Pradiniame gydymo etape naudokite mažas antihipertenzinių vaistų dozes, pradedant nuo mažiausios vaisto dozės, kad sumažėtų nepageidaujamas šalutinis poveikis. Jei gerai reaguojama į mažą šio vaisto dozę, tačiau kraujospūdžio kontrolė vis dar nepakankama, patartina padidinti šio vaisto dozę, jei ji gerai toleruojama.
Naudokite veiksmingus mažų ir vidutinių antihipertenzinių vaistų dozių derinius, kad maksimaliai sumažintumėte kraujospūdį ir gerai toleruotumėte. Jei pirmojo vaisto veiksmingumas yra nepakankamas, geriau pridėti nedidelę antrojo vaisto dozę, o ne padidinti pradinio. Daug žadantis fiksuotų vaistų derinių naudojimas mažomis dozėmis.
Visiškai pakeisti vienos klasės vaistus kitomis, kurių poveikis silpnas arba kurių toleravimas silpnas, nedidinant dozės ar nepridedant kito vaisto. Jei įmanoma, naudokite ilgai veikiančius vaistus, kurie veiksmingai sumažina kraujospūdį per 24 valandas, vartojant vieną kartą per parą.
Sujunkite antihipertenzinius vaistus su vaistais, kurie ištaiso rizikos veiksnius, pirmiausia su antitrombocitiniais vaistais, hipolipideminiais, hipoglikeminiais vaistais.
Reikėtų pažymėti, kad šiuo metu vaistinės siūlo platų įvairių vaistų, skirtų arterinei hipertenzijai gydyti, asortimentą - naujus ir žinomus daugelį metų. Preparatai, turintys tą pačią veikliąją medžiagą, gali būti gaminami skirtingais komerciniais pavadinimais. Nespecialistui juos gana sunku suprasti, tačiau, nepaisant narkotikų gausos, galima išskirti pagrindines jų grupes, atsižvelgiant į veikimo mechanizmą:
Diuretikai yra geriausi vaistai hipertenzijai gydyti, ypač vyresnio amžiaus žmonėms. Dažniausi yra tiazidai (1,5 arba 2,5 mg indapamido per parą, hipotiazido nuo 12,5 iki 100 mg per parą, vartojant vieną dozę ryte).
AKF inhibitoriai buvo naudojami daugelį metų ir yra gerai ištirti bei veiksmingi. Tai tokie populiarūs vaistai kaip enalaprilis (prekybiniai pavadinimai Enap, Renipril, Renitek), fosinoprilis (Fosinap, Fozikard), perindoprilis (Prestarium, Perineva) ir kt.
Sartanai (arba angiotenzino II receptorių blokatoriai) veikia panašiai kaip AKF inhibitoriai:
losartanas (Lazap, Lorista),
valsartanas (Valz),
irbesartanas (balandis),
eprosartanas (Tevetenas).
Naujas šios grupės vaistas - azilsartanas - gaminamas prekės pavadinimu „Edarbi“, klinikinėje praktikoje Rusijoje naudojamas nuo 2011 m., Yra labai veiksmingas ir gerai toleruojamas.
Beta blokatoriai. Šiuo metu naudojami labai selektyvūs vaistai, turintys minimalų šalutinį poveikį:
bisoprololis (Concor, Niperten),
metoprololis (Egilok, Betalok),
nebivololis (Nebilet, laikomas selektyviausiu iš šiuolaikinių beta blokatorių) ir kt.
Pagal veikimo mechanizmą kalcio antagonistai skirstomi į 2 pagrindines grupes, kurios turi didelę praktinę reikšmę: dihidropiridinas (amlodipinas, felodipinas, nifedipinas, nitrendipinas ir kt.), Nondihidropiridinas (verapamilis, diltiazemas).
Kiti vaistai arterinei hipertenzijai gydyti: moksonidinas (prekybinis pavadinimas Physiotens, Tenzotran), antitrombocitiniai vaistai (pavyzdžiui, Cardiomagnyl) vartojami nesant kontraindikacijų, statinai esant aterosklerozei - taip pat nesant kontraindikacijų.
Jei poveikis yra nepakankamas, gali prireikti pridėti antrą ar trečią vaistą. Racionalūs deriniai:
diuretikas + beta blokatorius,
diuretikas + iAPV (arba sartanas),
diuretikas + kalcio antagonistas,
Dihidropiridino kalcio antagonistas + beta blokatorius,
Kalcio antagonistas + iAPV (arba sartanas).
B Alyva atlieka įvairias funkcijas ir turi keletą formų, kurias labai svarbu atskirti:
1. (lydintis) simptomas;
2. (pagrindinė) sindromo dalis;
3. (lėtinė) liga;
4. konkrečios ligos pirmtakas / šios ligos pasireiškimas.
Skausmas yra žmogaus „draugas ir gynėjas“, todėl jo nereikėtų ignoruoti. Tai reiškia, kad skausmo malšinimo nereikėtų pradėti nenustačius priežasties. Tačiau skausmo ypatumas yra tas, kad jis gali tapti savarankiška liga.
Šiuo atveju mes kalbame apie „skausmo ligą“, „skausmo spiralę“ (tai reiškia, kad skausmas gali augti savaime). 1 paveiksle pavaizduotas „skausmo trikampis“ - psichofizinis skausmo pojūčio kompleksas.
Ryžiai. 1. „Skausmo trikampis“
Kaip pastebėjote, pirmiausia nustatėme du polinius skausmo aspektus (komponentus), būtent: skausmą kaip etiologiškai išgydomo substrato vadovą ir skausmą kaip psichofizinių sąlygų kompleksą. Tarp jų yra daug mišrių ir pereinamųjų formų. Šios formos randamos daugelyje ligoninių pacientų, taip pat daugumoje vadinamųjų „probleminių pacientų“. Jie priklauso skausmo atvejų grupei daugiafunkcinės, dažnai somatinės ir psichinės priežastys kurių negalima pašalinti gydymo metu, todėl skausmas nuolat kartojasi. Tai ypač pasakytina apie pacientus, kenčiančius nuo nuo galvos skausmo ir nuo radikulopatijos .
Šiuo atveju patomorfologinis substratas yra degeneraciniai slankstelių pokyčiai. Ir, kaip žinote, šių pokyčių negalima pašalinti gydymo metu. Nepaisant to, kiekvienas gydytojas turėtų padėti pacientui, atnešti jam palengvėjimą, nors tai gali užtrukti nemažai laiko. Šiuo atžvilgiu „gydymo“ sąvoka turėtų būti laikoma santykinė. Tuo pačiu metu, jei mums pavyksta pagerinti paciento savijautą, tai jau yra reikšmingas pasiekimas. Šiuo atžvilgiu buvo sukurta „skausmo reabilitacijos“ sąvoka.
Analizuojant skausmo priežastis, atsirandančias dėl degeneracinių slankstelių pokyčių, išskiriami šie komponentai:
1) mechaninis nervų šaknų dirginimas;
2) sąnarių paviršių skausmo receptorių dirginimas;
3) skausminga raumenų įtampa, dėl kurios atsiranda bloga laikysena, dirginimas ir kt. (tai galima tiesiogiai aptikti palpuojant vadinamosios „miogelozės“ pavidalu);
4) šiuos komponentus lydi kraujagyslių simptomai, pasireiškiantys vietiniu kraujagyslių sudirginimu ir sutrikusia medžiagų apykaita;
5) papildomas psichinis komponentas.
Mūsų „skausmo trikampis“ (1 pav.) - tai viso proceso grafinis vaizdavimas. 2 paveiksle pateikiamas dar vaizdingesnis skausmo vaizdas „užburto skausmo rato“ arba „skausmo spiralės“ pavidalu.
Ryžiai. 2. „Užburtas skausmo ratas“. Įtampos galvos skausmo susidarymas
Terapijos planasSkausmo gydymas, kad ir koks jis būtų veiksmingas, neturėtų atmesti skausmo etiologijos išaiškinimo. Tik šiuo atveju skausmo kaip „draugo ir gynėjo“ funkcija gali pasireikšti jo teigiama savybė. Todėl svarbu užkirsti kelią ligos lėtiniam vystymuisi, veikiant ilgai vartojant analgetikus ir raminamuosius preparatus, taip pat „tylios priklausomybės“ vystymuisi su vėlesniu jatrogeniniu galvos skausmu ir somatinėmis komplikacijomis.
Skausmo gydymas, kad ir koks jis būtų veiksmingas, neturėtų atmesti skausmo etiologijos išaiškinimo. Tik šiuo atveju skausmo kaip „draugo ir gynėjo“ funkcija gali pasireikšti jo teigiama savybė. Todėl svarbu užkirsti kelią ligos lėtiniam vystymuisi, veikiant ilgai vartojant analgetikus ir raminamuosius preparatus, taip pat „tylios priklausomybės“ vystymuisi su vėlesniu jatrogeniniu galvos skausmu ir somatinėmis komplikacijomis.Darant prielaidą, kad skausmo procesas turi daug veiksnių, skausmo gydymui galima rekomenduoti šį metodą.
1. Vaistai nuo skausmo didelėmis dozėmis trumpalaikiam impulsų gydymui, bet ne kaip ilgalaikis gydymas (dėl didelės pripratimo rizikos, dažniausiai vadinamosios „tylios priklausomybės“ pavidalu, ir šalutinio poveikio, kuris gali būti nepastebėtas pacientas ir gydytojas).
Be skausmą malšinančių vaistų, patartina išrašyti vazoaktyvūs vaistai ... Tai tampa dar svarbiau, kai manoma, kad dauguma pacientų kenčia nuo kraujagyslinės hipotenzijos, kuri, kaip įrodyta, prisideda prie galvos skausmo atsiradimo. Kaip pagalbinė terapija gali būti naudojama miotonolitiniai vaistai .
2. Psichotropiniai vaistai gali turėti papildomos teigiamos įtakos pacientų emocinei būklei. Tai apima antipsichozinius ir (arba) antidepresantus. Mes primygtinai įspėjame nenaudoti raminamųjų preparatų pacientams, kenčiantiems nuo lėtinio skausmo, nes ši narkotikų grupė dažnai sukelia „tylią priklausomybę“ (Barolin, 1988).
3. Psichoterapija gali turėti teigiamą psichinį indėlį, o atsipalaidavimas ir hipnozė gali tiesiogiai paveikti kraujagyslių ir raumenų sistemas (niekada to nepamirškite!) (Barolin, 1987).
Be to, yra nedidelis psichotropinis poveikis, išreikštas aktyvavimu, motyvacija ir kt.
4. Galiausiai norėtume paminėti ilgalaikę perspektyvą gydymas vaistais su etiologiniu taikymo tašku (pvz., širdies ir kraujagyslių vaistai). Šiuo atžvilgiu mūsų infuzinę terapiją galima tęsti ilgai vartojant Actovegin dengtų tablečių pavidalu.
Trumpai apžvelgus terapinį katalogą, akcentuotina tai, kad skirtingi gydymo variantai neturėtų būti taikomi tiesiog „kamuoliuke“, o turėtų būti parenkami atsižvelgiant į pagrindinius simptomus pagrįstais deriniais ir sekomis. Mes tai vadiname polifarmacija , nukreipti į pagrindinius simptomus (Daugiau informacijos rasite Barolin, Hodkewitsch, Schmidt. Schmerzrehabilitation; Barolin & Kross Pharmakotherapie in der Neurologie.).
Šiame terapijos komplekse svarbią vietą užima pradinė infuzinė terapija su toliau aprašytu vaistu. Parenteraliai vartojant dideles vaisto dozes, skausmas sumažėja per labai trumpą laiką. Dėl to „skausmo spiralė“ nutrūksta keliose srityse vienu metu. Žinoma, toks požiūris yra pateisinamas, jei jis naudojamas kaip pagrindinis arba kaip priedas prie pagrindinės gydymo programos, kurioje yra visi aukščiau aprašyti komponentai. Todėl prieš pradėdami tiesiogiai diskutuoti apie infuzijos terapiją su tam tikru vaistu, norėtume pabrėžti, kad ji buvo naudojama kaip pradinis kompleksinės terapijos etapas, o ne kaip savarankiškas požiūris. Šis parengiamasis gydymas turi ir kitų privalumų, nes jį įgyvendinant galima gauti išsamesnės informacijos ir nustatyti išsamesnę bei tikslesnę diagnozę (taip pat žr. Barolin, 1986).
Kaip pradinė infuzijos terapija, paruoštas naudojimui „Dolpass“ sprendimas kartu su vazoaktyviomis medžiagomis.
Dolpass sudėtyje yra analgetikų (metamizolo), spazmolitikų (orfenadrino), vitamino B 6, sorbitolio, kalio ir magnio aspartato. Analgetinių ir antispazminių komponentų veikimo principas yra gerai žinomas. B grupės vitaminai jau seniai naudojami kaip pagalbiniai vaistai skausmui malšinti. Sorbitolis turi tam tikrų anti-edeminių savybių, o kalio ir magnio aspartatas gerina medžiagų apykaitą.
Pakankamas tokių infuzijų veiksmingumas yra gerai žinomas ir yra daug dokumentų apie jų naudojimą, įskaitant „Saurugg & Hodkewitsch“ darbą. Vazoaktyvūs vaistai buvo naudojami jau seniai, čia reikėtų paminėti sėkmingiausius.
Ilgą laiką kartu su „Dolpass“ antpilais vartojome įvairius vaistus. Problemos gali būti susijusios su staigiu kraujospūdžio sumažėjimu, lydimu jutimo sutrikimų, arba per dideliu kraujagyslių išsiplėtimu, pasireiškiančiu „sunkumo“ jausmu galvoje ir spengimu ausyse. Šiuo atžvilgiu vaistas pasirodė esąs labai sėkmingas. Actovegin , nes nesukelia tokio šalutinio poveikio (vienam pacientui pasireiškė alerginė egzantema, kuri greičiausiai buvo susijusi su pirazolono vartojimu). Vartojant Actovegin, šalutinio poveikio dažnis gali būti minimalus.
Actovegin (hemoderivatas) turi ir vazoaktyvų komponentą, kuris pagerina kraujotaką, ir kitus komponentus, kurie aktyvina ląstelių metabolizmą.
Gasparas parodė įspūdingus klinikinius rezultatus daugiau nei 50 neurochirurginių atvejų, susijusių su nugaros smegenų pažeidimais, taip pat Letzel & Schlichtiger darbe, kuriame dalyvavo daugiau nei 1500 senyvo amžiaus pacientų, sergančių organiniu sindromu. Pastarojoje grupėje buvo pastebėti psichologinių testų ir standartizuotų simptomų balų pagerėjimai.
Pirmiau išvardytos veikliosios medžiagos praktiškai atitiko teorinius lūkesčius. Mūsų klinikoje „Dolpass“ užpilai dažniausiai derinami su „Actovegin“ užpilais. Pirmosiomis gydymo dienomis (5, daugiausia 10 dienų) skiriama 8-12 infuzijų į veną (1 butelis 250 ml 10% Actovegin tirpalo ir 1 buteliukas 250 ml Dolpass), paprastai vieną kartą ryte. Kartais infuzija padalijama į dvi 250 ml ryte ir vakare. Šie du gydymo būdai neparodė reikšmingų skirtumų. Mes laikomės šio vaistų skyrimo režimo ir jį keičiame tik prireikus atskirais atvejais.
Senyviems pacientams, kuriems vienkartinė masinė skysčio infuzija gali sukelti kraujotakos sutrikimus, pirmenybė teikiama mažoms infuzijoms du kartus per parą. Vienos ryto infuzijos paprastai skiriamos tiems pacientams, kuriems po pietų atliekama kineziterapija.
Atsižvelgdami į galimas santykines kontraindikacijas, taip pat remdamiesi savo patirtimi, manome, kad Actovegin negalima vartoti esant jauduliui, kuris gali padidėti, ir kartu su vaistais, kurie gali sukelti nervų sistemos sužadinimą. Tai taikoma klinikiniam vaizdui, kai senyviems pacientams pasireiškia stiprus psichinis susijaudinimas ar nerimas, autonominė depresija ir vaistai nuo parkinsonizmo.
Bendrų rezultatų aptarimas Rezultatai pateikti 1 lentelėje.
Pacientų amžius svyravo nuo 17 iki 77 metų ir vidutiniškai buvo 42 metai. Rezultatai buvo gauti atliekant ilgalaikius pokalbius su pacientais per du ar tris apsilankymus kasdien.
Šiuo atžvilgiu norėtume pridurti, kad tokia analgezinė vazoaktyvi terapija gali laikinai teigiamai paveikti skausmą, kurį sukelia organo pažeidimas (pavyzdžiui, skausmas sergant karcinoma). Tačiau tokiems pacientams poveikis trunka tik kelias valandas. Pacientams, sergantiems lėtiniu skausmu be organinio substrato, kaip išsamiai aprašyta aukščiau, poveikis dažnai ilgėja, o kartu su papildomu kitų terapinių priemonių poveikiu jis gali trukti mėnesius ir kartais net metus (tai yra optimalus rezultatas) kad turėtų būti nukreipta ta prasme, kad būtų nutrauktas patologinis skausmo ratas).
Dėl gero poveikio net esant sunkiems organiniams pažeidimams, ši infuzinė terapija mūsų klinikoje sulaukė tam tikro pritaikymo.
Modeliavimo atveju dažnai sakoma „visiškas gydymo nesėkmė“ nuo pat gydymo pradžios iki pabaigos. Norint užbaigti modeliavimą, reikia daugybės kitų kriterijų, tokių kaip visiškas funkcinis gebėjimas su nefiziologiniu nuotaikos modeliu, predisponuojančių psichodinaminio išnaudojimo veiksnių nustatymas ir kt.
Svarbu pažymėti, kad tarp probleminių pacientų dažnai yra tokių, kurie suklasto savo būklę, norėdami gauti medicininę nuomonę. Šie pacientai dažnai lankosi pas gydytoją ir reguliariai neveikia gydymo, kad gautų medicininę nuomonę apie ankstyvą išėjimą į pensiją. Taigi reikia turėti omenyje, kad pacientų, kuriems terapija buvo neveiksminga, skaičius apima tokią žmonių grupę.
Tarp mūsų pacientų 7 modeliavo būseną. Trys iš jų buvo gydymo nesėkmės grupėje, o keturi - atidėto gydymo grupėje. Štai kodėl, atmetus šiuos pacientus, mūsų medžiagoje yra tik palyginti nedidelė nesėkmingos terapijos dalis: tik kas dvyliktas pacientas (arba 8%).
Kai atsižvelgiama į imituotus pacientus, nesėkmingo gydymo atvejų skaičius padidėja iki vieno iš šešių pacientų (arba iki 16%).
Poveikis galvos skausmui Simptomų pagrindu sukurta galvos skausmo diagnostikos schema pacientus suskirsto į dvi pagrindines grupes: „paroksizminį“ ir „neparoksizminį“ galvos skausmą. Šis suskirstymas yra tik pirmasis daugiapakopės diagnozės etapas, įskaitant simptominius ir etiologinius reiškinius. 2 lentelėje šis procesas nėra išsamiai aprašytas, tačiau jis rodo, kad pagrindinės galvos skausmo grupės turi daug bendrų simptomų ir genetinių panašumų. Taigi toks skirstymas į grupes atrodo pagrįstas. Straipsnyje pateiktos medžiagos aptarimas atliekamas atsižvelgiant į suskirstymą į grupes pagal šią schemą.
Į klausimą, kaip į gydymą reagavo pacientai, turintys įvairių tipų galvos skausmą, galima atsakyti taip (žr. Barolin 1986):
1. Terminas įtampos galvos skausmas vartojamas nuo 2 paveiksle pavaizduoto galvos skausmo. Ji sudaro didžiausią grupę - daugiau nei pusę visų atvejų (mūsų grupėje ir bendroje galvos skausmo pacientų imtyje). Šių pacientų rezultatai buvo silpniausi, tai yra, šiek tiek daugiau nei pusė pacientų greitai ir pakankamai reagavo į gydymą. Tačiau apsimestiniai veidai („iškreipti rezultatai“) taip pat pastebimi tarp pacientų, sergančių įtampos galvos skausmu.
2. Migrena galvos skausmas buvo pastebėtas 25% mūsų pacientų. Ypatumas slypi tame, kad čia aptartas gydymas netinka tiek tarpiniam gydymui, tiek tipiškiems migrenos priepuoliams su ilgais interiktais atleisti. Tinkamos migrenos rūšys yra:
a) neuralgoidinė migrena (klasterinis galvos skausmas anglų ir amerikiečių literatūroje);
b) užsitęsusi migrena lėtiniais atvejais, susikaupus priepuoliams ir (arba) kartu trunkančiam galvos skausmui. Pagal mūsų klasifikaciją kai kurie iš šių atvejų gali būti sujungti į „migreninės cefalijos“ grupę.
3. Mažiausia likusi pacientų dalis turi ūmus galvos skausmas , kai kuriais atvejais išsivystė sergant sinusitu arba peršalus, arba atlikus biopsiją.
Antroje ir trečioje grupėse nebuvo jokių gydymo neveiksmingumo atvejų. Apie 75% šių pacientų greitai ir gerai reagavo į gydymą.
Bendras rezultatų įvertinimas Galime drąsiai teigti, kad infuzinė terapija su analgetiniais ir spazminiais komponentais bei medžiagų apykaitos stimuliatoriais (įskaitant tuos, kurie turi vazoaktyvų poveikį) yra svarbi mūsų klinikinės praktikos priemonė. Actoveginas,
naudojamas jo sudėtyje, pasirodė esąs veiksmingas dėl retų šalutinių poveikių ir pateisinančių jo palaikomųjų veiksmų lūkesčius.
Išvada Daugialypėje skausmo diagnozavimo ir gydymo koncepcijoje svarbią vietą užima vazoaktyvi parenteralinė terapija su analgeziniu poveikiu. Šiuo tikslu galima sėkmingai naudoti „Dolpass“ ir „Actovegin“ derinį.
Tačiau tai nereiškia, kad reikia naudoti monoterapiją. Skausmą patiriantys pacientai turi labai sunkią psichofizinę būseną, o veiksminga terapija, turinti ilgalaikį poveikį, į terapinę koncepciją turi įtraukti visus skausmo aspektus.
Pritaikytas iš Der praktische Arty, 629, 1038-1047 (1990)
Rekomenduojama pradėti gydymą maža vaisto doze, kad būtų išvengta nepageidaujamo šalutinio poveikio ir staigaus kraujospūdžio sumažėjimo. Jei, vartojant mažą šio vaisto dozę, kraujospūdis sumažėjo, bet vis tiek nepakankamai, tada, jei jis gerai toleruojamas, patartina padidinti šio vaisto dozę. Norint pasiekti maksimalų vaisto veiksmingumą, paprastai trunka apie 3-4 savaites. Taigi, prieš padidindami vaisto dozę, turėtumėte šiek tiek palaukti. Prieš padidindami dozę, turite pasitarti su gydytoju.
Jei netoleruojate vaisto arba nepastebite jo ypatingo poveikio, turite kreiptis į gydytoją. Tokiose situacijose vaistas arba atšaukiamas ir pakeičiamas kitu, arba antrasis pridedamas prie pirmojo vaisto.
Labai svarbu suprasti, kad antihipertenzinės terapijos pasirinkimas yra laipsniškas, ilgas ir sunkus procesas. Turite tai suderinti ir glaudžiai bendradarbiauti su gydytoju. Tokiu atveju geriau neskubėti, kad būtų užtikrintas sklandus kraujospūdžio sumažėjimas, vengiant staigių pokyčių. Ne visada įmanoma iš karto rasti reikiamą vaistą reikiama doze. Tam reikia laiko ir jūsų stebėjimo. Skirtingų hipertenzija sergančių pacientų individualios reakcijos į tą patį vaistą yra labai įvairios ir kartais nenuspėjamos. Prieš jums sėkmingai mažinant kraujospūdį, gydytojas gali pakeisti dozes, vaistus ir kiekius. Būkite kantrūs, laikykitės visų rekomendacijų, tai padės gydytojui ir sau efektyviau susidoroti su hipertenzija.
Iki šiol, norint sumažinti kraujospūdį, yra vaistų, kuriuose yra du vaistai vienu metu. Todėl, jei gydytojas jums paskyrė du vaistus, juos galima vartoti atskirai arba kai kuriuos iš jų fiksuoto derinio pavidalu vienoje tabletėje. Jei jums patogiau gerti vieną, o ne dvi tabletes, pasitarkite su gydytoju, ar galite pereiti prie šios formos vaistų.
Patartina vartoti ilgai veikiančius vaistus, kurie veiksmingai sumažina kraujospūdį per 24 valandas, vartojant vieną kartą per parą. Tai sumažina kraujospūdžio kintamumą dienos metu dėl švelnesnio ir ilgesnio poveikio. Be to, daug lengviau laikytis vienos dozės režimo nei dviejų ar trijų dozių režimo.
Gydymas vaistais pagerina hipertenzija sergančio paciento prognozę tik tais atvejais, kai reguliariai vartojamas vaistas užtikrina vienodą kraujospūdžio sumažėjimą visą dieną. Didžiausias ūminių širdies ir kraujagyslių komplikacijų (insultas, miokardo infarktas) dažnis pastebimas ryte - „ryte pakyla kraujospūdis“. Per šias valandas staiga pakyla kraujospūdis, kuris laikomas šių komplikacijų išsivystymo mechanizmu. Šiomis valandomis padidėja kraujo krešėjimas ir arterijų, įskaitant smegenų ir širdies arterijas, tonusas. Atsižvelgiant į tai, vienas iš antihipertenzinės terapijos principų turėtų būti poveikis ryte pakilusiam kraujospūdžiui, kad būtų išvengta komplikacijų ankstyvą rytą. Sėkminga ryto kraujospūdžio padidėjimo prevencija yra gerai parinkta antihipertenzinė terapija, mažinanti vidutinį dienos kraujospūdį, tačiau jei ryte kraujospūdis didėja, būtina parinkti vaistus taip, kad sumažėtų jų sunkumas ryto kraujospūdžio padidėjimas, kuris yra pavojingas komplikacijų vystymuisi, visų pirma insultui.
Pasiekus tikslinį kraujospūdžio lygį, patartina tęsti nuolatinį gydytojo stebėjimą ir kasmet atlikti tyrimą.
Hipertenzija gydoma nuolat arba iš tikrųjų visą gyvenimą, nes ją nutraukus kartu padidėja kraujospūdis. Tačiau stabiliai normalizavus kraujospūdį 1 metus ir laikantis kai kurių pacientų gyvenimo būdo keitimo priemonių, galima palaipsniui mažinti vartojamų antihipertenzinių vaistų kiekį ir (arba) mažinti jų dozę. Tokį sprendimą turėtų priimti tik gydytojas. Norint sumažinti dozę ir (arba) sumažinti vartojamų vaistų skaičių, reikia dažniau lankytis pas gydytoją ir savarankiškai kontroliuoti kraujospūdį namuose, siekiant užtikrinti, kad kraujospūdis nepasikartotų.
Aukštas kraujospūdis dažnai neįvertinamas, nes nėra skausmingų pojūčių. Pacientai nustoja atvykti pas gydytoją ir vartoti paskirtų vaistų. Naudingi gydytojo patarimai greitai pamirštami. Reikėtų prisiminti, kad arterinė hipertenzija, nepaisant klinikinių apraiškų buvimo ar nebuvimo, yra kupina didelių komplikacijų. Todėl svarbu nuolat vartoti vaistus ir reguliariai stebėti kraujospūdį. Norėdami laiku nusipirkti vaistą, turite sekti, kiek vaisto liko, ir nepraleiskite jo.
John L. O tie. Grantas R. Wilkinsonas
Kiekybiniai veiksniai, lemiantys vaistų poveikį
Saugus ir veiksmingas vaistų vartojimas užtikrina, kad jie būtų tiekiami į tikslinius audinius pakankamai siaurame diapazone, kuris užtikrintų veiksmingumą be toksiškumo. Tai užtikrina jo vartojimo režimo laikymasis, pagrįstas šio vaisto kinetinėmis savybėmis ir jo pateikimo į tikslus mechanizmais. Šiame skyriuje išdėstyti vaisto išsiskyrimo iš organizmo ir vaisto pasiskirstymo organuose ir audiniuose principai, kuriais grindžiamos optimalios šio vaisto pakrovimo ir palaikomųjų dozių vartojimo pacientui schemos, ir nagrinėjami atvejai, kai sutrinka vaisto išsiskyrimas iš kūno (pvz., sergant inkstų nepakankamumu). Taip pat atkreipiamas dėmesys į kinetinius pagrindus optimaliam duomenų apie vaisto kiekį kraujo plazmoje panaudojimui.
Vaisto kiekis kraujo plazmoje, pavartojus vieną dozę. Lidokaino kiekio sumažėjimas kraujo plazmoje po jo įvedimo į veną, kaip parodyta 1 pav. 64-1 yra dvifazis; toks koncentracijos sumažėjimas būdingas daugeliui vaistų. Iš karto po greito įvedimo į organizmą iš esmės visas vaistas yra kraujo plazmoje, o po to perkeliamas į audinius, o laikas, per kurį šis perdavimas vyksta, vadinamas pasiskirstymo faze. Lidokaino atveju tai yra 30 minučių, po to lėtai mažėja vaisto koncentracija, vadinama pusiausvyros faze arba išsiskyrimu, per kurią vaisto koncentracija kraujo plazmoje ir audiniuose yra pseudo pusiausvyroje.
Paskirstymo etapas. Pasiskirstymo fazėje vykstantys procesai priklauso nuo to, ar vaisto lygis jo receptoriaus lokalizacijos vietoje bus artimas jo koncentracijai kraujo plazmoje. Jei ši sąlyga yra įvykdyta, farmakologinis vaisto poveikis šiuo laikotarpiu (palankus ar nepalankus) gali būti per didelis. Pavyzdžiui, įvedus nedidelę dozę (50 mg) lidokaino, jo antiaritminis poveikis pasireikš ankstyvuoju pasiskirstymo fazės laikotarpiu, tačiau išnyks, kai tik lidokaino kiekis nukris žemiau minimalaus veiksmingo audinio kiekio. nepasiekti. Taigi, norint pasiekti efektą, kuris išlieka pusiausvyros fazėje, reikia skirti didelę vienkartinę dozę arba kelias mažas dozes. Tačiau kai kurių vaistų didelės koncentracijos toksiškumas, pasireiškiantis platinimo fazėje, neleidžia į veną leisti vienos įsotinamosios dozės, kuri pusiausvyros fazėje užtikrintų terapinį vaisto kiekį. Pavyzdžiui, vieną kartą į veną sušvirkščiant prisotinamąją fenitoino dozę, dėl didelio fenitoino kiekio pasiskirstymo fazėje gali sutrikti širdies ir kraujagyslių sistema. Jei į veną švirkščiama įsotinamoji fenitoino dozė, tai reikia daryti dalimis, kurių intervalas yra pakankamas, kad prieš kitą dozę būtų paskirstyta ankstesnė vaisto dozė (pavyzdžiui, 100 mg kas 3-5 minutes). Dėl tų pačių priežasčių dalis stiprių vaistų, kurie greitai pasiekia pusiausvyros koncentraciją jų receptorių vietose, leidžiama į veną.
Ryžiai. 64-1. Lidokaino koncentracija plazmoje, į veną sušvirkštus 50 mg vaisto.
Pusinės eliminacijos laikas (108 min.) Yra laikas, kurio reikia, kad pusiausvyros fazės metu (Avg) sumažėtų bet koks lidokaino kiekis iki pusės pradinės vertės. Cp0 yra hipotetinė lidokaino koncentracijos kraujo plazmoje vertė 0 momentu, jei pusiausvyros būsena būtų pasiekta akimirksniu.
Išgėrus vieną vaisto dozę, patenka į kraujotakos sistemą
i lygiaverčio vaisto kiekio, pasiskirstymo fazėje koncentracija plazmoje nepadidėja taip smarkiai, kaip suleidus į veną. Kadangi išgertas vaistas absorbuojamas palaipsniui ir į kraujotakos sistemą patenka gana lėtai, didžioji dalis vaisto pasiskirsto iki to laiko, kai jis bus visiškai absorbuojamas. Taigi novokainamidas, kuris beveik visiškai absorbuojamas išgėrus, gali būti vartojamas per burną kaip viena įsotinamoji dozė, lygi 750 mg, beveik nerizikuojant hipotenzijos išsivystymui; švirkščiant į veną, šią vaisto dozę saugiau vartoti dalimis, maždaug po 100 mg, kas 5 minutes, kad būtų išvengta hipotenzijos išsivystymo pasiskirstymo fazėje, jei vartojama vieną kartą. visą įsotinamąją dozę.
Kiti vaistai platinimo fazėje lėtai pasiekia savo farmakologinio poveikio vietas. Pavyzdžiui, digoksino kiekis jo receptorių lokalizacijos vietoje (ir jo farmakologinis poveikis) neatitinka jo kiekio kraujo plazmoje pasiskirstymo fazės metu. Digoksinas pernešamas į širdies receptorius (arba prisijungia prie jų) per visą pasiskirstymo fazę. Taigi jo kiekis kraujo plazmoje sumažėja pasiskirstymo fazėje, kuri trunka kelias valandas, o jo kiekis jo veikimo ir farmakologinio poveikio vietoje padidėja. Tik pasiskirstymo fazės pabaigoje, kai bus pasiekta pusiausvyra tarp digoksino kiekio kraujo plazmoje ir receptorių lokalizacijos vietoje, vaisto koncentracija kraujo plazmoje tikrai atspindės jo farmakologinį poveikį. Turėtų praeiti mažiau nei 6–8 valandos, kol pasiskirstymo fazė pasibaigs, o digoksino koncentracija kraujo plazmoje gali būti naudojama kaip tikras terapinio poveikio įvertinimo rodiklis.
Pusiausvyros fazė. Pasibaigus pasiskirstymui pasiekus pusiausvyrą vaisto koncentracijoje plazmoje ir audiniuose, vaisto koncentracija pradeda mažėti tokiu pat greičiu, kaip vaistas pašalinamas iš organizmo. Todėl pusiausvyros fazė kartais dar vadinama pašalinimo faze.
Dauguma vaistų pašalinami kaip pirmosios eilės procesas. Pirmosios eilės procesui pusiausvyros fazėje būdinga tai, kad laikas, reikalingas vaisto koncentracijai kraujo plazmoje sumažinti iki pusės pradinės vertės (pusinės eliminacijos laikas, ti /,), yra tas pats, nepriklausomai nuo to, kuriame taške koncentracijos kreivė, matavimo pradžia bus pasirinktas vaistas kraujo plazmoje. Kitas būdingas pirmosios eilės proceso bruožas pusiausvyros fazėje yra tiesinė vaisto koncentracijos kraujo plazmoje priklausomybė nuo laiko pusiau logaritminiame grafike. Iš grafiko, atspindinčio lidokaino koncentracijos sumažėjimą (žr. 64-1 pav.), Matyti, kad jo pusinės eliminacijos laikas yra 108 minutės.
Teoriškai perėjimo procesas niekada nėra visiškai užbaigtas. Tačiau klinikiniu požiūriu eliminacija gali būti laikoma baigta, kai pašalinama 90% suvartotos dozės. Todėl praktikoje pirmosios eilės pašalinimo procesas laikomas baigtu po 3-4 pusinės eliminacijos periodų.
Vaistų kaupimas - pakrovimo ir palaikomosios dozės. Kartotinai vartojant vaistą, jo kiekis organizme kaupsis, jei pirmosios dozės atšaukimas nebus baigtas prieš skiriant antrąjį, ir padidės tiek vaisto kiekis organizme, tiek jo farmakologinis poveikis. tol, kol jų vertės pasieks plokščiakalnį ... Digoksino kaupimasis organizme, vartojamas kartotinėmis palaikomosiomis dozėmis (be įsotinamosios dozės), parodytas Fig. 64-2. Kadangi digoksino pusinės eliminacijos laikas pacientui, kurio inkstų funkcija normali, yra maždaug 1,6 dienos, iki pirmosios dienos pabaigos 65% suvartotos vaisto dozės liks organizme. Taigi, antroji dozė padidins digoksino kiekį organizme (ir vidutinį jo kiekį kraujo plazmoje) iki 165% kiekio, likusio organizme po pirmosios dozės. Kiekviena paskesnė dozė leis organizme kauptis vis daugiau vaisto, kol bus pasiekta plokščiakalnis. Pasiekus plokščiakalnį, pastovi būsena per laiko vienetą patenka į kūną
Ryžiai. 64-2. Digoksino kaupimasis laikui bėgant su viena palaikomąja paros doze, jei nėra įsotinamosios dozės.
Nepriklausomai nuo įsotinamosios dozės dydžio po palaikomosios terapijos, atitinkančios 3-4 pusinės eliminacijos periodus, vaisto kiekis organizme nustatomas pagal palaikomosios dozės dydį. Vaisto lygio priklausomybė kraujo plazmoje esant pastoviai būsenai nuo jo prisotinamosios dozės yra parodyta Fig. 64-3, iš kurio matyti, kad bet kurio vaisto pašalinimas praktiškai baigiamas po 3–4 pusinės eliminacijos periodų.
Veiksniai, lemiantys vaistų koncentraciją plazmoje pusiausvyros fazėje. Svarbus veiksnys, lemiantis vaisto kiekį kraujo plazmoje pusiausvyros fazėje po vienkartinės dozės vartojimo, yra jo pasiskirstymo organizme laipsnis. Pavyzdžiui, jei 3 mg didelės molekulinės masės vaisto dozės pasiskirstymą riboja 3 L plazmos tūris, tada jo koncentracija plazmoje bus 1 mg / L. Tačiau jei vaistas paskirstomas taip, kad 90% jo kiekio palieka plazmą, tada tik 0,3 mg liks 3 litruose jo tūrio, o šio vaisto koncentracija kraujo plazmoje bus 0,1 mg / l . Ekstravaskulinio pasiskirstymo laipsnis pusiausvyros fazėje gali būti išreikštas tariamu pasiskirstymo tūriu arba Vd, kuris išreiškia ryšį tarp vaisto kiekio organizme ir jo koncentracijos kraujo plazmoje pusiausvyros fazėje:
Vaisto kiekis organizme išreiškiamas masės vienetais (pavyzdžiui, miligramais), o jo koncentracija kraujo plazmoje - masės vienetais tūrio vienetui (pavyzdžiui, miligramais litre). Taigi, Vd yra hipotetinis tūris, kuriame būtų paskirstytas tam tikras vaisto kiekis, jei jo koncentracija visame tome būtų lygi jo koncentracijai kraujo plazmoje. Nors ši vertė neatspindi tikrojo tūrio, ji atrodo svarbi, nes nuo jos priklauso bendro kraujo plazmoje esančio vaisto kiekio dalis, taigi ir dalis, kuri bus pašalinta iš organizmo. Apytikslę Vd vertę pusiausvyros fazėje galima gauti nustatant vaisto koncentraciją plazmoje laiko momentu 0 (Cp0), atgaline ekstrapoliacija į pusiausvyros fazės kreivę iki laiko taško (žr. 64-1 pav.). Iš karto po vaisto suleidimo į veną, kai jo kiekis organizme tuo metu yra lygus suleistai dozei:
Skiriant aukščiau minėtą didelės molekulės vaistą, Cp0 vertė 1 mg / l po 3 mg dozės pagal formulę rodo, kad Vd yra tikrasis tūris, lygus kraujo plazmos tūriui. Tačiau šis atvejis yra išimtis, nes daugumos vaistų Vd vertė bus didesnė už kraujo plazmos tūrį; daugelio vaistų absorbcija ląstelėse yra tokia reikšminga, kad jų kiekis audiniuose viršija atitinkamas kraujo plazmos vertes. Tokių vaistų hipotetinė Vd vertė yra didelė ir viršija viso kūno skysčio tūrį. Pavyzdžiui, Cp0 vertė, gauta ekstrapoliuojant įvedus 50 mg lidoksino, yra 0,42 mg / l, iš to išplaukia, kad Vd vertė yra 119 l (žr. 64-1 pav.).
Kadangi narkotikus iš organizmo pašalina daugiausia inkstai ir kepenys, patartina apsvarstyti šį klausimą pagal klirenso koncepciją. Pavyzdžiui, inkstuose, neatsižvelgiant į tai, kokiu mastu vaistų išsiskyrimą lemia filtravimas, sekrecija ar reabsorbcija, galutinis rezultatas yra vaisto koncentracijos plazmoje sumažėjimas, kai jis praeina per organą. Vaisto koncentracijos sumažėjimas išreiškiamas ekstrahavimo santykiu arba E, kuris yra pastovus per visą pašalinimo laiką kaip pirmos eilės procesas:
Kur Ca yra koncentracija arterinio kraujo plazmoje; Sv - koncentracija veninio kraujo plazmoje.
Jei ekstrahavimas baigtas, tada E = 1. Jei bendras srautas per inkstus per laiko vienetą yra Q (ml / min), tada bendras plazmos tūris, iš kurio vaistas visiškai pašalinamas per laiko vienetą (klirensas korpusas, C1) apibrėžiamas kaip Spocheck = QE.
Jei penicilino ekstrakcijos per inkstus santykis yra 0,5, o plazmos srautas per inkstus - 680 ml / min., Tada penicilino inkstų klirensas bus 340 ml / min. Jei ekstrahavimo koeficientas yra didelis, pvz., Inkstų amino hippurato ekstrakcijos arba kepenų propranololio ekstrakcijos atveju, klirensas bus to organo kraujotakos funkcija.
Vaisto pašalinimas iš organizmo - visų išsiskyrimo organų klirenso suma - yra geriausias ekskrecijos procesų efektyvumo matas. Jei vaistas išsiskiria per inkstus ir kepenis, tada:
Cl = Cl inkstas + Cl kepenys
Taigi, jei sveiko žmogaus penicilinas pašalinamas pro inkstus, lygus 340 ml / min., O kepenų klirensas - 36 ml / min., Bendras klirensas bus 376 ml / min. Jei inkstų klirensas sumažėja perpus, tada bendras klirensas bus 170-1-36 arba -206 ml / min. Anurijos atveju bendras klirensas bus lygus kepenų klirensui.
Kiekvieno kraujo pratekėjimo per išskyrimo organą metu iš organizmo gali būti pašalinta tik ta vaisto dalis, kuri yra kraujo plazmoje. Norint nustatyti vieno ar kelių organų plazmos klirenso poveikį vaistų pašalinimo iš organizmo greičiui, būtina klirensą susieti su valomų „plazmos ekvivalentų“ tūriu, ty su pasiskirstymo tūriu. Jei pasiskirstymo tūris yra 10 000 ml, o klirensas - 1000 ml / min., Tada 1/10 viso organizme esančio vaisto kiekio bus pašalinta per 1 min. Ši reikšmė Cl / Vd vadinama dalinio išsiskyrimo greičio konstanta ir žymima simboliu k:
Padauginę k vertę iš bendro vaisto kiekio organizme, galite nustatyti faktinį išsiskyrimo greitį bet kuriuo metu:
Ši lygtis, būdinga visiems pirmos eilės procesams, teigia, kad medžiagos išsiskyrimo greitis yra proporcingas jos kiekio sumažėjimui.
Kadangi pusinės eliminacijos laikas t1 / 2 yra laikina pirmosios eilės eksponentinio proceso išraiška, jis yra susijęs su daline išskyrimo greičio konstanta k:
Jei kraujo ląstelėse yra vaisto, jo ekstrahavimo ir pašalinimo iš kraujo skaičiavimas yra labiau fiziologinis nei iš plazmos; tiek, kiek
Tiesinis ryšys tarp k ir kreatinino klirenso leidžia naudoti k, kad būtų galima apskaičiuoti vaistų išsiskyrimo pokyčius, sumažėjus kreatinino klirensui inkstų nepakankamumo atveju. Pusinės eliminacijos laikas yra susijęs su klirenso verte netiesiniu ryšiu. Priklausomybė
Atspindi klirenso ir pasiskirstymo tūrio poveikį pusinės eliminacijos periodui. Taigi pusinės eliminacijos laikas sutrumpėja, kai fenobarbitalis skatina fermentų, atsakingų už vaisto klirensą kepenyse, aktyvumą, ir pailgėja, jei dėl inkstų nepakankamumo sumažėja vaisto inkstų klirensas. Be to, sumažėjęs pasiskirstymo tūris padeda sutrumpinti kai kurių vaistų pusinės eliminacijos periodą. Pavyzdžiui, jei širdies nepakankamumo atveju pasiskirstymo tūris mažėja kartu su klirenso sumažėjimu, klirenso sumažėjimas sukels tik labai nedidelius vaisto pusinės eliminacijos periodo pokyčius, tačiau jo kiekis kraujo plazmoje padidės, kaip ir lidokaino atveju. Gydant pacientus po vaisto perdozavimo, hemodializės poveikis jų išsiskyrimui priklausys nuo pasiskirstymo tūrio. Jei difuzijos tūris yra didelis, kaip ir triciklių antidepresantų atveju, tokio vaisto pašalinimas, net ir naudojant didelį klirenso dializatorių, bus lėtas.
Vaisto frakcijos, kurios išskyrimą atlieka išskyrimo organai, vertė taip pat nustatoma pagal vaisto prisijungimo prie kraujo plazmos baltymų laipsnį. Tačiau baltymų jungimosi laipsnio pasikeitimas reikšmingai paveiks ekstrahavimo greitį tik tais atvejais, kai išsiskiria tik su baltymais nesusijusi (laisva) vaisto dalis plazmoje. Vaisto išsiskyrimo su baltymu laipsnis priklauso nuo jo santykinio afiniteto prisijungti prie plazmos baltymų ir išsiskyrimo. Taigi didelis inkstų kanalėlių transportavimo anijoninės sistemos afinitetas su daugeliu vaistų lemia ir jų surištų, ir nesusietų frakcijų išsiskyrimą iš kraujo plazmos, taip pat proceso, kuriuo pašalinama didžioji dalis propranololio iš kraujo, veiksmingumą. kepenis užtikrina didelis vaisto prisijungimo prie plazmos baltymų laipsnis.
Pastovi būsena. Nuolat vartojant vaistą pastovios būklės sąlygomis, vartojimo greitis bus lygus jo pašalinimo greičiui. Vadinasi,
Turint atitinkamus kiekio, tūrio ir laiko vienetų matmenis.
Taigi, kai klirensas (C1) yra žinomas, galima apskaičiuoti vartojimo greitį, reikalingą tam tikram vaisto koncentracijai plazmoje pasiekti. Vaisto klirenso nustatymas aptariamas skyriuje apie inkstų ligas.
Jei vaistas vartojamas dalimis, aukščiau nurodytas ryšys tarp jo koncentracijos kraujo plazmoje ir kiekio, sušvirkšto per vieną intervalą, gali būti išreikštas taip:
Vidutinė vaisto koncentracija kraujo plazmoje (vidurkis) atspindi galimus vaistų kiekio kraujo plazmoje svyravimus (viršijančius ar mažesnius nei vidutiniai) per interlobarinį intervalą (žr. 64-2 pav.).
Išgėrus vaisto, į kraujotakos sistemą gali patekti tik tam tikra suvartotos dozės dalis (F). Mažas jo biologinis prieinamumas gali būti dėl to, kad nesėkmingai buvo pagaminta vaisto forma, kuri nesuyra ir netirpsta virškinimo trakto skysčiuose. Esami dozavimo formų gamybos kontrolės standartai sumažino šios problemos sunkumą. Vaistų absorbciją išgėrus galima slopinti vaistų sąveika. Biologinis prieinamumas taip pat sumažėja dėl vaistų metabolizmo virškinimo trakte ir (arba) kepenyse absorbcijos proceso metu, kuris vadinamas pirminės kilmės poveikiu ir yra ypač svarbi problema tiems vaistams, kuriuos gausiai išgauna šie organai. Dažnai dėl to labai skiriasi tokių pacientų biologinio prieinamumo laipsnis. Lidokainas, vartojamas aritmijoms malšinti, nėra vartojamas per burną būtent dėl didelio pirminio praėjimo poveikio. Vaistų, vartojamų į raumenis, biologinis prieinamumas taip pat gali būti mažas (pvz., Fenitoinas). Jei įvedus vaistą atsiranda kokia nors netikėta reakcija, jo biologinio prieinamumo klausimas turėtų būti svarstomas kaip galima to priežastis. Į tai taip pat reikia atsižvelgti apskaičiuojant dozavimo režimą:
Vaistų, kurie neatitinka pirmosios eilės procesų kinetikos, pašalinimas. Kai kurių vaistų, pvz., Fenitoino, salicilatų ir teofilino, pašalinimas neatitinka pirmosios eilės procesų kinetinių dėsnių, kai jų kiekis organizme yra terapiniame diapazone. Tokių vaistų klirensas keičiasi, kai jų kiekis organizme mažėja pašalinimo proceso metu arba pakeitus vartojamą dozę. Šis šalinimo procesas vadinamas priklausomu nuo dozės. Atsižvelgiant į tai, laikas, per kurį vaisto koncentracija sumažėja perpus, sutrumpėja, kai jo kiekis kraujo plazmoje mažėja; šis pusinės eliminacijos laikas nėra tikras pusinės eliminacijos laikas, nes terminas „pusinės eliminacijos laikas“ reiškia kinetinius pirmosios eilės procesų dėsnius ir yra pastovi vertė. Fenitoino pašalinimas yra nuo dozės priklausomas procesas, o esant labai dideliam jo kiekiui (toksiškumo diapazone), pusė eliminacijos laiko gali viršyti 72 valandas. Jei vaistas išsiskiria pagal pirmos eilės procesų kinetinius dėsnius, tiesioginis ryšys tarp jo kiekio kraujo plazmoje esant pastoviai būsenai ir palaikomosios dozės vertės, o vaisto dozės padvigubinimas turėtų padvigubinti jo kiekį kraujo plazmoje. Tačiau jei vaistai pašalinami pagal kinetinius nuo dozės priklausančių procesų dėsnius, padidinus vartojamą dozę gali padidėti neproporcingai didelis jo kiekio kraujo plazmoje padidėjimas. Taigi, padidinus fenitoino paros dozę nuo 300 iki 400 mg, jo kiekis plazmoje padidėja daugiau nei 33%. Šio padidėjimo laipsnis yra nenuspėjamas, nes klirensas nuo pirmos eilės proceso dėsningumų skiriasi įvairiems pacientams. Didelio salicilatų kiekio kraujo plazmoje išsiskyrimas taip pat priklauso nuo nuo dozės priklausančio proceso kinetinių dėsnių, todėl juos reikia skirti atsargiai, ypač vaikams. Etanolio metabolizmas taip pat yra nuo dozės priklausantis procesas, turintis akivaizdžių pasekmių. Į mechanizmus, atsakingus už nuo dozės priklausančių procesų kinetinius dėsningumus, gali būti prisotinimas, kuris riboja medžiagų apykaitos greitį, arba atvirkštinis fermento, kuris riboja metabolizmo greitį, reakcijos produktas.
Vaistų terapijos individualizavimas
Norint sėkmingai gydyti, labai svarbu žinoti tam tikro vaisto poveikį keičiančius veiksnius, nes tai iš esmės gali suteikti didžiausią naudą ir minimalią riziką kiekvienam pacientui.
Vaisto dozės keitimas sergant inkstų liga. Jei pagrindinis vaisto išsiskyrimo iš organizmo būdas yra šlapimo išsiskyrimas, inkstų nepakankamumas gali sumažinti jo klirensą ir todėl sulėtinti jo išsiskyrimą iš organizmo. Tokiais atvejais, įvedus įprastą vaisto dozę, padidės jo kaupimasis ir padidės toksinių reakcijų tikimybė. Kad to išvengtumėte, dozę reikia keisti taip, kad vidutinė vaisto koncentracija paciento, sergančio inkstų nepakankamumu, kraujo plazmoje būtų tokia pati kaip paciento, kurio inkstų funkcija normali, ir pusiausvyros būsena maždaug po to paties laikotarpio laiko. Tai ypač svarbu vartojant vaistus, kurių pusinės eliminacijos laikas yra ilgas ir terapinės dozės yra ribotos (pvz., Digoksino).
Vienas iš būdų yra apskaičiuoti įprastos dozės dalį, kuri turėtų būti skiriama įprastu intervalu. Šios frakcijos vertę galima nustatyti remiantis tam tikro vaisto klirensu (Cl) arba iš pastovios (k) jo dozės dalies išsiskyrimo greičio, remiantis tuo, kad tiek pro inkstus, tiek k vertė yra proporcinga kreatinino klirensui (Clcr). Kreatinino klirensą geriausia išmatuoti tiesiogiai, tačiau taip pat galima naudoti kreatinino koncentraciją serume (Ccr). Nustatykite klirenso dydį pagal šią lygtį (vyrams):
Skaičiuojant moterų klirenso vertę, gautą naudojant šią lygtį, vertė turėtų būti padauginta iš 0,85. Šis C1cr apskaičiavimo metodas netinka pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu (Cp> 5 mg / dL) arba greitai kintančiai inkstų funkcijai.
Dozės apskaičiavimas pagal klirenso vertę. Vaisto dozė apskaičiuojama tiksliausiai remiantis žinomu šios medžiagos klirensu. Remiantis turimais duomenimis apie bet kurio vaisto klirensą, jo dozę sergant inkstų nepakankamumu (Dozapn) galima apskaičiuoti pagal tokį santykį:
C1 = C1renalinis + C1ne inkstų; kur yra inkstų nepakankamumas,
Dozė - palaikomoji dozė, jei inkstų funkcija normali
(Clcp yra apie 100 ml / min.),
Сl - klirensas iš viso kūno, esant normaliai inkstų funkcijai, Сlпн - klirensas iš viso kūno, esant inkstų nepakankamumui. Klirenso normas ir klirensą inkstų nepakankamumu galima nustatyti naudojant lentelėje pateiktas vertes. 64-1 duomenys, iš šių santykių:
64-1 lentelė. Vaisto pašalinimas
Įprastos inkstų klirenso vertės nėra vertės, atitinkančios 100 ml / min.
Išgerto digoksino dalis (F) yra maždaug 0,75, o ampicilino F - 0,5. Vienas mikrogramas penicilino G = 1,6 TV.
Cl inkstų vertės, pateiktos lentelėje. 64-1, buvo nustatyti esant Clcr = 100 ml / min., O inkstų inkstų klirensas esant inkstų nepakankamumui buvo gautas padauginus Clrenal iš išmatuoto Clcr (ml / min) daliklio iš 100 ml / min.
Gentamicino atveju, normalus esant Cl inkstų 78 ml / min. Ir nerenalinei Cl 3 ml / min., Bendras klirensas (Cl) yra 81 ml / min. Todėl esant Сlкр 12 ml / min., Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 ml / min. Jei gentamicino sulfato dozė sergant bet kokia liga, kurios inkstų funkcija yra išsaugota, yra 1,5 mg / kg per 8 valandas, tada
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ši apskaičiuota dozė užtikrins tokį patį vidutinį vaisto kiekį plazmoje tarp dozių, kaip ir esant normaliai inkstų funkcijai; tačiau koncentracijos verčių skirtumas tarp jų didžiausių ir žemesnių verčių bus ne toks ryškus.
Kai kuriais atvejais pageidautina apskaičiuoti dozę, kuri užtikrintų tam tikrą vaisto koncentraciją kraujo plazmoje esant pusiausvyrai. Šis metodas yra tinkamiausias nuolatinės infuzijos į veną atveju, kai 100% suleistos dozės patenka į kraujotakos sistemą. Po to, kai tam tikro vaisto klirensas pacientui, sergančiam inkstų nepakankamumu, apskaičiuojamas aukščiau, reikiama dozė nustatoma pagal santykį:
Kai laikas, vaisto kiekis ir tūris pateikiami vienodais vienetais:
Jei gydymo metu nustatyta užduotis yra palaikyti 100 μg / ml karbenicilino dinatrio druskos koncentraciją paciento, kurio kreatinino klirensas yra 25 ml / min., Tada vartojimo greitis (remiantis lentelės duomenimis) 64-1) apskaičiuojamas taip:
64-2 lentelė. Apskaičiuotos įprastos vaisto dozės dalies, reikalingos pacientui, kurio kreatinino klirensas yra lygus 0 (frakcinė dozė 0), vertės ir vidutinės bendrosios frakcinės ekskrecijos normos konstantos vertės pacientui, kurio inkstų funkcija normali funkcija (k)
Ryžiai. 64-4. Nomograma, skirta nustatyti dalinės dozės vertę pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu (nomogramos naudojimo metodas aprašytas tekste).
Todėl karbenicilino dinatrio druska turi būti skiriama 2700 μg / min.
Jei pertraukiamam vaistų vartojimui reikia naudoti dozės apskaičiavimo metodą, pagrįstą norimo vaisto koncentracijos plazmoje pasiekimu, ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas tam, kad šis skaičiavimas būtų pagrįstas vidutine vaisto koncentracija plazmoje ir didžiausia vaisto koncentracija būtų didesnė. ... Be to, jei išgertas vaistas nėra visiškai absorbuojamas, apskaičiuotą dozę reikia padalyti iš frakcijos (F), patenkančios į kraujotakos sistemą (žr. Aukščiau).
Dozės apskaičiavimas remiantis dalinės išskyrimo greičio konstantos verte (k). Daugelio vaistų duomenų apie jų klirensą esant inkstų nepakankamumui nėra. Tokiais atvejais normalios dozės, reikalingos tokiam pacientui, dalis gali būti apytiksliai apskaičiuota, atsižvelgiant į frakcinio išsiskyrimo iš organizmo normos, esant inkstų nepakankamumui, konstantos (kpn) ir panašios normalios inkstų funkcijos konstantos santykį ( k). Taikant šį metodą daroma prielaida, kad inkstų liga neturi įtakos vaisto pasiskirstymui (Vd), o jo dozę galima apskaičiuoti pagal klirenso vertę:
Kadangi santykis kpn / k yra dalis įprastos dozės, vartojamos esant tam tikram inkstų nepakankamumo sunkumui, ji vadinama trupmenine doze; jis nustatomas remiantis lentelėje pateiktais duomenimis. 64-2, ir ant atitinkamos nomogramos (64-4 pav.). Lentelė 64-2 parodytos įprastos vaisto dozės, reikalingos kreatinino klirensui, dalies vertės, lygios 0 (dalinė dozė). Nomogramoje trupmeninė dozė pateikiama kaip kreatinino klirenso funkcija.
Norėdami apskaičiuoti dalinę dozę lentelėje. 64-2 suraskite atitinkamą trupmeninės dozės 0 reikšmę, nubrėžkite jos vertę kairėje nomogramos ordinatės ašyje, parodyta fig. 64-4, ir sujunkite šį tašką tiesia linija su viršutiniu dešiniuoju nomogramos kampu. Gauta eilutė rodo dalinės dozės reikšmę kreatinino klirenso verčių diapazone nuo 0 iki 100 ml / min. Statmens susikirtimo taškas, atstatytas nuo pakitusio kreatinino klirenso taško (abscisėje) ir trupmeninės dozės linijos, yra trupmeninės dozės (ordinatėje), atitinkančios tą konkretų kreatinino klirensą, koordinatė. Pavyzdžiui, jei pacientui, kurio kreatinino klirensas yra 20 ml / min., Infekcijai gydyti reikia skirti penicilino G, kuris pacientui, kurio inkstų funkcija normali, gydomas 10 000 000 V per dieną, atitinkama dozė bus 2 800 000 V per dieną. Ši dozė gaunama nubrėžus penicilino G trupmeninę dozę0 (0,1) ant ordinato ir sujungus ją tiesia linija su viršutiniu dešiniuoju nomogramos kampu (žr. 64-4 pav.). Šioje penicilino dalinės dozės eilutėje kreatinino klirenso vertės G koordinatė, lygi 20 ml / min., Atitinka dalinės dozės vertę, lygią 0,28 ordinačių ašyje. Todėl reikiama dozė bus lygi 0,28 000 000 V per parą.
Įkrovimo dozė. Be palaikomosios inkstų funkcijos nepakankamumo dozės koregavimo, reikia atkreipti dėmesį ir į įsotinamąją dozę. Kadangi ši dozė yra skirta greitai pasiekti vaisto koncentraciją plazmoje, ypač jos koncentraciją organizme, iki pastovios koncentracijos, įprastos pradinės dozės keisti nereikia, jei ji vartojama įprastai. Daugelis vaistų yra išvalomi pakankamai greitai, todėl laikas, reikalingas pusiausvyrai pasiekti, yra trumpas ir nereikia vartoti įsotinamosios dozės. Kita vertus, sergant inkstų nepakankamumu, kai pusinės eliminacijos laikas gali būti žymiai pailgėjęs, kaupimosi laikotarpis gali tapti nepriimtinai ilgas. Tokiu atveju įsotinamąją dozę galima apskaičiuoti, kaip aprašyta aukščiau (žr. Poskyrį „Vaistų kaupimas“), atsižvelgiant į dalinį vaisto vartojimą. Apytikslis pakrovimo dozės dydis nuolatiniam vartojimui gali būti nustatytas (kai visi vienetai atitinka vienas kitą) taip:
Bendros pastabos dėl dozės nustatymo sergant inkstų nepakankamumu. Dėl pasiskirstymo tūrio ir medžiagų apykaitos greičio skirtumų apskaičiuotos vaisto dozės, esant inkstų nepakankamumui, turi tam tikrą reikšmę, nes tai leidžia išvengti daugumos pacientų pervertintų ar nepakankamai įvertintų vaistų dozių. Tačiau tinkamiausios palaikomųjų dozių vertės bus tuo atveju, jei prireikus koreguojant dozę bus atsižvelgta į faktinį vaisto kiekį kraujo plazmoje.
Atliekant visus aukščiau pateiktus skaičiavimus, daroma prielaida, kad inkstų nepakankamumas ir ne inkstų k reikšmė esant inkstų nepakankamumui yra pastovios vertės. Tiesą sakant, jei inkstų nepakankamumą lydi širdies nepakankamumas, daugelio vaistų metabolinis klirensas sumažės. Atitinkamai, jei širdies nepakankamumui gydyti vartojamas vaistas, kurio terapinis indeksas yra siauras, pvz., Digoksinas, tai būtų protinga atsargumo priemonė apskaičiuojant dozę iki maždaug pusės ne inkstų klirenso (arba k).
Inkstų nepakankamumo atveju taip pat gali kauptis aktyvūs arba toksiški vaistiniai metabolitai. Pavyzdžiui, meperidinas (lidolis) iš organizmo išsiskiria daugiausia metabolizmo būdu, o jo koncentracija kraujo plazmoje mažai kinta sergant inkstų nepakankamumu. Tačiau vieno iš jo metabolitų (normeperidino) koncentracija kraujo plazmoje pastebimai padidėja, kai sutrinka jo išsiskyrimas pro inkstus. Kadangi normeperidinas turi didesnį traukulinį aktyvumą nei meperidinas, jo kaupimasis inkstų nepakankamumu sergančių pacientų organizme gali sukelti tokius centrinės nervų sistemos sužadinimo požymius, kaip dirglumas, trūkčiojimas ir traukuliai. vartojant dideles meperidino dozes.
Novokainamido metabolitas M-acetilnovokainamidas veikia širdį panašiai kaip ir jo pirminis vaistas. Kadangi M-acetilprokainamidas beveik visiškai išsiskiria per inkstus, inkstų nepakankamumo atveju jo koncentracija kraujo plazmoje padidėja. Taigi neįmanoma įvertinti toksinio prokainamido poveikio inkstų nepakankamumui, neatsižvelgiant į jo metabolitų poveikį.
Kepenų ligos. Skirtingai nuo prognozuojamo vaistų inkstų klirenso sumažėjimo sumažėjus glomerulų filtracijai, neįmanoma pateikti bendros kepenų pažeidimo įtakos vaistų biotransformacijai prognozės (243 skyrius). Pavyzdžiui, sergant hepatitu ir ciroze, vaistų klirenso pokyčių diapazonas gali sumažėti arba padidėti. Net esant pažengusiam kepenų ląstelių nepakankamumui, vaisto klirensas paprastai sumažėja 2-5 kartus, palyginti su norma. Tačiau šių pokyčių masto negalima numatyti atliekant įprastus kepenų funkcijos tyrimus. Todėl net tais atvejais, kai įtariamas vaisto kepenų klirenso pažeidimas, nėra jokios priežasties koreguoti jo vartojimo dozavimo režimą, išskyrus klinikinio atsako įvertinimą ir jo koncentracijos kraujo plazmoje nustatymą.
Ypatinga situacija susidaro naudojant portokavalinį manevravimą, nes tokiu atveju sumažėja efektyvi kepenų kraujotaka. Didesniu mastu tai veikia tuos vaistus, kuriems paprastai yra didelis kepenų ištraukimo indeksas, nes jų klirensas daugiausia priklauso nuo kraujotakos, o dėl jo sumažėjimo sumažėja tokių vaistų (pvz., Propranololio ir lidokaino) klirensas. Be to, peroraliai išgertos vaisto dozės dalis, pasiekianti kraujotakos sistemą, didėja, kai absorbcijos metu vaistas apeina kepenis, taip išvengiant pirminio metabolizmo tame organe (pvz., Meperidino, pentazocino).
Kraujotakos sutrikimai - širdies nepakankamumas ir šokas. Esant sumažėjusiam audinių perfuzijai, širdies apimtis perskirstoma taip, kad būtų palaikoma širdies ir smegenų kraujotaka kitų audinių sąskaita (29 sk.). Dėl to vaistas yra lokalizuotas mažesniu pasiskirstymo tūriu, jo koncentracija kraujo plazmoje padidėja, todėl audiniai yra veikiami šios didesnės koncentracijos. Jei smegenys ar širdis yra jautrūs šiam vaistui, jų reakcija į vaistą pasikeičia.
Be to, inkstų ir kepenų perfuzijos sumažėjimas tiesiogiai ar netiesiogiai trukdo šių organų išsiskyrimui. Taigi, esant sunkiam staziniam širdies nepakankamumui, hemoraginiam ar kardiogeniniam šokui, atsakas į įprastą vaisto dozę gali būti per didelis, todėl reikės keisti dozę. Pavyzdžiui, sergant širdies nepakankamumu, lidokaino klirensas sumažėja apie 50%, o terapinė koncentracija plazmoje pasiekiama maždaug perpus greičiau nei įprasta. Taip pat žymiai sumažėja lidokaino pasiskirstymo tūris, todėl reikia sumažinti įsotinamąją dozę. Manoma, kad panašios situacijos būdingos prokainamidui, teofilinui ir, galbūt, chinidinui. Deja, nėra prognozuojamų šio tipo farmakokinetikos pokyčių požymių. Todėl reikia mažinti pradines dozes ir ilgai gydyti, atidžiai stebint klinikinius toksiškumo požymius ir vaisto koncentraciją kraujo plazmoje.
Vaisto surišimo su plazmos baltymais procesų pažeidimas. Daugelis vaistų cirkuliuoja kraujo plazmoje ir yra iš dalies susieti su plazmos baltymais. Kadangi platinimo fazėje į farmakologinio veikimo vietą galima pristatyti tik neribotą arba nemokamą vaistą, terapinį poveikį lems ne bendra kraujyje cirkuliuojančio vaisto koncentracija, o laisvos frakcijos koncentracija . Daugeliu atvejų vaisto jungimosi su baltymais laipsnis yra pastovus visame terapinės koncentracijos diapazone, todėl individualizuota terapija, pagrįsta bendru vaisto kiekiu plazmoje, nesukels reikšmingos klaidos. Tačiau esant tokioms ligoms kaip hipoalbuminemija, kepenų ir inkstų ligos, jungimosi laipsnis, ypač rūgštiniai ar neutralūs vaistai, sumažėja, taigi, esant bet kokiai vaisto koncentracijai kraujo plazmoje, jo laisvos frakcijos koncentracija padidėja toksinio poveikio rizika. Esant kitoms sąlygoms, tokioms kaip miokardo infarktas, chirurginės operacijos, piktybinės ligos, reumatoidinis artritas ir nudegimai, dėl kurių padidėja ūminės fazės reagento, α1 rūgšties glikoproteino, koncentracija kraujo plazmoje, priešingas pagrindinių susijusių vaistų poveikis su šia makromolekulė atsiras. Narkotikai, kuriems tokie pokyčiai atlieka svarbų vaidmenį, yra tie, kurių dauguma (> 90%) paprastai yra susiję su plazmos baltymais, nes nedideli prisijungimo laipsnio svyravimai labai keičia laisvos būklės vaisto kiekį.
Šių prisijungimo prie baltymų pokyčių pasekmės, ypač atsižvelgiant į bendrą koncentraciją plazmoje, nustatomos pagal tai, ar vaisto klirensas ir pasiskirstymas priklauso nuo nesusijusios frakcijos koncentracijos, ar nuo bendros koncentracijos plazmoje. Daugelio vaistų išsiskyrimą ir pasiskirstymą daugiausia riboja jų nesusijusi frakcija, todėl sumažėjęs surišimo laipsnis padidina klirensą ir pasiskirstymą. Dėl šių pokyčių pusinės eliminacijos laikas sutrumpėja. Dozavimo režimo keitimas esant sumažėjusiam vaisto prisijungimo prie plazmos baltymų laipsniui sumažėja iki to, kad paros dozė turi būti vartojama ne vieną kartą, bet dalijant ją į dalis. Tokiais atvejais gydymo individualizavimas turėtų būti grindžiamas klinikiniu, paciento atsaku arba nesurištų vaistų frakcijos koncentracija kraujo plazmoje. Tuo pačiu metu svarbu, kad pacientui nebūtų skiriamas toks kiekis, kuris apskaičiuojamas pagal įprastą terapinių dozių diapazoną, nustatytą pagal bendrą vaisto koncentraciją kraujo plazmoje, nes tai sukels per daug organizmą į vaistą ir galimą toksinį poveikį.
Tuo atveju, kai vaistai jungiasi prie ai -rūgšties glikoproteino, padidėjęs ligos sukeltas surišimo laipsnis sukels priešingą poveikį - sumažės vaisto klirensas ir pasiskirstymas. Vadovaujantis tuo, įvedus nuolatinį lidokaino kiekį, kad būtų sustabdytos aritmijos po miokardo infarkto, jo kaupiasi organizme. Tačiau laisvos ir farmakologiškai aktyvios vaisto frakcijos klirensas iš esmės nesikeičia. Labai svarbu, kad pacientui reikalinga dozė nebūtų nustatyta pagal bendrą vaisto koncentraciją kraujo plazmoje, nes tai būtų susiję su nesusijusios frakcijos subterapiniu kiekiu.
Skirtingų vaistinių preparatų sąveika
Kai kurių vaistų poveikį gali žymiai pakeisti įvedamos kitos medžiagos. Ši sąveika gali trukdyti pasiekti gydymo tikslų, sukelti vaisto poveikio padidėjimą (su neigiamomis pasekmėmis) arba, atvirkščiai, sumažinti jo veiksmingumą. Į vaistų sąveiką reikia atsižvelgti diferencijuotai diagnozuojant paciento nenumatytas reakcijas į jų vartojimą, turint omenyje, kad pacientas dažnai ateina pas gydytoją, jau turėdamas pakankamai patirties vartojant įvairius vaistus nuo ankstesnių ligų. Išsami pažintis su įvairių vaistų vartojimo pacientais istorija sumažins nenuspėjamumo elementus gydymo eigoje; reikia patikrinti paciento vartojamus vaistus ir prireikus kreiptis į farmakologą, kad patikslintų ligos istoriją.
Yra du pagrindiniai vaistų sąveikos tipai. farmakokinetinė sąveika, atsirandanti dėl vaistų tiekimo į jų veikimo vietas ir farmakodinamikos pokyčių, kai kitų medžiagų poveikis keičia tikslinių organų ar sistemų gebėjimą reaguoti į tam tikrą vaistą.
Šiame skyriuje aptariamas vaistų sąveikos indeksas pateiktas lentelėje. 64-3. Tai apima tuos sąveikos tipus, kurių poveikis pacientams buvo patvirtintas ir išbandytas, taip pat keletą potencialiai pavojingų tipų, apie kuriuos informacija paimta iš eksperimentinių duomenų ar atskirų atvejų ataskaitų, leidžiančių manyti, kad jie egzistuoja.
I. Farmakokinetinė sąveika, dėl kurios sumažėja vaisto patekimas į veikimo vietą. A. Sutrinka absorbcija virškinimo trakte. Kolestiraminas (jonų mainų derva) pakankamai stipriai suriša tiroksiną, trijodtironiną ir širdies glikozidus, taip sutrikdydamas jų absorbciją iš virškinamojo trakto. Gali būti, kad panašus cholestiramino poveikis pasireiškia ir kitiems vaistams, todėl nerekomenduojama jo vartoti pacientui per 2 valandas po vaistų vartojimo. Aliuminio jonai, esantys antacidiniuose vaistuose, sudaro netirpius kompleksus su tetraciklinais, taip užkertant kelią jų absorbcijai. Geležies jonai taip pat blokuoja tetraciklino absorbciją. Kaolino-pektino suspensijos suriša digoksiną, o vartojant šiuos vaistus vienu metu, digoksino absorbcija sumažėja beveik perpus. Tačiau jei po 2 valandų po digoksino vartojimo įvedamas kaolinas-pektinas, jo absorbcija nesikeičia.
Ketokonazolas, kaip silpna bazė, lengvai tirpsta tik esant rūgščiam pH. Taigi 2-histamino antagonistai, pavyzdžiui, cimetidinas, neutralizuoja skrandžio turinio pH, sutrikdo ketokonazolo tirpimo ir vėlesnės absorbcijos procesą. Aminosalicilatas, vartojamas per burną, trukdo rifampicino absorbcijai, šios sąveikos mechanizmas nežinomas.
Dėl malabsorbcijos sumažėja bendras absorbuoto vaisto kiekis, sumažėja plotas po jo koncentracijos kraujo plazmoje kreive, didžiausia koncentracija plazmoje, taip pat sumažėja vaisto koncentracija esant pusiausvyrai.
B. Kepenų fermentų, kurie metabolizuoja vaistus, indukcija. Tais atvejais, kai vaistas pašalinamas iš organizmo daugiausia dėl jo metabolizmo, padidėjus metabolizmo greičiui, sumažėja vaisto kiekis, pasiekiantis jo veikimo vietą. Daugumos vaistų transformacija dėl gana didelės organo masės, gausios kraujotakos ir metabolizuojančių fermentų koncentracijos vyksta kepenyse. Pradinis daugelio vaistų metabolizmo etapas vyksta endoplazminiame tinklelyje dėl mišraus veikimo oksidazės izofermentų grupės. Šios fermentų sistemos, kuriose yra citochromo P450, oksiduoja vaisto molekulę įvairiomis reakcijomis, įskaitant aromatinę hidroksilinimą, N-demetilinimą, O-demetilinimą ir sulfooksidaciją. Šių reakcijų produktai paprastai yra poliškesni ir dėl to lengviau išsiskiria per inkstus.
Kai kurių mišraus veikimo oksidazės izofermentų biosintezė yra kontroliuojama transkripcijos lygmeniu, o kai kurie vaistai gali sukelti jų kiekį kepenyse. Fenobarbitalis yra tokių induktorių prototipas, o visi klinikinėje praktikoje naudojami barbitūratai padidina mišraus veikimo oksidazės izofermentų kiekį. Fenobarbitalio indukcija atsiranda, kai vartojama mažiausia 60 mg paros dozė. Rifampicinas, karbamazepinas, fenitoinas ir noxironas taip pat gali sukelti mišraus veikimo oksidazes dėl žmogaus organinių chloro insekticidų (pvz., DDT) poveikio ir lėtinio alkoholio vartojimo.
Fenobarbitalio ir kitų induktorių įtakoje sumažėja tokių vaistų kaip varfarinas, digoksinas, chinidinas, ciklosporinas, deksametazonas, prednizolonas (aktyvus prednizono metabolitas), geriamųjų kontraceptinių steroidų, metadono, metronidazolo ir metirapono koncentracija plazmoje. Visos šios sąveikos turi neabejotiną klinikinę reikšmę. Kumarino antikoaguliantų vartojimas pacientui yra gana rizikingas tais atvejais, kai atitinkamo kraujo antikoaguliantų sistemos aktyvumo lygio pasiekimas užtikrinamas kartu veikiant kumarinui ir bet kokiam vaistui, sukeliančiam kepenų fermentus. Jei nustojate vartoti tokį induktorių, padidėja kumarino antikoagulianto koncentracija kraujo plazmoje ir dėl to labai sumažėja kraujo krešėjimas. Kai kuriems pacientams barbitūratai mažina fenitoino koncentraciją plazmoje, tačiau kliniškai tokių mažesnių šio vaisto koncentracijų poveikis gali nepasireikšti, galbūt dėl paties prieštraukulinio fenobarbitalio aktyvumo.
Skirtingų asmenų tam tikro vaisto metabolizmo indukcijos laipsnis nėra vienodas. Taigi, kai kuriems pacientams fenobarbitalis pastebimai pagreitina medžiagų apykaitą, o kitiems jis yra labai nereikšmingas.
Be tam tikrų mišraus veikimo oksidazės izofermentų sukėlimo, fenobarbitalis padidina kraujo tekėjimą į kepenis ir tulžį, aktyvina organinių anijonų pernešimą į kepenis. Indukuojančios medžiagos taip pat gali sustiprinti vaistų ir bilirubino konjugaciją.
B. Vaisto absorbcijos ląstelėse arba jo surišimo slopinimas. Antihipertenziniai guanidino serijos vaistai - oktadinas ir β -nidinas - perkeliami į jų veikimo vietą adrenerginiuose neuronuose per biogeninių aminų membranos transportavimo sistemą, kurios pagrindinė fiziologinė funkcija yra reabsorbuoti adrenerginį neuromediatorių. Šis transportavimas reikalauja tam tikrų energijos sąnaudų ir yra atliekamas atsižvelgiant į koncentracijos gradientą. Norepinefrino absorbcijos inhibitoriai neleidžia guanidino serijos antihipertenziniams vaistams patekti į adrenerginius neuronus ir taip blokuoja jų farmakologinį poveikį. Kadangi tricikliai antidepresantai yra stiprūs norepinefrino absorbcijos inhibitoriai, kartu vartojant klinikines šių vaistų dozes, įskaitant desipraminą, protriptiliną, nortriptiliną ir amitriptiliną, beveik visiškai blokuojamas oktadino ir β-nidino antihipertenzinis poveikis. Nors doksepinas ir chlorpromazinas nėra tokie stiprūs norepinefrino absorbcijos inhibitoriai kaip tricikliai antidepresantai, vartojant 100 mg ar didesnę paros dozę, jie pradeda veikti kaip guanidino antihipertenzinių vaistų antagonistai, ir šis poveikis priklauso nuo dozės. Pacientams, sergantiems sunkia hipertenzija, dėl šių vaistų sąveikos prarandama kraujospūdžio kontrolė, gali išsivystyti insultas ir išsivystyti piktybinė hipertenzija.
Fenaminas taip pat neutralizuoja oktadino antihipertenzinį poveikį, išstumdamas pastarąjį iš savo veikimo vietos adrenerginiame neurone (196 skyrius). Efedrinas, daugelio vaistų derinių komponentas, naudojamas bronchinei astmai gydyti, taip pat neutralizuoja farmakologinį oktadino poveikį, tikriausiai slopindamas jo absorbciją ir išstumdamas jį iš neurono.
Antihipertenzinį klonidino poveikį, mažinantį kraujospūdį mažinant simpatolitinių agentų išsiskyrimą iš centrų, esančių užpakalinėse smegenyse, reguliuojančiose kraujospūdį (196 skyrius), taip pat iš dalies susilpnina tricikliai antidepresantai.
II. Farmakokinetinė sąveika, dėl kurios padidėja vaistų vartojimas. A. Vaistų metabolizmo slopinimas. Jei aktyvi vaisto forma išsiskiria daugiausia dėl biotransformacijos, slopinant jo metabolizmą sumažėja klirensas, pailgėja pusinės eliminacijos laikas ir kaupiasi organizmas palaikomojo gydymo metu, o tai sukels rimtas neigiamas poveikis.
Cimetidinas yra stiprus varfarino, chinidino, nifedipino, lidokaino, teofilino, fenitoino ir anaprilino oksidacinio metabolizmo inhibitorius. Šių vaistų vartojimas kartu su cimetidinu sukelia daugybę nepageidaujamų reakcijų, dažnai sunkių. Cimetidinas yra stipresnis mišraus veikimo oksidazių inhibitorius nei ranitidinas, 2-histamino antagonistas. Todėl 150 mg du kartus per parą vartojamų ranitidino dozių vartojimas „neslopina daugelio vaistų oksidacinio metabolizmo; tais atvejais, kai vaisto eliminacija mažėja, ranitidino poveikis yra mažiau ryškus nei cimetidino. tačiau nesukelia apčiuopiamų farmakodinaminių pasekmių.Tačiau jei ranitidino dozės viršija 150 mg, reikšmingai slopinamas vaistų oksidacija.
Fenocitų metabolizmas sutrinka veikiant daugeliui vaistų. Klofibratas, fenilbutazonas, chloramfenikolis, dikumarinas ir izoniazidas daugiau nei dvigubai viršija koncentraciją plazmoje esant pusiausvyrai. Kartu vartojant klofibratą, butadioną ir chloramfenikolį, gali sutrikti butamido metabolizmas ir išsivystyti sunki hipoglikemija. Kraujo krešėjimo sutrikimai, veikiami varfarino, gali atsirasti dėl jo metabolizmo slopinimo teturamu, metronidazolu ar butadionu arba dėl alkoholio vartojimo. Varfarinas vartojamas kaip raceminis mišinys, o jo S (-) izomeras turi penkis kartus didesnį antikoaguliantinį poveikį nei R (+) izomeras. Butadionas selektyviai slopina S (-) izomero metabolizmą, ir tik specialūs tyrimai gali atskleisti reikšmingą jo metabolizmo sumažėjimą, kurį sukelia fenilbutazonas.
Azatioprinas organizme lengvai paverčiamas aktyviu metabolitu-6-merkaptopurinu, kuris, savo ruožtu, ksantino oksidazės būdu oksiduojamas į 6-tio rūgštį. Kartu vartojant alopurinolį (stiprų ksantino oksidazės inhibitorių) su azatioprinu arba 6-merkaptopurinu standartinėmis dozėmis, gali išsivystyti gyvybei pavojingas pacientas, pasireikšti toksiškumas (kaulų čiulpų slopinimas).
B. Vaisto išsiskyrimo per inkstus slopinimas. Daugelio vaistų išsiskyrimą iš organizmo atlieka organinių anijonų inkstų kanalėlių transportavimo sistemos. Šios kanalėlių pernešimo sistemos slopinimas gali lemti per didelį vaisto kaupimąsi organizme. Butadionas, probenecidas, salicilatai ir dikumarinas konkurencingai slopina šią transporto sistemą. Pavyzdžiui, salicilatas sumažina metotreksato klirensą per inkstus ir taip sukelia jo toksinį poveikį. Penicilino išsiskyrimą daugiausia lemia inkstų kanalėlių veikla; probenecidas gali slopinti šiuos procesus.
Cimetidinas, slopindamas katijonų kanalėlių transportavimo sistemą, sutrikdo novokainamido ir jo aktyvaus metabolito M-acetilnovokainamido klirensą per inkstus.
B. Klirenso sumažėjimas dėl to, kad vienu metu veikia keli mechanizmai. Chinidinas padidina digoksino ir digoksino koncentraciją plazmoje. Tai daugiausia dėl to, kad jis slopina išsiskyrimą pro inkstus ir iš dalies slopina ne inkstų klirensą. Amiodaronas ir verapamilis taip pat padidina digoksino koncentraciją plazmoje. Rekomenduojamas chinidino vartojimas kartu su bet kokiu širdies glikozidu sukelia širdies aritmijų padidėjimą.
III. Farmakodinaminė ir kitų vaistų sąveika. Tais atvejais, kai dviejų vaistų derinio rezultatas viršija kiekvieno iš jų atskirai vartojamo veikimo lygį, yra pagrindo kalbėti apie teigiamą terapinį vaistų sąveikos poveikį. Tokie naudingi vaistų deriniai aprašyti specifiniuose šios knygos terapiniuose skyriuose, o šiame skyriuje daugiausia dėmesio skiriama sąveikai, kuri sustiprina nepageidaujamą poveikį. Du vaistai gali veikti kartu su skirtingais viso proceso komponentais ir turėti didesnį poveikį nei vienas iš jų. Pavyzdžiui, mažos acetilsalicilo rūgšties (aspirino) dozės (mažiau nei 1 g per parą) pastebimai nekeičia protrombino laiko vertės pacientams, gydomiems varfarinu. Tačiau tokiems pacientams pridedant aspirino padidėja kraujavimo rizika, nes aspirinas slopina trombocitų agregaciją. Taigi sutrikusios trombocitų funkcijos ir kraujo krešėjimo sistemos slopinimo derinys padidina hemoraginių komplikacijų tikimybę pacientams, gydomiems varfarinu.
Indometacinas, piroksikamas ir, galbūt, kiti nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo neleidžia pasireikšti β-adrenerginių receptorių blokatorių, diuretikų, konvertuojančių fermentų inhibitorių ir kitų vaistų antihipertenziniam poveikiui, todėl padidėja kraujospūdis, dažniausiai reikšmingas. Tačiau aspirinas ir sulindakas (Sulindac) nepadidina kraujospūdžio pacientams, vartojantiems antihipertenzinius vaistus.
Į organizmą patekus daug kalio, atsiranda dažnesnė ir sunkesnė hiperkalemija, ypač tais atvejais, kai kartu vartojant spironolaktoną ar triamtereną sumažėja kalio išsiskyrimas.
Vaisto veikimo kintamumas priklauso nuo genetinių jų metabolizmo skirtumų
Acetilinimas. Izoniazidas, apresinas, novokainamidas ir daugelis kitų vaistų metabolizuojami acetilinant hidrazino arba amino grupę. Šią reakciją katalizuoja kepenų citozolyje esantis N-acetiltransferazės fermentas ir perkeliantis acetilo grupę iš acetilkoenzimo A į vaistą. Skirtingų žmonių vaistų acetilinimo greitis yra skirtingas (žmonių populiacija pasiskirsčiusi bimodaliai „greitai acetilinama“ ir „lėtai acetilinama“) ir yra genetiškai kontroliuojama; greitas acetilinimas yra autosominis dominuojantis bruožas.
Acetilinimo fenotipas lemia atsaką į gydymą apresinu. Hipotenzinis apresino poveikis yra ryškesnis pacientams, lėtai acetilinantiems šį vaistą, ir tokiems pacientams taip pat išsivysto apresino sukeltas sindromas, panašus į raudonąją vilkligę. Taigi žinios apie acetilinimo fenotipą yra vertingas prognostinis rodiklis, kurio pagalba galima numatyti hipertenzija sergančių pacientų gydymo padidintomis apresino dozėmis (dozė, kurią galima saugiai naudoti daugumai gyventojų) pasekmes. 200 mg per parą).
Acetilinimo fenotipą galima nustatyti naudojant patvirtinamąją diafenilsulfono (dapsono) ir sulfadimezino dozę, matuojant šių vaistų acetilinto ir neacetilinto kiekio santykį kraujo plazmoje ir šlapime. Monoacetildapsono koncentracijos ir dapsono koncentracijos kraujo plazmoje santykis praėjus 6 valandoms po vaisto įvedimo yra mažesnis nei 0,35, būdingas žmonėms, kurių acetilinimas vyksta lėtai, ir daugiau nei 0,35 - greitai acetilinant. Mažiau nei 25% sulfadimezino plazmoje po 6 valandų ir mažiau nei 70% šlapime, surenkamų praėjus 5-6 valandoms po acetilinto vaisto vartojimo, būdinga žmonėms, kurių acetilinimas vyksta lėtai, ir daugiau nei 25%. ir atitinkamai 70%„greitam acetilinimui“.
Metabolizmas su mišraus veikimo oksidazėmis. Praktiškai sveikiems žmonėms pagrindinis veiksnys, lemiantis vaistų metabolizmo greitį mišraus veikimo oksidazėmis kepenyse, yra genetinis veiksnys. Kepenų endoplazminiame tinklelyje yra citochromo P45o izofermentų, būdingų įvairiems substratams, šeimos. Daugelį vaistų metabolizuoja oksidacija daugiau nei vienas izofermentas, o tokių vaistų pusiausvyros koncentracija plazmoje priklauso nuo šių ir kitų metabolizuojančių fermentų katalizinio aktyvumo sumos. Kai vaistas metabolizuojamas keliais būdais, šiame procese dalyvaujančių fermentų katalizinį aktyvumą reguliuoja daugybė genų taip, kad tam tikrų klirenso greičio ir šio vaisto koncentracijos verčių paplitimas būtų pastovus. valstybė yra linkusi nevienodai pasiskirstyti tarp gyventojų. Skirtingų asmenų katalizinio aktyvumo lygis gali skirtis dešimt kartų ar daugiau, kaip yra chlorpromazino atveju. Nėra jokio būdo preliminariai prognozuoti medžiagų apykaitos greitį.
Tam tikriems metabolizmo keliams būdingas bimodinis katalizinio aktyvumo pasiskirstymas, o tai rodo, kad kontrolę atlieka vienas genas; nustatė keletą polimorfizmo rūšių. Panašiai kaip ir N-acetilinimo atveju (žr. Aukščiau), yra dvi fenotipinės pogrupės. Dauguma populiacijos narių priklauso aktyvaus metabolizmo lygio (AM) tipui, o mažesni - žemo metabolizmo lygio (LM) fenotipui ir turi biotransformacijos sutrikimų (jei ne visiškai). narkotikai.
Pavyzdžiui, maždaug 8–10% baltųjų žmonių nesugeba suformuoti 4-hidroksi metabolito atliekant Debrisokino testą, ir šis bruožas paveldimas kaip autosominis recesyvinis bruožas. Svarbu pažymėti, kad citochromo P45o izofermentas, kuris tariamai dalyvauja šiame procese, taip pat dalyvauja biotransformacijoje su kitais vaistais, kurių metabolinis produktas pasižymi ta pačia savybe kaip ir derisokvino metabolinis produktas. Tai pasakytina ir apie kitų tipų oksidacinį polimorfizmą, būdingą butamido, mefenitoino (mefenitoino) ir nifedipino metabolizmui. Padėtį labai apsunkina tarpetniniai skirtingų rūšių polimorfizmo paplitimo skirtumai. Pavyzdžiui, mefenitoino hidroksilinimo pažeidimas pastebimas tik 3-5% baltosios rasės žmonių, o žmonėms, turintiems japonų protėvius, šio pažeidimo dažnis yra apie 20%; Panašiai NM fenotipo populiacijų grupėse, palyginti su debrizokvino hidroksilinimu, dažnis mažėja judant iš vakarų (8–10%) į rytus (0–1%).
Polimorfizmas, susijęs su gebėjimu metabolizuoti vaistus, atsiranda dėl asmenų polinkio į tam tikrą vaistą skirtumų; Didesniu mastu tai pasireiškia, jei šis metabolizmo kelias prisideda prie bendro šios vaistinės medžiagos pašalinimo proceso. Pavyzdžiui, peroralinio mefenitoino klirensas asmenims, turintiems AM ir NM fenotipų, skiriasi 100-200 kartų. Dėl to didžiausia mefenitoino koncentracija plazmoje ir jo biologinis prieinamumas gali būti žymiai padidintas, o asmenims, kuriems yra PM fenotipas, ekskrecijos greitis gali sumažėti. Tai savo ruožtu sukelia vaisto kaupimąsi organizme ir perdėtas farmakologines reakcijas, įskaitant toksiškas, kai įprastos šio vaisto dozės vartojamos pacientams, kuriems yra PM fenotipas. Efektyvus vaistų terapijos individualizavimas yra dar svarbesnis, jei vartojami vaistai, kuriems būdingas metabolinis polimorfizmas.
Vaisto koncentracija kraujo plazmoje yra gydymo gairė
Optimaliai individualizuoti gydymą padeda išmatuoti tam tikrų vaistų koncentraciją plazmoje. Bendras genetiškai nustatytų išskyrimo charakteristikų poveikis, vaistų sąveika tarpusavyje, išsiskyrimo ir pasiskirstymo procesų sutrikimas, taip pat kiti veiksniai lemia, kad įvairių pacientų kraujo plazmoje yra daug įvairių vaistų skiriama ta pačia doze. Nustatytų dozavimo režimų nesilaikymas ilgalaikio gydymo metu yra endeminė ir sunkiai suprantama gydymo nesėkmės priežastis (žr. Toliau). Tam tikrų vaistų dozavimas norimame diapazone padeda nustatyti klinikinius požymius, o jokie cheminiai tyrimai negali pakeisti kruopštaus paciento atsako į gydymą stebėjimo. Tačiau visų vaistų terapinio ir gretutinio nepageidaujamo poveikio negalima tiksliai įvertinti, o sunkiomis klinikinėmis situacijomis vaisto poveikis gali būti vertinamas neteisingai. Pavyzdžiui, esamas neurologinis sutrikimas gali užmaskuoti intoksikacijos fenitoinu neurologinį poveikį. Kadangi klirensą, pusinės eliminacijos periodą, kaupimąsi ir vaisto koncentraciją organizme sunku numatyti, koncentracijos kraujo plazmoje matavimas dažnai yra naudingas vadovas optimaliai vaisto dozei nustatyti. Tai ypač pasakytina apie atvejus, kai gydomąjį poveikį sukeliančių vaistų ir neigiamą poveikį sukeliančių lygių verčių diapazonas yra pakankamai siauras. Vaistams, turintiems būtent tokias savybes, pvz., Digoksinui, teofilinui, lidokainui, aminoglikozidams ir prieštraukuliniams vaistams, buvo sukurta daug dozavimo metodų, siekiant pagerinti vaisto dozės, koncentracijos plazmoje ir atsako santykį. Kai kurie iš šių metodų yra tikslūs ir naudingi, pavyzdžiui, Bajeso grįžtamojo ryšio metodas, kiti - nepakankamai tikslūs ar pakankamai patikimi. Norint nustatyti jų vietą kasdienėje pacientų priežiūros praktikoje, reikia toliau tirti šių metodų veiksmingumą.
Būtina nustatyti skirtingų žmonių reakcijų į tam tikrus vaistų kiekius kraujo plazmoje kintamumą. Tai iliustruoja hipotetinės populiacijos dozės ir atsako kreivė (64-5 pav.) Ir jos santykis su pageidaujamų vaistų koncentracijų terapinėmis dozių ribomis arba terapiniu langu. Apibrėžtas terapinis „langas“ turėtų apimti vaisto koncentraciją kraujo plazmoje, kuri daugumai pacientų suteiktų norimą farmakologinį poveikį. Sunkumas slypi tame, kad kai kurie žmonės yra tokie jautrūs daugelio vaistų terapiniam poveikiui, kad reaguoja į mažą jų turinį organizme, o kiti taip nereaguoja, kad norimą terapinį poveikį užtikrina pernelyg didelės vaistų dozės. narkotikų, o tai sukuria neigiamo poveikio tikimybę. Pavyzdžiui, kai kuriems pacientams, kuriems yra daug traukulių, traukuliams kontroliuoti reikalinga fenitoino koncentracija plazmoje, viršijanti 20 μg / ml, o tai pasiekiama naudojant tinkamas, pakankamai dideles vaisto dozes.
Ryžiai. 64-5. Įvairių žmonių reakcijų į specifinį vaisto kiekį kraujo plazmoje kintamumas.
Parodyta bendra pacientų, kuriems padidėjusi vaistų koncentracija plazmoje turi terapinį ir neigiamą poveikį, procentinė dalis. Terapinis langas apibrėžia vaistų koncentracijų diapazoną, kuris pasieks terapinį poveikį daugumai pacientų ir sukels neigiamą poveikį mažumai.
Lentelė 64-4 rodo kai kurių vaistų koncentraciją kraujo plazmoje, suteikiant terapinį poveikį ir dėl to daugumai pacientų gali išsivystyti neigiamas poveikis. Šios lentelės naudojimas atsižvelgiant į aukščiau aptartas gaires turėtų padėti veiksmingiau ir saugiau gydyti tuos pacientus, kurie nepatenka į „vidutinių“ kategoriją.
Paciento dalyvavimas gydymo programose. Vaisto koncentracijos kraujo plazmoje matavimas yra efektyviausias būdas stebėti, kaip pacientas laikosi vaistų režimo. Panaši problema dažniausiai iškyla ilgai gydant tokias ligas kaip hipertenzija ir epilepsija, ir ji pastebima daugiau nei 25% pacientų, nesant tikslinių pastangų ugdyti asmens atsakomybės už savo sveikatą jausmą. Kartais tokį vaistų terapijos režimo nesilaikymą galima nustatyti simpatišku, nekaltinančiu paciento apklausa, tačiau dažniau tai atskleidžiama tik nustačius, kad vaisto koncentracija kraujo plazmoje yra nepriimtinai maža arba lygus nuliui. Tokiais atvejais patartina palyginti vaistinės medžiagos kiekį tyrimo metu su tuo, kuris buvo gautas iš šio paciento jo buvimo ligoninėje metu, kad įsitikintumėte, jog vaistų terapijos režimo nesilaikoma. Gydytojui įsitikinus, kad pacientas pažeidė nustatytą gydymo režimą, draugiškas ir ramus šios problemos aptarimas su pacientu padės išsiaiškinti tokio elgesio priežastį ir bus pagrindas aktyvesniam paciento dalyvavimui tolesniame gydyme. . Buvo išbandyta daug įvairių metodų, siekiant padidinti paciento atsakomybės už savo sveikatą jausmą; dauguma jų grindžiami tuo, kad pacientui suteikiama išsamesnė informacija apie jo ligos pobūdį ir laukiamus rezultatus tiek sėkmingo gydymo, tiek nesėkmės atveju, susijusiu su jo nutraukimu. Pacientas turi būti informuotas apie įvairias problemas, susijusias su gydymu ir jo rezultatais. Patartina kiek įmanoma supaprastinti vaistų terapijos režimą, atsižvelgiant į paskirtų vaistų skaičių ir jų vartojimo dažnumą. Norint išmokyti pacientus savaime suprasti savo vaidmens svarbą rūpinantis savo sveikata, reikia derinti medicinos meną su medicinos mokslu.
64-4 lentelė. Vaistų koncentracija plazmoje: ryšys su terapiniu poveikiu ir nepageidaujamu poveikiu
„Terapinis poveikis esant mažesniam nei šis lygis yra retas arba labai silpnas.
Neigiamo poveikio dažnis labai padidėja, kai šios koncentracijos viršijamos.
Minimali daugumos Pseudomonas aeruginosa padermių slopinamoji koncentracija (MIC). Kitų, jautresnių mikroorganizmų MIC bus mažesnis nei nurodytas.
Priklauso nuo IPC. Jei sutrinka šeimininko gynybos mechanizmai, gali būti pageidautina didesnė koncentracija (iki 8 μg / ml). Yra platus įvairių mikroorganizmų penicilino MIC asortimentas, o visų tų mikroorganizmų, nuo kurių naudojamas penicilinas, MIC yra.
Įkeliama ...