Volgogrado medicinos akademijos klinikinės farmakologijos katedra
Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) yra didelė ir įvairi cheminės struktūros vaistų grupė, plačiai naudojama klinikinėje praktikoje. Istoriškai tai yra seniausia priešuždegiminių (antiflogistinių) vaistų grupė. Jos tyrimas prasidėjo praėjusio amžiaus pirmoje pusėje. 1827 m. Iš gluosnio žievės buvo išskirtas glikozido salicinas, kurio karščiavimą mažinantis poveikis buvo žinomas jau seniai. 1838 m. Iš jo buvo gauta salicilo rūgšties, o 1860 m. Buvo atlikta visa šios rūgšties ir jos natrio druskos sintezė. 1869 m. Buvo susintetinta acetilsalicilo rūgštis. Šiuo metu yra didelis NVNU arsenalas (daugiau nei 25 pavadinimai), o praktinėje medicinoje jis naudojamas gydyti daugiau nei 1000 jų pagrindu sukurtų vaistų. Didelis NVNU „populiarumas“ paaiškinamas tuo, kad jie turi priešuždegiminį, analgetinį ir karščiavimą mažinantį poveikį ir palengvina pacientus, kuriems pasireiškia atitinkami simptomai (uždegimas, skausmas, karščiavimas), kurie pastebimi sergant daugeliu ligų. Šiuolaikinių NVNU bruožas yra įvairios dozavimo formos, įskaitant vietiniam vartojimui skirtus tepalus, gelius, purškalus, taip pat žvakes ir preparatus parenteraliniam vartojimui. Dauguma NVNU grupės vaistų pagal šiuolaikinę terminologiją priklauso „rūgštiniams“ priešuždegiminiams vaistams, taip pavadintiems, nes jie yra organinių rūgščių dariniai ir patys yra silpnos rūgštys, kurių pH = 4,0. Kai kurie autoriai šiai pH vertei teikia didelę reikšmę, manydami, kad tai prisideda prie šių junginių kaupimosi uždegimo židinyje.
Per pastaruosius 30 metų NVNU labai išaugo, ir šiuo metu šiai grupei priklauso daug vaistų, kurie skiriasi chemine struktūra, veikimo ypatumais ir taikymu (1 lentelė).
1 lentelė.
NPVS klasifikacija (pagal cheminę struktūrą ir aktyvumą).
Aš grupė - NVNU, turintys ryškų priešuždegiminį aktyvumą .
|
Salicilatai |
a) acetilintas: Acetilsalicilo rūgštis (ASA) - (aspirinas); Lizino monoacetilsalicilatas (aspizolis, laspalas); b) neacetilintas: Natrio salicilatas; Cholinesalicilatas (saholis); Salicilamidas; Dolobid (diflunisal); Nepakankamas; Trilisatas. |
|
Pirazolidinai |
Azapropazonas (Reimox); Klofesonas; Fenilbutazonas (butadionas); Oksifenilbutazonas. |
|
Indolecto rūgšties dariniai |
Indometacinas (metindolis); Sulindakas (klinorilis); Etodalak (lodin); |
|
Fenilo acto rūgšties dariniai |
Natrio diklofenakas (ortofenas, voltarenas); Kalio diklofenakas (voltarenas - greitas); Fentiazakas (donoras); Lonazalak kalcis (Irriten). |
|
Oksikameros |
Piroksikamas (roksikamas); Tenoksikamas (tenoktinas); Meloksikamas (Movalis); Lornoksikamas (ksefokamas). |
|
Alkanonai |
Nabumetonas (Relifex). |
|
Propiono rūgšties dariniai |
Ibuprofenas (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproksenas (naprosinas); Naprokseno natrio druska (apranax); Ketoprofenas (Knavon, Profenide, Oruvel); Flurbiprofenas (flugalinas); Fenoprofenas (fenopronas); Fenbufenas (lederlenas); Tiaprofeno rūgštis (Surgam). |
Citavimui: E.L. Nasonovas Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo // BC. 1999. Nr. 8. P. 9
Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) yra farmakologinių agentų klasė, kurių terapinis aktyvumas yra susijęs su uždegimo vystymosi prevencija arba intensyvumo mažinimu. Šiuo metu yra daugiau nei 50 dozavimo formų, kurios skiriasi chemine struktūra, klasifikuojamos kaip NVNU, kurios savo ruožtu yra suskirstytos į kelis pagrindinius poklasius (1 lentelė).
H
Steroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) yra farmakologinių agentų klasė, kurių terapinis aktyvumas yra susijęs su uždegimo vystymosi prevencija ar sumažėjimu. Šiuo metu yra daugiau kaip 50 cheminės struktūros skirtingos dozavimo formos, klasifikuojamos kaip NVNU, kurios savo ruožtu yra suskirstytos į kelis pagrindinius pogrupius ( ).
1 lentelė. NVNU klasifikacija
|
I. Rūgščių dariniai |
||
|
1. Arilkarboksirūgštys |
||
| Salicilo rūgštis: ... aspirino ... diflunisal ... trisalicilatas ... benorilatas ... natrio salicilatas |
Antranilo rūgštis (fenamatai) ... flufenamo rūgštis ... mefenamo rūgštis ... mekofenamo rūgštis |
|
|
2. Arilalkanoinės rūgštys |
||
| Arylacto rūgštis ... diklofenakas ... fenklofenakas ... alklofenakas .fentiazakas Heteroarilo acto rūgštis Indolo / indeno acto rūgštys |
Arilpropiono rūgštis ... ibuprofenas ... flurbiprofenas ... ketoprofenas ... naproksenas ... oksaprozinas ... fenoprofenas ... fenbufenas ... suprofenas ... indoprofenas ... tiaprofeno rūgštis ... benoksaprofenas ... pirprofenas |
|
|
3. Enolio rūgštis |
||
| Pirazolidindionai ... fenilbutazonas ... oksifenilbutazonas ... azapropazonas ... feprazonas |
Oksikameros ... piroksikamas ... izoksikamo ... sudoksikamas ... meloksikamo |
|
|
II. Nerūgščių dariniai |
||
| ... prokvazonas ... tiaramidas ... bufetas ... epirazolas ... nabumetonas |
... fluorprokazonas ... flufizonas ... tinoridinas ... kolchicinas |
|
|
III. Kombinuoti vaistai |
||
| ... artrotekai (diklofenakas + misoprostolis) | ||
NVNU yra vieni iš dažniausiai klinikinėje praktikoje naudojamų vaistų. Juos skiria maždaug 20% stacionarinių pacientų, sergančių įvairiomis vidaus organų ligomis.
Veiksmo mechanizmas
Išskyrus nabumetoną (pagrindinį vaistą), NVNU yra organinės rūgštys, kurių pH yra santykinai žemas. Dėl šios priežasties jie aktyviai jungiasi prie plazmos baltymų ir kaupiasi uždegimo židinyje, kuriame, priešingai nei neuždegęs audinys, pastebimas kraujagyslių pralaidumo padidėjimas ir santykinai žemas pH. NVNU yra panašios farmakologinėmis savybėmis, biologiniu aktyvumu ir veikimo mechanizmais.
1971 m. J. Vane'as pirmą kartą atrado, kad mažos acetilsalicilo rūgšties ir indometacino priešuždegiminis analgezinis ir karščiavimą mažinantis poveikis slopindamas fermento COX aktyvumą dalyvauja PG biosintezėje. Nuo to laiko požiūris, pagal kurį priešuždegiminis ir kitas NVNU poveikis pirmiausia yra susijęs su ŠESD sintezės slopinimas, yra visuotinai priimta. Iš tiesų, beveik visi šiuo metu sintezuoti NVNU in vitro blokuoja COX kaip PG-endoperoksido sintetazės komplekso dalį, tačiau nedarant įtakos kitų fermentų, dalyvaujančių arachidono rūgšties (fosfolipazės A 2) metabolizme, veiklai. (lipoksigenazė, izomerazė). Taip pat daroma prielaida, kad PG sintezės slopinimas savo ruožtu gali sukelti įvairų antrinį farmakologinį poveikį pacientams, gydomiems NVNU, įskaitant tuos, kurie yra susiję su neutrofilų, T ir B limfocitų funkcijos pokyčiais, LT sinteze, Be to, antiprostaglandinai, susiję su NVNU veikimu, paaiškina kai kuriuos jų poveikį kraujagyslėms (PG sukeltos edemos ir eritemos intensyvumo sumažėjimą), skausmą malšinantį poveikį ir pagrindinių šalutinių reakcijų (pepsinė opa, sutrikusi trombocitų funkcija, bronchų spazmas, hipertenzija, glomerulų filtracijos sutrikimas).
Galimi NVP farmakologinės veiklos taikymo taškai
.ŠESD sintezė
.LT sintezė
.Superoksido radiaklų susidarymas
.Lizosomų fermentų išsiskyrimas
.Ląstelių membranų aktyvinimas:
-fermentai
-NAPDH oksidacija
-fosfolipazė
-anijonų pernešimas per membraną
-užfiksuoti ŠESD pirmtakus
.Neutrofilų agregacija ir sukibimas
.Limfocitų funkcija
.RF sintezė
.Citokinų sintezė
.Kremzlės metabolizmas
Tačiau pastaraisiais metais idėjos apie NVNU taikymo sritis reguliuojant PG sintezę gerokai išsiplėtė ir patobulėjo. Anksčiau buvo manoma, kad COX yra vienintelis fermentas, kurio slopinimas sumažina PG, dalyvaujančio uždegimui vystytis, ir „normalių“ PG, kurie reguliuoja skrandžio, inkstų ir kitų organų funkciją, sintezę. Tačiau neseniai buvo atrastos dvi COX izoformos (COX-1 ir COX-2), kurios atlieka skirtingą vaidmenį reguliuojant PG sintezę. Kaip jau minėta, būtent COX-2 reguliuoja įvairių priešuždegiminių stimulų sukeltą PG sintezę, o COX-1 aktyvumas lemia PG, dalyvaujančių normaliose fiziologinėse ląstelių reakcijose, nesusijusių su uždegimo vystymusi, gamybą. Preliminarūs rezultatai, gauti iki šiol tik atliekant in vitro eksperimentus, parodė, kad kai kurie NVNU vienodai slopina COX-1 ir COX-2, o kiti slopina COX-1 10–30 kartų daugiau nei COX-2.
Nors šie rezultatai yra preliminarūs, jie yra labai svarbūs, nes jie leidžia paaiškinti NVNU farmakologinio aktyvumo ypatybes ir kai kurių šalutinių poveikių, labiausiai būdingų stipriems COX inhibitoriams, atsiradimo priežastis. Iš tiesų, gerai žinoma, kad PGE 2 ir SGN 2 turi apsauginį poveikį skrandžio gleivinei, o tai susiję su jų gebėjimu sumažinti druskos rūgšties išsiskyrimą skrandyje ir padidinti citoprotekcinių medžiagų sintezę. Manoma, kad NVNU virškinimo trakto komplikacijos yra susijusios su COX-1 slopinimu. Kitas ciklooksigenazės produktas yra tromboksanas A
2
, kurių sintezės slopinimas NVNU sutrikdo trombocitų agregaciją ir skatina kraujavimą. Be to, PG vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant glomerulų filtraciją, renino sekreciją ir palaikant vandens bei elektrolitų pusiausvyrą. Akivaizdu, kad PG slopinimas gali sukelti įvairius inkstų funkcijos sutrikimus, ypač pacientams, sergantiems inkstų patologija. Manoma, kad būtent HA gebėjimas selektyviai slopinti COX-2 sukelia žymiai mažesnį skrandžio opų dažnį gydant šiais vaistais, palyginti su NVNU, neturi įtakos kraujo krešėjimui ir inkstų funkcijai. Galiausiai, ciklooksigenazės aktyvumo slopinimas gali paskatinti pakeisti arachidono metabolizmą rūgščių lipoksigenazės kelyje, sukeldamas LT perprodukciją. Tai paaiškina kai kurių pacientų, vartojančių NVNU, vystymąsi, bronchų spazmą ir kitas tiesioginio padidėjusio jautrumo reakcijas. Manoma, kad per didelis LTV4 susidarymas skrandyje gali būti viena iš priežasčių, lemiančių virškinamojo trakto opinių pažeidimų kraujagyslių uždegiminio komponento vystymąsi. Žinoma, kad LTV4 sukelia leukocitų sukibimo molekulės CD11b / CD18 aktyvaciją ir hipersekreciją. Tuo pačiu metu antikūnai prieš CD11b / CD18 gali užkirsti kelią NVNU sukeltai skrandžio opai. Iš šių pozicijų galime gerai paaiškinti galingą E1 serijos sintetinių PG prevencinį poveikį NVNU sukeltoms gastropatijoms. Yra žinoma, kad PGE1 gali slopinti neutrofilų aktyvaciją, užkirsti kelią neutrofilų sukibimui su EB, skatinamas NVNU, ir slopinti neutrofilų LTV4 sintezę.
Apskritai, visi šie rezultatai sukuria teorinį pagrindą tikslingai kurti naujus cheminius junginius, galinčius selektyviai slopinti COX-2, o tai leis mums sukurti vaistų, turinčių didesnį priešuždegiminį aktyvumą ir mažą toksiškumą, kūrimą.
2 lentelė. Rekomenduojamos NVNU dozės reumatinėms ligoms gydyti
|
Vaistas |
Dozių diapazonas (mg per parą) |
Priėmimo dažnumas per dieną |
| Acetilsalicilo rūgštis: | ||
| aspirino |
1000 - 6000 |
2 - 4 |
| cholino magnio salicilatas |
1500 - 4000 |
2 - 4 |
| salsalatas |
1500 - 5000 |
2 - 4 |
| diflunisal |
500 - 1500 |
|
| natrio meklofenamatas |
200 - 400 |
|
| Arilalkano rūgštis: | ||
| ibuprofenas |
1200 - 3200 |
3 - 6 |
| fenoprofenas |
1200 - 3200 |
3 - 4 |
| ketoprofenas |
100 - 400 |
3 - 4 |
| diklofenakas |
75 - 150 |
2 - 3 |
| flurbiprofenas |
100 - 300 |
2 - 3 |
| naproksenas |
250 - 1500 |
|
| Indolis / indenoacto rūgštis: | ||
| indometacinas |
50 - 200 |
2 - 4 |
| sulindak |
300 - 400 |
|
| etodolakas |
600 - 120 |
3 - 4 |
| Heteroarilo acto rūgštis: | ||
| tolmetinas |
800 - 1600 |
4 - 6 |
| ketorolakas |
15 - 150 |
|
| Enolio rūgštis: | ||
| fenilbutazonas |
200 - 800 |
1 - 4 |
| piroksikamas |
20 - 40 |
|
| Naftilalkanonai: | ||
| nabumetonas |
1000 - 2000 |
1 - 2 |
| Oksazolo propiono rūgštis: | ||
| oksaprozinas |
600 - 1200 |
|
Vienas iš pirmųjų NVNU, pasižymintis didesniu selektyvumu COX-2, yra nimesulidas (mezulidas). Beveik visi šiuo metu kuriami nauji selektyvūs COX-2 inhibitoriai (NS-398, CGP-28238 arba flusulidas, FK-3311, L-745337, MK-966 ir T-614) yra cheminiai nimesulido analogai. Nimesulido aktyvumas prieš COX-2 yra maždaug 1,3-2,512 karto didesnis nei COX-1. Šis vaistas gali slopinti COX-2 aktyvumą priklausomai nuo laiko, susidarant antriniam lėtai disociuojančiam stabiliam („antriniam“) fermentų inhibitorių kompleksui, o prieš COX-1 jis pasižymi konkurenciniu poveikiu. grįžtamasis COX inhibitorius. Galų gale, ši unikali nimesulido savybė yra svarbus veiksnys, lemiantis didesnį vaisto selektyvumą COX-2 nei COX-1.
Optimali vaisto dozė pacientams, sergantiems osteoartritu, taip pat minkštųjų audinių pažeidimu, yra 100 mg 2 kartus per dieną, tokia pat veiksminga kaip piroksikamas (20 mg per parą), naproksenas (500–10 00 mg per parą), diklofenakas (150 mg per parą), etodolakas (600 mg per parą).
Šalutinio nimesulido poveikio dažnis yra 8,87%, o pacientams, vartojantiems kitus NVNU, jis siekia 16,7%.
Taigi, analizuojant 22 939 pacientus, sergančius osteoartritu, gydytus 100–400 mg nimesulido doze per parą 5–21 dieną (vidutiniškai 12 dienų), bendras šalutinio poveikio, daugiausia virškinimo trakto, dažnis buvo pastebėtas tik 8,2 % atvejų. Tuo pačiu metu šalutinio poveikio atsiradimas buvo pagrindas nutraukti gydymą tik 0,2%, o sunkių anafilaksinių reakcijų ar virškinimo trakto komplikacijų (opų, kraujavimo) nebuvo. Pažymėtina, kad šalutinio poveikio dažnis vyresniems nei 60 metų pacientams nesiskyrė nuo bendros pacientų populiacijos. Analizuojant 151 klinikinio nimesulido tyrimo rezultatus, šalutinio poveikio dažnis buvo 7,1% ir nesiskyrė nuo placebo grupės. Vaistas retai sukelia bronchų spazmo padidėjimą pacientams, vartojantiems antiazminius vaistus. Apskritai nimesulidą labai gerai toleruoja pacientai, sergantys bronchine astma ir jautrūs aspirinui ar kitiems NVNU.
3 lentelė. Įvairių NVNU pusinės eliminacijos laikas
|
Vaistas |
Pusinės eliminacijos laikas, h |
| Trumpalaikis: | |
| aspirino |
0,25 (0,03) |
| diklofenakas |
1,1 (0,2) |
| etodolakas |
3,0; 6,5 (0,3)* |
| fenoprofenas |
2,5 (0,5) |
| flufenamo rūgštis |
1,4; 9,0 |
| flurbiprofenas |
3,8 (1,2) |
| ibuprofenas |
2,1 (0,3) |
| indometacinas |
4,6 (0,7) |
| ketoprofenas |
1,8 (0,4) |
| pirprofenas |
3,8; 6,8 |
| tiaprofeno rūgštis |
3,0 (0,2) |
| tolmetinas |
1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
| Ilgaamžis: | |
| Azapropazonas |
15 (4) |
| Diflunisal |
13 (2) |
| Fenbufenas |
11,0 |
| Nabumetonas |
26 (5) |
| Naproksenas |
14 (2) |
| Oksaprozinas |
58 (10) |
| Fenilbutazonas |
68 (25) |
| Piroksikamas |
57 (22) |
| Sulindak |
14 (8) |
| Tenoksikamas |
60 (11) |
| Salicilatai |
2 - 15** |
| Pastaba. Standartinis nuokrypis pateikiamas skliausteliuose; viena žvaigždutė - dviejų fazių pašalinimas; dvi žvaigždutės - pašalinimas priklauso nuo dozės. | |
Pastaraisiais metais tapo akivaizdu, kad prostaglandinų hipotezė patenkinamai atitinka terapinį tik mažų NVNU dozių poveikį, tačiau ji negali visiškai paaiškinti didelių vaistų dozių veikimo mechanizmų. Paaiškėjo, kad priešuždegiminis ir analgezinis NVNU aktyvumas dažnai nesusijęs su jų gebėjimu slopinti PG sintezę. Pavyzdžiui, „priešuždegiminė“ aspirino dozė yra žymiai didesnė nei reikalinga ŠESD sintezei slopinti, o salicilo natris ir kiti neacetilinti salicilatai, kurie labai silpnai slopina COX aktyvumą, priešuždegiminiu poveikiu nenusileidžia NVNU. , kurie yra stiprūs ŠESD sintezės inhibitoriai (Daugiacentris salicilato aspirino palyginimo tyrimo grupė, 1989). Manoma, kad būtent šios savybės lemia mažesnį nesacetilintų salicilatų toksiškumą virškinimo traktui, poveikio trombocitams nebuvimą ir gerą šių vaistų toleravimą net pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas aspirinui. Kai kurios toksinės reakcijos, tokios kaip hepatitas, neurologiniai sutrikimai (spengimas ausyse, depresija, meningitas, dezorientacija), intersticinis nefritas, taip pat tikriausiai nesusiję su nuo PG priklausančiais NVNU veikimo mechanizmais.
NVNU, kurie, kaip manoma, nėra tiesiogiai susiję su jų antiprostaglandinų poveikiu, poveikis yra toks:
1) sąnarių kremzlės ląstelės slopina prostatoglikano sintezę;
2) periferinio uždegimo slopinimas dėl centrinių mechanizmų;
3) limfocitų T-ląstelių proliferacijos ir IL-2 sintezės stiprinimas;
4) neutrofilų aktyvacijos slopinimas;
5) neutrofilų, sukeltų CD11b / CD, sukibimo savybių pablogėjimas 18.
Visų pirma buvo įrodyta, kad acetilsalicilo rūgštis ir natrio salicilo rūgštis (bet ne indometacinas) slopina galūnių uždegiminės edemos vystymąsi, kai vaistai švirkščiami į šoninį smegenų skilvelį. Tai nesusiję su sisteminiu antiprostaglandinų poveikiu, nes panašios salicilatų ir indometacino dozės kraujyje neturėjo priešuždegiminio poveikio. Šie duomenys rodo, kad salicilatai gali slopina neurogeninius (centrinius) periferinio uždegimo vystymosi mechanizmus... Pasak K.K. Wu ir kt. (1991), salicilatai slopina IL-1 sukeltą COX geno ekspresiją EB kultūroje. Be to, tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis kai kurie NVNU gali sustiprinti T-limfocitų proliferacinį aktyvumą ir IL-2 sintezę, kartu su padidėjusiu tarpląstelinio kalcio kiekiu, taip pat slopina chemotaksę ir agregaciją. neutrofilai, leukocitai formuoja hipochlorito rūgštį ir superoksido radikalus, slopina fosfolipazės C aktyvumą ir monocitai IL-1 sintezę. Tuo pat metu stabilus PGE1 misoprostolio analogas sustiprina NVNU slopinamąjį poveikį neutrofilų aktyvacijai.
Šių farmakologinių NVNU poveikių molekuliniai mechanizmai nėra visiškai suprantami. Manoma, kad būdamas anijoninis lipofilinių molekulių, NVNU gali prasiskverbti į dvisluoksnį fosfolipidą ir pakeisti biomembranų klampumą. Tai savo ruožtu sutrikdo įprastą membraninių baltymų ir fosfolipidų sąveiką ir neleidžia leukocitams aktyvuotis ląstelėse ankstyvosiose uždegimo stadijose. Šis efektas gali būti realizuotas dėl aktyvacijos signalų perdavimo nutraukimas guanozino trifosfatą surišančio baltymo lygiu(G-baltymas). Yra žinoma, kad G-baltymas vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant leukocitų aktyvacijos procesą veikiant anafilotoksinui (C5a) ir chemotaktiniam peptidui formil-metioninui-leucinui-fenilalaninui (FMLF). Šių ligandų prisijungimas prie specifinių leukocitų membraninių receptorių keičia jų konformaciją. Konformacinis pertvarkymas per membraną perkeliamas į G baltymą, dėl kurio jis įgyja gebėjimą surišti tarpląstelinį guanozino trifosfatą. Tai lemia tokius G-baltymo konformacijos pokyčius, kurie sukelia fosfolipazės A 2 aktyvavimą ir C ir antrinių pasiuntinių (diacilglicerolio, arachidono rūgšties, inozitolio trifosfato) generavimas, būtinas leukocitų funkciniam aktyvumui įgyvendinti. Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo gali blokuoti guanozino trifosfato prisijungimą prie G-baltymo, o tai panaikina C5a ir FMLF chemotaktinį poveikį ir slopina ląstelių aktyvaciją. Savo ruožtu arachidono rūgštis, išsiskirianti iš membraninių fosfolipidų ląstelių aktyvacijos metu, sustiprina guanozino trifosfato prisijungimą prie G baltymo, tai yra, jis suteikia priešingą poveikį nei NVNU.
Taigi, atsižvelgiant į aukščiau pateiktus duomenis, galima daryti prielaidą, kad NVNU priešuždegiminį poveikį lemia du nepriklausomi mechanizmai: maža NVNU koncentracija, sąveikaujanti su arachidonato - COX kompleksu, neleisti susidaryti stabiliam PG, o esant didelėms (priešuždegiminėms) koncentracijoms-blokuoti arachidonato susiejimą su G-baltymu ir taip slopinti ląstelių aktyvaciją.
Visai neseniai E. Kopp ir S. Ghosh (1994) atrado naują molekulinį NVNU veikimo mechanizmą, galbūt svarbiausią įgyvendinant šių vaistų priešuždegiminį ir imunomoduliacinį aktyvumą. Paaiškėjo, kad salicilo rūgštis ir aspirinas terapinėje koncentracijoje slopina transkripcijos faktoriaus aktyvavimą(NF-kB) T-limfocituose. Yra žinoma, kad NF-kB yra indukuojamas transkripcijos faktorius, esantis eukariotinių ląstelių citoplazmoje, kuris aktyvuojamas veikiant įvairiems uždegimą skatinantiems dirgikliams (bakterinis lipopolisacharidas, IL-1, TNF ir kt.). Šie aktyvinimo signalai lemia NF-kB perkėlimą iš citoplazmos į branduolį, kur NF-kB jungiasi prie DNR ir reguliuoja kelių genų, kurių dauguma koduoja molekulių, dalyvaujančių uždegime ir imuniniame atsake, sintezę, transkripciją. ; citokinai (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) ir ląstelių adhezijos molekulės (tarpląstelinės adhezijos molekulės 1 (ICAM-1), endotelio leukocitų adhezinė molekulė-1, kraujagyslių adhezinė molekulė-1 ( VCAM-1) Pažymėtina, kad HA ir CsA turi panašius veikimo mechanizmus, o tai leidžia iš naujo įvertinti terapines NVNU vartojimo galimybes.
Beveik visi NVNU turi galimybę sumažinti skausmą, kai koncentracija yra mažesnė nei būtina uždegimui slopinti. Anksčiau tikėjo,kadangi PH stiprina bradikinino sukeltą skausmo atsaką, jų sintezės slopinimas yra vienas iš pagrindinių NVNU analgezinio poveikio mechanizmų. Kita vertus, yra įrodymų apie NVNU poveikį centriniams skausmo mechanizmams, kurie nėra susiję slopinant ŠESD sintezę. Pavyzdžiui, acetomenofenas turi labai didelį analgetinį aktyvumą, nepaisant to, kad jis nesugeba slopinti COX aktyvumo.
NVNU veiksmingai slopina žmonių ir eksperimentinių gyvūnų karščiavimą. Yra žinoma, kad daugelis citokinų, įskaitant IL-1 a / b, TNF- a / b , IL-6, makrofagų uždegiminis baltymas 1 ir IF- a turi endogeninį pirogeninį aktyvumą, o IL-2 ir IF-g gali sukelti karščiavimą, padidindami vieno ar kelių aukščiau išvardytų citokinų sintezę. Kadangi karščiavimas yra susijęs su priešuždegimine citokinų sukelta PG sinteze, manoma, kad antipiretinį NVNU poveikį lemia jų anticitokinų ir antiprostaglandinų aktyvumas.
Esant aspirino ir daug mažesniu mastu kitų NVNU poveikiui, susilpnėja trombocitų agregacijos reakcija į įvairius trombogeninius dirgiklius, įskaitant kolageną, norepinefriną, ADP ir arachidonatą. Taip yra dėl to, kad trombocituose aspirinas blokuoja tromboksano A 2 sintezę , kuris turi vazokonstriktorių aktyvumą ir skatina trombocitų agregaciją. Aspirino veikimo mechanizmas tromboksano A sintezei 2 nustatomas negrįžtamai serino liekanų acetilinimu (Ser 529) ir COX ir hidroperoksido, reikalingo tromboksano A sintezei, aktyvumo slopinimu 2 ... Manoma, kad, be antiagregacinio poveikio, aspirinas gali turėti kitų taikymo sričių kraujo krešėjimo mechanizmuose: nuo vitamino K priklausomų krešėjimo faktorių sintezės slopinimas, fibrinolizės stimuliavimas ir arachidono lipoksigenazės kelio slopinimas. trombocitų ir leukocitų metabolizmas. Nustatyta, kad trombocitai yra ypač jautrūs aspirinui: vienkartinė 100 mg aspirino dozė sumažina tromboksano B2 (tromboksano A hidrolizės produkto) koncentraciją serume. 2)98% per 1 valandą, o tik 30 mg per parą veiksmingai slopina tromboksano sintezę. Tuo pačiu metu antitrombogeninį aspirino poveikį riboja gebėjimas slopinti prostaciklino (PGI2) gamybą, o tai turi įtakos kraujagyslių tonusui ir trombocitų būklei, priešingai nei tromboksanas A 2 ... Tačiau, skirtingai nei trombocitai, prostaciklino EC sintezė išgėrus aspirino labai greitai atsistato. Visa tai kartu sudarė prielaidas aspirino vartojimui, siekiant išvengti įvairių ligų trombozinių sutrikimų.
Klinikinis pritaikymas
Reumatologijoje NVNU dažniausiai naudojami šiems tikslams liudijimas:
Be to, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo dažnai vartojami siekiant sumažinti menstruacijų spazmo sunkumą; jie prisideda prie greitesnio arterinio latako uždarymo; NVNU buvo pritaikytas uždegiminėms akių ligoms, šokui, periodontitui, sporto traumoms ir piktybinių navikų chemoterapijos komplikacijoms gydyti. Yra pranešimų apie aspirino ir NVNU antiproliferacinį poveikį žarnyno gleivinei, todėl buvo galima aptarti jų vartojimo potencialą pacientams, sergantiems piktybiniais storosios žarnos navikais. Pasak F.M. Giardello ir kt. (1993), sulindakas slopina adenomatozinės žarnyno polipozės vystymąsi. Neseniai buvo atrastas klinikinis indometacino veiksmingumas sergant Alzheimerio liga. NVNU ypač plačiai naudojami gydant migreną. Manoma, kad jie yra geriausias pasirinkimas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiais migrenos priepuoliais. Pavyzdžiui, atlikus dvigubai aklą, kontroliuojamą tyrimą, buvo įrodyta, kad naproksenas žymiai sumažina galvos skausmo ir fotofobijos sunkumą ir trukmę, ir kad šiuo atžvilgiu jis buvo veiksmingesnis už ergotaminą. Aspirinas ir kiti NVNU turi panašų poveikį. Kad pykinimas ir vėmimas būtų ryškesni, NVNU rekomenduojama derinti su metoklopramidu, kuris pagreitina vaistų absorbciją. Norint greitai palengvinti migrenos priepuolius, rekomenduojama vartoti ketorolaką, kurį galima vartoti parenteraliai. Manoma, kad NVNU veiksmingumas sergant migrena yra susijęs su jų gebėjimu slopinti PG sintezę, sumažinti neurogeninio uždegimo intensyvumą arba, trukdant serotoninui, sumažinti kraujagyslių spazmo sunkumą.
Nepaisant įvairių NVNU cheminių savybių ir pagrindinio farmakologinio poveikio panašumo, kai kuriems pacientams, sergantiems ta pačia liga (pavyzdžiui, RA) arba sergantiems skirtingomis reumatinėmis ligomis, pastebimas reikšmingas „atsako“ į vieną ar kitą vaistą svyravimas. Iš tiesų, gyventojų lygiu, nebuvo reikšmingų skirtumų tarp aspirino ir kitų NVNU sergant RA, tačiau jie paaiškėja analizuojant įvairių NVNU veiksmingumą atskiriems pacientams. Tai diktuoja poreikį individualus pasirinkimas NVNU kiekvienam pacientui.
NVNU pasirinkimas dažniausiai yra empirinis ir daugiausia grindžiamas asmenine gydytojo patirtimi ir paciento ankstesne patirtimi. Yra požiūris, kad gydymo pradžioje patartina vartoti mažiausiai toksiškus vaistus, kurie visų pirma apima propiono rūgšties darinius. Tai būtina palaipsniui titruoti dozę Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo yra veiksmingi, bet neviršija maksimalios leistinos ribos per 1–2 savaites ir nesant poveikio, pabandykite vartoti kitą ar kitus vaistus. Paprastų analgetikų (paracetamolio) paskyrimas gali sumažinti NVNU poreikį. Rekomenduojamos klinikinėje praktikoje plačiausiai naudojamų NVNU dozės pateikiamos .
Skirtumai tarp NVNU ypač ryškūs lyginant jų klinikinį veiksmingumą sergant įvairiomis reumatinėmis ligomis. Pavyzdžiui, sergant podagra, visi NVNU yra veiksmingesni už tolmetiną, o sergant ankiloziniu spondiloartritu, indometacinas ir kiti NVNU yra veiksmingesni už aspriiną.
Galimos skirtingo NVNU klinikinio veiksmingumo priežastys ir toksinių reakcijų spektras atskiriems pacientams, sergantiems skirtingomis reumatinėmis ligomis, taip pat praktinės NVNU vartojimo rekomendacijos neseniai buvo apibendrintos D.E. Furstas (1994) ir P.M. Brooksas (1993).
Svarbi NVNU savybė yra plazmos pusinės eliminacijos laikas ( ).
Atsižvelgiant į pusinės eliminacijos periodą, NVNU yra suskirstyti į dvi pagrindines kategorijas: trumpalaikiai, kurių pusinės eliminacijos laikas yra ne ilgesnis kaip 4 valandos, ir ilgalaikiai, kai šis rodiklis yra 12 valandų ar daugiau. Tačiau reikia nepamiršti, kad kinetiniai NVNU parametrai sinoviniame skystyje ir audiniuose gali labai skirtis nuo serumo, ir tokiu atveju NVNU pusinės eliminacijos periodo sinovijoje skirtumai tampa mažiau reikšmingi nei kraujotakoje. Tuo pačiu metu ilgaamžių vaistų sinovinė koncentracija koreliuoja su koncentracija serume, o vartojant trumpalaikius vaistus, ji iš pradžių yra maža, bet vėliau žymiai padidėja ir gali viršyti koncentraciją serume. Tai paaiškina ilgalaikį trumpalaikių vaistų klinikinį veiksmingumą. Pavyzdžiui, yra įrodymų, kad sergant RA, ibuprofeno vartojimas 2 kartus per dieną yra toks pat veiksmingas kaip ir 4 kartus per dieną, nepaisant labai trumpo ibuprofeno pusinės eliminacijos periodo plazmoje.
Duomenys gauti įvairios NVNU sukamųjų (S) ir dekstrorotatorinių (R) izomerų farmakologinės savybės... Pavyzdžiui, ibuprofenas yra recidyvinis sukamųjų ir pasukamųjų izomerų mišinys, kurio R izomeras daugiausia lemia vaisto analgezinį potencialą. Flurbiprofeno S forma turi stiprų analgezinį poveikį, tačiau silpnai slopina PG sintezę, o R-izomeras, priešingai, turi didesnį priešuždegiminį aktyvumą. Šie duomenys ateityje gali paskatinti kurti galingesnius ir selektyvesnius NVNU, tačiau šiuo metu įvairių NVNU enantiomerinių formų klinikinė reikšmė yra neaiški.
Svarbiau yra gebėjimas surišti baltymus NVNU. Yra žinoma, kad visi NVNU (išskyrus piroksikamą ir salicilatus) prisijungia prie albumino daugiau nei 98%. Šios NVNU savybės klinikinė reikšmė yra ta, kad hipoalbuminemijos, kepenų ar inkstų nepakankamumo išsivystymas lemia poreikį skirti mažesnes vaistų dozes.
Gydymo procese būtina atsižvelgti dienos svyravimai klinikinių simptomų sunkumą ir uždegiminį ligos aktyvumą. Pavyzdžiui, sergant RA, didžiausias sustingimo intensyvumas, sąnarių skausmas ir rankos suspaudimo jėgos sumažėjimas pastebimi ryte, o sergant osteoartritu simptomai sustiprėja vakare. Yra duomenų, kad sergant RA, flurbiprofeno vartojimas naktį suteikia stipresnį analgezinį poveikį nei ryte, po pietų ar po pietų ir vakare. Pacientams, sergantiems osteoartritu, kuriems skausmo intensyvumas yra didžiausias vakare ir anksti ryte, pageidautina ilgai vartoti indometaciną prieš miegą. Pažymėtina, kad dėl šio vartojimo ritmo labai sumažėjo šalutinio poveikio dažnis. Taigi, NVNU receptų sinchronizavimas su klinikinės veiklos ritmu leidžia padidinti gydymo efektyvumą, ypač vartojant vaistus, kurių pusinės eliminacijos laikas yra trumpas.
Šiuo metu daugelio ligų gydymo pagrindas yra nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Reikėtų pažymėti, kad NVNU grupei priklauso kelios dešimtys vaistų, kurie skiriasi chemine struktūra, farmakokinetika, farmakodinamika, toleravimu ir saugumu. Atsižvelgiant į tai, kad daugelio NVNU klinikinis veiksmingumas yra panašus, šiandien tarp svarbiausių NVNU savybių išryškėja vaisto saugumo pobūdis ir jo toleravimas. Šiame dokumente pateikiami didžiausių klinikinių tyrimų ir metaanalizės, tiriančios neigiamą NVNU poveikį virškinimo, širdies ir kraujagyslių sistemoms bei inkstams, rezultatai. Ypatingas dėmesys skiriamas nustatytų nepageidaujamų reakcijų į vaistą vystymosi mechanizmui.
Raktažodžiai: nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, saugumas, ciklooksigenazė, mikrosominė PGE2 sintetazė, toksinis poveikis gastrotoksiškumui, kardiotoksiškumas, oksikamai, koksibai.
Citavimui: Dovganas E.V. Klinikinė nesteroidinių vaistų nuo uždegimo farmakologija: kursas į saugumą // BC. 2017. Nr. 13. S. 979-985
Klinikinė nesteroidinių vaistų nuo uždegimo farmakologija: sutelkti dėmesį į saugumą
Dovganas E.V.
Smolensko regioninė klinikinė ligoninė
Šiuo metu nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) yra daugelio ligų gydymo pagrindas. Reikėtų pažymėti, kad NVNU grupei priklauso daug vaistų, turinčių skirtingą cheminę struktūrą, farmakokinetiką, farmakodinamiką, toleravimą ir saugumą. Atsižvelgiant į tai, kad daugelio NVNU klinikinis veiksmingumas yra panašus, būtent vaistų saugumo pobūdis ir jų toleravimas yra pirmoje vietoje tarp svarbiausių NVNU savybių. Šiame straipsnyje pateikiami didžiausių klinikinių tyrimų ir metaanalizės rezultatai, kuriuose buvo tiriamas neigiamas NVNU poveikis virškinimo, širdies ir kraujagyslių bei inkstų sistemoms. Taip pat ypatingas dėmesys skiriamas neigiamo vaistų poveikio vystymosi mechanizmui.
Raktažodžiai: nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, saugumas, ciklooksigenazė, mikrosominė PGE 2 sintetazė, toksinis poveikis skrandžiui, kardiotoksiškumas, oksikamas, koksibai.
Citavimui: Dovganas E.V. Klinikinė nesteroidinių vaistų nuo uždegimo farmakologija: dėmesys saugumui // RMJ. 2017. Nr. 13. P. 979–985.
Straipsnis skirtas nesteroidinių vaistų nuo uždegimo klinikinei farmakologijai
Nepaisant to, kad nuo nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojimo klinikinėje praktikoje pradžios praėjo daugiau nei 100 metų, šios grupės vaistų atstovai vis dar yra labai paklausūs įvairių specialybių gydytojų ir yra pagrindas gydyti įvairias ligas ir patologines būkles, tokias kaip ūmus ir lėtinis raumenų ir kaulų skausmas, lengvas ar vidutinio sunkumo trauminis skausmas, inkstų diegliai, galvos skausmas ir dismenorėja.
NVNU veikimo mechanizmas
NVNU yra gana nevienalytė vaistų grupė, kuri skiriasi chemine struktūra, priešuždegiminiu ir analgetiniu aktyvumu, saugumo profiliu ir daugeliu kitų savybių. Tačiau, nepaisant daugybės reikšmingų skirtumų, visi NVNU turi panašų veikimo mechanizmą, kuris buvo atrastas daugiau nei prieš 40 metų. Nustatyta, kad NVNU slopina ciklooksigenazes (COX), kurios reguliuoja įvairių prostanoidų susidarymą. Kaip žinote, COX yra dvi izoformos-COX-1 ir COX-2. COX-1 yra konstitucinis, nuolat esantis audiniuose ir reguliuoja tokių prostanoidų kaip prostaglandinai (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostaciklino PGI2 ir tromboksano A2, kurie reguliuoja vietinę organizmo homeostazę, sintezę. Reikėtų pažymėti, kad prostanoidų poveikis pasireiškia jų poveikiu specifiniams receptoriams, o poveikis tam pačiam receptoriui, esančiam skirtingose ląstelėse, sukelia skirtingą poveikį. Pavyzdžiui, PGE2 poveikį skrandžio epitelio ląstelių EP3 receptoriams lydi padidėjusi gleivių ir bikarbonatų gamyba, o suaktyvinus šį receptorių, esantį ant skrandžio parietalinių ląstelių, sumažėja. druskos rūgštis, kurią lydi gastroprotekcinis poveikis. Šiuo atžvilgiu manoma, kad didelę dalį nepageidaujamų reakcijų (NRV), būdingų NVNU, lemia būtent COX-1 slopinimas.Dar visai neseniai COX-2 buvo laikomas indukuojamu fermentu, kurio paprastai nėra ir jis pasireiškia tik reaguojant į uždegimą, tačiau naujausi tyrimai rodo, kad konstitucinis COX-2 organizme taip pat yra nedidelis kiekis, o tai vaidina svarbų vaidmenį organizme. smegenų, užkrūčio liaukos, inkstų ir virškinimo trakto (GIT) vystymuisi ir veikimui. Todėl konstitucinio COX-2 slopinimas, pastebėtas skiriant selektyvius COX-2 inhibitorius (pvz., Koksibus), gali pasireikšti kartu su daugybe sunkių nepageidaujamų reakcijų širdies ir kraujagyslių sistemoje (CVS) ir inkstuose.
Be daugelio fiziologinių funkcijų, COX-2 vaidina svarbų vaidmenį kuriant ir palaikant uždegimą, skausmą ir karščiavimą. COX-2 įtakoje aktyviai susidaro PGE2 ir daugelis kitų prostanoidų, kurie yra pagrindiniai uždegimo tarpininkai. Pernelyg didelis PGE2 susidarymas, pastebėtas uždegimo metu, lydimas daugybės patologinių reakcijų. Pavyzdžiui, uždegimo požymiai, tokie kaip edema ir paraudimas, atsiranda dėl vietinio kraujagyslių išsiplėtimo ir padidėjusio kraujagyslių pralaidumo, kai PGE2 sąveikauja su EP2 ir EP4 receptoriais; kartu su šiuo PG poveikiu periferiniams jutimo neuronams atsiranda hiperalgezija. Kaip žinoma, PGE2 sintetinamas iš PHN2, naudojant mikrosominę PGE2 sintetazę 1 (m-PGE2S 1), citozolinę PGE2 sintetazę (c-PGE2S) ir mikrosominę PGE2 sintetazę 2 (m-PGE2S 2). Nustatyta, kad c-PGE2S veikia kartu su COX-1 ir, veikiamas šio fermento (bet ne veikiant COX-2), paverčia PHN2 į PGE2, tai yra, ši sintetazė reguliuoja PGE2 gamybą normalios sąlygos. Priešingai, m-PGE2C 1 yra indukuojamas ir veikia kartu su COX-2 (bet ne COX-1) ir, esant uždegimui, paverčia PHN2 į PGE2. Taigi, būtent m-PGE2C 1 yra vienas iš pagrindinių fermentų, reguliuojančių tokio reikšmingo uždegiminio tarpininko kaip PGE2 sintezę.
Nustatyta, kad m-PGE2C 1 aktyvumas didėja veikiant uždegimą skatinantiems citokinams (pvz., Interleukinui-1b ir naviko nekrozės faktoriui alfa), tuo pat metu naujausi tyrimai rodo, kad oksikamo grupės atstovai Pavyzdžiui, meloksikamas) gali slopinti m-PGE2C 1 ir taip sumažinti PGE2 gamybą uždegimo metu. Gauti duomenys rodo, kad oksikamuose yra bent du veikimo mechanizmai: pirmasis mechanizmas, būdingas kitiems NVNU, yra poveikis COX, o antrasis yra susijęs su m-PGE2C 1 slopinimu, dėl kurio išvengiama per didelio PGE2 susidarymas. Galbūt tai yra dviejų veikimo mechanizmų buvimas oksikamuose, kurie paaiškina jų palankų saugumo pobūdį ir, visų pirma, mažą nepageidaujamų reakcijų dažnį iš CVS ir inkstų, tuo pačiu išlaikant aukštą priešuždegiminį veiksmingumą.
Toliau pristatome metaanalizės ir didelių klinikinių tyrimų, kuriuose buvo tiriamas NVNU saugumas, rezultatus.
Neigiamas NVNU poveikis virškinimo traktui
GI nepageidaujamos reakcijos yra dažniausios ir gerai ištirtos komplikacijos, susijusios su NVNU vartojimu. Aprašomi du pagrindiniai NVNU neigiamo poveikio skrandžio gleivinei mechanizmai: pirma, vietinis poveikis dėl to, kad kai kurie NVNU yra rūgštys ir prarijus gali turėti tiesioginį žalingą poveikį skrandžio epiteliui; antra, sisteminis poveikis slopinant PG sintezę slopinant COX.Kaip žinote, PG vaidina labai svarbų vaidmenį saugant skrandžio gleivinę nuo druskos rūgšties poveikio, tuo tarpu svarbiausi PG yra PGE2 ir PGI2, kurių susidarymą paprastai reguliuoja COX-1 ir COX-2. Nustatyta, kad šie PG reguliuoja druskos rūgšties gamybą skrandyje, bikarbonatų ir gleivių sekreciją, apsaugančias skrandžio gleivinę nuo neigiamo druskos rūgšties poveikio (1 lentelė).
Tuo pačiu metu neigiamas NVNU (pirmiausia neselektyvių) poveikis skrandžiui yra susijęs su PGE2 gamybos pažeidimu dėl COX-1 slopinimo, kartu padidėjus druskos rūgšties ir medžiagų, turinčių gastroprotekcinį poveikį (bikarbonatų ir gleivių), gamybos sumažėjimas (1 pav.).
Reikėtų pažymėti, kad COX-2 dalyvauja palaikant normalią skrandžio funkciją, vaidina svarbų vaidmenį gydant skrandžio opas (reguliuojant PGE2, sąveikaujančio su EP4 receptoriais, gamybą), ir super selektyvaus COX- 2 inhibitoriai gali sulėtinti skrandžio opų gijimą, o kai kuriais atvejais tai baigiasi komplikacijomis, tokiomis kaip kraujavimas ar perforacija. Kai kurie tyrimai rodo, kad 1 iš 600–2400 pacientų, vartojančių NVNU, patenka į ligoninę su kraujavimu iš virškinimo trakto ar perforacija, o kas dešimtas hospitalizuotas pacientas miršta.
Ispanijos mokslininkų atlikto didelio masto tyrimo duomenys rodo, kad vartojant ne COX-2 selektyvius NVNU dažniau pasireiškia skrandžio nepageidaujamos reakcijos. Nustatyta, kad, palyginti su NVNU nenaudojimu, neselektyvių COX-2 inhibitorių vartojimas žymiai padidino sunkių komplikacijų iš viršutinės virškinimo trakto dalies riziką (pakoreguota santykinė rizika (RR) 3,7; 95% pasitikėjimo intervalas (PI) ): 3.1-4, 3). Kartu selektyvūs COX-2 inhibitoriai sukėlė mažiau tokių komplikacijų (RR 2,6; 95% PI: 1,9-3,6). Reikėtų pažymėti, kad didžiausia rimtų komplikacijų atsiradimo rizika buvo nustatyta skiriant selektyvų COX -2 inhibitorių - etorikoksibą (RR 12), po to - naprokseną (RR 8,1) ir indometaciną (RR 7,2), priešingai, pasirodė ibuprofenas. būti saugiausi NVNU. (RR 2), rofekoksibas (RR 2.3) ir meloksikamas (RR 2.7) (2 pav.). Didesnė rimto viršutinio virškinimo trakto pažeidimo rizika gydymo etorikoksibu metu greičiausiai atsiranda dėl to, kad šis vaistas sutrikdo skrandžio opų gijimo procesą, sutrikdydamas PGE2 (susijusio su COX-2) gamybą, kuri, prisijungusi prie EP4, skatina opos gijimą. 
Melero ir kt. buvo įrodyta, kad neselektyvūs NVNU žymiai dažniau nei selektyvūs COX-2 inhibitoriai sukelia sunkius virškinimo trakto pažeidimus. Taigi kraujavimo iš virškinimo trakto RR buvo minimalus gydymo aceklofenaku (referenciniu vaistu, RR 1) ir meloksikamu (RR 1,3) metu. Priešingai, ketorolakui buvo didžiausia kraujavimo rizika (RR 14,9).
Įdomūs Yang M. ir kt. Tinklo metaanalizės rezultatai, kuriuose buvo įvertintas vidutiniškai selektyvių COX-2 inhibitorių (nabumetono, etodolako ir meloksikamo) ir koksibų (celekoksibo, etorikoksibo, parekoksibo) poveikis virškinimo traktui. ir lumirakoksibas). Į metaanalizę buvo įtraukti 36 tyrimų, kuriuose dalyvavo 112 351 dalyvis, nuo 36 iki 72 metų (mediana 61,4 metų), tyrimo trukmė nuo 4 iki 156 savaičių. (vidutiniškai 12 savaičių). Nustatyta, kad koksibo grupės komplikacijų atsiradimo tikimybė buvo 0,15% (95% PI: 0,05–0,34), o vidutiniškai selektyvių COX-2 inhibitorių grupėje- 0,13% (95% PI: 0,04– 0,32), skirtumas yra statistiškai nereikšmingas. Kartu buvo įrodyta, kad simptominės skrandžio opos tikimybė koksibo grupėje buvo 0,18% (95% PI: 0,01–0,74), palyginti su 0,21% (95% PI: 0,04–0,62) vidutinio selektyvumo inhibitorių grupėje, skirtumas nėra statistiškai reikšmingas. Be to, nebuvo statistiškai reikšmingų skirtumų tarp dviejų NVNU grupių dėl skrandžio opų tikimybės, nustatytos gastroskopija. Reikėtų pažymėti panašų nepageidaujamų reiškinių (AE) dažnį abiejose grupėse (2 lentelė). 
Taigi šios metaanalizės rezultatai rodo palyginamą vidutiniškai selektyvių NVNU ir koksibų toleravimą virškinimo trakte ir saugumą.
Be skrandžio ir žarnyno pažeidimų, atsižvelgiant į NVNU vartojimą, gali išsivystyti hepatotoksinės reakcijos. Įvairių tyrimų duomenimis, NVNU sukelto kepenų pažeidimo dažnis yra palyginti mažas ir svyruoja nuo 1 iki 9 atvejų 100 tūkst. Beveik visiems NVNU buvo aprašyti įvairūs kepenų pažeidimo tipai, dauguma reakcijų buvo besimptomės arba lengvos. NVNU sukeltos hepatotoksinės reakcijos gali pasireikšti įvairiai, pavyzdžiui: ibuprofenas gali sukelti ūminį hepatitą ir duktopeniją (nykstančius tulžies latakus); gydant nimesulidu, gali pasireikšti ūminis hepatitas, cholestazė; oksikams gali sukelti ūminį hepatitą, hepatonekrozę, cholestazę ir duktopeniją.
Kai kuriems NVNU buvo nustatytas tiesioginis ryšys tarp vartojimo trukmės ir dozės dydžio bei kepenų pažeidimo rizikos. Taigi Donati M. ir kt. išanalizavo riziką susirgti ūminiu sunkiu kepenų pažeidimu, atsižvelgiant į įvairių NVNU vartojimą. Nustatyta, kad gydant mažiau nei 15 dienų, didžiausią kepenų pažeidimo riziką sukėlė nimesulidas ir paracetamolis (koreguotas koeficientas (OR) atitinkamai 1,89 ir 2,66). Pavojus išsivystyti hepatotoksinėms reakcijoms, ilgai vartojant NVNU (daugiau nei 30 dienų), kai kurių vaistų atveju padidėjo daugiau nei 8 kartus (3 lentelė). 
Neigiamas NVNU poveikis CVS
Kaip žinote, mažos acetilsalicilo rūgšties (ASS) dozės turi kardioprotekcinį poveikį, sumažina išeminių širdies ir kraujagyslių sistemos ir nervų sistemos komplikacijų dažnį, todėl yra plačiai naudojama siekiant užkirsti kelią miokardo infarktui, insultui ir mirčiai nuo širdies ir kraujagyslių sistemos. Skirtingai nuo ASA, daugelis NVNU gali turėti neigiamą poveikį CVS, o tai pasireiškia širdies nepakankamumo eigos pablogėjimu, kraujospūdžio destabilizacija ir tromboembolinėmis komplikacijomis.Šis neigiamas poveikis atsiranda dėl NVNU poveikio trombocitų ir endotelio funkcijai. Paprastai santykis tarp prostaciklino (PGI2) ir tromboksano A2 vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant trombocitų agregaciją, o PGI2 yra natūralus antitrombocitinis agentas, o tromboksanas A2, priešingai, skatina trombocitų agregaciją. Kai skiriami selektyvūs COX-2 inhibitoriai, prostaciklino sintezė mažėja, o tromboksanas A2 toliau sintezuojamas (procesas kontroliuoja COX-1), o tai galiausiai sukelia aktyvavimą ir padidina trombocitų agregaciją (3 pav.).
Reikėtų pabrėžti, kad klinikinė šio reiškinio reikšmė buvo patvirtinta atlikus daugybę tyrimų ir metaanalizių. Taigi sistemingai peržiūrėjus ir atlikus 42 stebėjimo tyrimų metaanalizę nustatyta, kad selektyvūs COX-2 inhibitoriai, tokie kaip etodolakas ir etorikoksibas, labiausiai padidino miokardo infarkto riziką (atitinkamai 1,55 ir 1,97). Priešingai, naproksenas, celekoksibas, ibuprofenas ir meloksikamas praktiškai nepadidino trombozinių CVS komplikacijų rizikos.
Panašios išvados padarytos atlikus 19 tyrimų, atliktų 2015 m., Meta analizę. Savo darbe Asghar ir kt. nustatė, kad trombozinių širdies komplikacijų išsivystymo rizika (ligos kodai I20-25, I46-52 pagal TLK-10) gydymo ibuprofenu metu praktiškai nepadidėjo (RR 1,03; 95% PI: 0,95-1,11), naprokseno ( RR 1,10; 95% PI: 0,98–1,23) ir meloksikamo (RR 1,13; 95% PI: 0,98–1,32), palyginti su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo. Tuo pačiu metu rofekoksibas (RR 1,46; 95% PI: 1,10–1,93) ir indometacinas (RR 1,47; 95% PI: 0,90–2,4) padidino tokių komplikacijų riziką. Šio tyrimo metu buvo tiriamas vaistų dozavimo poveikis bendrai santykinei komplikacijų rizikai (RRR), kuris buvo apskaičiuotas kaip širdies, kraujagyslių ir inkstų trombozinių komplikacijų rizikos suma. Paaiškėjo, kad ROR nepadidėjo tik skiriant dideles meloksikamo (15 mg per parą) ir indometacino (100–200 mg per parą) dozes, palyginti su mažomis dozėmis. Priešingai, skiriant dideles rofekoksibo dozes (daugiau kaip 25 mg per parą), ORR padidėjo daugiau nei 4 kartus (nuo 1,63 iki 6,63). Mažesniu mastu padidinus dozę, padidėjo ORR, kai buvo ibuprofeno (1,03 [≤ 1200 mg per parą], palyginti su 1,72) ir diklofenako (1,17, palyginti su 1,83). Apibendrinę šios metaanalizės rezultatus, galime daryti išvadą, kad tarp selektyvių COX-2 inhibitorių meloksikamas yra vienas saugiausių vaistų.
Kartu su miokardo infarkto išsivystymu, NVNU gali sukelti ar pabloginti lėtinio širdies nepakankamumo (CHF) eigą. Taigi didelės apimties metaanalizės duomenys parodė, kad skiriant selektyvius COX-2 inhibitorius ir dideles „tradicinių“ NVNU (pvz., Diklofenako, ibuprofeno ir naprokseno) dozes 1,9–2,5 karto didesnis nei placebas, padidėjo tikimybė, kad hospitalizavimas dėl CHF kurso pablogėjimo.
Pažymėtina, kad 2016 m. „British Medical Journal“ paskelbto didelio atvejų kontrolės tyrimo rezultatai. Nustatyta, kad NVNU vartojimas per pastarąsias 14 dienų padidino hospitalizavimo tikimybę dėl CHF progresavimo 19%. Didžiausia hospitalizacijos rizika buvo pastebėta gydant ketorolaku (RR 1,83), etorikoksibu (RR 1,51), indometacinu (RR 1,51), o vartojant etodolaką, celekoksibą, meloksikamą ir aceklofenaką, CHF progresavimo rizika beveik nebuvo padidinti.
Reikėtų pažymėti, kad neigiamas NVNU poveikis ŠKL eigai yra padidėjęs periferinių kraujagyslių pasipriešinimas (dėl kraujagyslių susiaurėjimo), natrio ir vandens susilaikymas (dėl to padidėja cirkuliuojančio kraujo tūris ir padidėja kraujospūdis). ).
Vartojant kelis NVNU, pirmiausia labai selektyvius, padidėja insulto rizika. Taigi, 2011 m. Paskelbta sisteminė apžvalgos tyrimų apžvalga ir metaanalizė parodė padidėjusią insulto riziką gydant rofekoksibu (RR 1,64; 95 % PI: 1,15-2,33) ir diklofenaku (RR 1,27; 95 % PI: 1,08-1,48) ). Tuo pačiu metu gydymas naproksenu, ibuprofenu ir celekoksibu praktiškai neturėjo įtakos insulto rizikai.
Perspektyviniame populiacijos tyrime Haag ir kt. Dalyvavo 7636 pacientai (vidutinis amžius 70,2 metų), kurie įtraukimo į tyrimą metu neturėjo smegenų išemijos požymių. Per 10 metų stebėjimo laikotarpį 807 pacientai patyrė insultą (460 išeminių, 74 hemoraginius ir 273 nepatikslintus), o tiems, kurie vartojo neselektyvius NVNU ir selektyvius COX-2 inhibitorius, buvo didesnė insulto rizika (RR 1,72 ir 2, Atitinkamai 75), palyginti su pacientais, kurie vartojo selektyvius COX-1 inhibitorius (indometaciną, piroksikamą, ketoprofeną, flubiprofeną ir apazoną). Reikėtų pabrėžti, kad didžiausia insulto rizika tarp neselektyvių NVNU buvo nustatyta naprokseno (RR 2,63; 95% PI: 1,47-4,72), o tarp selektyvių COX-2 inhibitorių rofekoksibas buvo labiausiai nesaugus insultui (RR 3,38; 95% PI 1,48–7,74). Taigi šiame tyrime nustatyta, kad selektyvių COX-2 inhibitorių vartojimas vyresnio amžiaus pacientams žymiai dažniau nei kitų NVNU vartojimas sukelia insultą.
Neigiamas NVNU poveikis inkstų funkcijai
Nefrotoksiškumas yra vienas iš labiausiai paplitusių nepageidaujamų reakcijų, pasireiškiančių vartojant NVNU, tuo tarpu JAV kasmet gydant šios grupės vaistus inkstų funkcijos sutrikimas pasireiškia 2,5 mln.Toksiškas NVNU poveikis inkstams gali pasireikšti kaip prerenalinė azotemija, hiporenino hipoaldosteronizmas, natrio susilaikymas organizme, hipertenzija, ūminis intersticinis nefritas ir nefrozinis sindromas. Pagrindinė inkstų funkcijos sutrikimo priežastis yra NVNU poveikis daugelio PG sintezei. Vienas iš pagrindinių PG reguliuojančių inkstų funkciją yra PGE2, kuris, sąveikaudamas su EP1 receptoriumi, slopina Na + ir vandens reabsorbciją surinkimo kanale, t.y., turi natriuretinį poveikį. Nustatyta, kad EP3 receptorius yra susijęs su vandens ir natrio chlorido absorbcijos vėlavimu inkstuose, o EP4 reguliuoja inkstų glomerulų hemodinamiką. Reikėtų pažymėti, kad prostaciklinas plečia inkstų arterioles, o tromboksanas A2, atvirkščiai, turi ryškų vazokonstriktorių poveikį glomerulų kapiliarams, todėl sumažėja glomerulų filtracijos greitis. Taigi, sumažėjus PGE2 ir prostaciklino gamybai, kurią sukelia NVNU vartojimas, kartu sumažėja inkstų kraujotaka, dėl to susilaiko natris ir vanduo.
Keletas tyrimų parodė, kad tiek selektyvūs, tiek neselektyvūs NVNU gali sukelti ūminį inkstų funkcijos sutrikimą, be to, neselektyvių NVNU vartojimas laikomas viena iš lėtinio inkstų nepakankamumo (CRF) atsiradimo priežasčių. Dviejų epidemiologinių tyrimų rezultatai rodo, kad gydant NVNU CRF RR yra nuo 2 iki 8.
JAV atliktame didelio masto retrospektyviame tyrime, kuriame dalyvavo daugiau nei 350 tūkstančių pacientų, buvo tiriamas įvairių NVNU poveikis ūminio inkstų funkcijos sutrikimo vystymuisi (nustatomas padidėjus kreatinino kiekiui daugiau nei 50%). . Nustatyta, kad kartu su NVNU vartojimu padidėjo ūminio inkstų funkcijos sutrikimo rizika (koreguotas RR 1,82; 95% PI: 1,68–1,98), palyginti su šios grupės vaistų nevartojimu. Inkstų pažeidimo rizika labai skiriasi vartojant NVNU, o toksiškumas vaistams didėja mažėjant COX-2 selektyvumui. Pavyzdžiui, rofekoksibas (RR 0,95), celekoksibas (RR 0,96) ir meloksikamas (RR 1,13) praktiškai neturėjo neigiamo poveikio inkstų funkcijai, o indometacinas (RR 1,94), ketorolakas (RR 2, 07), ibuprofenas (RR 2,25) , o didelės ASS dozės (RR 3,64) žymiai padidino inkstų funkcijos sutrikimo riziką. Taigi šis tyrimas parodė, kad selektyvių COX-2 inhibitorių poveikio ūminiam inkstų funkcijos sutrikimui nėra.
Atsižvelgiant į tai, pacientai, kuriems yra didelė inkstų funkcijos sutrikimo rizika, turėtų vengti skirti neselektyvių NVNU didelėmis dozėmis ir neselektyvių COX-2 inhibitorių, kurie taip pat gali sukelti inkstų funkcijos sutrikimą.
Išvada
Šiuo metu gydytojo arsenale yra daug įvairių NVNU, kurie skiriasi tiek veiksmingumu, tiek NLR spektru. Kalbant apie NVNU saugumą, reikia pabrėžti, kad vaisto selektyvumas COX izoformoms iš esmės lemia, iš kokių organų ir sistemų atsiranda nepageidaujamų reakcijų. Pavyzdžiui, neselektyvūs NVNU turi gastrotoksinį poveikį ir gali pakenkti inkstų funkcijai, priešingai, modernesni labai selektyvūs COX-2 inhibitoriai (pirmiausia koksibai) dažniau sukelia trombozines komplikacijas-širdies priepuolius ir insultus. Kaip gydytojas gali pasirinkti geriausią vaistą tarp daugybės NVNU? Kaip rasti efektyvumo ir saugumo pusiausvyrą? Daugelio klinikinių tyrimų ir metaanalizės duomenys rodo, kad NVNU, kurių vidutinis COX-2 selektyvumo indeksas (pvz., Meloksikamas), iš esmės neturi nepageidaujamų reakcijų, būdingų tiek neselektyviems vaistams, tiek super-selektyviems vaistams.Literatūra
1. Conaghan P.G. Neramus NVNU dešimtmetis: naujausios klasifikacijos, epidemiologijos, lyginamojo veiksmingumo ir toksiškumo koncepcijos atnaujinimas // Rheumatology international. 2011. T. 32 (6). P. 1491-1502.
2. Karatjevas A. E., Uspenskis Y. P., Pakhomova I. G., Nasonovas E. L. Trumpas NVNU istorijos kursas // Mokslinė ir praktinė reumatologija. 2012. Nr. 52 (3). S. 101-116.
3. Karatjevas A.E., Aleinikova T.L. Eikozanoidai ir uždegimas // Šiuolaikinė reumatologija. 2016. Nr. 10 (4). S. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandinai ir uždegimas // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. T. 31 straipsnio 5 dalis. P. 986-1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. ir kt. Sisteminis konstitucinės ciklooksigenazės-2 ekspresijos tyrimas: NF-κB ir NFAT transkripcijos kelių vaidmuo // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. t. 113 straipsnio 2 dalis. P. 434-439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oksikamai, nesteroidinių vaistų nuo uždegimo klasė ir ne tik // IUBMB Life. 2014. t. 66 (12). P. 803-811.
7. Asghar W., Jamali F. COX-2 selektyvaus meloksikamo poveikis miokardo, kraujagyslių ir inkstų rizikai: sisteminė apžvalga // Inflammopharmacology. 2015. t. 23. P. 1-16.
8. Karatjevas A. E., Nasonovas E. L., Yakhno N. N. ir kitos Klinikinės gairės „Racionalus nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) naudojimas klinikinėje praktikoje“ // Šiuolaikinė reumatologija. 2015. Nr. 1 (9). S. 4–23.
9. Wallace'as J.L. Prostaglandinai, NVNU ir skrandžio gleivinės apsauga: kodėl skrandis nesuvirškina? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88 (4). P. 1547-1565.
10. Llorente Melero M. J., Tenias Burillo J. M., Zaragoza Marcet A. Lyginamasis kraujavimas iš virškinimo trakto, susijęs su atskirais nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, dažnis // Rev Esp Enferm Dig. 2002. t. 94 straipsnio 1 dalis. P. 13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Viršutinės virškinimo trakto komplikacijų rizika tarp tradicinių NVNU ir COXIB vartotojų plačiajai populiacijai // Gastroenterologija. 2007. t. 132. P. 498-506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. ir kt. Tinklo metaanalizė, lyginanti santykinai selektyvius COX-2 inhibitorius ir koksibus, skirtus NVNU sukeltų virškinimo trakto traumų prevencijai // Medicina (Baltimorė). 2015. t. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir toksiškumas kepenims: sisteminė atsitiktinių imčių kontroliuojamų artrito pacientų tyrimų apžvalga // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. t. 3. P. 489-498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. ir kt. Kohortinis hepatotoksiškumo, susijusio su nimesulidu ir kitais nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, tyrimas // BMJ. 2003. t. 327. P. 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Kepenų sutrikimai pacientams, gydomiems selektyviais COX-2 inhibitoriais arba neselektyviais NVNU: spontaniškų pranešimų atvejo / atvejo analizė // Clin Ther. 2006. t. 28 straipsnio 8 dalis. P. 1123-1132.
16. Bessone F. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo: kokia yra tikroji kepenų pažeidimo rizika? // Pasaulis J Gastroenterolis. 2010. t. 16 (45). P. 5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. ir kt. Ūminio ir sunkaus kepenų pažeidimo, susijusio su nimesulidu ir kitais NVNU, rizika: duomenys apie vaistų sukeltą kepenų pažeidimo atvejo kontrolės tyrimą Italijoje // Br J Clin Pharmacol. 2016. t. 82 straipsnio 1 dalis. P. 238–248.
18. Selektyvių ir neselektyvių nesteroidinių vaistų nuo uždegimo vartojimo rekomendacijos: Amerikos reumatologijos kolegijos baltoji knyga // Arthritis Rheum. 2008. T. 59 (8). P. 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. ir kt. Miokardo infarktas ir atskirų nesteroidinių vaistų nuo uždegimo stebėjimo tyrimų metaanalizė // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. t. 22 straipsnio 6 dalis. P. 559-570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. ir kt. Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo poveikis kraujagyslėms ir virškinimo traktui: atskirų dalyvių duomenų iš atsitiktinių imčių tyrimų metaanalizė // Lancet. 2013. t. 382 (9894). P. 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. ir kt. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir širdies nepakankamumo rizika keturiose Europos šalyse: atvejo kontrolės tyrimas // BMJ. 2016. t. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. ir kt. Insulto rizika ir NVNU: sisteminga stebėjimo tyrimų apžvalga // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. T. 20 (12). P. 1225-1236.
23. Haag M. D., Bos M. J., Hofman A. ir kt. Nesteroidinių priešuždegiminių vaistų ciklooksigenazės selektyvumas ir insulto rizika // Arch Intern Med. 2008. T. 168 (11). P. 1219-1224.
24. Wheltonas A., Hamiltonas C.W. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo: poveikis inkstų funkcijai // J Clin Pharmacol. 1991. t. 31 straipsnio 7 dalis. P. 588-598.
25. Fisenko V. Skirtingos ciklooksigenazės, prostaglandinų ir inkstų veiklos izoformos // Gydytojas. 2008. Nr. 12. S. 8-11.
26. Gulbė S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. ir kt. Ciklooksigenazės-2 slopinimo poveikis inkstų funkcijai vyresnio amžiaus žmonėms, kuriems taikoma mažai druskos dieta. Atsitiktinių imčių, kontroliuojamas tyrimas // Ann Intern Med. 2000. t. 133. P. 1-9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir ūminis inkstų nepakankamumas senyviems žmonėms // Am J Epidemiol. 2000. t. 151 (5). P. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. ir kt. Selektyvaus ciklooksigenazės 2 slopinimo poveikis inkstams normotenziniu tirpalu, kuriam trūksta druskos // Clin Pharmacol Ther. 1999. t. 66. P. 76–84.
29. Pernegeris T. V., Wheltonas P. K., Klagas M. J. Inkstų nepakankamumo rizika, susijusi su acetaminofeno, aspirino ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo vartojimu // N Engl J Med. 1994. t. 331 (25). P. 1675-1679.
30. Sandleris D. P., Burras F. R., Weinbergas C. R. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir lėtinės inkstų ligos rizika // Ann Intern Med. 1991. t. 115 straipsnio 3 dalis. P. 165-172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Selektyvūs ir neselektyvūs nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir ūminio inkstų pažeidimo rizika // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. t. 18 (10). P. 923-931.
Neabejotinai svarbiausias NVNU veikimo mechanizmas yra gebėjimas slopinti COX - fermentą, katalizuojantį laisvųjų polinesočiųjų riebalų rūgščių (pavyzdžiui, arachidono) virsmą prostaglandinais (PG), taip pat kitus eikozanoidus - tromboksanus (TrA2). ir prostaciklino (PG-I2) (1 pav.). Įrodyta, kad prostaglandinai turi įvairų biologinį aktyvumą:
a) yra uždegiminiai mediatoriai: jie kaupiasi uždegimo židinyje ir sukelia vietinį kraujagyslių išsiplėtimą, edemą, eksudaciją, leukocitų migraciją ir kitą poveikį (daugiausia PG-E2 ir PG-I2);
b) jautrinti receptorius skausmo tarpininkams (histaminas, bradikininas) ir mechaniniams poveikiams, mažinant jautrumo slenkstį;
v) padidinti pagumburio termoreguliacijos centrų jautrumą endogeninių pirogenų (interleukino-1 ir kt.), susidarančių organizme veikiant mikrobams, virusams, toksinams (daugiausia PG-E2), veikimui;
G) vaidina svarbų fiziologinį vaidmenį apsaugant virškinimo trakto gleivinę(padidėjusi gleivių ir šarmų sekrecija; endotelio ląstelių vientisumo išsaugojimas gleivinės mikroelementų viduje, prisidedantis prie kraujo tėkmės gleivinėje palaikymo; granulocitų vientisumo išsaugojimas ir taip struktūrinio vientisumo išsaugojimas gleivinės);
e) veikia inkstų funkciją: sukelti kraujagyslių išsiplėtimą, palaikyti inkstų kraujotaką ir glomerulų filtracijos greitį, padidinti renino išsiskyrimą, natrio ir vandens išsiskyrimą, dalyvauti kalio homeostazėje.
1 pav. Arachidono rūgšties medžiagų apykaitos produktų „kaskados“ ir jų pagrindinis poveikis.
Pastaba: *-LT-C 4, D 4, E 4 yra pagrindiniai lėtai reaguojančios anafilaksinės medžiagos MRS-A (SRS-A) biologiniai komponentai.
Pastaraisiais metais buvo nustatyta, kad yra mažiausiai du ciklooksigenazės izofermentai, kuriuos slopina NVNU. Pirmasis izofermentas COX-1 kontroliuoja ŠESD, kurios reguliuoja virškinimo trakto gleivinės vientisumą, trombocitų funkciją ir inkstų kraujotaką, gamybą, o antrasis izofermentas COX-2 dalyvauja šiltnamio efektą sukeliančių dujų sintezėje uždegimo metu. Be to, normaliomis sąlygomis COX-2 nėra, tačiau susidaro veikiant kai kuriems audinių veiksniams, kurie sukelia uždegiminę reakciją (citokinai ir kiti). Šiuo atžvilgiu daroma prielaida, kad priešuždegiminis NVNU poveikis atsiranda dėl COX-2 slopinimo, o jų nepageidaujamos reakcijos-dėl COX-1 slopinimo. NVNU aktyvumo santykis blokuojant COX-1 / COX-2 leidžia spręsti apie galimą jų toksiškumą. Kuo mažesnė ši vertė, tuo vaistas yra selektyvesnis COX-2 atžvilgiu ir todėl yra mažiau toksiškas. Pavyzdžiui, meloksikamas yra 0,33, diklofenakas - 2,2, tenoksikamas - 15, piroksikamas - 33, indometacinas - 107.
Naujausi duomenys rodo, kad NVNU ne tik slopina ciklooksigenazės metabolizmą, bet ir aktyviai veikia PG sintezę, susijusią su lygiųjų raumenų mobilizavimu. Taigi, butadionas slopina ciklinių endoperoksidų virsmą į prostaglandinus E2 ir F2, o fenamatai, be to, gali blokuoti šių medžiagų patekimą į audinius.
Svarbų vaidmenį priešuždegiminiame NVNU veikime vaidina jų įtaka kininų metabolizmui ir biologiniam poveikiui. Terapinėmis dozėmis indometacinas, ortofenas, naproksenas, ibuprofenas, acetilsalicilo rūgštis (ASA) sumažina bradikinino susidarymą 70-80%. Šis poveikis pagrįstas NVNU gebėjimu slopinti nespecifinį kallikreino ir didelės molekulinės masės kininogeno sąveiką. NVNU sukelia cheminį kininogenezės reakcijos komponentų modifikavimą, dėl kurio dėl sterinių kliūčių sutrinka papildoma baltymų molekulių sąveika ir kallikreinas nevyksta veiksminga didelės molekulinės masės kininogeno hidrolizė. Sumažėjęs bradikinino susidarymas slopina β-fosforilazės aktyvaciją, dėl to sumažėja arachidono rūgšties sintezė ir dėl to pasireiškia jo metabolinių produktų poveikis, parodytas 1 pav. 1.
Ne mažiau svarbus yra NVNU gebėjimas blokuoti bradikinino sąveiką su audinių receptoriais, dėl to atstatoma sutrikusi mikrocirkuliacija, sumažėja kapiliarų pertempimas, sumažėja skystos plazmos dalies, jos baltymų išeiga. -uždegiminiai veiksniai ir kraujo kūneliai, kurie netiesiogiai veikia kitų uždegiminio proceso fazių vystymąsi. Kadangi kallikreino-kinino sistema vaidina svarbiausią vaidmenį vystantis ūmioms uždegiminėms reakcijoms, didžiausias NVNU veiksmingumas pastebimas ankstyvosiose uždegimo stadijose, kai yra ryškus eksudacinis komponentas.
Histamino ir serotonino išsiskyrimo slopinimas, audinių reakcijų į šiuos biogeninius aminus, kurie atlieka esminį vaidmenį uždegiminiame procese, blokavimas turi tam tikrą reikšmę priešuždegiminio NVNU veikimo mechanizme. Intramolekulinis atstumas tarp antiflogistinės molekulės reakcijų centrų (butadiono tipo junginių) artėja prie uždegiminių tarpininkų (histamino, serotonino) molekulės. Tai rodo, kad minėti NVNU gali konkuruoti su receptoriais ar fermentų sistemomis, dalyvaujančiomis šių medžiagų sintezės, išsiskyrimo ir konversijos procesuose.
Kaip minėta aukščiau, NVNU turi membraną stabilizuojantį poveikį. Prisirišdamas prie G-baltymo ląstelės membranoje, antiflogistika veikia membranos signalų perdavimą per ją, slopina anijonų pernešimą ir veikia biologinius procesus, kurie priklauso nuo bendro membranos lipidų judrumo. Jie suvokia savo membraną stabilizuojantį poveikį, padidindami membranų mikroviskozumą. NVNU, prasiskverbiantys pro citoplazminę membraną į ląstelę, taip pat veikia ląstelių struktūrų membranų, ypač lizosomų, funkcinę būklę ir užkerta kelią priešuždegiminiam hidrolazių poveikiui. Gauti duomenys apie kiekybines ir kokybines atskirų vaistų afiniteto ypatybes biologinių membranų baltymų ir lipidų komponentams, kurie gali paaiškinti jų membraninį poveikį.
Laisvųjų radikalų oksidacija yra vienas iš ląstelių membranų pažeidimo mechanizmų. Laisvieji radikalai, atsirandantys dėl lipidų peroksidacijos, vaidina svarbų vaidmenį plėtojant uždegimą. Todėl NVNU peroksidacijos slopinimas membranose gali būti laikomas jų priešuždegiminio poveikio pasireiškimu. Reikėtų nepamiršti, kad vienas iš pagrindinių laisvųjų radikalų susidarymo šaltinių yra metabolinės arachidono rūgšties reakcijos. Tam tikri jo kaskados metabolitai sukelia polimorfonuklearinių neutrofilų ir makrofagų kaupimąsi uždegimo židinyje, kurių aktyvavimą lydi ir laisvųjų radikalų susidarymas. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, kurie veikia kaip šių junginių gaudyklės, atveria galimybę taikyti naują požiūrį į laisvųjų radikalų sukelto audinių pažeidimo prevenciją ir gydymą.
Pastaraisiais metais NVNU poveikio uždegiminio atsako ląsteliniams mechanizmams tyrimai gerokai išaugo. NVNU sumažina ląstelių migraciją į uždegiminį židinį ir sumažina jų flogogeninį aktyvumą, o poveikis polimorfonukleariniams neutrofilams koreliuoja su arachidono rūgšties oksidacijos lipoksigenazės kelio slopinimu. Šis alternatyvus arachidono rūgšties konversijos kelias lemia leukotrienų (LT) susidarymą (1 pav.), Kurie atitinka visus uždegimo tarpininkų kriterijus. Benoksaprofenas turi įtakos 5-LOG ir blokuoja LT sintezę.
Mažiau ištirtas NVNU poveikis vėlyvosios uždegimo stadijos ląsteliniams elementams - mononuklearinėms ląstelėms. Kai kurie NVNU sumažina monocitų, kurie gamina laisvuosius radikalus ir sukelia audinių sunaikinimą, migraciją. Nors svarbus ląstelių elementų vaidmuo kuriant uždegiminį atsaką ir terapinis priešuždegiminių vaistų poveikis yra neabejotinas, NVNU veikimo mechanizmas šių ląstelių migracijai ir funkcijai laukia paaiškinimo.
Yra prielaida apie natūralių priešuždegiminių medžiagų NVNU išsiskyrimą iš komplekso su plazmos baltymais, o tai atsiranda dėl šių vaistų gebėjimo išstumti liziną nuo jungties su albuminu.
Neabejotinai svarbiausias NVNU veikimo mechanizmas yra gebėjimas slopinti COX - fermentą, katalizuojantį laisvųjų polinesočiųjų riebalų rūgščių (pavyzdžiui, arachidono) virsmą prostaglandinais (PG), taip pat kitus eikozanoidus - tromboksanus (TrA2). ir prostaciklino (PG-I2) (1 pav.). Įrodyta, kad prostaglandinai turi įvairų biologinį aktyvumą:
a) yra uždegiminiai mediatoriai: jie kaupiasi uždegimo židinyje ir sukelia vietinį kraujagyslių išsiplėtimą, edemą, eksudaciją, leukocitų migraciją ir kitą poveikį (daugiausia PG-E2 ir PG-I2);
b) jautrinti receptorius skausmo tarpininkams (histaminas, bradikininas) ir mechaniniams poveikiams, mažinant jautrumo slenkstį;
v) padidinti pagumburio termoreguliacijos centrų jautrumą endogeninių pirogenų (interleukino-1 ir kt.), susidarančių organizme veikiant mikrobams, virusams, toksinams (daugiausia PG-E2), veikimui;
G) vaidina svarbų fiziologinį vaidmenį apsaugant virškinimo trakto gleivinę(padidėjusi gleivių ir šarmų sekrecija; endotelio ląstelių vientisumo išsaugojimas gleivinės mikroelementų viduje, prisidedantis prie kraujo tėkmės gleivinėje palaikymo; granulocitų vientisumo išsaugojimas ir taip struktūrinio vientisumo išsaugojimas gleivinės);
e) veikia inkstų funkciją: sukelti kraujagyslių išsiplėtimą, palaikyti inkstų kraujotaką ir glomerulų filtracijos greitį, padidinti renino išsiskyrimą, natrio ir vandens išsiskyrimą, dalyvauti kalio homeostazėje.
1 pav. Arachidono rūgšties medžiagų apykaitos produktų „kaskados“ ir jų pagrindinis poveikis.
Pastaba: *-LT-C 4, D 4, E 4 yra pagrindiniai lėtai reaguojančios anafilaksinės medžiagos MRS-A (SRS-A) biologiniai komponentai.
Pastaraisiais metais buvo nustatyta, kad yra mažiausiai du ciklooksigenazės izofermentai, kuriuos slopina NVNU. Pirmasis izofermentas COX-1 kontroliuoja ŠESD, kurios reguliuoja virškinimo trakto gleivinės vientisumą, trombocitų funkciją ir inkstų kraujotaką, gamybą, o antrasis izofermentas COX-2 dalyvauja šiltnamio efektą sukeliančių dujų sintezėje uždegimo metu. Be to, normaliomis sąlygomis COX-2 nėra, tačiau susidaro veikiant kai kuriems audinių veiksniams, kurie sukelia uždegiminę reakciją (citokinai ir kiti). Šiuo atžvilgiu daroma prielaida, kad priešuždegiminis NVNU poveikis atsiranda dėl COX-2 slopinimo, o jų nepageidaujamos reakcijos-dėl COX-1 slopinimo. NVNU aktyvumo santykis blokuojant COX-1 / COX-2 leidžia spręsti apie galimą jų toksiškumą. Kuo mažesnė ši vertė, tuo vaistas yra selektyvesnis COX-2 atžvilgiu ir todėl yra mažiau toksiškas. Pavyzdžiui, meloksikamas yra 0,33, diklofenakas - 2,2, tenoksikamas - 15, piroksikamas - 33, indometacinas - 107.
Naujausi duomenys rodo, kad NVNU ne tik slopina ciklooksigenazės metabolizmą, bet ir aktyviai veikia PG sintezę, susijusią su lygiųjų raumenų mobilizavimu. Taigi, butadionas slopina ciklinių endoperoksidų virsmą į prostaglandinus E2 ir F2, o fenamatai, be to, gali blokuoti šių medžiagų patekimą į audinius.
Svarbų vaidmenį priešuždegiminiame NVNU veikime vaidina jų įtaka kininų metabolizmui ir biologiniam poveikiui. Terapinėmis dozėmis indometacinas, ortofenas, naproksenas, ibuprofenas, acetilsalicilo rūgštis (ASA) sumažina bradikinino susidarymą 70-80%. Šis poveikis pagrįstas NVNU gebėjimu slopinti nespecifinį kallikreino ir didelės molekulinės masės kininogeno sąveiką. NVNU sukelia cheminį kininogenezės reakcijos komponentų modifikavimą, dėl kurio dėl sterinių kliūčių sutrinka papildoma baltymų molekulių sąveika ir kallikreinas nevyksta veiksminga didelės molekulinės masės kininogeno hidrolizė. Sumažėjęs bradikinino susidarymas slopina β-fosforilazės aktyvaciją, dėl to sumažėja arachidono rūgšties sintezė ir dėl to pasireiškia jo metabolinių produktų poveikis, parodytas 1 pav. 1.
Ne mažiau svarbus yra NVNU gebėjimas blokuoti bradikinino sąveiką su audinių receptoriais, dėl to atstatoma sutrikusi mikrocirkuliacija, sumažėja kapiliarų pertempimas, sumažėja skystos plazmos dalies, jos baltymų išeiga. -uždegiminiai veiksniai ir kraujo kūneliai, kurie netiesiogiai veikia kitų uždegiminio proceso fazių vystymąsi. Kadangi kallikreino-kinino sistema vaidina svarbiausią vaidmenį vystantis ūmioms uždegiminėms reakcijoms, didžiausias NVNU veiksmingumas pastebimas ankstyvosiose uždegimo stadijose, kai yra ryškus eksudacinis komponentas.
Histamino ir serotonino išsiskyrimo slopinimas, audinių reakcijų į šiuos biogeninius aminus, kurie atlieka esminį vaidmenį uždegiminiame procese, blokavimas turi tam tikrą reikšmę priešuždegiminio NVNU veikimo mechanizme. Intramolekulinis atstumas tarp antiflogistinės molekulės reakcijų centrų (butadiono tipo junginių) artėja prie uždegiminių tarpininkų (histamino, serotonino) molekulės. Tai rodo, kad minėti NVNU gali konkuruoti su receptoriais ar fermentų sistemomis, dalyvaujančiomis šių medžiagų sintezės, išsiskyrimo ir konversijos procesuose.
Kaip minėta aukščiau, NVNU turi membraną stabilizuojantį poveikį. Prisirišdamas prie G-baltymo ląstelės membranoje, antiflogistika veikia membranos signalų perdavimą per ją, slopina anijonų pernešimą ir veikia biologinius procesus, kurie priklauso nuo bendro membranos lipidų judrumo. Jie suvokia savo membraną stabilizuojantį poveikį, padidindami membranų mikroviskozumą. NVNU, prasiskverbiantys pro citoplazminę membraną į ląstelę, taip pat veikia ląstelių struktūrų membranų, ypač lizosomų, funkcinę būklę ir užkerta kelią priešuždegiminiam hidrolazių poveikiui. Gauti duomenys apie kiekybines ir kokybines atskirų vaistų afiniteto ypatybes biologinių membranų baltymų ir lipidų komponentams, kurie gali paaiškinti jų membraninį poveikį.
Laisvųjų radikalų oksidacija yra vienas iš ląstelių membranų pažeidimo mechanizmų. Laisvieji radikalai, atsirandantys dėl lipidų peroksidacijos, vaidina svarbų vaidmenį plėtojant uždegimą. Todėl NVNU peroksidacijos slopinimas membranose gali būti laikomas jų priešuždegiminio poveikio pasireiškimu. Reikėtų nepamiršti, kad vienas iš pagrindinių laisvųjų radikalų susidarymo šaltinių yra metabolinės arachidono rūgšties reakcijos. Tam tikri jo kaskados metabolitai sukelia polimorfonuklearinių neutrofilų ir makrofagų kaupimąsi uždegimo židinyje, kurių aktyvavimą lydi ir laisvųjų radikalų susidarymas. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, kurie veikia kaip šių junginių gaudyklės, atveria galimybę taikyti naują požiūrį į laisvųjų radikalų sukelto audinių pažeidimo prevenciją ir gydymą.
Pastaraisiais metais NVNU poveikio uždegiminio atsako ląsteliniams mechanizmams tyrimai gerokai išaugo. NVNU sumažina ląstelių migraciją į uždegiminį židinį ir sumažina jų flogogeninį aktyvumą, o poveikis polimorfonukleariniams neutrofilams koreliuoja su arachidono rūgšties oksidacijos lipoksigenazės kelio slopinimu. Šis alternatyvus arachidono rūgšties konversijos kelias lemia leukotrienų (LT) susidarymą (1 pav.), Kurie atitinka visus uždegimo tarpininkų kriterijus. Benoksaprofenas turi įtakos 5-LOG ir blokuoja LT sintezę.
Mažiau ištirtas NVNU poveikis vėlyvosios uždegimo stadijos ląsteliniams elementams - mononuklearinėms ląstelėms. Kai kurie NVNU sumažina monocitų, kurie gamina laisvuosius radikalus ir sukelia audinių sunaikinimą, migraciją. Nors svarbus ląstelių elementų vaidmuo kuriant uždegiminį atsaką ir terapinis priešuždegiminių vaistų poveikis yra neabejotinas, NVNU veikimo mechanizmas šių ląstelių migracijai ir funkcijai laukia paaiškinimo.
Yra prielaida apie natūralių priešuždegiminių medžiagų NVNU išsiskyrimą iš komplekso su plazmos baltymais, o tai atsiranda dėl šių vaistų gebėjimo išstumti liziną nuo jungties su albuminu.
Įkeliama ...