Farmakokinetika yra klinikinės farmakologijos dalis, tirianti vartojimo būdus, biotransformaciją, prisijungimą prie kraujo baltymų, vaistų pasiskirstymą ir išsiskyrimą (JIC).
Vienas iš pagrindinių rodiklių, lemiančių farmakologinį poveikį, yra vaistų koncentracija receptorių srityje, tačiau to neįmanoma nustatyti viso organizmo sąlygomis. Eksperimentiškai įrodyta, kad daugeliu atvejų yra koreliacija tarp vaisto koncentracijos kraujyje ir jo kiekio kituose biologiniuose skysčiuose ir audiniuose (1-1 pav.).
Todėl, norint nustatyti vaisto farmakokinetinius parametrus, tiriamas jo kiekis kraujyje. Norint tinkamai suprasti, kaip vaistas patenka į kraują ir išsiskiria iš organizmo, vaisto kiekis kraujo plazmoje ilgą laiką nustatomas naudojant skysčių arba dujų-skysčių chromatografiją, radioimuninį tyrimą ir su fermentais susijusius imunosorbentinius tyrimus ir spektrofotometrinis metodas. Remiantis gautais duomenimis, sudaromas grafikas (farmakokinetinė kreivė), kuriame nurodomas tyrimo laikas abscisės ašyje, o vaisto koncentracija kraujo plazmoje - ordinačių ašyje.
Kadangi sudėtinga aprašyti išsamią informaciją apie vaistų pasiskirstymą visuose organuose ir audiniuose, organizmas paprastai vaizduojamas kaip viena ar kelios dalys (kameros), izoliuotos pralaidžia membrana, kurioje vaistas platinamas. Šis modeliavimo tipas vadinamas kamerų modeliavimu. Kraujas ir gerai aprūpinti organai (širdis, plaučiai, kepenys, inkstai, endokrininės liaukos) dažniausiai imami centrinei kamerai, periferiniai - mažiau intensyviai tiekiamiems organams ir audiniams (raumenims, odai, riebaliniam audiniui). Šiose kamerose vaistas platinamas skirtingu greičiu: greičiau - centrinėje, lėčiau - periferinėje. Paprasčiausias yra vienos kameros modelis, kai manoma, kad pavartojus vaisto, jo koncentracija mažėja pagal monoeksponentinį dėsnį. Vadovaujantis linijinės kinetikos dėsniais, vaisto kiekio kameroje pokytis yra proporcingas jo kiekiui šioje kameroje.
Tariamasis pasiskirstymo tūris (V d) yra hipotetinis kūno skysčio tūris, reikalingas tolygiam viso vaistų kiekio (suleistos dozės) pasiskirstymui, kurio koncentracija yra panaši į kraujo plazmos koncentraciją. Šis rodiklis matuojamas l / kg. Vartojant į veną, pasiskirstymo tūris yra lygus vaisto dozės ir pradinės koncentracijos kraujyje santykiui.
Didelės pasiskirstymo tūrio vertės rodo, kad JIC aktyviai prasiskverbia į biologinius skysčius ir audinius. Be to, jei JIC aktyviai suriša, pavyzdžiui, riebalinis audinys, jo koncentracija kraujyje beveik akimirksniu gali tapti labai maža, o pasiskirstymo tūris sieks kelis šimtus litrų, viršijantį tikrąjį kūno skysčių tūrį. Todėl šis rodiklis vadinamas tariamu pasiskirstymo tūriu.
Pasiskirstymo tūris priklauso nuo įvairių veiksnių.
· Fizikinės ir cheminės vaistų savybės (molekulinė masė, jonizacijos ir poliškumo laipsnis, tirpumas vandenyje ir riebaluose) turi įtakos jų praėjimui per membranas.
· Fiziologiniai veiksniai (amžius, lytis, bendras riebalinio audinio kiekis organizme). Pavyzdžiui, vyresnio amžiaus žmonėms ir naujagimiams V d sumažėja.
· Patologinės būklės, ypač kepenų, inkstų, širdies ir kraujagyslių sistemos ligos (CVS).
Didžiausia koncentracija (C max) ir maksimalios koncentracijos pradžios laikas (T max). Kai vaistas patenka į sisteminę kraujotaką (ekstravaskulinės injekcijos atveju), jo koncentracija palaipsniui didėja ir pasiekia vertę (C max) T max momentu, o tada pradeda mažėti.
Jei absorbcijos procesas yra tiesinis (proceso greitis yra tiesiogiai proporcingas vaistų kiekiui sistemoje), šio proceso greitis apibūdinamas absorbcijos konstanta (k abs), matuojama valandomis ir apskaičiuojama per pusę absorbcijos laikotarpis (T 1/2) - laikas, per kurį 1/2 suleidžiama vaisto dozė.
Biologinis prieinamumas (F) yra vaisto dozės dalis (%), kuri pasiekė sisteminę kraujotaką po ekstravaskulinio vartojimo (šiuo atveju ne visas vaistas pasiekia sisteminę kraujotaką).
Absoliutus biologinis prieinamumas nustatomas pagal kreivės srities (AUC) verčių santykį vartojant vaistą ekstravaskuliškai ir į veną.
Bioekvivalentiškumas (santykinis biologinis prieinamumas) - tai vaistų, patekusių į sisteminę kraujotaką, kiekio santykis, kai jie naudojami įvairiomis dozavimo formomis arba skirtingų kompanijų gaminamais vaistais. Jei lyginami vaistai yra panašūs (veiklioji medžiaga, dozė, dozavimo forma), tačiau gaminami skirtingų gamintojų, jie vadinami generiniais, ir šiuo atveju būtina ištirti jų biologinį ekvivalentiškumą. Du vaistai yra biologiškai ekvivalentiški, jei jie turi tą patį biologinį prieinamumą.
Pašalinimo greičio konstanta (k e) yra medžiagos koncentracijos kraujyje sumažėjimo procentinė dalis per laiko vienetą (atspindi vaisto dalį, išsiskiriančią iš organizmo per laiko vienetą). Eliminaciją sudaro biotransformacijos ir išsiskyrimo procesai. Pašalinimo greičio konstanta apibūdina pašalinimą pagal vienos kameros modelį, kurio pašalinimo procesas yra linijinis.
Pusinės eliminacijos laikas (T 1/2) yra laikas, reikalingas vaisto koncentracijai kraujyje sumažinti 50% dėl pašalinimo. Pagal linijinį modelį T 1/2 apskaičiuojamas pagal formulę:
G 1/2 = 0,693 / *.
Beveik per vieną T 1/2 50%JIC išsiskiria iš organizmo, per du laikotarpius - 75%, per 3 laikotarpius - maždaug 90%ir kt.
Ryšys tarp T 1/2 ir k e1 yra svarbus pasirenkant dozavimo režimą ir ypač nustatant intervalą tarp dozių.
Klirensas (CI) - plazmos ar kraujo tūris, visiškai pašalintas nuo J1C per laiko vienetą. Šis rodiklis kiekybiškai apibūdina vaisto pašalinimą ir yra išreiškiamas ml / min arba l / h. Linijiniame modelyje klirensas apskaičiuojamas pagal formulę:
Cl = V d -k el = D / AUC,
kur C / yra klirensas, V d yra pasiskirstymo tūris, K e1 yra eliminacijos greičio konstanta, D yra dozė, AUC yra plotas po kinetine kreive.
Bendras klirensas yra inkstų ir kepenų klirenso suma (nes šie organai yra pagrindinis vaisto išsiskyrimo būdas). (Apskaičiuojant bendrą klirensą, paprastai neatsižvelgiama į kitus eliminacijos būdus ar metabolizmą už hepatito ribų.)
Kepenų klirensas apibūdina vaistų biotransformaciją kepenyse (metabolinis klirensas) ir išsiskyrimą su tulžimi (tulžies klirensas).
Inkstų klirensas atspindi vaisto išsiskyrimą su šlapimu. Pavyzdžiui, cimetidino inkstų klirensas yra maždaug 600 ml / min., Metabolinis klirensas - 200 ml / min., O tulžies - 10 ml / min., Taigi bendras klirensas yra 810 ml / min.
Pagrindiniai fiziologiniai veiksniai, lemiantys klirensą, yra pagrindinių kūno fiziologinių sistemų funkcinė būklė, tekančio kraujo tūris ir kraujo tėkmės greitis organe. Kepenų klirensas priklauso nuo kepenų kraujotakos greičio arba metabolizuojančių fermentų funkcinio pajėgumo. Pavyzdžiui, lidokaino, kurį intensyviai metabolizuoja kepenų fermentai, klirensas visų pirma priklauso nuo jo patekimo į kepenis greičio (ty nuo įtekančio kraujo tūrio ir kraujotakos greičio), todėl, pavyzdžiui, esant stazinei širdžiai nesėkmė, ji sumažėja. Fenotiazinų klirensas daugiausia priklauso nuo metabolizuojančių fermentų aktyvumo, todėl pažeidus hepatocitus šios grupės vaistų klirensas smarkiai sumažėja, todėl jų koncentracija kraujyje žymiai padidėja.
Pusiausvyros (arba stacionari) koncentracija (C ss) - koncentracija, pasiekta būsenoje, kai per kiekvieną intervalą tarp įprastų dozių vartojimo absorbuoto vaisto kiekis yra lygus pašalinto [t.y. ty esant pastoviai arba pusiausvyros būsenai]. Tai yra, jei vaistas vartojamas pastovia doze nustatytais laiko intervalais, kurių trukmė yra trumpesnė už eliminacijos laiką, jo koncentracija kraujyje padidėja, o tada svyruoja per vidutinę vertę tarp didžiausios ir mažiausios vertės.
Pasiekus C ss, klinikinis vaistų poveikis pasireiškia visiškai. Kuo mažiau T 1/2 LS, tuo greičiau bus pasiekta C ir tuo ryškesni bus jo svyravimai. Pavyzdžiui, T 1/2 novokainamido yra 2–3 valandos, o skiriant kas 6 valandas, jo C ss pasižymi dideliu verčių sklaida. Todėl, siekiant užkirsti kelią Css svyravimams kraujyje ir juos sumažinti, vis plačiau paplitusios vaisto formos, turinčios ilgalaikį veikliosios medžiagos išsiskyrimą.
Praktiškai medžiagos C s gali būti apskaičiuojamas pagal jos koncentraciją kraujyje po vienos injekcijos:
s _ 1, 44 F D- T ir 2 V d -t
kur F yra biologinis prieinamumas, D yra dozė, T 1/2 yra pusinės eliminacijos laikas, V d yra pasiskirstymo tūris, t yra laiko tarpas tarp dozių.
Klinikinėje praktikoje farmakokinetiniai parametrai naudojami visų pirma apskaičiuojant paskirtas vaistų dozes.
Pasiskirstymo tūris naudojamas apskaičiuojant įsotinamąją dozę, reikalingą norint pasiekti reikiamą veiksmingą JIC koncentraciją kraujyje:
C, kur D Haep yra įsotinamoji dozė, V D yra pasiskirstymo tūris, C yra JIC koncentracija kraujo plazmoje.
Norint apskaičiuoti palaikomąją dozę, t. Y. Dozę, reikalingą palaikyti reikiamą J1C koncentraciją kraujyje, naudojama klirenso vertė:
Pagal ss, kur D nod yra palaikomoji dozė, C yra bendras klirensas, C m - pusiausvyros koncentracija.
| 1-1 lentelė. Pagrindinių farmakokinetinių parametrų klinikinė reikšmė |
Klinikinė pagrindinių farmakokinetinių parametrų reikšmė pateikta lentelėje. 1-1.
Pagrindiniai farmakokinetikos procesai apima JIC absorbciją, metabolizmą (biotransformaciją), pasiskirstymą ir išsiskyrimą.
Vaistų absorbcija
Siurbimas (absorbcija) - vaisto suvartojimo iš injekcijos vietos į kraujotakos ir (arba) limfinės sistemos procesą procesas. Absorbcija priklauso nuo vartojimo būdo, vaisto tirpumo injekcijos vietos audiniuose ir kraujo tėkmės šiuose audiniuose, dozavimo formos ir vaisto fizikinių ir cheminių savybių.
Išsivystymo greitis, poveikio sunkumas ir trukmė bei kai kuriais atvejais vaisto veikimo pobūdis priklauso nuo vaisto vartojimo būdo. Paskirti enterinį [per virškinimo traktą (GIT)] ir parenteralinį (apeinant GIT) vartojimo būdus, kurių absorbcija yra skirtinga (skiriant vaistus į veną ir į arterijas nedelsiant ir visiškai patenka į bendrą kraujotaką).
Absorbcija per burną
Dažniausias ir prieinamas narkotikų vartojimo būdas yra per burną (per burną).
Siurbimo mechanizmai
Vartojant enteriniu būdu, absorbcija realizuojama pasyvia difuzija, aktyviu transportavimu, filtravimu per poras ir pinocitoze (1-2 pav.). Kai vaistas absorbuojamas, dažniausiai vyrauja vienas iš išvardytų mechanizmų, priklausomai nuo vartojimo būdo ir vaisto fizikinių ir cheminių savybių. Taigi, burnoje, skrandyje,
storojoje ir tiesiojoje žarnoje, taip pat iš odos paviršiaus, absorbcija vyksta daugiausia pasyvios difuzijos būdu ir, mažesniu mastu, filtruojant.
Pasyvi difuzija yra labiausiai paplitęs vaistų absorbcijos mechanizmas. Tai nereikalauja energijos, absorbuotos medžiagos kiekis yra tiesiogiai proporcingas koncentracijos gradientui ir pasiskirstymo koeficientui „lipidų-vandens“ terpėje. Riebaluose tirpūs vaistai absorbuojami greičiau nei vandenyje tirpūs vaistai; nėra konkurencijos dėl absorbcijos tarp dviejų panašios cheminės sudėties JIC. Kai absorbuojamas, vaistas pirmiausia prasiskverbia į skystį, esantį ląstelės membranos paviršiuje, tada ištirpsta jo lipidiniame sluoksnyje ir, galiausiai, prasiskverbia į vandeninę fazę vidinėje membranos pusėje. Vaistų absorbcija priklauso nuo jo fizikinių ir cheminių savybių, ypač virškinimo trakto spindžio jonizacijos laipsnio. Elektrolitai, esantys nedisociuotoje būsenoje, yra skleidžiami. Vaistų tirpumą ir jonizacijos laipsnį lemia skrandžio ir žarnyno turinio pH. Sumažėjus pH, silpnos rūgštys geriau įsisavinamos (rūgščioje terpėje jos yra mažiau jonizuotos), o padidėjęs pH palengvina silpnų bazių absorbciją ir lėtina silpnų rūgščių absorbciją. Teoriškai rūgštys geriau įsisavinamos skrandyje (esant žemam skrandžio pH, jos yra mažiau jonizuotos) nei žarnyne, tačiau jų trumpas buvimo skrandyje laikas ir absorbcinis paviršiaus plotas yra riboti. su žarnynu praktiškai pašalina pH vertę. Reikėtų pabrėžti, kad vaistai pasyvios difuzijos būdu yra gerai absorbuojami ne tik plonojoje žarnoje, bet ir gaubtinėje bei tiesiojoje žarnoje, o tai yra daugelio JIC vystymosi pagrindas, dėl kurio uždelstas veikliosios medžiagos išsiskyrimas, taip pat vaistų vartojimas tiesiosios žarnos būdu.
Aktyvus transportavimas reiškia energijos sąnaudas vaistų judėjimui per ląstelės membraną, dažnai prieš koncentracijos gradientą. Šis mechanizmas yra labai specifinis ir būdingas natūralių medžiagų (pavyzdžiui, aminorūgščių, cukraus ir kai kurių vitaminų), taip pat vaistų, kurie turi struktūrinių panašumų (pvz., Metildopa), įsisavinimui. Vaistų absorbcijos laipsnis priklauso nuo vaisto dozės, nes galimas „nešiklių baltymų prisotinimo“ reiškinys.
Filtravimas per poras. Anksčiau buvo manoma, kad tokiu būdu gali būti absorbuojami tik vaistai, kurių molekulinė masė yra mažesnė nei 100 Da, tačiau naujausi tyrimai rodo didesnę jo svarbą.
Pinocitozė yra absorbcija, kurią sudaro medžiagos dalelių absorbcija ląstelės membranoje. Šis mechanizmas neturi didelės reikšmės vaistų absorbcijai.
Veiksniai, turintys įtakos absorbcijai
Vaistų absorbcija priklauso nuo vaisto ir dozavimo formos fizikinių ir cheminių savybių, paciento virškinimo trakto būklės, vaisto sąveikos su skrandžio ir žarnyno turiniu ir vaisto farmakokinetikos parametrų.
Vaistų ir dozavimo formų fizikinės ir cheminės savybės:
Tabletės ar kapsulės suirimo trukmė;
Skilimo laikas skrandžio ir žarnyno turinyje;
Pagalbinių medžiagų (džiovinimo medžiagų) buvimas tabletėje ar kapsulėje;
Stabilumas virškinimo trakte;
Fizikinės ir cheminės vaistų savybės (tirpumas riebaluose, hidrofiliškumas, pK a).
Paciento virškinimo traktas:
Virškinimo trakto turinio PH;
Skrandžio ištuštinimo greitis;
Vaisto praleidimo per plonąją žarną laikas;
Virškinimo trakto ligų buvimas;
Virškinimo trakto kraujo tiekimo intensyvumas;
Fermentų aktyvumas.
Vaistų sąveika su skrandžio ir žarnyno turiniu:
Sąveika su kitais vaistais;
Sąveika su maistu.
Vaisto farmakokinetinės savybės:
Žarnyno sienelių metabolizmas;
Metabolizmas veikiant žarnyno mikroflorai.
Vaisto išsiskyrimo forma gali lemti jo tirpumą ir tolesnę absorbciją. Pagalbinių medžiagų (džiovinimo medžiagų), kurios anksčiau buvo laikomos inertiškomis, buvimas taip pat gali pakeisti vaisto absorbciją. Pavyzdžiui, bentonitas - kai kurių granuliuotų para -aminosalicilo rūgšties sudedamųjų dalių sudedamoji dalis - gali adsorbuoti rifampiciną ir pabloginti jo absorbciją, kai naudojamas kartu.
Skrandžio ištuštinimo greitis lemia greitį, kuriuo vaistai patenka į plonąją žarną, kur dauguma vaistų absorbuojama. Paprastai vaistai, kurie sulėtina skrandžio ištuštinimą, padeda sumažinti daugumos vaistų absorbciją. Tačiau kai kurių vaistų, pvz., Blogai tirpstančių ar netolygiai absorbuojamų, absorbcija gali padidėti sulėtėjus skrandžio ištuštinimui ar plonosios žarnos peristaltikai.
Kai kurių vaistų absorbcijos pablogėjimas gali atsirasti dėl nepakankamos absorbcijos sindromo (malabsorbcijos), kurį sukelia vienos ar kelių maistinių medžiagų absorbcijos sutrikimas per plonosios žarnos gleivinę, o po to sutrinka medžiagų apykaitos procesai. Yra pirminių (paveldimų) ir antrinių (įgytų) malabsorbcijos sindromų. Virškinimo trakto patologijos poveikis JIC absorbcijai parodytas lentelėje. 1–2.
1-2 lentelė. Virškinimo trakto ligų ir patologinių būklių įtaka vaistų absorbcijai
|
Vaistų absorbciją gali paveikti kiti vaistai, taip pat maistas (žr. Skyrių „Vaistų sąveika“).
Vaistų poveikis maistinių medžiagų (maistinių medžiagų) įsisavinimui
Daugelis vaistų gali sutrikdyti maistinių medžiagų (baltymų, riebalų, angliavandenių, vitaminų, mikroelementų ir kt.) Įsisavinimą ir, ilgai vartojant, sukelti jų trūkumą (1-3 lentelės).
Kai kurie vaistai (pvz., Biguanidai, akarbozė) sumažina angliavandenių absorbciją. Biguanidai taip pat padidina gliukozės panaudojimą periferiniuose audiniuose, slopina gliukoneogenezę kepenyse ir sumažina padidėjusį insulino kiekį II tipo cukriniu diabetu ir nutukusiems pacientams. Akarbozė slopina žarnyno α-gliukozidazes ir sumažina fermentų skaidymą
1-3 lentelė. Vaistų poveikis maistinių medžiagų (maistinių medžiagų) įsisavinimui
|
oligo- ir polisacharidų į monosacharidus, taip sumažinant gliukozės absorbciją iš žarnyno ir po pietų hiperglikemiją. Akarbozė sumažina daugumos angliavandenių, tokių kaip krakmolas, maltozė, sacharozė, absorbciją, o pats vaistas nėra absorbuojamas.
Yra vaistų, kurie mažina riebalų absorbciją, pavyzdžiui, orlistatas, specifinis virškinimo trakto lipazių inhibitorius. Jis sudaro kovalentinį ryšį su aktyvia skrandžio ir kasos lipazių serino vieta. Inaktyvuotas fermentas praranda gebėjimą skaidyti maisto riebalus trigliceridų (TG) pavidalu. Nedalomos TG nėra absorbuojamos.
Kontroliuojamo atpalaidavimo geriamųjų vaistų tiekimo sistemos
Kai kurie vaistai, turintys trumpą T 2 (pvz., Prokainamidas), turi būti vartojami trumpais intervalais, kad būtų išlaikyta stabili koncentracija kraujyje. Kai geriami kiti J1C (pvz., Indometacinas, karbamazepinas), veiklioji medžiaga greitai išsiskiria virškinimo trakte, todėl greitai pasiekiama didelė jo koncentracija plazmoje, o tai gali sukelti nepageidaujamas reakcijas. Pagrindinis šių problemų sprendimas yra dozavimo formų, turinčių ilgalaikį veikliosios medžiagos išsiskyrimą, sukūrimas.
Sistema pagrįsta pusiau pralaidžia membrana, kuri supa osmosiškai aktyvią vaisto šerdį. Kiekvienoje kapsulėje, naudojant lazerio technologiją, išgręžiama viena skylė. Kai kapsulė patenka į virškinimo traktą, vanduo iš plonosios žarnos per pusiau pralaidžią membraną patenka į kapsulės branduolį, ištirpindamas vaistą ant jo paviršiaus. Taigi prietaiso viduje sukuriamas stabilus osmosinis slėgis, išstumiantis vaisto tirpalą per skylę. Vaistų pristatymo greitį daugiausia kontroliuoja angos dydis. Išleidimo greitis išlieka pastovus, kol kapsulės turinys visiškai ištirps, o tada, mažėjant vaistų koncentracijai šerdyje, ji palaipsniui mažės. Pirmą kartą ši sistema buvo plačiai naudojama ilgesnėse indometacino dozavimo formose, vėliau - (3 blokatoriai).
Buvo sukurtos įvairios kontroliuojamo vaistų išleidimo sistemos. Jų tikslas yra toks:
optimalus vaistų kiekis organizme;
užtikrinant gerą pacientui priimtiną vaistų terapijos kontrolę.
Sukurtos kontroliuojamo hormoninių kontraceptikų (poodinių implantų) atpalaidavimo sistemos, iš kurių per keletą metų santykinai pastoviu greičiu išsiskiria reikiamas hormono kiekis.
Siurbimas iš burnos ir nosies
Vaistų vartojimas į burną ir po liežuviu skatina greitą jo absorbciją, tuo tarpu nėra pirmojo poveikio efekto (pastebimas, kai nemažai vaistų absorbuojama iš plonosios žarnos). Šių vartojimo būdų trūkumai yra nemalonus vaisto skonis ir būtinybė laikyti jį burnoje nekramtant ir nerijant. Tradiciškai vartojami poliežuviniai nitratai, tačiau dažnai naudojami kiti vaistai, pavyzdžiui, kaptoprilis, pentazocinas. Vartojant po liežuviu buprenorfiną ir morfiną, analgezinis poveikis pasireiškia greičiau nei vartojant tą pačią dozę.
Kreivė - vaisto koncentracijos kraujo plazmoje priklausomybė nuo laiko po vaisto vartojimo.
Maksimali koncentracija - apibūdina vaistų veiksmingumą ir saugumą, jo vertė neturėtų viršyti terapinės ribos.
Pirmosios eilės kinetika - vaisto pašalinimo greitis yra proporcingas jo koncentracijai (kuo didesnė koncentracija, tuo greičiau išsiskiria)
Antrosios eilutės kinetika - pašalinimo greitis nepriklauso nuo koncentracijos (NVNU didelėmis dozėmis)
Būtina kontroliuoti vaisto koncentraciją:
Kai vaistų veiksmingumą sunku įvertinti kliniškai (epilepsijos prevencija)
Kai sunku įvertinti to paties vaisto klinikinį ir nepageidaujamą poveikį (aritmijoms paskirtas digoksinas gali sukelti aritmiją)
Jei vaistas turi potencialiai pavojingą šalutinį poveikį
Apsinuodijimo ir perdozavimo atveju
Dėl medžiagų apykaitos ar pašalinimo sutrikimų (CRF)
144 - 147. Išvardinkite pagrindinius farmakokinetikos parametrus. Bendras klirensas: veiksnių, turinčių įtakos parametrui, nustatymas, farmakoterapijos optimizavimo vertė.
Bendras klirensas - tai plazmos arba kraujo tūris, visiškai pašalintas iš vaisto per laiko vienetą.
Pasiskirstymo tūris yra hipotetinis organizmo skysčio tūris, leidžiantis tolygiai paskirstyti visą vartojamą vaisto dozę, kurios koncentracija yra panaši į kraujo plazmos koncentraciją. Jei vertės yra didelės, vaistas kiek įmanoma prasiskverbia į biologinius skysčius ir audinius. Vaisto molekulinė masė, tirpumas vandenyje, amžius, lytis, nėštumas turi įtakos pasiskirstymo tūriui.
Pusinės eliminacijos laikas yra laikas, per kurį vaistų koncentracija organizme sumažėja perpus.
Pusiausvyros koncentracija yra būsena, kai vaistų patekimas į organizmą yra lygus jo pašalinimui. Jai pasiekti reikia maždaug 5 pusinės eliminacijos periodų.
Biologinis prieinamumas - parodo, kokia dalis (%) vaisto patenka į sisteminę kraujotaką.
Bioekvivalentiškumas yra vaisto analogo (generinio) panašumo į pradinį vaistą laipsnis.
I fazės metabolizmas yra vaisto struktūros pasikeitimas dėl jo oksidacijos, hidrolizės ir kt. Tikslas narkotikų veiklai pasiekti
Narkotikų vartojimo būdai. Veiksniai, turintys įtakos administravimo būdų pasirinkimui. Pavyzdžiai.
I. Enterinis vartojimas
Privalumai yra paprastumas ir patogumas. AB skiriamas prieš valgį, nes daugelio jų absorbcija priklauso nuo maisto. NVNU po valgio, nes jie dirgina skrandžio gleivinę. Trūkumai yra tai, kad daugelio vaistų absorbcija priklauso nuo virškinimo trakto būklės, kai kurie vaistai (insulinas) yra sunaikinami skrandyje, kai kurie vaistai (NVNU) neigiamai veikia skrandį ir žarnyną.
2. Po liežuviu
Vaistas pradeda veikti greitai. Absorbcijos greitis nepriklauso nuo suvartojamo maisto. Pavyzdžiui, nitroglicerinas.
3. Tiesiosios žarnos
Naudojamas vaistams, kurių metabolizmas yra didelis. Paskirkite vaistus, kurie dirgina skrandžio gleivinę (NVNU).
II. Parenteralinis vartojimas
1. Intravaskulinis (dažniausiai IV)
Užtikrina greitą didelės koncentracijos sukūrimą. Tokiu būdu galite skirti vaistų, kurie suyra virškinimo trakte (insulinas), dirgina virškinamąjį traktą arba jame nėra absorbuojami (aminoglikozidai). Trūkumai apima įvairius techninius sunkumus, infekcijos atsiradimo injekcijos vietoje riziką.
2. Injekcija į raumenis
Absorbcija į kraują trunka 10-30 minučių. Pagrindinių pranašumų nėra
3. Po oda
Galima skirti insulino ar heparino.
4. Įkvėpimas
Vaistai plaučių ir bronchų gydymui
5. Endotrachėja
Reanimacijos praktikoje.
Vaistų absorbcija: apibrėžimas, mechanizmai. Veiksniai, turintys įtakos parenterinių vaistų absorbcijai. Pavyzdžiai.
Absorbcija (absorbcija) - vaisto suvartojimo iš injekcijos vietos į kraują ir (arba) limfinę sistemą procesas. Narkotikai sugeba įveikti ląstelių membranas, nepažeisdami jų vientisumo, naudodami daugybę mechanizmų: pasyvią difuziją, aktyvų transportavimą, filtravimą, pinocitozę.
Vaistų absorbcijai organizme svarbus vaistų tirpumas, cheminė struktūra ir molekulinė masė. Tirpumas vandenyje padidėja, kai narkotikų sudėtyje yra alkoholio grupės. Vaistų absorbcijos greitis po i / m injekcijos taip pat priklauso nuo kraujotakos intensyvumo injekcijos vietoje.
Veiksniai, turintys įtakos vaistų absorbcijai per burną. Pavyzdžiai.
Virškinimo trakto judrumas. Skrandžio turinio PH.
Maisto suvartojimas. Pavyzdžiui, penicilinų absorbcija po valgio sulėtėja, o metoprololio absorbcija - priešingai.
Dozavimo forma. Tirpalai, suspensijos, kapsulės, paprastos tabletės yra geriau absorbuojamos.
Vaistų pasiskirstymas organizme. Veiksniai, turintys įtakos paskirstymui. Pavyzdžiai.
Lipidų tirpumas
Prisijungimo prie kraujo plazmos baltymų laipsnis
Regioninis kraujotakos intensyvumas
Biologinių barjerų buvimas (kraujo-enfalinis barjeras, histohematologinis, plazmos membranos, kapiliarų sienelė)
Vaistų prijungimas prie kraujo baltymų. Veiksniai, turintys įtakos surišimui. Pavyzdžiai.
Baltymai: albuminai, lipoproetinai, rūgštinis a-glikoproteinas, y-globulinai.
Vyresnis amžius, didelis riebalų suvartojimas, inkstų ir kepenų ligos.
Vaistų metabolizmas. Biotransformacijos reakcijos. Veiksniai, turintys įtakos medžiagų apykaitai. Pavyzdžiai.
Šio proceso biologinis vaidmuo yra sukurti substratą, kuris būtų patogus tolesniam naudojimui arba pagreitintų pašalinimą iš organizmo.
I fazės metabolizmas - vaisto struktūros pasikeitimas oksidacijos, redukcijos ar hidrolizės būdu ir kt. Tikslas narkotikų veiklai pasiekti
II fazės metabolizmas - vaistų molekulių surišimas. Pavyzdžiui, metilinimas, acetilinimas. Tikslas pašalinti narkotikus.
Biotransformacijai įtakos turi: amžius, lytis, mityba, gretutinės ligos, aplinkos veiksniai. Svarbiausi biotransformacijos organai yra kepenys ir žarnynas.
Išankstinis sisteminis vaistų pašalinimas. Pavyzdžiai, pasekmės farmakoterapijos optimizavimui.
Tai yra biotransformacijos procesai, kol vaistas patenka į sisteminę kraujotaką. Jei dėl aktyvaus pirmojo metabolizmo metabolizmo susidaro medžiagos, turinčios mažesnį farmakologinį aktyvumą nei pradinis vaistas, geriau vartoti parenteraliai.
Vaisto, kurio metabolizmas yra didelis, pavyzdys yra nitroglicerinas, kuris yra aktyvus vartojant po liežuviu ir į veną, tačiau vartojamas per burną visiškai praranda savo poveikį.
Vaistų išsiskyrimas iš organizmo: pagrindiniai keliai, mechanizmai. Veiksniai, turintys įtakos vaistų išsiskyrimui per inkstus. Pavyzdžiai, pasekmės farmakoterapijos optimizavimui.
Dauguma vaistų iš organizmo išsiskiria per inkstus, mažesniu mastu - per plaučius per prakaito liaukas, seilių liaukas, su motinos pienu ir kepenimis.
Vaistai pašalinami per: glomerulų filtraciją, pasyvią reabsorbciją kanalėliuose.
Farmakologinis vaistų poveikis. Giminystės sąvoka. Agonistai, antagonistai, daliniai receptorių agonistai, antagonistai, turintys savo aktyvumą. Vaistai, turintys nespecifinį, specifinį, selektyvų poveikį. Pavyzdžiai.
1. Fiziologinis poveikis - kraujospūdžio, širdies ritmo pokyčiai.
2. Biocheminis - padidėjęs fermentų kiekis kraujyje
Afinitetas - medžiagos prisijungimo prie receptorių stiprumas.
Vidinė veikla yra medžiagos gebėjimas, sąveikaujant su receptoriais, sukelti fiziologines ar biochemines reakcijas, atitinkančias šių receptorių funkcinę reikšmę.
Agonistai yra medžiagos, turinčios ir afinitetą, ir būdingą aktyvumą. Vaistai, turintys ryškų vidinį aktyvumą, yra visiški agonistai, o silpnesnio aktyvumo - daliniai.
Antagonistai yra medžiagos, turinčios afinitetą ir neturinčios vidinės veiklos.
Narkotikų teikimas nespecifinis veiksmas sukelia platų farmakologinį poveikį. Į šią grupę įeina, pavyzdžiui, vitaminai, gliukozė, amino rūgštys. Jie turi plačias naudojimo indikacijas.
Jei vaistas veikia kaip tam tikrų sistemų receptorių agonistas ar antagonistas, tada jo veikimas vadinamas specifiniu.
Selektyvumas pasireiškia tuo atveju, jei vaistai keičia vieno iš sistemos komponentų aktyvumą. Pavyzdžiui, propranololis blokuoja visus B-adrenerginius receptorius, o atenololis-tik B1.
157. Minimali terapinė koncentracija, terapinis diapazonas, terapinis plotis, vidutinė terapinė koncentracija, terapinis vaisto indeksas: apibrėžimai, farmakoterapijos optimizavimo vertė.
Mažiausia terapinė koncentracija yra vaisto koncentracija kraujyje, sukelianti poveikį, lygų 50% didžiausios.
Terapinis diapazonas - koncentracijos diapazonas nuo minimalios terapinės iki pirmųjų šalutinio poveikio požymių atsiradimo.
Terapinė platuma - viršutinės terapinės ribos ir apatinės ribos santykis
Vidutinė terapinė koncentracija yra tarpinė koncentracija terapiniame diapazone.
Terapinis indeksas yra rodiklis, atspindintis vidutinės mirtinos dozės ir vidutinės terapinės dozės santykį.
Išsami informacija
Bendroji farmakologija. Farmakokinetika
Farmakokinetika- farmakologijos skyrius, skirtas vaistinių medžiagų pasiskirstymo kinetinių dėsnių tyrimui. Tiria vaistinių medžiagų išsiskyrimą, vaistinių medžiagų absorbciją, pasiskirstymą, nusėdimą, transformaciją ir išsiskyrimą.
Narkotikų vartojimo būdai
Poveikio išsivystymo greitis, jo sunkumas ir trukmė priklauso nuo vartojimo būdo. Kai kuriais atvejais vartojimo būdas lemia medžiagų veikimo pobūdį.
Išskirti:
1) enterinis vartojimo būdas (per virškinamąjį traktą)
Naudojant šiuos būdus, medžiagos gerai absorbuojamos, daugiausia pasyviai difuzuojant per membraną. Todėl lipofiliniai nepoliniai junginiai yra gerai absorbuojami, o hidrofiliniai poliniai junginiai yra prastai absorbuojami.
Po liežuviu (poliežuvis)
Absorbcija vyksta labai greitai, medžiagos patenka į kraują, apeinant kepenis. Tačiau absorbcijos paviršius yra mažas, ir tokiu būdu galima skirti tik labai aktyvias medžiagas, vartojamas mažomis dozėmis.
Pavyzdys: nitroglicerino tabletės, kuriose yra 0,0005 g nitroglicerino. Veiksmas įvyksta per 1-2 minutes.
Per burną (per os)
Vaistinės medžiagos tiesiog praryjamos. Absorbcija iš dalies vyksta iš skrandžio, bet daugiausia iš plonosios žarnos (tai palengvina reikšmingas absorbuojantis žarnyno paviršius ir intensyvus jo aprūpinimas krauju). Pagrindinis žarnyno absorbcijos mechanizmas yra pasyvi difuzija. Absorbcija iš plonosios žarnos yra palyginti lėta. Tai priklauso nuo žarnyno judrumo, aplinkos pH, žarnyno turinio kiekio ir kokybės.
Iš plonosios žarnos medžiaga per kepenų vartų veną patenka į kepenis ir tik tada į bendrą kraujotaką.
Medžiagų absorbciją taip pat reguliuoja specialus membraninis transporteris - P -glikoproteinas. Tai skatina medžiagų pašalinimą į žarnyno ertmę ir neleidžia jiems įsisavinti. Yra žinomi šios medžiagos inhibitoriai - ciklosporinas A, chinidinas, verapamilis, itraknazolas ir kt.
Reikėtų prisiminti, kad kai kurias vaistines medžiagas išgerti per burną yra nepraktiška, nes veikiant skrandžio sultims ir fermentams, jos sunaikinamos virškinimo trakte. Tokiu atveju (arba jei vaistas dirgina skrandžio gleivinę), jis skiriamas kapsulėmis ar tabletėmis, kurios ištirpsta tik plonojoje žarnoje.
Tiesiai (tiesiojoje žarnoje)
Didelė medžiagos dalis (apie 50%) patenka į kraują, apeinant kepenis. Be to, vartojant šį vaistą, medžiaga neturi įtakos virškinimo trakto fermentams. Absorbcija vyksta paprasta difuzija. Tiesą sakant, medžiagos skiriamos žvakučių ar klizmų pavidalu.
Baltymų, riebalų ir polisacharidų struktūros vaistinės medžiagos nėra absorbuojamos storojoje žarnoje.
Panašus vartojimo būdas taip pat naudojamas vietiniam poveikiui.
2) parenteraliniai vartojimo būdai
Įvedamos medžiagos, apeinančios virškinamąjį traktą.
Poodinis
Medžiagos gali būti absorbuojamos pasyviai difuzuojant ir filtruojant per tarpląstelines erdves. Tokiu būdu po oda galima suleisti tiek lipofilinių nepolinių, tiek hidrofilinių polinių medžiagų.
Paprastai vaistinių medžiagų tirpalai švirkščiami po oda. Kartais - aliejaus tirpalai ar suspensijos.
Į raumenis
Medžiagos absorbuojamos taip pat, kaip ir švirkščiant po oda, tačiau greičiau, nes skeleto raumenų vaskuliarizacija yra ryškesnė, lyginant su poodiniais riebalais.
Į raumenis negalima švirkšti hipertoninių tirpalų, dirginančių medžiagų.
Tuo pačiu metu į raumenis suleidžiami aliejaus tirpalai, suspensijos, kad būtų sukurtas vaistų sandėlis, kuriame vaistas ilgą laiką gali būti absorbuojamas į kraują.
Į veną
Vaistas iš karto patenka į kraują, todėl jo veikimas vystosi labai greitai - per 1-2 minutes. Kad nesusidarytų per didelė medžiagos koncentracija kraujyje, ji paprastai praskiedžiama 10-20 ml izotoninio natrio chlorido tirpalo ir lėtai suleidžiama per kelias minutes.
Nešvirkškite aliejaus tirpalų ar suspensijų į veną dėl kraujagyslių užsikimšimo pavojaus!
Intraarterinis
Leidžia sukurti didelę medžiagos koncentraciją toje srityje, į kurią kraujas tiekiamas iš šios arterijos. Kartais taip skiriami vaistai nuo vėžio. Siekiant sumažinti bendrą toksinį poveikį, kraujo nutekėjimą galima dirbtinai sutrukdyti uždedant žnyplę.
Vidinis
Paprastai naudojamas, kai intraveninis vartojimas yra techniškai neįmanomas. Vaistas švirkščiamas į kempininę krūtinkaulio medžiagą. Metodas naudojamas vaikams ir pagyvenusiems žmonėms.
Pilvo ertmės
Paprastai jis retai naudojamas operacijoms. Veiksmas vyksta labai greitai, nes dauguma vaistų yra gerai absorbuojami per pilvaplėvės lapus.
Įkvėpimas
Vaistų vartojimas įkvėpus. Taip įvedamos dujinės medžiagos, lakiųjų skysčių garai, aerozoliai.
Plaučiai yra gerai aprūpinti krauju, todėl absorbcija vyksta labai greitai.
Transderminis
Jei reikia, ilgai veikiančios labai lipofilinės vaistinės medžiagos, kurios lengvai prasiskverbia pro nepažeistą odą.
Intranazalinis
Įlašinamas į nosies ertmę lašų ar purškalo pavidalu, remiantis vietiniu ar rezorbciniu poveikiu.
Vaistinių medžiagų įsiskverbimas per membraną. Lipofilinės nepolinės medžiagos. Hidrofilinės polinės medžiagos.
Pagrindiniai įsiskverbimo būdai yra pasyvi difuzija, aktyvus transportavimas, palengvinta difuzija, pinocitozė.
Plazminę membraną daugiausia sudaro lipidai, o tai reiškia, kad tik lipofilinės nepolinės medžiagos gali prasiskverbti pasyviai difuzijos būdu per membraną. Priešingai, hidrofilinės polinės medžiagos (ŽPV) tokiu būdu praktiškai neprasiskverbia pro membraną.
Daugelis vaistų yra silpni elektrolitai. Tirpale kai kurios iš šių medžiagų yra nejonizuotos formos, t.y. nepoliniais, o kai kurie - jonų, nešančių elektros krūvius, pavidalu.
Nejonizuota silpno elektrolito dalis prasiskverbia pro membraną pasyvios difuzijos būdu
Norėdami įvertinti jonizaciją, naudokite pK a reikšmę - neigiamą jonizacijos konstantos logaritmą. Skaičiumi pK a yra lygus pH, kuriame jonizuojama pusė junginio molekulių.
Norėdami nustatyti jonizacijos laipsnį, naudokite Hendersono-Hasselbacho formulę:
pH = pKa + - bazėms
Bazinė jonizacija vyksta protonuojant
Jonizacijos laipsnis nustatomas taip
pH = pK a + - rūgštims
Rūgščių jonizacija vyksta protonuojant.
HA = H + + A -
Acetilsalicilo rūgščiai pKa = 3,5. Esant pH = 4,5:
Todėl esant pH = 4,5, acetilsalicilo rūgštis bus beveik visiškai atsiskyrusi.
Medžiagų absorbcijos mechanizmai
Vaistinės medžiagos gali patekti į ląstelę:
Pasyvi difuzija
Membranoje yra akvaporinų, per kuriuos vanduo patenka į ląstelę ir gali praeiti pasyvios difuzijos būdu išilgai koncentracijos gradiento hidrofilinių polinių medžiagų, turinčių labai mažą molekulinį dydį, ištirpintų vandenyje (šie akvaporinai yra labai siauri). Tačiau tokio tipo vaistų patekimas į ląstelę yra labai retas, nes dauguma vaistų molekulių yra didesnės už akvaporinų skersmenį.
Lipofilinės nepolinės medžiagos taip pat prasiskverbia per paprastą difuziją.
Aktyvus transportas
Vaistinės hidrofilinės polinės medžiagos transportavimas per membraną prieš koncentracijos gradientą naudojant specialų nešiklį. Toks transportas yra selektyvus, prisotinamas ir reikalauja daug energijos.
Vaistas, turintis afinitetą transportuojamam baltymui, jungiasi prie šio nešiklio surišimo vietų vienoje membranos pusėje, tada vyksta nešiklio konformacinis pasikeitimas ir, galiausiai, medžiaga išsiskiria iš kitos membrana.
Palengvinta difuzija
Hidrofilinės polinės medžiagos transportavimas per membraną specialia transportavimo sistema išilgai koncentracijos gradiento, nenaudojant energijos.
Pinocitozė
Ląstelės membranos invaginacijos, supančios medžiagos molekules ir sudarančios pūsleles, kurios praeina pro ląstelės citoplazmą ir išskiria medžiagą iš kitos ląstelės pusės.
Filtravimas
Per membranų poras.
Taip pat svarbu vaistinių medžiagų filtravimas per tarpląstelines erdves.
ŽPV filtravimas per tarpląstelines erdves yra svarbus absorbcijai, pasiskirstymui ir išsiskyrimui ir priklauso nuo:
a) tarpląstelinių erdvių dydis
b) medžiagų molekulių dydis
1) pro spragas tarp endotelio ląstelių inkstų glomerulų kapiliaruose dauguma vaistinių medžiagų, esančių kraujo plazmoje, lengvai praeina filtruojant, jei jos nėra prisijungusios prie plazmos baltymų.
2) poodinių riebalų, skeleto raumenų kapiliaruose ir venulėse tarpų tarp endotelio ląstelių pakanka daugumai vaistinių medžiagų praeiti. Todėl švirkščiant po oda ar į raumenis, tiek lipofilinės nepolinės medžiagos (pasyvios difuzijos būdu lipidinėje fazėje), tiek hidrofilinės polinės medžiagos (filtruojant ir pasyviai difuzuojant vandeninėje fazėje per tarpus tarp endotelio ląstelių) yra gerai absorbuojamos. ir prasiskverbia į kraują.
3) į kraują įvedus ŽPV, medžiagos greitai prasiskverbia į daugumą audinių per tarpus tarp kapiliarų endotelio ląstelių. Išimtys yra medžiagos, kurioms yra aktyvios transporto sistemos (vaistas nuo parkinsonizmo levadopa) ir audiniai, atskirti nuo kraujo histohematogeniniais barjerais. Hidrofilinės polinės medžiagos gali prasiskverbti į tokias kliūtis tik kai kuriose vietose, kuriose barjeras yra silpnai išreikštas (pailgųjų smegenų pakaušio srityje, ŽPV prasiskverbia į vėmimo centro trigerio zoną).
Lipofilinės nepolinės medžiagos lengvai įsiskverbia į centrinę nervų sistemą per kraujo ir smegenų barjerą pasyviai difuzijos būdu.
4) Virškinimo trakto epitelyje tarpląstelinės erdvės yra mažos, todėl ŽPV joje prastai absorbuojamas. Taigi hidrofilinė polinė medžiaga neostigminas yra skiriamas po oda 0,0005 g doze, o norint pasiekti panašų poveikį, kai jis vartojamas per burną, reikia 0,015 g dozės.
Lipofilinės nepolinės medžiagos lengvai absorbuojamos virškinimo trakte pasyvios difuzijos būdu.
Biologinis prieinamumas. Pre-sisteminis pašalinimas.
Atsižvelgiant į tai, kad sisteminis medžiagos poveikis atsiranda tik patekus į kraują, iš kur patenka į audinius, buvo pasiūlytas terminas „biologinis prieinamumas“.
Kepenyse daugelis medžiagų vyksta biotransformacijoje. Dalis medžiagos gali išsiskirti su tulžimi žarnyne. Štai kodėl tik dalis suleistos medžiagos gali patekti į kraują, likusi dalis yra veikiama pašalinamas pirmojo praėjimo pro kepenis metu.
Eliminavimas- biotransformacija + išskyrimas
Be to, vaistai gali būti ne visiškai absorbuojami žarnyne, metabolizuojami žarnyno sienelėje ir iš dalies išsiskiria iš jo. Visa tai kartu su pašalinimu pirmojo praėjimo pro kepenis metu yra vadinama išankstinis sisteminis pašalinimas.
Biologinis prieinamumas- nepakitusios medžiagos kiekis, patekęs į bendrą kraujotaką, procentais nuo suleisto kiekio.
Paprastai žinynuose nurodomos biologinio prieinamumo vertės, kai jos vartojamos per burną. Pavyzdžiui, propranololio biologinis prieinamumas yra 30%. Tai reiškia, kad vartojant per burną 0,01 (10 mg) doze, į kraują patenka tik 0,003 (3 mg) nepakeisto propranololio.
Norint nustatyti biologinį prieinamumą, vaistas švirkščiamas į veną (vartojant į veną, medžiagos biologinis prieinamumas yra 100%). Tam tikrais laiko intervalais nustatoma medžiagos koncentracija kraujo plazmoje, tada brėžiama medžiagos koncentracijos kitimo kreivė laikui bėgant. Tada per burną suleidžiama ta pati medžiagos dozė, nustatoma medžiagos koncentracija kraujyje ir sukuriama kreivė. Išmatuokite plotą po kreivėmis - AUC. Biologinis prieinamumas - F - apibrėžiamas kaip per burną vartojamo AUC ir į veną suleisto AUC santykis ir išreiškiamas procentais.
Bioekvivalentiškumas
Esant vienodam dviejų medžiagų biologiniam prieinamumui, jų patekimo į bendrą kraujotaką greitis gali būti skirtingas! Atitinkamai, bus kitaip:
Laikas iki didžiausios koncentracijos
Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje
Farmakologinio poveikio dydis
Todėl įvedama bioekvivalentiškumo sąvoka.
Bioekvivalentiškumas reiškia panašų biologinį prieinamumą, didžiausią veikimą, farmakologinio poveikio pobūdį ir dydį.
Vaistinių medžiagų platinimas.
Kai lipofilinės medžiagos patenka į kraują, jos paprastai pasiskirsto tolygiai organizme, o hidrofilinės polinės medžiagos pasiskirsto netolygiai.
Didelę įtaką medžiagų pasiskirstymo pobūdžiui daro jų kelyje atsirandančios biologinės kliūtys: kapiliarų sienelės, ląstelių ir plazmos membranos, hematoencefalinės ir placentos barjerai (tikslinga žiūrėti skyrių „Filtravimas per tarpląstelines erdves“). ").
Smegenų kapiliarų endotelis neturi porų, praktiškai nėra pinocitozės. Taip pat tam tikrą vaidmenį vaidina astroglijos, kurios padidina barjero stiprumą.
Kraujo-oftalmologinis barjeras
Neleidžia hidrofilinėms polinėms medžiagoms prasiskverbti iš kraujo į akies audinį.
Placenta
Neleidžia hidrofilinėms polinėms medžiagoms prasiskverbti iš motinos kūno į vaisių.
Norėdami apibūdinti vaisto pasiskirstymą vienos kameros farmakokinetikos modelio sistemoje (kūnas paprastai vaizduojamas kaip viena erdvė, užpildyta skysčiu. Kai vaistas vartojamas, jis akimirksniu ir tolygiai pasiskirsto), naudokite tokį rodiklį kaip matomas tūris pasiskirstymas - V d
Matomas pasiskirstymo tūris atspindi apskaičiuotą skysčio, kuriame medžiaga pasiskirsto, tūrį.
Jei vaistinei medžiagai V d = 3 l (kraujo plazmos tūris), tai reiškia, kad medžiaga yra kraujo plazmoje, neprasiskverbia į kraujo ląsteles ir nepalieka kraujotakos. Galbūt tai didelės molekulinės masės medžiaga (V d heparinui = 4 l).
V d = 15 L reiškia, kad medžiaga yra kraujo plazmoje (3 L), tarpląsteliniame skystyje (12 L) ir neprasiskverbia į audinių ląsteles. Tai tikriausiai yra hidrofilinė polinė medžiaga.
V d = 400 - 600 - 1000 l reiškia, kad medžiaga vis dar yra nusėdusi periferiniuose audiniuose ir jos koncentracija kraujyje yra maža. Pavyzdžiui, imipramino - triciklio antidepresanto - V d = 23 l / kg, tai yra, maždaug 1600 l. Tai reiškia, kad imipramino koncentracija kraujyje yra labai maža, o apsinuodijus imipraminu, hemodializė yra neveiksminga.
Sąlyginis depozitas
Kai vaistas pasiskirsto organizme, dalis gali būti sulaikyta (nusėdusi) įvairiuose audiniuose. Iš depo medžiaga patenka į kraują ir turi farmakologinį poveikį.
1) Lipofilinės medžiagos gali nusėsti riebaliniame audinyje. Anestezijos agentas tiopentalio natris sukelia anesteziją 15-20 minučių, nes 90% tiopentalio natrio nusėda riebaliniame audinyje. Nutraukus anesteziją, po anestezijos miegas atsiranda 2–3 valandas dėl natrio tiopentalio išsiskyrimo.
2) Tetraciklinai ilgą laiką nusėda kauliniame audinyje. Todėl jis nėra skiriamas vaikams iki 8 metų, nes tai gali sutrikdyti kaulų vystymąsi.
3) nusėdimas, susijęs su kraujo plazma. Kartu su plazmos baltymais medžiagos neparodo farmakologinio aktyvumo.
Biotransformacija
Nekintami išsiskiria tik labai hidrofiliniai jonizuoti junginiai, skirti inhaliacinei anestezijai.
Daugumos medžiagų biotransformacija vyksta kepenyse, kur paprastai susidaro didelė medžiagų koncentracija. Be to, biotransformacija gali įvykti plaučiuose, inkstuose, žarnyno sienelėje, odoje ir kt.
Išskirti du pagrindiniai tipai biotransformacija:
1) metabolinė transformacija
Medžiagų transformacija oksidacijos, redukcijos ir hidrolizės būdu. Oksidacija vyksta daugiausia dėl mišrių mikrosomų oksidazių, kuriose dalyvauja NADPH, deguonis ir citochromas P-450. Atsigavimas vyksta veikiant nitro- ir azo-reduktazių sistemai ir kt. Paprastai esteriai, karboksilesterazės, amidazės, fosfatazės ir kt.
Metabolitai paprastai yra mažiau aktyvūs nei pradinės medžiagos, bet kartais aktyvesni už juos. Pavyzdžiui: enalaprilis metabolizuojamas į enaprilatą, kuris turi ryškų hipotenzinį poveikį. Tačiau jis blogai absorbuojamas virškinimo trakte, todėl jie bando jį suleisti į / į.
Metabolitai gali būti toksiškesni nei pradinės medžiagos. Perdozavus paracetamolio metabolito-N-acetil-para-benzochinono imino, atsiranda kepenų nekrozė.
2) konjugacija
Biosintezės procesas, kartu su vaistu ar jo metabolitais pridedant daugybę cheminių grupių ar endogeninių junginių molekulių.
Procesai vyksta vienas po kito arba vyksta atskirai!
Taip pat išskirti:
-specifinė biotransformacija
Atskiras fermentas veikia vieną ar daugiau junginių, tuo pačiu metu pasižymi dideliu substrato aktyvumu. Pavyzdys: metilo alkoholis oksiduojamas alkoholio dehidrogenazės būdu, kad susidarytų formaldehidas ir skruzdžių rūgštis. Etanolį taip pat oksiduoja aklogolio dehidrogenazė, tačiau etanolio afinitetas fermentui yra daug didesnis nei metanolio. Todėl etanolis gali sulėtinti metanolio biotransformaciją ir sumažinti jo toksiškumą.
-nespecifinė biotransformacija
Veikiant mikrosominiams kepenų fermentams (daugiausia mišrių funkcijų oksidazei), lokalizuotiems lygaus paviršiaus kepenų ląstelių endoplazminio tinklelio srityse.
Dėl biotransformacijos lipofilinės nepakrautos medžiagos paprastai virsta hidrofilinėmis krūvimis, todėl lengvai išsiskiria iš organizmo.
Išskyrimas (išsiskyrimas)
Vaistinės medžiagos, metabolitai ir konjugatai, daugiausia išsiskiria su šlapimu ir tulžimi.
-su šlapimu
Inkstuose mažos molekulinės masės junginiai, ištirpę plazmoje (nesusiję su baltymais), filtruojami per glomerulų ir kapsulių kapiliarų membranas.
Aktyvus medžiagų išsiskyrimas proksimaliniame kanalėlyje, dalyvaujant transporto sistemoms, taip pat vaidina svarbų vaidmenį. Tokiu būdu išsiskiria organinės rūgštys, salicilatai, penicilinai.
Medžiagos gali sulėtinti viena kitos pašalinimą.
Lipofilinės neįkrautos medžiagos reabsorbuojamos pasyvios difuzijos būdu. Hidrofilinės polinės neabsorbuojamos ir išsiskiria su šlapimu.
PH yra labai svarbi. Norint pagreitinti rūgščių junginių pašalinimą, šlapimo reakcija turi būti pakeista į šarminę pusę, o bazių pašalinimas - į rūgštinę.
- su tulžimi
Taip išsiskiria tetraciklinai, penicilinai, kolchicinas ir kt. Šie vaistai žymiai išsiskiria su tulžimi, paskui iš dalies išsiskiria su ekskrementais arba yra absorbuojami ( žarnyno-kepenų recirkuliacija).
- su įvairių liaukų paslaptimis
Ypatingą dėmesį reikėtų atkreipti į tai, kad laktacijos metu pieno liaukos išskiria daug medžiagų, kurias gauna maitinanti motina.
Eliminavimas
Biotransformacija + išskyrimas
Kiekybiniam proceso apibūdinimui naudojami keli parametrai: eliminacijos greičio konstanta (K eliminacija), pusinės eliminacijos laikas (t 1/2), bendras klirensas (Cl T).
Eliminacijos greičio konstanta - K eliminacija- atspindi medžiagos pašalinimo iš organizmo greitį.
Pusinės eliminacijos laikas - t 1/2- atspindi laiką, reikalingą medžiagos koncentracijai plazmoje sumažinti 50%
Pavyzdys: medžiaga A buvo suleista į veną 10 mg doze. Eliminacijos greičio konstanta = 0,1 / h. Po valandos plazmoje liks 9 mg, o po dviejų valandų - 8,1 mg.
Klirensas - Cl T- iš medžiagos išgrynintos kraujo plazmos kiekis per laiko vienetą.
Atskirkite inkstų, kepenų ir bendrą klirensą.
Esant pastoviai medžiagos koncentracijai kraujo plazmoje, inkstų klirensas - Cl r nustatomas taip:
Cl = (V u x C u) / C p [ml / min]
Kur C u ir C p yra atitinkamai medžiagos koncentracija šlapime ir kraujo plazmoje.
V u - šlapimo srautas.
Bendra prošvaisa Cl T nustatomas pagal formulę: Cl T = V d x K el
Bendras klirensas parodo, kiek pasiskirstymo tūrio išsiskiria iš medžiagos per laiko vienetą.
MOXIFLOXACIN
FARMAKOKINETIKA
Moksifloksacino farmakokinetinės savybės buvo išsamiai ištirtos ir aprašytos daugelyje Stass H.H. su bendraautoriais (1996-2001). Moksifloksacino farmakokinetika aptariama daugelyje apžvalgų.
Siurbimas. Koncentracijos kraujyje
Moksifloksacinas gerai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Išgėrus 400 mg vaisto, didžiausia koncentracija plazmoje (1,6 - 3,8 mg / l, vidutiniškai 2,5 mg / l) pasiekiama po 0,5 - 6 valandų (vidutiniškai po 2 valandų). Išgėrus, absorbuojama 86% išgertos dozės. Moksifloksacino koncentracijos plazmoje kinetika išgėrus vaisto parodyta Fig. 9, o farmakokinetiniai parametrai pateikti lentelėje. 29.
Ryžiai. devyni.
Moksifloksacino koncentracija plazmoje sveikiems asmenims po vienkartinio geriamojo (V) arba infuzijos į veną () 400 mg
Išgėrus vieną, 50, 100, 200, 400, 600 arba 800 mg moksifloksacino dozę, didžiausia koncentracija plazmoje ir AUC padidėjo proporcingai vartojamai dozei ir buvo nustatyti po 0,75–3 valandų, nepriklausomai nuo dozės; kiti moksifloksacino (T) / 2 farmakokinetiniai parametrai, bendras ir inkstų klirensas, pasiskirstymo tūris) nepriklausė nuo dozės (30 lentelė). Moksifloksacino farmakokinetika, vartojant vieną 50–800 mg dozę, yra tiesinė.
Absoliutus moksifloksacino biologinis prieinamumas išgertas beveik visiškai (86-89%) ir nepriklauso nuo dozės: vartojant 100 mg, jis yra 92%, vartojant 400 mg - 86%.
29 lentelė.
Moksifloksacino farmakokinetiniai parametrai (geometrinės priemonės) 12 sveikų jaunų žmonių po vienkartinio geriamojo arba 1 valandos 400 mg / 57 infuzinio tirpalo į veną, modifikuotas]
Legenda:
C max - didžiausia koncentracija plazmoje;
T max - laikas pasiekti didžiausią koncentraciją plazmoje;
T 1/2 - laikas, kai koncentracija plazmoje sumažėja 2 kartus;
MRT yra vidutinis sulaikymo laikas;
AUC yra plotas po farmakokinetine kreive.
30 lentelė.
Moksifloksacino farmakokinetiniai parametrai po vienkartinio geriamojo ar intraveninio vartojimo
Taikymo būdas, vynmedis (mg) | С max, mg / l | T max, val | T l / 2, val | AUC, mg x h / l | Gerai, ml / min / kg | PC, ml / min / kg | ARBA, l / kg |
||
Prarijus |
|||||||||
Vartojimas į veną |
|||||||||
Legenda:
C max - didžiausia koncentracija kraujyje;
T max - laikas pasiekti C max;
T 1/2 - pusinės eliminacijos laikotarpis;
MRT - sulaikymo laikas;
Gerai - bendra prošvaisa;
PC - inkstų klirensas;
VM - išsiskyrimas su šlapimu;
ARBA yra pasiskirstymo tūris.
* Pasibaigus intraveninei infuzijai.
Valgant daug kalorijų turinčius pusryčius, kuriuose yra daug riebalų, moksifloksacino absorbcija sulėtėja (10 pav.): Cmax sumažėja maždaug 16% (nuo 1,22 iki 1,04 mg / l), o Tmax -pailgėja (nuo 1,4 -1,5 iki 3,5 - 3,6 val.), tačiau biologinio prieinamumo vertė nesikeičia. Jogurtas mažai veikia moksifloksacino absorbciją: santykinis biologinis prieinamumas (absorbcija išgėrus jogurto, palyginti su absorbcija tuščiu skrandžiu) vertinant AUC indeksus yra 85%, o lyginant C max indeksus - 85%; T max vartojant jogurtą pailgėja nuo 0,88 iki 2,75 valandos.
Ryžiai. dešimt.
Kaloringų ir riebių patiekalų poveikis moksifloksacino absorbcijai 163]
Pakartotinai vartojant moksifloksaciną, pusiausvyros koncentracija plazmoje susidaro per 2-3 dienas.
Po kelių dienų (5-10 dienų) moksifloksacino vartojimo skirtingomis dozėmis vaisto kaupimosi kraujyje nepastebėta. Po 5-10 dienų, kai moksifloksacinas vartojamas 400 ir 600 mg dozėmis 1 kartą per parą, yra tendencija didėti C max arba AUC. Kartotinai vartojant 400 mg moksifloksacino vieną kartą per parą, AUC kai kuriais atvejais padidėjo 31%, o po 600 mg vieną kartą per parą - 20%; vartojant 100 arba 200 mg 2 kartus per dieną, AUC rodiklis reikšmingai nepasikeitė. Šie duomenys rodo, kad klinikiniu požiūriu reikšmingo vaisto kaupimosi plazmoje nėra, kai vartojami įvairūs geriamojo vaisto būdai (31 lentelė).
Po vienos 30 minučių infuzijos į veną moksifloksacino 100, 200 ir 400 mg dozėmis, koncentracija plazmoje susidarė proporcingai vartojamai dozei. Vaisto koncentracija plazmoje sumažėjo tiesiškai, nepriklausomai nuo dozės. Moksifloksacino koncentracijos plazmoje kinetiką gerai apibūdina trijų kamerų modelis: greitas pradinis koncentracijos sumažėjimas (T 1/2 alfa fazėje apie 10-15 minučių), po to dvifazis koncentracijos sumažėjimas (T 1/2 in beta fazė apie 4-5 valandas, gama fazė - apie 20 valandų). Dauguma moksifloksacino farmakokinetinių parametrų (T 1/2, pasiskirstymo tūris, bendras ir inkstų klirensas ir kai kurie kiti) nepriklausė nuo vartojamos dozės.
31 lentelė.
Moksifloksacino farmakokinetiniai parametrai sveikiems žmonėms, pakartotinai išgėrus vaisto skirtingomis dozėmis
|
Dozavimo režimas, mg |
Tyrimo laikas |
С max, mg / l |
T max, val |
C min, mg / l |
AUC, mg x h / l |
Inkstų klirensas, l / val |
|
100 (2 kartus per dieną) |
1 dozė |
|||||
|
200 (2 kartus per dieną) |
1 dozė |
|||||
|
400 (vieną kartą per dieną) |
1 dozė |
|||||
|
400 (vieną kartą per dieną) |
1 dozė |
|||||
|
400 (vieną kartą per dieną) |
1 dozė |
|||||
|
600 (vieną kartą per dieną) |
1 dozė |
Legenda: žr. Lentelę. 29;
Su min - mažiausia aptinkama koncentracija kraujyje.
Išgėrus 400 mg į veną, moksifloksacino Cmax sveikų žmonių kraujyje buvo vidutiniškai 4,48 mg / l, AUC - 34 mg / l, stacionarus pasiskirstymo tūris - 1,9 l / kg, T 1/2 - 11,9 val., Bendras klirensas 11,8 l / val. Suleidus į veną, didžiausia moksifloksacino koncentracija plazmoje buvo didesnė (31%) nei išgėrus, o abiejų vartojimo būdų AUC reikšmė buvo ta pati.
Paskirstymas
Moksifloksacinas prie serumo baltymų (daugiausia albumino) jungiasi 39%, tuo tarpu surišimo kiekis nepriklauso nuo vaisto koncentracijos plazmoje 0,07 - 3,3 mg / l (32 lentelė); atitinkamai, laisvos (nesurištos baltymų) frakcijos yra apie 60%.
Staigus moksifloksacino koncentracijos plazmoje sumažėjimas po intraveninės infuzijos rodo greitą jo pasiskirstymą organizme. Didelis vaisto pasiskirstymo tūrio rodiklis (žr. 29, 30 lenteles) rodo gerą jo įsiskverbimą į organus, audinius ir ląsteles.
Moksifloksacinas po vienkartinio 400 mg geriamojo ar intraveninio vartojimo greitai prasiskverbia į tarpuplaučio skystį: sušvirkštus į veną, Cmax tarpinio skysčio poodiniuose audiniuose buvo 0,47 mg / l, raumenų audinyje - 0,62 mg / l; T 1/2 reikšmė tarpuplaučio skystyje ir plazmoje buvo tokia pati ir buvo maždaug 14 valandų.Po 24 valandų vaisto koncentracija tarpiniame skystyje buvo maždaug 2 kartus didesnė nei plazmoje.
32 lentelė.
Moksifloksacino ir jo metabolitų surišimas (%) žmogaus plazmos baltymais
* Pateikiami du apibrėžimai.
Moksifloksacinas greitai prasiskverbia į uždegiminį odos lizdinės plokštelės skystį, gautą uždėjus ant odos kantaridino pleistrą. Išgėrus 400 mg vaisto, didžiausia koncentracija lizdinėje plokštelėje (2,8 mg / l) buvo mažesnė nei plazmoje (4,9 mg / l) ir pasiekta vėliau (T max, atitinkamai 3,1 ir 1 val.); lizdinės plokštelės T 1/2 buvo šiek tiek didesnis (10 val.) nei plazmoje (8,3 val.), o AUC reikšmė buvo mažesnė (atitinkamai 32,5 ir 39 mg-h / l). Maždaug tos pačios tendencijos buvo pastebėtos vartojant vaistą į veną. Moksifloksacino prasiskverbimo į uždegiminį skystį greitis buvo 83,5%, o į veną - 93,7%.
Į veną sušvirkštus 400 mg moksifloksacino C max, seilėse buvo vidutiniškai 4,95 mg / l, o plazmoje - 4,19 mg / l. Padidinus moksifloksacino dozę, jo koncentracija seilėse padidėjo. Farmakokinetiniai vaisto parametrai seilėse paprastai buvo artimi plazmai nustatytiems parametrams - suleidus į veną 100, 200 ir 400 mg dozes, C max buvo atitinkamai 1,09; 2,88 ir 6,3 mg / l, AUC - 6,6; 15,8 ir 40,9 mg -h / l, T 1/2 - 16,9; 12,3 ir 12,6 valandos, MRT - 17,4; 14,6 ir 14,5 val., Stacionarus pasiskirstymo tūris - 3,1; 2,0 ir 1,6 l / kg, bendra prošvaisa -254, 210 ir 163 ml / min.
18 pacientų, kuriems buvo atlikta diagnostinė bronchoskopija, moksifloksacino koncentracija plazmoje po 3, 12 ir 24 valandų po vienkartinės 400 mg dozės buvo atitinkamai 3,28; 1,27 ir 0,5 mg / l, bronchų gleivinėje - 5,5; 2,2 ir 1 mg / kg, epitelio gleivinės skystyje - 24,4; 8,4 ir 3,5 mg / l. Moksifloksacino koncentracija bronchų gleivinėje (5,5 mg / kg, išgėrus 400 mg) buvo tokia pati, kaip ir išgėrus 600 mg grepafloksacino (5,3 mg / kg), viršijanti trovafloksacino koncentraciją (išgėrus 200 mg 1,5 mg / kg) , sparfloksacino (1,3 mg / kg pavartojus 400 mg) ir šiek tiek mažesnis nei levofloksacino (8,3 mg / kg) pavartojus 500 mg.
33 lentelė.
Moksifloksacino (mg / l, mg / kg) koncentracija įvairiuose žmogaus audiniuose, išgėrus vieną kartą po 400 mg
* - duomenys praėjus 10 valandų po taikymo;
** - nesurišto vaisto koncentracija;
*** - koncentracija po 3 - 36 valandų.
Suvestiniai duomenys apie moksifloksacino kiekį įvairiuose skysčiuose ir žmogaus audiniuose pateikti lentelėje. 33.
Įsiskverbimas į makroorganizmo ląsteles
Moksifloksacinas gerai įsiskverbia ir yra dideliais kiekiais makroorganizmo ląstelėse. Atliekant eksperimentus su žmogaus polimorfonukleariniais neutrofilais, buvo įrodyta, kad moksifloksacinas greitai prasiskverbia į ląsteles, todėl susidaro beveik 10 kartų didesnė koncentracija nei tarpląstelinėje aplinkoje (11 pav.). Fluorochinolono prasiskverbimui į neutrofilus įtakos turi inkubacinės terpės temperatūra ir pH, metabolizmo inhibitorių (natrio fluorido, natrio cianido, karbonilo cianido-m-chlorfenilhidrazono ir 2,4-dinitrofenolio) ir membranos aktyvatorių buvimas; nužudytų ląstelių moksifloksacino pasisavinimas buvo toks pat kaip ir gyvų ląstelių (34 lentelė). Nuplovus neutrofilus nuo vaisto, jis greitai išsiskiria iš ląstelių (10 pav.). Panašūs rezultatai buvo gauti su kultivuotomis epitelio ląstelėmis (McCoy). Esant terapinei tarpląstelinei koncentracijai, moksifloksacinas pasižymėjo ryškiu ląstelių aktyvumu prieš S. aureus žmogaus neutrofiluose. Moksifloksacinas, esant 0,008 mg / l koncentracijai, slopino L. maltophila dauginimąsi ląstelėse THP-1 linijos žmogaus monocituose ir A549 linijos alveolių epitelio ląstelėse; ciprofloksacinas slopino tarpląstelinę legionelę šiose ląstelėse atitinkamai esant 0,016 ir 0,064 mg / l koncentracijai.
Bibliografija
MOXIFLOXACIN
Naujas antimikrobinis vaistas iš fluorochinolonų grupės
| Toliau -
Įvadas
Vienas iš svarbiausių ikiklinikinių naujų vaistų tyrimų yra jų farmakokinetinių savybių tyrimas. Šie tyrimai leidžia ištirti vaistinių medžiagų absorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo ir išsiskyrimo procesus. Žinios apie pasiskirstymo procesus leidžia nustatyti organus ir audinius, į kuriuos jie įsiskverbia intensyviausiai ir (arba) kuriuose jie laikomi ilgiausiai, o tai gali padėti išsamiau ištirti vaistinių medžiagų veikimo mechanizmus.
Šio tyrimo tikslas buvo tiriamas naujo GABA darinio - citrocard, kuris turi kardio ir smegenų apsaugines savybes, pasiskirstymas organizme ir biologinis prieinamumas audiniuose. FUV Farmakologijos ir biofarmacijos katedroje bei Volgogrado valstybinio medicinos universiteto širdies ir kraujagyslių vaistų farmakologijos laboratorijoje buvo atliktas ikiklinikinis vaisto farmakologinių savybių ir vaisto saugumo tyrimas.
Tyrimo metodai
Eksperimentai buvo atlikti su 150 baltųjų išaugintų žiurkių patinų, sveriančių 180–220 g, kurios buvo laikomos vivariume laikantis standartinės dietos, laikantis visų eksperimentinių tyrimų metu naudojamų Europos konvencijos dėl stuburinių gyvūnų apsaugos taisyklių ir tarptautinių rekomendacijų. (1997).
Kiekybiniam junginių nustatymui mes sukūrėme HPLC metodą fenibutui ir jo dariniams nustatyti. Mes naudojome „Shimadzu“ skysčių chromatografą (Japonija) su diodų matricos detektoriumi ir C18 4,6 × 100 mm, 5μm stulpeliu. Mobiliajai fazei paruošti buvo naudojamas acetonitrilas (UF 210) (Rusija) ir buferinė sistema, susidedanti iš 50 mM vienkartinio pakeisto kalio fosfato, pH 2,7 (Rusija) ir heptansulfonrūgšties natrio druskos (0,12%). Vandeninės ir organinės fazės santykis yra 88: 12% v / v. Citrocard medžiaga buvo fiksuota 205 nm bangos ilgiu. Metodo jautrumas yra 1 mg / ml. Citrocardo ekstrahavimas, taip pat baltymų nusodinimas iš biologinių mėginių buvo atliktas iš žiurkių plazmos, turinčios 10% TCA santykiu 1: 0,5.
Junginių pasiskirstymas žiurkių organizme buvo tiriamas galimo veikimo organuose: širdyje ir smegenyse; audiniuose su stipria vaskuliarizacija - plaučiuose ir blužnyje; su vidutine vaskuliarizacija - raumuo (musculus quadriceps femoris) ir silpna vaskuliarizacija - omentum, taip pat pašalinimo organuose - kepenyse ir inkstuose. 20% homogenatų buvo paruošta iš organų distiliuotame vandenyje.
Citrocard buvo skiriamas žiurkėms į veną ir per burną terapine 50 mg / kg doze. Intraveniniai kraujo ir organų mėginiai buvo paimti po 5, 10, 20, 40 minučių ir po 1, 2, 4, 8 ir 12 valandų, o išgerti - po 15, 30 minučių ir po 1, 2, 4, 8 ir 12 valandos po vartojimo.
Norint įvertinti vaisto įsiskverbimo į audinius intensyvumą, buvo naudojamas audinių prieinamumo indeksas (pėdos), nustatomas pagal AUC vertės (plotas po farmakokinetikos kreive) ir audinio santykį su atitinkama AUC reikšme kraujyje. Taip pat buvo įvertintas tariamas vaisto pasiskirstymo koeficientas (Kd) tarp kraujo ir audinių, nustatomas pagal atitinkamų koncentracijų santykį tuo pačiu metu galutinėse (monoeksponentinėse) kreivių dalyse.
Skaičiavimai buvo atlikti naudojant nemodelinį metodą, statistinis apdorojimas buvo atliktas „Excel“.
Tyrimų rezultatai
Atlikus tyrimą, buvo gauti vidutiniai junginio koncentracijos žiurkių kraujo plazmoje priklausomybės nuo farmakokinetikos profiliai. Kaip matyti iš pateiktų duomenų, didžiausia citrocard koncentracija (134,01 μg / ml) stebima penktą minutę po vartojimo. Tada sparčiai mažėja koncentracija ir po 12 valandų tyrimo junginio kiekis plazmoje tampa žemiau aptikimo slenksčio. Sumažėjimas yra bieksponentinis, o tai rodo greitą pirmąją pasiskirstymo fazę, po kurios - lėtesnę eliminacijos fazę. Dvi tyrimo valandas citrocard koncentracija sumažėja beveik 10 kartų (antrą valandą nustatoma 14,8 μg / ml kraujo plazmos). Tai rodo, kad žiurkių organizme citrocardas intensyviai šalinamas.
Pagrindiniai farmakokinetikos parametrai (1 lentelė) rodo mažas pusinės eliminacijos periodo vertes (T1 / 2 = 1,85 val.) Ir vidutinį vienos vaisto molekulės sulaikymo laiką organizme (MRT = 2,36 val.). Vidutinis citrocardo koncentracijos sumažėjimas kraujo plazmoje sukelia nedidelę plotą po farmakokinetikos kreive (AUC = 134,018 μg * valanda / ml). Stacionaraus pasiskirstymo tūrio (Vss) vertė yra 0,88 l / kg, indikatorius šiek tiek viršija tarpląstelinio skysčio tūrį žiurkės organizme, o tai rodo mažą vaisto gebėjimą pasiskirstyti ir kauptis audiniuose. Tai, matyt, yra susijusi su maža sisteminio klirenso rodiklio reikšme (Cl = 0,37 l / h * kg), nepaisant junginio šalinimo procesų sunkumo.
Vartojant per burną, citrocardas randamas organuose ir audiniuose praėjus 15 minučių po vartojimo, didžiausias pasiekiamas po 2 valandų, o po 12 valandų koncentracijos lygis nukrenta iki šio vaisto nustatymo ribos. Farmakokinetiniai parametrai pateikti lentelėje. 1.
lentelę 1. Citrocard junginio farmakokinetiniai parametrai žiurkių kraujo plazmoje, sušvirkštus į veną ir per burną 50 mg / kg dozę
Išgėrus citrocard, pasiskirstymo schema tampa kitokia. Ištirtos medžiagos pusinės eliminacijos laikas ir pasiskirstymo tūris žymiai padidėja.
Širdyje - potencialaus veikimo organas, vartojamas į veną, didžiausia junginio koncentracija (24,69 μg / g) randama praėjus 5 minutėms po vartojimo, 20 minučių indikatorius laikomas tame pačiame lygyje, o po to šiek tiek sumažėja 40 minučių, nustatant iki 8 valandų. Citrokardo farmakokinetinis profilis širdyje sutampa su kraujo plazmos profiliu. Audinių prieinamumas yra 0,671; pasiskirstymo koeficientas - 1 (2 lentelė). Vartojant per burną, audinių biologinis prieinamumas padidėja 30% ir yra 0,978, pasiskirstymo koeficientas išlieka toks pat, kaip ir vartojant į veną (3 lentelė).
Mažos koncentracijos vaistas prasiskverbia į smegenų ir smegenų barjerą. Didžiausias citrokardo kiekis (6,31 μg / g) smegenyse nustatomas penktą minutę ir išlieka virš aptikimo slenksčio 4 valandas. Audinių prieinamumas yra 0,089; pasiskirstymo koeficientas - 0,134. Vartojant per burną, citrocard lygis smegenyse yra mažesnis už lentelės nustatymo slenkstį. 2 ir 3).
Blužnyje ir plaučiuose panaši tendencija pastebima abiem vartojimo būdais. Audinių prieinamumas yra 0,75 plaučiams ir 1,09 blužnies; pasiskirstymo koeficientas - atitinkamai 1,097 ir 1,493, vartojant į veną (2 lentelė). Šių organų biologinis prieinamumas per burną yra vienodas (1,35 ir 1,37), blužnies pasiskirstymo koeficientas yra 0,759, o plaučių - 0,885 (3 lentelė).
Raumenų audinyje citrocardas nustatomas organų, turinčių aukštą vaskuliarizacijos laipsnį, lygiu abiem vartojimo būdais. Didžiausia koncentracija (58,1 μg / g) stebima per 10 minučių, audinių prieinamumas yra 1,143 pasiskirstymo koeficientas - 1,755, kai skiriama į veną (2 lentelė) ir vartojama per burną, audinių prieinamumas - 0,943, pasiskirstymo koeficientas - 0,677 (3 lentelė).
„Omentum“ citrocard yra gana didelė koncentracija, kai ji skiriama į veną (52,7 μg / g), ir labai maža koncentracija vartojant per burną (6 μg / g). Audinių prieinamumas lygus 0,43, kai švirkščiamas į veną, ir 0,86, vartojant per burną; pasiskirstymo koeficientas - atitinkamai 0,664 ir 0,621 (2 ir 3 lentelės).
Citrocard audinių prieinamumas kepenims ir inkstams yra 1,341 ir 4,053, pasiskirstymo koeficientas atitinkamai 1,041 ir 4,486 (2 lentelė). Šios vertės iš tikrųjų nesiskiria nuo tų, kurios vartojamos per burną (3 lentelė), o tai rodo, kad pašalinimo organuose yra didelė vaisto koncentracija. Medžiagos kiekio sumažėjimas kepenyse ir inkstuose yra panašus kaip ir kraujo plazmoje.
2 lentelė. Farmakokinetiniai citrocard junginių pasiskirstymo organuose ir audiniuose parametrai, sušvirkštus į veną žiurkėms 50 mg / kg dozę
3 lentelė.Farmakokinetiniai citrocard junginių pasiskirstymo organuose ir audiniuose parametrai, kai žiurkėms buvo išgerta 50 mg / kg dozė
Taigi, citrocardi paskirstymas organuose ir audiniuose atliekamas pagal šią schemą: didžiausias kiekis pastebimas inkstuose, vartojant per burną ir į veną. Tai patvirtina didelės inkstų klirenso vertės, kurios yra 80%, kai skiriama į veną, ir 60%, kai geriamas visas klirensas. Citrocard yra gerai paskirstytas organams, turintiems aukštą vaskuliarizacijos laipsnį, kur jo audinių prieinamumas yra didesnis nei vienybė. Citrocardo kiekis širdyje yra panašus į jo kiekį kraujyje, o išgertas širdies audinių biologinis prieinamumas yra maždaug 1,5 karto didesnis, palyginti su į veną. Citrocard turinys omentum taip pat priklauso nuo vartojimo būdo. Vartojant per burną, audinių biologinis prieinamumas yra 2 kartus didesnis nei vartojant į veną, atitinkamai 86 ir 43% jo kiekio kraujyje. Mažiausias citrocardo kiekis pastebimas smegenyse. Biologinis audinių prieinamumas po injekcijos į veną yra 8,9% jo kiekio kraujyje. Vartojant per burną, junginio koncentracija smegenyse yra mažesnė už aptikimo slenkstį. Tuo tarpu citrocard analoge fenibuto koncentracija smegenyse, vartojant į veną, yra 9%, o per burną - 100%.
Pagrindinės išvados
- Atlikus atliktus tyrimus nustatyta, kad citrocard pasiskirstymas organuose ir audiniuose yra nevienodas. Tirtas junginys turi didžiausią tropizmą į organus, turinčius aukštą vaskuliarizacijos laipsnį ir pašalinimo organus.
- Žiurkių smegenyse junginys nustatomas esant mažoms koncentracijoms, kurios greičiausiai yra susijusios su transportavimu per kraujo ir smegenų barjerą ir nėra susijusios su citrocardo lipofiliškumu ir dideliu smegenų kraujagyslių išsiplėtimu.
Literatūra
- Karkishchenko N.N., Khoronko V.V., Sergeeva S.A., Karkishchenko V.N. Farmakokinetika. Finiksas, Rostovas prie Dono; 2001 m.
- Zherdev V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A. Eksperimentinė vaisto Dilept farmakokinetika. Eksperimentinė ir klinikinė farmakologija. 2009. 72 tomas, Nr. 3, S. 16-21.
- A. A. Spassovas, L. A. Smirnova, I. N. ir kt. Benzimidazolo darinių farmakokinetika. Medicininės chemijos klausimai. 2002. T. 48, Nr. 3, S. 233-258.
- Boyko S.S., Kolyvanov G.B., Zherdev V.P.ir kt. Eksperimentinis triptofano turinčio dipeptido GB-115 farmakokinetikos tyrimas. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis. 2007. T. 144, Nr. 9, S. 285-287.
- Bastryginas D. V., Viglinskaya A. O., Kolyvanovas G. B. ir kt. M-11 junginio farmakokinetika žiurkėms. Eksperimentinė ir klinikinė farmakologija. 2010. T. 74, Nr. 7, S. 22-26.
- Tyurenkovas I. N., Perfilova V. N., Borodkina L. E., Grechko O. Yu, Kovtunas V. V.Širdies ir smegenų apsauginis naujų struktūrinių GABA analogų veikimas. Volgogrado medicinos akademijos biuletenis. 2000, Nr. 6, p. 52-56.
- Perfilova V. N., Tyurenkovas I. N., Pisarevas V. B. ir kt. GABA darinių kardioprotekcinio poveikio morfofunkcinis įvertinimas esant lėtiniam apsinuodijimui alkoholiu. Jautis. VSC RAMS ir AVO. 2008, Nr. 1, S. 16-21.
- Borodkina L. E., Voronkovas A. V., Bagmetovas M. N. ir kt. Naujų fenibuto darinių įtaka gyvūnų funkcijai ir orientaciniam tiriamajam elgesiui lėtinio alkoholizmo sąlygomis. Volgogrado medicinos akademijos biuletenis. 200, Nr. 39. S. 46-49.
- Tyurenkovas I. N., Perfilova V. N., Smirnova L. A. ir kt. Chromatografinio metodo, skirto kiekybiniam fenibuto nustatymui biologiniuose mėginiuose, sukūrimas. Farmacijos chemijos žurnalas. 2010. T. 44, Nr. 12, S. 68-70.
- Tyurenkovas I. N., Perfilova V. N., Smirnova L. A. ir kt. Fenibuto farmakokinetinės savybės sušvirkštus į veną ir per burną. Biologinės, medicininės ir farmacijos chemijos klausimai. 2010. Nr. 9, S. 22-25.
Įkeliama ...