
bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine.

La recherche sur ces médicaments, pour le moment, n'en est encore qu'à ses débuts et se poursuivra pendant au moins 4 ans. Il existe certaines contre-indications à l'utilisation d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine 2.

L'utilisation de médicaments est inacceptable pendant la grossesse et l'allaitement, en cas d'hyperkaliémie, ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une sténose bilatérale de l'artère rénale. N'utilisez pas ces médicaments pour les enfants.

Classification des médicaments

Selon leurs constituants chimiques, les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine peuvent être divisés en 4 groupes :

Telmisartan. Dérivé non biphényle du tétrazole.
Éprosartan. Nettrazole non biphénylique.
Valsartan. Composé non cyclique.
Losartan, Candésartan, Irbésartan. Ce groupe appartient aux dérivés biphényles du tétrazole.

Des tentatives pour obtenir un blocage du système rénine-angiotensine au niveau des récepteurs sont entreprises depuis longtemps. En 1972, l'antagoniste peptidique de l'angiotensine II, la saralazine, a été synthétisé, mais il n'a pas trouvé d'utilisation thérapeutique en raison de sa courte demi-vie, de son activité agoniste partielle et de la nécessité d'une administration intraveineuse.

La base de la création du premier bloqueur non peptidique des récepteurs de l'angiotensine était la recherche de scientifiques japonais, qui en 1982 ont obtenu des données sur la capacité des dérivés d'imidazole à bloquer les récepteurs AT1. En 1988, un groupe de chercheurs dirigé par R. Timmermans a synthétisé un antagoniste non peptidique de l'angiotensine II, le losartan, qui est devenu le prototype d'un nouveau groupe de médicaments antihypertenseurs. Il est utilisé en clinique depuis 1994.

Par la suite, un certain nombre de bloqueurs des récepteurs AT1 ont été synthétisés, mais actuellement, seuls quelques médicaments ont trouvé une utilisation clinique. Ils diffèrent par la biodisponibilité, le niveau d'absorption, la distribution tissulaire, le taux d'élimination, la présence ou l'absence de métabolites actifs.

Indications d'utilisation des bloqueurs des récepteurs AT1 et effets secondaires

L'utilisation d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine 2 est recommandée pour les patients présentant les pathologies suivantes :

Hypertension artérielle. L'hypertension artérielle est la principale indication de l'utilisation des sartans. Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine sont bien tolérés par les patients et peuvent être comparés au placebo. Ne provoquent pratiquement pas d'hypotension incontrôlée. En outre, ces médicaments, contrairement aux bêta-bloquants, n'affectent pas les processus métaboliques et la fonction sexuelle, il n'y a pas d'effet arythmogène. En comparaison avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les ARA ne provoquent pratiquement pas de toux et d'œdème de Quincke, n'augmentent pas la concentration de potassium dans le sang. Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine induisent rarement une tolérance aux médicaments chez les patients. L'effet maximal et durable de la prise du médicament est observé après deux à quatre semaines.
Dommages aux reins (néphropathie). Cette pathologie est une complication de l'hypertension et/ou du diabète sucré. L'amélioration du pronostic est influencée par une diminution de la protéine excrétée dans l'urine, ce qui ralentit le développement de l'insuffisance rénale. Des études récentes ont montré que l'ARA réduit la protéinurie (excrétion de protéines dans l'urine) en protégeant les reins, mais ces résultats ne sont pas encore totalement prouvés.
Insuffisance cardiaque. Le développement de cette pathologie est dû à l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone. Au tout début de la maladie, il améliore l'activité du cœur en remplissant une fonction compensatoire. Au cours du développement de la maladie, un remodelage du myocarde se produit, ce qui conduit finalement à son dysfonctionnement. Le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine dans l'insuffisance cardiaque est dû au fait qu'ils sont capables de supprimer sélectivement l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone.

En outre, parmi les indications d'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine figurent les maladies suivantes :

infarctus du myocarde;
néphropathie diabétique;
syndrome métabolique;
fibrillation auriculaire;

Actuellement, la seule indication pour l'utilisation des bloqueurs des récepteurs AT1 est l'hypertension. La faisabilité de leur utilisation chez les patients atteints d'HVG, d'insuffisance cardiaque chronique, de néphropathie diabétique est en cours de clarification au cours d'essais cliniques.

Une caractéristique distinctive de la nouvelle classe d'antihypertenseurs est une bonne tolérance comparable au placebo. Les effets secondaires avec leur utilisation sont observés beaucoup moins fréquemment qu'avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA. Contrairement à ces derniers, l'utilisation d'antagonistes de l'angiotensine II ne s'accompagne pas d'une accumulation de bradykinine et de l'apparition d'une toux provoquée par celle-ci. L'œdème angioneurotique est également beaucoup moins fréquent.

L'utilisation d'inhibiteurs des récepteurs AT1 pendant la grossesse est contre-indiquée en raison de la possibilité de troubles du développement fœtal et de mort fœtale.

Les antagonistes des récepteurs AT1 sont bien combinés avec presque tous les groupes de médicaments antihypertenseurs. Leur association avec des diurétiques est particulièrement efficace.

Losartan

Lors du premier passage dans le foie, le losartan subit un métabolisme avec la formation du métabolite actif EPX3174, qui est 15 à 30 fois plus actif que le losartan et a une demi-vie plus longue - de 6 à 9 heures. sont dus à ce métabolite. Comme le losartan, il se caractérise par une sélectivité élevée pour les récepteurs AT1 et un manque d'activité agoniste.

De grands espoirs reposaient sur l'utilisation du losartan chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique. Il était basé sur les données de l'étude ELITE (1997), dans laquelle un traitement au losartan (50 mg/jour) pendant 48 semaines réduisait le risque de décès de 46 % chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique par rapport au captopril administré à 50 mg 3 fois. un jour.

Étant donné que cette étude a été menée sur un contingent relativement petit (722) patients, une étude plus large ELITE II (1992) a été entreprise, incluant 3152 patients. L'objectif était d'étudier l'effet du losartan sur le pronostic des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique. Cependant, les résultats de cette étude n'ont pas confirmé le pronostic optimiste - la mortalité des patients traités par captopril et losartan était presque la même.

Irbésartan

En comparant l'effet antihypertenseur de l'irbésartan à une dose de 150-300 mg/jour et du losartan à une dose de 50-100 mg/jour, il a été noté que 24 heures après l'administration, l'irbésartan réduisait la PAD de manière plus significative que le losartan. Après 4 semaines de traitement, une augmentation de la dose pour atteindre le niveau cible de PAD ((amp) lt ; 90 mm Hg) a été nécessaire chez 53 % des patients recevant l'irbésartan et chez 61 % des patients recevant le losartan. La nomination supplémentaire d'hydrochlorothiazide a augmenté de manière plus significative l'effet antihypertenseur de l'irbésartan que le losartan.

Parallèlement à une diminution systémique de la pression artérielle, qui en elle-même a un effet protecteur, la neutralisation des effets de l'angiotensine II au niveau des organes contribue à réduire la résistance des artérioles efférentes. Cela conduit à une diminution de la pression intraglomérulaire avec une diminution ultérieure de la protéinurie. On peut s'attendre à ce que l'effet rénoprotecteur des bloqueurs des récepteurs AT1 soit plus important que l'effet des inhibiteurs de l'ECA.

Plusieurs études ont étudié l'effet rénoprotecteur de l'irbésartan chez des patients hypertendus et diabétiques de type II avec protéinurie. Le médicament a réduit la protéinurie et ralenti les processus de glomérulosclérose.

Le telmisartan a un effet inhibiteur sur les récepteurs AT1, 6 fois supérieur à celui du losartan. C'est un médicament lipophile, grâce auquel il pénètre bien dans les tissus.

La comparaison de l'efficacité antihypertensive du telmisartan avec d'autres médicaments modernes montre qu'il n'est inférieur à aucun d'entre eux.

Valsartan

Une diminution persistante de la PAS et de la PAD se produit après 2 à 4 semaines d'utilisation régulière, comme les autres bloqueurs des récepteurs AT1. Une augmentation de l'effet est observée après 8 semaines. La surveillance quotidienne de la pression artérielle indique que le valsartan ne viole pas le rythme circadien normal et que l'indice T / P est, selon diverses sources, de 60 à 68 %.

Dans l'étude VALUE, qui a débuté en 1999 et inclut 14 400 patients hypertendus de 31 pays, une évaluation comparative de l'efficacité de l'effet du valsartan et de l'amlodipine sur les critères d'évaluation permettra de décider s'ils ont des avantages à influencer le risque, comme dans médicaments relativement nouveaux, le développement de complications chez les patients hypertendus par rapport aux diurétiques et aux bêta-bloquants.

Effets supplémentaires

Les sartans ont les effets cliniques supplémentaires suivants :

effet arythmique;
protection des cellules du système nerveux;
effets métaboliques.

Effets secondaires de la prise de bloqueurs

Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine 2 sont bien tolérés par l'organisme du patient. En principe, ces médicaments n'ont pas d'effets secondaires spécifiques, contrairement à d'autres groupes de médicaments ayant un effet similaire, mais ils peuvent provoquer des réactions allergiques, comme tout autre médicament.

Parmi les quelques effets secondaires, on peut noter les suivants :

vertiges;
mal de tête;
insomnie;
douleur abdominale;
la nausée;
vomir;
constipation.

Dans de rares cas, le patient peut observer de tels troubles:

sensations douloureuses dans les muscles;
douleur articulaire;
augmentation de la température corporelle;
manifestation de symptômes ARVI (nez qui coule, toux, mal de gorge).

Parfois, il y a des effets secondaires des systèmes génito-urinaires et cardiovasculaires.

Fonctionnalités de l'application

En règle générale, les médicaments qui bloquent les récepteurs de l'angiotensine sont produits sous forme de comprimés, qui peuvent être bu indépendamment de la prise alimentaire. La concentration maximale stable du médicament est atteinte après deux semaines d'administration régulière. La période d'élimination de l'organisme est d'au moins 9 heures.

Les bloqueurs de l'angiotensine 2 peuvent différer dans leur spectre d'action.

La durée du traitement de l'hypertension est de 3 semaines ou plus, selon les caractéristiques individuelles.

De plus, ce médicament abaisse la concentration d'acide urique dans le sang et évacue l'eau sodique du corps. La posologie est ajustée par le médecin traitant en fonction des indicateurs suivants :

Le traitement combiné, qui comprend l'utilisation de ce médicament avec des diurétiques, implique l'utilisation de pas plus de 25 mg. par jour.
En cas d'effets secondaires tels que maux de tête, vertiges, baisse de la pression artérielle, la posologie du médicament doit être réduite.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale, le médicament est prescrit avec prudence et à petites doses.

Le médicament agit uniquement sur les récepteurs AT-1, les bloquant. L'effet d'une dose unique est obtenu après 2 heures. Il n'est prescrit que par le médecin traitant, car il existe un risque que le médicament puisse nuire.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du médicament chez des patients présentant les pathologies suivantes :

Obstruction des voies biliaires. Le médicament est excrété par le corps avec la bile. Par conséquent, l'utilisation de valsartan n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles du travail de cet organe.
Hypertension rénovasculaire. Chez les patients avec ce diagnostic, une surveillance des taux sériques d'urée et de créatinine est nécessaire.
Déséquilibre du métabolisme eau-sel. Dans ce cas, la correction de cette violation est obligatoire.

Important! Lors de l'utilisation de Valsartan, le patient peut ressentir des symptômes tels que toux, gonflement, diarrhée, insomnie, diminution de la fonction sexuelle. Pendant la prise du médicament, il existe un risque de développer diverses infections virales.

Le médicament doit être pris avec prudence lors de travaux nécessitant une concentration maximale d'attention.

L'effet de la prise de ce médicament est obtenu après 3 heures. Après avoir terminé le cours de prise d'Ibersartan, la pression artérielle revient systématiquement à sa valeur d'origine.

L'ibersartan n'empêche pas le développement de l'athérosclérose, contrairement à la plupart des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, car il n'affecte pas le métabolisme des lipides.

Important! Le médicament suppose une prise quotidienne en même temps. Si vous manquez un rendez-vous, doubler la dose est fortement déconseillé.

Effets indésirables lors de la prise d'Ibersartan :

mal de tête;
la nausée;
vertiges;
la faiblesse.

Dans le traitement de l'hypertension, il a un effet léger et persistant tout au long de la journée. Lorsque vous arrêtez de prendre, aucune poussée de pression soudaine n'est observée. L'éprosartan est prescrit même pour le diabète sucré, car il n'affecte pas la glycémie. Le médicament peut également être pris par les patients atteints d'insuffisance rénale.

L'éprosartan a les effets secondaires suivants :

la toux;
nez qui coule;
vertiges;
mal de tête;
la diarrhée;
douleur thoracique;
dyspnée.

Les effets indésirables sont généralement de courte durée et ne nécessitent pas d'ajustement posologique ni d'arrêt complet du médicament.

Le médicament n'est pas prescrit aux femmes enceintes, pendant l'allaitement et aux enfants. Ne pas prescrire l'éprosartan aux patients présentant une sténose de l'artère rénale, ainsi qu'un hyperaldostéronisme primaire.

La drogue la plus puissante parmi les sartans. Déplace l'angiotensine 2 de la connexion avec les récepteurs AT-1. Il peut être prescrit aux patients présentant une insuffisance rénale, alors que la posologie ne change pas. Cependant, dans certains cas, il peut provoquer une hypotension même à petites doses.

Le telmisartan est contre-indiqué chez les patients présentant les troubles suivants :

aldostéronisme primaire;
violations graves de la fonction hépatique et rénale.

Ne pas prescrire le médicament pendant la grossesse et l'allaitement, ainsi que chez les enfants et les adolescents.

Parmi les effets secondaires de l'utilisation de Telmisartan figurent :

dyspepsie;
la diarrhée;
œdème de Quincke;
mal au dos;
douleur musculaire;
le développement de maladies infectieuses.

Le telmisartan appartient à un groupe de médicaments qui agissent par accumulation. L'effet maximal de l'application peut être atteint après un mois d'utilisation régulière du médicament. Par conséquent, il est important de ne pas ajuster vous-même la posologie dans les premières semaines d'admission.

Malgré le fait que les médicaments qui bloquent les récepteurs de l'angiotensine ont un minimum de contre-indications et d'effets secondaires, ils doivent être pris avec prudence car ces médicaments sont encore à l'étude. La dose correcte pour le traitement de l'hypertension artérielle chez un patient peut être prescrite exclusivement par le médecin traitant, car l'automédication peut entraîner des conséquences indésirables.

Traitement de l'hypertension avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

À l'origine, les sartans ont été développés comme médicaments contre l'hypertension. De nombreuses études ont montré qu'ils abaissent la tension artérielle avec à peu près la même puissance que les autres grandes classes de pilules contre l'hypertension. Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II, lorsqu'ils sont pris une fois par jour, abaissent uniformément la tension artérielle pendant 24 heures.

Lisez à propos du traitement des maladies associées à l'hypertension :

Ischémie cardiaque
Infarctus du myocarde
Insuffisance cardiaque
Diabète

L'efficacité de l'abaissement de la pression artérielle avec les médicaments de ce groupe dépend de l'activité initiale du système rénine-angiotensine. Ils agissent le plus fortement sur les patients présentant une activité rénine élevée dans le plasma sanguin. Vous pouvez le vérifier en faisant une prise de sang. Tous les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ont un effet hypotenseur à long terme qui dure 24 heures.

Les observations cliniques disponibles indiquent qu'avec une utilisation prolongée des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (pendant deux ans ou plus), il n'y a pas de dépendance à leur action. L'annulation du traitement n'entraîne pas une augmentation « rebond » de la pression artérielle. Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II n'abaissent pas la tension artérielle lorsqu'elle se situe dans la plage normale.

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine non seulement abaissent la tension artérielle, mais améliorent également la fonction rénale dans la néphropathie diabétique, provoquent la régression de l'hypertrophie ventriculaire gauche et améliorent les indicateurs de l'insuffisance cardiaque. Ces dernières années, il y a eu un débat dans la littérature concernant la capacité de ces comprimés à augmenter le risque d'infarctus du myocarde mortel.

Si les patients ne se voient prescrire qu'un seul médicament du groupe sartan, l'efficacité sera de 56 à 70 %, et s'il est associé à d'autres médicaments, le plus souvent avec des diurétiques dichlothiazide (hydrochlorothiazide, hypothiazide) ou de l'indapamide, alors l'efficacité passe à 80-85 %. Nous soulignons que les diurétiques thiazidiques non seulement améliorent, mais allongent également l'effet des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II pour abaisser la pression artérielle.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine enregistrés et utilisés en Russie (avril 2010)

Une drogue	Nom commercial	Fabricant	Posologie des comprimés, mg
Losartan	Kozaar	Merck	50, 100
Losartan hypothiazide	Gizaar		50 12,5
Losartan hypothiazide	Gizaar forte		100 12,5
Losartan	Lorista	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Losartan hypothiazide	Lorista N		50 12,5
Losartan hypothiazide	Lorista ND		100 12,5
Losartan	Lozap	Zentiva	12,5, 50
Losartan hypothiazide	Lozap plus	Zentiva	50 12,5
Losartan	Présartan	IPKA	25, 50
Losartan	Vasotenz	Actavis	50, 100
Valsartan	Diovan	Novartis	40, 80, 160, 320
Valsartan hypothiazide	Co-Diovan		80 12,5, 160 12,5,
Amlodipine valsartan	Exforger		5(10) 80(160)
Amlodipine valsartan hydrochlorothiazide	Co-Exforger		5 160 12,5, 10 160 12,5
Valsartan	Valsacor	KRKA	40, 80, 160
Candésartan	Atacand	AstraZeneca	8, 16, 32
Candésartan hypothiazide	Atacand plus	AstraZeneca	16 12,5
Éprosartan	Tévéten	Solvay Pharma	400, 600
Éprosartan hypothiazide	Teveten plus	Solvay Pharma	600 12,5
Irbersartan	Aprovel	Sanofi	150, 300
Irbésartan hypothiazide	Coaprovel	Sanofi	150 12,5, 300 12,5
Mikardis	Boehringer Ingelheim	40, 80
Telmisarnat hypothiazide	Boehringer Ingelheim	Mikardis plus	40 12,5, 80 12,5

Les sartans diffèrent par leur structure chimique et leur effet sur le corps du patient. Selon la présence d'un métabolite actif, ils sont divisés en prodrogues (losartan, candésartan) et substances actives (valsartan, irbésartan, telmisartan, éprosartan).

	Influence de la nourriture	Excrétion du corps par les reins / foie,%	Posologie, mg par comprimé	Dose de départ, mg	Dose d'entretien, mg
Valsartan	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Irbésartan	Non	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Candésartan	Non	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Losartan	au minimum	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	Non	1/99	40, 80	40	40-80
Éprosartan	Non	30/70	200, 300, 400	60	600-800

insuffisance cardiaque;
infarctus du myocarde reporté;
néphropathie diabétique;
protéinurie / microalbuminurie;
hypertrophie du ventricule gauche du cœur;
fibrillation auriculaire;
syndrome métabolique;
intolérance aux inhibiteurs de l'ECA.

La différence entre les sartans et les inhibiteurs de l'ECA réside dans le fait que lorsqu'ils sont utilisés dans le sang, le taux de protéines associées aux réactions inflammatoires n'augmente pas. Cela évite les réactions secondaires indésirables telles que la toux et l'œdème de Quincke.

Dans les années 2000, des études sérieuses ont été réalisées, qui ont confirmé que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ont un effet puissant sur la protection des organes internes contre les dommages dus à l'hypertension. En conséquence, les patients ont un pronostic cardiovasculaire amélioré. Chez les patients présentant un risque élevé de crise cardiaque et d'accident vasculaire cérébral, la probabilité d'un accident cardiovasculaire est réduite.

De 2001 à 2008, les indications d'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II dans les recommandations cliniques européennes pour le traitement de l'hypertension artérielle n'ont cessé de s'étendre. La toux sèche et l'intolérance aux inhibiteurs de l'ECA n'ont longtemps pas été la seule indication de leur nomination. Les études LIFE, SCOPE et VALUE soutiennent l'utilisation des sartans pour les maladies cardiovasculaires, tandis que les études IDNT et RENAAL soutiennent les problèmes rénaux.

Association de sartans avec des diurétiques

Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II sont souvent prescrits avec des diurétiques, en particulier le dichlothiazide (hydrochlorothiazide). Il est officiellement reconnu que cette combinaison est bonne pour abaisser la pression, et il est conseillé de l'utiliser. Les sartans en association avec des diurétiques agissent uniformément et longtemps. Le niveau de pression artérielle cible peut être atteint chez 80 à 90 % des patients.

Exemples de comprimés contenant des associations fixes de sartans avec des diurétiques :

Atacand plus - candésartan 16 mg, hydrochlorothiazide 12,5 mg;
Co-diovan - valsartan 80 mg, hydrochlorothiazide 12,5 mg;
Lorista N/ND - losartan 50/100 mg hydrochlorothiazide 12,5 mg;
Mikardis plus - telmisartan 80 mg hydrochlorothiazide 12,5 mg;
Teveten plus - éprosartan 600 mg hydrochlorothiazide 12,5 mg.

La pratique montre que tous ces médicaments abaissent efficacement la tension artérielle et protègent également les organes internes des patients, réduisant ainsi le risque de crise cardiaque, d'accident vasculaire cérébral et d'insuffisance rénale. De plus, les effets secondaires se développent très rarement. Cependant, il convient de garder à l'esprit que l'effet de la prise des pilules augmente lentement, progressivement.

En 2000, les résultats de l'étude CARLOS (Candesartan/HCTZ versus Losartan/HCTZ) ont été publiés. Il s'agissait de 160 patients atteints d'hypertension de grade 2-3. 81 d'entre eux ont pris du candésartant dichlothiazide, 79 - du losartan dichlothiazide. En conséquence, l'association avec le candésartan s'est avérée abaisser davantage la tension artérielle et durer plus longtemps.

Comment les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II agissent sur le muscle cardiaque

Une diminution de la pression artérielle avec l'utilisation d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ne s'accompagne pas d'une augmentation de la fréquence cardiaque. Le blocage de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone directement dans le myocarde et la paroi vasculaire est particulièrement important, ce qui contribue à la régression de l'hypertrophie du cœur et des vaisseaux sanguins.

L'effet des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II sur les processus d'hypertrophie et de remodelage myocardique est d'une importance thérapeutique dans le traitement de la cardiomyopathie ischémique et hypertensive, ainsi que de la cardiosclérose chez les patients atteints de maladie coronarienne. Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II neutralisent également la participation de l'angiotensine II dans les processus d'athérogenèse, réduisant les dommages athérosclérotiques aux vaisseaux cardiaques.

Indications d'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (2009)

Indice	Losartan	Valsartan	Candésartan	Irbésartan	Olmésartan	Éprosartan
Hypertension artérielle
Patients souffrant d'hypertension et d'hypertrophie du myocarde ventriculaire gauche
Néphropathie (lésions rénales) chez les patients atteints de diabète de type 2
Insuffisance cardiaque chronique
Patients ayant eu un infarctus du myocarde

Comment ces pilules agissent sur les reins

Le rein est un organe cible dans l'hypertension, dont la fonction est fortement influencée par les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II. Ils diminuent généralement l'excrétion urinaire des protéines (protéinurie) chez les personnes atteintes de néphropathie hypertensive et diabétique (lésions rénales). Cependant, il faut se rappeler que chez les patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale, ces médicaments peuvent provoquer une augmentation des taux de créatinine plasmatique et une insuffisance rénale aiguë.

Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ont un effet natriurétique modéré (obligeant l'organisme à se débarrasser du sel dans les urines) en supprimant la réabsorption du sodium dans le tubule proximal, ainsi qu'en inhibant la synthèse et la libération d'aldostérone. Une diminution de la réabsorption du sodium médiée par l'aldostérone dans la circulation sanguine dans le tubule distal contribue à un certain effet diurétique.

Les médicaments contre l'hypertension d'un autre groupe - les inhibiteurs de l'ECA - ont une capacité prouvée à protéger les reins et à inhiber le développement de l'insuffisance rénale chez les patients. Cependant, avec l'accumulation de l'expérience d'utilisation, les problèmes liés à leur usage sont devenus évidents. Chez 5 à 25 % des patients, une toux sèche se développe, qui peut être si douloureuse qu'elle peut nécessiter l'arrêt du médicament. Parfois, un œdème de Quincke se produit.

De plus, les néphrologues attachent une importance particulière aux complications rénales spécifiques, qui se développent parfois lors de la prise d'inhibiteurs de l'ECA. Il s'agit d'une forte baisse du taux de filtration glomérulaire, qui s'accompagne d'une augmentation du taux de créatinine et de potassium dans le sang. Le risque de telles complications est accru chez les patients qui ont reçu un diagnostic d'athérosclérose des artères rénales, d'insuffisance cardiaque congestive, d'hypotension et de diminution du volume sanguin (hypovolémie).

Pourquoi choisir les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Comme vous le savez, pour le traitement de l'hypertension, il existe 5 classes principales de médicaments qui réduisent la pression artérielle à peu près de la même manière. Pour en savoir plus, consultez l'article « Médicaments contre l'hypertension : ce qu'ils sont ». Étant donné que le pouvoir des médicaments diffère légèrement, le médecin choisit un médicament en fonction de la façon dont il affecte le métabolisme, de la manière dont il réduit le risque de crise cardiaque, d'accident vasculaire cérébral, d'insuffisance rénale et d'autres complications de l'hypertension.

Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ont une incidence particulièrement faible d'effets secondaires comparable au placebo. Leurs "parents" - les inhibiteurs de l'ECA - se caractérisent par des effets indésirables tels que la toux sèche et même l'œdème de Quincke. Lorsque des sartans sont prescrits, le risque de ces problèmes est minime. Nous mentionnons également que la capacité de réduire la concentration d'acide urique dans le sang distingue favorablement le losartan des autres sartans.

Préparations des sous-groupes exclu... Allumer

La description

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ou bloqueurs des récepteurs AT 1, sont l'un des nouveaux groupes de médicaments antihypertenseurs. Il combine des médicaments qui modulent le fonctionnement du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par interaction avec les récepteurs de l'angiotensine.

Le RAAS joue un rôle important dans la régulation de la pression artérielle, la pathogenèse de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque chronique (ICC), ainsi qu'un certain nombre d'autres maladies. Les angiotensines (de angio- vasculaire et tension- tension) - peptides formés dans l'organisme à partir de l'angiotensinogène, qui est une glycoprotéine (alpha 2 -globuline) du plasma sanguin, synthétisée dans le foie. Sous l'influence de la rénine (une enzyme formée dans l'appareil juxtaglomérulaire des reins), le polypeptide angiotensinogène, qui ne possède pas d'activité pressive, est hydrolysé, formant l'angiotensine I, un décapeptide biologiquement inactif qui est facilement sujet à d'autres transformations. Sous l'action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), qui se forme dans les poumons, l'angiotensine I est convertie en un octapeptide - l'angiotensine II, qui est un composé presseur endogène très actif.

L'angiotensine II est le principal peptide effecteur du RAAS. Il a un fort effet vasoconstricteur, augmente l'OPSS et provoque une augmentation rapide de la pression artérielle. De plus, il stimule la sécrétion d'aldostérone, et à des concentrations élevées, il augmente la sécrétion d'hormone antidiurétique (augmentation de la réabsorption du sodium et de l'eau, hypervolémie) et provoque une activation sympathique. Tous ces effets contribuent au développement de l'hypertension.

L'angiotensine II est rapidement métabolisée (demi-vie - 12 minutes) avec la participation de l'aminopeptidase A avec formation d'angiotensine III puis sous l'influence de l'aminopeptidase N - angiotensine IV, qui ont une activité biologique. L'angiotensine III stimule la production d'aldostérone par les glandes surrénales, a une activité inotrope positive. On pense que l'angiotensine IV est impliquée dans la régulation de l'hémostase.

Il est connu qu'en plus du RAAS du flux sanguin systémique, dont l'activation entraîne des effets à court terme (tels que la vasoconstriction, l'augmentation de la pression artérielle, la sécrétion d'aldostérone), il existe des RAAS locaux (tissus) dans divers organes et tissus, incl. dans le cœur, les reins, le cerveau, les vaisseaux sanguins. L'activité accrue du RAAS tissulaire détermine les effets à long terme de l'angiotensine II, qui se manifestent par des modifications structurelles et fonctionnelles des organes cibles et conduisent au développement de processus pathologiques tels que l'hypertrophie myocardique, la myofibrose, les lésions athéroscléreuses des vaisseaux cérébraux, les lésions rénales , etc.

Il a maintenant été montré que chez l'homme, en plus de la voie dépendante de l'ECA pour convertir l'angiotensine I en angiotensine II, il existe des voies alternatives impliquant les chymases, la cathepsine G, la tonine et d'autres protéases à sérine. Les chymases, ou protéases de type chymotrypsine, sont des glycoprotéines d'un poids moléculaire d'environ 30 000. Les chymases ont une spécificité élevée pour l'angiotensine I. Dans différents organes et tissus, des voies ACE-dépendantes ou alternatives de formation de l'angiotensine II prévalent. Ainsi, la sérine protéase cardiaque, son ADN et son ARNm ont été trouvés dans le tissu du myocarde humain. De plus, la plus grande quantité de cette enzyme est contenue dans le myocarde du ventricule gauche, où la voie de la chymase représente plus de 80 %. La formation d'angiotensine II dépendante de la chimase prévaut dans l'interstitium myocardique, l'adventice et les médias vasculaires, tandis que la formation dépendante de l'ECA - dans le plasma sanguin.

L'angiotensine II peut également être formée directement à partir de l'angiotensinogène par des réactions catalysées par l'activateur tissulaire du plasminogène, la tonine, la cathepsine G, etc.

On pense que l'activation de voies alternatives pour la formation d'angiotensine II joue un rôle important dans les processus de remodelage cardiovasculaire.

Les effets physiologiques de l'angiotensine II, comme d'autres angiotensines biologiquement actives, sont réalisés au niveau cellulaire grâce à des récepteurs spécifiques de l'angiotensine.

A ce jour, l'existence de plusieurs sous-types de récepteurs de l'angiotensine a été établie : AT 1, AT 2, AT 3 et AT 4, etc.

Chez l'homme, deux sous-types de récepteurs de l'angiotensine II liés à la membrane et couplés aux protéines G ont été identifiés et étudiés le plus complètement - les sous-types AT 1 et AT 2 .

Les récepteurs AT 1 sont localisés dans divers organes et tissus, principalement dans les muscles lisses des vaisseaux sanguins, le cœur, le foie, le cortex surrénalien, les reins, les poumons, dans certaines zones du cerveau.

La plupart des effets physiologiques de l'angiotensine II, y compris les effets défavorables, sont médiés par les récepteurs AT 1 :

Vasoconstriction artérielle, incl. vasoconstriction des artérioles des glomérules rénaux (en particulier l'efférent), augmentation de la pression hydraulique dans les glomérules rénaux,

Réabsorption accrue du sodium dans les tubules rénaux proximaux,

Sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,

Sécrétion de vasopressine, endothéline-1,

Libération de rénine

Augmentation de la libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques, activation du système sympathique-surrénalien,

Prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, hyperplasie intimale, hypertrophie des cardiomyocytes, stimulation des processus de remodelage vasculaire et cardiaque.

Dans l'hypertension artérielle dans le contexte d'une activation excessive du RAAS, les effets de l'angiotensine II médiés par les récepteurs AT 1 contribuent directement ou indirectement à une augmentation de la pression artérielle. De plus, la stimulation de ces récepteurs s'accompagne de l'effet néfaste de l'angiotensine II sur le système cardiovasculaire, notamment le développement d'une hypertrophie myocardique, un épaississement des parois artérielles, etc.

Les effets de l'angiotensine II médiés par les récepteurs AT 2 n'ont été découverts que ces dernières années.

Un grand nombre de récepteurs AT 2 se trouvent dans les tissus fœtaux (y compris le cerveau). Dans la période postnatale, le nombre de récepteurs AT 2 dans les tissus humains diminue. Des études expérimentales, notamment chez des souris chez lesquelles le gène codant pour les récepteurs AT 2 a été perturbé, suggèrent leur participation aux processus de croissance et de maturation, dont la prolifération et la différenciation cellulaires, le développement des tissus embryonnaires et la formation de comportements exploratoires.

Les récepteurs AT 2 se trouvent dans le cœur, les vaisseaux sanguins, les glandes surrénales, les reins, certaines zones du cerveau, les organes reproducteurs, incl. dans l'utérus, les follicules ovariens atrésiformes, ainsi que dans les plaies cutanées. Il a été démontré que le nombre de récepteurs AT 2 peut augmenter avec les lésions tissulaires (y compris les vaisseaux), l'infarctus du myocarde et l'insuffisance cardiaque. On suppose que ces récepteurs peuvent être impliqués dans les processus de régénération tissulaire et de mort cellulaire programmée (apoptose).

Des études récentes montrent que les effets cardiovasculaires de l'angiotensine II médiés par les récepteurs AT 2 sont opposés aux effets induits par l'excitation des récepteurs AT 1 et sont relativement faibles. La stimulation des récepteurs AT 2 s'accompagne d'une vasodilatation, d'une inhibition de la croissance cellulaire, incl. suppression de la prolifération cellulaire (cellules endothéliales et musculaires lisses de la paroi vasculaire, fibroblastes, etc.), inhibition de l'hypertrophie des cardiomyocytes.

Le rôle physiologique des récepteurs de l'angiotensine II de type II (AT 2) chez l'homme et leur relation avec l'homéostasie cardiovasculaire ne sont actuellement pas entièrement compris.

Des antagonistes hautement sélectifs des récepteurs AT 2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), qui sont utilisés dans les études expérimentales du RAAS, ont été synthétisés.

D'autres récepteurs de l'angiotensine et leur rôle chez l'homme et l'animal sont mal compris.

Les sous-types de récepteurs AT 1 - AT 1a et AT 1b, différant par leur affinité pour les agonistes peptidiques de l'angiotensine II (ces sous-types n'ont pas été trouvés chez l'homme) ont été isolés de la culture cellulaire de mésangium de rat. A partir du placenta de rats, le sous-type de récepteur AT 1c a été isolé, dont le rôle physiologique n'est pas encore clair.

Des récepteurs AT 3 ayant une affinité pour l'angiotensine II se trouvent sur les membranes des neurones, leur fonction est inconnue. Les récepteurs AT 4 se trouvent sur les cellules endothéliales. En interagissant avec ces récepteurs, l'angiotensine IV stimule la libération de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 par l'endothélium. Les récepteurs AT 4 se trouvent également sur les membranes des neurones, incl. dans l'hypothalamus, vraisemblablement dans le cerveau, ils assurent la médiation des fonctions cognitives. En plus de l'angiotensine IV, l'angiotensine III possède également un tropisme pour les récepteurs AT4.

Des études à long terme du RAAS ont non seulement révélé l'importance de ce système dans la régulation de l'homéostasie, dans le développement de la pathologie cardiovasculaire, l'effet sur les fonctions des organes cibles, parmi lesquels les plus importants sont le cœur, les vaisseaux sanguins, les reins et le cerveau, mais a également conduit à la création de médicaments, agissant à dessein sur les liens individuels du RAAS.

La base scientifique de la création de médicaments agissant en bloquant les récepteurs de l'angiotensine était l'étude des inhibiteurs de l'angiotensine II. Des études expérimentales montrent que les antagonistes de l'angiotensine II capables de bloquer sa formation ou son action et donc de réduire l'activité du RAAS sont des inhibiteurs de la formation de l'angiotensinogène, des inhibiteurs de la synthèse de la rénine, des inhibiteurs de la formation ou de l'activité de l'ECA, des anticorps, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, y compris les composés synthétiques non peptidiques bloquant spécifiquement les récepteurs AT 1, etc.

Le premier bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II, introduit dans la pratique thérapeutique en 1971, était la saralazine, un composé peptidique de structure similaire à l'angiotensine II. La saralazine a bloqué l'effet vasopresseur de l'angiotensine II et a abaissé le tonus des vaisseaux périphériques, a diminué la teneur en aldostérone dans le plasma et a abaissé la pression artérielle. Cependant, au milieu des années 70, l'expérience de l'utilisation de la saralazine a montré qu'elle possède les propriétés d'un agoniste partiel et donne dans certains cas un effet peu prévisible (sous forme d'hypotension excessive ou d'hypertension). Dans le même temps, un bon effet hypotenseur s'est manifesté dans des conditions associées à un taux élevé de rénine, tandis que dans le contexte d'un faible taux d'angiotensine II ou d'une injection rapide de la pression artérielle, la pression artérielle a augmenté. En raison de la présence de propriétés agonistiques, ainsi qu'en raison de la complexité de la synthèse et de la nécessité d'une administration parentérale, la saralazine n'a pas reçu une large utilisation pratique.

Au début des années 90, le premier antagoniste sélectif non peptidique des récepteurs AT 1 , efficace lorsqu'il est pris par voie orale, le losartan, a été synthétisé, qui a reçu une application pratique en tant qu'agent antihypertenseur.

Actuellement, dans la pratique médicale mondiale, plusieurs inhibiteurs synthétiques non peptidiques sélectifs de l'AT 1 sont utilisés ou sont en cours d'essais cliniques - valsartan, irbésartan, candésartan, losartan, telmisartan, éprosartan, olmésartan médoxomil, azilsartan médoxomil, zolarsartan Russie).

Il existe plusieurs classifications des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : par structure chimique, caractéristiques pharmacocinétiques, mécanisme de liaison aux récepteurs, etc.

Selon leur structure chimique, les bloqueurs des récepteurs AT 1 non peptidiques peuvent être divisés en 3 groupes principaux :

Dérivés biphényliques du tétrazole : losartan, irbésartan, candésartan, valsartan, tazosartan ;

Composés biphényle non tétrazole - telmisartan;

Composés non phényliques et non tétrazolés - éprosartan.

Par la présence d'une activité pharmacologique, les bloqueurs des récepteurs AT 1 sont divisés en formes posologiques actives et promédicaments. Ainsi, le valsartan, l'irbésartan, le telmisartan, l'éprosartan ont eux-mêmes une activité pharmacologique, tandis que le candésartan cilexétil ne devient actif qu'après des transformations métaboliques dans le foie.

De plus, les inhibiteurs de l'AT 1 diffèrent selon la présence ou l'absence de métabolites actifs. Des métabolites actifs se trouvent dans le losartan et le tazosartan. Par exemple, le métabolite actif du losartan, EXP-3174, a un effet plus fort et plus durable que le losartan (en termes d'activité pharmacologique, EXP-3174 dépasse le losartan de 10 à 40 fois).

Par le mécanisme de liaison aux récepteurs, les bloqueurs des récepteurs AT 1 (ainsi que leurs métabolites actifs) sont divisés en antagonistes de l'angiotensine II compétitifs et non compétitifs. Ainsi, le losartan et l'éprosartan se lient de manière réversible aux récepteurs AT 1 et sont des antagonistes compétitifs (c'est-à-dire que dans certaines conditions, par exemple, avec une augmentation du taux d'angiotensine II en réponse à une diminution du BCC, ils peuvent être déplacés des sites de liaison. ), tandis que le valsartan, l'irbésartan , le candésartan, le telmisartan et le métabolite actif du losartan EXP-3174 agissent comme des antagonistes non compétitifs et se lient de manière irréversible aux récepteurs.

L'action pharmacologique des médicaments de ce groupe est due à l'élimination des effets cardiovasculaires de l'angiotensine II, incl. vasopresseur.

On pense que l'effet antihypertenseur et d'autres effets pharmacologiques des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont réalisés de plusieurs manières (une directe et plusieurs indirectes).

Le principal mécanisme d'action des médicaments de ce groupe est associé au blocage des récepteurs AT 1 . Tous sont des antagonistes hautement sélectifs des récepteurs AT1. Il a été démontré que leur affinité pour AT 1 dépasse d'un facteur 1000 celle pour les récepteurs AT 2 : pour le losartan et l'éprosartan de plus de 1000 fois, le telmisartan - plus de 3 000, l'irbésartan - 8,5 000, le métabolite actif du losartan EXP -3174 et candésartan - 10 mille fois, olmésartan - 12,5 mille fois, valsartan - 20 mille fois.

Le blocage des récepteurs AT 1 empêche le développement des effets de l'angiotensine II médiés par ces récepteurs, ce qui empêche l'effet indésirable de l'angiotensine II sur le tonus vasculaire et s'accompagne d'une diminution de la pression artérielle élevée. L'utilisation à long terme de ces médicaments conduit à un affaiblissement des effets prolifératifs de l'angiotensine II sur les cellules musculaires lisses vasculaires, les cellules mésangiales, les fibroblastes, une diminution de l'hypertrophie des cardiomyocytes, etc.

Il est connu que les récepteurs AT 1 des cellules de l'appareil juxtaglomérulaire des reins sont impliqués dans le processus de régulation de la libération de rénine (selon le principe de la rétroaction négative). Le blocage des récepteurs AT 1 provoque une augmentation compensatoire de l'activité de la rénine, une augmentation de la production d'angiotensine I, d'angiotensine II, etc.

Dans des conditions d'augmentation de la teneur en angiotensine II dans le contexte du blocage des récepteurs AT 1, les propriétés protectrices de ce peptide se manifestent, qui se concrétisent par la stimulation des récepteurs AT 2 et s'expriment par une vasodilatation, un ralentissement des processus de prolifération, etc. .

De plus, dans le contexte d'un niveau accru d'angiotensines I et II, la formation d'angiotensine- (1-7) se produit. L'angiotensine-(1-7) est formée à partir de l'angiotensine I sous l'action de l'endopeptidase neutre et de l'angiotensine II sous l'action de la prolyl endopeptidase et est un autre peptide effecteur du RAAS qui a des effets vasodilatateurs et natriurétiques. Les effets de l'angiotensine-(1-7) sont médiés par les récepteurs AT x non encore identifiés.

Des études récentes sur la dysfonction endothéliale dans l'hypertension suggèrent que les effets cardiovasculaires des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine peuvent également être associés à la modulation endothéliale et aux effets sur la production d'oxyde nitrique (NO). Les données expérimentales obtenues et les résultats des études cliniques individuelles sont plutôt contradictoires. Peut-être, dans le contexte du blocage des récepteurs AT 1, la synthèse dépendante de l'endothélium et la libération d'oxyde nitrique augmentent, ce qui contribue à la vasodilatation, à une diminution de l'agrégation plaquettaire et à une diminution de la prolifération cellulaire.

Ainsi, le blocage spécifique des récepteurs AT 1 permet un effet antihypertenseur et organoprotecteur prononcé. Dans le contexte du blocage des récepteurs AT 1, l'effet indésirable de l'angiotensine II (et de l'angiotensine III, qui a une affinité pour les récepteurs de l'angiotensine II) sur le système cardiovasculaire est inhibé et, vraisemblablement, son effet protecteur se manifeste (en stimulant l'AT 2 récepteurs), et l'action développe également l'angiotensine-(1-7) par stimulation des récepteurs AT x. Tous ces effets contribuent à la vasodilatation et à l'affaiblissement de l'action proliférative de l'angiotensine II vis-à-vis des cellules vasculaires et cardiaques.

Les antagonistes des récepteurs AT 1 peuvent pénétrer la barrière hémato-encéphalique et inhiber l'activité des processus médiateurs dans le système nerveux sympathique. En bloquant les récepteurs présynaptiques AT 1 des neurones sympathiques du système nerveux central, ils inhibent la libération de noradrénaline et réduisent la stimulation des récepteurs adrénergiques des muscles lisses vasculaires, ce qui entraîne une vasodilatation. Des études expérimentales montrent que ce mécanisme supplémentaire d'action vasodilatatrice est plus caractéristique de l'éprosartan. Les données sur l'effet du losartan, de l'irbésartan, du valsartan, etc. sur le système nerveux sympathique (qui se sont manifestés à des doses dépassant les doses thérapeutiques) sont très contradictoires.

Tous les bloqueurs des récepteurs AT 1 agissent progressivement, l'effet antihypertenseur se développe en douceur, quelques heures après la prise d'une dose unique, et dure jusqu'à 24 heures. Avec une utilisation régulière, un effet thérapeutique prononcé est généralement obtenu après 2 à 4 semaines (jusqu'à 6 semaines) de traitement.

Les caractéristiques de la pharmacocinétique des médicaments de ce groupe rendent leur utilisation par les patients pratique. Ces médicaments peuvent être pris avec ou sans nourriture. Une seule dose suffit pour apporter un bon effet hypotenseur au cours de la journée. Ils sont également efficaces chez les patients de sexe et d'âge différents, y compris les patients de plus de 65 ans.

Des études cliniques montrent que tous les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ont un effet antihypertenseur élevé et organoprotecteur prononcé, une bonne tolérance. Cela leur permet d'être utilisés, avec d'autres médicaments antihypertenseurs, pour le traitement des patients atteints de pathologie cardiovasculaire.

La principale indication de l'utilisation clinique des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est le traitement de l'hypertension artérielle de sévérité variable. Monothérapie possible (avec hypertension artérielle légère) ou en association avec d'autres antihypertenseurs (avec formes modérées et sévères).

Actuellement, selon les recommandations de l'OMS/IOG (International Society for Hypertension), la préférence est donnée à la thérapie combinée. Le plus rationnel pour les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est leur association avec des diurétiques thiazidiques. L'ajout d'un diurétique à faible dose (p. ex., 12,5 mg d'hydrochlorothiazide) peut améliorer l'efficacité du traitement, comme en témoignent les résultats d'essais multicentriques randomisés. Des préparations ont été créées, qui incluent cette combinaison - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Co-diovan (valsartan + hydrochlorothiazide), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorothiazide), Atakand Plus (candésartan + hydrochlorothiazide) (telicardis Plus ...

Plusieurs études multicentriques (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) ont montré l'efficacité de l'utilisation de certains antagonistes des récepteurs AT 1 dans l'ICC. Les résultats de ces études sont ambigus, mais en général, ils indiquent une efficacité élevée et une meilleure tolérance (par rapport aux inhibiteurs de l'ECA).

Les résultats d'études expérimentales et cliniques indiquent que les bloqueurs des récepteurs du sous-type AT 1 empêchent non seulement les processus de remodelage cardiovasculaire, mais provoquent également le développement inverse de l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). En particulier, il a été montré qu'avec un traitement à long terme avec le losartan chez les patients, il y avait une tendance à une diminution de la taille du ventricule gauche en systole et en diastole, une augmentation de la contractilité myocardique. Une régression de l'HVG a été observée avec l'utilisation à long terme du valsartan et de l'éprosartan chez des patients souffrant d'hypertension artérielle. Certains bloqueurs des récepteurs du sous-type AT 1 se sont avérés améliorer la fonction rénale, incl. avec néphropathie diabétique, ainsi que des indicateurs d'hémodynamique centrale dans l'ICC. Bien que les observations cliniques concernant l'effet de ces médicaments sur les organes cibles soient peu nombreuses, les recherches dans ce domaine se poursuivent activement.

Les contre-indications à l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine AT 1 sont l'hypersensibilité individuelle, la grossesse, l'allaitement.

Les données obtenues dans les expériences sur les animaux indiquent que les agents qui ont un effet direct sur le RAAS peuvent causer des dommages au fœtus, la mort du fœtus et du nouveau-né. L'effet sur le fœtus au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est particulièrement dangereux, car le développement d'une hypotension, d'une hypoplasie du crâne, d'une anurie, d'une insuffisance rénale et d'une mort chez le fœtus est possible. Il n'y a aucune indication directe du développement de tels défauts lors de la prise de bloqueurs des récepteurs AT 1, cependant, les médicaments de ce groupe ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse et si une grossesse est détectée pendant la période de traitement, ils doivent être interrompus.

Il n'y a aucune information sur la capacité des bloqueurs des récepteurs AT 1 à pénétrer dans le lait maternel des femmes. Cependant, lors d'expériences sur des animaux, il a été constaté qu'ils pénétraient dans le lait de rates allaitantes (dans le lait de rates, des concentrations importantes non seulement des substances elles-mêmes, mais également de leurs métabolites actifs sont trouvées). À cet égard, les bloqueurs des récepteurs AT 1 ne sont pas utilisés chez les femmes qui allaitent, et si un traitement est nécessaire pour la mère, l'allaitement est arrêté.

Vous devez vous abstenir d'utiliser ces médicaments en pédiatrie, car la sécurité et l'efficacité de leur utilisation chez les enfants n'ont pas été déterminées.

Il existe un certain nombre de limitations pour la thérapie avec des antagonistes AT 1 des récepteurs de l'angiotensine. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un CBC réduit et/ou une hyponatrémie (pendant un traitement par diurétiques, restriction de l'apport en sel avec régime, diarrhée, vomissements), ainsi que chez les patients sous hémodialyse, car le développement d'une hypotension symptomatique est possible. L'évaluation du rapport risque/bénéfice est nécessaire chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire due à une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère rénale d'un rein solitaire. une inhibition excessive du RAAS dans ces cas augmente le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale. Il doit être utilisé avec prudence dans les sténoses aortiques ou mitrales, les cardiomyopathies hypertrophiques obstructives. En cas d'insuffisance rénale, une surveillance des taux sériques de potassium et de créatinine est nécessaire. Non recommandé pour les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire, car dans ce cas, les médicaments qui inhibent le RAAS sont inefficaces. Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère (par exemple, avec une cirrhose).

Les effets secondaires rapportés jusqu'à présent des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont généralement légers, transitoires et justifient rarement l'arrêt du traitement. L'incidence globale des effets secondaires est comparable à celle du placebo, comme en témoignent les résultats d'études contrôlées par placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sont les maux de tête, les étourdissements, la faiblesse générale, etc. Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine n'affectent pas directement le métabolisme de la bradykinine, de la substance P, d'autres peptides et, par conséquent, ne provoquent pas de toux sèche, qui survient souvent pendant le traitement par Inhibiteurs de l'ECA.

Lors de la prise de médicaments de ce groupe, il n'y a pas d'effet de l'hypotension de la première dose, qui se produit lors de la prise d'inhibiteurs de l'ECA, et l'annulation soudaine ne s'accompagne pas du développement d'une hypertension de rebond.

Les résultats d'études multicentriques contrôlées versus placebo montrent une efficacité élevée et une bonne tolérance des antagonistes des récepteurs AT 1 de l'angiotensine II. Cependant, jusqu'à présent, leur utilisation est limitée par le manque de données sur les effets à long terme de leur utilisation. Selon les experts de l'OMS/MTF, leur utilisation pour le traitement de l'hypertension artérielle est conseillée en cas d'intolérance aux IEC, notamment, en cas d'indication d'antécédents de toux provoquée par les IEC.

Actuellement, de nombreuses études cliniques sont en cours, incl. et multicentrique, consacré à l'étude de l'efficacité et de l'innocuité de l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de leur effet sur la mortalité, la durée et la qualité de vie des patients et en comparaison avec les antihypertenseurs et d'autres médicaments dans le traitement de l'hypertension artérielle, chronique insuffisance cardiaque, athérosclérose, etc.

Médicaments

Les préparatifs - 4133 ; Appellations commerciales - 84 ; Ingrédients actifs - 9

Substance active	Appellations commerciales
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