Farmacocinetica este o secțiune a farmacologiei clinice care studiază căile de administrare, biotransformarea, legarea de proteinele din sânge, distribuția și excreția medicamentelor (JIC).
Unul dintre principalii indicatori care determină efectul farmacologic este concentrația de medicamente în regiunea receptorului, cu toate acestea, nu poate fi stabilită în condițiile unui întreg organism. S-a dovedit experimental că în majoritatea cazurilor există o corelație între concentrația medicamentului în sânge și conținutul acestuia în alte fluide și țesuturi biologice (Fig. 1-1).
Prin urmare, pentru a determina parametrii farmacocinetici ai unui medicament, se studiază conținutul acestuia în sânge. Pentru a obține o idee adecvată despre aportul medicamentului în sânge și excreția acestuia din organism, conținutul de medicament din plasma sanguină este determinat pentru o lungă perioadă de timp folosind cromatografie lichidă sau gaz-lichid, radioimunotest și teste imunosorbente legate de enzime, și o metodă spectrofotometrică. Pe baza datelor obținute, este trasat un grafic (curba farmacocinetică), notând timpul de studiu pe axa absciselor și concentrația medicamentului în plasma sanguină pe axa ordonatelor.
Datorită complexității descrierii detaliilor procesului de distribuție a medicamentelor în toate organele și țesuturile, corpul este reprezentat în mod convențional ca una sau mai multe părți (camere) izolate de o membrană permeabilă, în care este distribuit medicamentul. Acest tip de modelare se numește modelare în cameră. Pentru camera centrală se iau de obicei sânge și organe bine aprovizionate (inima, plămânii, ficat, rinichi, glande endocrine), pentru periferice - organe și țesuturi alimentate mai puțin intens (mușchi, piele, țesut adipos). În aceste camere, medicamentul este distribuit în ritmuri diferite: mai rapid - în centru, mai lent - în periferie. Cel mai simplu este modelul cu o singură cameră, când se presupune că, după introducerea medicamentului, concentrația acestuia scade în conformitate cu legea mono-exponențială. În conformitate cu legile cineticii liniare, viteza de modificare a cantității de medicament dintr-o cameră este proporțională cu cantitatea sa din această cameră.
Volumul aparent de distribuție (V d) este un volum ipotetic de lichid corporal necesar pentru o distribuție uniformă a întregii cantități de medicamente (doză injectată) într-o concentrație similară cu cea din plasma sanguină. Acest indicator este măsurat în l / kg. Când este administrat intravenos, volumul de distribuție este egal cu raportul dintre doza de medicament și concentrația sa inițială în sânge.
Valorile ridicate ale volumului de distribuție indică faptul că JIC pătrunde activ în fluidele și țesuturile biologice. Mai mult, dacă JIC este legat activ, de exemplu, de țesutul adipos, concentrația sa în sânge poate deveni aproape instantaneu foarte scăzută, iar volumul de distribuție va ajunge la câteva sute de litri, depășind volumul real al fluidelor corporale. Prin urmare, acest indicator se numește volum aparent de distribuție.
Volumul de distribuție depinde de diverși factori.
· Proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor (greutatea moleculară, gradul de ionizare și polaritate, solubilitatea în apă și grăsimi) afectează trecerea acestuia prin membrane.
· Factori fiziologici (vârsta, sexul, cantitatea totală de țesut adipos din organism). De exemplu, la vârstnici și nou-născuți, V d este redusă.
· Stări patologice, în special boli ale ficatului, rinichilor, sistemului cardiovascular (CVS).
Concentrația maximă (C max) și timpul de apariție a concentrației maxime (T max). Când un medicament intră în circulația sistemică (în cazul injectării extravasculare), concentrația acestuia crește treptat, atingând valoarea (C max) în momentul T max, apoi începe să scadă.
Dacă procesul de absorbție este liniar (rata procesului este direct proporțională cu cantitatea de medicamente din sistem), viteza acestui proces este caracterizată de constanta de absorbție (k abs), măsurată în ore și calculată prin jumătate de perioada de absorbție (T 1/2) - timpul în care s-a administrat 1/2 doză de medicament.
Biodisponibilitatea (F) este partea din doza de medicament (în%) care a ajuns în circulația sistemică după administrarea extravasculară (în acest caz, nu tot medicamentul ajunge în circulația sistemică).
Biodisponibilitatea absolută este determinată de raportul dintre valorile ariei sub curbă (ASC) pentru administrarea medicamentului extravascular și intravenos.
Bioechivalența (biodisponibilitatea relativă) este raportul dintre cantitatea de medicamente care au intrat în circulația sistemică atunci când sunt utilizate în diferite forme de dozare sau medicamente produse de diverse companii. Dacă medicamentele comparate sunt similare (substanță activă, doză, formă de dozare), dar fabricate de diferiți producători, acestea se numesc generice și, în acest caz, este necesar un studiu al bioechivalenței acestora. Două medicamente sunt bioechivalente dacă oferă aceeași biodisponibilitate a medicamentului.
Constanta vitezei de eliminare (k e) este procentul de scădere a concentrației unei substanțe în sânge pe unitatea de timp (reflectează fracția de medicament excretată din organism pe unitatea de timp). Eliminarea constă în procesele de biotransformare și excreție. Constanta de viteză a eliminării caracterizează eliminarea în cadrul unui model cu o singură cameră cu o natură liniară a procesului de eliminare.
Timpul de înjumătățire (T 1/2) este timpul necesar pentru a reduce concentrația medicamentului în sânge cu 50% ca urmare a eliminării. În cadrul modelului liniar, T 1/2 se calculează prin formula:
G 1/2 = 0,693 / *.
Aproape într-un T 1/2, 50% din JIC este excretat din organism, în două perioade - 75%, în 3 perioade - aproximativ 90% etc.
Relația dintre T 1/2 și k e1 este importantă pentru selectarea regimului de dozare și mai ales pentru determinarea intervalului dintre doze.
Clearance (CI) - volumul de plasmă sau sânge complet eliberat de J1C pe unitate de timp. Acest indicator caracterizează cantitativ eliminarea medicamentului și este exprimat în ml / min sau l / h. În cadrul modelului liniar, jocul este calculat folosind formula:
Cl = V d -k el = D / AUC,
unde C / este clearance-ul, V d este volumul de distribuție, K e1 este constanta vitezei de eliminare, D este doza, AUC este aria de sub curba cinetică.
Clearance-ul total este suma clearance-ului renal și hepatic (deoarece aceste organe servesc ca principalele căi de excreție a medicamentului). (Alte căi de eliminare sau metabolizare extrahepatică nu sunt de obicei luate în considerare atunci când se calculează clearance-ul total.)
Clearance-ul hepatic caracterizează biotransformarea medicamentelor în ficat (clearance-ul metabolic) și excreția în bilă (clearance-ul bilei).
Clearance-ul renal reflectă eliminarea medicamentului în urină. De exemplu, clearance-ul renal al cimetidinei este de aproximativ 600 ml / min, clearance-ul metabolic este de 200 ml / min, iar clearance-ul biliar este de 10 ml / min, deci clearance-ul total este de 810 ml / min.
Principalii factori fiziologici care determină clearance-ul sunt starea funcțională a principalelor sisteme fiziologice ale corpului, volumul de sânge care intră și debitul de sânge în organ. Clearance-ul hepatic depinde de rata fluxului de sânge hepatic sau de capacitatea funcțională a enzimelor de metabolizare. De exemplu, clearance-ul lidocainei, care este metabolizată pe scară largă de enzimele hepatice, depinde în primul rând de rata de livrare a acesteia către ficat (adică, de volumul de sânge care intră și de rata fluxului sanguin), prin urmare, de exemplu, în inima congestivă. eșec, este redus. Clearance-ul fenotiazinelor depinde în principal de activitatea metabolizării enzimelor, prin urmare, atunci când hepatocitele sunt deteriorate, clearance-ul medicamentelor din acest grup scade brusc, drept urmare concentrația lor în sânge crește semnificativ.
Concentrație de echilibru (sau staționară) (C ss) - concentrația atinsă într-o stare când în fiecare interval dintre administrarea dozelor regulate, cantitatea de medicament absorbită este egală cu cantitatea eliminată [i.e. adică într-o stare stabilă, sau stare de echilibru]. Adică, dacă un medicament este administrat în doză constantă la intervale de timp fixe, a cărui durată este mai mică decât timpul de eliminare, concentrația sa în sânge crește și apoi fluctuează în cadrul valorii medii dintre valorile maxime și minime.
Când se atinge C ss, efectul clinic al medicamentelor se manifestă pe deplin. Cu cât T 1/2 LS este mai mic, cu atât se atinge C mai repede și fluctuațiile sale vor fi mai pronunțate. De exemplu, T 1/2 de novocainamidă este de 2-3 ore, iar atunci când este administrată la fiecare 6 ore, C ss a acesteia este caracterizată printr-o împrăștiere mare de valori. Prin urmare, pentru a preveni și a reduce fluctuațiile C ss în sânge, formele de dozare cu eliberare susținută a substanței active devin din ce în ce mai răspândite.
În practică, C s-ul unei substanțe poate fi calculat din concentrația sa în sânge după o singură injecție:
s _ 1, 44 F D- T și 2 V d -t
unde F este biodisponibilitatea, D este doza, T 1/2 este timpul de înjumătățire, V d este volumul de distribuție, t este intervalul de timp dintre doze.
În practica clinică, parametrii farmacocinetici sunt utilizați, în special, pentru a calcula dozele prescrise de medicamente.
Pentru a calcula doza de încărcare necesară pentru a atinge concentrația sanguină efectivă necesară a JIC, utilizați volumul de distribuție:
C, unde D Haep este doza de încărcare, V D este volumul de distribuție, C este concentrația de JIC în plasma sanguină.
Pentru a calcula doza de întreținere, adică doza necesară pentru a menține concentrația necesară de J1C în sânge, se utilizează valoarea clearance-ului:
Sub ss, unde D nod este doza de întreținere, C este clearance-ul total, C m este concentrația de echilibru.
| Tabelul 1-1. Semnificația clinică a parametrilor farmacocinetici de bază |
Semnificația clinică a principalilor parametri farmacocinetici este dată în tabel. 1-1.
Principalele procese farmacocinetice includ absorbția, metabolismul (biotransformarea), distribuția și excreția JIC.
Absorbția medicamentelor
Aspirația (absorbția) - procesul de ingerare a medicamentului de la locul injectării în sistemul circulator și/sau limfatic. Absorbția depinde de calea de administrare, de solubilitatea medicamentului în țesuturile de la locul injectării și de fluxul sanguin în aceste țesuturi, de forma de dozare și de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului.
Rata de dezvoltare, severitatea și durata efectului și, în unele cazuri, natura acțiunii medicamentului depind de calea de administrare a medicamentului. Alocați căi de administrare enterală [prin tractul gastrointestinal (TGI)] și parenterală (ocolind GIIT), a căror absorbție este diferită (cu administrarea intravenoasă și intra-arterială a medicamentelor intră imediat și complet în fluxul sanguin general).
Absorbție orală
Cea mai comună și accesibilă cale de administrare a medicamentului este prin gură (orală).
Mecanisme de aspirare
Când se administrează enteral, absorbția se realizează prin difuzie pasivă, transport activ, filtrare prin pori și pinocitoză (Fig. 1-2). Când un medicament este absorbit, de obicei predomină unul dintre mecanismele enumerate, în funcție de calea de administrare și de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului. Deci, în gură, stomac,
în colon și rect, precum și de la suprafața pielii, absorbția se produce în principal prin difuzie pasivă și, într-o măsură mai mică, prin filtrare.
Difuzia pasivă este cel mai comun mecanism de absorbție a medicamentelor. Nu necesită consum de energie, cantitatea de substanță absorbită este direct proporțională cu gradientul de concentrație și coeficientul de distribuție în mediul „lipid-apă”. Medicamentele solubile în grăsimi sunt absorbite mai repede decât medicamentele solubile în apă; nu există competiție pentru absorbție între două JIC cu compoziție chimică similară. Când este absorbit, medicamentul pătrunde mai întâi în lichidul de pe suprafața membranei celulare, apoi se dizolvă în stratul său lipidic și, în cele din urmă, pătrunde în faza apoasă pe partea interioară a membranei. Absorbția medicamentelor depinde de proprietățile sale fizico-chimice, în special de gradul de ionizare în lumenul tractului gastrointestinal. Electroliții nedisociați sunt supuși difuziei. Solubilitatea și gradul de ionizare a medicamentelor sunt determinate de pH-ul conținutului stomacului și intestinelor. Odată cu scăderea pH-ului, acizii slabi sunt absorbiți mai bine (în mediu acid, ei sunt într-o stare mai puțin ionizată), iar o creștere a pH-ului facilitează absorbția bazelor slabe și întârzie absorbția acizilor slabi. În teorie, acizii sunt mai bine absorbiți în stomac (la un pH scăzut al conținutului gastric, sunt într-o stare mai puțin ionizată) decât în intestin, cu toate acestea, timpul lor scurt de ședere în stomac și suprafața absorbantă sunt limitate în comparație cu intestinul elimină practic valoarea pH-ului. Trebuie subliniat faptul că medicamentele sunt bine absorbite prin difuzie pasivă nu numai în intestinul subțire, ci și în colon și rect, care servește drept bază pentru dezvoltarea multor JIC cu eliberare întârziată a substanței active, precum și administrarea de medicamente pe cale rectală.
Transportul activ implică cheltuieli de energie pentru mișcarea medicamentelor prin membrana celulară, adesea împotriva unui gradient de concentrație. Acest mecanism este foarte specific și caracteristic pentru absorbția substanțelor naturale (de exemplu, aminoacizi, zaharuri și unele vitamine), precum și a medicamentelor care au similitudini structurale cu acestea (de exemplu, metildopa). Gradul de absorbție al medicamentelor depinde de doza medicamentului, deoarece este posibil fenomenul de „saturare a proteinelor purtătoare”.
Filtrarea prin pori. Anterior, se credea că numai medicamentele cu o greutate moleculară mai mică de 100 Da pot fi absorbite în acest fel, dar studiile recente indică importanța lor mai mare.
Pinocitoza este absorbția, care constă în absorbția particulelor unei substanțe de către membrana celulară. Acest mecanism are o importanță mică în absorbția medicamentului.
Factori care afectează absorbția
Absorbția medicamentelor depinde de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului și de forma de dozare, de starea tractului gastrointestinal al pacientului, de interacțiunea medicamentului cu conținutul stomacului și intestinelor și de parametrii farmacocineticii medicamentului.
Proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor și formelor de dozare:
Durata dezintegrarii tabletei sau capsulei;
Timp de dizolvare în conținutul stomacului și intestinelor;
Prezența excipienților (substanțe de uscare) într-o tabletă sau capsulă;
Stabilitate în tractul gastrointestinal;
Proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor (solubilitate în grăsimi, hidrofilitate, pK a).
Starea tractului gastrointestinal al pacientului:
PH al conținutului tractului gastro-intestinal;
Rata de golire gastrică;
Timpul trecerii medicamentului prin intestinul subțire;
Prezența bolilor gastro-intestinale;
Intensitatea alimentării cu sânge a tractului gastrointestinal;
Activitatea enzimatică.
Interacțiunea medicamentelor cu conținutul stomacului și intestinelor:
Interacțiunea cu alte medicamente;
Interacțiunea cu alimentele.
Caracteristicile farmacocinetice ale medicamentului:
Metabolismul peretelui intestinal;
Metabolismul sub influența microflorei intestinale.
Forma de eliberare a medicamentului poate determina solubilitatea acestuia și absorbția ulterioară. Prezența excipienților (agenți de uscare) care au fost anterior considerați inerți poate modifica, de asemenea, absorbția medicamentului. De exemplu, bentonita, o componentă a unor forme granulare de acid para-aminosalicilic, poate adsorbi rifampicina și poate afecta absorbția acesteia atunci când este utilizată în combinație.
Viteza de golire gastrica determină viteza cu care medicamentele intră în intestinul subțire, unde sunt absorbite majoritatea medicamentelor. De obicei, medicamentele care încetinesc golirea gastrică ajută la reducerea ratei de absorbție a majorității medicamentelor. Cu toate acestea, absorbția unor medicamente, de exemplu, slab solubile sau absorbite neuniform, poate crește odată cu încetinirea golirii gastrice sau a peristaltismului intestinului subțire.
Deteriorarea absorbției unor medicamente poate fi rezultatul unui sindrom de absorbție insuficientă (malabsorbție), cauzat de afectarea absorbției prin membrana mucoasă a intestinului subțire a unuia sau mai multor nutrienți, urmată de afectarea proceselor metabolice. Există sindroame de malabsorbție primare (ereditare) și secundare (dobândite). Efectul patologiei tractului gastro-intestinal asupra absorbției JIC este prezentat în tabel. 1-2.
Tabelul 1-2. Influența bolilor și a stărilor patologice ale tractului gastrointestinal asupra absorbției medicamentelor
|
Absorbția medicamentelor poate fi influențată de alte medicamente, precum și de alimente (vezi capitolul „Interacțiuni medicamentoase”).
Influența medicamentelor asupra absorbției nutrienților (nutrienților)
Multe medicamente pot afecta absorbția nutrienților (proteine, grăsimi, carbohidrați, vitamine, microelemente etc.) și, cu utilizare prelungită, pot duce la deficiența acestora (Tabelele 1-3).
Unele medicamente (de exemplu, biguanide, acarboză) reduc absorbția carbohidraților. Biguanidele cresc, de asemenea, utilizarea glucozei în țesuturile periferice, inhibă gluconeogeneza în ficat și reduc conținutul crescut de insulină la pacienții cu diabet zaharat de tip II și obezi. Acarboza inhibă α-glucozidazele intestinale și reduce degradarea enzimatică a di
Tabelul 1-3. Influența medicamentelor asupra absorbției nutrienților (nutrienților)
|
oligo- și polizaharide la monozaharide, reducând astfel absorbția glucozei din intestin și hiperglicemia după-amiaza. Acarboza reduce absorbția majorității carbohidraților, cum ar fi amidonul, maltoza, zaharoza, în timp ce medicamentul în sine nu este absorbit.
Există medicamente care reduc absorbția grăsimilor, de exemplu, orlistat, un inhibitor specific al lipazelor gastrointestinale. Formează o legătură covalentă cu situsul serin activ al lipazelor gastrice și pancreatice. Enzima inactivată își pierde capacitatea de a descompune grăsimile alimentare sub formă de trigliceride (TG). TG nedivizate nu sunt absorbite.
Sisteme de eliberare orală de medicamente cu eliberare controlată
Unele medicamente cu un T2 scurt (de exemplu, procainamida) trebuie luate la intervale scurte pentru a menține o concentrație stabilă în sânge. Atunci când alte J1C sunt luate pe cale orală (de exemplu, indometacină, carbamazepină), substanța activă este eliberată rapid în tractul gastrointestinal și, prin urmare, concentrația sa plasmatică ridicată este rapid atinsă, ceea ce poate provoca reacții medicamentoase nedorite. Principala soluție la aceste probleme este dezvoltarea formelor de dozare cu eliberare susținută a substanței active.
Sistemul se bazează pe o membrană semipermeabilă care înconjoară miezul activ osmotic al medicamentului. În fiecare capsulă este găurită câte o gaură folosind tehnologia laser. După ce capsula intră în tractul gastrointestinal, apa din intestinul subțire printr-o membrană semipermeabilă intră în nucleul capsulei, dizolvând medicamentul pe suprafața sa. Astfel, în interiorul dispozitivului se creează o presiune osmotică stabilă, împingând soluția de medicament afară prin orificiu. Viteza de livrare a medicamentelor este controlată în principal de dimensiunea deschiderii. Viteza de eliberare rămâne constantă până când conținutul capsulei este complet dizolvat și apoi, pe măsură ce concentrația de medicamente în miez scade, aceasta va scădea treptat. Pentru prima dată, acest sistem a început să fie utilizat pe scară largă în formele de dozare prelungită de indometacin, apoi - (3-blocante.
Au fost dezvoltate diverse sisteme de eliberare controlată a medicamentelor. Scopul lor este următorul:
aportul de cantitate optimă de medicamente în organism;
asigurarea unui bun control al terapiei medicamentoase acceptabile pentru pacient.
Au fost dezvoltate sisteme pentru eliberarea controlată a contraceptivelor hormonale (implanturi subcutanate), din care cantitatea necesară de hormon este eliberată într-un ritm relativ constant de-a lungul mai multor ani.
Aspirația din gură și nas
Administrarea bucală și sublinguală a medicamentelor promovează absorbția sa rapidă, în timp ce nu există un efect de „prima trecere” (observat atunci când un număr de medicamente sunt absorbite din intestinul subțire). Dezavantajele acestor căi de administrare includ gustul neplăcut al medicamentului și necesitatea de a-l ține în gură fără a mesteca sau înghiți. Nitrații sublinguali sunt utilizați în mod tradițional, dar sunt adesea utilizate alte medicamente, de exemplu, captopril, pentazocină. Odată cu utilizarea sublinguală a buprenorfinei și morfinei, efectul analgezic se dezvoltă mai rapid decât în cazul administrării orale în aceeași doză.
Curba - dependența concentrației medicamentului în plasma sanguină de timpul după administrarea medicamentului.
Concentrația maximă - caracterizează eficacitatea și siguranța medicamentelor, valoarea sa nu trebuie să depășească intervalul terapeutic.
Cinetica de primă linie - rata eliminării medicamentului este proporțională cu concentrația sa (cu cât este mai mare concentrația, cu atât excreția este mai rapidă)
Cinetica liniei a doua - rata de eliminare nu depinde de concentrație (AINS în doze mari)
Este necesar controlul concentrației medicamentului:
Când eficacitatea medicamentelor este dificil de evaluat clinic (prevenirea epilepsiei)
Când este dificil să se evalueze efectele clinice și nedorite ale aceluiași medicament (digoxina prescrisă pentru aritmii poate provoca ea însăși aritmii)
Dacă medicamentul are efecte secundare potențial periculoase
În caz de otrăvire și supradozaj
Pentru tulburări metabolice sau de eliminare (CRF)
144 - 147. Enumeraţi principalii parametri farmacocinetici. Clearance total: determinarea factorilor care influențează parametrul, valoarea pentru optimizarea farmacoterapiei.
Clearance-ul total este volumul de plasmă sau sânge care este complet curățat de medicament pe unitatea de timp.
Volumul de distribuție este un volum ipotetic de lichid al organismului pentru distribuția uniformă a întregii doze de medicamente administrate într-o concentrație similară cu concentrația din plasma sanguină. Dacă valorile sunt ridicate, atunci medicamentul pătrunde cât mai mult posibil în fluidele și țesuturile biologice. Greutatea moleculară a medicamentului, solubilitatea acestuia în apă, vârsta, sexul, sarcina afectează volumul de distribuție.
Timpul de înjumătățire este timpul în care concentrația de medicamente din organism este redusă la jumătate.
Concentrația de echilibru este o stare în care intrarea medicamentelor în organism este egală cu eliminarea acestuia. Este nevoie de aproximativ 5 timpi de înjumătățire pentru a ajunge la el.
Biodisponibilitate - arată ce parte (%) din medicament ajunge în circulația sistemică.
Bioechivalența este gradul de similitudine a unui analog de medicament (generic) cu medicamentul original.
Metabolismul de fază I este o modificare a structurii unui medicament prin oxidare, hidroliză etc. Scopul realizării activității medicamentoase
Căile de administrare a medicamentelor. Factori care influențează alegerea căilor de administrare. Exemple.
I. Administrare enterală
Avantajele sunt simplitatea și comoditatea. AB este prescris înainte de masă, deoarece absorbția multora dintre ele depinde de alimente. AINS după masă, deoarece irită mucoasa gastrică. Dezavantajele sunt că absorbția multor medicamente depinde de starea tractului gastrointestinal, unele medicamente (insulina) sunt distruse în stomac, unele medicamente (AINS) au un efect negativ asupra stomacului și intestinelor.
2. Sublingual
Medicamentul începe să aibă efect rapid. Rata de absorbție nu depinde de aportul alimentar. De exemplu nitroglicerina.
3. Rectal
Folosit pentru medicamentele cu metabolism ridicat. prescrie medicamente care irită mucoasa gastrică (AINS).
II. Administrare parenterală
1. Intravascular (de obicei IV)
Oferă crearea rapidă de concentrare ridicată. În acest fel, puteți prescrie medicamente care se descompun în tractul gastro-intestinal (insulina), irită tractul gastro-intestinal sau nu sunt absorbite în acesta (aminoglicozide). Dezavantajele includ diverse dificultăți tehnice, riscul de a dezvolta infecții la locul injectării.
2. Injecție intramusculară
Absorbția în sânge durează 10-30 de minute. Nu există avantaje principale
3. Subcutanat
Se poate administra insulina sau heparina.
4. Inhalare
Medicamente pentru tratamentul plămânilor și bronhiilor
5. Endotraheal
În practica de terapie intensivă.
Absorbția medicamentelor: definiție, mecanisme. Factori care afectează absorbția medicamentelor parenterale. Exemple.
Absorbție (absorbție) - procesul de ingerare a medicamentului de la locul injectării în sânge și/sau în sistemul limfatic. Medicamentele sunt capabile să depășească membranele celulare, fără a le încălca integritatea, folosind o serie de mecanisme: difuzie pasivă, transport activ, filtrare, pinocitoză.
Pentru absorbția medicamentelor în organism, solubilitatea, structura chimică și greutatea moleculară a medicamentelor sunt importante. Solubilitatea în apă crește odată cu prezența unui grup de alcool în medicament. Viteza de absorbție a medicamentelor după injectarea i/m depinde și de intensitatea circulației sângelui la locul injectării.
Factori care afectează absorbția medicamentelor atunci când sunt administrate oral. Exemple.
Motilitatea gastrointestinală. PH-ul conținutului stomacului.
Aportul de alimente. De exemplu, absorbția penicilinelor după masă încetinește, în timp ce absorbția metoprololului, dimpotrivă, este accelerată.
Forma de dozare. Soluțiile, suspensiile, capsulele, tabletele simple sunt mai bine absorbite.
Distribuția medicamentelor în organism. Factori care afectează distribuția. Exemple.
Solubilitatea lipidelor
Gradul de legare la proteinele plasmatice ale sângelui
Intensitatea fluxului sanguin regional
Prezența barierelor biologice (barieră sânge-enfalică, histohematologică, membrane plasmatice, perete capilar)
Legarea medicamentelor de proteinele din sânge. Factori care afectează legarea. Exemple.
Proteine: albumine, lipoproetine, a-glicoproteina acidă, y-globuline.
Vârsta înaintată, aport mare de grăsimi, boli ale rinichilor și ficatului.
Metabolismul medicamentelor. Reacții de biotransformare. Factori care afectează metabolismul. Exemple.
Rolul biologic al acestui proces este de a crea un substrat care este convenabil pentru utilizare ulterioară sau în accelerarea eliminării din organism.
Metabolismul de fază I - o schimbare a structurii unui medicament prin oxidare, reducere sau hidroliză etc. Scopul realizării activității medicamentoase
Metabolismul de faza II - legarea moleculelor de medicament. De exemplu metilarea, acetilarea. Destinat eliminării drogurilor.
Biotransformarea este influențată de: vârstă, sex, alimentație, boli concomitente, factori de mediu. Cele mai importante organe pentru biotransformare sunt ficatul și intestinele.
Eliminarea presistemică a medicamentelor. Exemple, implicații pentru optimizarea farmacoterapiei.
Acestea sunt procesele de biotransformare înainte ca medicamentul să intre în circulația sistemică. Dacă, ca urmare a metabolismului activ de primă trecere, se formează substanțe cu activitate farmacologică mai mică decât medicamentul original, atunci administrarea parenterală este de preferat.
Un exemplu de medicament cu un metabolism ridicat la prima trecere este nitroglicerina, care este activă când este administrată sublingual și intravenos, dar când este administrată pe cale orală își pierde complet efectul.
Excreția medicamentelor din organism: principalele căi, mecanisme. Factori care afectează excreția de medicamente de către rinichi. Exemple, implicații pentru optimizarea farmacoterapiei.
Cele mai multe medicamente sunt excretate din organism prin rinichi, într-o măsură mai mică prin plămâni prin glandele sudoripare, glandele salivare, cu laptele matern și ficat.
Eliminarea medicamentelor are loc prin: filtrare glomerulară, reabsorbție pasivă în tubuli.
Efectele farmacologice ale medicamentelor. Conceptul de afinitate. Agonişti, antagonişti, agonişti parţiali ai receptorilor, antagonişti cu activitate proprie. Medicamente care au un efect nespecific, specific, selectiv. Exemple.
1. Efecte fiziologice – modificări ale tensiunii arteriale, ale ritmului cardiac.
2. Biochimic - o creștere a nivelului de enzime din sânge
Afinitate - puterea de legare a unei substanțe de receptori.
Activitatea internă este capacitatea unei substanțe, după interacțiunea lor cu receptorii, de a provoca reacții fiziologice sau biochimice corespunzătoare semnificației funcționale a acestor receptori.
Agoniştii sunt substanţe cu afinitate şi activitate intrinsecă. Medicamentele cu activitate intrinsecă pronunțată sunt agoniste complete, iar cele cu activitate mai puțin pronunțată sunt parțiale.
Antagoniştii sunt substanţe care au afinitate şi nu au activitate internă.
Furnizarea de droguri nespecific acţiunea provoacă o gamă largă de efecte farmacologice. Acest grup include, de exemplu, vitamine, glucoză, aminoacizi. Au indicații largi de utilizare.
Dacă un medicament acționează ca agonist sau antagonist asupra receptorilor anumitor sisteme, atunci acțiunea sa se numește specifică.
Selectivitatea se manifestă în cazul în care medicamentele modifică activitatea uneia dintre componentele sistemelor. De exemplu, propranololul blochează toți receptorii B-adrenergici, în timp ce atenololul blochează doar B1.
157. Concentrația terapeutică minimă, intervalul terapeutic, lățimea terapeutică, concentrația terapeutică medie, indicele terapeutic al unui medicament: definiții, valoare pentru optimizarea farmacoterapiei.
Concentrația terapeutică minimă este concentrația medicamentului în sânge, provocând un efect egal cu 50% din maxim.
Interval terapeutic - intervalul de concentrații de la minimul terapeutic până la provocarea primelor semne de reacții adverse.
Latitudinea terapeutică - raportul dintre limita superioară a intervalului terapeutic și cea inferioară
Concentrația terapeutică medie este o concentrație intermediară în domeniul terapeutic.
Indicele terapeutic este un indicator care reflectă raportul dintre doza letală medie și doza terapeutică medie.
Detalii
Farmacologie generală. Farmacocinetica
Farmacocinetica- o secțiune de farmacologie dedicată studiului legilor cinetice ale distribuției substanțelor medicamentoase. Studiază eliberarea substanțelor medicinale, absorbția, distribuția, depunerea, transformarea și excreția substanțelor medicinale.
Căile de administrare a medicamentelor
Rata de dezvoltare a efectului, severitatea și durata acestuia depind de calea de administrare. În unele cazuri, calea de administrare determină natura acțiunii substanțelor.
Distinge:
1) căi de administrare enterală (prin tractul digestiv)
Cu aceste căi de administrare, substanțele sunt bine absorbite, în principal prin difuzie pasivă prin membrană. Prin urmare, compușii lipofili nepolari sunt bine absorbiți, iar compușii polari hidrofili sunt slab absorbiți.
Sub limbă (sublingual)
Absorbția are loc foarte rapid, substanțele intră în sânge, ocolind ficatul. Suprafața de absorbție este însă mică și în acest fel se pot administra numai substanțe foarte active administrate în doze mici.
Exemplu: tablete de nitroglicerină care conțin 0,0005 g nitroglicerină. Acțiunea are loc în 1-2 minute.
Prin gură (per os)
Substanțele medicinale sunt pur și simplu înghițite. Absorbția are loc parțial din stomac, dar mai ales din intestinul subțire (acest lucru este facilitat de suprafața absorbantă semnificativă a intestinului și de aportul intens de sânge). Principalul mecanism de absorbție intestinală este difuzia pasivă. Absorbția din intestinul subțire este relativ lentă. Depinde de motilitatea intestinală, pH-ul mediului, cantitatea și calitatea conținutului intestinal.
Din intestinul subțire, substanța prin vena portă a ficatului intră în ficat și abia apoi în fluxul sanguin general.
Absorbția substanțelor este, de asemenea, reglementată de un transportor membranar special - glicoproteina P. Favorizează îndepărtarea substanțelor în lumenul intestinal și previne absorbția lor. Există inhibitori cunoscuți ai acestei substanțe - ciclosporină A, chinidină, verapamil, itraknazol etc.
Trebuie amintit că este impracticabil să se prescrie unele substanțe medicamentoase pe cale orală, deoarece acestea sunt distruse în tractul gastro-intestinal sub acțiunea sucului gastric și a enzimelor. În acest caz (sau dacă medicamentul are un efect iritant asupra mucoasei gastrice), este prescris în capsule sau pastile, care se dizolvă numai în intestinul subțire.
Rectal (pe rect)
O parte semnificativă a substanței (aproximativ 50%) intră în sânge, ocolind ficatul. În plus, cu această cale de administrare, substanța nu este afectată de enzimele tractului gastrointestinal. Absorbția are loc prin difuzie simplă. Rectal, substanțele sunt prescrise sub formă de supozitoare sau clisme.
Substanțele medicinale cu structură de proteine, grăsimi și polizaharide nu sunt absorbite în colon.
O cale similară de administrare este, de asemenea, utilizată pentru expunerea locală.
2) căi de administrare parenterală
Introducerea de substanțe care ocolesc tractul digestiv.
Subcutanat
Substanțele pot fi absorbite prin difuzie pasivă și filtrare prin spațiile intercelulare. În acest fel, atât substanțele lipofile nepolare, cât și cele hidrofile polare pot fi injectate sub piele.
De obicei, soluțiile de substanțe medicinale sunt injectate subcutanat. Uneori - soluții de ulei sau suspensii.
Intramuscular
Substanțele sunt absorbite în același mod ca și în cazul administrării subcutanate, dar mai rapid, deoarece vascularizația mușchilor scheletici este mai pronunțată în comparație cu grăsimea subcutanată.
Soluțiile hipertonice, substanțele iritante nu trebuie injectate în mușchi.
În același timp, soluțiile de ulei, suspensiile sunt injectate în mușchi pentru a crea un depozit de medicamente, în care medicamentul poate fi absorbit în sânge pentru o lungă perioadă de timp.
Intravenos
Medicamentul intră imediat în fluxul sanguin, astfel încât acțiunea sa se dezvoltă foarte repede - în 1-2 minute. Pentru a nu crea o concentrație prea mare a substanței în sânge, aceasta este de obicei diluată în 10-20 ml de soluție izotonică de clorură de sodiu și injectată lent timp de câteva minute.
Nu injectați soluții sau suspensii uleioase într-o venă din cauza pericolului de blocaj vascular!
Intra-arterial
Vă permite să creați o concentrație mare a substanței în zona care este alimentată cu sânge de această arteră. Medicamentele anticancerigene sunt uneori administrate în acest mod. Pentru a reduce efectul toxic general, scurgerea sângelui poate fi împiedicată artificial prin aplicarea unui garou.
Intrasternal
Se utilizează de obicei atunci când administrarea intravenoasă este imposibilă din punct de vedere tehnic. Medicamentul este injectat în substanța spongioasă a sternului. Metoda este folosită pentru copii și vârstnici.
intraperitoneal
Este rar folosit, de regulă, în operații. Acțiunea are loc foarte rapid, deoarece majoritatea medicamentelor sunt bine absorbite prin foile peritoneului.
Inhalare
Administrarea medicamentelor prin inhalare. Așa se introduc substanțe gazoase, vapori de lichide volatile, aerosoli.
Plămânii sunt bine aprovizionați cu sânge, astfel încât absorbția este foarte rapidă.
Transdermic
Dacă este necesar, substanțe medicinale cu acțiune îndelungată înalt lipofile care pătrund ușor prin pielea intactă.
intranazală
Pentru introducere în cavitatea nazală sub formă de picături sau spray pe bază de acțiune locală sau de resorbție.
Pătrunderea substanțelor medicamentoase prin membrană. Substanțe lipofile nepolare. Substanțe polare hidrofile.
Principalele metode de penetrare sunt difuzia pasiva, transportul activ, difuzia facilitata, pinocitoza.
Membrana plasmatică este formată în principal din lipide, ceea ce înseamnă că numai substanțele lipofile nepolare pot pătrunde prin difuzie pasivă prin membrană. Dimpotrivă, substanțele polare hidrofile (HPV) practic nu pătrund prin membrană în acest fel.
Multe medicamente sunt electroliți slabi. În soluție, unele dintre aceste substanțe sunt în formă neionizată, adică. în nepolar, iar unele - sub formă de ioni care poartă sarcini electrice.
Partea neionizată a electrolitului slab pătrunde prin membrană prin difuzie pasivă
Pentru a evalua ionizarea, utilizați valoarea pK a - logaritm negativ al constantei de ionizare. Număr, pKa este egal cu pH-ul la care jumătate din moleculele compusului sunt ionizate.
Pentru a determina gradul de ionizare, utilizați formula Henderson-Hasselbach:
pH = pKa + - pentru baze
Ionizarea bazei are loc prin protonare
Gradul de ionizare se determină după cum urmează
pH = pK a + - pentru acizi
Ionizarea acizilor are loc prin protonare.
HA = H + + A -
Pentru acidul acetilsalicilic pKa = 3,5. La pH = 4,5:
Prin urmare, la pH = 4,5, acidul acetilsalicilic va fi aproape complet disociat.
Mecanismele de absorbție a substanțelor
Substanțele medicinale pot pătrunde în celulă prin:
Difuzie pasivă
În membrană sunt acvaporine, prin care apa pătrunde în celulă și poate trece prin difuzie pasivă de-a lungul gradientului de concentrație a substanțelor polare hidrofile cu dimensiuni moleculare foarte mici dizolvate în apă (aceste acvaporine sunt foarte înguste). Cu toate acestea, acest tip de aport de droguri în celulă este foarte rar, deoarece majoritatea moleculelor de medicament sunt mai mari decât diametrul acvaporinelor.
Substanțele nepolare lipofile pătrund și prin difuzie simplă.
Transport activ
Transportul unei substanțe polare hidrofile medicinale prin membrană împotriva unui gradient de concentrație folosind un purtător special. Un astfel de transport este selectiv, saturabil și consumator de energie.
Medicamentul, care are afinitate pentru proteina de transport, se leagă de locurile de legare ale acestui purtător de pe o parte a membranei, apoi are loc o schimbare conformațională a purtătorului și, în final, substanța este eliberată de cealaltă parte a acestuia. membrană.
Difuzare facilitată
Transportul unei substanțe polare hidrofile printr-o membrană printr-un sistem special de transport de-a lungul unui gradient de concentrație, fără consum de energie.
Pinocitoza
Invaginările membranei celulare care înconjoară moleculele substanței și formează vezicule care trec prin citoplasma celulei și eliberează substanța din cealaltă parte a celulei.
Filtrare
Prin porii membranelor.
De asemenea, contează filtrarea substantelor medicamentoase prin spatiile intercelulare.
Filtrarea HPV prin spațiile intercelulare este importantă pentru absorbție, distribuție și excreție și depinde de:
a) dimensiunea spațiilor intercelulare
b) mărimea moleculelor de substanţe
1) prin golurile dintre celulele endoteliale din capilarele glomerulilor renali, majoritatea substantelor medicamentoase din plasma sanguina trec usor prin filtrare daca nu sunt legate de proteinele plasmatice.
2) în capilarele și venulele grăsimii subcutanate, mușchii scheletici, golurile dintre celulele endoteliale sunt suficiente pentru trecerea majorității substanțelor medicinale. Prin urmare, atunci când sunt injectate sub piele sau în mușchi, atât substanțele lipofile nepolare (prin difuzie pasivă în faza lipidică), cât și substanțele polare hidrofile (prin filtrare și difuzie pasivă în faza apoasă prin golurile dintre celulele endoteliale) sunt bine absorbite și pătrund în sânge.
3) odată cu introducerea HPV în sânge, substanțele pătrund rapid în majoritatea țesuturilor prin golurile dintre celulele endoteliale ale capilarelor. Excepție fac substanțele pentru care există sisteme de transport active (medicamentul antiparkinsonian levadopa) și țesuturi separate de sânge prin bariere histohematogene. Substanțele polare hidrofile pot pătrunde astfel de bariere numai în unele locuri în care bariera este slab exprimată (în zona postrema a medulei oblongate, HPV pătrunde în zona de declanșare a centrului vărsăturilor).
Substanțele nepolare lipofile pătrund ușor în sistemul nervos central prin bariera hematoencefalică prin difuzie pasivă.
4) În epiteliul tractului gastrointestinal, spațiile intercelulare sunt mici, astfel încât HPV este slab absorbit în acesta. Astfel, substanța polară hidrofilă neostigmină este prescrisă sub piele în doză de 0,0005 g, iar pentru a obține un efect similar atunci când este administrată pe cale orală este necesară o doză de 0,015 g.
Substanțele nepolare lipofile sunt ușor absorbite în tractul gastrointestinal prin difuzie pasivă.
Biodisponibilitate. Eliminare pre-sistemică.
Datorită faptului că efectul sistemic al unei substanțe se dezvoltă numai atunci când intră în sânge, de unde pătrunde în țesuturi, s-a propus termenul de „biodisponibilitate”.
În ficat, multe substanțe suferă biotransformare. O parte din substanță poate fi excretată în intestin cu bilă. De aceea, doar o parte din substanța injectată poate intra în sânge, restul fiind expus eliminarea în timpul primului trecere prin ficat.
Eliminare- biotransformare + excreție
În plus, medicamentele nu pot fi complet absorbite în intestin, metabolizate în peretele intestinal și parțial excretate din acesta. Toate acestea, împreună cu eliminarea în timpul primei treceri prin ficat, se numesc eliminare presistemică.
Biodisponibilitate- cantitatea de substanță nemodificată care a intrat în fluxul sanguin general, ca procent din cantitatea injectată.
De regulă, cărțile de referință indică valorile de biodisponibilitate atunci când sunt administrate pe cale orală. De exemplu, biodisponibilitatea propranololului este de 30%. Aceasta înseamnă că atunci când este administrat oral la o doză de 0,01 (10 mg), doar 0,003 (3 mg) de propranolol nemodificat intră în sânge.
Pentru a determina biodisponibilitatea, medicamentul este injectat într-o venă (cu calea de administrare intravenoasă, biodisponibilitatea substanței este de 100%). La anumite intervale de timp, se determină concentrația substanței în plasma sanguină, apoi este trasată o curbă a modificării concentrației substanței în timp. Apoi se administrează aceeași doză de substanță pe cale orală, se determină concentrația substanței în sânge și se construiește și o curbă. Măsurați aria de sub curbe - AUC. Biodisponibilitatea - F - este definită ca raportul dintre ASC atunci când este administrat oral și ASC atunci când este administrat intravenos și este exprimat ca procent.
Bioechivalența
Cu aceeași biodisponibilitate a două substanțe, rata de intrare a acestora în fluxul sanguin general poate fi diferită! În consecință, diferite vor fi:
Timpul până la concentrarea maximă
Concentrația maximă în plasma sanguină
Amploarea efectului farmacologic
De aceea este introdus conceptul de bioechivalență.
Bioechivalența înseamnă biodisponibilitate similară, acțiune maximă, natura și amploarea efectului farmacologic.
Distribuția substanțelor medicinale.
Când substanțele lipofile intră în sânge, de regulă, acestea sunt distribuite relativ uniform în organism, în timp ce substanțele polare hidrofile sunt distribuite neuniform.
O influență semnificativă asupra naturii distribuției substanțelor este exercitată de barierele biologice care apar pe drumul lor: pereți capilari, membrane celulare și plasmatice, bariere hemato-encefalice și placentare (este pertinent să vezi secțiunea „Filtrarea prin spațiile intercelulare ").
Endoteliul capilarelor creierului nu are pori, practic nu există pinocitoză. De asemenea, astroglia joacă un rol, care crește rezistența barierei.
Bariera hemato-oftalmică
Împiedică pătrunderea substanțelor polare hidrofile din sânge în țesutul ocular.
placentară
Împiedică pătrunderea substanțelor polare hidrofile din corpul mamei în făt.
Pentru a caracteriza distribuția unui medicament în sistemul unui model farmacocinetic cu o singură cameră (corpul este reprezentat convențional ca un singur spațiu umplut cu lichid. Când este administrat, medicamentul este distribuit instantaneu și uniform) utilizați un astfel de indicator ca volumul aparent de distributie - V d
Volumul aparent de distribuție reflectă volumul estimat de fluid în care este distribuită substanța.
Dacă pentru o substanță medicinală V d = 3 l (volumul plasmei sanguine), atunci aceasta înseamnă că substanța se află în plasma sanguină, nu pătrunde în celulele sanguine și nu părăsește fluxul sanguin. Poate că aceasta este o substanță cu greutate moleculară mare (V d pentru heparină = 4 l).
V d = 15 L înseamnă că substanța se află în plasma sanguină (3 L), în lichidul intercelular (12 L) și nu pătrunde în celulele țesuturilor. Aceasta este probabil o substanță polară hidrofilă.
V d = 400 - 600 - 1000 l înseamnă că substanța este încă depusă în țesuturile periferice și concentrația sa în sânge este scăzută. De exemplu, pentru imipramină - un antidepresiv triciclic - V d = 23 l / kg, adică aproximativ 1600 l. Aceasta înseamnă că concentrația de imipramină în sânge este foarte scăzută, iar hemodializa este ineficientă în cazul intoxicației cu imipramină.
Împuternicire legală
Când medicamentul este distribuit în organism, o parte poate fi reținută (depusă) în diferite țesuturi. Din depozit, substanța este eliberată în sânge și are un efect farmacologic.
1) Substanțele lipofile se pot depune în țesutul adipos. Agentul de anestezie tiopentalul de sodiu provoacă anestezie timp de 15-20 de minute, deoarece 90% din tiopentalul de sodiu este depus în țesutul adipos. După terminarea anesteziei, somnul post-anestezic are loc timp de 2-3 ore din cauza eliberării de tiopental de sodiu.
2) Tetraciclinele se depun în țesutul osos pentru o lungă perioadă de timp. Prin urmare, nu este prescris copiilor sub 8 ani, deoarece poate perturba dezvoltarea oaselor.
3) Depunerea asociată cu plasma sanguină. În combinație cu proteinele plasmatice, substanțele nu prezintă activitate farmacologică.
Biotransformare
Doar compușii ionizați foarte hidrofili, mijloace pentru anestezie prin inhalare, sunt eliberați neschimbați.
Biotransformarea majorității substanțelor are loc în ficat, unde de obicei se creează concentrații mari de substanțe. În plus, biotransformarea poate apărea în plămâni, rinichi, peretele intestinal, piele etc.
Distinge două tipuri principale biotransformare:
1) transformarea metabolică
Transformarea substanțelor prin oxidare, reducere și hidroliză. Oxidarea are loc în principal datorită oxidazelor microzomale mixte cu participarea NADPH, oxigen și citocrom P-450. Recuperarea are loc sub influența sistemului nitro- și azo-reductaze etc. De obicei, se hidroliza esterii, carboxilesterazele, amidazele, fosfatazele etc.
Metaboliții sunt de obicei mai puțin activi decât substanțele inițiale, dar uneori mai activi decât acestea. De exemplu: enalaprilul este metabolizat în enaprilat, care are un efect hipotensiv pronunțat. Cu toate acestea, este slab absorbit în tractul gastrointestinal, așa că încearcă să-l injecteze în / în.
Metaboliții pot fi mai toxici decât materiile prime. Metabolitul paracetamolului - N-acetil-para-benzochinona imina în supradozaj provoacă necroză hepatică.
2) conjugare
Un proces de biosinteză, însoțit de adăugarea unui număr de grupe chimice sau molecule de compuși endogeni la un medicament sau la metaboliții săi.
Procesele fie merg unul după altul, fie merg separat!
De asemenea, distingeți:
-biotransformare specifică
O enzimă separată acționează asupra unuia sau mai multor compuși, prezentând în același timp o activitate ridicată a substratului. Exemplu: Alcoolul metilic este oxidat de alcool dehidrogenază pentru a forma formaldehidă și acid formic. Etanolul este, de asemenea, oxidat de aclogol dehidrogenază, dar afinitatea etanolului pentru enzimă este mult mai mare decât cea a metanolului. Prin urmare, etanolul poate încetini biotransformarea metanolului și poate reduce toxicitatea acestuia.
-biotransformare nespecifică
Sub influența enzimelor hepatice microzomale (în principal oxidaza cu funcții mixte), localizate în zonele cu suprafață netedă ale reticulului endoplasmatic al celulelor hepatice.
Ca urmare a biotransformării, substanțele lipofile neîncărcate sunt de obicei transformate în cele hidrofile, prin urmare sunt ușor excretate din organism.
Excreție (excreție)
Substanțele medicinale, metaboliții și conjugații, sunt excretați în principal prin urină și bilă.
-cu urina
În rinichi, compușii cu greutate moleculară mică dizolvați în plasmă (nelegați de proteine) sunt filtrați prin membranele capilare ale glomeruli și capsule.
Secreția activă a substanțelor în tubul proximal cu participarea sistemelor de transport joacă, de asemenea, un rol activ. În acest fel se eliberează acizi organici, salicilați, peniciline.
Substanțele pot încetini eliminarea reciprocă.
Substanțele neîncărcate lipofile sunt reabsorbite prin difuzie pasivă. Cele polare hidrofile nu sunt reabsorbite și sunt excretate în urină.
PH-ul este de mare importanță. Pentru eliminarea accelerată a compușilor acizi, reacția urinei trebuie schimbată în partea alcalină, iar pentru îndepărtarea bazelor - în partea acidă.
- cu bilă
Așa se excretă tetraciclinele, penicilinele, colchicina etc.. Aceste medicamente sunt excretate semnificativ în bilă, apoi sunt excretate parțial în excremente sau sunt reabsorbite ( intestinal-recirculare hepatică).
- cu secretele diferitelor glande
O atenție deosebită trebuie acordată faptului că, în timpul alăptării, glandele mamare secretă multe substanțe pe care o mamă care alăptează le primește.
Eliminare
Biotransformare + excreție
Pentru a caracteriza cantitativ procesul sunt utilizați o serie de parametri: constanta vitezei de eliminare (K elim), timpul de înjumătățire prin eliminare (t 1/2), clearance-ul total (Cl T).
Constanta ratei de eliminare - K elimin- reflectă rata de eliminare a unei substanțe din corp.
Timp de înjumătățire - t 1/2- reflectă timpul necesar pentru a reduce concentrația unei substanțe în plasmă cu 50%
Exemplu: substanța A a fost injectată într-o venă la o doză de 10 mg. Rata de eliminare constantă = 0,1 / h. După o oră, 9 mg vor rămâne în plasmă, iar după două ore - 8,1 mg.
Clearance - Cl T- cantitatea de plasma sanguina purificata din substanta pe unitatea de timp.
Distingeți între clearance-ul renal, hepatic și total.
Cu o concentrație constantă a substanței în plasma sanguină, clearance-ul renal - Cl r este determinat după cum urmează:
Cl = (V u x C u) / C p [ml / min]
Unde C u și C p sunt concentrația substanței în urină și respectiv plasma sanguină.
V u - debitul urinar.
Garda totală la sol Cl T este determinat de formula: Cl T = V d x K el
Clearance-ul total arată cât de mult din volumul de distribuție este eliberat de substanță pe unitatea de timp.
MOXIFLOXACIN
FARMACOKINETICĂ
Proprietățile farmacocinetice ale moxifloxacinei au fost studiate în detaliu și descrise într-o serie de publicații ale lui Stass H.H. cu coautorii (1996-2001). Farmacocinetica moxifloxacinei este discutată într-o serie de recenzii.
Aspiraţie. Concentrații în sânge
Moxifloxacina este bine absorbită din tractul gastrointestinal. După administrarea orală a medicamentului în doză de 400 mg, concentrațiile plasmatice maxime (1,6 - 3,8 mg / l, în medie 2,5 mg / l) sunt atinse după 0,5 - 6 ore (în medie după 2 ore). După administrarea orală, 86% din doza luată este absorbită. Cinetica concentrațiilor plasmatice de moxifloxacină după administrarea orală este prezentată în Fig. 9, iar parametrii farmacocinetici sunt în tabel. 29.
Orez. nouă.
Concentrațiile plasmatice ale moxifloxacinei la subiecții sănătoși după o singură administrare orală (V) sau perfuzie intravenoasă () 400 mg
După o singură doză de moxifloxacină în doze de 50, 100, 200, 400, 600 sau 800 mg, concentrațiile plasmatice maxime și ASC au crescut proporțional cu doza luată și au fost determinate după 0,75-3 ore, indiferent de doză; alți parametri farmacocinetici ai moxifloxacinei (T)/2, clearance-ul total și renal, volumul de distribuție) nu au depins de doză (Tabelul 30). Farmacocinetica moxifloxacinei este liniară după o singură doză de 50 până la 800 mg.
Biodisponibilitatea absolută a moxifloxacinei după administrarea orală este aproape completă (86-89%) și nu depinde de doză: atunci când luați 100 mg, este de 92%, când luați 400 mg - 86%.
Tabelul 29.
Parametrii farmacocinetici ai moxifloxacinei (mijloace geometrice) la 12 tineri sănătoși după o singură administrare orală sau perfuzie intravenoasă de 1 oră de 400 mg/57, în modificare]
Legendă:
C max - concentrații plasmatice maxime;
T max este timpul până la atingerea concentrațiilor plasmatice maxime;
T 1/2 - timpul pentru o scădere de 2 ori a concentrațiilor plasmatice;
MRT este timpul mediu de reținere;
ASC este aria de sub curba farmacocinetică.
Tabelul 30.
Parametrii farmacocinetici ai moxifloxacinei după o singură administrare orală sau intravenoasă
Mod de aplicare, viță de vie (mg) | С max, mg / l | T max, h | T l/2, h | ASC, mg x h/l | OK, ml/min/kg | PC, ml / min / kg | SAU, l/kg |
||
Ingestie |
|||||||||
Administrare intravenoasă |
|||||||||
Legendă:
C max - concentrația maximă în sânge;
T max - timp pentru a atinge C max;
T 1/2 - perioada de semieliminare;
MRT - timp de retenție;
OK - garda totala la sol;
PC - clearance renal;
VM - excreție în urină;
OR este volumul de distribuție.
* La sfarsitul perfuziei intravenoase.
Aportul unui mic dejun bogat în calorii cu un conținut ridicat de grăsimi încetinește absorbția moxifloxacinei (Fig. 10): Cmax scade cu aproximativ 16% (de la 1,22 la 1,04 mg/l), iar Tmax - se prelungește (de la 1,4 -1). , 5 la 3,5 - 3,6 h), dar valoarea biodisponibilității nu se modifică. Iaurtul are un efect redus asupra absorbției moxifloxacinei: biodisponibilitatea relativă (absorbția după iaurt față de absorbția pe stomacul gol) la evaluarea indicilor ASC este de 85%, iar la compararea indicilor C max - 85%; T max la iaurt se prelungește de la 0,88 la 2,75 ore.
Orez. zece.
Efectul meselor bogate în calorii și grăsimi asupra absorbției moxifloxacinei 163]
După aplicarea repetată a moxifloxacinei, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru au fost create în decurs de 2-3 zile.
După multe zile (5-10 zile) de aplicare a moxifloxacinei în doze diferite, nu s-a observat nicio acumulare a medicamentului în sânge. După 5-10 zile de aplicare a moxifloxacinei la doze de 400 și 600 mg o dată pe zi, există o tendință de creștere a Cmax sau ASC. După utilizarea repetată a moxifloxacinei 400 mg o dată pe zi, ASC a crescut în unele cazuri cu 31%, iar după 600 mg o dată pe zi - cu 20%; atunci când este aplicat la 100 sau 200 mg de 2 ori pe zi, indicatorul ASC nu s-a modificat semnificativ. Aceste date indică absența acumulării semnificative clinic a medicamentului în plasmă în diferite moduri de administrare orală a medicamentului (Tabelul 31).
După o singură perfuzie intravenoasă de 30 de minute de moxifloxacină în doze de 100, 200 și 400 mg, concentrațiile plasmatice au fost create proporțional cu doza administrată. Concentrațiile plasmatice ale medicamentului au scăzut liniar, indiferent de doză. Cinetica concentrațiilor plasmatice de moxifloxacină este bine descrisă de un model cu trei camere: o scădere inițială rapidă a concentrațiilor (T 1/2 în faza alfa aproximativ 10-15 minute) urmată de o scădere bifazică a concentrațiilor (T 1/2 în faza beta aproximativ 4-5 ore, faza gamma - aproximativ 20 ore). Majoritatea parametrilor farmacocinetici ai moxifloxacinei (T 1/2, volumul de distribuție, clearance-ul total și renal și alții) nu au depins de doza administrată.
Tabelul 31.
Parametrii farmacocinetici ai moxifloxacinei la persoanele sănătoase după administrarea orală repetată a medicamentului în doze diferite
|
Regimul de dozare, mg |
Timp de cercetare |
С max, mg / l |
T max, h |
C min, mg/l |
ASC, mg x h/l |
Clearance-ul renal, l/h |
|
100 (de 2 ori pe zi) |
Prima doză |
|||||
|
200 (de 2 ori pe zi) |
Prima doză |
|||||
|
400 (o dată pe zi) |
Prima doză |
|||||
|
400 (o dată pe zi) |
prima doză |
|||||
|
400 (o dată pe zi) |
Prima doză |
|||||
|
600 (o dată pe zi) |
Prima doză |
Legenda: vezi tabelul. 29;
Cu min - concentrația minimă detectabilă în sânge.
După administrarea intravenoasă a 400 mg, Cmax de moxifloxacină în sângele persoanelor sănătoase a fost în medie de 4,48 mg/l, ASC - 34 mg/l, volum de distribuție staționar - 1,9 l/kg, T 1/2 - 11,9 ore, garda la sol totală 11,8 l/h. După administrarea intravenoasă, concentrațiile plasmatice maxime ale moxifloxacinei au fost mai mari (cu 31%) decât după administrarea orală, iar valoarea ASC pentru ambele moduri de administrare a fost aceeași.
Distributie
Moxifloxacina se leagă de proteinele serice (în principal albumină) cu 39%, în timp ce cantitatea de legare nu depinde de concentrația medicamentului în plasmă în intervalul 0,07 - 3,3 mg / l (Tabelul 32); în consecință, fracția liberă (nelegată de proteine) este de aproximativ 60%.
Scăderea rapidă a concentrațiilor plasmatice de moxifloxacină după terminarea perfuziei intravenoase indică distribuția sa rapidă în organism. Un indicator ridicat al volumului de distribuție al medicamentului (a se vedea tabelele 29, 30) indică o bună penetrare a acestuia în organe, țesuturi și celule.
Moxifloxacina după o singură administrare orală sau intravenoasă de 400 mg pătrunde rapid în lichidul interstițial: după administrarea intravenoasă, C max în lichidul interstițial în țesuturile subcutanate a fost de 0,47 mg / l, în țesutul muscular - 0,62 mg / l; valoarea T 1/2 în lichidul interstițial și în plasmă a fost aceeași și a fost de aproximativ 14 ore.După 24 de ore, concentrația medicamentului în lichidul interstițial a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât în plasmă.
Tabelul 32.
Legarea (%) a moxifloxacinei și a metaboliților săi de proteinele plasmatice umane
* Sunt date două definiții.
Moxifloxacina pătrunde rapid în lichidul inflamator al unei vezicule cutanate obținute prin aplicarea unui plasture cu cantaridină pe piele. După administrarea orală a 400 mg de medicament, concentrațiile maxime în lichidul blister (2,8 mg/l) au fost mai mici decât în plasmă (4,9 mg/l) și au fost atinse mai târziu (T max, 3,1, respectiv 1 oră); T 1/2 din lichidul blister a fost ușor mai mare (10 ore) decât în plasmă (8,3 ore), iar valoarea ASC a fost mai mică (32,5 și respectiv 39 mg-h/l). Aproximativ aceleași tendințe au fost observate la administrarea intravenoasă a medicamentului. Rata de penetrare a moxifloxacinei în lichidul inflamator după administrarea orală a fost de 83,5%, iar după administrarea intravenoasă - 93,7%.
După administrarea intravenoasă a 400 mg de moxifloxacină C max în salivă a fost în medie de 4,95 mg/l, iar în plasmă - 4,19 mg/l. Odată cu creșterea dozei de moxifloxacină, concentrația sa în salivă a crescut. Parametrii farmacocinetici ai medicamentului în salivă au fost în general apropiați de parametrii stabiliți pentru plasmă - după administrarea intravenoasă la doze de 100, 200 și, respectiv, 400 mg, C max a fost de 1,09; 2,88 și 6,3 mg / l, ASC - 6,6; 15,8 și 40,9 mg-h / l, T 1/2 - 16,9; 12,3 și 12,6 ore, MRT 17,4; 14,6 și 14,5 h, volum de distribuție staționar - 3,1; 2,0 și 1,6 l/kg, garda totală la sol -254, 210 și 163 ml/min.
La 18 pacienți care au fost supuși bronhoscopiei diagnostice, concentrațiile plasmatice ale moxifloxacinei la 3, 12 și, respectiv, 24 de ore după o singură doză de 400 mg au fost de 3,28; 1,27 și 0,5 mg / l, în membrana mucoasă a bronhiilor - 5,5; 2,2 și 1 mg / kg, în lichidul de căptușeală epitelial - 24,4; 8,4 și 3,5 mg / l. Concentrațiile de moxifloxacină în mucoasa bronșică (5,5 mg/kg după administrarea a 400 mg) au fost aceleași ca după administrarea a 600 mg grepafloxacină (5,3 mg/kg), depășind concentrațiile de trovafloxacină (1,5 mg/kg după administrarea a 200 mg) , sparfloxacină (1,3 mg/kg după administrarea a 400 mg) și au fost ușor mai mici decât levofloxacina (8,3 mg/kg) după administrarea a 500 mg.
Tabelul 33.
Concentrații de moxifloxacină (mg/l, mg/kg) în diferite țesuturi umane după o singură administrare orală de 400 mg
* - date la 10 ore de la aplicare;
** - concentrația medicamentului nelegat;
*** - concentrație după 3 - 36 ore.
Datele rezumative privind conținutul de moxifloxacină în diferite fluide și țesuturi umane sunt prezentate în tabel. 33.
Pătrunderea în celulele unui macroorganism
Moxifloxacina pătrunde bine și este conținută în cantități mari în celulele macroorganismului. În experimente cu neutrofile polimorfonucleare umane, s-a demonstrat că moxifloxacina pătrunde rapid în celule, creând concentrații de aproape 10 ori mai mari decât în mediul extracelular (Fig. 11). Pătrunderea fluorochinolonei în neutrofile este influențată de temperatura și pH-ul mediului de incubare, de prezența inhibitorilor metabolici (fluorura de sodiu, cianura de sodiu, cianura de carbonil-m-clorofenilhidrazonă și 2,4-dinitrofenol) și activatori de membrană; absorbția moxifloxacinei de către celulele ucise a fost aceeași cu cea a celulelor vii (Tabelul 34). După spălarea neutrofilelor din medicament, acesta este eliberat rapid din celule (Fig. 10). Rezultate similare au fost obținute cu celule epiteliale cultivate (McCoy). La concentrații extracelulare terapeutice, moxifloxacina a prezentat activitate intracelulară pronunțată împotriva S. aureus în neutrofilele umane. Moxifloxacina a inhibat reproducerea intracelulară a L. maltophila în monocitele umane ale liniei THP-1 și celulele epiteliale alveolare ale liniei A549 la o concentrație de 0,008 mg/l; ciprofloxacina a inhibat legionela intracelulară în aceste celule la concentrații de 0,016 și respectiv 0,064 mg / l.
Bibliografie
MOXIFLOXACIN
Nou medicament antimicrobian din grupul fluorochinolonelor
| Mai departe -
Introducere
Unul dintre cele mai importante studii preclinice ale noilor medicamente este studiul proprietăților lor farmacocinetice. Aceste studii ne permit să studiem procesele de absorbție, distribuție, metabolism și excreție a substanțelor medicamentoase. Cunoașterea proceselor de distribuție face posibilă identificarea organelor și țesuturilor în care acestea pătrund cel mai intens și/sau în care sunt reținute cel mai mult timp, ceea ce poate contribui la un studiu mai detaliat al mecanismelor de acțiune a substanțelor medicamentoase.
Scopul acestui studiu a fost studiul distribuției în organism și a biodisponibilității tisulare a unui nou derivat al GABA - citrocard, care are proprietăți cardio și cerebroprotectoare. Un studiu preclinic al proprietăților farmacologice și siguranței medicamentelor a fost efectuat la Departamentul de Farmacologie și Biofarmacie al FUV și în laboratorul de farmacologie al medicamentelor cardiovasculare de la Universitatea de Stat din Volgograd.
Metode de cercetare
Experimentele au fost efectuate pe 150 de șobolani masculi albi, care cântăresc 180-220 g, care au fost ținuți în vivarium cu o dietă standard, cu respectarea tuturor regulilor și recomandărilor internaționale ale Convenției Europene pentru Protecția Animalelor Vertebrate utilizate în cercetarea experimentală. (1997).
Pentru determinarea cantitativă a compușilor, am dezvoltat o metodă HPLC pentru determinarea fenibutului și a derivaților săi. Am folosit un cromatograf lichid Shimadzu (Japonia) cu un detector cu matrice de diode și o coloană C18 4,6 × 100 mm, 5μm. Pentru prepararea fazei mobile s-au folosit acetonitril (UF 210) (Rusia) și un sistem tampon constând din fosfat de potasiu monosubstituit 50 mM, pH 2,7 (Rusia) și sare de sodiu a acidului heptansulfonic (0,12%). Raportul dintre faza apoasă și organică este de 88: 12% v/v. Substanța citrocardului a fost fixată la o lungime de undă de 205 nm. Sensibilitatea metodei este de 1 mg/ml. Extragerea citrocardului, precum și precipitarea simultană a proteinelor din probe biologice, a fost efectuată din plasmă de șobolani cu 10% TCA în raport de 1: 0,5.
Distribuția compușilor în corpul șobolanilor a fost studiată în organele de acțiune potențială: inimă și creier; în țesuturile cu vascularizație puternică - plămâni și splina; cu vascularizație moderată – mușchi (musculus quadriceps femoris) și vascularizare slabă – epiploon, precum și în organele care asigură eliminarea – ficat și rinichi. 20% omogenate au fost preparate din organe în apă distilată.
Citrocard a fost administrat la șobolani intravenos și oral la o doză terapeutică de 50 mg/kg. Probele de sânge și organe intravenoase au fost prelevate după 5, 10, 20, 40 de minute și după 1, 2, 4, 8 și 12 ore, iar după administrare orală - după 15, 30 de minute și după 1, 2, 4, 8 și 12 ore după administrare.
Pentru a evalua intensitatea penetrării medicamentului în țesuturi, a fost utilizat indicele de disponibilitate a țesuturilor (ft), care a fost determinat de raportul dintre valoarea AUC (aria sub curba farmacocinetică) în țesut și valoarea AUC corespunzătoare din sânge. A fost de asemenea estimat coeficientul de distribuție aparent (Kd) al medicamentului între sânge și țesut, determinat de raportul dintre concentrațiile corespunzătoare în același punct de timp pe porțiunile finale (monoexponențiale) ale curbelor.
Calculele au fost efectuate folosind metoda non-model, prelucrarea statistică a fost efectuată în programul Excel.
Rezultatele cercetării
Ca rezultat al studiului, s-au obținut profiluri farmacocinetice medii ale dependenței concentrației compusului în plasma sanguină a șobolanilor la timp. După cum se poate observa din datele prezentate, concentrația maximă de citrocard (134,01 μg/ml) se observă în al cincilea minut după administrare. Apoi are loc o scădere rapidă a concentrației și după 12 ore de studiu, conținutul de compus din plasmă devine sub pragul de detectare. Scăderea este biesponențială, sugerând o primă fază rapidă de distribuție urmată de o fază mai lentă de eliminare. Timp de două ore de studiu, concentrația de citrocard scade de aproape 10 ori (în a doua oră se determină 14,8 μg / ml de plasmă sanguină). Acest lucru indică faptul că citrocardul este supus unei eliminări intensive în organismul șobolanului.
Principalii parametri farmacocinetici (Tabelul 1) arată valori scăzute ale timpului de înjumătățire (T1 / 2 = 1,85 ore) și timpul mediu de retenție în organism a unei molecule de medicament (MRT = 2,36 ore). Scăderea medie a ratei concentrației de citrocard în plasma sanguină determină o valoare mică a ariei de sub curba farmacocinetică (ASC = 134,018 μg * oră / ml). Valoarea volumului staționar de distribuție (Vss) este de 0,88 l / kg, indicatorul depășește ușor volumul de lichid extracelular din corpul șobolanului, ceea ce indică capacitatea scăzută a medicamentului de a fi distribuit și acumulat în țesuturi. Acest lucru, se pare, este asociat cu o valoare scăzută a indicatorului de clearance sistemic (Сl = 0,37 l / h * kg), în ciuda severității proceselor de eliminare a compusului.
La administrarea orală, citrocardul se găsește în organe și țesuturi la 15 minute de la administrare, atingând un maxim după 2 ore și după 12 ore nivelul de concentrație scade până la pragul de determinare a acestui medicament. Parametrii farmacocinetici sunt prezentați în tabel. 1.
masa 1. Parametrii farmacocinetici ai compusului citrocard în plasma sanguină a șobolanilor după administrare intravenoasă și orală în doză de 50 mg / kg
Odată cu administrarea orală de citrocard, modelul de distribuție devine diferit. Timpul de înjumătățire și volumul de distribuție al substanței studiate cresc semnificativ.
În inimă, organ cu potențială acțiune atunci când este administrat intravenos, compusul se găsește la o concentrație maximă (24,69 μg/g) la 5 minute de la administrare, timp de 20 de minute indicatorul se menține la același nivel, iar apoi scade ușor cu 40 minute, fiind determinată la 8 ore. Profilul farmacocinetic al citrocardului din inimă coincide cu cel din plasma sanguină. Disponibilitatea țesuturilor este de 0,671; coeficient de distribuție - 1 (Tabelul 2). Odată cu administrarea orală, biodisponibilitatea țesuturilor crește cu 30% și este de 0,978, coeficientul de distribuție rămâne la același nivel cu administrarea intravenoasă (Tabelul 3).
Medicamentul în concentrații scăzute pătrunde în bariera hemato-encefalică în creier. Cantitatea maximă (6,31 μg/g) de citrocard din creier este determinată în al cincilea minut și rămâne peste pragul de detectare timp de 4 ore. Disponibilitatea țesuturilor este de 0,089; coeficient de distribuție - 0,134. Atunci când este administrat oral, nivelul de citrocard din creier este sub pragul de determinare a tabelului. 2 și 3).
În splină și plămâni, se observă o tendință similară cu ambele căi de administrare. Accesibilitatea țesuturilor este de 0,75 pentru plămâni și 1,09 pentru splină; coeficient de distribuție - 1,097 și, respectiv, 1,493, cu administrare intravenoasă (Tabelul 2). Biodisponibilitatea țesutului oral pentru aceste organe este aceeași (1,35 și 1,37), coeficientul de partiție este de 0,759 pentru splină și 0,885 pentru plămâni (Tabelul 3).
În țesutul muscular, citrocardul se determină la nivelul organelor cu grad ridicat de vascularizare pentru ambele căi de administrare. Concentrația maximă (58,1 μg/g) se observă la 10 minute, disponibilitatea țesuturilor este de 1,143 coeficient de distribuție - 1,755 pentru administrare intravenoasă (Tabelul 2) și pentru administrare orală disponibilitatea țesuturilor - 0,943, coeficient de distribuție - 0,677 (Tabelul 3).
În epiploon, citrocardul se găsește în concentrații destul de mari atunci când este administrat intravenos (52,7 μg/g) și în concentrații foarte scăzute când este administrat oral (6 μg/g). Accesibilitatea tisulară este egală cu 0,43 pentru administrarea intravenoasă și 0,86 pentru administrarea orală; coeficient de distribuție - 0,664 și respectiv 0,621 (Tabelele 2 și 3).
Disponibilitatea tisulară a citrocardului pentru ficat și rinichi este de 1,341 și 4,053, coeficientul de distribuție este de 1,041 și respectiv 4,486 (Tabelul 2). Aceste valori nu diferă de fapt de cele pentru administrarea orală (Tabelul 3), ceea ce indică prezența unor concentrații mari de medicament în organele de eliminare. Scăderea cantității de substanță în ficat și rinichi este similară cu cea din plasma sanguină.
Masa 2. Parametrii farmacocinetici ai distribuției compușilor citrocard în organe și țesuturi după administrarea intravenoasă la șobolani în doză de 50 mg/kg
Tabelul 3.Parametrii farmacocinetici ai distribuției compușilor citrocard în organe și țesuturi după administrarea orală la șobolani în doză de 50 mg/kg
Prin urmare, distribuția citrocardiului pe organe și țesuturi se realizează după următoarea schemă: cel mai mare conținut se observă la rinichi, atât cu administrare orală, cât și intravenoasă. Acest lucru este confirmat de valorile ridicate ale clearance-ului renal, care este de 80% pentru administrarea intravenoasă și 60% pentru administrarea orală a clearance-ului total. Citrocardul este bine distribuit la organele cu un grad ridicat de vascularizare, unde disponibilitatea sa tisulară este mai mare decât unitatea. Conținutul de citrocard din inimă este comparabil cu conținutul său din sânge, în timp ce biodisponibilitatea țesuturilor pentru inimă este de aproximativ 1,5 ori mai mare după administrarea orală, comparativ cu administrarea intravenoasă. Conținutul citrocardului în epiploon depinde și de calea de administrare. În cazul administrării orale, biodisponibilitatea tisulară este de 2 ori mai mare decât în cazul administrării intravenoase și este de 86, respectiv 43% din conținutul său în sânge. Cel mai mic conținut de citrocard este observat în creier. Biodisponibilitatea tisulară după administrarea intravenoasă este de 8,9% din conținutul său în fluxul sanguin. Atunci când este administrat oral, concentrația compusului în creier este sub pragul de detectare. În timp ce în analogul citrocardului, phenibut, concentrația în creier cu administrare intravenoasă este de 9%, cu administrare orală - 100%.
Principalele concluzii
- În urma studiilor efectuate, s-a constatat că distribuția citrocardului în organe și țesuturi este eterogenă. Compusul studiat are cel mai mare tropism față de organe cu grad ridicat de vascularizare și organe de eliminare.
- În creierul șobolanului, compusul este determinat la concentrații scăzute, care este cel mai probabil asociat cu transportul peste bariera hematoencefalică și nu este asociat cu lipofilicitatea citrocardului și un grad ridicat de vascularizație cerebrală.
Literatură
- Karkishchenko N.N., Khoronko V.V., Sergeeva S.A., Karkishchenko V.N. Farmacocinetica. Phoenix, Rostov-pe-Don; 2001.
- Zherdev V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A. Farmacocinetica experimentală a medicamentului Dilept. Farmacologie experimentală și clinică. 2009. Vol. 72, Nr. 3, S. 16-21.
- A.A. Spassov, L.A. Smirnova, I.N. si etc. Farmacocinetica derivaților de benzimidazol. Întrebări de chimie medicinală. 2002. T. 48, nr. 3, S. 233-258.
- Boyko S.S., Kolyvanov G.B., Zherdev V.P.si etc. Studiu experimental al farmacocineticii dipeptidei GB-115 care conține triptofan. Buletin de biologie și medicină experimentală. 2007. T. 144, nr. 9, S. 285-287.
- Bastrygin D.V., Viglinskaya A.O., Kolyvanov G.B. si etc. Farmacocinetica compusului M-11 la șobolani. Farmacologie experimentală și clinică. 2010. T. 74, Nr. 7, S. 22-26.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grechko O.Yu., Kovtun V.V. Acțiunea cardio- și cerebroprotectoare a noilor analogi structurali ai GABA. Buletinul Academiei Medicale din Volgograd. 2000, nr. 6, S. 52-56.
- Perfilova V.N., Tyurenkov I.N., Pisarev V.B. si etc. Evaluarea morfofuncțională a efectului cardioprotector al derivaților GABA în condiții de intoxicație cronică cu alcool. Taur. VSC RAMS și AVO. 2008, nr. 1, S. 16-21.
- Borodkina L.E., Voronkov A.V., Bagmetov M.N. si etc. Influența noilor derivați de fenibut asupra funcției interne și comportamentul de orientare-explorare a animalelor în condiții de alcoolism cronic. Buletinul Academiei Medicale din Volgograd. 200, nr 39. S. 46-49.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. si etc. Dezvoltarea unei metode cromatografice pentru determinarea cantitativă a fenibutului în probe biologice. Revista de chimie farmaceutică. 2010. T. 44, nr. 12, S. 68-70.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. si etc. Proprietățile farmacocinetice ale fenibutului după administrare intravenoasă și orală. Probleme de chimie biologică, medicală și farmaceutică. 2010. Nr 9, S. 22-25.
Se încarcă ...