Sarcina principală a farmacodinamicii este de a afla unde și cum acționează medicamentele, provocând anumite efecte. Datorită îmbunătățirii tehnicilor metodologice, aceste probleme sunt rezolvate nu numai la nivel sistemic și organic, ci și la nivel celular, subcelular, molecular și submolecular. Deci, pentru medicamentele neurotrope, sunt stabilite acele structuri ale sistemului nervos, ale căror formațiuni sinaptice au cea mai mare sensibilitate la acești compuși. Pentru substanțele care afectează metabolismul, localizarea enzimelor este determinată în diferite țesuturi, celule și formațiuni subcelulare, a căror activitate se modifică în mod semnificativ. În toate cazurile, vorbim despre acele substraturi biologice - „ținte” cu care interacționează medicamentul.

„Ținte” pentru droguri

Receptorii, canalele ionice, enzimele, sistemele de transport și genele servesc drept „ținte” pentru medicamente.

Receptorii sunt numiți grupuri active de macromolecule de substrat cu care interacționează o substanță. Se numesc receptori care asigură manifestarea acțiunii substanțelor specific.

Se disting următoarele 4 tipuri de receptori (Fig.

I. Receptoare care controlează direct funcția canalelor ionice. Acest tip de receptor cuplat direct cu canale ionice include receptori n-colinergici, receptori GABAA, receptori glutamat.

II. Receptori cuplați la efector prin sistemul „Proteine ​​G - transmițătoare secundare” sau sistemul „Proteine ​​G - canale ionice”. Astfel de receptori sunt disponibili pentru mulți hormoni și mediatori (receptori m-colinergici, receptori adrenergici).

III. Receptoare care controlează direct funcția unei enzime efectoare. Acestea sunt direct legate de tirozin kinază și reglează fosforilarea proteinelor. Receptorii insulinei, o serie de factori de creștere, sunt aranjați în conformitate cu acest principiu.

IV. Receptoare care controlează transcrierea ADN-ului. Spre deosebire de receptorii cu membrană de tipul I-III, aceștia sunt receptori intracelulari (proteine ​​solubile citosolice sau nucleare). Hormonii steroizi și tiroidieni interacționează cu astfel de receptori.

Având în vedere efectul substanțelor asupra receptorilor postsinaptici, trebuie remarcată posibilitatea legării alosterice a substanțelor atât de origine endogenă (de exemplu, glicină), cât și exogenă (de exemplu, anxiolitice benzodiazepinice). Interacțiunea alosterică cu receptorul nu provoacă un „semnal”. Cu toate acestea, există o modulare a principalului efect mediator, care poate fi intensificat și slăbit. Crearea de substanțe de acest tip deschide noi posibilități pentru reglarea funcțiilor sistemului nervos central. O caracteristică a neuromodulatorilor alosterici este că aceștia nu au un efect direct asupra transmisiei mediatorului principal, ci îl modifică doar în direcția dorită.

Descoperirea receptorilor presinaptici a jucat un rol important în înțelegerea mecanismelor de reglare a transmisiei sinaptice. Au fost studiate căile de autoreglare homotropă (acțiunea unui mediator eliberator asupra receptorilor presinaptici ai aceleiași terminații nervoase) și reglarea heterotropă (reglarea presinaptică datorată unui alt mediator) de eliberare a mediatorului, ceea ce a făcut posibilă reevaluarea caracteristicilor acțiunea multor substanțe. Aceste informații au servit și ca bază pentru o căutare direcționată a mai multor medicamente (de exemplu, prazosin).

Afinitatea unei substanțe pentru un receptor, care duce la formarea unui „receptor-substanță” complex cu acesta, este notată de termenul „afinitate”. Capacitatea unei substanțe, atunci când interacționează cu un receptor, de a o stimula și de a provoca unul sau alt efect se numește activitate intrinsecă.

Figura 1. Tipuri de ținte moleculare pentru acțiunea medicamentului.

O țintă moleculară este o moleculă sau un ansamblu molecular care are un situs de legare specific pentru un compus biologic activ. Ținta moleculară poate fi proteina membranară care recunoaște hormoni sau neurotransmițători (receptori), precum și canale ionice, acizi nucleici, molecule purtătoare sau enzime. După cum se poate vedea din Figura 2, nu toți compușii medicamentului acționează asupra receptorilor. Majoritatea medicamentelor trebuie să se lege de o țintă moleculară pentru a fi eficiente, dar există excepții. Deja în primele studii ale efectelor medicamentelor asupra țesuturilor animale la sfârșitul secolului al XIX-lea. a devenit clar că majoritatea PAV au un efect specific în anumite țesuturi, adică un compus care are efect asupra unui tip de țesut poate să nu afecteze altul; aceeași substanță poate avea efecte complet diferite asupra țesuturilor diferite. De exemplu, alcaloidul pilocarpină, ca și neurotransmițătorul acetilcolină, provoacă contracția mușchilor netezi intestinali și încetinește ritmul cardiac. Având în vedere aceste fenomene, Samuel Langley (1852-1925) în 1878, pe baza unui studiu al efectelor alcaloizilor pilocarpină și atropină asupra salivației, a sugerat că „există unele substanțe receptoare ... cu care ambii pot forma compuși. " Mai târziu, în 1905, în timp ce studia efectele nicotinei și curare asupra mușchilor scheletici, a descoperit că nicotina induce contracții atunci când acționează asupra anumitor zone mici ale mușchiului. Langley a concluzionat că „substanța receptorului” pentru nicotină se află în aceste locuri și că curarea acționează prin blocarea interacțiunii nicotinei cu receptorul.

Figura 2. Eficacitatea împotriva agonistului endogen.

Astfel, este evident că acțiunea unor compuși se poate datora nu atât dezvoltării unui răspuns biologic la legarea de o țintă moleculară, cât mai degrabă unui obstacol în legarea unui ligand endogen. Într-adevăr, dacă luăm în considerare interacțiunea ligandului și a receptorului, se poate observa că compușii medicamentoși existenți în prezent pot juca rolul atât al unui agonist, cât și al unui antagonist. Figura 3 prezintă o clasificare mai detaliată a liganzilor în raport cu efectele cauzate de aceștia. Agoniștii diferă prin forța și direcția răspunsului fiziologic provocat de aceștia. Această clasificare nu este legată de afinitatea liganzilor și se bazează numai pe magnitudinea răspunsului receptorului. Astfel, se pot distinge următoarele clase de agoniști:

o Superagonist - un compus capabil să provoace un răspuns fiziologic mai puternic decât un agonist endogen.

o Agonist complet - un compus care produce același răspuns ca un agonist endogen (de exemplu, izoprenalină, agonist al receptorilor β-adrenergici).

o Dacă există un răspuns mai mic, compusul este numit agonist parțial (de exemplu, aripiprazolul este un agonist parțial al receptorilor dopaminei și serotoninei).

o Dacă receptorul are o activitate bazală (constitutivă), unele substanțe - agoniști inversi - îl pot reduce. În special, agoniștii inversi ai receptorilor GABA A au efecte anxiogene sau spasmogene, dar pot spori abilitățile cognitive.

Având în vedere mecanismul de legare al ligandului și al moleculei receptorului, se poate observa că specificitatea și rezistența legării se datorează caracteristicilor structurale ale ambelor componente. În special, un rol important îl joacă centrul activ al proteinelor - o anumită parte a unei molecule proteice, de regulă, situată în adâncirea sa („buzunar”), formată din radicalii de aminoacizi colectați într-un anumit sit spațial în timpul formarea unei structuri terțiare și capabilă de legare complementară la un ligand. În secvența liniară a lanțului polipeptidic, radicalii care formează situsul activ pot fi localizați la o distanță considerabilă unul de celălalt.

Specificitatea ridicată a legării proteinei de ligand este asigurată de complementaritatea structurii centrului activ al proteinei cu structura ligandului. Complementaritatea este înțeleasă ca corespondență spațială și chimică a moleculelor care interacționează. Ligandul trebuie să poată intra și să coincidă spațial cu conformația sitului activ. Această coincidență poate fi incompletă, dar datorită labilității conformaționale a proteinei, centrul activ este capabil de modificări ușoare și este „ajustat” la ligand. În plus, trebuie să apară legături între grupurile funcționale ale ligandului și radicalii aminoacizi care formează situsul activ, care dețin ligandul în situsul activ. Legăturile dintre ligand și centrul activ al proteinei pot fi atât non-covalente (ionice, hidrogenate, hidrofobe), cât și covalente. Situl activ al unei proteine ​​este un sit relativ izolat de mediul proteic înconjurător, format din reziduuri de aminoacizi. În această zonă, fiecare reziduu, datorită dimensiunii sale individuale și grupurilor funcționale, formează „relieful” centrului activ.

Combinația acestor aminoacizi într-un singur complex funcțional modifică reactivitatea radicalilor lor, la fel cum se schimbă sunetul unui instrument muzical dintr-un ansamblu. Prin urmare, reziduurile de aminoacizi care alcătuiesc situsul activ sunt deseori numite „ansamblu” de aminoacizi.

Proprietățile unice ale centrului activ depind nu numai de proprietățile chimice ale aminoacizilor care îl formează, ci și de orientarea lor reciprocă exactă în spațiu. Prin urmare, chiar și încălcări minore ale conformației generale a proteinei ca urmare a modificărilor punctuale în structura sa primară sau condițiile de mediu pot duce la o schimbare a proprietăților chimice și funcționale ale radicalilor care formează centrul activ, perturba legarea proteinei la ligand și funcția acestuia. În timpul denaturării, centrul activ al proteinelor este distrus, iar activitatea lor biologică se pierde.

Centrul activ este adesea format în așa fel încât accesul apei la grupurile funcționale ale radicalilor săi este limitat; sunt create condiții pentru legarea ligandului de radicalii aminoacizi.

În unele cazuri, ligandul este atașat doar la unul dintre atomii cu o anumită reactivitate, de exemplu, atașarea O 2 la fierul mioglobinei sau hemoglobinei. Cu toate acestea, proprietățile acestui atom de a interacționa selectiv cu O 2 sunt determinate de proprietățile radicalilor care înconjoară atomul de fier din temă. Hemul se găsește și în alte proteine, cum ar fi citocromii. Cu toate acestea, funcția atomului de fier în citocromi este diferită, servește ca intermediar pentru transferul de electroni de la o substanță la alta, în timp ce fierul devine di- sau trivalent.

Situsul de legare ligand-proteină este adesea localizat între domenii. De exemplu, enzima proteolitică tripsină, care este implicată în hidroliza legăturilor peptidice ale proteinelor alimentare din intestin, are 2 domenii separate printr-o canelură. Suprafața interioară a canelurii este formată din radicalii aminoacizi ai acestor domenii, care sunt situați departe unul de celălalt în lanțul polipeptidic (Ser 177, His 40, Asp 85).

Diferite domenii dintr-o proteină se pot mișca unul față de celălalt atunci când interacționează cu un ligand, ceea ce facilitează funcționarea suplimentară a proteinei. De exemplu, luați în considerare activitatea hexokinazei, o enzimă care catalizează transferul unui reziduu de fosfor de la ATP la o moleculă de glucoză (în timpul fosforilării sale). Situl activ al hexokinazei este situat în fisura dintre cele două domenii. Când hexokinaza se leagă de glucoză, domeniile înconjurătoare se apropie unul de altul, iar substratul este prins, ceea ce facilitează fosforilarea sa ulterioară.

Principala proprietate a proteinelor care stau la baza funcțiilor lor este selectivitatea legării liganzilor specifici de anumite părți ale moleculei de proteină.

Clasificarea ligandului

· Liganzii pot fi substanțe anorganice (adesea ioni metalici) și organice, cu greutate moleculară mică și substanțe cu greutate moleculară mare;

· Există liganzi care își schimbă structura chimică atunci când sunt atașați la centrul activ al proteinei (modificări ale substratului în centrul activ al enzimei);

· Există liganzi care se leagă de proteină numai în momentul funcționării (de exemplu, O 2 transportat de hemoglobină) și liganzi care sunt legați permanent de proteină care joacă un rol auxiliar în funcționarea proteinelor (de exemplu, fierul , care face parte din hemoglobina).

În cazurile în care reziduurile de aminoacizi care formează centrul activ nu pot asigura funcționarea unei proteine ​​date, moleculele neproteice se pot atașa la anumite părți ale centrului activ. Deci, în centrul activ al multor enzime există un ion metalic (cofactor) sau o moleculă organică neproteică (coenzimă). Partea nonproteică, care este strâns legată de centrul activ al proteinei și este necesară funcționării sale, se numește „grupa prostatică”. Mioglobina, hemoglobina și citocromii au o grupă protetică în centrul activ - hem conținând fier.

Unirea protomerilor într-o proteină oligomerică este un exemplu de interacțiune a liganzilor cu greutate moleculară mare. Fiecare protomer, conectat la alți protomeri, le servește drept ligand, la fel cum servesc pentru el.

Uneori, atașarea unui ligand modifică conformația proteinei, rezultând formarea unui situs de legare cu alți liganzi. De exemplu, proteina calmodulină, după ce se leagă de patru ioni Ca 2+ în anumite situri, capătă capacitatea de a interacționa cu unele enzime, schimbându-și activitatea.

Un concept important în teoria interacțiunii dintre un ligand și un centru activ al unei ținte biologice este „complementaritatea”. Centrul activ al enzimei trebuie să corespundă într-un anumit mod ligandului, ceea ce se reflectă în unele cerințe pentru substrat.

Figura 3. Schema de interacțiune între ligand și țintă moleculară.

De exemplu, este de așteptat ca pentru o interacțiune reușită, să fie necesară potrivirea dimensiunilor centrului activ și a ligandului (vezi poziția 2 din Figura 3), ceea ce face posibilă creșterea specificității interacțiunii și protejarea activului centru de substraturi evident inadecvate. În același timp, când apare complexul „centru activ-ligand”, sunt posibile următoarele tipuri de interacțiuni:

· Legăturile Van der Waals (poziția 1, figura 3), cauzate de fluctuațiile norilor de electroni din jurul atomilor vecini polarizați în mod opus;

· Interacțiuni electrostatice (poziția 3, figura 3), care apar între grupuri încărcate opus;

· Interacțiuni hidrofobe (poziția 4, figura 3) datorită atracției reciproce a suprafețelor nepolare;

· Legături de hidrogen (poziția 5, figura 3), care apar între un atom mobil de hidrogen și atomii electronegativi de fluor, azot sau oxigen.

În ciuda rezistenței relativ reduse a interacțiunilor descrise (în comparație cu legăturile covalente), nu trebuie subestimată importanța lor, care se reflectă în creșterea afinității de legare.

Rezumând cele de mai sus, se poate observa că procesul de legare a unui ligand și a unei ținte moleculare este un proces foarte specific, controlat atât de dimensiunea ligandului, cât și de structura acestuia, ceea ce face posibilă asigurarea selectivității interacțiunii. Cu toate acestea, este posibilă o interacțiune între o proteină și un substrat care nu îi este caracteristică (așa-numita inhibiție competitivă), care se exprimă prin legarea la un situs activ cu un ligand similar, dar nu țintă. Trebuie remarcat faptul că inhibiția competitivă este posibilă atât in vivo (inhibarea de către malonat a enzimei succinat dehidrogenază, inhibarea fumarat hidratazei de către acidul piromelitic), cât și artificial, în timp ce luați medicamente (inhibarea monoaminooxidazei prin iproniazidă, nialamidă, inhibarea dinhibarea structurii acide a enzimei de conversie a angiotensinei de către captopril, enalapril).

Astfel, este posibil să se schimbe în mod intenționat activitatea multor sisteme moleculare folosind compuși sintetici cu o structură similară cu substraturile naturale.

Cu toate acestea, o înțelegere superficială a mecanismelor de interacțiune dintre liganzi și ținte moleculare poate fi extrem de periculoasă și poate duce adesea la consecințe tragice. Cel mai faimos caz poate fi considerat așa-numitul. „Tragedia talidomidei”, care a dus la nașterea a mii de copii cu malformații congenitale datorate consumului de talidomidă compus medicamentos insuficient studiat de către femeile însărcinate.

Prelegerea 3. Întrebări de bază de farmacodinamică

Acțiunea locală și resorptivă a medicamentelor

Acțiunea unei substanțe, care se manifestă la locul aplicării sale, se numește locală. De exemplu, agenții de învăluire acoperă membrana mucoasă, prevenind iritarea terminațiilor nervoase aferente. Cu toate acestea, un efect cu adevărat local este foarte rar observat, deoarece substanțele pot fi parțial absorbite sau pot avea un efect reflex.

Acțiunea unei substanțe care se dezvoltă după absorbția și intrarea sa în fluxul sanguin general, apoi în țesuturi, se numește resorbtivă. Efectul resorptiv depinde de calea de administrare a medicamentului și de capacitatea acestuia de a penetra barierele biologice.

Cu acțiune locală și resorptivă, medicamentele au un efect direct sau reflex. Efectul direct se realizează la locul contactului direct al substanței cu țesutul. Cu un efect reflex, substanțele afectează extero- sau interoreceptori, prin urmare efectul se manifestă printr-o modificare a stării fie a centrilor nervoși corespunzători, fie a organelor executive. Deci, utilizarea tencuielilor de muștar în patologia organelor respiratorii îmbunătățește reflex trofismul acestora (prin intermediul exteroreceptorilor pielii).

Sarcina principală farmacodinamica- să afle unde și cum acționează drogurile, provocând anumite efecte, adică să stabilească țintele cu care interacționează drogurile.

Receptorii, canalele ionice, enzimele, sistemele de transport și genele acționează ca ținte pentru medicamente. Receptorii sunt numiți grupuri active de macromolecule de substrat cu care interacționează o substanță. Receptorii care asigură manifestarea acțiunii unei substanțe sunt numiți specifici.

Există 4 tipuri de receptori:

§ receptori care controlează direct funcția canalelor ionice (receptori H-colinergici, receptori GABAA);

§ receptori cuplați la efector prin sistemul „G-proteine-transmițătoare secundare” sau „G-proteine-canale ionice”. Astfel de receptori sunt disponibili pentru mulți hormoni și mediatori (receptori M-colinergici, receptori adrenergici);

§ receptori care controlează în mod direct funcția enzimei efectoare. Sunt direct legate de tirozin kinază și reglează fosforilarea proteinelor (receptorii insulinei);

§ receptori pentru transcrierea ADN-ului. Aceștia sunt receptori intracelulari. Hormonii steroizi și tiroidieni interacționează cu ei.

Afinitatea unei substanțe pentru un receptor, care duce la formarea unui „receptor-substanță” complex cu acesta, este notată de termenul „afinitate”. Capacitatea unei substanțe, atunci când interacționează cu un receptor specific, de a o stimula și de a provoca unul sau alt efect se numește activitate intrinsecă.

Ţintă este o moleculă cu un loc de legare pentru un medicament. Această moleculă poate conține proteine ​​de membrană care recunosc hormoni sau neurotransmițători (receptori), precum și canale ionice, acizi nucleici, molecule purtătoare sau enzime. Dar nu toate medicamentele acționează asupra receptorilor.

Majoritatea medicamentelor trebuie să se lege de o țintă moleculară pentru a avea un efect, dar există excepții. Deja în primele studii ale efectelor medicamentelor asupra țesuturilor animale la sfârșitul secolului al XIX-lea. a devenit clar că majoritatea medicamentelor au un efect specific în anumite țesuturi, adică:

Un medicament care funcționează pe un tip de țesut poate să nu funcționeze pe altul;
un medicament poate avea efecte foarte diferite asupra diferitelor țesuturi.

De exemplu, alcaloid pilocarpină La fel ca neurotransmițătorul acetilcolină, provoacă contracția mușchilor netezi intestinali și încetinește ritmul cardiac. Având în vedere aceste fenomene, Samuel Langley (1852-1925) în 1878, pe baza unui studiu al efectelor alcaloizilor pilocarpină și atropină asupra salivației, a sugerat că „există unele substanțe receptoare ... cu care ambii pot forma compuși. "

Mai târziu, în 1905 gÎn timp ce studia efectele nicotinei și curare asupra mușchilor scheletici, el a constatat că nicotina induce contracții atunci când acționează asupra anumitor zone mici ale mușchiului. Langley a concluzionat că „substanța receptorului” pentru nicotină se află în aceste locuri și că curarea acționează prin blocarea interacțiunii nicotinei cu receptorul.

Se crede că Paul Ehrlich(1854-1915) a dezvoltat independent teoria receptorilor, observând câte coloranți organici colorează selectiv componentele specifice ale celulei. În 1885, el a sugerat că celulele au „lanțuri laterale” sau „receptori”, la care medicamentele sau toxinele se pot lega pentru a acționa. Ehrlich este încă cunoscut pentru ideea sa de „glonț magic” - un compus chimic format pentru a detecta toxicitatea selectivă, de exemplu, un agent infecțios.

In afara de asta, Ehrlich derivați organici sintetizați ai arsenului, care au fost utilizați anterior în tratament. Dezvoltând teoria receptorilor, Ehrlich a fost primul care a arătat că reversibilitatea rapidă a acțiunii alcaloizilor indică legături chimice fragile (non-covalente) între medicament și receptori.

Progrese recente în biologia moleculară dezvăluie natura legăturii medicament-receptor la nivel molecular. Astăzi, un receptor este înțeles ca o structură moleculară specifică care acționează ca o țintă moleculară pentru un grup de medicamente corespunzătoare (anterior, centrul de legare nu era definit separat de ținta moleculară și întregul complex ca întreg era considerat receptor) .

Pentru droguri acționând asupra enzimelor, o enzimă este o țintă moleculară. Receptorul este partea enzimei care se leagă de medicament. Pentru majoritatea medicamentelor, țintele moleculare sunt proteine, carbohidrați, lipide și alte macromolecule pe care le vizează medicamentele. Din această poziție, țintele moleculare sunt identificate mai exact decât alți receptori.

Receptorii de azi identificate și caracterizate folosind metode de biologie moleculară. Unele tipuri de medicamente pot fi ușor explicate fără a implica ținte moleculare umane. Aceste tipuri de medicamente includ antiacide (tampoane) care reduc acidul din stomac, laxative care formează forme și agenți de complexare. Există substanțe al căror mecanism de acțiune se caracterizează prin absența unei specificități chimice clare. Un prim exemplu este anestezicele generale gazoase și volatile, inclusiv xenonul cu gaz inert.

Pentru acestea droguri este practic imposibil să se determine un situs de legare sau o singură țintă moleculară. Cu toate acestea, efectele farmacologice ale acestora se datorează probabil acțiunii lor asupra unei componente a membranei (de exemplu, canale ionice dependente de tensiune sau ligand). Această componentă este o țintă moleculară pentru anestezice.

Farmacodinamica este o secțiune a farmacologiei clinice care studiază mecanismele de acțiune, natura, puterea și durata efectelor farmacologice ale medicamentelor utilizate în practica clinică.

Modalități de expunere la medicamente a corpului uman

Majoritatea medicamentelor, prin legarea la receptori sau alte molecule țintă, formează un complex „medicament-receptor”, în timp ce anumite procese fiziologice sau biochimice (sau schimbarea lor cantitativă) sunt declanșate în corpul uman. În acest caz, ei vorbesc despre acțiunea directă a drogurilor. Structura unui medicament cu acțiune directă, de regulă, este similară cu structura unui mediator endogen (totuși, atunci când un medicament și un mediator interacționează cu un receptor, sunt adesea înregistrate diferite efecte).

Grupuri de droguri

Pentru comoditate, să luăm valoarea efectului mediatorului endogen care se leagă de receptor, egal cu unul. Pe baza acestei ipoteze există o clasificare a medicamentelor.

Agoniștii sunt medicamente care se leagă de aceiași receptori ca și mediatorii endogeni. Agoniștii produc un efect egal cu unul (sau mai mare decât unul).

Antagoniști - medicamente care se leagă de aceiași receptori ca mediatori endogeni; nu au niciun efect (în acest caz, se vorbește despre „efect zero”).

Agoniștii parțiali sau agoniștii antagoniști sunt medicamente care se leagă de aceiași receptori ca mediatorii endogeni. Efectul înregistrat atunci când un agonist parțial interacționează cu un receptor este întotdeauna mai mare decât zero, dar mai mic decât unul.

Toți mediatorii naturali sunt agoniști ai receptorilor lor.

Adesea, se observă un efect indirect, care constă în schimbarea activității moleculelor țintă sub influența medicamentelor (afectând astfel diferite procese metabolice).

Moleculele țintă ale medicamentului

Un medicament, prin legarea la o moleculă țintă aparținând unei celule (sau localizată extracelular), își modifică starea funcțională, ducând la o creștere, scădere sau stabilizare a reacțiilor determinate filogenetic ale organismului.

Receptorii.

- Membrană (receptori tip I, II și III).

- Intracelular (receptori de tip IV).

Molecule țintă fără receptor ale membranei citoplasmatice.

- Canalele ionice citoplasmatice.

- Proteine ​​și lipide nespecifice ale membranei citoplasmatice.

Imunoglobulină țintă molecule.

Enzime.

Compuși anorganici (de exemplu, acid clorhidric și metale).

Moleculele țintă au complementaritate cu mediatori endogeni și medicamente corespunzătoare, care constă într-un anumit aranjament spațial al grupurilor funcționale ionice, hidrofobe, nucleofile sau electrofile. Multe medicamente (antihistaminice de generația I, antidepresive triciclice și altele) se pot lega de molecule țintă similare morfologic, dar funcțional diferite.

Tipuri de legături medicamentoase cu molecule țintă

Cele mai slabe legături dintre medicament și molecula țintă sunt legăturile van der Waals datorate interacțiunilor dipolului; cel mai adesea, se determină specificitatea interacțiunii dintre medicament și molecula țintă. Legăturile hidrofobe caracteristice medicamentelor steroizi sunt mai puternice. Proprietățile hidrofobe ale hormonilor glucocorticosteroizi și ale stratului lipidic al membranei plasmatice permit astfel de medicamente să pătrundă cu ușurință prin membranele citoplasmatice și intracelulare în celulă și nucleu către receptorii lor. Legături de hidrogen și mai puternice se formează între atomii de hidrogen și oxigen ai moleculelor vecine. Legăturile de hidrogen și van der Waals apar în prezența complementarității dintre medicamente și moleculele țintă (de exemplu, între un agonist sau antagonist și un receptor). Puterea lor este suficientă pentru formarea complexului medicament-receptor.

Cele mai puternice legături sunt ionice și covalente. Legăturile ionice se formează, de regulă, între ionii metalici și reziduurile acizilor puternici (antiacizi) în timpul polarizării. Când un medicament este combinat cu un receptor, apar legături covalente ireversibile. Antagonis-

de acțiune ireversibilă se leagă de receptori covalent. Formarea legăturilor covalente de coordonare are o mare importanță. Complexele chelate stabile (de exemplu, combinația unui medicament și antidotul său, unitiol * cu digoxină) este un model simplu al unei legături covalente de coordonare. Când se formează o legătură covalentă, molecula țintă este de obicei oprită. Acest lucru explică formarea unui efect farmacologic persistent (efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic este rezultatul interacțiunii sale ireversibile cu ciclooxigenaza plachetară), precum și dezvoltarea unor efecte secundare (efectul ulcerogen al acidului acetilsalicilic este o consecință a formării a unei legături inextricabile între acest medicament și ciclooxigenaza celulelor mucoasei gastrice).

Molecule țintă de membrană plasmatică fără receptor

Medicamentele utilizate pentru anestezia prin inhalare sunt un exemplu de medicamente care se leagă de moleculele țintă care nu sunt receptori ai membranei plasmatice. Mijloace pentru anestezie prin inhalare (halotan, enfluran *) se leagă nespecific de proteine ​​(canale ionice) și lipide ale membranei plasmatice a neuronilor centrali. Există opinia că, ca urmare a unei astfel de legări, medicamentele perturbă conductivitatea canalelor ionice (inclusiv a canalelor de sodiu), ducând la o creștere a pragului potențialului de acțiune și la o scădere a frecvenței apariției acestuia. Mijloacele de anestezie prin inhalare, care se conectează cu elementele membranelor neuronilor centrali, determină o schimbare reversibilă a structurii lor ordonate. Acest fapt este confirmat de studii experimentale: animalele anesteziate ies rapid din starea de anestezie generală atunci când sunt plasate într-o cameră hiperbară, unde se refac tulburările de membrană.

Structurile plasmatice fără receptor (canale de sodiu cu tensiune) servesc, de asemenea, ca molecule țintă pentru anestezicele locale. Medicamentele, prin legarea la canalele de sodiu dependente de tensiune ale axonilor și neuronilor centrali, blochează canalele și astfel perturbă conductivitatea lor pentru ioni de sodiu. Ca urmare, există o încălcare a depolarizării celulare. Dozele terapeutice de anestezice locale blochează conducerea nervilor periferici, iar cantitățile lor toxice inhibă, de asemenea, neuronii centrali.

Unelor medicamente le lipsește propriile molecule țintă. Cu toate acestea, aceste medicamente acționează ca substraturi pentru multe reacții metabolice. Există un concept de „acțiune substrat” a medicamentelor:

sunt folosite pentru a compensa lipsa diferitelor substraturi necesare organismului (de exemplu, aminoacizi, vitamine, complexe vitamino-minerale și glucoză).

Receptorii

Receptorii sunt macromolecule sau polipeptide proteice, adesea combinate cu ramuri de polizaharide și reziduuri de acizi grași (glicoproteine, lipoproteine). Fiecare medicament poate fi comparat cu o cheie care se potrivește blocării sale - un receptor specific pentru o anumită substanță. Cu toate acestea, doar o porțiune a moleculei receptorului, numită situs de legare, reprezintă gaura cheii. Medicamentul, combinat cu receptorul, potențează formarea de modificări conformaționale în acesta, ducând la modificări funcționale în alte părți ale moleculei receptorului.

Un model tipic de receptor include patru etape.

Legarea medicamentelor de un receptor situat pe suprafața celulei (sau intracelular).

Formarea complexului receptorului LS și, în consecință, o modificare a conformației receptorului.

Transmiterea semnalului de la complexul LS-receptor către celulă prin diferite sisteme efectoare care amplifică și interpretează acest semnal de multe ori.

Răspuns celular (rapid și întârziat).

Există patru tipuri de receptori semnificativi din punct de vedere farmacologic.

Receptorii sunt canale ionice.

Receptorii cuplați cu proteina G.

Receptori cu activitate tirozin kinazică.

Receptorii intracelulari. Receptorii de membrană

Receptorii de tip I, II și III sunt încorporați în membrana plasmatică - proteine ​​transmembranare în raport cu membrana celulară. Receptorii de tip IV sunt localizați intracelular - în nucleu și alte structuri subcelulare. În plus, se secretă receptori de imunoglobulină, care sunt macromolecule de glicoproteină.

Receptorii de tip I au aspectul și structura canalelor ionice, au site-uri pentru legarea la un anumit medicament sau mediator care induce deschiderea canalului ionic format de receptor. Unul dintre reprezentanții receptorilor de tip I, receptorul N-colinergic, este o glicoproteină formată din cinci subunități polipeptidice transmembranare. Există patru tipuri de subunități - de tip α, β, γ și δ. Glicoproteina conține o subunitate de tipuri β, γ și δ și

două subunități α. Subunitățile polipeptidice transmembranare au forma unor cilindri care pătrund în membrană și înconjoară un canal îngust. Fiecare tip de subunitate codifică propria genă (cu toate acestea, genele au o omologie semnificativă). Siturile de legare a acetilcolinei sunt situate la „capetele extracelulare” ale subunităților α. Când medicamentul se leagă de aceste locuri, se observă modificări conformaționale, ceea ce duce la extinderea canalului și facilitarea conductivității ionilor de sodiu și, în consecință, la depolarizarea celulei.

Receptorii de tip I, pe lângă receptorul N-colinergic, includ și receptorii GABA A, glicina și receptorii glutamat.

Receptorii cuplați cu proteina G (tip II) sunt cel mai mare grup de receptori găsiți în corpul uman; îndeplinește funcții importante. Majoritatea neurotransmițătorilor, hormonilor și medicamentelor se leagă de receptorii de tip II. Cei mai răspândiți receptori celulari de acest tip includ vasopresina și angiotensina, receptorii α-adrenergici, receptorii β-adrenergici și receptorii m-colinergici, opiaceele și dopamina, adenozina, histamina și mulți alți receptori. Toți receptorii de mai sus sunt țintele medicamentelor care alcătuiesc grupuri farmacologice extinse.

Fiecare receptor de al doilea tip este un lanț polipeptidic cu un capăt N-terminal (situat în mediul extracelular) și un capăt C-terminal (situat în citoplasmă). În acest caz, lanțul polipeptidic al receptorului pătrunde membrana plasmatică a celulei de șapte ori (are șapte segmente transmembranare). Astfel, structura receptorului de tip II poate fi comparată cu un fir care sutură alternativ țesutul de ambele părți de șapte ori. Specificitatea diferiților receptori de al doilea tip depinde nu numai de secvența de aminoacizi, ci și de lungimea și raportul „buclelor” care ies în afară și în celulă.

Receptorii de al doilea tip formează complexe cu proteine ​​G de membrană. Proteinele G sunt compuse din trei subunități: α, β și γ. După legarea receptorului de medicament, se formează complexul medicament-receptor. Apoi, apar modificări conformaționale în receptor. Proteina G, care se leagă de una sau două subunități cu „țintele” sale, le activează sau le inhibă. Adenilat ciclază, fosfolipază C, canale ionice, guanozin monofosfat ciclic (cGMP) -fosfodiesterază - ținte ale proteinei G. De obicei, enzimele activate transmit și amplifică un „semnal” prin intermediul sistemelor de mesagerie secundare.

Receptori cu activitate tirozin kinazică

Receptori cu activitate tirozin kinazică (tip III) - receptori pentru hormoni peptidici care reglează creșterea, diferențierea și

dezvoltare. Hormonii peptidici includ, de exemplu, insulina, factorul de creștere epidermică, factorul de creștere a trombocitelor. De obicei, legarea unui receptor la un hormon activează proteina tirozin kinază, care este porțiunea (domeniul) citoplasmatică a receptorului. Ținta protein kinazei este un receptor cu capacitatea de autofosforilare. Fiecare receptor polipeptidic are un segment transmembranar (domeniu).

Cu toate acestea, după cum au arătat studiile, nu tirozin protein kinaza, ci guanilat ciclaza, care catalizează formarea unui cGMP mesager secundar, îndeplinește funcțiile domeniului citoplasmatic al receptorului peptidului natriuretic atrial.

Receptorii intracelulari

Receptorii intracelulari (tip IV) includ receptori pentru glucocorticosteroizi și hormoni tiroidieni, precum și receptori pentru retinoizi și vitamina D. Grupul receptorilor intracelulari include receptori care nu sunt asociați cu membrana plasmatică, localizați în interiorul nucleului celular (aceasta este diferența principală) .

Receptorii intracelulari sunt proteine ​​solubile care leagă ADN-ul, care reglează transcrierea anumitor gene. Fiecare receptor de tip IV constă din trei domenii - legare hormonală, centrală și N-terminală (domeniul N-terminal al moleculei receptorului). Acești receptori reglează calitativ și cantitativ nivelul transcripției unui anumit „set” de gene specifice fiecărui receptor și provoacă, de asemenea, o modificare a stării biochimice și funcționale a celulei și a proceselor sale metabolice.

Sisteme efectoare de receptor

Există diferite modalități de transmitere a semnalelor formate în timpul funcționării receptorilor către celulă. Calea de semnalizare depinde de tipul de receptor (Tabelul 2-1).

Mesagerii secundari principali sunt adenozin monofosfat ciclic (AMPc), ioni de calciu, trifosfat de inozitol și diacilglicerol.

Imunoglobuline (receptori de imunoglobulină)

Cu ajutorul receptorilor de imunoglobulină, celulele au capacitatea de a se „recunoaște” reciproc sau antigene. Ca urmare a interacțiunii receptorilor, are loc aderența unei celule la o celulă sau a unei celule la un antigen. Acest tip de receptor include, de asemenea, anticorpi care circulă liber în fluidele extracelulare și nu sunt asociați cu structurile celulare. Anticorpii, care „marcează” antigenii pentru fagocitoza ulterioară, sunt responsabili de dezvoltarea imunității umorale.

Tabelul 2-1. Sistemele efectoare ale receptorilor

Tip de receptor Exemplu de receptor Metode de transmitere a semnalului

Tipul de imunoglobuline include receptori care îndeplinesc funcția de „semnalizare” în formarea diferitelor tipuri și faze ale răspunsului imun și ale memoriei imune.

Reprezentanții principali ai receptorilor de tip imunoglobulină (superfamilie).

Anticorpi - imunoglobuline (Ig).

Receptorii celulelor T.

Glicoproteine ​​MHC I și MHC II (Complex major de histocompatibilitate- principalul complex de histocompatibilitate).

Glicoproteine ​​de adeziune celulară (de exemplu, CD2, CD4 și CD8).

Unele lanțuri polipeptidice ale complexului CD3 asociate cu receptorii celulelor T.

Receptorii Fc localizați pe diferite tipuri de leucocite (limfocite, macrofage, neutrofile).

Izolarea funcțională și morfologică a receptorilor de imunoglobulină le permite să se distingă într-un tip separat.

Enzime

Multe medicamente, prin legarea de enzime, le inhibă sau le activează reversibil sau ireversibil. Astfel, agenții anticolinesterazici sporesc acțiunea acetilcolinei prin blocarea enzimei care o descompune, acetilcolinesteraza. Inhibitorii anhidrazei carbonice sunt un grup de diuretice care indirect (sub influența anhidrazei carbonice) reduc reabsorbția ionilor de sodiu din tubii proximali. AINS sunt inhibitori ai ciclooxigenazei. Cu toate acestea, acidul acetilsalicilic, spre deosebire de alte AINS, blochează ireversibil ciclooxigenaza prin acetilarea reziduurilor de serină (aminoacizi) din molecula enzimei. Există două generații de inhibitori ai monoaminooxidazei (MAO). Inhibitori MAO - medicamente aparținând grupului de antidepresive. Inhibitori MAO de primă generație (cum ar fi fenelzina și izocarboxazida) blochează ireversibil enzima care oxidează monoaminele, cum ar fi norepinefrina * și serotonina (deficiențele se găsesc în depresie). O nouă generație de inhibitori MAO (de exemplu, moclobemidă) inhibă reversibil enzima; în același timp, se observă o severitate mai mică a efectelor secundare (în special, sindromul "tiramină").

Compuși anorganici

Există medicamente care neutralizează sau leagă în mod specific formele active ale diferiților compuși anorganici. Deci, antiacidele neutralizează excesul de acid clorhidric al sucului gastric, reduc

are efectul său dăunător asupra membranei mucoase a stomacului și a duodenului.

Agenții chelatori (agenți chelatori) se combină cu anumite metale pentru a forma compuși complexi inerți chimic. Acest efect este utilizat în tratamentul otrăvirii cauzate de ingestia (sau inhalarea) substanțelor care conțin diverse metale (arsenic, plumb, fier, cupru).

Molecule țintă localizate pe organisme străine

Mecanismele de acțiune ale medicamentelor antibacteriene, antiprotozoale, antihelmintice, antifungice și antivirale sunt foarte diverse. Administrarea de medicamente antibacteriene, de regulă, duce la întreruperea diferitelor etape ale sintezei peretelui celular bacterian (de exemplu, la sinteza proteinelor sau ARN-ului defect într-o celulă bacteriană) sau la schimbarea altor mecanisme pentru menținerea vitalității activitatea microorganismului. Suprimarea sau eradicarea agentului infecțios este scopul principal al tratamentului.

Mecanismul acțiunii bactericide a antibioticelor β-lactamice, glicopeptidelor și izoniazidului este blocarea diferitelor etape ale sintezei peretelui celular al microorganismelor. Toate antibioticele β-lactamice (peniciline, cefalosporine, carbapeneme și monobactame) au un mod de acțiune similar. Penicilinele produc un efect bactericid prin legarea de proteinele bacteriilor care leagă penicilina (acestea funcționează ca enzime în etapa finală a sintezei componentei principale a peretelui celular bacterian - peptidoglicanul). Comunitatea mecanismului de acțiune al antibioticelor β-lactamice este crearea de obstacole pentru formarea de legături între lanțurile polimerice ale peptidoglicanilor folosind punți pentaglicinice (o parte a structurii medicamentelor antibacteriene seamănă cu lanțul D-alanil-D-alanină-peptidă al peretele celular bacterian). Glicopeptidele (vancomicina și teicoplanina *) interferează cu sinteza peretelui celular într-un mod diferit. Deci, vancomicina are un efect bactericid, combinându-se cu gruparea carboxil liberă a pentapeptidei; astfel, apare un obstacol spațial

alungirea (alungirea) cozii peptidoglicanului. Isoniazida (medicament anti-tuberculoză) inhibă sinteza acizilor micolici, o componentă structurală a peretelui celular micobacterian.

Mecanismul acțiunii bactericide a polimixinelor este de a perturba integritatea membranei citoplasmatice a bacteriilor.

Aminoglicozidele, tetraciclinele, macrolidele și cloramfenicolul * inhibă sinteza proteinelor celulare bacteriene. Ribozomii bacterieni (subunități 50S și subunități 30S) și ribozomii umani (subunități 6OS și subunități 40S) au structuri diferite. Acest lucru explică efectul selectiv al grupurilor numite de substanțe medicamentoase asupra microorganismelor. Aminoglicozidele și tetraciclinele se leagă de subunitatea 30S a ribozomului și inhibă legarea aminoacilului ARNt la locul A al acestui ARNt. În plus, aminoglicozidele interferează cu citirea ARNm prin blocarea sintezei proteinelor. Levomicetina * modifică procesul de transpeptidare (transferul lanțului de aminoacizi în creștere pe ribozom de la site-ul P la site-ul A la aminoacizii nou-aduți ai ARNt). Macrolidele se leagă de subunitatea 50S a ribozomului și inhibă procesul de translocație (transferul lanțului de aminoacizi de la situsul A la situsul P).

Chinolonele și fluorochinolonele inhibă gyrase-urile ADN (topoizomeraza II și topoizomeraza IV) - enzime care ajută la răsucirea ADN-ului bacterian într-o spirală, care este necesară pentru funcționarea sa normală.

Sulfonamidele inhibă dihidropteroatul sintetază, blocând astfel sinteza precursorilor de purine și pirimidine (acizi dihidropterici și dihidrofolici) necesari pentru construirea ADN-ului și ARN-ului. Trimetoprimul inhibă dihidrofolatul reductază (afinitatea pentru enzima bacteriană este foarte mare), perturbând formarea acidului tetrahidrofolic (un precursor al purinelor și pirimidinelor) din dihidrofolic. Deci, sulfonamidele și trimetoprimul acționează sinergic, blocând diferite etape ale aceluiași proces - sinteza purinelor și pirimidinelor.

5-Nitroimidazolii (metronidazol, tinidazol) au un efect bactericid selectiv împotriva bacteriilor ale căror sisteme enzimatice sunt capabile să reducă grupa nitro. Formele active reduse ale acestor medicamente, perturbând replicarea ADN și sinteza proteinelor, inhibă respirația tisulară.

Rifampicina (un medicament anti-tuberculoză) inhibă în mod specific sinteza ARN.

Agenții antifungici și antivirali au unele asemănări în mecanismele lor de acțiune. Derivații imidazolului și triazolului inhibă sinteza ergosterolului, principala componentă structurală

nentul peretelui celular fungic și medicamentele antibacteriene poliene (amfotericină, nistatină) se leagă de acesta. Flucitozina (medicament antifungic) blochează sinteza ADN-ului fungic. Multe medicamente antivirale (de exemplu, aciclovir, idoxuridină, zidovudină - analogi nucleozidici) inhibă, de asemenea, sinteza ADN-ului viral și

Receptorii N-colinergici ai sinapselor neuromusculare ale helmintilor sunt molecule țintă ale unor medicamente antihelmintice precum pirantelul și levamisolul. Stimularea acestor receptori determină paralizie spastică totală.

Natura, puterea și durata acțiunii drogurilor

Durata, puterea și metoda de interacțiune dintre medicament și molecula țintă caracterizează răspunsul farmacologic (de regulă, este cauzat de acțiunea directă a medicamentului, mai rar - de o modificare a sistemului conjugat și numai în cazuri se înregistrează un răspuns farmacologic reflex).

Efectul principal al medicamentelor este considerat a fi efectul substanței utilizate în tratamentul acestui pacient. Alte efecte farmacologice ale medicamentului în cauză se numesc minore (sau minore). Tulburările funcționale cauzate de administrarea medicamentului sunt considerate reacții adverse (vezi capitolul 4 „Efectele secundare ale medicamentelor”). Unul și același efect într-un caz poate fi cel principal, iar în celălalt poate fi secundar.

Alocați acțiuni generalizate sau locale (locale) ale drogurilor. Efectele locale sunt observate atunci când se utilizează unguente, pulberi sau medicamente administrate pe cale orală, care nu sunt absorbite în tractul gastro-intestinal sau, dimpotrivă, bine absorbite, dar concentrate într-un singur organ. În majoritatea cazurilor, atunci când medicamentele pătrund în fluidele biologice ale corpului, efectul său farmacologic se poate forma oriunde în corp.

Capacitatea multor medicamente de a influența, în timpul monoterapiei, diferite niveluri de reglare și procese de metabolism celular simultan în mai multe sisteme funcționale sau organe demonstrează polimorfismul efectului lor farmacologic. Pe de altă parte, o varietate atât de mare de ținte la toate nivelurile de reglementare explică același efect farmacologic al medicamentelor cu structuri chimice diferite.

Mișcarea haotică a moleculelor permite medicamentelor să fie aproape de o anumită zonă (cu afinitate mare pentru receptori); în acest caz, efectul dorit este atins chiar și cu numirea concentrațiilor scăzute de medicamente. Odată cu creșterea concentrației moleculelor de medicament,

reacționează cu centrele active ale altor receptori (pentru care au o afinitate mai mică); ca urmare, numărul efectelor farmacologice crește, iar selectivitatea acestora dispare. De exemplu, blocanții β1-adrenergici în doze mici inhibă numai receptorii β1-adrenergici. Cu toate acestea, odată cu creșterea dozei de blocanți β1-adrenergici, selectivitatea acestora dispare, în timp ce se observă o blocare a tuturor receptorilor β-adrenergici. O imagine similară este observată cu numirea agoniștilor β-adrenergici. Astfel, odată cu creșterea dozei de medicamente, împreună cu o ușoară creștere a efectului clinic, se înregistrează întotdeauna și semnificativ o creștere a numărului de efecte secundare.

Starea moleculei țintă (atât în ​​sistemul principal, cât și în sistemul conjugat) trebuie luată în considerare la prezicerea și evaluarea eficacității acțiunii medicamentului. Adesea, prevalența efectelor secundare asupra acțiunii principale se datorează unei încălcări a echilibrului fiziologic din cauza naturii bolii sau a caracteristicilor individuale ale pacientului.

Mai mult, medicamentele în sine pot modifica sensibilitatea moleculelor țintă prin variația ratei sintezei sau degradării lor sau prin inducerea formării diferitelor modificări ale țintei sub influența factorilor intracelulari - toate acestea duc la o schimbare a răspunsului farmacologic.

Conform efectelor farmacologice, medicamentele pot fi împărțite în două grupe - substanțe cu efecte specifice și nespecifice. Medicamentele cu acțiune nespecifică includ medicamente care determină dezvoltarea unei game largi de efecte farmacologice prin influențarea diferitelor sisteme de susținere biologică. Acest grup de medicamente include, în primul rând, substanțe substrat: complexe vitaminice, glucoză și aminoacizi, macronutrienți și oligoelemente, precum și adaptogeni vegetali (de exemplu, ginseng și eleutherococcus). Datorită lipsei unor limite clare care determină efectul farmacologic principal al acestor medicamente, acestea sunt prescrise unui număr mare de pacienți cu diferite boli.

Dacă un medicament acționează (ca agonist sau antagonist) asupra aparatului receptor al anumitor sisteme, efectul său este considerat specific. Acest grup de medicamente include antagoniști și agoniști ai diferitelor subtipuri de receptori adrenergici, receptori colinergici etc. Aranjamentul de organe al receptorilor nu afectează efectul produs de medicamente cu o acțiune specifică. Prin urmare, în ciuda specificității acțiunii acestor medicamente, sunt înregistrate răspunsuri farmacologice diferite. Astfel, acetilcolina provoacă contracția mușchilor netezi ai bronhiilor, a tractului digestiv și crește secreția glandelor salivare. Atropina are efectul opus. Alegător-

caracterul sau selectivitatea acțiunii medicamentelor se observă numai atunci când activitatea sistemului se schimbă numai într-o anumită parte a acestuia sau într-un singur organ. De exemplu, propranololul blochează toți receptorii β-adrenergici ai sistemului simpatoadrenal. Atenololul - un blocant β 1 -adrenergic selectiv - blochează numai receptorii β 1 -adrenergici ai inimii și nu afectează receptorii β 2 -adrenergici ai bronhiilor (atunci când se utilizează doze mici). Salbutamolul stimulează selectiv receptorii β2-adrenergici ai bronhiilor, având un ușor efect asupra receptorilor β1-adrenergici ai inimii.

Selectivitatea (selectivitatea) acțiunii medicamentului - capacitatea unei substanțe de a se acumula în țesut (în funcție de proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor) și de a produce efectul dorit. Selectivitatea se datorează și afinității pentru legătura morfologică considerată (luând în considerare structura membranei celulare, caracteristicile metabolismului celular etc.). Dozele mari de medicamente care acționează selectiv afectează cel mai adesea întregul sistem, dar provoacă un răspuns farmacologic corespunzător acțiunii specifice a medicamentului.

Dacă cea mai mare parte a receptorilor interacționează cu medicamentele, atunci se observă un debut rapid al efectului farmacologic și severitatea acestuia. Procesul are loc numai cu o afinitate mare a medicamentului (molecula acestuia poate avea o structură similară cu cea a unui agonist natural). Activitatea medicamentului și durata acțiunii sale în majoritatea cazurilor sunt proporționale cu rata de formare și disociere a complexului cu receptorul. Cu administrarea repetată a medicamentelor, se înregistrează uneori o scădere a efectului (tahifilaxia), deoarece nu toți receptorii au fost eliberați din doza anterioară de medicament. O scădere a severității efectului apare și în cazul epuizării receptorilor.

Reacții înregistrate în timpul administrării medicamentului

Răspunsul farmacologic așteptat.

Hiperreactivitate - sensibilitate crescută a organismului la medicamentul utilizat. De exemplu, atunci când corpul este sensibilizat cu peniciline, administrarea lor repetată poate duce la o reacție imediată de hipersensibilitate sau chiar la dezvoltarea șocului anafilactic.

Toleranță - o scădere a sensibilității la medicamentul utilizat. De exemplu, cu utilizarea necontrolată și prelungită a β2-adrenomimeticelor, toleranța la acestea crește și efectul farmacologic scade.

Idiosincrasie - hipersensibilitate individuală (intoleranță) la acest medicament. De exemplu, cauza idiosincrasiei poate fi o lipsă determinată genetic

prezența enzimelor care metabolizează această substanță (a se vedea capitolul 7 „Farmacogenetică clinică”).

Tahifilaxia este o toleranță care se dezvoltă rapid. Pentru unele medicamente, de exemplu, la nitrați (cu utilizarea lor continuă și prelungită), toleranța se dezvoltă foarte repede; în acest caz, medicamentul este înlocuit sau doza sa este crescută.

La evaluarea timpului de acțiune a medicamentului, este necesar să se evidențieze perioada de latență, acțiunea maximă, timpul de păstrare a efectului și timpul de după efect.

Momentul perioadei latente de droguri, în special în situații urgente, determină alegerea acestora. Deci, în unele cazuri, perioada de latență este de secunde (formă sublinguală a nitroglicerinei), în altele - zile și săptămâni (aminoquinolină). Durata perioadei latente se poate datora acumulării constante de medicamente (aminoquinolină) la locul expunerii sale. Adesea, durata perioadei latente depinde de mecanismul de acțiune mediat (efectul hipotensiv al β-blocantelor).

Timpul de păstrare a efectului este un factor obiectiv care determină frecvența administrării și durata consumului de droguri.

Împărțind medicamentele în funcție de efectele lor farmacologice, este necesar să se ia în considerare faptul că diferite mecanisme de acțiune stau la baza unuia și aceluiași simptom. Un exemplu este efectul antihipertensiv al medicamentelor precum diuretice, β-blocante, blocante ale canalelor lente de calciu (diferite mecanisme de acțiune produc același efect clinic). Acest fapt este luat în considerare la alegerea medicamentelor sau a combinației acestora la efectuarea farmacoterapiei individuale.

Există factori care afectează viteza de apariție a efectului, puterea și durata acestuia atunci când se utilizează substanțe medicamentoase.

Rata, calea de administrare și doza de medicament care interacționează cu receptorul. De exemplu, injecția intravenoasă cu jet de 40 mg de furosemid produce un efect diuretic mai rapid și mai pronunțat decât 20 mg de medicament injectat intravenos sau 40 mg de diuretic administrat pe cale orală.

Evoluția severă a bolii și deteriorarea organică asociată organelor și sistemelor. Aspectele de vârstă au, de asemenea, o mare influență asupra stării funcționale a principalelor sisteme.

Interacțiunea medicamentelor utilizate (a se vedea capitolul 5 „Interacțiuni medicamentoase”).

Este important de știut că utilizarea unor medicamente este justificată numai în condiția unei modificări patologice inițiale a sistemului sau a acceptorilor țintă. Deci, medicamentele antipiretice (antipiretice) reduc temperatura numai cu febră.