A farmakodinamika fő feladata annak kiderítése, hogy hol és hogyan hatnak a gyógyszerek, bizonyos hatásokat okozva. A módszertani technikák fejlesztésének köszönhetően ezek a kérdések nemcsak szisztémás és szervi, hanem sejt-, szubcelluláris, molekuláris és szubmolekuláris szinten is megoldódnak. Tehát a neurotróp gyógyszerek esetében az idegrendszer azon struktúrái jönnek létre, amelyek szinaptikus képződményei a legnagyobb érzékenységgel rendelkeznek ezekkel a vegyületekkel szemben. Az anyagcserét befolyásoló anyagok esetében meghatározzák az enzimek lokalizációját különböző szövetekben, sejtekben és szubcelluláris képződményekben, amelyek aktivitása különösen jelentősen változik. Minden esetben azokról a biológiai szubsztrátokról beszélünk - "célpontokról", amelyekkel a gyógyszer kölcsönhatásba lép.

A kábítószerek "célpontjai"

A receptorok, az ioncsatornák, az enzimek, a transzportrendszerek és a gének a gyógyszerek „célpontjaiként” szolgálnak.

A receptorokat szubsztrát makromolekulák aktív csoportjainak nevezik, amelyekkel az anyag kölcsönhatásba lép. Azokat a receptorokat nevezik, amelyek biztosítják az anyagok hatásának megnyilvánulását különleges.

A következő 4 típusú receptort különböztetjük meg (ábra.

I. Az ioncsatornák működését közvetlenül vezérlő receptorok. Az ilyen típusú, közvetlenül ioncsatornákkal összekapcsolt receptorok közé tartoznak az n-kolinerg receptorok, a GABAA receptorok és a glutamát receptorok.

II. A receptorok az effektorhoz kapcsolódnak a "G -fehérjék - másodlagos adók" vagy a "G -fehérjék - ioncsatornák" rendszeren keresztül. Az ilyen receptorok számos hormonhoz és mediátorhoz (m-kolinerg receptorok, adrenerg receptorok) állnak rendelkezésre.

III. Receptorok, amelyek közvetlenül szabályozzák egy effektor enzim működését. Közvetlenül kapcsolódnak a tirozin -kinázhoz, és szabályozzák a fehérjék foszforilációját. Az inzulin receptorok, számos növekedési faktor, ezen elv szerint vannak elrendezve.

IV. A DNS transzkripciót szabályozó receptorok. Az I-III típusú membránreceptorokkal ellentétben ezek intracelluláris receptorok (oldható citoszol vagy nukleáris fehérjék). A szteroid és a pajzsmirigy hormonok kölcsönhatásba lépnek az ilyen receptorokkal.

Figyelembe véve az anyagok posztszinaptikus receptorokra gyakorolt ​​hatását, meg kell jegyezni, hogy mind az endogén (például glicin), mind az exogén (például benzodiazepin szorongásoldó) eredetű anyagok alloszterikus kötődésének lehetőségét mutatják be. Az alloszterikus kölcsönhatás a receptorral nem vált ki "jelet". Van azonban egy moduláció a fő mediátorhatásra, amely egyszerre növekedhet és csökkenhet. Az ilyen típusú anyagok létrehozása új lehetőségeket nyit meg a központi idegrendszer működésének szabályozására. Az alloszterikus neuromodulátorok jellemzője, hogy nincsenek közvetlen hatással a fő közvetítő transzmisszióra, hanem csak a kívánt irányba módosítják azt.

A preszinaptikus receptorok felfedezése fontos szerepet játszott a szinaptikus transzmisszió szabályozási mechanizmusainak megértésében. Tanulmányozták a homotróp autoreguláció (egy felszabaduló mediátor hatása ugyanazon idegvégződés preszinaptikus receptoraira) és a mediátor felszabadulásának heterotróp szabályozása (preszinaptikus szabályozás egy másik mediátor miatt) útjait, amelyek lehetővé tették a számos anyag hatása. Ez az információ alapul szolgált számos gyógyszer (például prazozin) célzott kereséséhez is.

Az anyag affinitását egy receptorhoz, amely egy komplex „anyag-receptor” kialakulásához vezet vele, az „affinitás” kifejezés jelöli. Az anyag azon képességét, amikor kölcsönhatásba lép egy receptorral, stimulálja azt, és egy vagy másik hatást okoz, belső aktivitásnak nevezzük.

1. ábra: A hatóanyag molekuláris célpontjai.

A molekuláris célpont egy olyan molekula vagy molekuláris összeállítás, amely rendelkezik egy specifikus kötődési hellyel egy biológiailag aktív vegyülethez. A molekuláris célpont lehet membránfehérje, amely felismeri a hormonokat vagy neurotranszmittereket (receptorokat), valamint ioncsatornák, nukleinsavak, hordozómolekulák vagy enzimek. Amint a 2. ábrán látható, nem minden gyógyszervegyület hat a receptorokra. A legtöbb gyógyszernek molekuláris célponthoz kell kötődnie, hogy hatékony legyen, de vannak kivételek. Már a 19. század végén a kábítószerek állati szövetekre gyakorolt ​​hatásának első tanulmányaiban. világossá vált, hogy a PAV -ok többsége specifikus hatást fejt ki bizonyos szövetekben, azaz egy vegyület, amely hatással van az egyik típusú szövetre, nem befolyásolhatja a másikat; ugyanaz az anyag teljesen eltérő hatást gyakorolhat a különböző szövetekre. Például a pilokarpin alkaloid, hasonlóan az acetilkolin neurotranszmitterhez, a bél simaizmainak összehúzódását okozza és lelassítja a pulzusszámot. Ezekre a jelenségekre tekintettel Samuel Langley (1852-1925) 1878-ban, a pilokarpin és az atropin alkaloidok nyálképződésre gyakorolt ​​hatásának tanulmányozása alapján, azt javasolta, hogy "vannak olyan receptor anyagok ..., amelyekkel mindkettő vegyületeket képezhet. " Később, 1905 -ben, miközben tanulmányozta a nikotin és a kúra hatásait a vázizomzatra, felfedezte, hogy a nikotin összehúzódásokat indukál, amikor az izom bizonyos kis területeire hat. Langley arra a következtetésre jutott, hogy a nikotin "receptor anyaga" ezeken a helyeken található, és hogy a kúra a blokkolja a nikotin és a receptor közötti kölcsönhatást.

2. ábra. Hatékonyság endogén agonistával szemben.

Így nyilvánvaló, hogy egyes vegyületek hatását nem annyira a molekuláris célponthoz való kötődésre kifejtett biológiai válasz kialakulása, hanem inkább az endogén ligandum kötődésének akadálya okozhatja. Valóban, ha figyelembe vesszük a ligandum és a receptor kölcsönhatását, akkor megjegyezhetjük, hogy a jelenleg létező gyógyszervegyületek mind agonista, mind antagonista szerepet játszhatnak. A 3. ábra a ligandumok részletesebb osztályozását mutatja az általuk okozott hatásokhoz képest. Az agonisták különböznek az általuk kiváltott fiziológiai válasz erősségétől és irányától. Ez a besorolás nem kapcsolódik a ligandumok affinitásához, és csak a receptor válasz nagyságán alapul. Így a következő agonista osztályokat lehet megkülönböztetni:

o Superagonist - olyan vegyület, amely erősebb élettani választ képes kiváltani, mint egy endogén agonista.

o Teljes agonista - olyan vegyület, amely ugyanazt a választ váltja ki, mint egy endogén agonista (pl. izoprenalin, β -adrenerg receptor agonista).

o Ha kisebb a válasz, a vegyületet parciális agonistának nevezik (például az aripiprazol a dopamin és a szerotonin receptorok részleges agonistája).

o Ha a receptor bazális (konstitutív) aktivitással rendelkezik, egyes anyagok - inverz agonisták - csökkenthetik azt. Különösen a GABA A receptorok inverz agonistái szorongásgátló vagy görcsoldó hatásúak, de fokozhatják a kognitív képességeket.

Figyelembe véve a ligandum és a receptormolekula kötési mechanizmusát, látható, hogy a kötés specifitása és erőssége mindkét komponens szerkezeti jellemzőinek köszönhető. Különösen fontos szerepet játszik a fehérjék aktív központja - egy fehérjemolekulának egy bizonyos része, amely rendszerint a mélyítésében ("zsebében") helyezkedik el, és amelyet egy bizonyos térbeli helyen gyűjtött aminosavgyökök alkotnak. harmadlagos szerkezet kialakulása és képes komplementer kötődni egy ligandumhoz. A polipeptidlánc lineáris szekvenciájában az aktív centrumot alkotó gyökök jelentős távolságra helyezkedhetnek el egymástól.

A fehérje ligandumhoz való kötődésének magas specifitását a fehérje aktív központjának szerkezetének komplementaritása biztosítja a ligandum szerkezetével. A komplementaritás alatt a kölcsönhatásba lépő molekulák térbeli és kémiai megfelelőségét értjük. A ligandumnak képesnek kell lennie belépni és térben egybeesni az aktív hely konformációjával. Ez az egybeesés lehet hiányos, de a fehérje konformációs labilitása miatt az aktív centrum képes enyhe változásokra, és a ligandumhoz "igazodik". Ezenkívül kötéseknek kell kialakulniuk a ligandum funkcionális csoportjai és az aktív helyet alkotó aminosavgyökök között, amelyek a ligandumot az aktív helyen tartják. A ligandum és a fehérje aktív központja közötti kötések lehetnek nem kovalensek (ionos, hidrogén, hidrofób) és kovalensek is. A fehérje aktív helye a környező fehérje környezettől viszonylag elkülönített hely, amelyet aminosavmaradékok alkotnak. Ezen a területen minden egyes maradék egyedi mérete és funkcionális csoportjai miatt az aktív központ "domborművét" képezi.

Az ilyen aminosavak egyetlen funkcionális komplexbe történő kombinációja megváltoztatja gyökeik reaktivitását, ahogy az együttes hangszereinek hangja is. Ezért az aktív helyet alkotó aminosavmaradékokat gyakran aminosavak "együttesének" nevezik.

Az aktív központ egyedi tulajdonságai nemcsak az azt alkotó aminosavak kémiai tulajdonságaitól függenek, hanem azok pontos kölcsönös térbeli orientációjától is. Ezért még a fehérje általános konformációjának kisebb megsértése is az elsődleges szerkezetében vagy a környezeti feltételekben bekövetkező pontváltozások következtében megváltozhat az aktív központot alkotó gyökök kémiai és funkcionális tulajdonságaiban, megzavarva a fehérje kötődését a ligandumra és annak funkciójára. A denaturáció során a fehérjék aktív központja megsemmisül, és biológiai aktivitásuk elveszik.

Az aktív centrumot gyakran úgy alakítják ki, hogy a víz hozzáférése gyököinek funkcionális csoportjaihoz korlátozott; feltételeket teremtenek a ligandumnak az aminosavgyökökhöz való kötődéséhez.

Bizonyos esetekben a ligandum csak az egyik atomhoz kapcsolódik bizonyos reakcióképességgel, például az O 2 kötődése a mioglobin vagy a hemoglobin vasához. Ennek az atomnak az O 2 -val szelektíven kölcsönhatásba lépő tulajdonságait azonban a téma vasatomot körülvevő gyökök tulajdonságai határozzák meg. A hem más fehérjékben, például citokrómokban is megtalálható. A vasatom funkciója azonban a citokrómokban eltérő, közvetítőként szolgál az elektronok egyik anyagból a másikba történő átviteléhez, míg a vas két- vagy háromértékűvé válik.

A ligandum-fehérje kötőhely gyakran a domének között helyezkedik el. Például a tripszin proteolitikus enzimnek, amely részt vesz az élelmiszer -fehérjék peptidkötéseinek hidrolízisében a bélben, 2 domén van, amelyeket horony választ el. A horony belső felületét ezen domének aminosav gyökei alkotják, amelyek egymástól távol helyezkednek el a polipeptidláncban (Ser 177, His 40, Asp 85).

Egy fehérje különböző doménjei mozoghatnak egymáshoz képest, amikor kölcsönhatásba lépnek egy ligandummal, ami megkönnyíti a fehérje további működését. Példaként tekintsük a hexokináz, egy enzim munkáját, amely katalizálja a foszformaradék átvitelét az ATP -ből egy glükózmolekulába (foszforilációja során). A hexokináz aktív helye a két domén közötti hasadékban található. Amikor a hexokináz kötődik a glükózhoz, a környező domének közelednek egymáshoz, és a szubsztrátum csapdába esik, ami megkönnyíti további foszforilációját.

A funkciók alapjául szolgáló fehérjék fő tulajdonsága az, hogy szelektíven kötődnek a specifikus ligandumok a fehérjemolekula egyes részeihez.

Ligand osztályozás

· A ligandumok lehetnek szervetlen (gyakran fémionok) és szerves anyagok, kis molekulatömegű és nagy molekulatömegű anyagok;

· Vannak ligandumok, amelyek megváltoztatják kémiai szerkezetüket, amikor a fehérje aktív középpontjához kapcsolódnak (az enzim aktív központjában lévő szubsztrát megváltozása);

· Vannak olyan ligandumok, amelyek csak a működés pillanatában kötődnek a fehérjéhez (például a hemoglobin által szállított O 2), és olyan ligandumok, amelyek tartósan kötődnek a fehérjéhez, amelyek segítő szerepet játszanak a fehérjék működésében (pl. vas, amely a hemoglobin része).

Azokban az esetekben, amikor az aktív centrumot alkotó aminosavmaradékok nem tudják biztosítani az adott fehérje működését, nem fehérje molekulák kötődhetnek az aktív központ bizonyos részeihez. Tehát sok enzim aktív központjában van egy fémion (kofaktor) vagy egy szerves, nem fehérje molekula (koenzim). A nem fehérje részt, amely szorosan kötődik a fehérje aktív központjához és szükséges a működéséhez, "prosztatacsoportnak" nevezik. A mioglobin, a hemoglobin és a citokrómok protéziscsoportja van az aktív központban - a hem vasat tartalmaz.

A protomerek oligomer fehérjébe történő összekapcsolása egy példa a nagy molekulatömegű ligandumok kölcsönhatására. Minden protomer, amely más protomerekhez kapcsolódik, ligandumként szolgál számukra, ahogyan ők is szolgálnak neki.

Néha egy ligandum kötődése megváltoztatja a fehérje konformációját, ami egy kötőhely kialakulását eredményezi más ligandumokkal. Például a kalmodulin fehérje, miután meghatározott helyeken négy Ca 2+ ionhoz kötődik, megszerzi azt a képességet, hogy kölcsönhatásba lép néhány enzimmel, megváltoztatva azok aktivitását.

A ligandum és a biológiai célpont aktív központja közötti kölcsönhatás elméletében fontos fogalom a „komplementaritás”. Az enzim aktív központjának bizonyos módon meg kell felelnie a ligandumnak, ami tükröződik a szubsztráttal szemben támasztott bizonyos követelményekben.

3. ábra A ligandum és a molekuláris célpont közötti kölcsönhatás sémája.

Például várható, hogy a sikeres interakcióhoz meg kell egyezni az aktív centrum és a ligandum méreteivel (lásd a 2. ábrát a 3. ábrán), ami lehetővé teszi az interakció specifikásának növelését és az aktív védelmét. középen nyilvánvalóan alkalmatlan aljzatokból. Ugyanakkor, amikor megjelenik az „aktív központ-ligandum” komplex, a következő típusú kölcsönhatások lehetségesek:

· Van der Waals -kötések (1. pozíció, 3. ábra), amelyeket az elektronfelhők ingadozása okoz az ellentétesen polarizált szomszédos atomok körül;

· Elektrosztatikus kölcsönhatások (3. pozíció, 3. ábra), ellentétesen töltött csoportok között;

· Hidrofób kölcsönhatások (4. pozíció, 3. ábra) a nem poláris felületek kölcsönös vonzása miatt;

· Hidrogénkötések (5. pozíció, 3. ábra), amelyek egy mozgó hidrogénatom és a fluor, nitrogén vagy oxigén elektronegatív atomjai között keletkeznek.

Annak ellenére, hogy a leírt kölcsönhatások viszonylag alacsony erősségűek (a kovalens kötésekhez képest), nem szabad alábecsülni azok jelentőségét, ami a kötési affinitás növekedésében is megmutatkozik.

Összefoglalva a fentieket, megállapítható, hogy a ligandum és a molekuláris célpont megkötésének folyamata rendkívül specifikus folyamat, amelyet mind a ligandum mérete, mind szerkezete szabályoz, ami lehetővé teszi a kölcsönhatás szelektivitásának biztosítását. Mindazonáltal lehetséges a fehérje és a jellegtelen szubsztrát közötti kölcsönhatás (úgynevezett kompetitív gátlás), amely egy hasonló, de nem cél ligandummal rendelkező aktív helyhez való kötődésben fejeződik ki. Meg kell jegyezni, hogy a versenyképes gátlás lehetséges mind in vivo (szukcinát -dehidrogenáz enzim malonát gátlása, fumarát -hidratáz gátlása piromellitesav által), mind mesterségesen, a gyógyszer beadása során (a monoamin -oxidáz gátlása iproniaziddal, nialamiddal, gátlás dihid-val) az angiotenzin-konvertáló enzim szerkezetének gátlása kaptopril, enalapril hatására).

Így lehetséges sok molekuláris rendszer aktivitásának célirányos megváltoztatása a természetes szubsztrátokhoz hasonló szerkezetű szintetikus vegyületek felhasználásával.

A ligandumok és a molekuláris célpontok közötti kölcsönhatás mechanizmusainak felületes megértése azonban rendkívül veszélyes lehet, és gyakran tragikus következményekhez vezethet. A leghíresebb eset tekinthető az ún. "Talidomid -tragédia", amely több ezer veleszületett rendellenességben szenvedő gyermek születéséhez vezetett, mivel a terhes nők nem megfelelően tanulmányozták a talidomid hatóanyagot.

3. előadás A farmakodinamika alapkérdései

A gyógyszerek helyi és felszívódó hatása

Az anyag hatását, amely az alkalmazás helyén nyilvánul meg, lokálisnak nevezzük. Például a burkolóanyagok bevonják a nyálkahártyát, megakadályozva az afferens idegvégződések irritációját. Az igazán lokális hatás azonban nagyon ritkán figyelhető meg, mivel az anyagok vagy részben felszívódhatnak, vagy reflexhatásuk lehet.

Az anyag hatását, amely felszívódása és az általános véráramba, majd a szövetekbe való belépése után alakul ki, reszorpciósnak nevezik. A felszívódó hatás a hatóanyag beadásának módjától és a biológiai akadályokon való áthatolás képességétől függ.

A helyi és reszorpciós hatás mellett a gyógyszerek közvetlen vagy reflex hatást fejtenek ki. A közvetlen hatás az anyag és a szövet közvetlen érintkezésének helyén valósul meg. Reflexhatással az anyagok hatással vannak az extero- vagy interreceptorokra, ezért a hatás a megfelelő idegközpontok vagy végrehajtó szervek állapotának megváltozásában nyilvánul meg. Tehát a mustárvakolatok használata a légzőszervek patológiájában reflexszerűen javítja trofizmusukat (a bőr exoreoreceptorain keresztül).

A fő feladat farmakodinamika- megtudni, hogy hol és hogyan hatnak a kábítószerek, bizonyos hatásokat okozva, vagyis meg kell határozni azokat a célpontokat, amelyekkel a gyógyszerek kölcsönhatásba lépnek.

A receptorok, az ioncsatornák, az enzimek, a transzportrendszerek és a gének a gyógyszerek célpontjai. A receptorokat szubsztrát makromolekulák aktív csoportjainak nevezik, amelyekkel az anyag kölcsönhatásba lép. Azokat a receptorokat, amelyek az anyag hatásának megnyilvánulását biztosítják, specifikusnak nevezzük.

4 típusú receptor létezik:

§ receptorok, amelyek közvetlenül szabályozzák az ioncsatornák működését (H-kolinerg receptorok, GABAA receptorok);

§ receptorok, amelyek a "G-fehérjék-másodlagos adók" vagy "G-fehérjék-ioncsatornák" rendszeren keresztül kapcsolódnak az effektorhoz. Az ilyen receptorok számos hormon és mediátor számára állnak rendelkezésre (M-kolinerg receptorok, adrenerg receptorok);

§ receptorok, amelyek közvetlenül szabályozzák az effektor enzim működését. Közvetlenül kapcsolódnak a tirozin -kinázhoz, és szabályozzák a fehérjék (inzulinreceptorok) foszforilációját;

§ receptorok a DNS transzkripcióhoz. Ezek intracelluláris receptorok. A szteroid és a pajzsmirigy hormonok kölcsönhatásba lépnek velük.

Az anyag affinitását egy receptorhoz, amely egy komplex "anyag-receptor" kialakulásához vezet vele, az "affinitás" kifejezés jelöli. Az anyag azon képességét, amikor egy adott receptorral kölcsönhatásba lép, azt stimulálja és egy vagy másik hatást okoz, belső aktivitásnak nevezzük.

Cél egy molekula, amely egy gyógyszer kötőhelyével rendelkezik. Ez a molekula tartalmazhat membránfehérjéket, amelyek felismerik a hormonokat vagy neurotranszmittereket (receptorokat), valamint ioncsatornákat, nukleinsavakat, hordozómolekulákat vagy enzimeket. De nem minden gyógyszer hat a receptorokra.

A legtöbb gyógyszer molekuláris célponthoz kell kötődniük ahhoz, hogy hatásuk legyen, de vannak kivételek. Már a 19. század végén a kábítószerek állati szövetekre gyakorolt ​​hatásának első tanulmányaiban. világossá vált, hogy a legtöbb gyógyszer bizonyos szövetekben specifikus hatást fejt ki, azaz:

Az a gyógyszer, amely az egyik típusú szöveten működik, nem feltétlenül működik máson;
egy gyógyszer nagyon különböző hatást gyakorolhat a különböző szövetekre.

Például alkaloid pilokarpin Az acetilkolin neurotranszmitterhez hasonlóan a bél simaizmainak összehúzódását okozza, és lassítja a szívverést. Ezekre a jelenségekre tekintettel Samuel Langley (1852-1925) 1878-ban, a pilokarpin és az atropin alkaloidok nyálképződésre gyakorolt ​​hatásának tanulmányozása alapján azt javasolta, hogy "vannak olyan receptor anyagok ..., amelyekkel mindkettő vegyületeket képezhet. "

Később 1905 g., tanulmányozva a nikotin és a curare vázizomzatra gyakorolt ​​hatását, megállapította, hogy a nikotin összehúzódásokat okoz, amikor bizonyos kis izomterületekre hat. Langley arra a következtetésre jutott, hogy a nikotin "receptor anyaga" ezeken a helyeken található, és hogy a kúra a blokkolja a nikotin és a receptor kölcsönhatását.

Úgy vélik, hogy Paul Ehrlich(1854-1915) önállóan dolgozta ki a receptorok elméletét, megfigyelve, hogy hány szerves festék szelektíven festi a sejt specifikus összetevőit. 1885 -ben azt javasolta, hogy a sejtek "oldalláncokkal" vagy "receptorokkal" rendelkezzenek, amelyekhez gyógyszerek vagy toxinok kötődhetnek. Ehrlich még mindig ismert a "mágikus golyó" ötletéről - egy kémiai vegyületről, amely a szelektív toxicitás, például fertőző ágens kimutatására jött létre.

Kívül, Ehrlich az arzén szintetizált szerves származékait, amelyeket korábban használtak a kezelésben. A receptorok elméletét kifejlesztve Ehrlich volt az első, aki megmutatta, hogy az alkaloidok hatásának gyors visszafordíthatósága törékeny (nem kovalens) kémiai kötéseket jelez a gyógyszer és a receptorok között.

A molekuláris biológia legújabb eredményei molekuláris szinten ismertetik a gyógyszer-receptor kötés jellegét. Manapság a receptort olyan specifikus molekuláris szerkezetként értjük, amely a megfelelő gyógyszerek csoportjának molekuláris célpontjaként működik (korábban a kötődési centrumot nem határozták meg külön a molekuláris célponttól, és az egész komplexumot összességében receptornak tekintették) .

For drogok enzimekre hatva egy enzim molekuláris célpont. A receptor az enzim azon része, amely a gyógyszerhez kötődik. A legtöbb gyógyszer esetében a molekuláris célpontok fehérjék, szénhidrátok, lipidek és egyéb makromolekulák, amelyeket a gyógyszerek céloznak meg. Ebből a pozícióból a molekuláris célpontok pontosabban azonosíthatók, mint más receptorok.

Receptorok ma molekuláris biológiai módszerekkel azonosították és jellemezték. Bizonyos típusú gyógyszerek könnyen magyarázhatók emberi molekuláris célpontok bevonása nélkül. Az ilyen típusú gyógyszerek közé tartoznak a gyomorsavat csökkentő antacidok (pufferek), formaképző hashajtók és komplexképző szerek. Vannak olyan anyagok, amelyek hatásmechanizmusát egyértelmű kémiai specifitás hiánya jellemzi. Kiváló példa a gáznemű és illékony általános érzéstelenítők, beleértve az inert gáz xenont.

Ezeknek drogok gyakorlatilag lehetetlen meghatározni a kötési helyet vagy egyetlen molekuláris célt. Farmakológiai hatásuk azonban valószínűleg a membránkomponensre kifejtett hatásuknak köszönhető (pl. Feszültség- vagy ligandumfüggő ioncsatornák). Ez az összetevő az anesztetikumok molekuláris célpontja.

A farmakodinamika a klinikai farmakológia egyik szakasza, amely a klinikai gyakorlatban használt gyógyszerek hatásmechanizmusát, természetét, erősségét és időtartamát tanulmányozza.

A kábítószer -expozíció módjai az emberi szervezetben

A legtöbb gyógyszer a receptorokhoz vagy más célmolekulákhoz kötődve "gyógyszer-receptor" komplexet képez, míg bizonyos fiziológiai vagy biokémiai folyamatok (vagy azok mennyiségi változása) beindulnak az emberi szervezetben. Ebben az esetben a gyógyszerek közvetlen hatásáról beszélnek. A közvetlen hatású gyógyszer szerkezete általában hasonló az endogén mediátor szerkezetéhez (azonban amikor egy gyógyszer és egy mediátor kölcsönhatásba lép egy receptorral, gyakran különböző hatásokat rögzítenek).

Kábítószer -csoportok

A kényelem kedvéért a receptorhoz kötődő endogén mediátor hatásának az értékét vesszük egynek. Van egy gyógyszerosztályozás ezen a feltételezésen alapulva.

Az agonisták olyan gyógyszerek, amelyek ugyanazokhoz a receptorokhoz kötődnek, mint az endogén mediátorok. Az agonisták egy (vagy egynél nagyobb) hatást váltanak ki.

Antagonisták - olyan gyógyszerek, amelyek ugyanazokhoz a receptorokhoz kötődnek, mint az endogén mediátorok; nincs hatásuk (ebben az esetben "nulla hatásról" beszélnek).

A részleges agonisták vagy antagonista agonisták olyan gyógyszerek, amelyek ugyanazokhoz a receptorokhoz kötődnek, mint az endogén mediátorok. A részleges agonista receptorral való kölcsönhatásakor regisztrált hatás mindig nagyobb, mint nulla, de kevesebb, mint egy.

Minden természetes közvetítő a receptorok agonistája.

Gyakran megfigyelhető egy közvetett hatás, amely a célmolekulák aktivitásának megváltoztatásából áll, gyógyszerek hatására (ezáltal befolyásolja a különböző anyagcsere -folyamatokat).

Gyógyszer célmolekulák

Egy gyógyszer, amely egy sejthez tartozó (vagy extracellulárisan elhelyezkedő) célmolekulához kötődik, megváltoztatja annak funkcionális állapotát, ami a szervezet filogenetikai úton meghatározott reakcióinak növekedéséhez, csökkenéséhez vagy stabilizálásához vezet.

Receptorok.

- Membrán (I., II. És III. Típusú receptorok).

- Intracelluláris (IV. Típusú receptorok).

A citoplazmatikus membrán nem receptor célmolekulái.

- Citoplazmatikus ioncsatornák.

- A citoplazmatikus membrán nem specifikus fehérjéi és lipidjei.

Immunglobulin célmolekulák.

Enzimek.

Szervetlen vegyületek (pl. Sósav és fémek).

A célmolekulák komplementerek az endogén mediátorokkal és a megfelelő gyógyszerekkel, amelyek ionos, hidrofób, nukleofil vagy elektrofil funkciós csoportok bizonyos térbeli elrendezésében állnak. Sok gyógyszer (1. generációs antihisztaminok, triciklusos antidepresszánsok és néhány más) kötődhet morfológiailag hasonló, de funkcionálisan eltérő célmolekulákhoz.

A célmolekulákkal való gyógyszerkötések típusai

A gyógyszer és a célmolekula közötti leggyengébb kötések a van der Waals -kötések a dipól kölcsönhatások miatt; leggyakrabban a gyógyszer és a célmolekula közötti kölcsönhatás specifitását határozzák meg. A szteroid gyógyszerekre jellemző hidrofób kötések erősebbek. A glükokortikoszteroid hormonok és a plazmamembrán lipid kettősrétegének hidrofób tulajdonságai lehetővé teszik, hogy az ilyen gyógyszerek könnyen behatoljanak a citoplazmatikus és az intracelluláris membránokon keresztül a sejtbe és a magba a receptorokhoz. Még erősebb hidrogénkötések keletkeznek a szomszédos molekulák hidrogén- és oxigénatomjai között. A hidrogén- és a van der Waals -kötések a gyógyszerek és a célmolekulák közötti komplementaritás jelenlétében jönnek létre (például egy agonista vagy antagonista és egy receptor között). Erősségük elegendő a gyógyszer-receptor komplex kialakulásához.

A legerősebb kötések ionosak és kovalensek. Általában ionos kötések jönnek létre a fémionok és az erős savak (antacidok) maradékai között a polarizáció során. Ha egy gyógyszert receptorral kombinálnak, irreverzibilis kovalens kötések keletkeznek. Antagonis-

Ön visszafordíthatatlan hatású, kovalensen kötődik a receptorokhoz. A koordinációs kovalens kötések kialakítása nagyon fontos. A stabil kelát komplexek (például egy gyógyszer és ellenszere, az unitiol * és a digoxin kombinációja) a koordinációs kovalens kötés egyszerű modellje. Amikor kovalens kötés jön létre, a célmolekula általában kikapcsol. Ez megmagyarázza a tartós farmakológiai hatás kialakulását (az acetilszalicilsav trombocita -gátló hatása a vérlemezke -ciklooxigenázzal való visszafordíthatatlan kölcsönhatás eredménye), valamint néhány mellékhatás kialakulását (az acetilszalicilsav fekélyes hatása a képződés következménye) elválaszthatatlan kötés e gyógyszer és a gyomornyálkahártya sejtjeinek ciklooxigenázja között).

Nem receptor plazma membrán célmolekulák

Az inhalációs érzéstelenítéshez használt gyógyszerek példák a plazmamembrán nem receptor célmolekuláihoz kötődő gyógyszerekre. Az inhalációs érzéstelenítés eszközei (halotán, enflurán *) nem specifikusan kötődnek a központi idegsejtek plazmamembránjának fehérjéihez (ioncsatornái) és lipidjeihez. Úgy gondolják, hogy az ilyen kötődés következtében a gyógyszerek megzavarják az ioncsatornák vezetőképességét (beleértve a nátriumcsatornákat is), ami az akciós potenciál küszöbének növekedéséhez és előfordulásának gyakoriságának csökkenéséhez vezet. Az inhalációs érzéstelenítés eszközei, amelyek kapcsolódnak a központi idegsejtek membránjainak elemeihez, visszafordítható változást okoznak a rendezett szerkezetükben. Ezt a tényt kísérleti vizsgálatok is megerősítik: az altatott állatok gyorsan kilépnek az általános érzéstelenítés állapotából, amikor egy hiperbárikus kamrába kerülnek, ahol a membránzavarok helyreállnak.

A nem receptor plazma szerkezetek (feszültségfüggő nátriumcsatornák) szintén célmolekulákként szolgálnak a helyi érzéstelenítőknél. A gyógyszerek az axonok és a központi idegsejtek feszültségfüggő nátriumcsatornáihoz kötődve blokkolják a csatornákat, és ezáltal megzavarják vezetőképességüket a nátriumionok esetében. Ennek eredményeként megsértik a sejtek depolarizációját. A helyi érzéstelenítők terápiás adagjai blokkolják a perifériás idegek vezetését, és mérgező mennyiségük a központi idegsejteket is gátolja.

Néhány gyógyszernek nincs saját célmolekulája. Ezek a gyógyszerek azonban számos metabolikus reakció szubsztrátjaként működnek. Van egy fogalma a gyógyszerek "szubsztráthatásának":

kompenzálják a szervezet számára szükséges különféle szubsztrátok (például aminosavak, vitaminok, vitamin-ásványi komplexek és glükóz) hiányát.

Receptorok

A receptorok fehérje makromolekulák vagy polipeptidek, gyakran poliszacharid ágakkal és zsírsavak (glikoproteinek, lipoproteinek) maradékaival kombinálva. Minden gyógyszert össze lehet hasonlítani egy kulccsal, amely megfelel a zárjának - egy adott anyag specifikus receptorához. Azonban a receptormolekula csak egy része, amelyet kötési helynek neveznek, jelenti a kulcslyukat. A gyógyszer a receptorral kombinálva erősíti a konformációs változások kialakulását, ami funkcionális változásokhoz vezet a receptor molekula más részeiben.

Egy tipikus receptor mintázat négy szakaszt tartalmaz.

A gyógyszerek kötődése a sejtfelszínen (vagy intracellulárisan) elhelyezkedő receptorhoz.

Az LS-receptor komplex kialakulása és ennek következtében a receptor konformációjának megváltozása.

Jelátvitel az LS-receptor komplexből a sejtbe különféle effektorrendszereken keresztül, amelyek ezt a jelet többszörösen felerősítik és értelmezik.

Sejtválasz (gyors és késleltetett).

Négy farmakológiailag jelentős típusú receptor létezik.

A receptorok ioncsatornák.

G-fehérje kapcsolt receptorok.

Tirozin -kináz aktivitással rendelkező receptorok.

Intracelluláris receptorok. Membrán receptorok

Az I., II. És III. Típusú receptorok beépülnek a plazmamembránba - a transzmembrán fehérjék a sejtmembránhoz viszonyítva. A IV -es típusú receptorok intracellulárisan helyezkednek el - a sejtmagban és más szubcelluláris struktúrákban. Ezenkívül az immunglobulin receptorok kiválasztódnak, amelyek glikoprotein makromolekulák.

Az I. típusú receptorok ioncsatornák formájúak és szerkezetűek, egy adott gyógyszerhez vagy közvetítőhöz való kötődési helyekkel rendelkeznek, amelyek indukálják a receptor által kialakított ioncsatorna megnyitását. Az I. típusú receptorok egyik képviselője, az N-kolinerg receptor, egy glikoprotein, amely öt transzmembrán polipeptid alegységből áll. Négyféle alegység létezik - α, β, γ és δ. A glikoprotein egy β, γ és δ típusú alegységet tartalmaz és

két α alegységet. A transzmembrán polipeptid alegységek hengerek formájában vannak, amelyek áthatolnak a membránon és keskeny csatornát vesznek körül. Minden alegység típus saját gént kódol (azonban a gének jelentős homológiával rendelkeznek). Az acetilkolin kötőhelyek az α-alegységek „extracelluláris végein” találhatók. Amikor a gyógyszer ezekhez a helyekhez kötődik, konformációs változások figyelhetők meg, amelyek a csatorna tágulásához és a nátriumionok vezetőképességének megkönnyítéséhez, következésképpen a sejt depolarizációjához vezetnek.

Az I. típusú receptorok az N -kolinerg receptorokon kívül a GABA A -receptorokat, a glicint és a glutamát -receptorokat is tartalmazzák.

A G-fehérje kapcsolt receptorok (II. Típus) az emberi szervezetben található legnagyobb receptorcsoport; fontos funkciókat lát el. A legtöbb neurotranszmitter, hormon és gyógyszer II -es típusú receptorokhoz kötődik. Az ilyen típusú legelterjedtebb celluláris receptorok közé tartozik a vazopresszin és az angiotenzin, az α-adrenerg receptorok, a β-adrenerg receptorok és az m-kolinerg receptorok, az opiát és a dopamin, az adenozin, a hisztamin és sok más receptor. A fenti receptorok mindegyike olyan gyógyszerek célpontja, amelyek kiterjedt farmakológiai csoportokat alkotnak.

A második típusú receptorok mindegyike egy N-terminális (az extracelluláris környezetben található) és egy C-terminális (a citoplazmában található) polipeptidlánc. Ebben az esetben a receptor polipeptidlánca hétszer hatol át a sejt plazmamembránján (hét transzmembrán szegmenssel rendelkezik). Így a II. Típusú receptor szerkezetét össze lehet hasonlítani egy szállal, amely felváltva varrja a szöveteket mindkét oldalon hétszer. A második típusú különböző receptorok specifitása nemcsak az aminosavszekvenciától függ, hanem a kifelé és a sejtbe kiálló "hurkok" hosszától és arányától is.

A második típusú receptorok komplexeket képeznek membrán G-fehérjékkel. A G-fehérjék három alegységből állnak: α, β és γ. A receptornak a gyógyszerhez való kötődése után a gyógyszer-receptor komplex képződik. Ezután konformációs változások következnek be a receptorban. A G-fehérje, amely egy vagy két alegységhez kötődik "célpontjaival", aktiválja vagy gátolja őket. Adenilát -cikláz, foszfolipáz C, ioncsatornák, ciklikus guanozin -monofoszfát (cGMP) -foszfodiészteráz -G -fehérje célpontok. Jellemzően az aktivált enzimek továbbítanak és felerősítenek egy „jelet” másodlagos hírvivő rendszereken keresztül.

Tirozin -kináz aktivitással rendelkező receptorok

Tirozin -kináz aktivitással rendelkező receptorok (III. Típus) - peptidhormon -receptorok, amelyek szabályozzák a növekedést, a differenciálódást és

fejlődés. A peptid hormonok közé tartozik például az inzulin, az epidermális növekedési faktor, a vérlemezke növekedési faktor. Jellemzően egy receptor hormonhoz kötődése aktiválja a tirozin protein kinázt, amely a receptor citoplazmatikus része (doménje). A protein -kináz célpontja egy receptor, amely képes autofoszforilezni. Minden polipeptid receptornak egy transzmembrán szegmense (doménje) van.

Azonban, mint a vizsgálatok kimutatták, nem a tirozin -protein -kináz, hanem a guanilát -cikláz, amely katalizálja a másodlagos hírvivő cGMP kialakulását, ellátja a pitvari natriuretikus peptid receptor citoplazmatikus doménjének funkcióit.

Intracelluláris receptorok

Az intracelluláris receptorok (IV. Típus) magukban foglalják a glükokortikoszteroidok és a pajzsmirigyhormonok receptorait, valamint a retinoidok és a D -vitamin receptorait. Az intracelluláris receptorok csoportjába tartoznak a plazmamembránhoz nem kapcsolódó, a sejtmag belsejében elhelyezkedő receptorok (ez a fő különbség) .

Az intracelluláris receptorok oldható DNS-kötő fehérjék, amelyek szabályozzák specifikus gének transzkripcióját. Minden IV-es típusú receptor három doménből áll-hormonkötő, központi és N-terminális (a receptormolekula N-terminálisának doménje). Ezek a receptorok minőségileg és mennyiségileg szabályozzák az egyes receptorokra specifikus gének bizonyos "halmazának" transzkripciójának szintjét, valamint a sejt és anyagcsere folyamatainak biokémiai és funkcionális állapotát is módosítják.

Receptor effektor rendszerek

A receptorok működése során képződött jelek különböző módon továbbíthatók a sejtbe. A jelátviteli út a receptor típusától függ (2-1. Táblázat).

A fő másodlagos hírvivők a ciklikus adenozin -monofoszfát (cAMP), a kalciumionok, az inozit -trifoszfát és a diacil -glicerin.

Immunglobulinok (immunglobulin receptorok)

Az immunglobulin receptorok segítségével a sejtek képesek egymást vagy antigéneket "felismerni". A receptorok kölcsönhatásának eredményeképpen a sejt a sejthez vagy a sejt egy antigénhez tapad. Ez a fajta receptor magában foglalja az antitesteket is, amelyek szabadon keringnek az extracelluláris folyadékokban, és nem kapcsolódnak a sejtszerkezetekhez. Az antitestek, amelyek "jelölik" az antigéneket a későbbi fagocitózisra, felelősek a humorális immunitás kialakulásáért.

2-1. Táblázat Receptor effektor rendszerek

Receptor típus Receptor példa Jelátviteli módszerek

Az immunglobulinok típusa magában foglalja azokat a receptorokat, amelyek a "jelzés" funkcióját látják el az immunválasz és az immunmemória különböző típusainak és fázisainak kialakításában.

Az immunglobulin típusú receptorok (szupercsalád) fő képviselői.

Antitestek - immunglobulinok (Ig).

T-sejt receptorok.

MHC I és MHC II glikoproteinek (Nagy hisztokompatibilitási komplexum- a fő hisztokompatibilitási komplexum).

Sejtadhéziós glikoproteinek (pl. CD2, CD4 és CD8).

A CD3 komplex néhány polipeptidlánca T-sejt receptorokhoz kapcsolódik.

Különböző típusú leukocitákon (limfociták, makrofágok, neutrofilek) található Fc receptorok.

Az immunglobulin receptorok funkcionális és morfológiai izolálása lehetővé teszi, hogy külön típusba sorolják őket.

Enzimek

Sok gyógyszer az enzimekhez kötődve reverzibilisen vagy visszafordíthatatlanul gátolja vagy aktiválja őket. Így az antikolinészteráz szerek fokozzák az acetilkolin hatását azáltal, hogy blokkolják az azt lebontó enzimet, az acetilkolinészterázt. A karbon -anhidráz inhibitorok olyan diuretikumok, amelyek közvetve (karbon -anhidráz hatására) csökkentik a nátriumionok reabszorpcióját a proximális tubulusokban. Az NSAID -ok ciklooxigenáz inhibitorok. Azonban az acetilszalicilsav, más NSAID -okkal ellentétben, visszafordíthatatlanul blokkolja a ciklooxigenázt azáltal, hogy acetilálja a szerin (aminosav) aminosavakat az enzim molekulában. A monoamin -oxidáz (MAO) inhibitorok két generációja létezik. MAO -gátlók - az antidepresszánsok csoportjába tartozó gyógyszerek. Az első generációs MAO-gátlók (mint például a fenelzin és az izokarboxazid) visszafordíthatatlanul blokkolják azt az enzimet, amely oxidálja a monoaminokat, mint például a norepinefrin * és a szerotonin (hiányosságokat találnak a depresszióban). A MAO inhibitorok (pl. Moklobemid) új generációja reverzibilisen gátolja az enzimet; ugyanakkor a mellékhatások (különösen a "tiramin" szindróma) kevésbé súlyosak.

Szervetlen vegyületek

Vannak gyógyszerek, amelyek specifikusan semlegesítik vagy megkötik a különböző szervetlen vegyületek aktív formáit. Tehát az antacidok semlegesítik a sósav feleslegét a gyomornedvben, csökkentik

shaya káros hatással van a gyomor és a nyombél nyálkahártyájára.

A kelátképző szerek (kelátképző szerek) egyes fémekkel egyesítve kémiailag inert komplex vegyületeket képeznek. Ezt a hatást a különböző fémeket (arzén, ólom, vas, réz) tartalmazó anyagok lenyelése (vagy belégzése) okozta mérgezések kezelésére használják.

Célmolekulák idegen szervezeteken

Az antibakteriális, antiprotozoális, féreghajtó, gombaellenes és vírusellenes gyógyszerek hatásmechanizmusai nagyon változatosak. Az antibakteriális gyógyszerek szedése általában a bakteriális sejtfal szintézisének különböző szakaszainak megszakításához vezet (például a hibás fehérjék vagy RNS szintéziséhez a baktériumsejtekben), vagy más, az életfontosságú mechanizmusok megváltoztatásához. a mikroorganizmus aktivitása. A kezelés fő célja a fertőző kórokozó elnyomása vagy felszámolása.

A β-laktám antibiotikumok, glikopeptidek és izoniazid baktériumölő hatásának mechanizmusa a mikroorganizmusok sejtfalának szintézisének különböző szakaszainak blokkolása. Minden β-laktám antibiotikum (penicillinek, cefalosporinok, karbapenemek és monobaktámok) hasonló hatásmechanizmussal rendelkeznek. A penicillinek baktericid hatást fejtenek ki, ha kötődnek a baktériumok penicillin -kötő fehérjéihez (enzimként működnek a baktériumsejt falának fő összetevőjének - peptidoglikánnak) szintézisének utolsó szakaszában. A β-laktám antibiotikumok hatásmechanizmusának közös vonása, hogy akadályokat teremt a peptidoglikánok polimer láncai közötti kötések kialakulásához pentaglicin hidak segítségével (az antibakteriális gyógyszerek szerkezetének egy része hasonlít a D-alanil-D-alanin-peptid láncra) a bakteriális sejtfal). A glikopeptidek (vankomicin és teikoplanin *) más módon befolyásolják a sejtfal szintézisét. Tehát a vankomicin baktericid hatású, kombinálva a pentapeptid szabad karboxilcsoportjával; így térbeli akadály merül fel

a peptidoglikán farok megnyúlása (megnyúlása). Az izoniazid (tuberkulózis elleni gyógyszer) gátolja a mikolsavak szintézisét, amelyek a mikobaktériumok sejtfalának szerkezeti elemei.

A polimixinek baktericid hatásának mechanizmusa a baktériumok citoplazmatikus membránjának integritásának megzavarása.

Az amino -glikozidok, a tetraciklinek, a makrolidok és a kloramfenikol * gátolják a baktériumsejtek fehérjeszintézisét. A bakteriális riboszómák (50S alegységek és 30S alegységek) és humán riboszómák (6OS alegységek és 40S alegységek) különböző szerkezetűek. Ez magyarázza a megnevezett gyógyszercsoportok mikroorganizmusokra gyakorolt ​​szelektív hatását. Az aminoglikozidok és a tetraciklinek a riboszóma 30S alegységéhez kötődnek, és gátolják az aminoacil tRNS kötődését e tRNS A helyéhez. Ezenkívül az aminoglikozidok a fehérjeszintézis gátlásával zavarják az mRNS leolvasását. A levomicetin * megváltoztatja a transzpeptidáció folyamatát (a növekvő aminosavlánc átvitele a riboszómán a P-helyről az A-helyre az újonnan hozott tRNS-aminosavakra). A makrolidok a riboszóma 50S alegységéhez kötődnek, és gátolják a transzlokációs folyamatot (az aminosavlánc átvitele az A-helyről a P-helyre).

A kinolonok és a fluorokinolonok gátolják a DNS -girázokat (topoizomeráz II és topoizomeráz IV), olyan enzimeket, amelyek elősegítik a bakteriális DNS normál működéséhez szükséges spirálba csavarását.

A szulfonamidok gátolják a dihidropteroát szintetázt, ezáltal gátolják a purinok és pirimidinek prekurzorai (dihidropterikus és dihidrofolsav) szintézisét, amelyek szükségesek a DNS és az RNS felépítéséhez. A trimetoprim gátolja a dihidrofolát -reduktázt (a bakteriális enzim iránti affinitás nagyon magas), megzavarva a tetrahidrofolsav (purinok és pirimidinek prekurzora) képződését a dihidrofolból. Tehát a szulfonamidok és a trimetoprim szinergiában hatnak, blokkolva ugyanazon folyamat különböző szakaszait - a purinok és a pirimidinek szintézisét.

Az 5-nitroimidazolok (metronidazol, tinidazol) szelektív baktericid hatással rendelkeznek a baktériumok ellen, amelyek enzimrendszerei képesek csökkenteni a nitrocsoportot. Ezen gyógyszerek aktív redukált formái, amelyek megzavarják a DNS -replikációt és a fehérjeszintézist, gátolják a szöveti légzést.

A rifampicin (tuberkulózis elleni gyógyszer) specifikusan gátolja az RNS szintézist.

A gombaellenes és vírusellenes szerek hatásmechanizmusai némi hasonlóságot mutatnak. Az imidazol és a triazol származékai gátolják az ergoszterin, a fő szerkezeti összetevő szintézisét

A gombás sejtfalnak a része, és polién antibakteriális gyógyszerek (amfotericin, nisztatin) kötődnek hozzá. A flukozozin (gombaellenes gyógyszer) gátolja a gombás DNS szintézisét. Sok vírusellenes gyógyszer (például aciklovir, idoxuridin, zidovudin - nukleozid analógok) szintén gátolja a vírus DNS és

A bélférgek neuromuszkuláris szinapszisának N-kolinerg receptorai az olyan anthelmintikus gyógyszerek célmolekulái, mint a pirantel és a levamisol. Ezen receptorok stimulálása teljes görcsös bénulást okoz.

A gyógyszeres hatás jellege, ereje és időtartama

A gyógyszer és a célmolekula közötti kölcsönhatás időtartama, erőssége és módja jellemzi a farmakológiai választ (általában a gyógyszer közvetlen hatása okozza, ritkábban - a konjugált rendszer változása, és csak izoláltan) reflex farmakológiai választ regisztrálnak).

A gyógyszerek fő hatását a beteg kezelésében használt anyag hatásának tekintik. A szóban forgó gyógyszer egyéb farmakológiai hatásait kisebbnek (vagy kisebbnek) nevezik. A gyógyszer szedése által okozott funkcionális rendellenességeket mellékhatásoknak tekintik (lásd 4. fejezet "A gyógyszerek mellékhatásai"). Az egyik esetben ugyanaz a hatás lehet a fő, a másikban másodlagos.

A kábítószerek általános vagy helyi (helyi) hatásainak felosztása. Helyi hatások figyelhetők meg kenőcsök, porok vagy gyógyszerek szájon át történő alkalmazásakor, amelyek nem szívódnak fel a gyomor -bél traktusban, vagy éppen ellenkezőleg, jól felszívódnak, de egy szervben koncentrálódnak. A legtöbb esetben, amikor a gyógyszerek behatolnak a biológiai testnedvekbe, farmakológiai hatása a test bármely pontján kialakulhat.

Sok gyógyszer azon képessége, hogy a monoterápia során egyidejűleg befolyásolja a különböző szintű szabályozásokat és a sejtanyagcsere folyamatait több funkcionális rendszerben vagy szervben, bizonyítja farmakológiai hatásuk polimorfizmusát. Másrészt a célok ilyen sokféle választéka a szabályozás minden szintjén megmagyarázza a különböző kémiai szerkezetű gyógyszerek ugyanazt a farmakológiai hatását.

A molekulák kaotikus mozgása lehetővé teszi, hogy a gyógyszerek egy bizonyos terület közelében legyenek (nagy affinitással a receptorokhoz); ugyanakkor a kívánt hatást még alacsony koncentrációjú gyógyszerek kinevezésével is elérik. A gyógyszermolekulák koncentrációjának növekedésével,

reagálnak más receptorok aktív központjaival (amelyekhez kisebb az affinitásuk); ennek következtében a farmakológiai hatások száma növekszik, és szelektivitásuk is megszűnik. Például a β 1 ​​-adrenerg blokkolók kis adagokban csak a β 1 ​​-adrenerg receptorokat gátolják. Azonban a β 1 ​​-adrenerg blokkolók dózisának növekedésével szelektivitásuk megszűnik, miközben az összes β -adrenerg receptor blokádja megfigyelhető. Hasonló kép figyelhető meg a β-adrenerg agonisták kinevezésével. Így a gyógyszerek adagjának növekedésével, a klinikai hatás enyhe növekedésével együtt a mellékhatások számának növekedését mindig rögzítik, és jelentősen.

A hatóanyag hatásának előrejelzésekor és értékelésénél figyelembe kell venni a célmolekula állapotát (mind a fő, mind a konjugált rendszerben). Gyakran előfordul, hogy a mellékhatások gyakorisága a fő cselekvéssel szemben a fiziológiai egyensúly megsértése miatt következik be, a betegség jellege vagy a beteg egyedi jellemzői miatt.

Ezenkívül a gyógyszerek maguk is megváltoztathatják a célmolekulák érzékenységét, ha változtatják szintézisük vagy lebomlásuk sebességét, vagy különböző célmodifikációk kialakulását indukálják az intracelluláris tényezők hatására - mindez a farmakológiai válasz megváltozásához vezet.

A farmakológiai hatások szerint a gyógyszerek két csoportra oszthatók - specifikus és nem specifikus hatású anyagok. A nem specifikus hatású gyógyszerek közé tartoznak azok a gyógyszerek, amelyek a farmakológiai hatások széles skálájának kifejlődését okozzák, befolyásolva a biológiai támogató rendszerek különböző formáit. E gyógyszerek csoportjába mindenekelőtt a szubsztrát anyagok tartoznak: vitamin komplexek, glükóz és aminosavak, makrotápanyagok és nyomelemek, valamint növényi adaptogének (például ginseng és eleutherococcus). Mivel nincsenek világos határok, amelyek meghatározzák ezeknek a gyógyszereknek a fő farmakológiai hatását, nagyszámú, különböző betegségben szenvedő betegnek írják fel őket.

Ha egy gyógyszer (agonistaként vagy antagonistaként) hat bizonyos rendszerek receptor készülékére, hatása specifikusnak tekintendő. Ez a gyógyszercsoport magában foglalja az adrenerg receptorok különböző altípusainak antagonistáit és agonistáit, kolinerg receptorokat stb. A receptorok szervi elhelyezkedése nem befolyásolja a specifikus hatású gyógyszerek által kifejtett hatást. Ezért ezeknek a gyógyszereknek a specifikus hatása ellenére különböző farmakológiai válaszokat rögzítenek. Így az acetilkolin a hörgők, az emésztőrendszer simaizmainak összehúzódását okozza, és fokozza a nyálmirigyek szekrécióját. Az atropin ellenkező hatást fejt ki. Szavazó-

A gyógyszerek hatékonyságát vagy szelektivitását csak akkor észlelik, ha a rendszer aktivitása csak annak bizonyos részében vagy egy szervben változik. Például a propranolol blokkolja a szimpatoadrenális rendszer összes β-adrenerg receptorát. Az atenolol -egy szelektív β 1 -adrenerg blokkoló -csak a szív β 1 -adrenerg receptorait blokkolja, és nem befolyásolja a hörgők β 2 -adrenerg receptorait (kis adagok alkalmazása esetén). A salbutamol szelektíven stimulálja a hörgők β 2 -adrenerg receptorait, kismértékben befolyásolja a szív β 1 -adrenerg receptorait.

A gyógyszer hatásának szelektivitása (szelektivitása) - az anyag azon képessége, hogy felhalmozódik a szövetekben (a gyógyszerek fizikai -kémiai tulajdonságaitól függően) és a kívánt hatást hozza létre. A szelektivitás a tekintett morfológiai kapcsolat iránti affinitásnak is köszönhető (figyelembe véve a sejtmembrán szerkezetét, a sejtanyagcsere jellemzőit stb.). A szelektíven ható gyógyszerek nagy dózisa leggyakrabban az egész rendszert érinti, de a gyógyszer specifikus hatásának megfelelő farmakológiai választ okoz.

Ha a receptorok nagy része kölcsönhatásba lép a gyógyszerekkel, akkor a farmakológiai hatás gyors megjelenése és nagyobb súlyossága figyelhető meg. A folyamat csak a gyógyszer nagy affinitása mellett megy végbe (molekulája hasonló szerkezetű lehet, mint egy természetes agonista). A gyógyszer aktivitása és hatásának időtartama a legtöbb esetben arányos a komplex kialakulásának és disszociációjának sebességével a receptorral. A gyógyszerek ismételt beadásakor a hatás csökkenését (tachyphylaxiát) néha rögzítik, mert nem minden receptor szabadult fel a gyógyszer előző adagjából. A hatás súlyosságának csökkenése a receptorok kimerülése esetén is előfordul.

A gyógyszer beadása során rögzített reakciók

A várható farmakológiai válasz.

Hiperreaktivitás - a test fokozott érzékenysége a használt gyógyszerre. Például, ha a testet penicillinekkel érzékenyítik, azok ismételt alkalmazása azonnali túlérzékenységi reakcióhoz vagy akár anafilaxiás sokk kialakulásához vezethet.

Tolerancia - az alkalmazott gyógyszerrel szembeni érzékenység csökkenése. Például a β 2 -adrenomimetikumok ellenőrizetlen és hosszan tartó használatakor a tolerancia fokozódik, és a farmakológiai hatás csökken.

Idioszinkrácia - egyéni túlérzékenység (intolerancia) a gyógyszerrel szemben. Például az idioszinkrácia oka lehet genetikailag meghatározott hiánya

az anyagot metabolizáló enzimek jelenléte (lásd a 7. fejezetet "Klinikai farmakogenetika").

A tachyphylaxis gyorsan fejlődő tolerancia. Néhány gyógyszer esetében, például nitrátokkal szemben (folyamatos és hosszan tartó használatukkal) a tolerancia különösen gyorsan alakul ki; ebben az esetben a gyógyszert kicserélik, vagy növelik az adagját.

A gyógyszer hatásának idejének értékelésekor ki kell emelni a várakozási időt, a maximális hatást, a hatás retenciós idejét és az utóhatást.

A gyógyszerek látens időszakának ideje, különösen sürgős helyzetekben, meghatározza választásukat. Tehát bizonyos esetekben a lappangási idő másodperc (a nitroglicerin szublingvális formája), más esetekben - napok és hetek (amino -kinolin). A látens periódus időtartama annak köszönhető, hogy a gyógyszerek (aminokinolin) folyamatosan felhalmozódnak az expozíció helyén. Gyakran előfordul, hogy a látens periódus időtartama függ a közvetített hatásmechanizmustól (a β-blokkolók hipotenzív hatása).

A hatás retenciós ideje objektív tényező, amely meghatározza a beadás gyakoriságát és a kábítószer -használat időtartamát.

A gyógyszereket farmakológiai hatásuk szerint felosztva figyelembe kell venni, hogy ugyanazon tünet mögött különböző hatásmechanizmusok állnak. Ilyen például a gyógyszerek, például vízhajtók, β-blokkolók, lassú kalciumcsatornák blokkolói vérnyomáscsökkentő hatása (a különböző hatásmechanizmusok ugyanazt a klinikai hatást eredményezik). Ezt a tényt figyelembe veszik a gyógyszerek vagy azok kombinációjának kiválasztásakor az egyéni farmakoterápia során.

Vannak olyan tényezők, amelyek befolyásolják a hatás kezdetének sebességét, erősségét és időtartamát a gyógyszerek alkalmazása során.

A receptorral kölcsönhatásba lépő gyógyszer sebessége, beadási módja és dózisa. Például 40 mg furoszemid intravénás sugár injekciója gyorsabb és kifejezettebb vizelethajtó hatást eredményez, mint 20 mg intravénásán beadott gyógyszer vagy 40 mg szájon át szedett vizelethajtó.

A betegség súlyos lefolyása és a kapcsolódó szervek és rendszerek szervi károsodása. Az életkori szempontok nagy hatással vannak a fő rendszerek funkcionális állapotára is.

A használt gyógyszerek kölcsönhatása (lásd 5. fejezet "Gyógyszerkölcsönhatások").

Fontos tudni, hogy egyes gyógyszerek alkalmazása csak akkor indokolt, ha a rendszer vagy a cél -akceptorok kezdetben kórosan megváltoznak. Tehát a lázcsillapító gyógyszerek (lázcsillapítók) csak láz esetén csökkentik a hőmérsékletet.