Ubat-ubatan yang diterangkan dalam buku panduan ini, menembusi penghalang darah-otak: agen antimikrobial (antibiotik) nifuratel (nama dagangan ubat McMiror) dan beberapa yang lain.
Jangan menembusi: agen antibakteria (antibiotik) amoksisilin ( nama dagangan: Amoxicillin, Amoxicillin, Amoxicillin dalam kapsul 0.25 g, Amoxicillin Vatham, Amoxicillin DS, Amoxicillin sodium steril, Amoxicillin Sandoz, Amoxicillin-ratiopharm, Amoxicillin-ratiopharm 250 TS, Amoxicillin, Amoxicillin Amoxicillin gtrihydra tablets, Amoxicillin Amoxicillin gtrihydra tablets Gonoform, Gramox-D, Grunamox, Danemox, Ospamox, Flemoxin Solutab, Hikontsil, Ekobol) dan lain-lain.
| Apabila sel saraf teriritasi, kebolehtelapan membran sel meningkat, akibatnya ion natrium mula menembusi serat. Pengambilan ion natrium bercas positif mengurangkan keelektronegatifan pada bahagian dalam membran, dan beza keupayaan merentas membran berkurangan. Penurunan potensi membran rehat dipanggil depolarisasi membran. Jika kerengsaan cukup kuat, maka perubahan dalam potensi membran mencapai nilai ambang, yang dipanggil tahap kritikal depolarisasi, mengakibatkan potensi tindakan. Perkembangan potensi tindakan adalah disebabkan oleh arus ion. Pada saat puncak potensi tindakan direkodkan, kemasukan ion natrium seperti longsoran melalui saluran natrium membran ke dalam gentian saraf berlaku. Jadi sebelah dalam membran dicas secara positif buat sementara waktu. Hampir serentak, peningkatan perlahan dalam kebolehtelapan untuk ion kalium yang meninggalkan sel bermula. Kebolehtelapan natrium yang tinggi adalah sangat singkat - ia bertahan hanya sebahagian kecil daripada milisaat, selepas itu pintu saluran natrium ditutup. Pada masa ini, kebolehtelapan kalium mencapai nilai yang besar. Ion kalium meluru keluar.Dalam proses pemulihan daripada potensi tindakan, kerja pam natrium-kalium memastikan "mengepam" ion natrium ke luar dan "mengepam" ion kalium ke dalam, i.e. kembali kepada asimetri awal kepekatannya pada kedua-dua belah membran, yang membawa kepada pemulihan tahap awal polarisasi membran (potensi rehat). Apabila rangsangan bertindak pada saraf, apa yang dipanggil "semua-atau- tiada" undang-undang dipatuhi: atau potensi tindakan tidak timbul sama sekali - tindak balas "tiada" (jika kerengsaan adalah subambang), atau amplitud maksimum potensi untuk keadaan tertentu berkembang - tindak balas "Semua" (jika kerengsaan adalah suprathreshold). Semasa perkembangan potensi tindakan, membran kehilangan keceriaan sepenuhnya, iaitu, tiada kerengsaan dalam tempoh ini. boleh menyebabkan perkembangan potensi tindakan baharu. Keadaan tidak terangsang sepenuhnya ini dipanggil refraktori mutlak. Seperti yang dinyatakan di atas, perkembangan potensi tindakan dikaitkan dengan peningkatan kebolehtelapan membran kepada ion natrium. Semasa perkembangan potensi tindakan, membran tidak diaktifkan untuk masa yang singkat, iaitu, ia kehilangan keupayaannya untuk bertindak balas terhadap sebarang tindakan dengan peningkatan baru dalam kebolehtelapan natrium. Penyahaktifan membran menghapuskan kemungkinan pembangunan semula potensi tindakan. Tempoh refraktori mutlak diikuti oleh tempoh refraktori relatif dengan m dan, apabila pembentukan mudah terang itu mampu bertindak balas dengan keseronokan (perkembangan potensi tindakan) hanya kepada sangat kerengsaan teruk... Secara beransur-ansur, keseronokan dipulihkan ke tahap normal. Sifat refraktori menyediakan, khususnya, pengaliran satu sisi impuls sepanjang gentian saraf. Tempoh tempoh refraktori menentukan ciri penting pembentukan teruja (serabut saraf, saraf dan sel otot) - labiliti (N.E. Vvedensky). Labiliti pembentukan yang boleh dirangsang boleh dicirikan oleh bilangan maksimum impuls (potensi tindakan) yang boleh dihasilkan semula dalam 1 saat. Lebih pendek tempoh refraktori, lebih tinggi labiliti. |
9. A. Neurotransmitter dan Neurohormon Sel saraf mengawal fungsi badan melalui agen isyarat kimia, neurotransmiter dan neurohormon. Neurotransmitter - bahan tindakan tempatan jangka pendek; ia dilepaskan ke celah sinaptik dan menghantar isyarat kepada sel jiran. Neurohormon adalah bahan tahan lama dan bertindak panjang yang memasuki aliran darah. Walau bagaimanapun, sempadan antara kedua-dua kumpulan agak sewenang-wenangnya, kerana kebanyakan pengantara bertindak secara serentak sebagai hormon. Bahan isyarat - neurotransmitter (atau neuromodulator) mesti memenuhi beberapa kriteria. Pertama sekali, ia mesti dihasilkan oleh neuron dan disimpan dalam sinaps; apabila impuls saraf tiba, ia mesti dilepaskan ke celah sinaptik, secara selektif mengikat reseptor tertentu pada membran pascasinaptik neuron atau sel otot lain, merangsang sel-sel ini untuk melaksanakan fungsi khusus mereka. B. Struktur kimia Oleh sifat kimia neurotransmitter dikelaskan kepada beberapa kumpulan. Jadual dalam rajah menunjukkan wakil neurotransmitter yang paling penting - lebih daripada 50 sebatian. Neurotransmiter yang paling terkenal dan biasa ditemui ialah acetylcholine, ester kolin dan asid asetik. Neurotransmitter termasuk beberapa asid amino, serta amina biogenik yang terbentuk semasa penyahkarboksilasi asid amino (lihat Rajah 183). Neurotransmiter purin yang diketahui ialah derivatif adenine. Kumpulan terbesar dibentuk oleh peptida dan protein. Peptida kecil selalunya membawa sisa asid glutamat di terminal-N dalam bentuk piroglutamat kitaran (5-oxoproline; kod satu huruf:
10. Asid amino memainkan peranan penting dalam metabolisme dan fungsi sistem saraf pusat. Ini dijelaskan bukan sahaja oleh peranan eksklusif asid amino sebagai sumber sintesis sejumlah besar sebatian biologi penting, seperti protein, peptida, beberapa lipid, sejumlah hormon, vitamin, dan amina aktif secara biologi. Asid amino dan derivatifnya terlibat dalam penghantaran sinaptik, dalam pelaksanaan sambungan interneuronal sebagai neurotransmitter dan neuromodulator. Kepentingan bertenaga mereka juga penting, kerana asid amino kumpulan glutamik berkaitan secara langsung dengan kitaran asid trikarboksilik. Merumuskan data mengenai pertukaran asid amino bebas di otak, kesimpulan berikut boleh dibuat:
1. Keupayaan besar tisu saraf untuk mengekalkan kestabilan relatif paras asid amino.
2. Kandungan asid amino bebas dalam otak adalah 8-10 kali lebih tinggi daripada plasma darah.
3. Wujudnya kecerunan kepekatan tinggi asid amino antara darah dan otak akibat pemindahan aktif terpilih melalui BBB.
4. Kandungan tinggi glutamat, glutamin, aspartik, asid N-asetilaspartik dan GABA. Mereka membentuk 75% daripada kumpulan asid amino percuma di dalam otak.
5. Menyatakan kedaulatan kandungan asid amino di bahagian otak yang berlainan.
6. Kewujudan kumpulan asid amino terbahagi dalam pelbagai struktur subselular sel saraf.
7. Asid amino aromatik adalah amat penting sebagai prekursor katekolamin dan serotonin.
12. CIRI-CIRI METABOLISME TISU SARAF Pernafasan Otak menyumbang 2-3% daripada berat badan. Pada masa yang sama, penggunaan oksigen oleh otak dalam keadaan rehat fizikal mencapai 20-25% daripada jumlah penggunaan seluruh badan, dan pada kanak-kanak di bawah umur 4 tahun, otak menggunakan walaupun 50% daripada oksigen. digunakan oleh seluruh badan. Jumlah pelbagai bahan, termasuk oksigen, yang digunakan oleh otak daripada darah boleh dinilai dengan perbezaan arteriovenous. Telah didapati bahawa semasa laluannya melalui otak, darah kehilangan kira-kira 8 vol.% oksigen. Dalam 1 minit, terdapat 53-54 ml darah setiap 100 g tisu otak. Akibatnya, 100 g otak menggunakan 3.7 ml oksigen seminit, dan seluruh otak (1500 g) menggunakan 55.5 ml oksigen. Pertukaran gas di otak jauh lebih tinggi daripada pertukaran gas dalam tisu lain, khususnya, ia melebihi pertukaran gas dalam tisu otot hampir 20 kali ganda. Keamatan pernafasan untuk kawasan otak yang berbeza tidak sama. Sebagai contoh, kadar respirasi jirim putih adalah 2 kali lebih rendah daripada jirim kelabu (walaupun terdapat lebih sedikit sel dalam jirim putih). Sel-sel korteks serebrum dan cerebellum sangat intensif dalam penggunaan oksigen. Penyerapan oksigen oleh otak berkurangan dengan ketara semasa anestesia. Sebaliknya, keamatan pernafasan di otak meningkat dengan peningkatan dalam aktiviti berfungsi.
Ia bukan rahsia kepada sesiapa sahaja bahawa tubuh mesti mengekalkan kestabilannya persekitaran dalaman, atau homeostasis, menghabiskan tenaga untuk ini, jika tidak, ia tidak akan berbeza daripada alam semula jadi. Jadi, kulit melindungi tubuh kita dari dunia luar di peringkat organ.
Tetapi ternyata halangan lain yang terbentuk antara darah dan beberapa tisu juga penting. Mereka dipanggil histohematological. Halangan ini diperlukan untuk pelbagai sebab. Kadang-kadang perlu untuk menyekat secara mekanikal penembusan darah ke tisu. Contoh halangan tersebut ialah:
- penghalang darah-artikular - antara darah dan permukaan artikular;
- penghalang darah-ophthalmic berada di antara darah dan media pengalir cahaya bola mata.
Semua orang tahu dari pengalaman bahawa apabila memotong daging adalah jelas bahawa permukaan sendi sentiasa tidak bersentuhan dengan darah. Sekiranya darah dituangkan ke dalam rongga sendi (hemarthrosis), maka ia menyumbang kepada pertumbuhan berlebihan, atau ankylosis. Adalah jelas mengapa penghalang darah-oftalmik diperlukan: terdapat media lutsinar di dalam mata, sebagai contoh, vitreous... Tugasnya adalah untuk menyerap cahaya yang dihantar sesedikit mungkin. Sekiranya penghalang ini tidak ada, maka darah akan menembusi ke dalam vitreous, dan kita akan kehilangan peluang untuk melihat.
Apakah BBB?
Salah satu halangan histohematogenous yang paling menarik dan misteri ialah penghalang darah-otak, atau penghalang antara darah kapilari dan neuron sistem saraf pusat. Dalam bahasa maklumat moden, terdapat "sambungan selamat" sepenuhnya antara kapilari dan bahan otak.
Maksud penghalang darah-otak (singkatan - BBB) ialah neuron tidak bersentuhan langsung dengan rangkaian kapilari, tetapi berinteraksi dengan kapilari makan melalui "perantara". Utusan ini adalah astrocytes, atau sel neuroglia.
Neuroglia adalah tisu tambahan sistem saraf pusat yang melakukan banyak fungsi, contohnya, menyokong, menyokong neuron, dan trofik, menyuburkannya. V dalam kes ini, astrosit secara langsung mengambil dari kapilari semua yang diperlukan oleh neuron dan menghantarnya kepada mereka. Pada masa yang sama, mereka mengawal bahawa bahan berbahaya dan asing tidak masuk ke dalam otak.
Oleh itu, bukan sahaja pelbagai toksin, tetapi juga banyak ubat tidak melalui penghalang darah-otak, dan ini adalah subjek penyelidikan dalam perubatan moden, kerana setiap hari bilangan ubat yang didaftarkan untuk rawatan penyakit otak, seperti serta ubat antibakteria dan antivirus, semakin meningkat. ...
Sedikit sejarah
Pakar perubatan dan ahli mikrobiologi terkenal, Paul Ehrlich, menjadi terkenal di dunia terima kasih kepada ciptaan salvarsan, atau ubat No. 606, yang menjadi ubat pertama, walaupun toksik, tetapi berkesan untuk rawatan sifilis kronik. Ubat ini mengandungi arsenik.
Tetapi Ehrlich juga banyak bereksperimen dengan pewarna. Dia yakin bahawa sama seperti pewarna melekat kuat pada kain (indigo, ungu, carmine), ia juga akan melekat pada mikroorganisma patogen, sebaik sahaja bahan tersebut ditemui. Sudah tentu, ia bukan sahaja mesti dipasang dengan kukuh pada sel mikrob, tetapi juga boleh membawa maut kepada mikrob. Tidak dinafikan, fakta bahawa dia berkahwin dengan anak perempuan pengeluar tekstil terkenal dan kaya menambahkan bahan bakar kepada api.
Dan Ehrlich mula bereksperimen dengan pelbagai dan sangat beracun cat: aniline dan trypan.
Membuka haiwan makmal, dia yakin bahawa pewarna menembusi semua organ dan tisu, tetapi tidak mempunyai keupayaan untuk meresap (menembusi) ke dalam otak, yang kekal pucat.
Pada mulanya, kesimpulannya salah: dia menganggap bahawa pewarna itu tidak mengotorkan otak kerana fakta bahawa ia mengandungi banyak lemak dan ia menangkis pewarna.
Dan kemudian penemuan yang mendahului pembukaan penghalang darah-otak jatuh seperti cornucopia, dan idea itu sendiri secara beransur-ansur mula terbentuk dalam fikiran saintis. Eksperimen berikut adalah yang paling penting.:
- jika pewarna diberikan secara intravena, maka maksimum yang boleh dicemari ialah plexus vaskular koroid ventrikel otak. Selanjutnya, "jalan tertutup" baginya;
- jika pewarna disuntik secara paksa ke dalam cecair serebrospinal dengan melakukan tusukan lumbar, otak menjadi bernoda. Walau bagaimanapun, pewarna tidak keluar dari cecair serebrospinal, dan seluruh tisu kekal tidak berwarna.
Selepas itu, adalah logik sepenuhnya bahawa ia diandaikan bahawa cecair serebrospinal adalah cecair yang "di sisi lain" penghalang, tugas utamanya adalah untuk melindungi sistem saraf pusat.
Istilah BBB pertama kali muncul pada tahun 1900, seratus enam belas tahun yang lalu. Dalam Bahasa Inggeris kesusasteraan perubatan ia dipanggil "penghalang darah-otak", dan dalam bahasa Rusia nama itu berakar dalam bentuk "penghalang darah-otak".
Selepas itu, fenomena ini dikaji dengan cukup terperinci. Sebelum Perang Dunia Kedua, terdapat bukti bahawa terdapat penghalang darah-otak dan darah-otak, dan terdapat juga varian hematoneural, yang tidak berada dalam sistem saraf pusat, tetapi terletak di saraf periferal.
Struktur dan fungsi penghalang
Kehidupan kita bergantung pada operasi lancar penghalang darah-otak. Lagipun, otak kita menggunakan satu perlima daripada jumlah oksigen dan glukosa, dan pada masa yang sama beratnya bukan 20% daripada jumlah berat badan, tetapi kira-kira 2%, iaitu, penggunaan nutrien dan oksigen otak adalah 10 kali lebih tinggi daripada min aritmetik.
Tidak seperti, sebagai contoh, sel hati, otak hanya berfungsi "pada oksigen", dan glikolisis aerobik adalah satu-satunya varian yang mungkin kewujudan semua neuron tanpa terkecuali. Sekiranya dalam masa 10-12 saat pemakanan neuron berhenti, maka orang itu kehilangan kesedaran, dan selepas menghentikan peredaran darah, berada dalam keadaan kematian klinikal, peluang untuk pemulihan penuh fungsi otak hanya wujud selama 5-6 minit.
Kali ini meningkat dengan penyejukan badan yang kuat, tetapi dengan suhu biasa badan, kematian akhir otak berlaku dalam 8-10 minit, jadi hanya aktiviti sengit BBB membolehkan kita "dalam bentuk."
Adalah diketahui bahawa banyak penyakit neurologi berkembang hanya disebabkan oleh fakta bahawa kebolehtelapan penghalang darah-otak terganggu, ke arah peningkatannya.
Kami tidak akan menerangkan secara terperinci mengenai histologi dan biokimia struktur yang membentuk penghalang. Mari kita ambil perhatian bahawa struktur penghalang darah-otak termasuk struktur khas kapilari. Ciri-ciri berikut diketahui yang membawa kepada kemunculan penghalang:
- hubungan rapat antara sel endothelial yang melapisi kapilari dari dalam.
Dalam organ dan tisu lain, endothelium kapilari dibuat "secara sembarangan", dan terdapat jurang besar antara sel-sel yang melaluinya terdapat pertukaran bebas cecair tisu dengan ruang perivaskular. Di mana kapilari membentuk penghalang darah-otak, sel endothelial sangat padat, dan kekejangannya tidak terganggu;
- stesen janakuasa - mitokondria dalam kapilari melebihi keperluan fisiologi untuk mereka di tempat lain, kerana penghalang darah-otak memerlukan banyak tenaga;
- ketinggian sel endothelial jauh lebih rendah daripada dalam kapal penyetempatan lain, dan jumlah enzim pengangkutan dalam sitoplasma sel jauh lebih tinggi. Ini memungkinkan untuk memberikan peranan yang besar kepada pengangkutan sitoplasma transmembran;
- endothelium vaskular dalam kedalamannya mengandungi membran bawah tanah rangka yang padat, yang mana proses astrosit bersebelahan di luar;
Sebagai tambahan kepada ciri-ciri endothelium, di luar kapilari terdapat sel tambahan khas - pericytes. Apakah pericyte? Ini adalah sel yang boleh mengawal lumen kapilari dari luar, dan, jika perlu, boleh mempunyai fungsi makrofaj, untuk menangkap dan memusnahkan sel-sel berbahaya.
Oleh itu, sebelum mencapai neuron, kita boleh perhatikan dua baris pertahanan penghalang darah-otak: yang pertama ialah persimpangan ketat sel endothelial dan pengangkutan aktif, dan yang kedua ialah aktiviti makrofaj pericytes.
Selanjutnya, penghalang darah-otak termasuk sejumlah besar astrosit, yang membentuk jisim terbesar penghalang histohematogen ini. Ini adalah sel-sel kecil yang mengelilingi neuron, dan, mengikut definisi peranannya, boleh melakukan "hampir segala-galanya."
Mereka sentiasa menukar bahan dengan endothelium, mengawal keselamatan hubungan ketat, aktiviti pericytes dan lumen kapilari. Di samping itu, otak memerlukan kolesterol, tetapi ia tidak boleh menembusi dari darah ke dalam cecair serebrospinal atau melalui penghalang darah-otak. Oleh itu, astrosit mengambil alih sintesisnya, sebagai tambahan kepada fungsi utama.
By the way, salah satu faktor dalam patogenesis pelbagai sklerosis adalah pelanggaran myelination dendrit dan akson. Dan untuk pembentukan myelin, kolesterol diperlukan. Oleh itu, peranan disfungsi BBB dalam perkembangan penyakit demielinasi ditubuhkan, dan dalam Kebelakangan ini sedang dikaji.
Di mana tiada halangan
Adakah terdapat tempat seperti itu di tengah sistem saraf di mana penghalang darah-otak tidak wujud? Nampaknya ini mustahil: begitu banyak kerja telah dilakukan untuk mencipta beberapa tahap perlindungan daripada bahan berbahaya luaran. Tetapi ternyata di beberapa tempat BBB tidak membentuk satu "dinding" perlindungan, tetapi ia mempunyai lubang. Mereka diperlukan untuk bahan-bahan yang dihasilkan oleh otak dan dihantar ke pinggir sebagai arahan: ini adalah hormon pituitari. Oleh itu, terdapat kawasan bebas, hanya di kawasan kelenjar pituitari, dan kelenjar pineal. Mereka wujud supaya hormon dan neurotransmitter boleh memasuki aliran darah secara bebas.
Terdapat satu lagi zon, bebas daripada BBB, yang terletak di kawasan fossa rhomboid atau bahagian bawah ventrikel ke-4 otak. Terdapat pusat emetik. Adalah diketahui bahawa muntah boleh berlaku bukan sahaja disebabkan oleh kerengsaan mekanikal dinding pharyngeal posterior, tetapi juga dengan kehadiran toksin yang telah memasuki aliran darah. Oleh itu, di kawasan ini terdapat neuron khas yang sentiasa "memantau" kualiti darah untuk kehadiran bahan berbahaya.
Sebaik sahaja kepekatannya mencapai nilai tertentu, neuron ini diaktifkan, menyebabkan rasa loya, dan kemudian muntah. Dalam keadilan, mesti dikatakan bahawa muntah tidak selalu dikaitkan dengan kepekatan bahan berbahaya. Kadang-kadang, dengan peningkatan ketara dalam tekanan intrakranial (dengan hidrosefalus, meningitis), pusat muntah diaktifkan kerana tekanan berlebihan langsung semasa perkembangan sindrom
Menurut definisi Stern, (BBB, penghalang darah-otak (BBB)) ialah satu set mekanisme fisiologi dan struktur anatomi yang sepadan dalam sistem saraf pusat yang terlibat dalam pengawalan komposisi cecair serebrospinal (CSF). Definisi ini diambil dari buku "Fisiologi Manusia" oleh Pokrovsky dan Korotko.
Penghalang darah-otak mengawal penembusan dari darah ke dalam otak bahan aktif biologi, metabolit, bahan kimia yang menjejaskan struktur sensitif otak, menghalang kemasukan bahan asing, mikroorganisma, dan toksin ke dalam otak.
Dalam konsep penghalang darah-otak, perkara berikut ditekankan sebagai peruntukan utama:
1) penembusan bahan ke dalam otak dilakukan terutamanya bukan melalui cecair serebrospinal, tetapi melalui sistem peredaran darah pada tahap kapilari - sel saraf;
2) penghalang darah-otak adalah pada tahap yang lebih besar bukan pembentukan anatomi, tetapi konsep berfungsi yang mencirikan sesuatu mekanisme fisiologi... Seperti mana-mana mekanisme fisiologi lain yang wujud dalam badan, penghalang darah-otak berada di bawah pengaruh pengawalseliaan sistem saraf dan humoral;
3) tahap aktiviti dan metabolisme tisu saraf adalah faktor utama antara faktor yang mengawal halangan darah-otak.
Fungsi utama yang mencirikan penghalang darah-otak ialah kebolehtelapan dinding sel. Tahap kebolehtelapan fisiologi yang diperlukan, mencukupi untuk keadaan fungsi badan, menentukan dinamik kemasukan bahan aktif fisiologi ke dalam sel saraf otak.
Kebolehtelapan penghalang darah-otak bergantung pada keadaan fungsi badan, kandungan mediator, hormon, dan ion dalam darah. Peningkatan kepekatan mereka dalam darah membawa kepada penurunan kebolehtelapan penghalang darah-otak untuk bahan-bahan ini.
Struktur histologi
Gambar rajah berfungsi penghalang darah-otak termasuk, bersama-sama dengan penghalang histohematologi, neuroglia dan sistem cecair serebrospinal. Penghalang histohematogen mempunyai dua fungsi: pengawalseliaan dan pelindung. Fungsi pengawalseliaan memastikan ketekalan relatif sifat fizikal dan fizikokimia, komposisi kimia, aktiviti fisiologi persekitaran antara sel organ, bergantung pada keadaan fungsinya. Fungsi perlindungan penghalang histohematogen adalah untuk melindungi organ daripada pengambilan bahan asing atau toksik yang bersifat endo dan eksogen.
Komponen utama penghalang darah-otak, yang memastikan fungsinya, adalah dinding kapilari otak. Terdapat dua mekanisme untuk penembusan bahan ke dalam sel otak:
- melalui cecair serebrospinal, yang berfungsi sebagai penghubung perantaraan antara darah dan sel saraf atau glial, yang menjalankan fungsi pemakanan (laluan cecair serebrospinal yang dipanggil)
- melalui dinding kapilari.
Dalam organisma dewasa, laluan utama pergerakan bahan ke dalam sel saraf adalah hematogen (melalui dinding kapilari); laluan cecair serebrospinal menjadi tambahan, tambahan.
Substrat morfologi BBB adalah unsur-unsur anatomi yang terletak di antara sel darah dan saraf (yang dipanggil hubungan interendothelial, meliputi sel dalam bentuk cincin yang ketat dan menghalang penembusan bahan dari kapilari). Proses sel glial (kaki terminal astrocytes), mengelilingi kapilari, menyempitkan dindingnya, yang mengurangkan permukaan penapisan kapilari, dan menghalang penyebaran makromolekul. Menurut konsep lain, proses glial ialah saluran yang mampu mengekstrak secara terpilih daripada bahan aliran darah yang diperlukan untuk menyuburkan sel saraf dan mengembalikan produk metaboliknya ke dalam darah. Apa yang dipanggil penghalang enzim adalah sangat penting dalam fungsi BBB. Di dinding saluran mikro otak, stroma tisu penghubung di sekeliling, serta dalam plexus vaskular, enzim didapati yang menyumbang kepada peneutralan dan pemusnahan bahan yang datang dari darah. Pengagihan enzim ini tidak sama dalam kapilari struktur otak yang berbeza, aktiviti mereka berubah dengan usia, di bawah keadaan patologi.
Fungsi BBB
Fungsi BBB adalah berdasarkan proses dialisis, ultrafiltrasi, osmosis, serta perubahan dalam sifat elektrik, keterlarutan lipid, pertalian tisu atau aktiviti metabolik unsur selular. Penghalang enzim adalah sangat penting dalam berfungsi, contohnya, di dinding saluran mikro otak dan stroma tisu penghubung di sekeliling (penghalang darah-otak) - aktiviti enzim yang tinggi - kolinesterase, anhidrase karbonik, DOPA-dekarboksilase, dan lain-lain telah ditemui. Enzim ini, dengan memecahkan beberapa bahan aktif secara biologi, menghalangnya daripada menembusi ke dalam otak.
Molekul larut air tidak boleh meresap secara bebas antara darah dan CSF kerana sambungan tidak telap, terikat rapat antara sel epitelium pleksus koroid; sebaliknya, sel epitelium membawa molekul tertentu dari satu sisi penghalang ke sisi yang lain. Sebaik sahaja molekul memasuki CSF, ia meresap melalui lapisan epitelium "bocor" dan mencapai cecair interstisial yang mengelilingi neuron dan sel glial. 
1.Sel endothelial
2. Sambungan yang ketat
3.Kapilari serebrum
4 neuron
5 glukosa
6 cecair interstisial
7 sel glial
8. Lapisan ependymal
1.Pleksus koroid, sel epitelium
2.Kapilari
3. Sambungan yang ketat
4. Lapisan ependymal
Sel epitelium membawa molekul tertentu dari kapilari ke dalam ventrikel otak. Aliran ion yang melintasi BBB (darah-CSF) dikawal oleh beberapa mekanisme dalam plexus koroid: 
1.Saluran darah (plasma)
2.Basolateral (inferolateral) permukaan
3.Sel epitelium plexus koroid
4 ikatan keras
5 ventrikel
6. Permukaan apikal (atas).
7 CSF dalam ventrikel
8 pertukaran ion
Molekul air dalam sel epitelium terurai menjadi ion hidrogen dan hidroksil. Ion hidroksil bergabung dengan karbon dioksida, yang merupakan hasil metabolisme selular. Pada permukaan sel basolateral, ion hidrogen ditukar dengan ion natrium ekstraselular daripada plasma. Dalam ventrikel otak, ion natrium diangkut secara aktif melalui permukaan apikal sel (apex). Ini disertai dengan pergerakan pampasan ion klorida dan bikarbonat dalam CSF. Untuk mengekalkan keseimbangan osmotik, air bergerak ke dalam ventrikel.
Kebolehtelapan dan peraturan BBB
BBB dianggap sebagai sistem kawal selia sendiri, negara
yang bergantung kepada keperluan sel saraf dan tahap metabolisme
proses bukan sahaja dalam otak itu sendiri, tetapi juga dalam organ dan tisu lain
organisma. Kebolehtelapan BBB tidak sama di bahagian otak yang berlainan,
adalah selektif untuk pelbagai bahan dan dikawal oleh saraf dan humoral
mekanisme. Peranan penting dalam peraturan neurohumoral fungsi BBB
tergolong dalam perubahan dalam keamatan proses metabolik dalam tisu
otak, yang dibuktikan oleh kesan menyedihkan perencat metabolik
proses mengenai kadar pengangkutan asid amino ke otak dan rangsangannya
penyerapan oleh substrat pengoksidaan.
Peraturan fungsi penghalang darah-otak dijalankan oleh bahagian yang lebih tinggi dari sistem saraf pusat dan faktor humoral. Sistem adrenal hipotalamus-pituitari memainkan peranan penting dalam peraturan. Dengan pelbagai jenis patologi serebrum, sebagai contoh, trauma, pelbagai lesi radang tisu otak, ia menjadi perlu untuk mengurangkan tahap kebolehtelapan penghalang darah-otak secara buatan. Kesan farmakologi adalah mungkin untuk meningkatkan atau mengurangkan penembusan ke dalam otak pelbagai bahan yang diperkenalkan dari luar atau beredar dalam darah. Penembusan pelbagai agen patologi ke dalam otak di kawasan hipotalamus, di mana BBB "pecah", disertai dengan pelbagai gejala gangguan sistem saraf autonomi. Terdapat banyak bukti penurunan dalam fungsi pelindung BBB di bawah pengaruh alkohol, dalam keadaan tekanan emosi, terlalu panas dan hipotermia badan, pendedahan kepada sinaran mengion, dsb. Pada masa yang sama, keupayaan beberapa ubat, seperti pentamin, natrium etaminal, vitamin P, untuk mengurangkan penembusan bahan tertentu ke dalam otak telah dibuktikan secara eksperimen. .
BBB adalah sistem untuk melindungi otak daripada faktor kerosakan luaran. Seperti yang dinyatakan di atas, dengan kecederaan, proses patologi, ia boleh terganggu. Di samping itu, beberapa mikrob telah membangunkan mekanisme yang sangat khusus (setakat ini kurang difahami) untuk mengatasi halangan ini. Telah diketahui bahawa virus rabies dan virus herpes simplex (pada manusia) dan reovirus (dalam haiwan eksperimen) memasuki sistem saraf pusat, bergerak di sepanjang saraf, dan bakteria dan kulat berkapsul mempunyai komponen permukaan yang membolehkan mereka melalui otak darah. penghalang.
Oleh itu, mekanisme untuk mengatasi halangan darah-otak adalah sangat khusus. Jadi, mereka hanya terdapat dalam serotype tertentu patogen yang boleh menyebabkan meningitis. Meningitis neonatal, sebagai contoh, hanya disebabkan oleh Streptococcus agalactiae yang serotype III. Serotipe lain juga patogenik, tetapi ia menyebabkan proses berjangkit di luar sistem saraf pusat. Selektiviti ini nampaknya ditentukan oleh struktur spatial polisakarida kapsul serotype III, kerana polisakarida kapsul serotip lain mengandungi komponen yang sama, tetapi mempunyai struktur spatial yang berbeza.
BBB berfungsi sebagai penapis terpilih yang membenarkan sesetengah bahan masuk ke dalam cecair serebrospinal dan tidak membenarkan bahan lain beredar dalam darah, tetapi asing kepada tisu otak. Jadi, adrenalin, norepinephrine, acetylcholine, dopamine, serotonin, gamma-aminobutyric acid (GABA), penicillin, streptomycin tidak melalui BBB.
Bilirubin sentiasa berada dalam darah, tetapi tidak pernah, walaupun dengan penyakit kuning, ia tidak masuk ke dalam otak, meninggalkan hanya tisu saraf yang tidak tercemar. Oleh itu, sukar untuk mendapatkan kepekatan berkesan mana-mana ubat untuk mencapai parenkim otak. Melewati morfin BBB, atropin, bromin, strychnine, kafein, eter, uretana, alkohol dan asid gamma-hydroxybutyric (GHB). Apabila merawat, sebagai contoh, meningitis tuberkulosis, streptomycin disuntik terus ke dalam cecair serebrospinal, memintas halangan menggunakan tusukan lumbar.
Ia adalah perlu untuk mengambil kira tindakan luar biasa banyak bahan yang dimasukkan terus ke dalam cecair serebrospinal. Trypan blue, apabila disuntik ke dalam cecair serebrospinal, menyebabkan sawan dan kematian, tindakan yang serupa menyebabkan hempedu. Asetilkolin, disuntik terus ke dalam otak, bertindak sebagai agonis adrenergik (serupa dengan adrenalin), dan adrenalin, sebaliknya, bertindak sebagai kolinomimetik (sama dengan asetilkolin): tekanan arteri berkurangan, bradikardia berlaku, suhu badan mula-mula menurun, dan kemudian meningkat.
Ia mendorong tidur narkotik, kelesuan dan analgesia. Ion K + bertindak sebagai simpatomimetik, manakala Ca2 + bertindak sebagai parasimpatomimetik. Lobelin adalah stimulator pernafasan refleks, menembusi BBB, menyebabkan beberapa reaksi buruk(pening, muntah, sawan). Insulin di suntikan intramuskular mengurangkan gula darah, dan apabila disuntik terus ke dalam cecair serebrospinal - meningkat.
Semua ubat yang dihasilkan di dunia dibahagikan kepada BBB menembusi dan tidak menembusi. Ini adalah masalah besar - sesetengah ubat tidak boleh menembusi (tetapi boleh), dan sesetengahnya, sebaliknya, mesti menembusi untuk mencapai kesan terapeutik, tetapi tidak boleh kerana harta mereka. Facacologists terlibat dalam menyelesaikan masalah ini menggunakan pemodelan komputer dan penyelidikan eksperimen.
BBB dan penuaan
Seperti yang dinyatakan di atas, salah satu bahagian terpenting BBB ialah astrosit. Pembentukan BBB adalah fungsi utama mereka di dalam otak.
Masalah perubahan sel (RG) kepada astrosit stellate dalam
perkembangan selepas bersalin adalah di tengah-tengah teori astrocytic
mamalia yang semakin tua.
Terdapat kehilangan laluan jejari embrio migrasi sel
dari tempat percambahan mereka ke tempat penyetempatan terakhir mereka di dalam otak
dewasa, yang merupakan sebab untuk postmitoticity otak
mamalia. Kehilangan RH mendorong seluruh lata sistemik
proses yang dinamakan sebagai mekanisme bergantung kepada umur
pemusnahan diri mamalia (MVSM). Kehilangan sel RG membuat
penggantian mustahil neuron yang telah kehabisan sumber penting mereka
(Boyko, 2007).
Perubahan berkaitan usia dalam BBB belum lagi dikaji sepenuhnya. Aterosklerosis, alkoholisme dan penyakit lain memainkan peranan yang tidak diragui dalam kerosakan pada BBB. Dengan fungsi BBB yang tidak mencukupi, penembusan kolesterol dan apolipoprotein ke dalam tisu otak bermula, yang membawa kepada kerosakan yang lebih besar kepada BBB.
Mungkin, dengan mengkaji perubahan berkaitan usia dalam BBB, saintis akan dapat lebih dekat untuk menyelesaikan masalah penuaan.
BBB dan penyakit Alzheimer
Penuaan otak dan penyakit neurodegeneratif dikaitkan dengan tekanan oksidatif, keabnormalan logam dan keradangan, dan BBB memainkan peranan penting dalam hal ini. Sebagai contoh, reseptor untuk protein glikosilasi (GTP) dan protein-1 yang dikaitkan dengan reseptor lipoprotein berketumpatan rendah (L1-LPR), yang dibina ke dalam struktur BBB, memainkan peranan utama dalam pengawalan metabolisme beta-amyloid dalam sistem saraf pusat. , dan perubahan dalam aktiviti kedua-dua reseptor ini boleh menyumbang kepada pengumpulan beta-amyloid dalam sistem saraf pusat dengan perkembangan keradangan berikutnya, ketidakseimbangan antara peredaran otak dan metabolisme, transmisi sinaptik yang diubah, kerosakan pada neuron dan pemendapan amiloid dalam parenkim. dan saluran darah otak. Akibatnya, penyakit Alzheimer. Pengumpulan apolipoprotein dalam ruang perivaskular (perivaskular) adalah detik penting dalam perkembangan penyakit yang dahsyat ini, yang merebak dengan kelajuan yang semakin meningkat dan sudah menjejaskan orang di bawah umur 40 tahun. Pengarang Jerman di bawah pimpinan Dr. Dietmar R. Thal dari Jabatan Neuropatologi, Universiti Bonn.
Di samping itu, sesetengah penyelidik percaya bahawa penyakit Alzheimer boleh menjadi sifat autoimun - penembusan protein serebrum ke dalam aliran darah melalui BBB yang kekurangan. V sistem vaskular antibodi terbentuk yang menyerang otak apabila ia melintasi semula halangan.
Ramai saintis mengaitkan perkembangan penyakit neurodegeneratif dan penyelenggaraan sel stem saraf dengan aktiviti pengangkut ABC - pengangkut pengikat ATP. Keluarga ABCB pengangkut ini ditemui di BBB. Artikel terbaru oleh kumpulan penyelidikan yang diketuai oleh Profesor Jens Pahnke dari Makmal Penyelidikan Neurodegeneration (NRL), Jabatan Neurologi, Universiti Rostock membincangkan data terkumpul. Para saintis percaya bahawa dengan mengkaji peranan dan fungsi pengangkut ABC, adalah mungkin untuk mendapatkan pemahaman yang lebih mendalam tentang patogenesis penyakit Alzheimer, mencipta pendekatan baru dalam terapi dan kaedah matematik untuk mengira risiko.
Pada April 2008, siaran oleh Jonathan Geiger muncul di BBC News 
dari University of North Dakota bahawa minum satu cawan kopi sehari menguatkan penghalang darah-otak, melindungi otak daripada kesan berbahaya kolesterol. Penyelidik yang diketuai oleh Jonathan Geiger memberi makan arnab dengan makanan kolesterol tinggi. Di samping itu, sesetengah haiwan menerima air harian yang mengandungi 3 mg kafein (bersamaan dengan satu cawan kopi). Selepas 12 minggu, arnab yang diberi kafein mempunyai penghalang darah-otak yang jauh lebih kuat daripada rakan-rakan mereka yang diberi makan air, kata Geiger. Pemeriksaan histologi otak arnab menunjukkan peningkatan dalam aktiviti astrocytes - sel mikroglia otak, serta penurunan kebolehtelapan BBB. Data baru boleh membantu dalam memerangi penyakit Alzheimer, di mana terdapat peningkatan dalam tahap kolesterol dalam darah pesakit dan, akibatnya, pemusnahan BBB, saintis percaya.
Satu lagi rawatan untuk penyakit Alzheimer boleh menjadi ionofor - analog 8-hydroxyquinoline (PBT2), yang bertindak pada pengagregatan amiloid yang disebabkan oleh logam. Mengenai ini Pada tahun 2006, saintis dari Jabatan Kejuruteraan Kimia dan Biologi, Universiti Wisconsin-Madison, yang diketuai oleh Eric V. Shusta, menunjukkan keupayaan sel stem saraf dalam otak embrio tikus untuk merangsang pemerolehan penghalang darah-otak. sifat oleh sel salur darah.
Kami menggunakan sel stem otak yang ditanam dalam bentuk neurosfera. Sel-sel sedemikian mensintesis faktor, kesannya pada sel-sel endothelial yang melapisi permukaan dalaman salur serebrum, menjadikannya membentuk penghalang padat yang tidak membenarkan molekul kecil melaluinya, biasanya menembusi secara bebas melalui dinding vaskular.
Penulis ambil perhatian bahawa pembentukan penghalang darah-otak asas seperti itu berlaku walaupun dalam ketiadaan lengkap astrocytes - sel yang menyokong struktur dan fungsi struktur otak, termasuk penghalang darah-otak, tetapi muncul dalam kuantiti yang banyak hanya selepas kelahiran.
Fakta bahawa sel otak yang sedang berkembang merangsang penukaran sel endothelial menjadi sel penghalang darah-otak bukan sahaja menerangkan mekanisme yang memastikan otak selamat. Penulis merancang untuk mencipta model penghalang darah-otak yang serupa menggunakan sel stem endothelial dan saraf manusia. Sekiranya usaha mereka berjaya, penyelidik farmakologi tidak lama lagi akan mempunyai model penghalang darah-otak manusia yang berfungsi untuk membantu mengatasi halangan yang menghalang ahli sains saraf, doktor dan pembangun ubat yang cuba mencari cara untuk menghantar ubat ke otak.
Akhirnya
Sebagai kesimpulan, saya ingin mengatakan bahawa penghalang darah-otak adalah struktur yang menakjubkan yang melindungi otak kita. Sekarang terdapat banyak kajian tentang BBB, terutamanya syarikat farmakologi menjalankannya dan kajian ini bertujuan untuk menentukan kebolehtelapan BBB untuk pelbagai bahan, terutamanya calon untuk peranan ubat untuk penyakit tertentu. Tetapi ini tidak mencukupi. Risiko berkaitan usia yang teruk dikaitkan dengan kebolehtelapan BBB penyakit - penyakit Alzheimer. Penuaan otak dikaitkan dengan kebolehtelapan BBB. Penuaan BBB membawa kepada penuaan struktur otak yang lain, dan perubahan metabolik dalam otak yang semakin tua membawa kepada perubahan dalam fungsi BBB.
Terdapat beberapa tugas untuk penyelidik:
1)
Penentuan kebolehtelapan BBB untuk pelbagai bahan dan analisis data eksperimen terkumpul adalah perlu untuk penciptaan ubat baru.
2) Kajian perubahan berkaitan usia dalam BBB.
3) Kajian tentang kemungkinan mengawal selia fungsi BBB.
4) Kajian tentang peranan perubahan dalam BBB dalam kejadian penyakit neurodegeneratif
Penyelidikan mengenai isu-isu ini kini diperlukan kerana Alzheimer semakin muda. Mungkin, setelah mempelajari cara mengawal keadaan fungsi BBB dengan betul, belajar untuk menguatkannya, belajar memahami yang mendalam proses metabolik dalam otak, saintis akhirnya akan mencari penawar untuk penyakit otak yang berkaitan dengan usia dan
penuaan ...
M.I. Savelyeva, E.A. Sokova
4.1. KONSEP UMUM PENGAGIHAN DADAH DAN HUBUNGAN DENGAN PROTEIN PLASMA DARAH
Selepas mendapat akses kepada peredaran sistemik melalui salah satu laluan pentadbiran, xenobiotik diedarkan dalam organ dan tisu. Siri fizikal dan proses fisiologi, yang berlaku serentak, bergantung pada sifat fizikokimia ubat dan dengan itu membentuk cara yang berbeza pengedarannya dalam badan. Contoh proses fizikal ialah pencairan mudah atau pembubaran ubat dalam cecair intrasel dan ekstrasel. Contoh proses fisiologi ialah pengikatan protein plasma, kebolehcapaian saluran tisu, dan penembusan ubat melalui pelbagai halangan badan. Faktor-faktor berikut boleh mempengaruhi pengedaran dadah:
Aliran darah;
Pengikatan protein plasma;
Ciri-ciri fizikokimia ubat;
Tahap (kedalaman) dan panjang penembusan dadah melalui halangan fisiologi;
Tahap penghapusan, kerana ubat itu terus dikeluarkan dari badan, dan yang bersaing dengan fenomena pengedaran.
Aliran darah
Aliran darah- isipadu darah yang mencapai kawasan tertentu dalam badan setiap unit masa. Nisbah isipadu / masa dan jumlah aliran darah di bahagian tubuh yang berbeza berbeza. Jumlah aliran darah ialah 5000 ml / min dan sepadan dengan kapasiti jantung semasa rehat. Kapasiti jantung(isipadu minit jantung) - isipadu darah yang dipam oleh jantung dalam satu minit. Sebagai tambahan kepada isipadu minit jantung, terdapat faktor penting seperti isipadu darah yang masuk bahagian yang berbeza peredaran sistemik. Secara purata, jantung mengandungi 7% daripada jumlah isipadu darah, sistem pulmonari - 9%, arteri - 13%, arteriol dan kapilari - 7%, dan urat, vena dan keseluruhan sistem vena - baki 64%. Melalui dinding telap kapilari, ubat, nutrien dan bahan lain ditukar dengan cecair interstisial organ / tisu, selepas itu kapilari bergabung dengan venula, yang secara beransur-ansur menumpu menjadi urat besar... Hasil daripada pertukaran transcapillary, ubat diangkut melalui dinding kapilari ke dalam tisu disebabkan oleh perbezaan tekanan (tekanan osmotik dan hidrostatik) antara bahagian dalam dan luar kapilari atau kecerunan kepekatan. Penghantaran xenobiotik ke kawasan tertentu badan bergantung pada kadar aliran darah dan tempat pemberian ubat.
Aliran darah adalah faktor utama dalam pengedaran dadah dalam tubuh manusia, manakala kecerunan kepekatan memainkan peranan yang tidak penting (atau tidak mengambil bahagian sama sekali) dalam penghantaran besar-besaran dadah ke organ dan tisu. Aliran darah dengan ketara menentukan kadar penghantaran ubat ke kawasan tertentu badan dan mencerminkan kadar relatif peningkatan kepekatan xenobiotik, di mana keseimbangan ditubuhkan antara organ / tisu dan darah. Jumlah ubat yang disimpan atau diedarkan dalam tisu bergantung kepada saiz tisu dan ciri-ciri fizikokimia ubat, pekali pemisahan antara organ / tisu dan darah.
Fenomena sekatan aliran darah(pengedaran terhad perfusi; fenomena penghantaran terhad; pengedaran terhad patensi) - pergantungan pertukaran transcapillary
dan penyimpanan ubat dalam tisu daripada ciri fizikokimia ubat.
Pertukaran ubat transcapillary terhad perfusi
Untuk membezakan antara dua jenis pengedaran, kami menganggap bahawa kapilari adalah silinder berongga dengan panjang L dan jejari r , di mana darah mengalir pada kelajuan ν ke arah positif X. Kepekatan dadah dalam tisu di sekeliling kapilari adalah C kain, dan kepekatan dalam darah ialah C darah... Dadah berlalu
membran kapilari disebabkan oleh kecerunan kepekatan antara darah dan tisu. Pertimbangkan bahagian atau segmen arah antara X dan x + dx, di manakah perbezaan jisim aliran dadah antara permulaan dan penghujung segmen dx sama dengan jisim aliran melalui dinding kapilari. Mari kita tulis kesamaan dalam bentuk berikut (4-1):
maka persamaan (4-4) akan berbentuk:
Aliran jisim melalui dinding kapilari ke dalam tisu - kain J dalam ekspresi
jisim bersih aliran meninggalkan kapilari pada panjang tertentu L(4-6):
Membuat penjelmaan persamaan (4-6) menggunakan persamaan (4-5), kita dapat:
Mari cari kelegaan kapilari:
Pembersihan kapilari ialah jumlah darah dari mana xenobiotik merebak ke dalam tisu setiap unit masa. Taburan nisbah pengekstrakan (nisbah pengekstrakan):
Persamaan (4-9) boleh diubah:
Persamaan (4-10) menunjukkan bahawa nisbah pemulihan menyatakan pecahan pengimbangan antara kepekatan ubat dalam tisu, kapilari arteri, pada bahagian vena kapilari. Membandingkan persamaan (4-5) dan (4-10), kita memperoleh pelepasan kapilari adalah sama dengan aliran darah didarab dengan nisbah pengekstrakan.
Pertimbangkan taburan terhad resapan (atau terhad kebolehtelapan). Pada S> PS atau C arteri≈ C Vienna
ubat itu sedikit lipofilik dan nisbah pemulihan adalah kurang daripada satu, dan pengedaran ubat dihadkan oleh resapan yang sangat cepat melalui membran kapilari. Mari kita tentukan pemindahan jisim ubat ke dalam tisu:
Daya penggerak untuk pemindahan xenobiotik ke tisu ialah kecerunan kepekatan. Pertimbangkan pengedaran terhad perfusi (atau terhad aliran darah). Pada Q
dengan kepekatan ubat pada bahagian vena kapilari, dan ubat itu sangat lipofilik. Nisbah pengekstrakan adalah sama atau hampir dengan perpaduan, dan oleh itu penyerapan ubat oleh tisu secara termodinamik jauh lebih baik daripada kehadirannya dalam darah, dan pengedaran hanya dihadkan oleh kadar penghantaran ubat ke tisu. Sebaik sahaja ubat mencapai tisu, ia segera diserap. Mari kita tentukan pemindahan jisim ubat ke dalam tisu:
Pengikatan protein ubat
Pengikatan ubat kepada protein plasma memberi kesan ketara kepada pengedarannya dalam badan. Molekul ubat kecil yang terikat kepada protein boleh dengan mudah menembusi halangan. Dalam hal ini, pengedaran xenobiotik yang terikat kepada protein akan berbeza daripada pengedaran ubat yang tidak terikat. Interaksi kumpulan berfungsi ubat dengan membran atau reseptor intrasel boleh menjadi pendek. Pengikatan protein bukan sahaja menjejaskan pengedaran ubat dalam badan, tetapi juga menjejaskan hasil terapeutik. Oleh itu, adalah perlu untuk menggunakan kepekatan ubat bebas dalam plasma untuk analisis farmakokinetik, peraturan rejimen dos dan kesan terapeutik yang optimum.
Pengikatan protein ubat yang digunakan dengan ubat lain mungkin berbeza daripada ubat yang diambil secara bersendirian. Perubahan dalam pengikatan protein adalah hasil daripada menggantikan satu ubat dengan ubat lain dalam kombinasi dengan protein plasma. Penggantian yang serupa juga boleh berlaku pada peringkat sel dengan protein dan enzim tisu lain. Penggantian menyebabkan peningkatan dalam pecahan bebas ubat dalam plasma dan pengumpulannya di tapak reseptor mengikut kadar kepekatan ubat. Adalah penting untuk melaraskan rejimen dos ubat apabila ia ditadbir bersama. Mengubah pengikatan protein ubat-ubatan adalah isu penting, terutamanya untuk ubat-ubatan dengan julat terapeutik yang sempit.
Protein plasma yang terlibat dalam interaksi protein-ubat
Albumen- protein utama plasma dan tisu, bertanggungjawab untuk mengikat ubat, yang disintesis secara eksklusif oleh hepatosit hati. Berat molekul albumin - 69,000 Da; separuh hayat adalah lebih kurang 17-18 hari. Protein diedarkan terutamanya dalam sistem vaskular dan, walaupun saiz molekulnya besar, ia juga boleh merebak di zon ekstravaskular. Albumin mempunyai tapak bercas negatif dan positif. Ubat ini berinteraksi dengan albumin melalui ikatan hidrogen (pengikatan hidrofobik) dan daya van der Waals. Beberapa faktor yang mempunyai kesan ketara pada badan, seperti kehamilan, pembedahan, umur, etnik dan perbezaan kaum, boleh menjejaskan interaksi ubat dengan albumin. Buah pinggang tidak menapis albumin, dan oleh itu ubat-ubatan yang terikat kepada albumin juga tidak ditapis. Tahap pengikatan mempengaruhi bukan sahaja pengedaran dadah, tetapi juga penghapusan buah pinggang, metabolisme dadah. Hanya ubat percuma yang boleh diambil oleh hepatosit hati. Oleh itu, semakin tinggi peratusan ubat terikat protein, semakin rendah penyerapan hepatik dan kadar metabolisme dadah. Seperti yang dinyatakan sebelum ini, tahap pengikatan ubat kepada albumin plasma juga boleh diubah dengan ketara oleh pemberian ubat lain yang menggantikan ubat utama, mengakibatkan peningkatan kepekatan plasma ubat bebas.
Protein plasma lain ialah fibrinogen, globulin (γ- dan β 1 -globulin - transferrin), ceruloplasmin, dan α- dan β-lipoprotein. Fibrinogen dan fibrin bentuk terpolimernya terlibat dalam pembentukan bekuan darah. Globulin, iaitu γ-globulin, adalah antibodi yang berinteraksi dengan antigen tertentu. Transferrin terlibat dalam pengangkutan besi, ceruloplasmin terlibat dalam pemindahan tembaga, dan α- dan β-lipoprotein adalah pembawa komponen larut lemak.
Penilaian parameter pengikat protein
Pengikatan protein plasma ubat biasanya ditentukan secara in vitro di bawah keadaan fisiologi, pH dan suhu badan. Kaedah penentuan - dialisis keseimbangan, dialisis dinamik, ultraturasan, kromatografi penapisan gel, ultrasentrik
penyambungan, mikrodialisis, dan beberapa metodologi baharu dan berkembang pesat untuk eksperimen daya pemprosesan tinggi. Matlamatnya adalah untuk menilai kepekatan ubat bebas dalam keseimbangan dengan kompleks ubat protein. Metodologi dan keadaan eksperimen yang dipilih hendaklah sedemikian rupa sehingga kestabilan kompleks dan keseimbangan dikekalkan, dan kepekatan ubat bebas tidak dianggarkan terlalu tinggi kerana pemusnahan kompleks yang terlalu cepat semasa pengukuran. Selepas itu, kebanyakan kompleks ubat dengan protein disatukan kerana interaksi kimia yang lemah, jenis elektrostatik (daya van der Waals), dan ikatan hidrogen cenderung untuk berpisah pada ketinggian: suhu, tekanan osmotik dan pH bukan fisiologi.
Kaedah biasa dialisis plasma atau larutan protein dengan pH 7.2-7.4 tidak berkesan pada kepekatan ubat yang berbeza. Campuran selepas dialisis menjadi isotonik dengan NaCl [pada 37 ° C melalui membran dialisis dengan pengecutan molekul kira-kira 12,000-14,000 Da berbanding volum yang setara dengan penimbal fosfat (≈67, pH 7.2-7.4)]. Membran dialisis berbentuk beg yang mengandungi protein dan ubat diletakkan dalam larutan penimbal. Versi ubah suai buatan kilang mempunyai dua petak, yang dipisahkan oleh membran dialisis. Keseimbangan ubat bebas yang melalui membran biasanya dicapai dalam masa kira-kira 2-3 jam. Kepekatan ubat bebas diukur pada sisi penimbal, i. E. di luar beg atau petak, dipisahkan oleh membran, yang sepatutnya sama dengan kepekatan ubat bebas di dalam beg atau petak; kepekatan ubat bebas di dalam beg mestilah dalam keseimbangan dengan ubat yang melekat pada protein. Dialisis menggunakan larutan albumin atau sampel plasma tulen yang mengandungi albumin. Parameter pengikatan ubat adalah pecahan bebas atau pemalar yang berkaitan, yang boleh ditentukan menggunakan undang-undang tindakan jisim:
di mana Kepada a- pemalar persatuan; C D- kepekatan ubat bebas dalam molekul; C Pr- kepekatan protein dengan tapak lampiran bebas; C DP- kepekatan kompleks ubat dengan protein; k 1 dan k 2 ialah pemalar tahap tindak balas hadapan dan belakang,
masing-masing. Sambungan timbal balik adalah kekal dan dikenali sebagai penceraian pemalar (4-14):
Nilai pemalar yang berkaitan Kepada a mewakili tahap pengikatan ubat kepada protein. Dadah yang mengikat protein plasma secara meluas biasanya mempunyai pemalar perkaitan yang besar. Berdasarkan persamaan (4-14), kepekatan kompleks dadah-protein boleh ditentukan:
Jika kepekatan jumlah protein (C) pada permulaan eksperimen dalam tabung uji diketahui, dan kepekatan kompleks dadah-protein (C) dianggarkan secara eksperimen, maka kepekatan protein bebas boleh ditentukan. (Dengan Pr), dalam keseimbangan dengan kompleks:
Menggantikan persamaan (4-15) dengan persamaan (4-16) untuk Bersama Pr membawa:
Kami mengubah persamaan (4-18):
Apabila menubuhkan C DP/ Bersama PT(bilangan mol ubat yang dilampirkan setiap mol protein untuk keseimbangan) adalah sama dengan r, i.e. r = C DP/ С PT, maka persamaan (4-19) akan diubah suai:
Apabila mendarab persamaan (4-20) dengan n (n ialah bilangan tapak lampiran setiap mol protein), kita memperoleh persamaan Langmoor:
Persamaan Langmuir (4-21) dan graf r terhadap C D membawa kepada isoterm hiperbolik (Rajah 4-1). Mari kita permudahkan persamaan (4-21). Mari kita ambil persamaan Langmoor (4-21) dalam bentuk yang bertentangan. Persamaan salingan berganda (4-22) menunjukkan bahawa plot 1 / r lawan 1 / C D adalah linear dengan cerun sama dengan 1 / nK a dan titik persilangan di sepanjang paksi ordinat 1 / n(rajah 4-2):
nasi. 4-1. Isoterm Langmoor. Ordinat ialah bilangan tahi lalat ubat yang melekat pada satu tahi lalat protein; abscissa - kepekatan dadah bebas
Dengan mengubah persamaan (4-21), anda boleh mendapatkan dua versi persamaan linear:
Plot Scatchard menerangkan hubungan antara r / C D dan r sebagai garis lurus dengan kecerunan yang sama dengan pemalar bersekutu Kepada a(Rajah 4-3). Axis Intercept X adalah sama dengan bilangan keratan bersambung n, titik persilangan dengan paksi di adalah sama dengan pc a..
Di samping itu, persamaan (4-21) boleh disusun semula untuk memberikan hubungan yang jelas dari segi kepekatan ubat bebas dan terikat:
nasi. 4-2. Plot Klotz timbal balik berganda
Persamaan (4-21) menunjukkan hubungan antara timbal balik r(mol ubat terikat per mol protein) dan C D
nasi. 4-3. Plot linear CDP / CD (nisbah tapak terikat kepada ubat bebas) berbanding CDP (kepekatan ubat terikat)
(kepekatan ubat bebas). Pintas Paksi di- timbal balik bilangan tapak yang dipautkan setiap mol protein, dan nisbah cerun ke titik persilangan di- pemalar keseimbangan bersekutu.
Jadual c dp / c d terhadap c dp -
garis dengan kecerunan sama dengan -K a dan titik persilangan di sepanjang paksi ordinat nKC PT. Persamaan ini digunakan jika kepekatan protein tidak diketahui. Anggaran Ka adalah berdasarkan kepekatan ubat yang diukur dalam petak penimbal. Penentuan ubat terikat protein adalah berdasarkan penilaian pecahan bebas
Scatchard (Rajah 4-4) ialah garis lurus (untuk satu jenis petak bersambung).
Persamaan Langmoor untuk beberapa jenis tapak berkaitan:
di mana n 1 dan K a1 - parameter jenis yang sama bahagian yang disambungkan secara identik; n 2 dan K a2 ialah parameter jenis kedua bahagian yang disambungkan secara identik, dan seterusnya. Sebagai contoh, sisa asid aspartik atau glutamik, -COO -, mungkin satu jenis kawasan berpaut, dan -S - ialah sisa sistein, atau -NH 2 ± ialah sisa histidin, jenis kedua kawasan berpaut. Apabila ubat mempunyai pertalian untuk dua jenis tapak berkaitan, graf
nasi. 4-4. Carta Scatchard
Scatchard r / D terhadap r mewakili bukan garis lurus, tetapi lengkung (Rajah 4-5). Ekstrapolasi segmen garisan permulaan dan penamat lengkung menghasilkan garis lurus yang sepadan dengan persamaan:
nasi. 4-5. Carta Scatchard
Plot Scatchard mewakili pengikatan protein dua kelas tapak yang berbeza. Lengkung mewakili dua elemen pertama
persamaan (4-26), yang ditakrifkan sebagai garis lurus - kesinambungan segmen linear bahagian awal dan akhir lengkung. Baris 1 mewakili pertalian tinggi dan kapasiti tapak mengikat rendah, dan baris 2 mewakili pertalian rendah dan kapasiti tapak mengikat tinggi.
Apabila pertalian dan kapasiti kedua-dua tapak seri adalah berbeza, garisan dengan titik persilangan yang lebih besar di dan titik persilangan yang lebih kecil X mentakrifkan pertalian tinggi dan kapasiti petak rendah, manakala garisan dengan titik persilangan yang lebih rendah di dan titik persilangan yang lebih besar X menentukan pertalian rendah dan kapasiti tinggi tapak pengikatan.
4.2. PENETRASI DADAH MELALUI PENGHALANG HISTOKEMATIK
Selepas penyerapan dan memasuki darah, kebanyakan ubat diedarkan secara tidak sekata ke organ dan tisu yang berbeza dan tidak selalu mungkin untuk mencapai kepekatan ubat yang diingini dalam organ sasaran. Halangan histohematogenous, yang ditemui dalam cara pengedarannya, mempunyai kesan yang signifikan terhadap sifat pengedaran dadah. Pada tahun 1929, ahli akademik L.S. Stern buat pertama kalinya di Kongres Fisiologi Antarabangsa di Boston melaporkan tentang kewujudan
badan pelindung fisiologi dan halangan histohematogen (GHB). Telah terbukti bahawa halangan histohematogen fisiologi adalah kompleks proses fisiologi kompleks yang berlaku antara darah dan cecair tisu. GHB mengawal aliran bahan yang diperlukan untuk aktiviti mereka dari darah ke organ dan tisu dan perkumuhan produk akhir metabolisme selular tepat pada masanya, memastikan ketekalan komposisi optimum cecair tisu (ekstraselular). Pada masa yang sama, GHB menghalang kemasukan bahan asing daripada darah ke dalam organ dan tisu. Satu ciri GGB ialah kebolehtelapan terpilihnya, i.e. keupayaan untuk melepasi beberapa bahan dan mengekalkan yang lain. Kebanyakan penyelidik mengiktiraf kewujudan GHB fisiologi khusus, yang penting untuk kehidupan normal. badan individu dan struktur anatomi. Ini termasuk: hematoencephalic (antara darah dan sistem saraf pusat), hemato-oftalmik (antara darah dan cecair intraokular), hematolabyrinth (antara darah dan endolimfa labirin), penghalang antara darah dan kelenjar seks ( hemato-ovarian, hemato-testikular). Plasenta juga mempunyai sifat "penghalang" yang melindungi janin yang sedang berkembang. Unsur-unsur struktur utama penghalang histohematogenous ialah endothelium saluran darah, membran bawah tanah, yang mengandungi sejumlah besar mucopolysaccharides neutral, bahan amorf utama, serat, dll. Struktur GHB sebahagian besarnya ditentukan oleh ciri struktur organ dan berbeza-beza bergantung pada ciri morfologi dan fisiologi organ dan tisu.
Penembusan dadah merentasi penghalang darah-otak
Antara muka utama antara CNS dan peredaran periferal ialah penghalang darah-otak (BBB) dan penghalang darah-otak. Luas permukaan BBB adalah kira-kira 20 m 2, dan beribu-ribu kali lebih besar daripada kawasan penghalang darah-otak, oleh itu BBB adalah penghalang utama antara sistem saraf pusat dan peredaran sistemik. Kehadiran BBB dalam struktur otak, yang memisahkan peredaran dari ruang interstisial dan menghalang kemasukan sejumlah sebatian polar terus ke dalam parenkim otak, menentukan ciri-ciri terapi dadah.
penyakit saraf fdi. Kebolehtelapan BBB ditentukan oleh sel-sel endothelial kapilari otak, yang mempunyai hubungan ketat seperti epitelium, sangat tahan, yang tidak termasuk laluan paraselular turun naik bahan melalui BBB, dan penembusan ubat ke dalam otak bergantung kepada pengangkutan transselular. Unsur-unsur glial yang melapisi permukaan luar endothelium dan nampaknya memainkan peranan sebagai membran lipid tambahan juga mempunyai beberapa kepentingan. Ubat lipofilik umumnya mudah meresap melalui BBB, berbeza dengan ubat hidrofilik, pengangkutan pasif yang dihadkan oleh sentuhan sel endothelial yang sangat tahan. Faktor penentu dalam penembusan melalui penghalang darah-otak ialah pekali keterlarutan dalam lemak. Anestetik am adalah contoh biasa - kelajuan kesan narkotiknya adalah berkadar terus dengan pekali keterlarutan dalam lemak. Karbon dioksida, oksigen dan bahan lipofilik (yang termasuk kebanyakan anestetik) mudah melalui BBB, manakala bagi kebanyakan ion, protein dan molekul besar (contohnya, manitol) ia boleh dikatakan tidak telap air. Hampir tiada pinositosis dalam kapilari otak. Terdapat cara lain untuk penembusan sebatian melalui BBB, secara tidak langsung melalui reseptor, dengan penyertaan pembawa tertentu. Telah ditunjukkan bahawa reseptor khusus untuk beberapa peptida yang beredar dan protein plasma dinyatakan dalam endothelium kapilari otak. Sistem reseptor peptida BBB termasuk reseptor untuk insulin, transferin, lipoprotein, dll. Pengangkutan molekul protein besar disediakan oleh penangkapan aktifnya. Telah ditetapkan bahawa penembusan dadah dan sebatian ke dalam otak boleh dilakukan dengan pengangkutan aktif dengan penyertaan sistem pengangkutan "mengepam" dan "mengepam keluar" aktif (Rajah 4.6). Ini memungkinkan untuk mengawal pengangkutan terpilih dadah melalui BBB dan mengehadkan pengedaran bukan selektif mereka. Penemuan pengangkut "mengepam keluar" - glikoprotein-P (MDR1), pengangkut keluarga protein yang berkaitan dengan rintangan multidrug (MRP), protein rintangan kanser payudara (BCRP) memberi sumbangan besar kepada pemahaman pengangkutan dadah merentasi BBB . Telah ditunjukkan bahawa glikoprotein-P menyekat pengangkutan sejumlah bahan ke otak. Ia terletak di bahagian apikal sel endothelial dan menjalankan perkumuhan dari otak ke dalam lumen saluran darah kation hidrofilik yang kebanyakannya.
nasi. 4.6. Pengangkut yang terlibat dalam pengangkutan dadah melalui BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005)
ubat baru, sebagai contoh, sitostatik, ubat antiretroviral, dll. Kepentingan glikoprotein-P dalam mengehadkan pengangkutan ubat melalui BBB boleh ditunjukkan menggunakan contoh loperamide, yang, mengikut mekanisme tindakan pada reseptor saluran gastrousus, adalah ubat opioid yang berpotensi. Walau bagaimanapun, tiada kesan pada sistem saraf pusat (euforia, kemurungan pernafasan), kerana loperamide, sebagai substrat untuk glikoprotein-P, tidak menembusi sistem saraf pusat. Dengan kehadiran perencat mdrl quinidine, kesan pusat loperamide semakin meningkat. Pengangkut dari keluarga MRP terletak sama ada pada sel endothelial basal atau apikal. Pengangkut ini mengeluarkan konjugat ubat glukuronidasi, sulfat atau glutation. Dalam eksperimen, didapati bahawa protein MRP2 rintangan multidrug terlibat dalam fungsi BBB dan mengehadkan aktiviti ubat antiepileptik.
Sesetengah ahli keluarga pengangkut anion organik (OAT3) dinyatakan dalam endotheliocytes kapilari otak, yang juga memainkan peranan penting dalam pengedaran beberapa ubat dalam sistem saraf pusat. Substrat ubat pengangkut ini adalah, sebagai contoh, fexofenadine, indomethacin. Ekspresi isoform polipeptida yang mengangkut anion organik (OATP1A2) ke BBB adalah penting untuk penembusan ubat ke dalam otak. Walau bagaimanapun, adalah dipercayai bahawa ungkapan "mengepam keluar" pengangkut (MDR1, MRP, BCRP) adalah sebab akses farmakologi terhad ubat ke otak dan tisu lain, apabila kepekatan mungkin lebih rendah daripada yang diperlukan untuk mencapai kesan yang diingini. Ketara
bilangan mitokondria dalam endothelium kapilari otak menunjukkan keupayaan untuk mengekalkan proses yang bergantung kepada tenaga dan metabolik yang tersedia untuk pengangkutan aktif ubat melalui BBB. Dalam sel endothelial kapilari otak, enzim didapati mampu pengoksidaan, konjugasi sebatian untuk melindungi sel itu sendiri dan, dengan itu, otak daripada kemungkinan kesan toksik. Oleh itu, terdapat sekurang-kurangnya dua sebab yang mengehadkan bekalan ubat ke sistem saraf pusat. Pertama, ini adalah ciri-ciri struktur BBB. Kedua, BBB termasuk sistem metabolik enzim aktif dan sistem pengangkut "mengepam keluar", yang membentuk penghalang biokimia untuk kebanyakan xenobiotik. Gabungan sifat fizikal dan biokimia endothelium BBB ini menghalang lebih daripada 98% ubat neurotropik yang berpotensi daripada memasuki otak.
Faktor yang mempengaruhi pengangkutan dadah ke otak
Kesan farmakodinamik bahan dan penyakit endogen menjejaskan fungsi BBB, yang membawa kepada perubahan dalam pengangkutan ubat ke otak. Pelbagai keadaan patologi boleh mengganggu kebolehtelapan halangan histohematogen, contohnya, dengan meningoencephalitis, kebolehtelapan halangan darah-otak meningkat dengan mendadak, yang menyebabkan pelbagai jenis gangguan integriti tisu sekeliling. Peningkatan kebolehtelapan BBB diperhatikan dalam pelbagai sklerosis, penyakit Alzheimer, demensia dalam pesakit yang dijangkiti HIV, ensefalitis dan meningitis, dengan tekanan darah tinggi, gangguan mental. Sebilangan besar neurotransmitter, sitokin, kemokin, hormon periferal, kesan bentuk aktif O 2 boleh mengubah fungsi dan kebolehtelapan BBB. Sebagai contoh, histamin, bertindak pada H 2 -reseptor yang menghadap ke dalam lumen bahagian sel endothelial, meningkatkan kebolehtelapan penghalang kepada bahan berat molekul rendah, yang dikaitkan dengan pelanggaran hubungan ketat antara sel epitelium. Kebolehtelapan halangan histohematogen boleh diubah mengikut cara yang disasarkan, yang digunakan di klinik (contohnya, untuk meningkatkan keberkesanan ubat kemoterapi). Pengurangan dalam fungsi penghalang BBB disebabkan oleh pelanggaran struktur hubungan ketat digunakan untuk menghantar ubat ke otak, contohnya, penggunaan manitol, urea. "Pembukaan" osmotik BBB membolehkan pesakit dengan limfoma primer
otak dan glioblastoma meningkatkan pengangkutan ke otak untuk tempoh masa yang terhad oleh sitostatik (cth, methotrexate, procarbazine). Kaedah yang lebih lembut untuk mempengaruhi BBB ialah pembukaan "biokimia", berdasarkan keupayaan prostaglandin, mediator keradangan, untuk meningkatkan keliangan saluran otak. Kemungkinan asas yang berbeza untuk meningkatkan penghantaran ubat ke otak ialah penggunaan prodrugs. Kehadiran dalam otak sistem pengangkutan khusus untuk penghantaran komponen sokongan hayatnya (asid amino, glukosa, amina, peptida) membolehkan mereka digunakan untuk pengangkutan sasaran ubat hidrofilik ke otak. Pencarian cara untuk pengangkutan sebatian polar yang dicirikan oleh kebolehtelapan rendah melalui BBB sentiasa berkembang. Dalam hal ini, penciptaan sistem pengangkutan berdasarkan protein kationik semulajadi, histon, mungkin menjadi menjanjikan. Adalah dipercayai bahawa kemajuan dalam pembangunan ubat baru yang berkesan boleh dicapai berdasarkan kaedah penambahbaikan untuk memilih sebatian kimia yang menjanjikan dan mengoptimumkan laluan penghantaran untuk ubat peptida dan protein, serta bahan genetik. Kajian telah menunjukkan bahawa nanopartikel tertentu mampu mengangkut sebatian struktur peptida (delargin), bahan hidrofilik (tubocurarine), ubat "dipam keluar" dari otak oleh glikoprotein-P (loperamide, doxorubicin) ke otak. Salah satu arahan yang menjanjikan dalam penciptaan ubat-ubatan yang menembusi halangan histagmatik ialah pembangunan nanosfera berdasarkan silikon dioksida yang diubah suai, yang mampu menghantar bahan genetik yang cekap ke dalam sel sasaran.
Pengangkutan dadah merentasi penghalang darah-plasenta
Andaian sebelumnya bahawa penghalang plasenta memberikan perlindungan semula jadi bagi janin daripada kesan bahan eksogen, termasuk ubat-ubatan, adalah sah hanya pada tahap yang terhad. Plasenta manusia adalah sistem pengangkutan kompleks yang bertindak sebagai penghalang separa telap yang memisahkan organisma ibu daripada janin. Semasa kehamilan, plasenta mengawal metabolisme, gas, molekul endogen dan eksogen, termasuk ubat-ubatan, dalam kompleks janin-ibu. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa plasenta secara morfologi dan berfungsi memainkan peranan sebagai organ yang bertanggungjawab untuk pengangkutan dadah.
Plasenta manusia terdiri daripada tisu janin (plat chorionic dan chorionic villus) dan tisu ibu (decidua). Septa desidua membahagikan organ kepada 20-40 kotiledon, yang mewakili unit struktur dan fungsi vaskular plasenta. Setiap kotiledon diwakili oleh pokok vili, yang terdiri daripada endothelium kapilari janin, stroma vili dan lapisan trofoblas, dibasuh oleh darah ibu di ruang intervillous. Lapisan luar setiap pokok villous dibentuk oleh syncytiotrophoblast multinucleated. Lapisan syncytiotrophoblastic terpolarisasi, yang terdiri daripada membran apikal mikrovillous yang menghadap ke darah ibu, dan membran basal (janin), ialah penghalang hemoplacental untuk pengangkutan transplasenta kebanyakan bahan. Semasa kehamilan, ketebalan halangan plasenta berkurangan, terutamanya disebabkan oleh kehilangan lapisan sitotrofoblastik.
Fungsi pengangkutan plasenta terutamanya ditentukan oleh membran plasenta (penghalang hematoplasenta), yang mempunyai ketebalan kira-kira 0.025 mm, yang memisahkan sistem peredaran darah ibu dan sistem peredaran janin.
Di bawah keadaan fisiologi dan patologi, metabolisme plasenta harus dianggap sebagai fungsi aktif membran plasenta, yang secara selektif mengawal laluan xenobiotik melaluinya. Pemindahan ubat melalui plasenta boleh dipertimbangkan berdasarkan mengkaji mekanisme yang sama yang berfungsi semasa laluan bahan melalui membran biologi lain.
Telah diketahui umum bahawa plasenta melakukan pelbagai fungsi, seperti pertukaran gas, pengangkutan nutrien dan bahan buangan, dan pengeluaran hormon, berfungsi sebagai organ endokrin aktif yang penting untuk kehamilan yang berjaya. Nutrien seperti glukosa, asid amino dan vitamin melalui plasenta melalui mekanisme pengangkutan khas yang berlaku dalam membran apikal ibu dan membran bawah tanah janin syncytiotrophoblast. Pada masa yang sama, penyingkiran produk metabolik dari sistem peredaran janin melalui plasenta ke dalam sistem peredaran ibu juga berlaku melalui mekanisme pengangkutan khas. Bagi sesetengah sebatian, plasenta berfungsi sebagai penghalang pelindung untuk janin yang sedang berkembang, menghalang kemasukan
xenobiotik peribadi daripada ibu kepada janin, manakala bagi yang lain ia memudahkan laluan mereka ke janin dan dari ruang janin.
Pengangkutan dadah dalam plasenta
Lima mekanisme metabolisme transplasenta diketahui: resapan pasif, resapan dipermudah, pengangkutan aktif, fagositosis, dan pinositosis. Dua mekanisme terakhir mempunyai kepentingan relatif dalam pengangkutan ubat ke plasenta, dan kebanyakan ubat dicirikan oleh pengangkutan aktif.
Resapan pasif adalah bentuk metabolisme yang dominan dalam plasenta, yang membolehkan molekul bergerak ke bawah kecerunan kepekatan. Jumlah ubat yang bergerak melalui plasenta secara resapan pasif pada bila-bila masa bergantung pada kepekatannya dalam plasma darah ibu, sifat fizikokimia dan sifat plasenta, yang menentukan seberapa cepat ini berlaku.
Proses penyebaran ini dikawal oleh undang-undang Fick.
Walau bagaimanapun, kadar resapan pasif adalah sangat rendah sehingga kepekatan keseimbangan dalam darah ibu dan janin tidak ditubuhkan.
Plasenta adalah serupa dengan membran lipid dwilapisan dan, oleh itu, hanya pecahan ubat yang tidak terikat kepada protein boleh meresap secara bebas melaluinya.
Resapan pasif adalah ciri berat molekul rendah, larut lemak, kebanyakannya bentuk ubat tidak terion. Bahan lipofilik dalam bentuk tidak terion mudah meresap melalui plasenta ke dalam darah janin (antipyrine, thiopental). Kadar pemindahan merentasi plasenta bergantung terutamanya pada kepekatan bentuk bukan terion bagi sesuatu ubat pada nilai pH darah tertentu, keterlarutan lemak, dan pada saiz molekul. Dadah dengan berat molekul> 500 Da selalunya tidak melepasi plasenta sepenuhnya, manakala ubat dengan berat molekul> 1000 Da merentasi membran plasenta dengan lebih perlahan. Sebagai contoh, pelbagai heparin (3000-15000 Da) tidak melepasi plasenta kerana berat molekulnya yang agak tinggi. Kebanyakan ubat mempunyai berat molekul> 500 Da; oleh itu, saiz molekul jarang mengehadkan laluan mereka melalui plasenta.
Pada asasnya, ubat adalah asid atau bes lemah dan penceraian mereka berlaku pada pH fisiologi. Dalam bentuk terion, ubat biasanya tidak boleh melalui membran lipid.
plasenta. Perbezaan antara pH janin dan ibu mempengaruhi nisbah kepekatan janin / ibu untuk pecahan bebas ubat. Dalam keadaan normal, pH janin secara praktikal tidak dapat dibezakan daripada pH ibu. Walau bagaimanapun, dalam keadaan tertentu, pH janin boleh menurun dengan ketara, akibatnya pengangkutan ubat penting dari janin ke ruang ibu berkurangan. Sebagai contoh, kajian pemindahan plasenta lidocaine mengikut ujian MEGX menunjukkan bahawa kepekatan lidocaine dalam janin adalah lebih tinggi daripada ibu semasa bersalin, yang boleh menyebabkan kesan yang tidak diingini pada janin atau bayi baru lahir.
Penyebaran yang dipermudahkan
Mekanisme pengangkutan ini adalah tipikal untuk sebilangan kecil ubat. Selalunya mekanisme ini melengkapkan penyebaran pasif, sebagai contoh, dalam kes ganciclovir. Untuk penyebaran dipermudahkan, tiada tenaga diperlukan; bahan pembawa diperlukan. Biasanya, hasil pengangkutan dadah jenis ini merentasi plasenta adalah kepekatan yang sama dalam plasma darah ibu dan janin. Mekanisme pengangkutan ini terutamanya khusus untuk substrat endogen (cth hormon, asid nukleik).
Pengangkutan dadah aktif
Penyelidikan mekanisme molekul pengangkutan aktif ubat merentasi membran plasenta menunjukkan peranan pentingnya dalam berfungsi penghalang darah-plasenta. Mekanisme pengangkutan ini adalah ciri ubat yang strukturnya serupa dengan bahan endogen. Dalam kes ini, proses pemindahan bahan bergantung bukan sahaja pada saiz molekul, tetapi juga pada kehadiran bahan pembawa (pengangkut).
Pengangkutan aktif ubat merentasi membran plasenta oleh pam protein memerlukan penggunaan tenaga, biasanya disebabkan oleh hidrolisis ATP atau tenaga kecerunan elektrokimia transmembran kation Na +, Cl + atau H +. Semua pengangkut aktif boleh bekerja melawan kecerunan kepekatan, tetapi ia juga boleh menjadi neutral.
Pengangkut ubat aktif terletak sama ada pada bahagian ibu membran apikal, atau pada bahagian janin membran bawah tanah, di mana mereka mengangkut ubat ke syncytiotrophoblast.
atau daripadanya. Plasenta mengandungi pengangkut yang memudahkan pergerakan substrat dari plasenta ke dalam peredaran ibu atau janin ("mengepam keluar"), serta pengangkut yang memindahkan substrat ke dan dari plasenta, dengan itu memudahkan pengangkutan xenobiotik ke dan dari ruang janin dan ibu (" mengepam masuk "/" mengepam keluar "). Terdapat pengangkut yang mengawal pergerakan substrat hanya ke plasenta ("mengepam").
Penyelidikan sepanjang dekad yang lalu telah ditumpukan kepada kajian "mengepam keluar pengangkut" sebagai "komponen aktif" "penghalang" plasenta. Ia adalah glycoprotein-P (MDR1), keluarga protein yang dikaitkan dengan rintangan multidrug (MRP) dan protein rintangan kanser payudara (BCRP). Penemuan pengangkut ini telah memberi sumbangan besar kepada pemahaman farmakokinetik transplacental.
Glycoprotein-P ialah glikoprotein transmembran yang dikodkan oleh gen rintangan multidrug manusia MDR1, yang dinyatakan pada bahagian ibu membran plasenta syncytiotrophoblast, di mana ia secara aktif mengeluarkan ubat lipofilik dari petak janin kerana tenaga hidrolisis ATP. Glycoprotein-P ialah pengangkut "mengepam keluar", secara aktif mengeluarkan xenobiotik daripada sistem peredaran janin ke dalam sistem peredaran darah ibu. Glikoprotein-P mempunyai spektrum substrat yang luas, bertolak ansur dengan ubat lipofilik, kation neutral dan bercas yang tergolong dalam pelbagai kumpulan farmakologi, termasuk antimikrobial (cth rifampicin), antiviral (cth perencat protease HIV), ubat antiarrhythmic (cth verapamil), antineoplastik (cth, vincristine).
Dalam membran apikal syncytiotrophoblast, ekspresi tiga jenis pengangkut "mengepam keluar" dari keluarga MRP (MRP1-MRP3) telah dikesan, yang terlibat dalam pengangkutan banyak substrat ubat dan metabolitnya: metatrexate, vincristine, vinblastine , cisplatin, ubat antivirus, parasetamol, dsb., ampicillin.
Aktiviti tinggi protein rintangan kanser payudara (BCRP) yang bergantung kepada ATP didapati dalam plasenta. BCRP boleh mengaktifkan rintangan sel tumor terhadap ubat antikanser - topotecan, doxorubicin, dll. Telah ditunjukkan bahawa
BCRP plasenta menyekat pengangkutan topotecan dan mitoxantrone kepada janin dalam tikus hamil.
Pengangkut kation organik
Pengangkut dua kation organik (OCT2) dinyatakan dalam membran bawah tanah syncytiotrophoblast dan mengangkut karnitin melalui plasenta dari sistem peredaran ibu ke dalam darah janin. Substrat ubat OCT2 plasenta ialah methamphetamine, quinidine, verapamil dan pyrilamine, yang bersaing dengan karnitin dengan mengehadkan laluannya melalui plasenta.
Pengangkut monokarboksilat dan dikarboksilat
Monokarboksilat (laktat) dan dikarboksilat (suksinat) diangkut secara aktif dalam plasenta. Pengangkut monokarboksilat (MCT) dan pengangkut dikarboksilat (NaDC3) dinyatakan dalam membran apikal plasenta, walaupun MCT juga mungkin terdapat dalam membran bawah tanah. Penghantar ini didorong oleh kecerunan elektrokimia; MCT dikaitkan dengan pergerakan kation H +, manakala NaDC3 dikaitkan dengan Na +. Walau bagaimanapun, terdapat sedikit data mengenai potensi pengaruh pengangkut ini ke atas pergerakan ubat merentasi plasenta. Oleh itu, asid valproik, walaupun terdapat risiko kesan toksik yang jelas pada janin, termasuk teratogenisiti, sering digunakan untuk merawat epilepsi semasa kehamilan. Pada nilai pH fisiologi, asid valproik mudah menembusi plasenta dan nisbah kepekatan janin / ibu ialah 1.71. Kajian oleh beberapa pengarang telah menunjukkan bahawa terdapat sistem pengangkutan aktif untuk asid valproik. Sistem pengangkutan ini termasuk kation H + - MCT yang dikaitkan, yang menyebabkan kadar pergerakan asid valproik yang tinggi ke janin merentasi halangan plasenta. Walaupun asid valproik bersaing dengan laktat, ternyata ia secara serentak adalah substrat untuk pengangkut lain.
Oleh itu, bagi sesetengah sebatian, plasenta berfungsi sebagai penghalang pelindung untuk janin yang sedang berkembang, menghalang kemasukan pelbagai xenobiotik daripada ibu kepada janin, manakala bagi yang lain ia memudahkan laluan mereka ke janin dan dari petak janin, secara amnya berfungsi. sebagai sistem detoksifikasi xenobiotik... Peranan utama dalam proses trans-
Pengangkut plasenta dengan kekhususan substrat menjalankan pelabuhan ubat melalui plasenta.
Pada masa ini, agak jelas bahawa pemahaman dan pengetahuan tentang peranan pelbagai pengangkut dalam pergerakan ubat merentasi penghalang darah-plasenta adalah perlu untuk menilai kemungkinan kesan ubat pada janin, serta untuk menilai manfaat / risiko nisbah untuk ibu dan janin semasa farmakoterapi semasa kehamilan.
Pengangkutan dadah merentasi penghalang darah-ophthalmic
Penghalang darah-ophthalmic (HBB) melaksanakan fungsi penghalang berhubung dengan media telus mata, mengawal komposisi cecair intraokular, menyediakan bekalan nutrien penting yang terpilih kepada kanta dan kornea. Kajian klinikal memungkinkan untuk menjelaskan dan mengembangkan konsep halangan hemato-ophthalmic, termasuk sistem histagmatik, serta bercakap tentang kewujudan tiga komponen normal dan patologi: iridosiliari, chorioretinal dan papillary (Jadual 4.1.).
Jadual 4.1. Penghalang darah-oftalmik
Kapilari darah di mata tidak bersentuhan langsung dengan sel dan tisu. Keseluruhan pertukaran kompleks antara kapilari dan sel berlaku melalui cecair interstisial pada tahap ultrastruktur dan dicirikan sebagai mekanisme kebolehtelapan kapilari, selular dan membran.
Pengangkutan dadah merentasi halangan testis darah
Fungsi normal sel spermatogenik hanya mungkin disebabkan oleh kehadiran penghalang hemato-testikular (HTB) khas dengan kebolehtelapan terpilih antara darah dan kandungan tubul seminiferus. HTB dibentuk oleh endotheliocytes kapilari, membran bawah tanah, membran tubul seminiferus sendiri, sitoplasma sel Sertoli, tisu interstisial dan tunica albuginea buah zakar. Ubat lipofilik menembusi HTB melalui penyebaran. Penyelidikan tahun kebelakangan ini menunjukkan bahawa penembusan ubat dan sebatian ke dalam testis boleh dilakukan dengan pengangkutan aktif dengan penyertaan glikoprotein-P (MDR1), pengangkut keluarga protein yang berkaitan dengan rintangan multidrug (MRP1, MRP2), protein rintangan kanser payudara BCRP (ABCG2), yang menjalankan peranan efluks dalam testis untuk beberapa ubat, termasuk yang toksik (contohnya, siklosporin).
Penembusan ubat melalui penghalang hematofollicular ovari
Unsur-unsur struktur utama penghalang hematofollikular ovari (HBB) ialah sel-sel theca folikel matang, epitelium folikel dan membran bawah tanahnya, yang menentukan kebolehtelapan dan sifat terpilihnya berhubung dengan sebatian hidrofilik. Pada masa ini, peranan glikoprotein-P (MDR1) ditunjukkan sebagai komponen aktif GPB, yang memainkan peranan perlindungan, menghalang penembusan xenobiotik ke dalam ovari.
kesusasteraan
Alyaudin R.N. Mekanisme molekul pengangkutan yang disasarkan bahan ubatan ke dalam otak // kanser payudara. - 2001. -? 2. - S. 3-7.
Bradbury M. Konsep penghalang darah-otak: Per. dari bahasa Inggeris - M., 1983.
Goryukhina O.A. Prospek untuk penggunaan protein kationik untuk pengangkutan dadah ke dalam tisu otak. Asas biologi biokimia dan molekul bagi fungsi fisiologi: Sat. Seni. - SPb., 2004 .-- S. 168-175.
Kukes V.G. Metabolisme ubat: aspek klinikal dan farmakologi. - M., 2004.
V.I. Morozov, A.A. Yakovlev Penghalang darah-ophthalmic (pemerhatian klinikal dan berfungsi) // Pembedahan Oftalmo. -
2002. -? 2. - S. 45-49.
Stern L. Fisiologi dan patologi halangan histohematogen. -
Allen J. D., Brinkhuis R. F., Wijnholds J. et al. Gen Bcrp1 / Mxr / Abcp tetikus: penguatan dan ekspresi berlebihan dalam garisan sel yang dipilih untuk rintangan kepada topotecan, mitoxantrone atau doxorubicin // Cancer Res. - 1999. - Jld. 59. -
Allikmets R, Schriml L. M., Hutchinson A. et al. Gen kaset pengikat ATP khusus plasenta manusia (ABCP) pada kromosom 4q22 yang terlibat dalam rintangan multidrug // Cancer Res. - 1998. - Jld. 58. - P. 5337-53379.
Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. Kecerunan proton ialah daya penggerak untuk pengangkutan laktat mendaki dalam vesikel membran berus sempadan plasenta manusia // J. Biol. Kimia. - 1988. - Jld. 263. -
Hitam K.L. Pembukaan biokimia penghalang darah-otak // Adv. Dadah Deliv. Rev. - 1995. - Jld. 15. - P. 37-52.
Blamire A. M., Anthony D. C., Rajagopalan B. et al. Perubahan yang disebabkan oleh Interleukin-1beta dalam kebolehtelapan penghalang darah-otak, pekali resapan yang jelas, dan isipadu darah serebrum dalam otak tikus: kajian resonans magnetik // J. Neurosci. - 2000. - Jld. dua puluh. - ? 21 .-- P. 8153-8159.
Borst P., Evers R, Kool M. et al. Keluarga protein rintangan pelbagai ubat //
Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Jld. 1461. -? 2. - P. 347-357.
Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. et al. Phrmacokinetics dan pemindahan transplacental lidokain dan metobolitnya untuk bantuan analgesik perineal kepada wanita hamil // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Jld. - 60. -? lapan. -
Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. Kaedah mikroplat pendarfluor yang sangat sensitif untuk penentuan aktiviti UDP-glucuronosyl transferase dalam tisu dan saluran sel plasenta // Drug Metab. Dispos. - 2000. -
Vol. 28. - P. 1184-1186.
de Boer A.G., Gaillard P.J. Penghalang darah-otak dan pengangkutan dadah ke otak // STP Pharmasci. - 2002. - Jld. 12. - ? 4. - P. 229-234.
Evseenko D., Paxton J WW., Keelan J.A. Pengangkutan aktif merentasi plasenta manusia: impak ke atas keberkesanan dan ketoksikan dadah // Exp. Pendapat. Metab. Toksik. - 2006. - Jld. 2. -? 1. - P. 51-69.
Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Heparin berat molekul rendah (PK 10169) tidak melepasi plasenta semasa kajian kehamilan trimester kedua melalui pensampelan darah janin secara langsung di bawah ultrasound // Thromb.
Res. - 1984. - Jld. 34. - P. 557-560.
Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al. Heparin berat molekul rendah (CY 216) tidak melepasi plasenta semasa trimester ketiga kehamilan // Thromb. Haemost. - 1987. - Jld. 57 .-- Hlm. 234.
Fromm M.F. Kepentingan P-glikoprotein pada halangan tisu darah //
Ganapathy V., Ganapathy M. E., Tiruppathi C. et al. Didorong natrium, pertalian tinggi, pengangkutan suksinat mendaki bukit dalam vesikel membran sempadan berus plasenta manusia // Biokim. J. - 1988. - Jld. 249. - Hlm 179-184
Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Pengangkut plasenta yang berkaitan dengan pengedaran ubat merentasi antara muka ibu-janin // J. Pharmacol.
Exp. Di sana. - 2000. - Jld. 294. - P. 413-420.
Garland M. Farmakologi pemindahan ubat merentasi plasenta // Obstet. Gynecol. Clin. Am Utara. - 1998. - Jld. 25. - P. 21-42.
Goodwin J.T., Clark D.E. Ramalan siliko mengenai penembusan penghalang darah-otak: pertimbangan untuk "Perlu diingat" // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Jld. 315. - P. 477-483.
Gordon-Cardo C., O "Brien J. P., Casals D. et al. Gen rintangan multidrug (P-glycoprotein) dinyatakan oleh sel endothelial di tapak penghalang darah-otak // Proc. Natl Acad. Sci. - 1989. - Jld. 86. - P. 695-698.
Graff C.L., Pollack G.M. Pengangkutan dadah pada penghalang darah-otak dan
plexus koroid // Curr. Metab Dadah. - 2004. - Jld. 5. - P. 95-108.
Hahn T., Desoye G. Ontogeni sistem pengangkutan glukosa dalam plasenta dan tisu progenitornya // Kehamilan Awal. - 1996. - Jld. 2.-
Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. Protein rintangan multidrug MRP2 menyumbang kepada fungsi penghalang darah-otak dan menyekat antiepileptik
aktiviti dadah // J. Pharmacol. Exp. Di sana. - 2003. - Jld. 306. -? 1. - Hlm. 124-131.
Henderson G. I., Hu Z. Q., Yang Y. et al. Pemindahan ganciclovir oleh plasenta manusia dan kesannya pada sel janin tikus // Am. J. Med. Sci. - 1993. -
Vol. 306. - P. 151-156.
Hill M.D., Abramson F.P. Kepentingan pengikatan protein plasma pada pengedaran dadah janin / ibu pada keadaan mantap // Clin. Farmakokinet. -
1988. - Jld. 14. - P. 156-170.
Ho R.H., Kim R.B. Pengangkut dan terapi ubat: implikasi untuk pelupusan dadah dan penyakit // Clin. Pharmacol. Di sana. - 2005. - Jld. 78. -
Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Peranan protein rintangan kanser payudara dalam bioavailabiliti dan penembusan janin topotecan // J. Natl
Kanser Inst. - 2000. - Jld. 92. - P. 1651-1656.
Konig J., Nies A. T., Cui Y. et al. Pam eksport konjugat keluarga protein rintangan berbilang ubat (MRP): penyetempatan, kekhususan substrat dan rintangan ubat pengantara MRP2 // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. -
Vol. 1461. - P. 377-394.
Lagrange P., Romero I. A., Minn A. et al. Perubahan kebolehtelapan transendothelial yang disebabkan oleh radikal bebas dalam secara in vitro model penghalang otak darah // Free Radic. biol. Med. - 1999. - Jld. 27,? 5-6. -
Lee G., Dallas S., Hong M. et al. Pengangkut ubat dalam sistem saraf pusat: halangan otak dan pertimbangan parenchyma otak // Pharmacol. Rev. - 2001. - Jld. 53. -? 4. - P. 569-596.
Lehr C.-M. Pengangkutan ubat pada halangan biologi: Mekanisme, model dan kaedah dalam memajukan penghantaran ubat // Pharm. Res. - 2003. - Jld. 54.-
Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Protein rintangan multidrug: peranan P-glikoprotein, MRP1, MRP2, dan BCRP (ABCG2) dalam pertahanan tisu // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005, 1 Mei. - Jld. 204. -? 3.-
Malone F.D., D "Alton M.E. Dadah semasa kehamilan: anticonvulsants // Semin. Perinatol. - 1997. - Jld. 21. - Hlm 114-123.
Mattila K. M., Pirtila T., Blennow K. et al. Fungsi penghalang darah-otak yang diubah dalam penyakit Alzheimer? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -
Vol. 89. - Hlm 192-198.
Muller N. Psikoneuroimunologi: implikasi untuk rawatan dadah gangguan psikiatri // Ubat CNS. - 1995. - Jld. 4. - ? 2. - P. 125-140.
Nakamura H, Ushigome F, Koyabu N. et al. Pengangkutan asid valproik yang bergantung kepada kecerunan proton dalam vesikel membran sempadan berus plasenta manusia //
Pharm. Res. - 2002. - Jld. 19. - P. 154-161.
Nau H. Sifat fizikokimia dan struktur yang mengawal pemindahan ubat plasenta // Pemindahan ubat plasenta janin / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Fisiologi janin dan neonatal / Eds R.A. Polin, W.W. musang. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. P. 130-141.
Pacifici G.M., Nottoli R. Pemindahan plasenta ubat-ubatan yang diberikan kepada
ibu // Clin. Farmakokinet. - 1995. - Jld. 28. -? 3. - P. 235-269.
Pardridge W.M. Penghantaran penghalang darah-otak // Drug Discov. Hari ini. - 2007, Jan. - Vol. 12. - ? 1-2. - Hlm. 54-61.
Pardridge W.M., Log B.B. Produk PS dan dalam model silico otak dadah
penembusan // Drug Discov. Hari ini. - 2004. - Jld. 9. - P. 392-393.
Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al. Farmakokinetik oxcarbazepine dan carbamazepine dalam plasenta manusia // Epilepsia. - 1997. -
Vol. 38. - P. 309-316.
Sadeque A. J., Wandel C., He H. et al. Peningkatan penghantaran ubat ke otak oleh perencatan P-glikoprotein // Clin. Pharmacol. Di sana. - 2000. - Jld. 68.-
Schinkel A.H., Borst P. Rintangan multidrug dimediasi oleh P-glikoprotein // Semin. Biol Kanser. - 1991. - Jld. 2. - P. 213-226.
Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. P-glikoprotein dalam penghalang otak darah tikus mempengaruhi penembusan otak dan aktiviti farmakologi banyak penggalian // J. Clin. melabur. - 1996. - Jld. 97. - P. 2517-2524.
Benih A.E. Pemindahan plasenta // Perkembangan Intrauterine / Ed. A.C. Barnes. - Philadelphia: Lea dan Febiger, 1968. - P. 103-128.
Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Laluan pengangkutan nutrien merentasi epitelium plasenta // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - Jld. 12. -
Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Pemindahan dadah dan metabolisme oleh plasenta manusia // Clin. Farmakokinet. - 2004. - Jld. 43. -? 8. - P. 487-514.
Tamai I., Tsuji A. Peresapan ubat-ubatan melalui media pengangkutan merentasi
penghalang darah-otak // J. Pharm. Sci. - 2000. - Jld. 89. -? 11. - P. 1371-1388.
Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. et al. Pencirian pengangkutan methotrexate dan interaksi ubatnya dengan pengangkut anion organik manusia //
J. Pharmacol. Exp. Di sana. - 2002. - Jld. 302. - P. 666-671.
Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. Penyetempatan selular produk gen rintangan multidrug dalam tisu manusia biasa // Proc. Natl Acad. Sci. USA 1987. Vol. 84. - P. 7735-7738.
Thuerauf N., Fromm M.F. Peranan pengangkut P-glikoprotein untuk pelupusan dan kesan ubat-ubatan yang bertindak secara berpusat dan untuk patogenesis penyakit CNS // Eur. Gerbang. Psikiatri Clin. Neurosci. - 2006, Ogos. -
Vol. 256. -? 5. - P. 281-286.
Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al. Tumor necrosis factor-alpha menyebabkan peningkatan dalam kebolehtelapan penghalang darah-otak semasa sepsis // J. Med. mikrobiol. - 2001. - Jld. 50. - ? 9. - P. 812-821.
Tsuji A. Penghalang darah-otak dan Penghantaran Ubat ke CNS // -
Tunkela A., Scheld W.M. Patogenesis dan patofisiologi meningitis bakteria // Ann. Rev. Med. - 1993. - Jld. 44. - P. 103-120.
Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. et al. Mekanisme pengambilan asid valproik dalam saluran sel choriocarcinoma plasenta manusia (BeWo) // Eur. J.
Pharmacol. - 2001. - Jld. 417. - P. 169-176.
Utoguchi N., Audus K.L. Pengangkutan pengangkut asid valproik dalam sel BeWo, garis sel trofoblas manusia // Int. J. Pharm. - 2000. - Jld. 195. - Hlm 115-124.
Wad R.M. Terapi dadah janin // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -
Vol. 33. - P. 780-789.
Williams K.S., Hickey W.F. Imunologi pelbagai sklerosis // Clin. Neurosci. - 1994. - Jld. 2. - P. 229-245.
Wu X., Huang W., Prasad P.D. Ciri-ciri fungsian dan corak pengedaran tisu pengangkut kation organik 2 (OCT2), pengangkut kation / karnitin organik // J. Pharmacol. Exp. Di sana. - 1999. - Jld. 290. -
Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Ekspresi pelbagai homolog protein berkaitan rintangan pelbagai ubat (MRP) dalam endothelial saluran mikro otak
Penghalang histohematogen - ia adalah satu set struktur morfologi, mekanisme fisiologi dan fizikokimia yang berfungsi secara keseluruhan dan mengawal aliran bahan antara darah dan organ.
Halangan histohematologi terlibat dalam mengekalkan homeostasis badan dan organ individu. Oleh kerana kehadiran halangan histohematogen, setiap organ hidup dalam persekitaran khasnya sendiri, yang boleh berbeza dengan ketara daripada komposisi bahan individu. Halangan yang sangat kuat wujud di antara otak, darah dan tisu gonad, darah dan kelembapan ruang mata, darah ibu dan janin.
Halangan histohematologi pelbagai organ mempunyai kedua-dua perbezaan dan beberapa ciri-ciri biasa bangunan. Sentuhan langsung dengan darah dalam semua organ mempunyai lapisan penghalang yang dibentuk oleh endothelium kapilari darah. Selain itu, struktur GHB ialah membran bawah tanah (lapisan tengah) dan sel adventif bagi organ dan tisu (lapisan luar). Halangan histohematogenous, mengubah kebolehtelapannya kepada pelbagai bahan, boleh menyekat atau memudahkan penghantarannya ke organ. Untuk beberapa bahan toksik, ia tidak dapat ditembusi, di mana fungsi perlindungannya ditunjukkan.
Mekanisme yang paling penting yang memastikan fungsi halangan histohematogen dipertimbangkan selanjutnya menggunakan contoh penghalang darah-otak, kehadiran dan sifat yang sering perlu diambil kira oleh doktor apabila menggunakan dadah dan pelbagai kesan pada badan.
Halangan darah otak
Halangan darah otak ialah satu set struktur morfologi, mekanisme fisiologi dan fizikokimia yang berfungsi secara keseluruhan dan mengawal aliran bahan antara darah dan tisu otak.
Asas morfologi penghalang darah-otak adalah endothelium dan membran bawah tanah kapilari serebrum, unsur interstisial dan glycocalyx, astrocytes neuroglial, meliputi seluruh permukaan kapilari dengan kaki mereka. Sistem pengangkutan endothelium dinding kapilari terlibat dalam pergerakan bahan merentasi penghalang darah-otak, termasuk pengangkutan vesikular bahan (pino- dan eksositosis), pengangkutan melalui saluran dengan atau tanpa penyertaan protein pembawa, dan sistem enzim. yang mengubah suai atau memusnahkan bahan masuk. Telah disebutkan bahawa sistem pengangkutan air khusus berfungsi dalam tisu saraf menggunakan protein aquaporin AQP1 dan AQP4. Yang terakhir membentuk saluran air yang mengawal pembentukan cecair serebrospinal dan pertukaran air antara darah dan tisu otak.
Kapilari otak berbeza daripada kapilari organ lain kerana sel endothelial membentuk dinding berterusan. Di tempat bersentuhan, lapisan luar sel endothelial bergabung, membentuk apa yang dipanggil "sentuhan ketat".
Penghalang darah-otak memainkan peranan pelindung dan pengawalseliaan untuk otak. Ia melindungi otak daripada tindakan beberapa bahan yang terbentuk dalam tisu lain, bahan asing dan toksik, terlibat dalam pengangkutan bahan dari darah ke otak dan merupakan peserta penting dalam mekanisme homeostasis cecair antara sel. otak dan cecair serebrospinal.
Penghalang darah-otak secara terpilih telap kepada pelbagai bahan. Sesetengah bahan aktif secara biologi, seperti katekolamin, hampir tidak melalui penghalang ini. Satu-satunya pengecualian adalah kawasan kecil penghalang di sempadan dengan kelenjar pituitari, kelenjar pineal dan beberapa kawasan di mana kebolehtelapan penghalang darah-otak untuk banyak bahan adalah tinggi. Di kawasan ini, saluran dan fisur interendothelial yang menembusi endothelium ditemui, di mana bahan-bahan daripada darah menembusi ke dalam cecair ekstraselular tisu otak atau ke dalam diri mereka sendiri. Kebolehtelapan tinggi penghalang darah-otak di kawasan ini membolehkan secara biologi bahan aktif(sitokin) untuk mencapai neuron hipotalamus dan sel kelenjar, di mana litar pengawalseliaan sistem neuroendokrin badan ditutup.
Ciri ciri fungsi penghalang darah-otak adalah kemungkinan mengubah kebolehtelapannya untuk beberapa bahan dalam keadaan yang berbeza... Oleh itu, penghalang darah-otak mampu, dengan mengawal kebolehtelapan, untuk mengubah hubungan antara darah dan otak. Peraturan dijalankan dengan menukar bilangan kapilari terbuka, kadar aliran darah, perubahan dalam kebolehtelapan membran sel, keadaan bahan antara sel, aktiviti sistem enzim selular, pino- dan eksositosis. Kebolehtelapan BBB boleh terjejas dengan ketara dalam keadaan iskemia tisu serebrum, jangkitan, perkembangan proses keradangan dalam sistem saraf, kecederaan traumatiknya.
Adalah dipercayai bahawa penghalang darah-otak, mewujudkan halangan yang ketara kepada penembusan banyak bahan dari darah ke dalam otak, pada masa yang sama melewati dengan baik bahan-bahan yang sama yang terbentuk di dalam otak dalam arah yang bertentangan - dari otak ke dalam darah.
Kebolehtelapan penghalang darah-otak untuk bahan yang berbeza adalah sangat berbeza. Bahan larut lemak, sebagai peraturan, menembusi BBB dengan lebih mudah daripada larut air.... Oksigen, karbon dioksida, nikotin mudah menembusi, etanol, heroin, antibiotik larut lemak ( kloramfenikol dan lain-lain)
Glukosa tidak larut lipid dan beberapa asid amino penting tidak boleh masuk ke dalam otak melalui resapan mudah. Karbohidrat diiktiraf dan diangkut oleh pengangkut khas GLUT1 dan GLUT3. Sistem pengangkutan ini sangat spesifik sehingga ia membezakan antara stereoisomer D- dan L-glukosa: D-glukosa diangkut, tetapi L-glukosa tidak. Pengangkutan glukosa ke tisu otak tidak sensitif kepada insulin, tetapi ditindas oleh cytochalasin B.
Pembawa terlibat dalam pengangkutan asid amino neutral (cth, fenilalanin). Untuk pemindahan beberapa bahan, mekanisme pengangkutan aktif digunakan. Sebagai contoh, disebabkan oleh pengangkutan aktif melawan kecerunan kepekatan, ion Na +, K +, asid amino glisin, yang melaksanakan fungsi perantara perencatan, dipindahkan.
Oleh itu, pemindahan bahan menggunakan pelbagai mekanisme berlaku bukan sahaja melalui membran plasma, tetapi juga melalui struktur halangan biologi. Kajian tentang mekanisme ini adalah perlu untuk memahami intipati proses pengawalseliaan dalam badan.
Memuatkan...