Printre principalii factori în dezvoltarea bolilor coronariene și a accidentelor vasculare cerebrale ca principale cauze de deces în Rusia se numără hipertensiunea, care se caracterizează prin creșterea tensiunii arteriale peste 140/80 mm Hg. Tratamentul hipertensiunii arteriale este un proces lung, adesea pe tot parcursul vieții. În această situație, este necesară o abordare competentă a alegerii terapiei antihipertensive, care se caracterizează printr-o eficacitate antihipertensivă semnificativă, un efect pozitiv asupra organelor expuse efectelor nocive ale tensiunii arteriale crescute, efecte secundare minime și metode convenabile de aplicare. Conform recomandărilor actuale, unul dintre principalele grupuri de medicamente utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale sunt blocantele receptorilor de angiotensină 2 ca un singur medicament sau în combinație cu alte medicamente.

Arata tot

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice

Blocanții receptorilor angiotensinei II (sartani) sunt o clasă de medicamente antihipertensive, al căror mecanism de acțiune se bazează pe inhibarea activității sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) - principalul regulator hormonal al tensiunii arteriale (TA) și volumul de sânge în organism.

ARB-urile inhibă (inhibă) receptorii de angiotensină de primul tip, prin care se efectuează efectele negative ale angiotensinei II și anume:

creșterea tensiunii arteriale datorată vasoconstricției;
recaptarea crescută a ionilor de Na + în tubulii renali;
producția crescută de aldosteron, adrenalină și renină - principalii hormoni vasoconstrictori;
stimularea modificărilor structurale în peretele vascular și mușchiul inimii;
activarea activității sistemului nervos simpatic (excitator).

Activitatea excesivă a receptorilor angiotensinei 2 duce la apariția unor modificări dăunătoare, adesea care pun viața în pericol în organele interne (Tabelul 1).

Activitatea receptorilor de tip 1 ai angiotensinei 2 în raport cu organele interne:

ARB-urile, acționând selectiv asupra receptorilor de tip 1, reduc tonusul vascular, îmbunătățesc funcția diastolică a miocardului, stimulează o scădere a hipertrofiei musculare cardiace și reduc secreția hormonilor aldosteron, norepinefrină și endotelină. ARB-urile sunt similare prin proprietățile lor cu activitatea unei alte clase de medicamente antihipertensive - inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA): ambele medicamente îmbunătățesc semnificativ funcția renală. Se recomandă trecerea de la blocantele angiotensinei II la inhibitori ai ECA dacă primii cauzează tuse.

Efecte metabolice și clasificare

Blocanții receptorilor de angiotensină, în special Losartan, au un efect uricosuric (favorizând excreția acidului uric în urină). Această proprietate oferă beneficii suplimentare ale terapiei combinate cu diuretice tiazidice. Majoritatea medicamentelor ARB sunt capabile să crească sensibilitatea la insulină în țesuturile periferice. Acest efect se datorează acțiunii simpatolitice, îmbunătățirii funcției endoteliale și expansiunii vaselor periferice.

De asemenea, s-a demonstrat că ARB acționează asupra receptorilor specifici PPRAγ, care cresc direct sensibilitatea la insulină la nivel celular și stimulează un răspuns antiinflamator, reduc trigliceridele și acizii grași liberi. Cercetările moderne au demonstrat posibilitatea de a preveni dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 atunci când se iau ARB.

Clasificare ARB:

Farmacologie clinică

Toate medicamentele sunt extrem de active în sânge, au o biodisponibilitate bună și au un efect de lungă durată atunci când sunt administrate pe cale orală, de aceea este recomandat să le luați o dată pe zi. ARB-urile sunt excretate preferențial de ficat și într-o măsură mai mică de rinichi, ceea ce face posibilă utilizarea lor cu atenție în insuficiența renală. Deoarece ARB-urile sunt similare ca activitate cu inhibitorii ECA, blocantele angiotensinei II nu trebuie prescrise pentru stenoza ambelor artere renale. Eprosartanul și Telmisartanul sunt relativ contraindicate în afecțiunile ficatului și ale căilor biliare, deoarece mai mult de 90% din concentrația lor este eliminată de ficat. Farmacologia clinică a listei principale a medicamentelor este prezentată în Tabelul 3.

Parametrii farmacocinetici ai antagoniștilor receptorilor angiotensinei II:

ARB afectează interacțiunile neurohumorale din organism, inclusiv principalele sisteme de reglare: RAAS și sistemul simpatoadrenal (SAS), care sunt responsabile pentru creșterea tensiunii arteriale, apariția și progresia patologiilor cardiovasculare.

Indicații și contraindicații

Principalele indicații pentru numirea blocanților receptorilor angiotensinei:

hipertensiune arteriala;
insuficiență cardiacă cronică (clasele funcționale CHF II - IV conform clasificării New York Heart Association NYHA în combinații de medicamente, dacă este imposibil de utilizat sau inhibitori ECA ineficienți) în tratamentul complex;
o creștere a procentului de pacienți care au avut infarct miocardic acut complicat de insuficiență ventriculară stângă și / sau disfuncție sistolică ventriculară stângă, cu hemodinamică stabilă;
reducerea probabilității de a dezvolta tulburări acute ale circulației cerebrale (accidente vasculare cerebrale) la pacienții cu hipertensiune arterială și hipertrofie ventriculară stângă;
funcția nefroprotectoare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 asociat cu proteinurie în scopul reducerii acesteia, regresia patologiei renale, reducerea riscului de progresie a insuficienței renale cronice până la stadiul terminal (prevenirea hemodializei, probabilitatea unei creșteri a concentrației serice de creatinină) .

Contraindicații pentru utilizarea ARB: intoleranță individuală, stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei unui singur rinichi, sarcină, alăptare.

Efecte secundare

Cercetările au arătat că ARB au cele mai scăzute efecte secundare raportate. Spre deosebire de o clasă similară de medicamente antihipertensive, inhibitorii ECA, blocantele receptorilor angiotensinei II sunt semnificativ mai puțin susceptibile de a provoca tuse. Odată cu creșterea dozelor și în asociere cu administrarea de diuretice, pot apărea reacții de hipersensibilitate, hipotensiune ortostatică.

În cazul administrării ARB la pacienții cu insuficiență renală cronică sau stenoză arterială renală nediagnosticată, se poate dezvolta hiperkaliemie, o creștere a creatininei și a ureei din sânge, ceea ce necesită o scădere a dozei medicamentului. Numeroase studii nu au dezvăluit date despre un risc crescut de a dezvolta cancer cu utilizarea pe termen lung a blocantelor receptorilor de angiotensină.

Interacțiuni farmacologice

Blocanții receptorilor de angiotensină II pot intra în interacțiuni farmacodinamice, modificând manifestarea efectului hipotensiv, crescând concentrația de potasiu din serul sanguin atunci când sunt combinate cu diuretice care economisesc potasiu și medicamente care economisesc potasiu. Interacțiunile farmacocinetice sunt posibile și cu warfarină și digoxină (Tabelul 4).

Interacțiuni medicamentoase cu blocante ale receptorilor angiotensinei II:

Medicament care interacționează	Antagoniști ai receptorilor de angiotensină II	Rezultatul interacțiunii
Alcool	Losartan, Valsartan, Eprosartan
Medicamente antihipertensive, diuretice	Tot	Consolidarea efectului hipotensiv
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, estrogeni, simpatomimetice	Tot	Slăbirea efectului hipotensiv
Diuretice care economisesc potasiu, medicamente care conțin potasiu	Tot	Hiperpotasemie
Warfarina	Valsartan, Telmesartan	Scăderea concentrației maxime în sânge, creșterea timpului de protrombină
Digoxină	Telmisartan	Creșterea concentrației maxime în sânge

Lista medicamentelor și denumirile comerciale ale acestora

În prezent, într-o economie de piață, există un număr semnificativ de mărci de medicamente care conțin același ingredient activ. Pentru a selecta un medicament adecvat, este imperativ să consultați un specialist.

O listă cu cele mai desemnate ARB-uri și denumirile comerciale ale acestora:

Substanta activa	Denumiri comerciale (companie producătoare)	Caracteristicile medicamentului
Valsartan	Valz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-NW (North Star), Diovan (Novartis Pharma)	Se utilizează la pacienți după o tulburare acută a fluxului sanguin coronarian (infarct miocardic). Ar trebui să fie utilizat cu atenție dacă este necesar să conduceți vehicule, deoarece este posibil să afecta concentrația de atenție
Irbesartan	Aprovel (Sanofi Clear SS), Irsar (producția Kanonpharma CJSC)	Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu hiperaldosteronism primar, în cazul stadiilor ridicate de insuficiență renală cronică, la pacienții care au suferit recent un transplant de rinichi
Candesartan	Angiakand (producția Kanonfarma CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)	În timpul tratamentului pot apărea amețeli și oboseală crescută. Acest lucru trebuie luat în considerare înainte de a începe lucrul cu echipamente sau de a conduce un vehicul.
Losartan	Lorista (Krka-Rus), Vazotenz (CNViTi PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)	Cel mai adesea prescris. Are un efect uricosuric suplimentar. Poate fi recomandat în terapia complexă a gutei
Telmisartan	Telsartan (Dr. Reddy), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Previne în mod fiabil dezvoltarea tulburărilor acute ale circulației cerebrale și a tulburărilor acute ale fluxului sanguin coronarian (infarct miocardic), are un efect nefroprotector pronunțat

Înainte de a începe utilizarea acestor medicamente, este imperativ să consultați un medic.

Catad_tema Insuficiență cardiacă - articole

Progrese în terapia medicamentoasă pentru insuficiența cardiacă cronică. Partea a II-a

»» Nr. 1 "2000

RECENZII LITERATURII Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V.
Centrul Medical al Departamentului Administrativ al Președintelui Federației Ruse, Moscova

Dorința de a crește eficacitatea terapiei medicamentoase pentru insuficiența cardiacă cronică (CHF) forțează utilizarea altor medicamente în combinație cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), diuretice, glicozide cardiace și beta-blocante. În anii 1980, au fost efectuate studii randomizate pentru a evalua eficacitatea și siguranța medicamentelor aparținând claselor de blocanți ai receptorilor de aldosteron, medicamente antiaritmice, blocante ale receptorilor AT1-angiotensinei, vasodilatatoare și medicamente inotrope non-glicozidice la pacienții cu CHF.

Blocante ale receptorilor de aldosteron

O nouă abordare a tratamentului CHF este asociată cu utilizarea blocanților receptorilor de aldosteron (mineralocorticoizi) - spironolactonă și eplerenonă, care în trecut erau considerați doar ca reprezentanți ai unuia dintre subgrupurile de diuretice care economisesc potasiu.

Până de curând, blocantul receptorilor de aldosteron spironolokton (aldactonă, veroshpiron, spironol) în CHF a fost utilizat doar ca agent de economisire a potasiului pentru corectarea hipokaliemiei cauzate de diuretice de ansă și tiazide. În anii 90, în tratamentul CHF, au început să se utilizeze pe scară largă inhibitorii ECA, care pot preveni în mod eficient dezvoltarea hipokaliemiei la pacienții cărora li s-au administrat diuretice de ansă și tiazide. Ca urmare, la pacienții cu CHF, hiperkaliemia este acum mult mai frecventă decât hipokaliemia. Prin urmare, în majoritatea covârșitoare a cazurilor la pacienții cu CHF care primesc inhibitori ai ECA, nu există niciun motiv să ne temem de dezvoltarea hipokaliemiei și, prin urmare, să prescriem diuretice care economisesc potasiul.

CHF se caracterizează prin concentrații plasmatice crescute de aldosteron. Conform unor observații, în CHF, hiperaldosteronemia este un semn prognostic nefavorabil.

Hiperaldosteronemia la pacienții cu CHF este asociată nu numai cu secreția crescută de aldosteron ca urmare a sistemului hiperactiv de renină-angiogeneză (RAS), ci și cu o scădere a inactivării sale în ficat. La rândul său, inactivarea aldosteronului poate rezulta atât din scăderea fluxului sanguin hepatic, cât și din afectarea absorbției acestuia de către hepatocite. Se știe că o încălcare a degradării aldosteronului în ficat, în sine, poate provoca o creștere de 3-4 ori a concentrațiilor sale plasmatice datorită unei prelungiri semnificative a timpului de înjumătățire al aldosteronului în plasma sanguină de la 30 la 35 la 70-100 de minute. Recent s-a constatat că aldosteronul joacă un rol important în patogeneza CHF. Aldosteronul nu numai că reglează homeostazia apei și a electroliților, promovând retenția de sodiu și sporind excreția de potasiu și magneziu de către rinichi. S-a demonstrat că hiperaldosteronismul pe termen lung induce modificări structurale în sistemul cardiovascular. În special, hiperaldosteronismul contribuie la dezvoltarea hipertrofiei cardiomiocitelor, a proliferării fibroblastelor și a sintezei crescute de colagen în inimă și peretele arterial. Se presupune că concentrațiile crescute de aldosteron în plasma sanguină sunt unul dintre motivele dezvoltării hipertrofiei și fibrozei miocardice interstițiale difuze, precum și a îngroșării mucoasei medii a arterelor și a fibrozei perivasculară la pacienții cu CHF.

Mecanismul dual al hiperaldosteronemiei la pacienții cu CHF explică de ce suprimarea activității RAS excesive cu inhibitori ai ECA nu duce la normalizarea concentrațiilor plasmatice de aldosteron. Pentru a slăbi efectele nedorite ale hiperaldosteronemiei, este necesară utilizarea unor antagoniști specifici ai aldosteronului, dintre care cel mai faimos este spironolactona.

Spironolactona este un blocant specific al receptorilor de aldosteron (mineralocorticoizi), care, pe lângă tubulii renali și glandele suprarenale, se găsesc în inimă și peretele arterial. Spironolactona poate inhiba, de asemenea, activitatea aldosteronului sintetază și astfel poate reduce sinteza aldosteronului. În plus, inhibă activitatea 5alfa-reductazei. Ca urmare, formarea izomerului alfa de aldosteron scade, care are o activitate mineralocorticoidă mai mare decât izomerul său beta.

Recent, un experiment a arătat că spironolactona previne remodelarea cardiovasculară indusă de aldosteron. Odată cu numirea aldosteronului și spironolactonei, nu se dezvoltă nici hipertrofia ventriculară stângă, nici miocardiofibroza.

Având în vedere antagonismul spironolactonei în raport cu efectele adverse ale aldosteronului la pacienții cu CHF, a fost efectuat un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu RALES Mortality Trial.

Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectul dozelor mici de spironolactonă asupra mortalității la pacienții cu FC III-IV FC și cu fracție de ejecție a ventriculului stâng mai mică de 35% care au primit terapie standard, inclusiv inhibitori ai ECA, diuretice de ansă și glicozide cardiace. După randomizare, 822 pacienți au primit suplimentar spironolactonă (25 mg / zi) și 841 pacienți au primit placebo.

În august 1998, RALES Mortality Trial a fost suspendat devreme după ce s-a găsit o rată de mortalitate semnificativ mai mică în grupul tratat cu spironolactonă decât în grupul de control. Mortalitatea din toate cauzele în grupul de pacienți tratați cu spironolactonă a fost cu 27% mai mică decât la pacienții cărora li sa administrat placebo (interval de încredere de 95%, 14 până la 37%; p = 0,0001). Mortalitatea din cauze cardiace a scăzut cu 31%, numărul total de spitalizări - cu aproximativ 17%, iar spitalizările din cauza decompensării CHF - cu aproximativ 36%. Numărul total de decese și spitalizări cu adăugarea de spironolactonă a scăzut cu aproximativ 22% (p. 15)<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Astfel, în RALES Mortality Trial s-a arătat că utilizarea spironolactonei blocante a receptorilor de aldosteron poate îmbunătăți semnificativ rata de supraviețuire a pacienților cu CHF severă.

Eplerenona este mai selectivă decât spironolactona, blocantă a receptorilor de aldosteron (mineralocorticoizi), astfel încât probabilitatea de a dezvolta ginecomastie cu utilizarea sa este mult mai mică decât în cazul spironolactonei.

Amiodaronă și dofetilidă

În afară de beta-blocante, amiodarona este în esență singurul medicament antiaritmic care poate fi utilizat pentru terapia pe termen lung a tulburărilor ritmului ventricular și, prin urmare, pentru prevenirea morții subite la pacienții cu CHF. Pare promițătoare și utilizarea dofetilidei, un nou medicament antiaritmic aparținând clasei III conform clasificării lui E. Vaughan Williams-B. Singh-D. Harrison.

La începutul anilor '90, au fost efectuate două mari studii controlate cu placebo care au evaluat eficacitatea și siguranța amiodaronei la pacienții cu CHF.

În studiul GESICA la pacienții cu FC II-IV FC, mortalitatea în grupul de pacienți tratați cu amiodaronă a fost semnificativ mai mică (cu 28%) decât în grupul de control (p = 0,024). A existat o scădere nesemnificativă atât a morții subite (cu 27%), cât și a deceselor cauzate de insuficiența cardiacă progresivă (cu 23%). Amiodarona a fost deosebit de eficientă la femei (reducerea mortalității cu 48%) și la pacienții cu tahicardie ventriculară instabilă (reducerea mortalității cu 34%).

Au fost obținute date oarecum diferite cu privire la eficacitatea amiodaronei la pacienții cu ICC într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu ICC-STAT. În acest studiu, amiodaronă nu a afectat în mod semnificativ prognosticul vieții la pacienții cu FC II-IV FC. În același timp, a fost observată dependența eficacității terapiei pe termen lung cu amiodaronă de etiologia CHF. Astfel, a existat o tendință clară de îmbunătățire a supraviețuirii în tratamentul amiodaronei la pacienții cu CHF de etiologie non-ischemică, care a reprezentat aproximativ 30% din toți pacienții incluși în studiu (p = 0,07).

Conform datelor sumare din cinci studii randomizate, amiodarona reduce semnificativ mortalitatea la pacienții cu CHF - cu o medie de 17%.

Motivele discrepanței dintre rezultatele studiilor GESICA și CHF-STAT nu sunt pe deplin clare. Acest lucru se poate datora diferențelor în compoziția pacienților incluși în studiu. De exemplu, în studiul GESICA, au predominat pacienții cu CHF de etiologie non-ischemică (aproximativ 60%), la care, conform studiului CHF-STAT, amiodarona pare să crească supraviețuirea. În studiul GESICA, amiodarona a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea numai la femei (o reducere cu 48% a mortalității), care au reprezentat aproximativ 20% din toți pacienții. A fost mult mai puțin eficient la bărbați - reducând mortalitatea cu o medie de 26% (interval de încredere de 5% de la -2 la + 46%). Între timp, în studiul CHF-STAT, au existat doar 1% dintre femei în rândul pacienților.

În ciuda rezultatelor contradictorii ale studiilor GESICA și CHF-STAT, este clar că amiodaronă în doză de până la 300 mg / zi poate îmbunătăți prognosticul pe termen lung la pacienții cu CHF de etiologie non-ischemică, adică, în principal, în pacienți cu cardiomiopatie dilatată. Amiodarona pare a fi deosebit de eficientă la femei, precum și la pacienții cu tahicardie inițială (ritm cardiac> 90 bătăi pe minut) și episoade de tahicardie ventriculară instabilă, măsurată prin monitorizarea ECG de 24 de ore.

Astfel, în prezent, amiodarona nu ar trebui să fie utilizată pe scară largă pentru tratamentul aritmiilor ventriculare asimptomatice și simptomatice scăzute la pacienții cu disfuncție sistolică ventriculară stângă pentru a preveni moartea subită.

În studiul multicentric controlat cu placebo DIAMOND la pacienții cu disfuncție sistolică postinfarctală a ventriculului stâng, dofetilida nu a redus semnificativ mortalitatea din toate cauzele și din cauzele cardiace - în medie cu 6% și 7%. În același timp, dofetilida a redus nevoia de spitalizare a pacienților în legătură cu insuficiența cardiacă, ceea ce se explică prin capacitatea medicamentului de a preveni dezvoltarea paroxismelor de fibrilație atrială.

Prin urmare, alături de beta-blocante, amiodarona și dofetilida pot fi utilizate pentru îmbunătățirea prognosticului la pacienții cu disfuncție ventriculară stângă sistolică postinfarct și aritmii ventriculare.

Blocanții receptorilor AT1-angiotensină

Blocanții receptorilor AT1-angiotensină sunt un nou grup de medicamente, a căror utilizare este considerată promițătoare în tratamentul CHF.

Blocanții receptorilor AT1-angiotensină au avantaje importante față de inhibitorii ECA: (1) sunt mai eficienți decât inhibitorii ECA în inhibarea activității RAS, deoarece acționează la un nivel inferior - la nivelul receptorilor celulari; (2) acțiunea lor este mai selectivă, deoarece suprimă doar activitatea RAS, dar nu afectează calikrein-kinina și alte sisteme neurohumorale care joacă un rol în patogeneza CHF; și (3) blocanții receptorilor AT1-angiotensinei sunt mult mai bine tolerați decât inhibitorii ECA.

Astfel, blocanții receptorilor AT1-angiotensină oferă o abordare mai eficientă, mai selectivă (selectivă) și mai specifică pentru inhibarea activității RAS excesive în comparație cu inhibitorii ECA și, în plus, se disting prin tolerabilitate excelentă.

Primul blocant al receptorilor AT1-angiotensinei eficient atunci când este luat oral este losartanul (cozaar), care a fost sintetizat în 1988. La mijlocul anilor 90, studiile clinice ale altor blocanți ai receptorilor AT1-angiotensinei, cum ar fi valzargan, zolarzartan, irbesartan, candesartan, au fost finalizat., losartan, tazosartan, telmisartan și eprosartan.

Doar două studii randomizate pe termen lung au studiat eficacitatea și siguranța blocanților receptorilor AT1-angiotensină cu utilizare pe termen lung la pacienții cu CHF.

În studiul multicentric ELITE, mortalitatea la grupul pacienților cu FC II-IV FC și cu o fracție de ejecție a ventriculului stâng de maximum 40% tratați cu losartan a fost de aproximativ două ori mai mică (în medie cu 46%) decât în grupul de pacienții tratați cu inhibitorul ECA captopril. Numărul total de decese și (sau) spitalizări din cauza insuficienței cardiace a scăzut semnificativ sub influența tratamentului cu losartan, în medie, cu 32%.

Datele obținute în timpul studiului ELITE pot servi drept dovezi indirecte ale eficacității ridicate, siguranței și tolerabilității excelente a losartanului la pacienții cu CHF cauzată de disfuncția sistolică a ventriculului stâng. Cu toate acestea, rezultatele acestor studii nu permit recomandarea utilizării pe scară largă a oricărui blocant al receptorilor AT1-angiotensină pentru tratamentul colesterolului în locul inhibitorilor ECA. Faptul este că studiul randomizat controlat RESOLVD nu a reușit să găsească niciun avantaj al unui alt blocant al receptorilor AT1-angiotensinei (candesartan) față de inhibitorul ECA enalapril la pacienții cu disfuncție sistolică a ventriculului stâng. Studiul RESOLVD a fost încheiat devreme după ce s-a constatat o rată a mortalității mai mare la grupurile de pacienți tratați cu candesartan (6,1%) și combinația de candesartan și enalapril (8,7%), comparativ cu pacienții tratați cu enalapril (3,7%). Rezultatele studiului ELITE-II, care au comparat efectele terapiei pe termen lung cu losartan și captopril asupra supraviețuirii pacienților cu CHF, nu au fost atât de încurajatoare. În studiul ELITE-II (spre deosebire de studiul ELITE-I), numărul total de decese și spitalizări din cauza decompensării CHF în grupul de pacienți tratați cu losartan a fost nesemnificativ mai mic decât în grupul care a primit captopril (cu 6%; p = 0, 21)

Astfel, în prezent nu există dovezi incontestabile ale unui efect benefic al blocantelor receptorilor AT1-angiotensinei asupra mortalității și (sau) a necesității spitalizării (în comparație cu inhibitorii ECA) la pacienții cu CHF. Prin urmare, blocanții receptorilor AT1-angiotensină sunt recomandați pentru tratamentul CHF doar în acele câteva cazuri în care inhibitorii ECA nu pot fi utilizați din cauza dezvoltării angioedemului sau a tusei dureroase.

Antagoniști ai calciului

Antagoniștii de calciu ca vasodilatatori arteriali puternici pot fi utili în reducerea încărcării ventriculare post-stângi la pacienții cu CHF. Din păcate, toți antagoniștii de calciu au un efect inotrop negativ, care este cel mai pronunțat în medicamente cardioselective precum verapamil și dilgiazem. Din acest motiv, verapamilul și dilgiazemul nu sunt adecvate pentru terapia pe termen lung la pacienții cu disfuncție sistolică a ventriculului stâng.

Teoretic, în CHF, antagoniștii de calciu de tip L vasoselectivi din grupul derivaților dihidropiridinici, precum și antagonistul de calciu de tip T mibefradil, sunt cei mai siguri. Speranțele că nifedipina va fi utilă în tratamentul CHF nu s-au împlinit. Adăugarea de nifedipină la terapia standard cu CHF a crescut probabilitatea decompensării. Utilizarea antagoniștilor dihidropiridinici ai calciului cu o vasoselectivitate mai mare decât nifedipina, amlodipina și felodipina, precum și mibefradilul, s-au dovedit a fi mai promițătoare în tratamentul pacienților cu CHF.

Eficacitatea și siguranța amlodipinei au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, controlat cu placebo, laudat, care a implicat 1153 pacienți cu FC III-IV FC și fracție de ejecție a ventriculului stâng mai mică de 30%. Mortalitatea generală a fost nesemnificativ mai mică (în medie cu 16%) la lotul pacienților tratați cu amlodipină decât la lotul martor. La analiza eficacității amlodipinei în funcție de etiologia CHF, s-a constatat că la pacienții cu cardiomiopatie dilatată, adăugarea amlodipinei duce la o scădere a mortalității, în medie cu 46% (95% interval de încredere de la 21 la 63%; p<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Efectele pe termen lung ale felodipinei la 450 de pacienți cu CHF II-III FC și fracție de ejecție a ventriculului stâng mai mică de 45% au fost studiate într-un studiu multicentric controlat cu placebo V-HeFT III. Nu a existat niciun efect semnificativ al felodipinei asupra mortalității sau a frecvenței spitalizărilor, deși a împiedicat deteriorarea toleranței la exerciții și a calității vieții pacienților.

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo MACH-I, mortalitatea la grupul pacienților cu FC II-IV FC și fracție de ejecție a ventriculului stâng mai mică de 35%, tratați cu un antagonist de calciu de tip T mibefradil, a fost cu 12% mai mare decât în grup de control, dar diferențele nu au fost atinse la o valoare semnificativă statistic. În același timp, s-a observat o creștere semnificativă a mortalității la prescrierea Mibefradil femeilor, pacienților cu fibrilație atrială și pacienților care primesc medicamente antiaritmice care pot provoca dezvoltarea tahicardiei ventriculare de tip „piruetă” (torsada vârfurilor).

Astfel, până în prezent, amlodipina este singurul antagonist de calciu cunoscut pentru a îmbunătăți supraviețuirea la pacienții cu cardiomiopatie dilatată cu FC III-IV FC, care primesc terapie combinată „triplă”. Nici felodipina, nici mibefradilul nu îmbunătățesc rata de supraviețuire a pacienților cu CHF.

Alți vasodilatatori

Împreună cu inhibitorii ECA, blocanții receptorilor AT1-angiotensinei și antagoniștii de calciu, se încearcă alte medicamente cu efect vasodilatator pentru a reduce sarcina post-ventriculară stângă la pacienții cu CHF.

În 1991, au fost publicate rezultatele unui studiu randomizat V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, în care eficacitatea inhibitorului ECA enalapril și o combinație de hidralazină și izosorbid dinitrat la 804 pacienți cu CHF tratați cu digoxină și diuretice au fost comparate într-un mod dublu-orb.

Urmărirea pacientului a durat de la 6 luni la 5,7 ani (în medie 2,5 ani). În perioada de observație, mortalitatea generală a fost ușor mai mică la pacienții tratați cu enalapril comparativ cu pacienții tratați cu o combinație de hidralazină și izosorbid dinitrat (32,8% față de 38,2%; p = 0,08).

Analiza eficacității enalaprilului în diferite subgrupuri a arătat că îmbunătățește semnificativ supraviețuirea în comparație cu terapia combinată la pacienții cu FC I-II FC, cu dimensiuni cardiace normale (indicele cardiotoracic mai mic de 0,50) și cu niveluri ridicate de renină și norepinefrină în plasma sanguină. . Pe de altă parte, combinația de hidralazină (până la 300 mg / zi) și izosorbid dinitrat (până la 160 mg / zi) nu a fost inferioară enalaprilului în ceea ce privește eficacitatea la pacienții cu FC III-IV FC și cu activare nesemnificativă a sistemele simpatic-suprarenale sau renină-angiotensină.

Datele studiului V-HeFT II asupra efectului benefic al combinației de hidralazină și dinitrat de izosorbidă asupra supraviețuirii pacienților cu CHF coincid cu rezultatele studiului controlat cu placebo V-HeFT I (1986), care pentru prima timpul a arătat că în primii trei ani după începerea terapiei, această combinație reduce mortalitatea pacienților cu CHF, în medie, cu 36% (p<0,05).

Prin urmare, la unii pacienți cu CHF, combinația de hidralazină și izosorbid dinitrat poate fi utilizată ca alternativă la inhibitorii ECA, în special în cazurile în care inhibitorii ECA sunt contraindicați sau provoacă reacții adverse grave.

Medicamente inotrope non-glicozidice

Medicamentele inotrope non-glicozidice au un efect cardiotonic mai pronunțat decât glicozidele cardiace și, prin urmare, au fost considerate la un moment dat mai promițătoare pentru îmbunătățirea funcției contractile afectate a ventriculului stâng la pacienții cu CHF. În plus, pot reduce post-încărcarea pe ventriculul stâng, deoarece au un efect vasodilatator. Prin urmare, apropo, un alt nume pentru medicamentele inotrope non-glicozidice sunt inodilatoarele.

Medicamentele inotrope non-glicozidice destinate administrării orale sunt împărțite în următoarele grupe, în funcție de mecanismul de acțiune:

1. Agoniști ai receptorilor beta-adrenergici (xamoterol, pirbuterol, prenalterol etc.);

2. Inhibitori ai fosfodiesterazei III (amrinona, milrinona, enoximona etc.)

3. Agoniști ai receptorilor dopaminergici DA (ibopamină, fenoldopam etc.); și

4. Medicamente cu un mecanism complex sau necunoscut de acțiune inotropă pozitivă (springrinonă, levosimendan, pimobendan, flosequinan, forskolin etc.).

În anii 1980 și 1990, au fost efectuate câteva zeci de studii randomizate controlate cu placebo, în care au fost studiate eficacitatea și siguranța terapiei pe termen lung cu medicamente inotrope non-glicozidice cu diferite mecanisme de acțiune la pacienții cu FC III-IV FC. În toate studiile, mortalitatea în grupurile de pacienți care au primit aceste medicamente a fost mai mare decât în grupurile de control. Unele dintre studii au fost suspendate din acest motiv.

Având în vedere că medicamentele inotrope non-glicozidice pot crește mortalitatea, acestea nu sunt adecvate pentru terapia pe termen lung la pacienții cu CHF. Într-un editorial din Lancet, J. Niebauer și A. Coats recomandă chiar un moratoriu asupra studiilor de medicamente inotrope non-haicoside la om până când există dovezi convingătoare în studiile experimentale că aceste medicamente pot prelungi viața. În prezent, nu se recomandă utilizarea unor medicamente inotrope non-glicozidice mult timp, chiar și în tratamentul pacienților cu CHF severă. Numai la pacienții cu simptome refractare de CHF este permisă prescrierea unor medicamente inotrope non-glicozidice sub formă de perfuzie intravenoasă continuă timp de câteva zile.

Astfel, pe baza rezultatelor studiilor controlate randomizate, se recomandă utilizarea a patru grupe de medicamente pentru terapia pe termen lung a pacienților cu CHF: inhibitori ai ECA, diuretice tiazidice sau de ansă, glicozide cardiace și beta-blocante. Eficacitatea clinică și siguranța acestor medicamente este acum fără îndoială. Inhibitorii ECA și beta-blocantele, împreună cu îmbunătățirea simptomatică, pot reduce nevoia de spitalizare și pot îmbunătăți supraviețuirea. Diureticele tiazidice sau de ansă sunt singurul grup de medicamente care pot elimina retenția de lichide la pacienții cu CHF. Glicozidele cardiace nu îmbunătățesc supraviețuirea, dar reduc necesitatea spitalizării din cauza decompensării CHF și controlează rata ventriculară în fibrilația atrială tahizistolică.

Alte grupuri de medicamente pot fi utile și în anumite situații, dar acestea ar trebui utilizate numai pe lângă medicamentele „de bază” sau în cazurile în care oricare dintre medicamentele „de bază” este contraindicat sau provoacă efecte secundare grave.

LITERATURĂ

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Tratamentul și prevenirea insuficienței cardiace cronice. // Moscova, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Hipertrofie patologică și interstițiu cardiac: fibroză și sistem renină-angiotensină-aldosteron. // Circulation, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. și colab. Hipertrofia patologică cu fibroză: baza structurală a insuficienței miocardice. // Tensiunea arterială, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Insuficiența cardiacă: o tulburare sensibilă la sare. // Columbia Missuri (SUA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J. G.F. Actualizarea studiilor clinice recente în insuficiența cardiacă și infarctul miocardic. // Europ. J. Insuficiență cardiacă 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Recomandări de consens pentru gestionarea insuficienței cardiace cronice. // Amer. J. Cardiol.1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. și colab. Studiu randomizat cu aittiodaronă în doze mici în insuficiența cardiacă congestivă severă. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. și colab. Amiodaronă la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă și aritmie ventriculară asimptomatică. // Noua engleză. J. Med. 1995; 333 (2): 77-82.
9. Investigatori de meta-analiză a testelor Amiodarone. Efectul amiodaronei profilactice asupra mortalității după infarctul miocardic și în insuficiența cardiacă congestivă: meta-analiză a datelor individuale de la 6500 de pacienți în studiul randomizat. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Grupul de studiu DIAMOND. Un studiu clinic de dofetilidă la pacienții cu infarct miocardic acut și disfuncție ventriculară stângă: studiul DIAMOND MI. // Europ. Heart J., 1998; 19 (supl.): 90 (abstract nr. P639).
11. Preobrazhensky D.B., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fiziologia și farmacologia sistemului renină-angiotensină. // Cardiologie, 1997; 11: 91-95.
12. Sidorenko BA, Preobrazhensky DV Lozartan - AT1-blocant al receptorilor angiotensinei: o nouă direcție în tratamentul insuficienței cardiace cronice. // Cardiologie, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. și colab. Studiu randomizat cu losartan versus captopril la pacienți cu vârsta peste 65 de ani cu insuficiență cardiacă (Evaluarea Losartan în Studiul pentru vârstnici, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. Blocanții receptorilor AT1 în hipertensiune și insuficiență cardiacă: experiență clinică și direcții viitoare. // Europ. Heart J. 1999,20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali JK și colab. Efectul amlodipinei asupra morbidității și mortalității în insuficiența cardiacă cronică severă. // New Engl. J. Med. 1996; 335 (15): 1107 - 1114.
16. Cohn J. N., Ziesche S., Smith R. și colab. Efectul felodipinei antagonistului calciului ca terapie vasodilatatoare suplimentară la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică tratați cu enalapril V-He-FT III. // Circulation, 1997; 96: 856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. și colab. O comparație a enalaprilului cu hidralazin-izosorbid dinitrat în tratamentul insuficienței cardiace congestive cronice. // Noua engleză. J. Med. 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats și A.J.S. Tratarea insuficienței cardiace cronice: timpul pentru a face un bilanț. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

1998 a marcat 100 de ani de la descoperirea reninei de către fiziologul suedez R. Tigerstedt. Aproape 50 de ani mai târziu, în 1934, Goldblatt și coautorii săi, folosind un model de hipertensiune arterială dependentă de renină, au dovedit mai întâi rolul cheie al acestui hormon în reglarea nivelului tensiunii arteriale. Sinteza angiotensinei II de către Brown-Menendez (1939) și Page (1940) a fost un alt pas către evaluarea rolului fiziologic al sistemului renină-angiotensină. Dezvoltarea primilor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină în anii 70 (teprotid, saralazin și apoi captopril, enalapril etc.) a făcut posibilă pentru prima dată influențarea funcțiilor acestui sistem. Următoarea dezvoltare a fost crearea de compuși care blochează selectiv receptorii angiotensinei II. Blocarea lor selectivă este o abordare fundamental nouă pentru eliminarea efectelor negative ale activării sistemului renină-angiotensină. Crearea acestor medicamente a deschis noi perspective în tratamentul hipertensiunii, insuficienței cardiace, nefropatiei diabetice.

În conformitate cu conceptele clasice, principalul hormon efector al sistemului renină-angiotensină, angiotensina II, se formează în circulația sistemică ca urmare a unei cascade de reacții biochimice. În 1954 L. Skeggs și un grup de specialiști din Cleveland au stabilit că angiotensina este prezentată în sângele circulant sub două forme: sub formă de decapeptidă și octapeptidă, denumite ulterior angiotensină I și angiotensină II.

Angiotensina I se formează ca rezultat al scindării sale din angiotensinogen produs de celulele hepatice. Reacția se efectuează sub influența reninei. Ulterior, această decaptidă inactivă este expusă la ECA și, în procesul de transformare chimică, este convertită în octapeptida activă angiotensină II, care este un factor vasoconstrictor puternic.

În plus față de angiotensina II, efectele fiziologice ale sistemului renină-angiotensină sunt mediate de alte câteva substanțe biologic active. Cea mai importantă dintre acestea este angiotensina (1-7), care este formată în principal din angiotensina I și (într-o măsură mai mică) din angiotensina II. Heptapeptida (1-7) are efect vasodilatator și antiproliferativ. Nu are niciun efect asupra secreției de aldosteron, spre deosebire de angiotensina II.

Sub influența proteinazelor, mai mulți metaboliți activi sunt formați din angiotensina II - angiotensina III sau angiotensina (2-8) și angiotensina IV sau angiotensina (3-8). Procesele care cresc tensiunea arterială sunt asociate cu angiotensina III - stimularea receptorilor angiotensinei și formarea aldosteronului.

Studiile din ultimele două decenii au arătat că angiotensina II se formează nu numai în circulația sistemică, ci și în diferite țesuturi, unde se găsesc toate componentele sistemului renină-angiotensină (angiotensinogen, renină, ACE, receptori angiotensină) și expresia genelor reninei și angiotensinei II ... Importanța sistemului tisular se datorează rolului său principal în mecanismele patogenetice de formare a bolilor sistemului cardiovascular la nivel de organ.

În conformitate cu conceptul de natură bicomponentă a sistemului renină-angiotensină, legăturii sistemice i se atribuie un rol principal în efectele sale fiziologice pe termen scurt. Legătura tisulară a sistemului renină-angiotensină oferă un efect pe termen lung asupra funcției și structurii organelor. Vasoconstricția și eliberarea aldosteronului ca răspuns la stimularea angiotensinei sunt reacții imediate care apar în câteva secunde, în conformitate cu rolul lor fiziologic de a susține circulația după pierderea de sânge, deshidratare sau modificări ortostatice. Alte efecte - hipertrofie miocardică, insuficiență cardiacă - se dezvoltă pe o perioadă lungă de timp. Pentru patogeneza bolilor cronice ale sistemului cardiovascular, răspunsurile lente la nivel tisular sunt mai importante decât răspunsurile rapide la legătura sistemică a sistemului renină-angiotensină.

În plus față de conversia ACE-dependentă a angiotensinei I în angiotensină II, au fost stabilite căi alternative de formare a acesteia. S-a constatat că acumularea de angiotensină II continuă, în ciuda blocării aproape complete a ECA cu ajutorul inhibitorului său enalapril. Ulterior, s-a constatat că la nivelul legăturii tisulare a sistemului renină-angiotensină, formarea angiotensinei II are loc fără participarea ECA. Conversia angiotensinei I la angiotensina II se realizează cu participarea altor enzime - tonină, chimaze și catepsină. Aceste proteinaze specifice sunt capabile nu numai să transforme angiotensina I în angiotensina II, ci și să scindeze angiotensina II direct din angiotensinogen fără implicarea reninei. În organe și țesuturi, locul principal este ocupat de căile de formare a angiotensinei II, independent de ECA. Deci, în miocardul uman, aproximativ 80% din acesta se formează fără participarea ACE.

Receptorii angiotensinei II

Efectele principale ale angiotensinei II sunt mediate prin interacțiunea sa cu receptori celulari specifici. În prezent, au fost identificate mai multe tipuri și subtipuri de receptori ai angiotensinei: AT1, AT2, AT3 și AT4. La om, se găsesc numai receptori AT1, - și AT2. Primul tip de receptor este împărțit în două subtipuri - AT1A și AT1B. Anterior, se credea că subtipurile AT1A și AT2B sunt prezente doar la animale, dar acum sunt identificate la oameni. Funcțiile acestor izoforme nu sunt complet clare. Receptorii AT1A predomină în celulele musculare netede vasculare, inimă, plămâni, ovare și hipotalamus. Predominanța receptorilor AT1A în mușchii netezi vasculari indică rolul lor în procesele de vasoconstricție. Datorită faptului că receptorii AT1B predomină în glandele suprarenale, uter, glanda pituitară anterioară, se poate presupune că sunt implicați în procesele de reglare hormonală. Se presupune prezența AT1C, un subtip de receptori la rozătoare, dar localizarea lor exactă nu a fost stabilită.

Se știe că toate efectele cardiovasculare, precum și cele extracardiace ale angiotensinei II sunt mediate în principal prin receptorii AT1.

Se găsesc în țesuturile inimii, ficatului, creierului, rinichilor, glandelor suprarenale, uterului, celulelor endoteliale și musculare netede, fibroblastelor, macrofagelor, nervilor simpatici periferici, în sistemul de conducere cardiacă.

Se știe mult mai puțin despre receptorii AT2 decât despre receptorii AT1. Receptorul AT2 a fost clonat pentru prima dată în 1993, iar localizarea acestuia pe cromozomul X a fost stabilită. În corpul adulților, receptorii AT2 sunt prezenți în concentrații mari în medula suprarenală, în uter și ovare; se găsesc, de asemenea, în endoteliul vascular, inima și diferite zone ale creierului. În țesuturile embrionare, receptorii AT2 sunt reprezentați mult mai larg decât la adulți și sunt predominanți la aceștia. La scurt timp după naștere, receptorul AT2 este „oprit” și activat în anumite condiții patologice, cum ar fi ischemia miocardică, insuficiența cardiacă și leziunile vasculare. Faptul că receptorii AT2 sunt cel mai larg reprezentați în țesuturile fetale și concentrația lor scade brusc în primele săptămâni după naștere indică rolul lor în procesele asociate creșterii, diferențierii și dezvoltării celulare.

Se crede că receptorii AT2 mediază apoptoza - moartea celulară programată, care este o consecință naturală a proceselor de diferențiere și dezvoltare a acesteia. Datorită acestui fapt, stimularea receptorilor AT2 are un efect antiproliferativ.

Receptorii AT2 sunt considerați un contrabalans fiziologic al receptorilor AT1. Aparent, ele controlează creșterea excesivă mediată prin receptorii AT1 sau alți factori de creștere și, de asemenea, contrabalansează efectul vasoconstrictor al stimulării receptorilor AT1.

Se crede că principalul mecanism de vasodilatație la stimularea receptorilor AT2 este formarea de oxid nitric (NO) de către endoteliul vascular.

Efectele angiotensinei II

Inima

Efectul angiotensinei II asupra inimii se realizează atât direct, cât și indirect - printr-o creștere a activității simpatice și a concentrației de aldosteron în sânge, o creștere a încărcării ulterioare datorată vasoconstricției. Efectul direct al angiotensinei II asupra inimii constă într-un efect inotrop, precum și într-o creștere a creșterii cardiomiocitelor și fibroblastelor, ceea ce contribuie la hipertrofia miocardică.

Angiotensina II este implicată în progresia insuficienței cardiace, provocând astfel de efecte adverse, cum ar fi creșterea pre- și post-încărcare asupra miocardului ca urmare a venoconstricției și îngustării arteriolelor, urmată de o creștere a revenirii venoase a sângelui la inimă și o creștere a rezistență vasculară sistemică; retenție de lichid dependent de aldosteron în organism, ducând la o creștere a volumului circulant de sânge; activarea sistemului simpatic-suprarenalian și stimularea proliferării și fibroelastozei în miocard.

Navele

Interacționând cu receptorii vasculari AT, angiotensina II are un efect vasoconstrictor, ducând la o creștere a tensiunii arteriale.

Hipertrofia și hiperplazia celulelor musculare netede, hiperproducția de colagen de către peretele vascular, stimularea sintezei endotelinei și inactivarea relaxării vasculare mediate de NO contribuie, de asemenea, la o creștere a OPSS.

Efectele vasoconstrictoare ale angiotensinei II în diferite părți ale patului vascular nu sunt aceleași. Cea mai pronunțată vasoconstricție datorită efectului său asupra receptorilor AT, se observă în vasele peritoneului, rinichilor și pielii. Un efect vasoconstrictor mai puțin semnificativ se manifestă în vasele creierului, plămânilor, inimii și mușchilor scheletici.

Rinichi

Efectele renale ale angiotensinei II joacă un rol semnificativ în reglarea tensiunii arteriale. Activarea receptorilor AT1 renali favorizează retenția de sodiu și, prin urmare, retenția de lichide în organism. Acest proces se realizează prin creșterea sintezei aldosteronului și a acțiunii directe a angiotensinei II asupra tubului proximal descendent al nefronului.

Vasele renale, în special arteriolele eferente, sunt extrem de sensibile la angiotensina II. Prin creșterea rezistenței vaselor renale aferente, angiotensina II determină o scădere a fluxului plasmatic renal și o scădere a ratei de filtrare glomerulară, iar îngustarea arteriolelor eferente contribuie la o creștere a presiunii glomerulare și la apariția proteinuriei.

Formarea locală a angiotensinei II are o influență decisivă asupra reglării funcției renale. Acționează direct asupra tubulilor renali, crescând reabsorbția Na +, contribuie la contracția celulelor mezangiale, ceea ce reduce suprafața totală a glomerulilor.

Sistem nervos

Efectele datorate influenței angiotensinei II asupra sistemului nervos central se manifestă prin reacții centrale și periferice. Efectul angiotensinei asupra structurilor centrale determină o creștere a tensiunii arteriale, stimulează eliberarea de vasopresină și hormon adrenocorticotrop. Activarea receptorilor de angiotensină în părțile periferice ale sistemului nervos duce la o creștere a neurotransmisiei simpatice și la inhibarea recaptării norepinefrinei în terminațiile nervoase.

Alte efecte vitale ale angiotensinei II sunt stimularea sintezei și eliberării aldosteronului în zona glomerulară a glandelor suprarenale, participarea la procesele de inflamație, aterogeneză și regenerare. Toate aceste reacții joacă un rol important în patogeneza bolilor sistemului cardiovascular.

Medicamente care blochează receptorii angiotensinei II

Încercările de a realiza blocarea sistemului renină-angiotensină la nivel de receptor au fost întreprinse de mult timp. În 1972, antagonistul peptidului angiotensinei II saralazin a fost sintetizat, dar nu a găsit utilizare terapeutică datorită perioadei sale de înjumătățire scurtă, a activității parțiale agoniste și a necesității administrării intravenoase. Baza pentru crearea primului blocant non-peptidic al receptorilor de angiotensină a fost cercetarea oamenilor de știință japonezi, care în 1982 au obținut date privind capacitatea derivaților de imidazol de a bloca receptorii AT1. În 1988, un grup de cercetători condus de R. Timmermans a sintetizat un losartan antagonist non-peptidic al angiotensinei II, care a devenit prototipul unui nou grup de medicamente antihipertensive. A fost utilizat în clinică din 1994.

Ulterior, au fost sintetizate mai multe blocante ale receptorilor AT1, dar în prezent doar câteva medicamente au găsit utilizare clinică. Ele diferă în ceea ce privește biodisponibilitatea, nivelul de absorbție, distribuția țesuturilor, rata de eliminare, prezența sau absența metaboliților activi.

Principalele efecte ale blocantelor receptorilor AT1

Efectele antagoniștilor angiotensinei II se datorează capacității lor de a se lega de receptorii specifici ai acestora din urmă. Având o specificitate ridicată și prevenind acțiunea angiotensinei II la nivel tisular, aceste medicamente oferă o blocare mai completă a sistemului renină-angiotensină în comparație cu inhibitorii ECA. Avantajul blocanților receptorilor AT1 față de inhibitorii ECA este, de asemenea, absența unei creșteri a nivelului kininelor în timpul utilizării lor. Acest lucru evită reacțiile adverse nedorite din cauza acumulării de bradikinină, cum ar fi tuse și angioedem.

Blocarea receptorilor AT1 de către antagoniștii angiotensinei II duce la suprimarea principalelor sale efecte fiziologice:

vasoconstricție
sinteza aldosteronului
eliberarea de catecolamine din glandele suprarenale și membranele presinaptice
eliberarea vasopresinei
încetinind procesul de hipertrofie și proliferare în peretele vascular și miocard

Efecte hemodinamice

Principalul efect hemodinamic al blocantelor receptorilor AT1 este vasodilatația și, prin urmare, o scădere a tensiunii arteriale.

Eficacitatea antihipertensivă a medicamentelor depinde de activitatea inițială a sistemului renină-angiotensină: la pacienții cu activitate renină ridicată, aceștia acționează mai puternic.

Mecanismele prin care antagoniștii angiotensinei II reduc rezistența vasculară sunt după cum urmează:

suprimarea vasoconstricției și hipertrofia peretelui vascular cauzată de angiotensina II
scăderea reabsorbției Na + datorită acțiunii directe a angiotensinei II asupra tubilor renali și prin scăderea eliberării de aldosteron
eliminarea stimulării simpatice datorită angiotensinei II
reglarea reflexelor baroreceptorilor prin inhibarea structurilor sistemului renină-angiotensină din țesutul cerebral
o creștere a conținutului de angiotensină, care stimulează sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare
scăderea eliberării de vasopresină
efect modulator asupra endoteliului vascular
creșterea producției de oxid nitric de către endoteliu datorită activării receptorilor AT2 și a receptorilor de bradichinină prin niveluri crescute de angiotensină II circulantă

Toți blocanții receptorilor AT1 au un efect antihipertensiv de lungă durată care durează 24 de ore. Se manifestă după 2-4 săptămâni de terapie și atinge un maxim cu 6-8 săptămâni de tratament. Majoritatea medicamentelor au o scădere dependentă de doză a tensiunii arteriale. Nu îi întrerup ritmul zilnic normal. Observațiile clinice disponibile indică faptul că administrarea pe termen lung a blocantelor receptorilor de angiotensină (timp de 2 ani sau mai mult) nu dezvoltă rezistență la acțiunea lor. Anularea tratamentului nu duce la o creștere a "revenirii" a tensiunii arteriale. Blocanții receptorilor AT1 nu scad tensiunea arterială dacă se încadrează în intervalul normal.

Comparativ cu medicamentele antihipertensive din alte clase, s-a observat că blocanții receptorilor AT1, având un efect antihipertensiv similar, provoacă mai puține efecte secundare și sunt mai bine tolerați de către pacienți.

Acțiune asupra miocardului

O scădere a tensiunii arteriale atunci când se utilizează blocante ale receptorilor AT1 nu este însoțită de o creștere a ritmului cardiac. Acest lucru se poate datora atât scăderii activității simpatice periferice, cât și acțiunii centrale a medicamentelor datorită inhibării activității legăturii tisulare a sistemului renină-angiotensină la nivelul structurilor creierului.

Deosebit de importantă este blocarea activității acestui sistem direct în miocard și peretele vascular, care contribuie la regresia hipertrofiei peretelui miocardic și vascular. Blocanții receptorilor AT1 nu numai că inhibă factorii de creștere, a căror acțiune este mediată prin activarea receptorilor AT1, dar acționează și asupra receptorilor AT2. Suprimarea receptorilor AT1 îmbunătățește stimularea receptorilor AT2 datorită creșterii conținutului de angiotensină II în plasma sanguină. Stimularea receptorilor AT2 încetinește creșterea și hiperplazia mușchilor netezi vasculari și a celulelor endoteliale și, de asemenea, suprimă sinteza colagenului de către fibroblaste.

Efectul blocantelor receptorilor AT1 asupra proceselor de hipertrofie și remodelare miocardică are o importanță terapeutică în tratamentul cardiomiopatiei ischemice și hipertensive, precum și a cardiosclerozei la pacienții cu boală coronariană. Studiile experimentale au arătat că medicamentele din această clasă cresc rezerva coronariană. Acest lucru se datorează faptului că fluctuațiile fluxului sanguin coronarian depind de tonul vaselor coronare, presiunea de perfuzie diastolică, presiunea end-diastolică în factorii VS modulate de antagoniștii angiotensinei II. Blocanții receptorilor AT1 neutralizează, de asemenea, participarea angiotensinei II la procesele de aterogeneză, reducând daunele aterosclerotice ale vaselor inimii.

Efecte asupra rinichilor

Rinichiul este un organ țintă în hipertensiune, a cărui funcție este influențată semnificativ de blocanții receptorilor AT1. Blocarea receptorilor AT1 din rinichi contribuie la scăderea tonusului arteriolelor eferente și la creșterea fluxului plasmatic renal. În acest caz, rata filtrării glomerulare nu se modifică sau crește.

Blocanții receptorilor AT1, promovând dilatarea arteriolelor renale eferente și o scădere a presiunii intraglomerulare, precum și suprimarea efectelor renale ale angiotensinei II (creșterea reabsorbției sodice, afectarea funcției celulelor mezangiale, activarea proceselor de scleroză glomerulară), previn progresia insuficienței renale . Datorită scăderii selective a tonusului arteriolelor eferente și, în consecință, a scăderii presiunii intraglomerulare, medicamentele reduc proteinuria la pacienții cu nefropatie hipertensivă și diabetică.

Cu toate acestea, trebuie amintit că la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale, blocanții receptorilor AT1 pot provoca o creștere a nivelului de creatinină plasmatică și insuficiență renală acută.

Blocarea receptorilor AT are un efect natriuretic moderat prin suprimarea directă a reabsorbției de sodiu în tubul proximal, precum și prin inhibarea sintezei și eliberării aldosteronului. O scădere a reabsorbției de sodiu mediată de aldosteron în tubul distal contribuie la un anumit efect diuretic.

Losartan, singurul blocant al receptorilor AT1, are un efect uricosuric dependent de doză. Acest efect nu depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină și de utilizarea clorurii de sodiu. Mecanismul său nu este încă complet clar.

Sistem nervos

Blocantele receptorilor AT, încetinesc neurotransmisia, inhibând activitatea simpatică periferică prin blocarea receptorilor adrenergici presinaptici. Odată cu administrarea experimentală intracerebrală de medicamente, răspunsurile simpatice centrale sunt suprimate la nivelul nucleilor paraventriculari. Ca urmare a acțiunii asupra sistemului nervos central, eliberarea de vasopresină scade și senzația de sete scade.

Indicații pentru utilizarea blocanților receptorilor AT1 și efecte secundare

În prezent, singura indicație pentru utilizarea blocanților receptorilor AT1 este hipertensiunea. Fezabilitatea utilizării acestora la pacienții cu VSH, insuficiență cardiacă cronică, nefropatie diabetică este clarificată în cursul studiilor clinice.

O caracteristică distinctivă a noii clase de medicamente antihipertensive este toleranța bună comparabilă cu placebo. Efectele secundare la utilizarea acestora sunt mult mai puțin frecvente decât la utilizarea lor. Spre deosebire de acestea din urmă, utilizarea antagoniștilor angiotensinei II nu este însoțită de acumularea de bradikinină și apariția unei tuse cauzată de aceasta. Edemul angioneurotic este, de asemenea, mult mai puțin frecvent.

La fel ca inhibitorii ECA, aceste medicamente pot provoca o scădere destul de rapidă a tensiunii arteriale în formele de hipertensiune arterială dependente de renină. La pacienții cu îngustare bilaterală a arterelor renale ale rinichilor, este posibilă afectarea funcției renale. La pacienții cu FCR, există riscul de a dezvolta hiperkaliemie datorită inhibării eliberării de aldosteron în timpul tratamentului.

Utilizarea blocantelor receptorilor AT1 în timpul sarcinii este contraindicată din cauza posibilității de tulburări de dezvoltare a fătului și a morții fetale.

În ciuda efectelor nedorite menționate anterior, blocanții receptorilor AT1 sunt cel mai bine tolerat grup de medicamente antihipertensive de către pacienții cu cea mai mică incidență a reacțiilor adverse.

Antagoniștii receptorilor AT1 sunt bine combinați cu aproape toate grupurile de medicamente antihipertensive. Combinația lor cu.

Losartan

Este primul blocant non-peptidic al receptorilor AT1, care a devenit prototipul acestei clase de medicamente antihipertensive. Este un derivat al benzilimidazolului, nu are activitate agonistă față de receptorii AT1, care blochează de 30.000 de ori mai activ decât receptorii AT2. Timpul de înjumătățire plasmatică al losartanului este scurt - 1,5-2,5 ore. În timpul primei treceri prin ficat, losartanul se metabolizează odată cu formarea metabolitului activ EPX3174, care este de 15-30 de ori mai activ decât losartanul și are o jumătate mai lungă viață - de la 6 la 9 ore.efectele biologice ale losartanului se datorează acestui metabolit. La fel ca losartanul, se caracterizează prin selectivitate ridicată pentru receptorii AT1 și lipsa activității agoniste.

Biodisponibilitatea orală a losartanului este de numai 33%. Excreția sa se efectuează cu bilă (65%) și urină (35%). Insuficiența funcției renale afectează nesemnificativ farmacocinetica medicamentului, în timp ce în cazul disfuncției hepatice, clearance-ul ambilor agenți activi scade, iar concentrația lor în sânge crește.

Unii autori cred că creșterea dozei de medicament cu peste 50 mg pe zi nu dă un efect antihipertensiv suplimentar, în timp ce alții au observat o scădere mai semnificativă a tensiunii arteriale atunci când doza a fost crescută la 100 mg / zi. O creștere suplimentară a dozei nu duce la o creștere a eficacității medicamentului.

S-au pus mari speranțe în utilizarea losartanului la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică. S-a bazat pe datele din studiul ELITE (1997), în care terapia cu losartan (50 mg / zi) timp de 48 de săptămâni a redus riscul de deces cu 46% la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică comparativ cu captopril administrat la 50 mg de 3 ori o zi. Deoarece acest studiu a fost realizat la un contingent relativ mic (722) pacienți, a fost întreprins un studiu mai amplu ELITE II (1992), incluzând 3152 pacienți. Scopul a fost studierea efectului losartanului asupra prognosticului pacienților cu insuficiență cardiacă cronică. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu nu au confirmat prognosticul optimist - mortalitatea pacienților tratați cu captopril și losartan a fost aproape aceeași.

Irbesartan

Irbesartanul este un blocant al receptorilor AT1 foarte specific. În ceea ce privește structura chimică, aparține derivaților imidazolici. Are o afinitate mare pentru receptorii AT1, de 10 ori mai mare decât losartanul în selectivitate.

La compararea efectului antihipertensiv al irbesartanului în doză de 150-300 mg / zi și al losartanului în doză de 50-100 mg / zi, s-a observat că, la 24 de ore după administrare, irbesartanul a redus DBP mai semnificativ decât losartanul. După 4 săptămâni de terapie, creșteți doza pentru a atinge nivelul țintă de DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

În numeroase studii, s-a stabilit că blocarea activității sistemului renină-angiotensină are un efect protector asupra rinichilor la pacienții cu hipertensiune arterială, nefropatie diabetică și proteinurie. Acest efect se bazează pe efectul inactivant al medicamentelor asupra efectelor intrarenale și sistemice ale angiotensinei II. Împreună cu o scădere sistemică a tensiunii arteriale, care are în sine un efect protector, neutralizarea efectelor angiotensinei II la nivel de organ contribuie la reducerea rezistenței arteriolelor eferente. Acest lucru duce la o scădere a presiunii intraglomerulare, cu o scădere ulterioară a proteinuriei. Se poate aștepta ca efectul renoprotector al blocantelor receptorilor AT1 să fie mai semnificativ decât efectul inhibitorilor ECA. Blocanții receptorilor AT1 acționează selectiv la nivelul receptorului AT1, blochează mai complet sistemul renină-angiotensină din țesutul renal, deoarece previn efectele angiotensinei II de orice origine.

Mai multe studii au studiat efectul renoprotector al irbesartanului la pacienții cu hipertensiune și diabet zaharat de tip II cu proteinurie. Medicamentul a redus proteinuria și a încetinit procesele de glomeruloscleroză.

În prezent, sunt efectuate studii clinice pentru a studia efectul renoprotector al irbesartanului la pacienții cu nefropatie diabetică și hipertensiune arterială. Unul dintre ei, IDNT, studiază eficacitatea comparativă a irbesartanului și amlodipinei la pacienții cu hipertensiune și nefropatie diabetică.

Telmisartan

Telmisartanul are un efect inhibitor asupra receptorilor AT1, de 6 ori mai mare decât cel al losartanului. Este un medicament lipofil, datorită căruia pătrunde bine în țesuturi.

Comparația eficacității antihipertensive a telmisartanului cu alte medicamente moderne arată că nu este inferior niciunei dintre ele.

Efectul telmisartanului este dependent de doză. O creștere a dozei zilnice de la 20 mg la 80 mg este însoțită de o creștere dublă a efectului asupra SBP, precum și de o scădere mai semnificativă a DBP. O creștere a dozei de peste 80 mg pe zi nu dă o scădere suplimentară a tensiunii arteriale.

Valsartan

O scădere persistentă a SBP și DBP apare după 2-4 săptămâni de utilizare regulată, ca și alți blocanți ai receptorilor AT1. O creștere a efectului se observă după 8 săptămâni. Monitorizarea zilnică a tensiunii arteriale indică faptul că valsartanul nu încalcă ritmul circadian normal, iar indicele T / P este, potrivit diverselor surse, 60-68%. Eficacitatea este independentă de sex, vârstă și rasă. Valsartanul nu este inferior în ceea ce privește eficacitatea antihipertensivă față de amlodipină, hidroclorotiazidă și lisinopril, depășindu-le în toleranță.

În studiul VALUE, care a fost lansat în 1999 și include 14.400 de pacienți cu hipertensiune din 31 de țări, o evaluare comparativă a eficacității efectului valsartanului și amlodipinei asupra criteriilor finale va face posibilă decizia dacă aceștia, ca medicamentele relativ noi, au avantaje în influențarea riscului.apariția complicațiilor la pacienții cu hipertensiune în comparație cu diureticele etc.

Blocanții receptorilor de angiotensină (ARB) sunt o nouă clasă de medicamente care reglează și normalizează tensiunea arterială. Ele nu sunt inferioare ca eficacitate medicamentelor cu un spectru similar de acțiune, dar spre deosebire de ele, au un plus incontestabil - practic nu au efecte secundare.

Cele mai frecvente grupe de medicamente sunt:

sartani;
antagoniști ai receptorilor de angiotensină;
blocante ale receptorilor angiotensinei.

Cercetările privind aceste medicamente, în acest moment, sunt încă doar în faza inițială și vor continua cel puțin încă 4 ani. Există unele contraindicații pentru utilizarea blocantelor receptorilor angiotensinei 2.

Utilizarea medicamentelor este inacceptabilă în timpul sarcinii și alăptării, cu hiperkaliemie, precum și la pacienții cu insuficiență renală severă și stenoză bilaterală a arterei renale. Nu utilizați aceste medicamente pentru copii.

Clasificarea drogurilor

În funcție de constituenții lor chimici, blocanții receptorilor de angiotensină pot fi împărțiți în 4 grupe:

Telmisartan. Derivat non-bifenilic al tetrazolului.
Eprosartan. Non-bifenil netetrazol.
Valsartan. Compus non-ciclic.
Losartan, Candesartan, Irbesartan. Acest grup aparține derivaților bifenilici ai tetrazolului.

Încercările de a realiza blocarea sistemului renină-angiotensină la nivel de receptor au fost întreprinse de mult timp. În 1972, antagonistul peptidului angiotensinei II saralazin a fost sintetizat, dar nu a găsit utilizare terapeutică datorită perioadei sale de înjumătățire scurtă, a activității parțiale agoniste și a necesității administrării intravenoase.

Baza pentru crearea primului blocant non-peptidic al receptorilor de angiotensină a fost cercetarea oamenilor de știință japonezi, care în 1982 au obținut date privind capacitatea derivaților de imidazol de a bloca receptorii AT1. În 1988, un grup de cercetători condus de R. Timmermans a sintetizat un losartan antagonist non-peptidic al angiotensinei II, care a devenit prototipul unui nou grup de medicamente antihipertensive. A fost utilizat în clinică din 1994.

Indicații pentru utilizarea blocanților receptorilor AT1 și efecte secundare

Utilizarea blocantelor receptorilor angiotensinei 2 este recomandată pacienților cu următoarele patologii:

Hipertensiune arteriala. Hipertensiunea este principala indicație pentru utilizarea sartanilor. Antagoniștii receptorilor de angiotensină sunt bine tolerați de pacienți și pot fi comparați cu placebo. Practic nu provocați hipotensiune arterială necontrolată. De asemenea, aceste medicamente, spre deosebire de beta-blocante, nu afectează procesele metabolice și funcția sexuală, nu există niciun efect aritmogen. În comparație cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ARB practic nu provoacă tuse și angioedem, nu măresc concentrația de potasiu din sânge. Blocanții receptorilor de angiotensină rareori induc toleranță la medicamente la pacienți. Efectul maxim și durabil al administrării medicamentului se observă după două până la patru săptămâni.
Afectarea rinichilor (nefropatie). Această patologie este o complicație a hipertensiunii și / sau diabetului zaharat. Îmbunătățirea prognosticului este influențată de o scădere a proteinei excretate în urină, care încetinește dezvoltarea insuficienței renale. Studii recente au arătat că ARA reduce proteinuria (excreția proteinelor în urină) prin protejarea rinichilor, dar aceste rezultate nu sunt încă pe deplin dovedite.
Insuficienta cardiaca. Dezvoltarea acestei patologii se datorează activității sistemului renină-angiotensină-aldosteron. La începutul bolii, îmbunătățește activitatea inimii, îndeplinind o funcție compensatorie. În cursul dezvoltării bolii, are loc remodelarea miocardului, ceea ce duce în cele din urmă la disfuncția acesteia. Tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei în insuficiența cardiacă se datorează faptului că aceștia sunt capabili să suprime selectiv activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

În plus, printre indicațiile pentru utilizarea blocantelor receptorilor de angiotensină se numără următoarele boli:

infarct miocardic;
nefropatie diabetica;
sindrom metabolic;
fibrilatie atriala;

În prezent, singura indicație pentru utilizarea blocanților receptorilor AT1 este hipertensiunea. Fezabilitatea utilizării acestora la pacienții cu VSH, insuficiență cardiacă cronică, nefropatie diabetică este clarificată în cursul studiilor clinice.

O caracteristică distinctivă a noii clase de medicamente antihipertensive este toleranța bună comparabilă cu placebo. Efectele secundare cu utilizarea lor sunt observate mult mai rar decât cu utilizarea inhibitorilor ECA. Spre deosebire de acestea din urmă, utilizarea antagoniștilor angiotensinei II nu este însoțită de acumularea de bradikinină și apariția unei tuse cauzată de aceasta. Edemul angioneurotic este, de asemenea, mult mai puțin frecvent.

Utilizarea blocantelor receptorilor AT1 în timpul sarcinii este contraindicată din cauza posibilității de tulburări de dezvoltare a fătului și a morții fetale.

Antagoniștii receptorilor AT1 sunt bine combinați cu aproape toate grupurile de medicamente antihipertensive. Combinația lor cu diuretice este deosebit de eficientă.

Losartan

În timpul primului pasaj prin ficat, losartanul se metabolizează odată cu formarea metabolitului activ EPX3174, care este de 15-30 de ori mai activ decât losartanul și are un timp de înjumătățire mai lung - de la 6 la 9 ore. Principalele efecte biologice ale losartanului se datorează acestui metabolit. La fel ca losartanul, acesta se caracterizează prin selectivitate ridicată pentru receptorii AT1 și lipsa activității agoniste.

Deoarece acest studiu a fost realizat la un contingent relativ mic (722) pacienți, a fost întreprins un studiu mai amplu ELITE II (1992), incluzând 3152 pacienți. Scopul a fost studierea efectului losartanului asupra prognosticului pacienților cu insuficiență cardiacă cronică. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu nu au confirmat prognosticul optimist - mortalitatea pacienților tratați cu captopril și losartan a fost aproape aceeași.

Irbesartan

Atunci când se compară efectul antihipertensiv al irbesartanului în doză de 150-300 mg / zi și al losartanului în doză de 50-100 mg / zi, s-a observat că la 24 de ore după administrare, irbesartanul a redus DBP mai semnificativ decât losartanul. După 4 săptămâni de terapie, a fost necesară o creștere a dozei pentru a atinge nivelul țintă de DBP ((amp) lt; 90 mm Hg) la 53% dintre pacienții care au primit irbesartan și la 61% dintre pacienții care au primit losartan. Numirea suplimentară a hidroclorotiazidei a crescut mai semnificativ efectul antihipertensiv al irbesartanului decât losartanului.

Împreună cu o scădere sistemică a tensiunii arteriale, care are în sine un efect protector, neutralizarea efectelor angiotensinei II la nivel de organ ajută la reducerea rezistenței arteriolelor eferente. Acest lucru duce la o scădere a presiunii intraglomerulare cu o scădere ulterioară a proteinuriei. Se poate aștepta ca efectul renoprotector al blocantelor receptorilor AT1 să fie mai semnificativ decât efectul inhibitorilor ECA.

Mai multe studii au studiat efectul renoprotector al irbesartanului la pacienții cu hipertensiune și diabet zaharat de tip II cu proteinurie. Medicamentul a redus proteinuria și a încetinit procesele de glomeruloscleroză.

Telmisartanul are un efect inhibitor asupra receptorilor AT1, de 6 ori mai mare decât cel al losartanului. Este un medicament lipofil, datorită căruia pătrunde bine în țesuturi.

Comparația eficacității antihipertensive a telmisartanului cu alte medicamente moderne arată că nu este inferior niciunei dintre ele.

Valsartan

O scădere persistentă a SBP și DBP apare după 2-4 săptămâni de utilizare regulată, ca și alți blocanți ai receptorilor AT1. O creștere a efectului se observă după 8 săptămâni. Monitorizarea zilnică a tensiunii arteriale indică faptul că valsartanul nu încalcă ritmul circadian normal, iar indicele T / P este, potrivit diverselor surse, 60-68%.

În studiul VALUE, care a început în 1999 și include 14.400 de pacienți cu hipertensiune din 31 de țări, o evaluare comparativă a eficacității efectului valsartanului și amlodipinei asupra obiectivelor va face posibilă decizia dacă acestea au avantaje în influențarea riscului, ca în medicamente relativ noi.apariția complicațiilor la pacienții cu hipertensiune în comparație cu diuretice și beta-blocante.

Efecte suplimentare

Sartanii au următoarele efecte clinice suplimentare:

efect aritmic;
protecția celulelor sistemului nervos;
efecte metabolice.

Efectele secundare ale administrării de blocante

Blocanții receptorilor de angiotensină 2 sunt bine tolerați de corpul pacientului. În principiu, aceste medicamente nu au efecte secundare specifice, spre deosebire de alte grupuri de medicamente cu efect similar, dar pot provoca reacții alergice, ca orice alt medicament.

Printre puținele reacții adverse, se pot remarca următoarele:

ameţeală;
durere de cap;
insomnie;
durere abdominală;
greaţă;
vărsături;
constipație.

În cazuri rare, pacientul poate observa astfel de tulburări:

senzații dureroase la nivelul mușchilor;
dureri articulare;
temperatura corpului crescută;
manifestarea simptomelor ARVI (curgerea nasului, tuse, durere în gât).

Uneori există efecte secundare din sistemul genito-urinar și cardiovascular.

Caracteristici ale aplicației

De regulă, medicamentele care blochează receptorii angiotensinei sunt produse sub formă de tablete, care pot fi consumate indiferent de aportul alimentar. Concentrația maximă stabilă a medicamentului este atinsă după două săptămâni de administrare regulată. Perioada de eliminare din organism este de cel puțin 9 ore.

Blocanții angiotensinei 2 pot diferi în spectrul lor de acțiune.

Cursul tratamentului pentru hipertensiune este de 3 săptămâni sau mai mult, în funcție de caracteristicile individuale.

În plus, acest medicament scade concentrația de acid uric în sânge și elimină apa de sodiu din corp. Dozajul este ajustat de medicul curant pe baza următorilor indicatori:

Tratamentul combinat, care include utilizarea acestui medicament cu diuretice, implică utilizarea a nu mai mult de 25 mg. pe zi.
În caz de reacții adverse, cum ar fi dureri de cap, amețeli, scăderea tensiunii arteriale, doza medicamentului trebuie redusă.
La pacienții cu insuficiență hepatică și renală, medicamentul este prescris cu precauție și în doze mici.

Medicamentul acționează numai asupra receptorilor AT-1, blocându-i. Efectul unei doze unice se obține după 2 ore. Este prescris numai de medicul curant, deoarece există riscul ca medicamentul să poată dăuna.

Se recomandă prudență la utilizarea medicamentului la pacienții care au următoarele patologii:

Obstrucția căilor biliare. Medicamentul este excretat din organism cu bilă, prin urmare, utilizarea valsartanului nu este recomandată pacienților care au tulburări în activitatea acestui organ.
Hipertensiune renovasculară. La pacienții cu acest diagnostic, este necesară monitorizarea nivelurilor serice de uree și creatinină.
Dezechilibru al metabolismului apă-sare. În acest caz, corectarea acestei încălcări este obligatorie.

Important! Când se utilizează Valsartan, pacientul poate prezenta simptome precum tuse, umflături, diaree, insomnie, scăderea funcției sexuale. În timp ce luați medicamentul, există riscul de a dezvolta diferite infecții virale.

Medicamentul trebuie luat cu precauție în timpul lucrului care necesită o concentrație maximă de atenție.

Efectul administrării acestui medicament se obține după 3 ore. După parcurgerea tratamentului cu Ibersartan, tensiunea arterială revine sistematic la valoarea inițială.

Ibersartanul nu previne dezvoltarea aterosclerozei, spre deosebire de majoritatea antagoniștilor receptorilor de angiotensină, deoarece nu afectează metabolismul lipidelor.

Important! Medicamentul presupune aport zilnic în același timp. Dacă ratați o întâlnire, dublarea dozei este puternic descurajată.

Reacții adverse la administrarea de Ibersartan:

durere de cap;
greaţă;
ameţeală;
slăbiciune.

În tratamentul hipertensiunii, are un efect ușor și persistent pe tot parcursul zilei. Când încetați să luați, nu se observă creșteri bruște de presiune. Eprosartan este prescris chiar și pentru diabetul zaharat, deoarece nu afectează nivelul zahărului din sânge. Medicamentul poate fi administrat și de pacienții cu insuficiență renală.

Eprosartan are următoarele reacții adverse:

tuse;
nas curgător;
ameţeală;
durere de cap;
diaree;
dureri în piept;
dispnee.

Reacțiile adverse sunt de obicei de scurtă durată și nu necesită ajustarea dozei sau întreruperea completă a medicamentului.

Medicamentul nu este prescris femeilor însărcinate, în timpul alăptării și copiilor. Nu prescrieți Eprosartan pacienților cu stenoză a arterei renale, precum și cu hiperaldosteronism primar.

Cel mai puternic medicament dintre sartani. Îndepărtează angiotensina 2 de la conexiunea cu receptorii AT-1. Poate fi prescris pacienților cu insuficiență renală, în timp ce doza nu se modifică. Cu toate acestea, în unele cazuri, poate provoca hipotensiune arterială chiar și în doze mici.

Telmisartan este contraindicat la pacienții cu următoarele tulburări:

aldosteronism primar;
încălcări severe ale funcției hepatice și renale.

Nu prescrieți medicamentul în timpul sarcinii și alăptării, precum și la copii și adolescenți.

Printre efectele secundare ale utilizării Telmisartanului se numără:

dispepsie;
diaree;
angioedem;
dureri de spate;
dureri musculare;
dezvoltarea bolilor infecțioase.

Telmisartanul aparține unui grup de medicamente care acționează prin acumulare. Efectul maxim al aplicației poate fi atins după o lună de utilizare regulată a medicamentului. Prin urmare, este important să nu ajustați singuri doza în primele săptămâni de admitere.

În ciuda faptului că medicamentele care blochează receptorii angiotensinei au un număr minim de contraindicații și efecte secundare, acestea trebuie luate cu precauție datorită faptului că aceste medicamente sunt încă în studiu. Doza corectă pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute la un pacient poate fi prescrisă exclusiv de către medicul curant, deoarece automedicația poate duce la consecințe nedorite.

Tratamentul hipertensiunii cu blocante ale receptorilor angiotensinei II

Inițial, sartanii au fost dezvoltați ca medicamente pentru hipertensiune. Numeroase studii au arătat că scad tensiunea arterială cu aproximativ aceeași putere ca și alte clase majore de pastile pentru hipertensiune. Blocanții receptorilor de angiotensină II, atunci când sunt luați o dată pe zi, scad în mod egal tensiunea arterială în decurs de 24 de ore.

Citiți despre tratamentul bolilor asociate cu hipertensiunea arterială:

Ischemie cardiacă
Infarct miocardic
Insuficienta cardiaca
Diabet

Eficacitatea scăderii tensiunii arteriale cu medicamente din acest grup depinde de activitatea inițială a sistemului renină-angiotensină. Aceștia acționează cel mai puternic asupra pacienților cu activitate ridicată a reninei în plasma sanguină. O puteți verifica făcând un test de sânge. Toți blocanții receptorilor angiotensinei II au un efect de scădere a tensiunii arteriale pe termen lung, care durează 24 de ore.

Observațiile clinice disponibile indică faptul că, cu utilizarea prelungită a blocantelor receptorilor angiotensinei (timp de doi ani sau mai mult), nu există dependență de acțiunea lor. Anularea tratamentului nu duce la o creștere a "revenirii" a tensiunii arteriale. Blocanții receptorilor de angiotensină II nu scad tensiunea arterială atunci când aceasta se încadrează în intervalul normal.

Antagoniștii receptorilor de angiotensină nu numai că scad tensiunea arterială, ci și îmbunătățesc funcția renală în nefropatia diabetică, provoacă regresia hipertrofiei ventriculare stângi și îmbunătățesc indicatorii în insuficiența cardiacă. În ultimii ani, a existat o dezbatere în literatură cu privire la capacitatea acestor tablete de a crește riscul de infarct miocardic fatal.

Dacă pacienților li se prescrie un singur medicament din grupul sartan, atunci eficacitatea va fi de 56-70% și, dacă este combinată cu alte medicamente, cel mai adesea cu diuretice diclotiazidă (hidroclotiazidă, hipotiazidă) sau indapamidă, atunci eficacitatea crește la 80-85 %. Amintim că diureticele tiazidice nu numai că îmbunătățesc, ci și prelungesc efectul blocantelor receptorilor angiotensinei II pentru a reduce tensiunea arterială.

Antagoniști ai receptorilor de angiotensină înregistrați și utilizați în Rusia (aprilie 2010)

Un drog	Nume comercial	Producător	Dozarea comprimatelor, mg
Losartan	Kozaar	Merck	50, 100
Losartan hipotiazidă	Gizaar		50 12,5
Losartan hipotiazidă	Gizaar forte		100 12,5
Losartan	Lorista	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Losartan hipotiazidă	Lorista N		50 12,5
Losartan hipotiazidă	Lorista ND		100 12,5
Losartan	Lozap	Zentiva	12,5, 50
Losartan hipotiazidă	Lozap plus	Zentiva	50 12,5
Losartan	Presartan	IPKA	25, 50
Losartan	Vasotenz	Actavis	50, 100
Valsartan	Diovan	Novartis	40, 80, 160, 320
Valsartan hipotiazidă	Co-Diovan		80 12,5, 160 12,5,
Amlodipină valsartan	Exforge		5(10) 80(160)
Amlodipină valsartan hidroclorotiazidă	Co-Exforge		5 160 12,5, 10 160 12,5
Valsartan	Valsacor	KRKA	40, 80, 160
Candesartan	Atacand	AstraZeneca	8, 16, 32
Candesartan hipotiazidă	Atacand plus	AstraZeneca	16 12,5
Eprosartan	Teveten	Solvay Pharmaceuticals	400, 600
Eprosartan hipotiazidă	Teveten plus	Solvay Pharmaceuticals	600 12,5
Irbersartan	Aprovel	Sanofi	150, 300
Irbesartan hipotiazidă	Coaprovel	Sanofi	150 12,5, 300 12,5
Mikardis	Boehringer ingelheim	40, 80
Telmisarnat hipotiazidă	Boehringer ingelheim	Mikardis plus	40 12,5, 80 12,5

Sartanii diferă prin structura lor chimică și efectul lor asupra corpului pacientului. În funcție de prezența unui metabolit activ, acestea sunt împărțite în promedicamente (losartan, candesartan) și substanțe active (valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan).

	Influența alimentelor	Excreție din organism prin rinichi / ficat,%	Dozare, mg per comprimat	Doza inițială, mg	Doza de întreținere, mg
Valsartan	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Irbesartan	Nu	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Candesartan	Nu	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Losartan	minim	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	Nu	1/99	40, 80	40	40-80
Eprosartan	Nu	30/70	200, 300, 400	60	600-800

insuficienta cardiaca;
infarct miocardic transferat;
nefropatie diabetica;
proteinurie / microalbuminurie;
hipertrofia ventriculului stâng al inimii;
fibrilatie atriala;
sindrom metabolic;
intoleranță la inhibitorii ECA.

Diferența dintre sartani și inhibitori ai ECA constă în faptul că atunci când sunt utilizați în sânge, nivelul proteinelor asociate cu reacțiile inflamatorii nu crește. Acest lucru evită reacțiile adverse nedorite, cum ar fi tuse și angioedem.

În anii 2000, au fost finalizate studii serioase, care au confirmat faptul că antagoniștii receptorilor de angiotensină au un efect puternic asupra protejării organelor interne de daunele cauzate de hipertensiune. În consecință, pacienții au un prognostic cardiovascular îmbunătățit. La pacienții cu risc crescut de atac de cord și accident vascular cerebral, probabilitatea unui accident cardiovascular este redusă.

Din 2001 până în 2008, indicațiile pentru utilizarea blocantelor receptorilor angiotensinei II în ghidurile clinice europene pentru tratamentul hipertensiunii arteriale s-au extins în mod constant. Tusea uscată și intoleranța la inhibitorii ECA nu au fost mult timp singura indicație pentru numirea lor. Studiile LIFE, SCOPE și VALUE susțin utilizarea sartanilor pentru bolile cardiovasculare, în timp ce studiile IDNT și RENAAL susțin probleme renale.

Combinație de sartani cu diuretice

Blocanții receptorilor angiotensinei II sunt adesea administrați cu diuretice, în special diclotiazidă (hidroclorotiazidă). Este recunoscut oficial că această combinație este bună la scăderea presiunii și este recomandabil să o utilizați. Sartanii în combinație cu diuretice acționează uniform și mult timp. Nivelul țintă al tensiunii arteriale poate fi atins la 80-90% dintre pacienți.

Exemple de tablete care conțin combinații fixe de sartani cu diuretice:

Atacand plus - candesartan 16 mg; hidroclorotiazidă 12,5 mg;
Co-diovan - valsartan 80 mg; hidroclorotiazidă 12,5 mg;
Lorista N / ND - losartan 50/100 mg hidroclorotiazidă 12,5 mg;
Mikardis plus - telmisartan 80 mg hidroclorotiazidă 12,5 mg;
Teveten plus - eprosartan 600 mg hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Practica arată că toate aceste medicamente scad efectiv tensiunea arterială și, de asemenea, protejează organele interne ale pacienților, reducând probabilitatea de atac de cord, accident vascular cerebral și insuficiență renală. Mai mult, efectele secundare se dezvoltă foarte rar. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că efectul administrării pastilelor crește încet, treptat.

În 2000, au fost publicate rezultatele studiului CARLOS (Candesartan / HCTZ versus Losartan / HCTZ). A implicat 160 de pacienți cu hipertensiune de grad 2-3. 81 dintre ei au luat diclotiazidă candesartantă, 79 - losartan diclotiazidă. Ca rezultat, sa constatat că combinația cu candesartan scade mai mult tensiunea arterială și durează mai mult.

Cum acționează blocanții receptorilor angiotensinei II asupra mușchiului inimii

O scădere a tensiunii arteriale cu utilizarea blocantelor receptorilor angiotensinei II nu este însoțită de o creștere a ritmului cardiac. O importanță deosebită este blocarea activității sistemului renină-angiotensină-aldosteron direct în miocard și peretele vascular, care contribuie la regresia hipertrofiei inimii și a vaselor de sânge.

Efectul blocantelor receptorilor angiotensinei II asupra proceselor de hipertrofie și remodelare miocardică are o importanță terapeutică în tratamentul cardiomiopatiei ischemice și hipertensive, precum și a cardiosclerozei la pacienții cu boli coronariene. Blocanții receptorilor de angiotensină II neutralizează, de asemenea, participarea angiotensinei II la procesele de aterogeneză, reducând daunele aterosclerotice ale vaselor inimii.

Indicații pentru utilizarea blocantelor receptorilor angiotensinei II (2009)

Index	Losartan	Valsartan	Candesartan	Irbesartan	Olmesartan	Eprosartan
Hipertensiune arteriala
Pacienți cu hipertensiune și hipertrofie a miocardului ventricular stâng
Nefropatie (leziuni renale) la pacienții cu diabet zaharat de tip 2
Insuficiență cardiacă cronică
Pacienți care au avut infarct miocardic

Cum funcționează aceste pastile la rinichi

Rinichiul este un organ țintă în hipertensiune, a cărui funcție este influențată semnificativ de blocanții receptorilor angiotensinei II. De obicei, acestea scad excreția urinară de proteine (proteinurie) la persoanele cu nefropatie hipertensivă și diabetică (leziuni renale). Cu toate acestea, trebuie amintit că la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale, aceste medicamente pot provoca o creștere a nivelului de creatinină plasmatică și insuficiență renală acută.

Blocanții receptorilor de angiotensină II au un efect natriuretic moderat (forțând organismul să scape de sare din urină) prin suprimarea reabsorbției de sodiu în tubul proximal, precum și prin inhibarea sintezei și eliberării aldosteronului. O scădere a reabsorbției de sodiu mediată de aldosteron în sânge în tubul distal contribuie la un anumit efect diuretic.

Medicamentele pentru hipertensiune din alt grup - inhibitori ai ECA - au o capacitate dovedită de a proteja rinichii și de a inhiba dezvoltarea insuficienței renale la pacienți. Cu toate acestea, odată cu acumularea de experiență în aplicare, problemele asociate scopului lor au devenit evidente. La 5-25% dintre pacienți se dezvoltă o tuse uscată, care poate fi atât de dureroasă încât poate necesita întreruperea tratamentului. Ocazional apare angioedem.

De asemenea, nefrologii acordă o importanță deosebită complicațiilor renale specifice, care uneori se dezvoltă în timp ce iau inhibitori ai ECA. Aceasta este o scădere accentuată a ratei de filtrare glomerulară, care este însoțită de o creștere a nivelului de creatinină și potasiu din sânge. Riscul unor astfel de complicații este crescut la pacienții cărora li se diagnostică ateroscleroza arterelor renale, insuficiență cardiacă congestivă, hipotensiune și scăderea volumului sanguin (hipovolemie).

De ce să alegeți blocanți ai receptorilor angiotensinei II

După cum știți, pentru tratamentul hipertensiunii, există 5 clase principale de medicamente care reduc tensiunea arterială în aproximativ același mod. Citiți mai multe în articolul „Medicamente pentru hipertensiune: ce sunt acestea”. Deoarece puterea medicamentelor diferă ușor, medicul alege un medicament în funcție de modul în care afectează metabolismul, cât de bine reduce riscul de atac de cord, accident vascular cerebral, insuficiență renală și alte complicații ale hipertensiunii.

Blocanții receptorilor de angiotensină II au o incidență unică scăzută a efectelor secundare comparabile cu placebo. „Rudele” lor - inhibitori ai ECA - se caracterizează prin efecte nedorite precum tuse uscată și chiar angioedem. Când se prescriu sartani, riscul acestor probleme este minim. Menționăm, de asemenea, că capacitatea de a reduce concentrația de acid uric în sânge distinge favorabil losartanul de alți sartani.

Preparate pentru subgrupuri exclus... Aprinde

Descriere

Antagoniștii receptorilor de angiotensină II sau blocanți ai receptorilor AT1 sunt unul dintre noile grupuri de medicamente antihipertensive. Combină medicamente care modulează funcționarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) prin interacțiunea cu receptorii angiotensinei.

RAAS joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale, a patogeniei hipertensiunii arteriale și a insuficienței cardiace cronice (CHF), precum și a unui număr de alte boli. Angiotensine (din angio- vasculară și tensio- tensiune) - peptide formate în organism din angiotensinogen, care este o glicoproteină (alfa 2 -globulină) a plasmei sanguine, sintetizată în ficat. Sub influența reninei (o enzimă formată în aparatul juxtaglomerular al rinichilor), polipeptida angiotensinogenă, care nu posedă activitate de presare, este hidrolizată, formând angiotensina I, o decapeptidă biologic inactivă care este ușor supusă unor transformări ulterioare. Sub acțiunea enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), formată în plămâni, angiotensina I este transformată într-o octapeptidă - angiotensina II, care este un compus presor endogen extrem de activ.

Angiotensina II este principalul peptid efector al RAAS. Are un puternic efect vasoconstrictor, crește OPSS și determină o creștere rapidă a tensiunii arteriale. În plus, stimulează secreția de aldosteron și, în concentrații mari, crește secreția de hormon antidiuretic (reabsorbție crescută de sodiu și apă, hipervolemie) și provoacă activare simpatică. Toate aceste efecte contribuie la dezvoltarea hipertensiunii.

Angiotensina II este metabolizată rapid (timpul de înjumătățire - 12 minute) cu participarea aminopeptidazei A cu formarea angiotensinei III și apoi sub influența aminopeptidazei N - angiotensinei IV, care au activitate biologică. Angiotensina III stimulează producția de aldosteron de către glandele suprarenale, are o activitate inotropă pozitivă. Angiotensina IV este probabil implicată în reglarea hemostazei.

Se știe că, pe lângă RAAS al fluxului sanguin sistemic, a cărui activare duce la efecte pe termen scurt (inclusiv vasoconstricție, creșterea tensiunii arteriale, secreția de aldosteron), există RAAS (țesut) local în diferite organe și țesuturi, incl. în inimă, rinichi, creier, vase de sânge. Activitatea crescută a RAAS tisular determină efectele pe termen lung ale angiotensinei II, care se manifestă prin modificări structurale și funcționale ale organelor țintă și duc la dezvoltarea unor procese patologice precum hipertrofia miocardică, miofibroza, leziunile aterosclerotice ale vaselor cerebrale, rinichiul pagube etc.

S-a demonstrat acum că la om, pe lângă calea dependentă de ACE pentru convertirea angiotensinei I în angiotensină II, există căi alternative care implică chimaze, catepsină G, tonină și alte serin proteaze. Chimazele, sau proteaze asemănătoare chimotripsinei, sunt glicoproteine cu o greutate moleculară de aproximativ 30 000. Chimazele au o specificitate ridicată pentru angiotensina I. În diferite organe și țesuturi, predomină fie căile ACE-dependente, fie căile alternative de formare a angiotensinei II. Astfel, serina protează cardiacă, ADN-ul și ARNm-ul acesteia au fost găsite în țesutul miocardului uman. Mai mult, cea mai mare cantitate a acestei enzime este conținută în miocardul ventriculului stâng, unde calea chimazei reprezintă mai mult de 80%. Formarea angiotensinei II dependentă de chimază prevalează în interstițiul miocardic, adventitia și mediile vasculare, în timp ce ACE-dependentă - în plasma sanguină.

Angiotensina II se poate forma, de asemenea, direct din angiotensinogen prin reacții catalizate de activatorul plasminogen tisular, tonină, catepsină G etc.

Se crede că activarea căilor alternative pentru formarea angiotensinei II joacă un rol important în procesele de remodelare cardiovasculară.

Efectele fiziologice ale angiotensinei II, ca și alte angiotensine biologic active, se realizează la nivel celular prin intermediul receptorilor specifici de angiotensină.

Până în prezent, a fost stabilită existența mai multor subtipuri de receptori ai angiotensinei: AT 1, AT 2, AT 3 și AT 4 etc.

La om, au fost identificate și studiate pe deplin două subtipuri de receptori angiotensină II cuplați cu proteine G legați de membrană - subtipurile AT 1 și AT 2.

Receptorii AT 1 sunt localizați în diferite organe și țesuturi, în principal în mușchii netezi ai vaselor de sânge, inimă, ficat, cortex suprarenal, rinichi, plămâni, în unele zone ale creierului.

Majoritatea efectelor fiziologice ale angiotensinei II, inclusiv a celor nefavorabile, sunt mediate de receptorii AT 1:

Vasoconstricție arterială, incl. vasoconstricție a arteriolelor glomerulilor renali (în special a eferentelor), presiune hidraulică crescută în glomerulii renali,

Reabsorbție sporită de sodiu în tubulii renali proximali,

Secreția de aldosteron de către cortexul suprarenal,

Secreția de vasopresină, endotelină-1,

Eliberarea reninei

Eliberarea crescută a norepinefrinei din terminațiile nervoase simpatice, activarea sistemului simpatic-suprarenal,

Proliferarea celulelor musculare netede vasculare, hiperplazie intimă, hipertrofie cardiomiocitară, stimularea proceselor de remodelare vasculară și cardiacă.

În hipertensiunea arterială pe fondul activării excesive a RAAS, efectele angiotensinei II mediate de receptorii AT 1 contribuie direct sau indirect la creșterea tensiunii arteriale. În plus, stimularea acestor receptori este însoțită de efectul dăunător al angiotensinei II asupra sistemului cardiovascular, inclusiv dezvoltarea hipertrofiei miocardice, îngroșarea pereților arteriali etc.

Efectele angiotensinei II mediate de receptorii AT 2 au fost descoperite abia în ultimii ani.

Un număr mare de receptori AT 2 se găsesc în țesuturile fetale (inclusiv creierul). În perioada postnatală, numărul receptorilor AT 2 din țesuturile umane scade. Studiile experimentale, în special la șoareci la care gena care codifică receptorii AT 2 a fost întreruptă, sugerează participarea lor la procesele de creștere și maturare, inclusiv proliferarea și diferențierea celulelor, dezvoltarea țesuturilor embrionare și formarea comportamentului explorator.

Receptorii AT 2 se găsesc în inimă, vasele de sânge, glandele suprarenale, rinichi, unele zone ale creierului, organele de reproducere, incl. în uter, foliculi ovarieni atrezizați, precum și în rănile cutanate. S-a demonstrat că numărul receptorilor AT 2 poate crește odată cu deteriorarea țesuturilor (inclusiv vasele), infarctul miocardic și insuficiența cardiacă. Se presupune că acești receptori pot fi implicați în procesele de regenerare a țesuturilor și de moarte celulară programată (apoptoză).

Studii recente arată că efectele cardiovasculare ale angiotensinei II mediate de receptorii AT 2 sunt opuse efectelor provocate de excitația receptorilor AT 1 și sunt relativ slabe. Stimularea receptorilor AT 2 este însoțită de vasodilatație, inhibarea creșterii celulare, incl. suprimarea proliferării celulare (celule musculare endoteliale și netede ale peretelui vascular, fibroblaste etc.), inhibarea hipertrofiei cardiomiocitelor.

Rolul fiziologic al receptorilor de angiotensină II de tip II (AT 2) la om și relația lor cu homeostazia cardiovasculară nu sunt în prezent pe deplin înțelese.

Au fost sintetizați antagoniști foarte selectivi ai receptorilor AT 2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), care sunt utilizați în studiile experimentale ale RAAS.

Alți receptori ai angiotensinei și rolul lor la oameni și animale sunt slab înțelese.

Subtipurile de receptori AT 1 - AT 1a și AT 1b, care diferă în afinitate pentru agoniștii peptidici ai angiotensinei II (aceste subtipuri nu au fost găsite la om) au fost izolate din cultura celulară de mesangiu de șobolan. Din placenta șobolanilor, a fost izolat subtipul receptorului AT 1c, al cărui rol fiziologic nu este încă clar.

Receptorii AT 3 cu afinitate pentru angiotensina II se găsesc pe membranele neuronilor, funcția lor este necunoscută. Receptorii AT 4 se găsesc pe celulele endoteliale. Prin interacțiunea cu acești receptori, angiotensina IV stimulează eliberarea inhibitorului activatorului plasminogenului de tip 1 din endoteliu. Receptorii AT 4 se găsesc și pe membranele neuronilor, incl. în hipotalamus, probabil în creier, ele mediază funcțiile cognitive. Pe lângă angiotensina IV, angiotensina III mai posedă tropism pentru receptorii AT 4.

Studiile pe termen lung ale RAAS nu au relevat doar importanța acestui sistem în reglarea homeostaziei, în dezvoltarea patologiei cardiovasculare, efectul asupra funcțiilor organelor țintă, printre care cele mai importante sunt inima, vasele de sânge, rinichii și creier, dar, de asemenea, a condus la crearea de medicamente, acționând în mod intenționat asupra legăturilor individuale ale RAAS.

Baza științifică pentru crearea de medicamente care acționează prin blocarea receptorilor angiotensinei a fost studiul inhibitorilor angiotensinei II. Studiile experimentale arată că antagoniștii angiotensinei II capabili să îi blocheze formarea sau acțiunea și astfel să reducă activitatea RAAS sunt inhibitori ai formării angiotensinogenului, inhibitori ai sintezei reninei, inhibitori ai formării sau activității ECA, anticorpi, antagoniști ai receptorilor angiotensinei , inclusiv compuși sintetici non-peptidici care blochează în mod specific receptorii AT 1 etc.

Primul blocant al receptorilor angiotensinei II, introdus în practica terapeutică în 1971, a fost saralazina, un compus peptidic similar cu structura angiotensinei II. Saralazin a blocat efectul presor al angiotensinei II și a redus tonusul vaselor periferice, a scăzut conținutul de aldosteron în plasmă și a scăzut tensiunea arterială. Cu toate acestea, la mijlocul anilor 70, experiența utilizării saralazinei a arătat că are proprietățile unui agonist parțial și, în unele cazuri, dă un efect slab previzibil (sub formă de hipotensiune excesivă sau hipertensiune arterială). În același timp, un efect hipotensiv bun s-a manifestat în condiții asociate cu un nivel ridicat de renină, în timp ce pe fondul unui nivel scăzut de angiotensină II sau cu o injecție rapidă a tensiunii arteriale a crescut. Datorită prezenței proprietăților agoniste, precum și datorită complexității sintezei și a necesității administrării parenterale, saralazina nu a primit o utilizare practică largă.

La începutul anilor '90, a fost sintetizat primul antagonist selectiv non-peptidic al receptorilor AT1, eficace atunci când este luat oral, losartan, care a primit aplicații practice ca agent antihipertensiv.

În prezent, în practica medicală mondială, se utilizează sau sunt supuse unor studii clinice mai multe blocante sintetice non-peptidice selective AT 1 - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan și pokazolarsartan, tazosartan ).

Există mai multe clasificări ale antagoniștilor receptorilor angiotensinei II: după structura chimică, caracteristicile farmacocinetice, mecanismul de legare la receptori etc.

Conform structurii lor chimice, blocanții receptorilor AT 1 non-peptidici pot fi împărțiți în 3 grupe principale:

Derivați bifenilici ai tetrazolului: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

Compuși bifenil non-tetrazol - telmisartan;

Compuși non-fenil non-tetrazol - eprosartan.

Prin prezența activității farmacologice, blocanții receptorilor AT1 sunt împărțiți în forme de dozare active și promedicamente. Deci, valsartanul, irbesartanul, telmisartanul, eprosartanul în sine au activitate farmacologică, în timp ce candesartanul cilexetil devine activ numai după transformări metabolice în ficat.

În plus, blocanții AT 1 diferă în funcție de prezența sau absența metaboliților activi. Metaboliții activi se găsesc în losartan și tazosartan. De exemplu, metabolitul activ al losartanului, EXP-3174, are un efect mai puternic și mai durabil decât losartanul (în ceea ce privește activitatea farmacologică, EXP-3174 depășește losartanul de 10-40 de ori).

Prin mecanismul de legare la receptori, blocanții receptorilor AT1 (precum și metaboliții lor activi) sunt împărțiți în antagoniști ai angiotensinei II competitivi și necompetitivi. Astfel, losartanul și eprosartanul se leagă reversibil de receptorii AT1 și sunt antagoniști competitivi (adică, în anumite condiții, de exemplu, cu o creștere a nivelului de angiotensină II ca răspuns la o scădere a BCC, pot fi deplasați de la locurile de legare ), în timp ce valsartanul, irbesartanul, candesartanul, telmisartanul și metabolitul activ al losartanului EXP-3174 acționează ca antagoniști necompetitivi și se leagă ireversibil de receptori.

Acțiunea farmacologică a medicamentelor din acest grup se datorează eliminării efectelor cardiovasculare ale angiotensinei II, incl. vasopresor.

Se crede că efectul antihipertensiv și alte efecte farmacologice ale antagoniștilor receptorilor angiotensinei II se realizează în mai multe moduri (unul direct și mai multe indirecte).

Principalul mecanism de acțiune al medicamentelor din acest grup este asociat cu blocarea receptorilor AT 1. Toți aceștia sunt antagoniști ai receptorului AT 1 foarte selectivi. S-a demonstrat că afinitatea lor pentru AT 1 o depășește pe cea a receptorilor AT 2 cu un factor de 1000: pentru losartan și eprosartan de peste 1000 de ori, telmisartan - mai mult de 3 mii, irbesartan - 8,5 mii, metabolitul activ al losartanului EXP-3174 și candesartan - de 10 mii de ori, olmesartan - de 12,5 mii de ori, valsartan - de 20 de mii de ori.

Blocarea receptorilor AT 1 previne dezvoltarea efectelor angiotensinei II mediate de acești receptori, ceea ce previne efectul advers al angiotensinei II asupra tonusului vascular și este însoțit de o scădere a tensiunii arteriale crescute. Utilizarea pe termen lung a acestor medicamente duce la o slăbire a efectelor proliferative ale angiotensinei II asupra celulelor musculare netede vasculare, celulelor mezangiale, fibroblastelor, o scădere a hipertrofiei cardiomiocitelor etc.

Se știe că receptorii AT1 ai celulelor aparatului juxtaglomerular al rinichilor sunt implicați în procesul de reglare a eliberării de renină (conform principiului feedback-ului negativ). Blocarea receptorilor AT 1 determină o creștere compensatorie a activității reninei, o creștere a producției de angiotensină I, angiotensină II etc.

În condițiile unui conținut crescut de angiotensină II pe fondul blocării receptorilor AT 1, se manifestă proprietățile protectoare ale acestei peptide, care se realizează prin stimularea receptorilor AT 2 și se exprimă în vasodilatație, încetinirea proceselor proliferative etc. .

În plus, pe fondul unui nivel crescut de angiotensine I și II, are loc formarea angiotensinei (1-7). Angiotensina- (1-7) se formează din angiotensina I sub acțiunea endopeptidazei neutre și din angiotensina II sub acțiunea prolil endopeptidazei și este o altă peptidă efectoare RAAS care are efecte vasodilatatoare și natriuretice. Efectele angiotensinei (1-7) sunt mediate prin așa-numiții receptori AT x, care nu au fost încă identificați.

Studii recente privind disfuncția endotelială în hipertensiune arterială sugerează că efectele cardiovasculare ale blocantelor receptorilor angiotensinei pot fi asociate și cu modulația endotelială și cu efecte asupra producției de oxid nitric (NO). Datele experimentale obținute și rezultatele studiilor clinice individuale sunt destul de contradictorii. Poate că, pe fondul blocării receptorilor AT 1, crește sinteza dependentă de endoteliu și eliberarea de oxid nitric, ceea ce contribuie la vasodilatație, la scăderea agregării plachetare și la scăderea proliferării celulare.

Astfel, blocarea specifică a receptorilor AT 1 permite un efect antihipertensiv și organoprotector pronunțat. Pe fondul blocării receptorilor AT 1, efectul advers al angiotensinei II (și al angiotensinei III, care are o afinitate pentru receptorii angiotensinei II) asupra sistemului cardiovascular este inhibat și, probabil, se manifestă efectul său protector (prin stimularea AT 2 receptori), iar acțiunea dezvoltă și angiotensină (1-7) prin stimularea receptorilor AT x. Toate aceste efecte contribuie la vasodilatație și la slăbirea acțiunii proliferative a angiotensinei II în raport cu celulele vasculare și cardiace.

Antagoniștii receptorilor AT 1 pot pătrunde în bariera hematoencefalică și pot inhiba activitatea proceselor mediator în sistemul nervos simpatic. Prin blocarea receptorilor presinaptici AT 1 ai neuronilor simpatici din sistemul nervos central, aceștia inhibă eliberarea de norepinefrină și reduc stimularea receptorilor adrenergici ai mușchiului neted vascular, ceea ce duce la vasodilatație. Studiile experimentale arată că acest mecanism suplimentar de acțiune vasodilatatoare este mai caracteristic eprosartanului. Datele despre efectul losartanului, irbesartanului, valsartanului etc. asupra sistemului nervos simpatic (care s-a manifestat la doze care depășesc cele terapeutice) sunt foarte contradictorii.

Toți blocanții receptorilor AT 1 acționează treptat, efectul antihipertensiv se dezvoltă lin, în câteva ore după administrarea unei singure doze și durează până la 24 de ore. Cu utilizarea regulată, un efect terapeutic pronunțat se obține de obicei după 2-4 săptămâni (până la 6 săptămâni) de tratament.

Caracteristicile farmacocineticii medicamentelor din acest grup fac convenabilă utilizarea lor de către pacienți. Aceste medicamente pot fi administrate cu sau fără alimente. O singură doză este suficientă pentru a oferi un efect hipotensiv bun în timpul zilei. Acestea sunt la fel de eficiente la pacienții de sex și vârstă diferite, inclusiv la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Studiile clinice arată că toți blocanții receptorilor de angiotensină au un efect organoprotector pronunțat antihipertensiv și pronunțat, toleranță bună. Acest lucru le permite să fie utilizate, împreună cu alte medicamente antihipertensive, pentru tratamentul pacienților cu patologie cardiovasculară.

Principala indicație pentru utilizarea clinică a blocantelor receptorilor angiotensinei II este tratamentul hipertensiunii arteriale cu severitate variabilă. Posibilă monoterapie (cu hipertensiune arterială ușoară) sau în combinație cu alte medicamente antihipertensive (cu forme moderate și severe).

În prezent, conform recomandărilor OMS / IOG (Societatea Internațională pentru Hipertensiune), se preferă terapia combinată. Cel mai rațional pentru antagoniștii receptorilor de angiotensină II este combinația lor cu diuretice tiazidice. Adăugarea unui diuretic în doze mici (de exemplu, 12,5 mg hidroclorotiazidă) poate îmbunătăți eficacitatea terapiei, după cum reiese din rezultatele studiilor multicentrice randomizate. Au fost create preparate care includ această combinație - Gizaar (losartan + hidroclorotiazidă), Co-diovan (valsartan + hidroclorotiazidă), Coaprovel (irbesartan + hidroclorotiazidă), Atakand Plus (candesartan + hidroclorotiazidă) (telicardis Plus ...

O serie de studii multicentrice (ELITE, ELITE II, Val-HeFT etc.) au arătat eficiența utilizării unor antagoniști ai receptorilor AT 1 în CHF. Rezultatele acestor studii sunt ambigue, dar în general indică o eficacitate ridicată și o toleranță mai bună (comparativ cu inhibitorii ECA).

Rezultatele studiilor experimentale și clinice indică faptul că blocanții receptorilor de subtip AT 1 nu numai că previn procesele de remodelare cardiovasculară, ci provoacă și dezvoltarea inversă a hipertrofiei ventriculare stângi (LVH). În special, s-a demonstrat că, în cazul tratamentului de lungă durată cu losartan la pacienți, a existat o tendință de scădere a dimensiunii ventriculului stâng în sistolă și diastolă, o creștere a contractilității miocardice. Regresia LVH a fost observată cu utilizarea pe termen lung a valsartanului și eprosartanului la pacienții cu hipertensiune arterială. Unii blocanți ai receptorilor ai subtipului AT 1 s-au dovedit a îmbunătăți funcția renală, incl. cu nefropatie diabetică, precum și indicatori ai hemodinamicii centrale în CHF. În timp ce observațiile clinice privind efectul acestor agenți asupra organelor țintă sunt puține, însă cercetările în acest domeniu continuă activ.

Contraindicațiile pentru utilizarea blocantelor receptorilor de angiotensină AT 1 sunt hipersensibilitatea individuală, sarcina, alăptarea.

Datele obținute în experimente pe animale indică faptul că agenții care au un efect direct asupra RAAS pot provoca leziuni asupra fătului, moartea fătului și a nou-născutului. Deosebit de periculos este efectul asupra fătului în trimestrele II și III ale sarcinii, deoarece este posibilă dezvoltarea hipotensiunii, hipoplaziei craniului, anuriei, insuficienței renale și decesului la făt. Nu există indicații directe ale dezvoltării unor astfel de defecte atunci când se iau blocanți ai receptorilor AT 1, cu toate acestea, medicamentele din acest grup nu trebuie utilizate în timpul sarcinii și, dacă sarcina este detectată în timpul perioadei de tratament, acestea ar trebui întrerupte.

Nu există informații despre capacitatea blocanților receptorilor AT 1 de a pătrunde în laptele matern al femeilor. Cu toate acestea, în experimentele pe animale s-a constatat că aceștia pătrund în laptele șobolanilor care alăptează (concentrații semnificative nu numai ale substanțelor în sine, ci și ale metaboliților lor activi se găsesc în laptele șobolanilor). În acest sens, blocantele receptorilor AT 1 nu sunt utilizate la femeile care alăptează și, dacă terapia este necesară pentru mamă, alăptarea este întreruptă.

Ar trebui să vă abțineți de la utilizarea acestor medicamente în practica pediatrică, deoarece siguranța și eficacitatea utilizării acestora la copii nu au fost determinate.

Există o serie de limitări pentru terapia cu antagoniști AT 1 ai receptorilor angiotensinei. Se recomandă prudență la pacienții cu BCC redus și / sau hiponatremie (în timpul tratamentului cu diuretice, restricționarea aportului de sare cu dietă, diaree, vărsături), precum și la pacienții care fac hemodializă, deoarece este posibilă dezvoltarea hipotensiunii simptomatice. Evaluarea raportului risc / beneficiu este necesară la pacienții cu hipertensiune renovasculară datorită stenozei bilaterale a arterei renale sau stenozei arterei renale a unui rinichi solitar. inhibarea excesivă a RAAS în aceste cazuri crește riscul de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală. Trebuie utilizat cu precauție în stenoza aortică sau mitrală, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă. În prezența funcției renale afectate, este necesară monitorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu și creatinină. Nu este recomandat pacienților cu hiperaldosteronism primar, deoarece în acest caz, medicamentele care inhibă RAAS sunt ineficiente. Nu există date suficiente privind utilizarea la pacienții cu boli hepatice severe (de exemplu, cu ciroză).

Reacțiile adverse raportate până acum ale antagoniștilor receptorilor angiotensinei II sunt de obicei ușoare, tranzitorii și rareori necesită întreruperea tratamentului. Incidența generală a efectelor secundare este comparabilă cu placebo, după cum reiese din rezultatele studiilor controlate cu placebo. Cele mai frecvente efecte adverse sunt cefaleea, amețeli, slăbiciune generală etc. Antagoniștii receptorilor de angiotensină nu au un efect direct asupra metabolismului bradikininei, substanței P, altor peptide și, ca urmare, nu provoacă tuse uscată, care apare adesea în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA.

La administrarea medicamentelor din acest grup, nu există niciun efect al hipotensiunii arteriale a primei doze, care apare atunci când se iau inhibitori ai ECA, iar anularea bruscă nu este însoțită de dezvoltarea hipertensiunii de revenire.

Rezultatele studiilor multicentrice controlate cu placebo arată eficacitate ridicată și toleranță bună a antagoniștilor receptorilor AT1 ai angiotensinei II. Cu toate acestea, până în prezent utilizarea lor este limitată de lipsa datelor cu privire la efectele pe termen lung ale utilizării lor. Potrivit experților OMS / MTF, utilizarea lor pentru tratamentul hipertensiunii arteriale este recomandabilă în caz de intoleranță la inhibitori ai ECA, în special în cazul indicației unui istoric de tuse cauzată de inhibitori ai ECA.

În prezent, sunt în curs de desfășurare numeroase studii clinice, incl. și multicentric, dedicat studiului eficacității și siguranței utilizării antagoniștilor receptorilor angiotensinei II, efectului acestora asupra mortalității, duratei și calității vieții pacienților și în comparație cu medicamentele antihipertensive și alte medicamente în tratamentul hipertensiunii arteriale, cronice insuficiență cardiacă, ateroscleroză etc.

Droguri

Pregătiri - 4133 ; Denumiri comerciale - 84 ; Ingrediente active - 9

Substanta activa	Denumiri comerciale
Informațiile sunt absente