Tratamentul disfuncției endoteliale. Semnificația clinică a disfuncției endoteliale. Ce ar trebui să fac dacă am o disfuncție endotelială?

30 octombrie 2017 Fără comentarii

Conceptul de „disfuncție endotelială” a fost propus în 1960 de Williams-Kretschmer și colab. pentru a desemna modificări morfologice ale endoteliului în diferite procese patologice. În viitor, pe măsură ce au fost studiate diverse aspecte ale acestui fenomen, acesta a căpătat treptat o interpretare extinsă.

Conceptul de „disfuncție endotelială” reflectă o modificare generalizată a funcțiilor mucoasei endoteliale, manifestată printr-o tulburare în reglarea circulației regionale și/sau sistemice, o creștere a activității procoagulante, proagregante antifibrinolitice a sângelui, o creștere a potenţialul proinflamator al organismului etc.

Spre deosebire de endoteliul intact, care are în principal potențial antiagregant și anticoagulant, proprietăți vasodilatatoare și antimitogene, activitatea mucoasei endoteliale deteriorate promovează hemocoagularea, tromboza, angiospasmul și proliferarea elementelor peretelui vascular. Fiecare dintre aceste manifestări ale disfuncției endoteliale poate avea, în funcție de condițiile specifice ale dezvoltării lor, semnificație atât patogenă, cât și protector-adaptativă.

Pe lângă modificările hemodinamice semnificative patogenic, disfuncția endotelială poate fi cauzată de expunerea intensă sau prelungită la alți factori nocivi: deficit de oxigen, toxine, mediatori ai inflamației și reacțiilor alergice etc.

O varietate de efecte care afectează endoteliul sunt acum adesea numite factori de stres. De exemplu, în cardiologia fundamentală modernă, un rol cheie în inițierea disfuncției endoteliale este jucat de „stresul oxidativ” - un proces caracterizat prin formarea în interiorul celulelor a unei cantități semnificative de specii reactive de oxigen (radical anion superoxid, peroxid de hidrogen, hidroxil). radical) care provoacă oxidarea peroxidului (radicalului liber) lipidelor și proteinelor.

Disfuncția endotelială conform unui număr de criterii „clasice” general acceptate de polietiologie, monopatogeneticitate, ambiguitate (contradicție) efectelor țintă (fenotipice), corespunde statutului unei forme tipice de patologie a „organului endocrin endotelial”.

Rezultatele studiilor moderne sugerează că disfuncția endotelială este unul dintre factorii cheie de risc independenți pentru aproape toate bolile cardiovasculare, inclusiv bolile coronariene, ateroscleroza, hipertensiunea arterială primară, precum și diabetul zaharat, bolile inflamatorii, autoimune și tumorale. În acest sens, apariția în lexicul medical a conceptului de „boli dependente de endoteliu” a fost complet justificată din punct de vedere fiziopatologic. Aceasta este adesea menționată ca cele de mai sus și multe alte forme de patologie a omului modern.

Evaluarea stării funcționale a endoteliului

Evaluarea stării funcționale a endoteliului. Unul dintre factorii patogenetici cheie ai disfuncției endoteliale este o scădere a sintezei de NO de către endoteliocite (vezi mai jos). Prin urmare, pare logic să folosiți NO ca marker. Cu toate acestea, instabilitate și un timp de înjumătățire foarte scurt (doar 0,05-1,0 s) NU limitează brusc! utilizarea sa diagnostică în practica medicală. Estimarea conținutului de metaboliți stabili de NO (nitrați și nitriți) în plasmă în urină este, de asemenea, dificilă din cauza cerințelor extrem de ridicate pentru pregătirea unui pacient pentru o astfel de examinare. De aceea, dezvoltarea și introducerea în practica clinică a testelor de evaluare a severității disfuncției endoteliale s-a bazat pe reacția perversă a vaselor de sânge la anumiți stimuli vasodilatatori.

În prezent, metodele de evaluare ultrasonică a răspunsului vascular (modificări ale vitezei fluxului sanguin și/sau diametrului lumenului vasului) ca răspuns la stimuli precum administrarea de acetilcolină sau modificări ale volumului fluxului sanguin sunt cele mai utilizate.

Test de administrare a acetilcolinei

Introducerea acetilcolinei într-un vas intact determină vasodilatație (sin.: dilatare dependentă de endoteliu) și o creștere a vitezei fluxului sanguin în acesta. În condițiile dezvoltării disfuncției endoteliale, reacția vasculară ca răspuns la introducerea acetilcolinei devine „pervertită” (condițional - „independentă de endoteliu”). În același timp, cu cât disfuncția endotelială este mai pronunțată în vasul studiat, cu atât mai puțin. dilatarea lui va fi. Este chiar posibil să se dezvolte o reacție paradoxală a vasului, adică. spasmul acestuia (în loc de expansiune), la introducerea acetilcolinei.

Test cu hiperemie reactivă („post-ocluzivă”) (testul Zeler-Meyer)

În timpul acestui test, vasul studiat este supus unei obturații pe termen scurt (de exemplu, prin umflarea unui balon în lumenul arterei coronare în timpul angiografiei coronariene) sau compresiei (de exemplu, prin aplicarea unui garou pe artera brahială în timpul ultrasunete Doppler), apoi evaluați reacția vasului ca răspuns la eliminarea obstrucției fluxului sanguin. În perioada „post-ocluzie” ar trebui să se dezvolte hiperemia arterială post-ischemică (dilatația vaselor arteriale și creșterea vitezei volumetrice a fluxului sanguin). Baza unei astfel de reacții normale este acumularea de factori vasodilatatori ai țesuturilor (în primul rând, adenozina de origine tisulară) și efectul tonogen al fluxului sanguin în sine, adică. efort de forfecare („dilatație dependentă de flux”). În condiții de disfuncție endotelială se observă o reacție vasculară „pervertită”, similară cu cea înregistrată în timpul testului cu acetilcolină.

În plus față de aceste metode, o serie de factori produși de endotelii ai sistemului hemostazei sunt considerați ca potențiali markeri ai disfuncției endoteliale, inclusiv procoagulante - factorul von Willebrand și activatorul tisular al plasminogenului, anticoagulantele - inhibitorul activatorului de plasminogen și trombomadulina.

În 2008, un grup de oameni de știință americani a obținut dovezi că markerii biochimici ai stresului oxidativ sunt un subiect independent al disfuncției endoteliale. În studiile efectuate pe voluntari sănătoși, nefumători, aceștia au evaluat funcția endotelială în două moduri:

1) prin metoda „vasodilatației dependente de flux” și 2) prin măsurarea conținutului de antioxidanți la participanții la experiment - tol glutagion și cisteină. În același timp, s-a stabilit o corelație pozitivă între nivelurile acestor markeri de stres și vaedilarea dependentă de flux, care a servit drept bază pentru încheierea unei relații cauzale între stresul oxidativ crescut și disfuncția endotelială.

Endoteliul este un strat de celule care acoperă din interior toate vasele de sânge și limfatice ale corpului uman. Endoteliul are multe funcții importante, inclusiv:

  • Filtrarea lichidelor
  • Menținerea tonusului vascular
  • Transportul hormonal
  • Menține o coagulare normală a sângelui
  • Restaurarea organelor și țesuturilor prin formarea de noi vase de sânge
  • Reglarea expansiunii și îngustarii lumenului vaselor de sânge.

Disfuncția endotelială este perturbarea și pierderea funcției endoteliale. Din păcate, cu disfuncția endotelială, există întotdeauna o încălcare simultană a tuturor numeroaselor sale funcții, fiecare dintre acestea fiind foarte importantă pentru funcționarea normală a corpului.

Mai mult, disfuncția endotelială este prima etapă (și reversibilă) a aterosclerozei, un proces care duce la formarea plăcilor de colesterol în vasele de sânge și este principala cauză de deces la nivel mondial.

Ce circumstanțe duc la disfuncția endotelială?

Cei mai comuni și importanți factori în dezvoltarea disfuncției endoteliale sunt:

  • Fumat
  • Dieta bogata in grasimi
  • Tensiune arterială crescută
  • Activitate fizică scăzută
  • Glicemie crescută

Cum se manifestă disfuncția endotelială?

Manifestările disfuncției endoteliale sunt formarea de cheaguri de sânge în vase, afectarea aprovizionării cu sânge a organelor și țesuturilor.

Ce rol joacă disfuncția endotelială în disfuncția erectilă?

O erecție a penisului este un fenomen asociat cu extinderea lumenului corpurilor cavernosi ai penisului și cu o creștere a fluxului de sânge către acestea. Disfuncția endotelială duce la deteriorarea producției de vasodilatatoare (oxid nitric - NO) și, astfel, la disfuncția erectilă. Deoarece corpurile cavernoase sunt locul acumulării unei cantități mari de endoteliu, ei devin cei mai vulnerabili la disfuncția endotelială. La bărbați, problemele de erecție sunt, cel mai adesea, primul semn al problemelor cu vasele de sânge. Prin urmare, bărbații cu vârsta peste 40 de ani și care au plângeri de înrăutățire a erecției ar trebui cu siguranță examinați de un cardiolog.

Cum poate fi diagnosticată disfuncția endotelială?

În prezent, există tehnici absolut sigure și nedureroase bazate pe analiza amplitudinii și formei undei de puls, care vă permit să studiați cu precizie starea endoteliului în vasele mari și mici și să faceți o concluzie despre prezența sau absența endoteliului. disfuncție.

Cine ar trebui să fie examinat pentru disfuncția endotelială?

  • Fumezi, indiferent de vârstă și de experiența ta la fumat
  • Suferă de supraponderalitate
  • Ai hipertensiune arterială
  • Ai fost diagnosticat cu boală coronariană, ateroscleroză, tromboză
  • Ai glicemie crescută
  • Ai dezechilibre hormonale?
  • Ai probleme cu erecția?
  • Ești îngrijorat de starea vaselor de sânge?

Ce ar trebui să fac dacă am o disfuncție endotelială?

În primul rând, trebuie să scapi de obiceiurile proaste, precum fumatul, abuzul de alcool, consumul în exces de grăsimi și zaharuri simple.

În plus, este necesar să se stabilească o serie de obiceiuri utile, și anume, să crească nivelul de activitate fizică, să mănânce regulat și corespunzător, să petreacă mai mult timp în aer liber.

Dacă modificările stilului de viață nu duc la o îmbunătățire a stării endoteliului, atunci medicul poate recomanda o serie de medicamente care au un efect benefic asupra endoteliului vascular.

Patologia sistemului cardiovascular continuă să ocupe locul principal în structura morbidității, mortalității și invalidității primare, determinând scăderea duratei generale și deteriorarea calității vieții pacienților atât din întreaga lume, cât și din țara noastră. O analiză a indicatorilor stării de sănătate a populației Ucrainei arată că incidența și mortalitatea din cauza bolilor circulatorii rămân ridicate și reprezintă 61,3% din rata totală a mortalității. Prin urmare, dezvoltarea și implementarea măsurilor care vizează îmbunătățirea prevenției și tratamentului bolilor cardiovasculare (BCV) reprezintă o problemă urgentă în cardiologie.

Conform conceptelor moderne, disfuncția endotelială (DE) joacă unul dintre rolurile principale în patogeneza apariției și progresiei multor boli cardiovasculare - boala coronariană (CHD), hipertensiunea arterială (AH), insuficiența cardiacă cronică (ICC) și hipertensiunea pulmonară. (PH).

Rolul endoteliului în normal

După cum se știe, endoteliul este o membrană semi-permeabilă subțire care separă fluxul sanguin de structurile mai profunde ale vasului, care produce continuu o cantitate imensă de substanțe biologic active și, prin urmare, este un organ paracrin uriaș.

Rolul principal al endoteliului este de a menține homeostazia prin reglarea proceselor opuse care apar în organism:

  1. tonusul vascular (echilibru de vasoconstricție și vasodilatație);
  2. structura anatomică a vaselor (potenciarea și inhibarea factorilor de proliferare);
  3. hemostaza (potenciarea și inhibarea factorilor de fibrinoliză și agregare plachetar);
  4. inflamație locală (producerea de factori pro și antiinflamatori).

Principalele funcții ale endoteliului și mecanismele prin care acesta îndeplinește aceste funcții

Endoteliul vascular îndeplinește o serie de funcții (tabel), dintre care cea mai importantă este reglarea tonusului vascular. Mai mult R.F. Furchgott și J.V. Zawadzki a demonstrat că relaxarea vaselor de sânge după administrarea de acetilcolină are loc datorită eliberării factorului de relaxare endotelial (EGF) de către endoteliu, iar activitatea acestui proces depinde de integritatea endoteliului. O nouă realizare în studiul endoteliului a fost determinarea naturii chimice a EGF - oxid de azot (NO).

Principalele funcții ale endoteliului vascular

Funcțiile endoteliului

Principalele mecanisme de activare

Atrombogenitatea peretelui vascular

NO, t-RA, trombomodulină și alți factori

trombogenitatea peretelui vascular

Factorul Willebrand, PAI-1, PAI-2 și alți factori

Reglarea aderenței leucocitelor

P-selectină, E-selectină, ICAM-1, VCAM-1 și alte molecule de adeziune

Reglarea tonusului vascular

Endoteliu (ET), NO, PGI-2 și alți factori

reglarea creșterii vasculare

VEGF, FGFb și alți factori

Oxidul nitric ca factor de relaxare endotelial

NU este o moleculă semnal, care este o substanță anorganică cu proprietățile unui radical. Dimensiunea mică, lipsa de încărcare, solubilitatea bună în apă și lipide îi conferă o permeabilitate ridicată prin membranele celulare și structurile subcelulare. Durata de viață a NO este de aproximativ 6 s, după care, cu participarea oxigenului și a apei, se transformă în nitrat (NO2)și nitrit (NO3).

NO se formează din aminoacidul L-arginina sub influența enzimelor NO sintazei (NOS). În prezent, au fost identificate trei izoforme ale NOS: neuronală, inductibilă și endotelială.

NOS neuronal exprimată în țesutul nervos, mușchii scheletici, cardiomiocite, epiteliul bronșic și traheal. Aceasta este o enzimă constituțională modulată de nivelul intracelular al ionilor de calciu și este implicată în mecanismele memoriei, coordonarea dintre activitatea nervoasă și tonusul vascular și implementarea stimulării durerii.

NOS inductibil localizat în endoteliocite, cardiomiocite, celule musculare netede, hepatocite, dar principala sa sursă sunt macrofagele. Nu depinde de concentrația intracelulară a ionilor de calciu, se activează sub influența diverșilor factori fiziologici și patologici (citokine proinflamatorii, endotoxine) în cazurile în care acest lucru este necesar.

endotelialNOS- o enzimă constituțională reglată de conținutul de calciu. Când această enzimă este activată în endoteliu, nivelul fiziologic de NO este sintetizat, ducând la relaxarea celulelor musculare netede. NO format din L-arginină, cu participarea enzimei NOS, activează guanilat ciclaza în celulele musculare netede, ceea ce stimulează sinteza guanozin monofosfat ciclic (c-GMP), care este principalul mesager intracelular în sistemul cardiovascular și reduce continutul de calciu in trombocite si muschii netezi. Prin urmare, efectele finale ale NO sunt dilatarea vasculară, inhibarea activității trombocitelor și macrofagelor. Funcțiile vasoprotectoare ale NO constau în modularea eliberării de modulatori vasoactivi, blocarea oxidării lipoproteinelor de joasă densitate, suprimarea aderenței monocitelor și trombocitelor la peretele vascular.

Astfel, rolul NO nu se limitează la reglarea tonusului vascular. Prezintă proprietăți angioprotectoare, reglează proliferarea și apoptoza, procesele oxidative, blochează agregarea trombocitelor și are efect fibrinolitic. NO este, de asemenea, responsabil pentru efectele antiinflamatorii.

Asa de, NO are efecte multidirecționale:

  1. acțiune inotropă negativă directă;
  2. actiune vasodilatatoare:

- anti-sclerotic(inhibă proliferarea celulară);
- antitrombotice(previne aderența trombocitelor și leucocitelor circulante la endoteliu).

Efectele NO depind de concentrația sa, de locul de producere, de gradul de difuzie prin peretele vascular, de capacitatea de a interacționa cu radicalii de oxigen și de nivelul de inactivare.

Exista două niveluri de secreție de NO:

  1. Secretia bazala- in conditii fiziologice, mentine tonusul vascular in repaus si asigura neadezivitatea endoteliului in raport cu celulele sanguine.
  2. secreţia stimulată- creșterea sintezei de NO cu tensiune dinamică a elementelor musculare ale vasului, scăderea conținutului de oxigen în țesut ca răspuns la eliberarea în sânge a acetilcolinei, histaminei, bradikininei, noradrenalinei, ATP etc., ceea ce asigură vasodilatația ca răspuns la sânge. curgere.

Încălcarea biodisponibilității NO are loc din cauza următoarelor mecanisme:

Scăderea sintezei sale (deficit de substrat NO - L-arginina);
- scăderea numărului de receptori de pe suprafața celulelor endoteliale, a căror iritare duce în mod normal la formarea de NO;
- intensificarea degradării (distrugerea NO are loc înainte ca substanța să ajungă la locul său de acțiune);
- cresterea sintezei ET-1 si a altor substante vasoconstrictoare.

Pe lângă NO, agenții vasodilatatori endoteliali includ prostaciclina, factorul de hiperpolarizare endotelială, peptida natriuretică de tip C etc., care joacă un rol important în reglarea tonusului vascular cu scăderea nivelului de NO.

Principalii vasoconstrictori endoteliali includ ET-1, serotonina, prostaglandina H2 (PGN2) şi tromboxanul A2. Cel mai faimos și mai studiat dintre ele - ET-1 - are un efect constrictor direct asupra peretelui atât al arterelor, cât și al venelor. Alți vasoconstrictori includ angiotensina II și prostaglandina F2a, care acționează direct asupra celulelor musculare netede.

disfuncție endotelială

În prezent, DE este înțeleasă ca un dezechilibru între mediatori care asigură în mod normal cursul optim al tuturor proceselor dependente de endoteliu.

Unii cercetători asociază dezvoltarea DE cu o lipsă de producție sau biodisponibilitate de NO în peretele arterial, alții cu un dezechilibru în producerea de factori vasodilatatori, angioprotectori și angioproliferativi, pe de o parte, și de factori vasoconstrictori, protrombotici și proliferativi, pe de o parte. celălalt. Rolul principal în dezvoltarea DE este jucat de stresul oxidativ, producția de vasoconstrictori puternici, precum și de citokine și factor de necroză tumorală, care suprimă producția de NO. Cu expunerea prelungită la factori dăunători (supraîncărcare hemodinamică, hipoxie, intoxicație, inflamație), funcția endoteliului este epuizată și pervertită, rezultând vasoconstricție, proliferare și formare de trombi ca răspuns la stimuli obișnuiți.

Pe lângă acești factori, ED este cauzată de:

Hipercolesterolemie, hiperlipidemie;
- AG;
- vasospasm;
- hiperglicemie și diabet zaharat;
- fumatul;
- hipokinezie;
- situații stresante frecvente;
- ischemie;
- supraponderal;
- masculin;
- varsta in varsta.

Prin urmare, principalele cauze ale leziunilor endoteliale sunt factorii de risc pentru ateroscleroză, care își realizează efectul dăunător prin creșterea proceselor de stres oxidativ. ED este stadiul inițial în patogeneza aterosclerozei. In vitro s-a stabilit o scădere a producției de NO în celulele endoteliale în hipercolesterolemie, care provoacă leziuni ale radicalilor liberi la nivelul membranelor celulare. Lipoproteinele oxidate de joasă densitate sporesc expresia moleculelor de adeziune pe suprafața celulelor endoteliale, ducând la infiltrarea monocitară a subendoteliului.

La DE, echilibrul dintre factorii umorali care au efect protector (NO, PHN) și factorii care lezează peretele vaselor (ET-1, tromboxan A 2 , superoxidanion) este perturbat. Una dintre cele mai semnificative legături care sunt deteriorate în endoteliu în timpul aterosclerozei este o încălcare a sistemului NO și inhibarea NOS sub influența nivelurilor ridicate de colesterol și a lipoproteinelor cu densitate scăzută. DE care se dezvoltă în acest caz provoacă vasoconstricție, creșterea crescută a celulelor, proliferarea celulelor musculare netede, acumularea de lipide în ele, aderența trombocitelor din sânge, formarea de trombi în vase și agregare. ET-1 joacă un rol important în procesul de destabilizare a plăcii aterosclerotice, care este confirmat de rezultatele examinării pacienților cu angină instabilă și infarct miocardic acut (IM). Studiul a observat cea mai severă evoluție a infarctului miocardic acut cu o scădere a nivelului de NO (pe baza determinării produșilor finali ai metabolismului NO - nitriți și nitrați) cu dezvoltarea frecventă a insuficienței ventriculare stângi acute, tulburări de ritm și formare. de anevrism cronic al ventriculului stâng al inimii.

În prezent, ED este considerată principalul mecanism de formare a AH. În AH, unul dintre principalii factori în dezvoltarea DE este hemodinamica, care afectează relaxarea dependentă de endoteliu din cauza scăderii sintezei de NO cu producție conservată sau crescută de vasoconstrictori (ET-1, angiotensină II), degradarea accelerată și modificările acestuia. în citoarhitectonica vaselor de sânge. Astfel, nivelul ET-1 din plasma sanguină la pacienții cu hipertensiune arterială aflată deja în stadiile inițiale ale bolii îl depășește semnificativ pe cel de la indivizii sănătoși. Cea mai mare importanță în reducerea severității vasodilatației dependente de endoteliu (EDVD) este acordată stresului oxidativ intracelular, deoarece oxidarea radicalilor liberi reduce drastic producția de NO de către endoteliocite. ED, care interferează cu reglarea normală a circulației cerebrale, la pacienții hipertensivi este, de asemenea, asociată cu un risc ridicat de complicații cerebrovasculare, având ca rezultat encefalopatie, atacuri ischemice tranzitorii și accident vascular cerebral ischemic.

Dintre mecanismele cunoscute pentru implicarea DE în patogeneza ICC, se disting următoarele:

1) activitate crescută a ATP endotelial, însoțită de o creștere a sintezei angiotensinei II;
2) suprimarea exprimării NOS endoteliale și scăderea sintezei de NO datorită:

Scăderea cronică a fluxului sanguin;
- creșterea nivelului de citokine proinflamatorii și factor de necroză tumorală, care suprimă sinteza NO;
- o creștere a concentrației de R liber (-), inactivând EGF-NO;
- o crestere a nivelului factorilor de constrictie endotelial dependenti de ciclooxigenaza care previn efectul de dilatare al EGF-NO;
- scăderea sensibilității și influenței reglatoare a receptorilor muscarinici;

3) o creștere a nivelului ET-1, care are un efect vasoconstrictor și proliferativ.

NO controlează funcțiile pulmonare, cum ar fi activitatea macrofagelor, bronhoconstricția și dilatarea arterelor pulmonare. La pacienții cu PH, nivelul de NO în plămâni scade, unul dintre motivele pentru care este încălcarea metabolismului L-argininei. Astfel, la pacienții cu HP idiopatică, se observă o scădere a nivelului de L-arginine împreună cu o creștere a activității arginazei. Metabolismul afectat al dimetilargininei asimetrice (ADMA) în plămâni poate iniția, stimula sau menține boala pulmonară cronică, inclusiv HP arterial. Niveluri crescute de ADMA sunt observate la pacienții cu HP idiopatică, HP tromboembolic cronică și HP cu scleroză sistemică. În prezent, rolul NO este studiat activ și în patogeneza crizelor hipertensive pulmonare. Creșterea sintezei de NO este un răspuns adaptiv care contracarează o creștere excesivă a presiunii în artera pulmonară în momentul vasoconstricției acute.

În 1998, s-au format bazele teoretice pentru o nouă direcție a cercetării fundamentale și clinice privind studiul DE în patogeneza AH și a altor boli cardiovasculare și metode de corectare eficientă a acesteia.

Principii de tratament al disfuncției endoteliale

Deoarece modificările patologice ale funcției endoteliale sunt un predictor independent de prognostic prost pentru majoritatea bolilor cardiovasculare, endoteliul pare a fi o țintă ideală pentru terapie. Scopul terapiei pentru DE este de a elimina vasoconstricția paradoxală și, cu ajutorul disponibilității crescute de NO în peretele vasului, de a crea un mediu protector împotriva factorilor care conduc la BCV. Obiectivul principal este de a îmbunătăți disponibilitatea NO endogen prin stimularea NOS sau inhibarea degradării.

Tratamente non-medicamentale

În studii experimentale s-a constatat că consumul de alimente bogate în lipide duce la dezvoltarea hipertensiunii arteriale datorită formării crescute a radicalilor liberi de oxigen care inactivează NO, ceea ce dictează necesitatea limitării grăsimilor. Aportul ridicat de sare suprimă acțiunea NO în vasele rezistive periferice. Exercițiul fizic crește nivelul de NO la indivizii sănătoși și la pacienții cu BCV, așa că recomandările binecunoscute pentru reducerea consumului de sare și datele privind beneficiile activității fizice în hipertensiune arterială și boala coronariană își găsesc cealaltă justificare teoretică. Se crede că utilizarea antioxidanților (vitaminele C și E) poate avea un efect pozitiv asupra ED. Administrarea vitaminei C în doză de 2 g la pacienții cu boală coronariană a contribuit la o scădere semnificativă pe termen scurt a severității EDV, care s-a explicat prin captarea radicalilor de oxigen de către vitamina C și, astfel, o creștere a disponibilitatea NR.

Terapie medicală

  1. Nitrați. Pentru un efect terapeutic asupra tonusului coronarian, au fost folosiți de mult nitrați, care sunt capabili să doneze NO pe peretele vasului, indiferent de starea funcțională a endoteliului. Cu toate acestea, în ciuda eficacității în ceea ce privește vasodilatația și o scădere a severității ischemiei miocardice, utilizarea medicamentelor din acest grup nu duce la o îmbunătățire pe termen lung a reglării endoteliale a vaselor coronariene (ritmul modificărilor vasculare. tonul, care este controlat de NO endogen, nu poate fi stimulat de NO administrat exogen).
  2. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) și inhibitori ai receptorilor angiotensinei II. Rolul sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAS) în relație cu DE este legat în principal de eficacitatea vasoconstrictoare a angiotensinei II. Localizarea principală a ACE este membranele celulelor endoteliale ale peretelui vascular, care conțin 90% din volumul total de ACE. Vasele de sânge sunt locul principal pentru conversia angiotensinei I inactive în angiotensină II. Principalii blocanți ai RAS sunt inhibitorii ECA. În plus, medicamentele din acest grup prezintă proprietăți vasodilatatoare suplimentare datorită capacității lor de a bloca degradarea bradikininei și de a crește nivelul acesteia în sânge, ceea ce contribuie la exprimarea genelor endoteliale NOS, o creștere a sintezei de NO și o scădere a distrugerii acestuia. .
  3. Diuretice. Există dovezi că indapamida are efecte care, pe lângă acțiunea diuretică, au un efect vasodilatator direct datorită proprietăților antioxidante, cresc biodisponibilitatea NO și reduc distrugerea acestuia.
  4. antagonişti de calciu. Blocarea canalelor de calciu reduce efectul presor al celui mai important vasoconstrictor ET-1 fără a afecta direct NO. În plus, medicamentele din acest grup reduc concentrația de calciu intracelular, care stimulează secreția de NO și provoacă vasodilatație. În același timp, agregarea trombocitelor și expresia moleculelor de adeziune scad, iar activarea macrofagelor este de asemenea suprimată.
  5. Statine. Deoarece DE este un factor care duce la dezvoltarea aterosclerozei, în bolile asociate cu aceasta, este nevoie de corectarea funcțiilor endoteliale afectate. Efectele statinelor sunt asociate cu o scădere a nivelului de colesterol, inhibarea sintezei sale locale, inhibarea proliferării celulelor musculare netede, activarea sintezei de NO, care contribuie la stabilizarea și prevenirea destabilizarii plăcii aterosclerotice, precum și la reducerea probabilității. a reacţiilor spastice. Acest lucru a fost confirmat în numeroase studii clinice.
  6. L-arginina. Arginina este un aminoacid esențial condiționat. Necesarul mediu zilnic de L-arginina este de 5,4 g. Este un precursor esential pentru sinteza proteinelor si a moleculelor importante din punct de vedere biologic precum ornitina, prolina, poliaminele, creatina si agmatina. Cu toate acestea, rolul principal al argininei în corpul uman este că este un substrat pentru sinteza NO. L-arginina luată cu alimente este absorbită în intestinul subțire și intră în ficat, unde cantitatea sa principală este utilizată în ciclul ornitinei. Restul de L-arginina este folosit ca substrat pentru producerea de NO.

Mecanisme dependente de endoteliuL-arginina:

Participarea la sinteza NO;
- scăderea aderenței leucocitelor la endoteliu;
- reducerea agregării trombocitelor;
- scaderea nivelului ET din sange;
- elasticitatea crescută a arterelor;
- refacerea EZVD.

Trebuie remarcat faptul că sistemul de sinteză și eliberare de NO de către endoteliu are capacități de rezervă semnificative, totuși, nevoia de stimulare constantă a sintezei sale duce la epuizarea substratului de NO, L-arginina, care urmează să fie completat prin o nouă clasă de protectori endoteliali, NU donatori. Până de curând, o clasă separată de medicamente endotelioprotectoare nu a existat; medicamentele din alte clase cu efecte pleiotrope similare erau considerate agenți capabili să corecteze DE.

Efectele clinice ale L-argininei ca donor de NO. Datele disponibile indică faptul că efectul L-argininei depinde de concentrația plasmatică a acesteia. Când L-arginina este administrată pe cale orală, efectul său este asociat cu o îmbunătățire a EDVD. L-arginina reduce agregarea trombocitară și reduce aderența monocitelor. Odată cu creșterea concentrației L-argininei în sânge, care se realizează prin administrarea sa intravenoasă, se manifestă efecte care nu sunt asociate cu producerea de NO, iar un nivel ridicat de L-arginine în plasma sanguină duce la nespecifice. dilatare.

Influență asupra hipercolesterolemiei.În prezent, există o medicină bazată pe dovezi privind îmbunătățirea funcției endoteliale la pacienții cu hipercolesterolemie după administrarea de L-arginină, confirmată într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo.

Sub influența administrării orale a L-aprininei la pacienții cu angină pectorală, toleranța la efort crește conform testului cu o plimbare de 6 minute și cu un exercițiu cu bicicleta. Date similare au fost obținute cu utilizarea pe termen scurt a L-argininei la pacienții cu boală coronariană cronică. După perfuzia de 150 µmol/l L-aprinină la pacienții cu boală coronariană, s-a observat o creștere a diametrului lumenului vasului în segmentul stenotic cu 3-24%. Utilizarea soluției de arginină pentru administrare orală la pacienții cu angină stabilă II-III clasa funcțională (15 ml de 2 ori pe zi timp de 2 luni) în plus față de terapia tradițională a contribuit la o creștere semnificativă a severității EDVD, la creșterea toleranței la efort și la îmbunătățirea calitatea vieții. La pacienții cu hipertensiune arterială, s-a dovedit un efect pozitiv atunci când L-arginina este adăugată la terapia standard în doză de 6 g/zi. Luarea medicamentului în doză de 12 g / zi ajută la reducerea nivelului tensiunii arteriale diastolice. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, un efect pozitiv al L-argininei asupra hemodinamicii și a capacității de a efectua activitate fizică la pacienții cu HP arterială care au luat medicamentul pe cale orală (5 g la 10 kg greutate corporală de 3 ori). o zi) a fost dovedit. S-a stabilit o creștere semnificativă a concentrației de L-cipilină în plasma sanguină a unor astfel de pacienți, indicând o creștere a producției de NO, precum și o scădere cu 9% a presiunii arteriale pulmonare medii. În ICC, administrarea L-argininei în doză de 8 g/zi timp de 4 săptămâni a contribuit la creșterea toleranței la efort și la îmbunătățirea vasodilatației arterei radiale dependentă de acetilcolină.

În 2009, V. Bai et al. a prezentat rezultatele unei meta-analize a 13 studii randomizate efectuate pentru a studia efectul administrării orale a L-argininei asupra stării funcționale a endoteliului. Aceste studii au studiat efectul L-argininei în doză de 3-24 g/zi în hipercolesterolemia, angina pectorală stabilă, boala arterială periferică și ICC (durata tratamentului - de la 3 zile la 6 luni). O meta-analiză a arătat că administrarea orală a L-argininei, chiar și în cure scurte, a crescut semnificativ severitatea EVR a arterei brahiale în comparație cu placebo, indicând o îmbunătățire a funcției endoteliale.

Astfel, rezultatele numeroaselor studii efectuate în ultimii ani indică posibilitatea utilizării eficiente și sigure a L-argininei ca donor activ de NO pentru a elimina DE în BCV.

Konopleva L.F.

… „sănătatea unei persoane este determinată de sănătatea vaselor sale de sânge”.

Endoteliul este un strat cu un singur strat de celule specializate de origine mezenchimală, căptușind sângele, vasele limfatice și cavitățile inimii.

Celulele endoteliale care căptușesc vasele de sânge au o capacitate uimitoare modificați numărul și locația acestora în conformitate cu cerințele locale. Aproape toate țesuturile au nevoie de alimentare cu sânge, iar aceasta, la rândul său, depinde de celulele endoteliale. Aceste celule creează un sistem de susținere a vieții flexibil, adaptabil, cu ramuri în tot corpul. Fără această capacitate a celulelor endoteliale de a extinde și repara rețeaua de vase de sânge, creșterea țesuturilor și procesele de vindecare nu ar fi posibile.

Celulele endoteliale căptușesc întregul sistem vascular - de la inimă până la cele mai mici capilare - și controlează transferul de substanțe din țesuturi în sânge și înapoi. Mai mult decât atât, studiile embrionare au arătat că arterele și venele în sine se dezvoltă din vase mici simple formate în întregime din celule endoteliale și membrane bazale: țesutul conjunctiv și mușchiul neted, acolo unde este necesar, sunt adăugate ulterior prin semnale de la celulele endoteliale.

În forma familiară a conștiinței umane endoteliul este un organ care cântărește 1,5-1,8 kg (comparabil cu greutatea, de exemplu, a ficatului) sau un monostrat continuu de celule endoteliale de 7 km lungime, sau care ocupă zona unui teren de fotbal sau a șase terenuri de tenis. Fără aceste analogii spațiale, ar fi greu de imaginat că o membrană semi-permeabilă subțire care separă fluxul sanguin de structurile profunde ale vasului produce continuu o cantitate imensă din cele mai importante substanțe biologic active, fiind astfel un organ paracrin uriaș distribuit pe tot cuprinsul întregul teritoriu al corpului uman.

Histologie . Din punct de vedere morfologic, endoteliul seamănă cu un epiteliu scuamos cu un singur strat și, într-o stare calmă, apare ca un strat format din celule individuale. În forma lor, celulele endoteliale arată ca niște plăci foarte subțiri de formă neregulată și lungimi diferite. Alături de celulele alungite, în formă de fus, se pot vedea adesea celule cu capete rotunjite. Un nucleu de formă ovală este situat în partea centrală a celulei endoteliale. De obicei, majoritatea celulelor au un singur nucleu. În plus, există celule care nu au nucleu. Se descompune în protoplasmă în același mod în care are loc în eritrocite. Aceste celule nenucleare reprezintă, fără îndoială, celule pe moarte care și-au încheiat ciclul de viață. În protoplasma celulelor endoteliale se pot observa toate incluziunile tipice (aparatul Golgi, condriozomi, granule mici de lipoide, uneori granule de pigment etc.). În momentul contracției, foarte des în protoplasma celulelor apar cele mai subțiri fibrile, care se formează în stratul exoplasmatic și amintesc foarte mult de miofibrilele celulelor musculare netede. Conexiunea celulelor endoteliale între ele și formarea unui strat de către acestea au servit drept bază pentru compararea endoteliului vascular cu epiteliul real, care, totuși, este incorect. Aranjamentul epitelioid al celulelor endoteliale se păstrează numai în condiții normale; sub diverși stimuli, celulele își schimbă brusc caracterul și capătă aspectul unor celule aproape complet imposibil de distins de fibroblaste. În starea sa epitelioidă, corpurile celulelor endoteliale sunt conectate sincitial prin procese scurte, care sunt adesea vizibile în partea bazală a celulelor. Pe suprafața liberă, au probabil un strat subțire de exoplasmă, care formează plăci tegumentare. Multe studii presupun că între celulele endoteliale este secretată o substanță specială de cimentare, care lipește celulele împreună. În ultimii ani s-au obținut date interesante care ne permit să presupunem că permeabilitatea la lumină a peretelui endotelial al vaselor mici depinde tocmai de proprietățile acestei substanțe. Astfel de indicații sunt foarte valoroase, dar au nevoie de o confirmare suplimentară. Studiind soarta și transformarea endoteliului excitat, se poate concluziona că celulele endoteliale din diferite vase se află în stadii diferite de diferențiere. Astfel, endoteliul capilarelor sinusale ale organelor hematopoietice este direct conectat cu țesutul reticular care îl înconjoară și, în capacitatea sa de a se transforma în continuare, nu diferă în mod semnificativ de celulele acestuia din urmă - cu alte cuvinte, endoteliul descris este slab. diferenţiat şi are unele potenţe. Endoteliul vaselor mari, după toate probabilitățile, constă deja din celule mai specializate, care și-au pierdut capacitatea de a suferi orice transformări și, prin urmare, poate fi comparat cu fibrocitele de țesut conjunctiv.

Endoteliul nu este o barieră pasivă între sânge și țesuturi, ci un organ activ, a cărui disfuncție este o componentă esențială a patogenezei aproape tuturor bolilor cardiovasculare, inclusiv ateroscleroza, hipertensiunea arterială, boala coronariană, insuficiența cardiacă cronică și este, de asemenea, implicat în reacții inflamatorii, procese autoimune, diabet, tromboză, sepsis, creșterea tumorilor maligne etc.

Principalele funcții ale endoteliului vascular:
eliberarea de agenți vasoactivi: oxid nitric (NO), endotelină, angiotensină I-AI (și posibil angiotensină II-AII, prostaciclină, tromboxan
obstrucția coagulării (coagularea sângelui) și participarea la fibrinoliză- suprafața tromborezistentă a endoteliului (aceeași încărcătură a suprafeței endoteliului și a trombocitelor previne „lipirea” - aderența - a trombocitelor de peretele vasului; de asemenea, previne coagularea, formarea prostaciclinei, NO (agenți naturali antiplachetari) și formarea a t-PA (activator tisular al plasminogenului); nu mai puțin importantă este exprimarea pe suprafața celulelor endoteliale trombomodulină - o proteină capabilă să lege trombina și glicozaminoglicanii asemănător heparinei
funcții imune- prezentarea antigenelor la celulele imunocompetente; secreția de interleukină-I (stimulator al limfocitelor T)
activitate enzimatică- exprimarea pe suprafața celulelor endoteliale a enzimei de conversie a angiotensinei - ACE (conversia AI în AII)
implicate în reglarea creșterii celulelor musculare netede prin secreția de factor de creștere endotelial și inhibitori de creștere asemănător heparinei
protecția celulelor musculare netede din efecte vasoconstrictoare

Activitatea endocrină a endoteliului depinde de starea sa funcțională, care este în mare măsură determinată de informațiile primite pe care le percepe. Endoteliul are numeroși receptori pentru diferite substanțe biologic active, de asemenea, percepe presiunea și volumul sângelui în mișcare - așa-numitul stres de forfecare, care stimulează sinteza anticoagulantelor și vasodilatatoarelor. Prin urmare, cu cât presiunea și viteza de mișcare a sângelui (arterelor) sunt mai mari, cu atât se formează mai rar cheaguri de sânge.

Activitatea secretorie a endoteliului stimuleaza:
modificarea vitezei fluxului sanguin cum ar fi creșterea tensiunii arteriale
secretia de neurohormoni- catecolamine, vasopresină, acetilcolină, bradikinină, adenozină, histamina etc.
factori eliberați de trombocite atunci când acestea sunt activate- serotonina, ADP, trombina

Sensibilitatea endoteliocitelor la viteza fluxului sanguin, care se exprimă prin eliberarea lor a unui factor care relaxează mușchii netezi vasculari, ducând la o creștere a lumenului arterelor, a fost găsită în toate arterele principale de mamifere studiate, inclusiv la om. Factorul de relaxare secretat de endoteliu ca răspuns la un stimul mecanic este o substanță foarte labilă care nu diferă fundamental în proprietățile sale de mediatorul reacțiilor dilatatoare dependente de endoteliu cauzate de substanțele farmacologice. Ultima poziție afirmă natura „chimică” a transmiterii semnalului de la celulele endoteliale la formațiunile musculare netede ale vaselor în timpul reacției de dilatare a arterelor, ca răspuns la o creștere a fluxului sanguin. Astfel, arterele își ajustează continuu lumenul în funcție de viteza fluxului sanguin prin ele, ceea ce asigură stabilizarea presiunii în artere în intervalul fiziologic al modificărilor valorilor fluxului sanguin. Acest fenomen este de mare importanță în dezvoltarea hiperemiei de lucru a organelor și țesuturilor, atunci când există o creștere semnificativă a fluxului sanguin; cu o creștere a vâscozității sângelui, determinând o creștere a rezistenței la fluxul sanguin în sistemul vascular. În aceste situații, mecanismul vasodilatației endoteliale poate compensa o creștere excesivă a rezistenței la fluxul sanguin, ducând la o scădere a aportului de sânge tisular, o creștere a sarcinii asupra inimii și o scădere a debitului cardiac. Se sugerează că deteriorarea mecanosensibilității endoteliocitelor vasculare poate fi unul dintre factorii etiologici (patogenetici) în dezvoltarea endoarteritei obliterante și a hipertensiunii arteriale.

disfuncție endotelială, care apare sub influența agenților dăunători (mecanici, infecțioși, metabolici, complex imunitar etc.), schimbă brusc direcția activității sale endocrine spre opus: se formează vasoconstrictori, coagulanți.

Substanțe biologic active produse de endoteliu, acționează în principal paracrin (asupra celulelor învecinate) și autocrin-paracrin (asupra endoteliului), dar peretele vascular este o structură dinamică. Endoteliul său este în permanență actualizat, fragmentele învechite, împreună cu substanțele biologic active, intră în fluxul sanguin, se răspândesc în tot organismul și pot afecta fluxul sanguin sistemic. Activitatea endoteliului poate fi judecată după conținutul substanțelor sale biologic active din sânge.

Substanțele sintetizate de endoteliocite pot fi împărțite în următoarele grupe:
factori care reglează tonusul mușchilor netezi vasculari:
- constrictoare- endotelină, angiotensină II, tromboxan A2
- dilatatoare- oxid nitric, prostaciclina, factor de depolarizare endotelial
factori de hemostază:
- antitrombogen- oxid nitric, activator tisular de plasminogen, prostaciclina
- protrombogenă- factor de creștere a trombocitelor, inhibitor al activatorului de plasminogen, factor von Willebrand, angiotensină IV, endotelină-1
factori care afectează creșterea și proliferarea celulelor:
- stimulente- endotelina-1, angiotensina II
- inhibitori- prostaciclina
factori care afectează inflamația- factor de necroză tumorală, radicali superoxidici

In mod normal, ca raspuns la stimulare, endoteliul reactioneaza prin cresterea sintezei de substante care determina relaxarea celulelor musculare netede ale peretelui vascular, in primul rand oxid nitric.

!!! principalul vasodilatator care previne contractia tonica a vaselor de origine neuronala, endocrina sau locala este NO

Mecanismul de acțiune al NO . NO este principalul stimulator al formării cGMP. Prin creșterea cantității de cGMP, reduce conținutul de calciu din trombocite și mușchii netezi. Ionii de calciu sunt participanți obligatorii în toate fazele hemostazei și contracției musculare. cGMP, prin activarea proteinazei dependente de cGMP, creează condiții pentru deschiderea a numeroase canale de potasiu și calciu. Proteinele joacă un rol deosebit de important - canalele K-Ca. Deschiderea acestor canale pentru potasiu duce la relaxarea mușchilor netezi datorită eliberării de potasiu și calciu din mușchi în timpul repolarizării (atenuarea biocurentului de acțiune). Activarea canalelor K-Ca, a căror densitate pe membrane este foarte mare, este principalul mecanism de acțiune al oxidului nitric. Prin urmare, efectul net al NO este antiagregator, anticoagulant și vasodilatator. NO previne, de asemenea, creșterea și migrarea mușchilor netezi vasculari, inhibă producția de molecule adezive și previne dezvoltarea spasmului în vase. Oxidul nitric acționează ca un neurotransmițător, un traducător al impulsurilor nervoase, participă la mecanismele de memorie și oferă un efect bactericid. Principalul stimulator al activității oxidului nitric este stresul de forfecare. Formarea de NO crește și sub acțiunea acetilcolinei, kininelor, serotoninei, catecolaminelor etc. În endoteliul intact, multe vasodilatatoare (histamină, bradikinină, acetilcolină etc.) au efect vasodilatator prin oxid nitric. Mai ales puternic NO dilată vasele cerebrale. Dacă funcțiile endoteliului sunt afectate, acetilcolina provoacă fie o reacție slăbită, fie pervertită. Prin urmare, reacția vaselor la acetilcolină este un indicator al stării endoteliului vascular și este folosită ca un test al stării sale funcționale. Oxidul nitric se oxidează ușor, transformându-se în peroxinitrat - ONOO-. Acest radical oxidativ foarte activ, care favorizează oxidarea lipidelor cu densitate scăzută, are efecte citotoxice și imunogene, dăunează ADN-ului, provoacă mutații, inhibă funcțiile enzimelor și poate distruge membranele celulare. Peroxinitratul se formează în timpul stresului, tulburărilor de metabolism lipidic și leziunilor severe. Doze mari de ONOO - sporesc efectele dăunătoare ale produselor de oxidare a radicalilor liberi. Scăderea nivelului de oxid nitric are loc sub influența glucocorticoizilor, care inhibă activitatea oxidului nitric sintetazei. Angiotensina II este principalul antagonist al NO, promovând conversia oxidului nitric în peroxinitrat. În consecință, starea endoteliului stabilește un raport între oxidul de azot (agent antiagregant, anticoagulant, vasodilatator) și peroxinitrat, care crește nivelul de stres oxidativ, ceea ce duce la consecințe grave.

În prezent, disfuncția endotelială este înțeleasă ca- un dezechilibru între mediatori care asigură în mod normal cursul optim al tuturor proceselor dependente de endoteliu.

Rearanjarea funcțională a endoteliului sub influența factorilor patologici trece prin mai multe etape:
prima etapă - creșterea activității sintetice a celulelor endoteliale
a doua etapă este o încălcare a secreției echilibrate a factorilor care reglează tonusul vascular, sistemul de hemostază și procesele de interacțiune intercelulară; în această etapă, funcția de barieră naturală a endoteliului este perturbată, iar permeabilitatea acestuia la diferite componente ale plasmei crește.
a treia etapă este epuizarea endoteliului, însoțită de moartea celulelor și procese lente de regenerare endotelială.

Atâta timp cât endoteliul este intact, nu deteriorat, sintetizează în principal factori anticoagulanți, care sunt și vasodilatatori. Aceste substanțe biologic active împiedică creșterea mușchilor netezi - pereții vasului nu se îngroașă, diametrul acestuia nu se modifică. În plus, endoteliul adsorb numeroase anticoagulante din plasma sanguină. Combinația de anticoagulante și vasodilatatoare pe endoteliu în condiții fiziologice stă la baza fluxului sanguin adecvat, în special în vasele de microcirculație.

Deteriorarea endoteliului vascular iar expunerea straturilor subendoteliale declanşează reacţii de agregare şi coagulare care împiedică pierderea de sânge, provoacă un spasm al vasului, care poate fi foarte puternic şi nu este eliminat prin denervarea vasului. Opreste formarea agentilor antiplachetari. Cu o acțiune pe termen scurt a agenților dăunători, endoteliul continuă să îndeplinească o funcție de protecție, prevenind pierderea de sânge. Dar cu afectarea prelungită a endoteliului, conform multor cercetători, endoteliul începe să joace un rol cheie în patogeneza unui număr de patologii sistemice (ateroscleroză, hipertensiune arterială, accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, hipertensiune pulmonară, insuficiență cardiacă, cardiomiopatie dilatativă, obezitate). , hiperlipidemie, diabet zaharat, hiperhomocisteinemie etc.). Acest lucru se explică prin participarea endoteliului la activarea renină-angiotensină și a sistemelor simpatice, trecerea activității endoteliale la sinteza oxidanților, vasoconstrictorilor, agreganților și factorilor trombogenici, precum și o scădere a dezactivării biologice endoteliale. substanțe active datorate leziunilor endoteliului unor zone vasculare (în special în plămâni). Acest lucru este facilitat de astfel de factori de risc modificabili pentru bolile cardiovasculare precum fumatul, hipokinezia, sarcina de sare, diverse intoxicații, tulburări ale metabolismului glucidic, lipidic, proteic, infecții etc.

Medicii, de regulă, se confruntă cu pacienți la care consecințele disfuncției endoteliale au devenit deja simptome ale bolilor cardiovasculare. Terapia rațională trebuie să vizeze eliminarea acestor simptome (manifestările clinice ale disfuncției endoteliale pot fi vasospasmul și tromboza). Tratamentul disfuncției endoteliale are ca scop restabilirea răspunsului vascular dilatator.

Medicamentele cu potențialul de a afecta funcția endotelială pot fi împărțite în patru categorii principale:
înlocuind substanțele endoteliale proiective naturale- analogi stabili ai PGI2, nitrovasodilatatoare, r-tPA
inhibitori sau antagonişti ai factorilor constrictori endoteliali- inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inhibitori ai sintetazei TxA2 şi antagonişti ai receptorilor TxP2
substanțe citoprotectoare: captatori de radicali liberi superoxid dismutaza si probucol, un inhibitor lazaroid al producerii de radicali liberi
medicamente hipolipemiante

Instalat recent rolul important al magneziului în dezvoltarea disfuncției endoteliale. S-a arătat că administrarea de preparate cu magneziu poate îmbunătăți semnificativ (de aproape 3,5 ori mai mult decât placebo) dilatația dependentă de endoteliu a arterei brahiale după 6 luni. Totodată, s-a evidențiat și o corelație liniară directă - relația dintre gradul de vasodilatație dependent de endoteliu și concentrația de magneziu intracelular. Unul dintre posibilele mecanisme care explică efectul benefic al magneziului asupra funcției endoteliale poate fi potențialul său antiaterogen.

Ischemia cerebrală cronică (ICC) este o boală cu leziuni cerebrale difuze multifocale progresive, manifestată prin tulburări neurologice de diferite grade, cauzate de o reducere a fluxului sanguin cerebral, atacuri ischemice tranzitorii sau infarcte cerebrale trecute. Numărul pacienţilor cu simptome de ischemie cerebrală cronică în ţara noastră este în continuă creştere, ridicându-se la cel puţin 700 la 100.000 de locuitori.

În funcție de severitatea tulburărilor clinice, se disting trei etape ale bolii. Fiecare dintre etape la rândul său poate fi compensată, subcompensată și decompensată. În stadiul I se observă dureri de cap, senzație de greutate în cap, amețeli, tulburări de somn, scăderea memoriei și a atenției, în starea neurologică - simptome neurologice mic-focale împrăștiate, insuficiente pentru diagnosticarea sindromului neurologic conturat. În stadiul II, plângerile sunt similare, dar mai intense - memoria se înrăutățește progresiv, instabilitate la îmbinări de mers, apar dificultăți în activitățile profesionale; există o simptomatologie distinctă a leziunilor organice, neurologice ale creierului. Stadiul III se caracterizează printr-o scădere a numărului de plângeri, care este asociată cu progresia deficienței cognitive și o scădere a criticii la adresa stării cuiva. În starea neurologică se observă o combinație de mai multe sindroame neurologice, ceea ce indică o leziune cerebrală multifocală.

Rolul disfuncției endoteliale în patogenia aterosclerozei și a hipertensiunii arteriale

Principalii factori care conduc la dezvoltarea ischemiei cerebrale cronice sunt leziunile vasculare aterosclerotice și hipertensiunea arterială (AH).

Factorii de risc pentru dezvoltarea bolilor cardiovasculare, cum ar fi hipercolesterolemia, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, fumatul, hiperhomocisteinemia, obezitatea, inactivitatea fizică, sunt însoțiți de afectarea vasodilatației dependente de endoteliu.

Endoteliul este un singur strat de celule scuamoase de origine mezenchimală, căptuşind suprafaţa interioară a vaselor de sânge şi limfatice, cavităţile cardiace. Până în prezent, au fost acumulate numeroase date experimentale care ne permit să vorbim despre rolul endoteliului în menținerea homeostaziei prin menținerea echilibrului dinamic al unui număr de procese multidirecționale:

  • tonusul vascular (reglarea proceselor de vasodilatație / vasoconstricție prin eliberarea de factori vasodilatatori și vasoconstrictori, modularea activității contractile celulelor musculare netede);
  • procese de hemostază (sinteza și inhibarea factorilor de agregare plachetar, pro- și anticoagulante, factori de fibrinoliză);
  • inflamație locală (producerea de factori pro și antiinflamatori, reglarea permeabilității vasculare, procesele de adeziune a leucocitelor);
  • structura anatomica si remodelarea vasculara (sinteza/inhibarea factorilor de proliferare, cresterea celulelor musculare netede, angiogeneza).

Endoteliul mai realizează transport (realizează transport bilateral de substanțe între sânge și alte țesuturi) și funcții de receptor (endoteliocitele au receptori pentru diverse citokine și proteine ​​adezive, exprimă pe plasmolemă o serie de compuși care asigură aderența și migrarea transendotelială a leucocitelor).

O creștere a vitezei fluxului sanguin duce la o creștere a formării de vasodilatatoare în endoteliu și este însoțită de o creștere a formării NO-sintazei endoteliale și a altor enzime în endoteliu. Stresul de forfecare este de mare importanță în autoreglarea fluxului sanguin. Astfel, odată cu creșterea tonusului vaselor arteriale, crește viteza liniară a fluxului sanguin, ceea ce este însoțit de o creștere a sintezei vasodilatatoarelor endoteliale și o scădere a tonusului vascular.

Vasodilatația dependentă de endoteliu (EDVD) este asociată cu sinteza în principal a trei substanțe principale în endoteliu: monoxid de azot (NO), factor de hiperpolarizare endotelial (EDHF) și prostaciclină. Secreția bazală de NO determină menținerea tonusului vascular normal în repaus. O serie de factori, cum ar fi acetilcolina, acidul adenozin trifosforic (ATP), bradikinina, precum și hipoxia, deformarea mecanică și stresul de forfecare, provoacă așa-numita secreție stimulată de NO mediată de sistemul mesager al doilea.

În mod normal, NO este un vasodilatator puternic și, de asemenea, inhibă procesele de remodelare a peretelui vascular prin inhibarea proliferării celulelor musculare netede. Previne aderența și agregarea trombocitelor, aderența monocitelor, protejează peretele vascular de restructurarea patologică și dezvoltarea ulterioară a aterosclerozei și aterotrombozei.

Odată cu expunerea prelungită la factori dăunători, are loc o întrerupere treptată a funcționării endoteliului. Capacitatea celulelor endoteliale de a elibera factori de relaxare scade, în timp ce formarea de factori vasoconstrictori persistă sau crește, adică se formează o afecțiune, definită ca „disfuncție endotelială”. Există modificări patologice ale tonusului vascular (rezistență vasculară generală și tensiune arterială), structura vasculară (integritatea structurală a straturilor peretelui vascular, manifestări de aterogeneză), reacții imunologice, inflamație, formare de trombi, fibrinoliză.

O serie de autori oferă o definiție mai restrânsă a disfuncției endoteliale - o stare a endoteliului în care nu există o producție insuficientă de NO, deoarece NO este implicat în reglarea aproape a tuturor funcțiilor endoteliale și, în plus, este cel mai sensibil factor la deteriorare.

Există 4 mecanisme prin care disfuncția endotelială este mediată:

1) încălcarea biodisponibilității NO din cauza:

  • scăderea sintezei NO cu inactivarea NO sintetazei;
  • o scădere a densității pe suprafața celulelor endoteliale a receptorilor muscarinici și bradikinină, a căror iritare duce în mod normal la formarea de NO;
  • degradare crescută a NO - degradarea NO are loc înainte ca substanța să ajungă la locul său de acțiune (în timpul stresului oxidativ);

2) activitate crescută a enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) pe suprafața celulelor endoteliale;

3) creșterea producției de endotelină-1 și alte substanțe vasoconstrictoare de către celulele endoteliale;

4) încălcarea integrității endoteliului (deendotelializarea intimei), în urma căreia substanțele circulante, care interacționează direct cu celulele musculare netede, provoacă contracția acestora.

Disfuncția endotelială (DE) este un mecanism universal de patogeneză a hipertensiunii arteriale (AH), aterosclerozei, bolilor cerebrovasculare, diabetului zaharat, bolilor coronariene. Mai mult, disfuncția endotelială în sine contribuie la formarea și progresia procesului patologic, iar boala de bază exacerbează adesea afectarea endotelială.

Cu hipercolesterolemie, colesterolul, lipoproteinele cu densitate joasă (LDL) se acumulează pe pereții vaselor de sânge. Lipoproteinele de joasă densitate sunt oxidate; Consecința acestei reacții este eliberarea de radicali de oxigen, care, la rândul lor, interacționând cu LDL deja oxidat, pot îmbunătăți și mai mult eliberarea de radicali de oxigen. Astfel de reacții biochimice creează un fel de cerc vicios patologic. Astfel, endoteliul se află sub influența constantă a stresului oxidativ, ceea ce duce la o descompunere crescută a NO de către radicalii de oxigen și o slăbire a vasodilatației. Ca rezultat, DE se realizează printr-o modificare a structurii peretelui vascular sau remodelare vasculară sub forma unei îngroșări a mediilor vaselor, o scădere a lumenului vasului și a matricei extracelulare. În vasele mari, elasticitatea peretelui scade, a cărui grosime crește, se instalează infiltrarea leucocitelor, care, la rândul său, predispune la dezvoltarea și progresia aterosclerozei. Remodelarea vasculară duce la perturbarea funcției lor și la complicații tipice ale hipertensiunii arteriale și aterosclerozei - infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, insuficiență renală.

Odată cu dezvoltarea predominantă a aterosclerozei, deficiența de NO accelerează dezvoltarea plăcii aterosclerotice de la un loc lipidic la o fisură în placa de ateroscleroză și dezvoltarea aterotrombozei. Hiperplazia și hipertrofia celulelor musculare netede crește gradul de răspuns vasoconstrictor la reglarea neuroumorală, crește rezistența vasculară periferică și, astfel, este un factor stabilizator al hipertensiunii arteriale. O creștere a presiunii arteriale sistemice este însoțită de o creștere a presiunii intracapilare. Creșterea presiunii intramurale stimulează formarea radicalilor liberi, în special a anionului superoxid, care, prin legarea de oxidul nitric produs de endoteliu, reduce biodisponibilitatea acestuia și duce la formarea de peroxinitrit, care are un efect citotoxic asupra celulei endoteliale și activează mușchiul neted. mitogeneza celulară, există o formare crescută de vasoconstrictori, în special endotelina-1, tromboxanul A2 și prostaglandina H2, care stimulează creșterea celulelor musculare netede.

Diagnosticarea stării funcționale a endoteliului

Există un număr mare de metode diferite de evaluare a stării funcționale a endoteliului. Ele pot fi împărțite în 3 grupe principale:

1) evaluarea markerilor biochimici;
2) metode instrumentale invazive de evaluare a funcției endoteliale;
3) metode instrumentale neinvazive de evaluare a funcției endoteliale.

Metode de evaluare biochimică

Scăderea sintezei sau a biodisponibilității NO este esențială pentru dezvoltarea DE. Cu toate acestea, durata scurtă de viață a moleculei limitează sever utilizarea măsurării NO în ser sau urină. Cei mai selectivi markeri ai disfuncției endoteliale includ: factorul von Willebrand (vWF), antitrombina III, celulele endoteliale descuamate, conținutul de molecule de adeziune celulară și vasculară (E-selectină, ICAM-1, VCAM-1), trombomodulină, receptori de proteină C, anexină -II, prostaciclină, activator tisular de plasminogen t-PA, P-selectină, inhibitor al căii de coagulare a țesuturilor (TFPI), proteina S.

Metode invazive de evaluare

Metodele invazive sunt stimularea chimică a receptorilor muscarinici endoteliali cu medicamente de stimulare a endoteliului (acetilcolină, metacolină, substanța P) și unele vasodilatatoare directe (nitroglicerină, nitroprusiat de sodiu), care sunt injectate în arteră și provoacă vasodilatație independentă de endoteliu (ENVD). Una dintre primele astfel de metode a fost angiografia radioopacă folosind administrarea intracoronară de acetilcolină.

Metode de diagnostic non-invazive

Recent, a existat un mare interes în utilizarea fotopletismografiei (PPG), adică înregistrarea unei unde de puls folosind un senzor optic pentru a evalua efectul vasomotor care apare în timpul unui test de ocluzie cu oxid nitric și starea funcțională a endoteliului. Cel mai convenabil loc pentru amplasarea senzorului PPG este degetul mâinii. La formarea semnalului PPG, participă în principal dinamica pulsului modificărilor volumului pulsului fluxului sanguin și, în consecință, diametrul arterelor digitale, care este însoțită de o creștere a densității optice a zonei măsurate. Creșterea densității optice este determinată de modificările locale ale pulsului în cantitatea de hemoglobină. Rezultatele testelor sunt comparabile cu cele obtinute prin coronarografia cu introducerea acetilcolinei. Fenomenul descris stă la baza funcționării complexului hardware-software de diagnostic neinvaziv „AngioScan-01”. Dispozitivul vă permite să identificați primele semne ale disfuncției endoteliale. Tehnologia de înregistrare și analiza conturului undei pulsului de volum fac posibilă obținerea de informații semnificative clinic despre starea de rigiditate a arterelor de tip elastic (aorta și arterele sale principale) și tonusul arterelor rezistive mici, precum și evaluarea starea funcțională a endoteliului vaselor mari musculare și rezistive mici (metodologia este similară cu „testul manșetei”) cu ultrasunete.

Metode farmacologice de corectare a disfuncției endoteliale la pacienții cu CCI

Metodele de corectare a DE în CCI pot fi împărțite în două grupuri:

1) eliminarea factorilor endotelial-agresivi (hiperlipidemie, hiperglicemie, rezistenta la insulina, modificari hormonale postmenopauza la femei, hipertensiune arteriala, fumat, sedentarism, obezitate) si, astfel, modificarea si reducerea stresului oxidativ;
2) normalizarea sintezei endoteliale de NO.

Pentru a rezolva aceste probleme în practica clinică, se folosesc diverse medicamente.

Statine

Scăderea nivelului de colesterol din plasma sanguină încetinește dezvoltarea aterosclerozei și, în unele cazuri, provoacă regresia modificărilor aterosclerotice în peretele vasului. În plus, statinele reduc oxidarea lipoproteinelor și deteriorarea radicalilor liberi la endoteliocite.

NU donatori și NU substraturi de sintetază

Nitrații (nitrați organici, compuși nitro anorganici, nitroprusiatul de sodiu) NU sunt donatori, adică își manifestă acțiunea farmacologică prin eliberarea de NO din ei. Utilizarea lor se bazează pe proprietăți vasodilatatoare care favorizează descărcarea hemodinamică a mușchiului inimii și stimularea vasodilatației independente de endoteliu a arterelor coronare. Administrarea pe termen lung a donatorilor de NO poate duce la inhibarea sintezei sale endogene în endoteliu. Cu acest mecanism este asociată cu utilizarea lor cronică posibilitatea aterogenezei accelerate și a dezvoltării hipertensiunii.

L-arginina este un substrat al NO-sintazei endoteliale, ceea ce duce la o îmbunătățire a funcției endoteliale. Cu toate acestea, experiența utilizării sale la pacienții cu hipertensiune arterială, hipercolesterolemie este doar teoretică.

Antagoniștii de calciu din seria dihidropiridinei îmbunătățesc EDVD prin creșterea NO (nifedipină, amlodipină, lacidipină, pranidipină, felodipină etc.).

inhibitori ai ECA și antagoniști AT-II

În experimente, EVD a fost îmbunătățită cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și antagoniști ai angiotensinei-2. Inhibitorii ECA măresc biodisponibilitatea NO prin reducerea sintezei angiotensinei-2 și creșterea nivelului de bradikinină în plasma sanguină.

Alte medicamente antihipertensive

Beta-blocantele au proprietăți vasodilatatoare prin stimularea sintezei de NO în endoteliul vascular și activarea sistemului L-arginina/NO, precum și capacitatea de a stimula activitatea NO sintazei în celulele endoteliale.

Diureticele tiazidice duc la o creștere a activității NO-sintazei în celulele endoteliale. Indapamida exercită un efect vasodilatator direct prin pretinse proprietăți antioxidante, crescând biodisponibilitatea NO și reducând distrugerea acestuia.

Antioxidanți

Având în vedere rolul stresului oxidativ în patogeneza disfuncției endoteliale, este de așteptat ca administrarea terapiei antioxidante să devină strategia principală în tratamentul acesteia. Dezvoltarea inversă a disfuncției endoteliale în arterele coronare și periferice a fost dovedită pe fondul utilizării glutationului, N-acetil cisteinei, vitaminei C. Medicamentele cu activitate antioxidantă și antihipoxică pot îmbunătăți funcția endotelială.

Acid tioctic (TA, acid alfa lipoic)

Rolul protector al TC în raport cu celulele endoteliale de stresul oxidativ extra și intracelular a fost demonstrat în cultura celulară. În studiul ISLAND la pacienții cu sindrom metabolic, TK a contribuit la creșterea EVR a arterei brahiale, care a fost însoțită de o scădere a nivelurilor plasmatice de interleukină-6 și activator de plasminogen-1. TA afectează metabolismul energetic, normalizează sinteza NO, reduce stresul oxidativ și crește activitatea sistemului antioxidant, ceea ce poate explica și scăderea gradului de afectare a creierului în timpul ischemiei-reperfuzie.

Vinpocetina

Numeroase studii au arătat o creștere a fluxului sanguin volumetric cerebral odată cu utilizarea acestui medicament. Vinpocetina nu ar trebui să fie un vasodilatator clasic, dar ameliorează vasospasmul existent. Îmbunătățește utilizarea oxigenului de către celulele nervoase, inhibă intrarea și eliberarea intracelulară a ionilor de calciu.

Hemoderivat de sânge de vițel deproteinizat (Actovegin)

Actovegin este un hemoderivat foarte purificat din sângele de vițel, format din peste 200 de componente biologic active, inclusiv aminoacizi, oligopeptide, amine și poliamine biogene, sfingolipide, inozitol fosfoligozaharide, produse metabolice ai grăsimilor și carbohidraților, acizi grași liberi. Actovegin crește consumul și utilizarea oxigenului, datorită căruia activează metabolismul energetic, deplasând schimbul de energie al celulelor către glicoliza aerobă, inhibând oxidarea acizilor grași liberi. În același timp, medicamentul crește, de asemenea, conținutul de fosfați cu energie înaltă (ATP și ADP) în condiții de ischemie, completând astfel deficitul energetic rezultat. În plus, Actovegin previne, de asemenea, formarea radicalilor liberi și blochează procesele de apoptoză, protejând astfel celulele, în special neuronii, de moarte în condiții de hipoxie și ischemie. Există, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă a microcirculației cerebrale și periferice pe fondul îmbunătățirii schimbului de energie aerobă a pereților vasculari și a eliberării de prostaciclină și oxid nitric. Vasodilatația rezultată și scăderea rezistenței periferice sunt secundare activării metabolismului oxigenului al pereților vasculari.

Rezultatele obținute de A. A. Fedorovich demonstrează în mod convingător că Actovegin nu numai că are un efect metabolic pronunțat, crescând activitatea funcțională a endoteliului microvascular, dar afectează și funcția vasomotorie a microvaselor. Efectul vasomotor al medicamentului se realizează cel mai probabil printr-o creștere a producției de NO de către endoteliul microvascular, ceea ce are ca rezultat o îmbunătățire semnificativă a stării funcționale a aparatului muscular neted al microvaselor. Cu toate acestea, un efect pozitiv miotrop direct nu poate fi exclus.

Într-o lucrare recentă a unui grup de autori, a fost studiat rolul Actovegin ca endotelioprotector la pacienții cu CCI. Când a fost utilizat la pacienți, s-a înregistrat o îmbunătățire a fluxului sanguin în sistemele carotide și vertebrobazilare, care s-a corelat cu o ameliorare a simptomelor neurologice și a fost confirmată de indicatori de normalizare a stării funcționale a endoteliului.

În ciuda apariției unor studii științifice separate, problema diagnosticului precoce al disfuncției endoteliale în CCI rămâne insuficient studiată. În același timp, diagnosticarea în timp util și corectarea farmacologică ulterioară a DE va ​​reduce semnificativ numărul de pacienți cu boli cerebrovasculare sau va realiza regresia maximă a tabloului clinic la pacienții cu diferite stadii de ischemie cerebrală cronică.

Literatură

  1. Fedin A.I. Prelegeri alese despre neurologie ambulatorie. Moscova: AST 345 LLC. 2014. 128 p.
  2. Suslina Z. A., Rumyantseva S. A. Terapia neurometabolică a ischemiei cerebrale cronice. Trusa de instrumente. M.: VUNMTs MZ RF, 2005. 30 p.
  3. Schmidt E. V., Lunev D. K., Vereshchagin N. V. Boli vasculare ale creierului și măduvei spinării. Moscova: Medicină, 1976. 284 p.
  4. Bonetti P. O., Lerman L. O., Lerman A. et al. disfuncție endotelială. Un marker al riscului aterosclerotic // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2003 Vol. 23. P. 168-175.
  5. Buvaltsev V.I. Disfuncția endotelială ca un nou concept pentru prevenirea și tratamentul bolilor cardiovasculare. Miere. revistă 2001. Nr 3. S. 202-208.
  6. Storozhakov G. I., Vereshchagina G. S., Malysheva N. V. Disfuncția endotelială în hipertensiunea arterială la pacienții vârstnici // Gerontologie clinică. 2003. Nr 1. S. 23-28.
  7. Esper R. J., Nordaby R. A., Vilarino J. O. et al. Disfuncția endotelială: o evaluare cuprinzătoare // Diabetologie cardiovasculară. 2006 Vol. 5 (4). P. 1-18.
  8. Mudau M., Genis A., Lochner A., ​​​​Strijdom H. Disfuncția endotelială: predictorul precoce al aterosclerozei // Cardiovasc. J. Afr. 2012. Vol. 23(4). P. 222-231.
  9. Chhabra N. Disfuncția endotelială - un predictor al aterosclerozei // Internet J. Med. Actualizați. 2009 Vol. 4(1). P. 33-41.
  10. Buvaltsev V.I. Funcția vasodilatatoare a endoteliului și posibilele modalități de corectare a acestuia la pacienții cu hipertensiune arterială. Dis. … Dr. med. Științe: 14.00.06. M., 2003. 222 p.
  11. Novikova N. A. Disfuncția endotelială - o nouă țintă pentru expunerea la medicamente în bolile cardiovasculare // Vrach. 2005. Nr 8. S. 51-53.
  12. Verma S., Buchanan M.R., Anderson T.J. Testarea funcției endoteliale ca biomarker al bolii vasculare // Circulația. 2003 Vol. 108. P. 2054-2059.
  13. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. funcția endotelială. Un determinant critic în ateroscleroză? // Circulație. 2004 Vol. 109 (suppl II). P.II27-II33.
  14. Chazov E. I., Kukharchuk V. V., Boytsov S. A. Ghid pentru ateroscleroză și boli coronariene. M.: Media Medica, 2007. 736 p.
  15. Soboleva G. N., Rogoza A. N., Shumilina M. V., Buziashvili Yu. I., Karpov Yu. A. Disfuncția endotelială în hipertensiunea arterială: efectele vasoprotectoare ale β-blocantelor de nouă generație.Ross. Miere. revistă 2001. V. 9, Nr. 18. S. 754-758.
  16. Vorobieva E. H., Schumacher G. I., Khoreva M. A., Osipova I. V. Disfuncția endotelială este o verigă cheie în patogeneza aterosclerozei // Ros. cardiol. revistă 2010. Nr 2. S. 84-91.
  17. Madhu S. V., Kant S., Srivastava S., Kant R., Sharma S. B., Bhadoria D. P. Lipemie postprandială la pacienții cu glicemie a jeun alterată, toleranță la glucoză afectată și diabet zaharat // Diabetes Res. Clin. practică. 2008 Vol. 80. P. 380-385.
  18. Petrishchev N. N. disfuncție endotelială. Cauze, mecanisme, corecție farmacologică. Sankt Petersburg: Editura Universității de Stat de Medicină din Sankt Petersburg, 2003. 181 p.
  19. Voronkov A.V. Disfuncția endotelială și modalitățile de corectare farmacologică a acesteia. Insulta. … Dr. med. Științe: 14.03.06. Volgograd, 2011. 237 p.
  20. Gibbons G. H., Dzau V. J. Conceptul emergent de remodelare vasculară // N. Engl. J. Med. 1994 Vol. 330. P. 1431-1438.
  21. Lind L., Granstam S.O., Millgard J. Vasodilatația dependentă de endoteliu în hipertensiune arterială: o revizuire // Tensiunea arterială. 2000 Vol. 9. P. 4-15.
  22. Fegan P. G., Tooke J. E., Gooding K. M., Tullett J. M., MacLeod K. M., Shore A. C. Presiunea capilară la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 și hipertensiune arterială și efectul terapiei antihipertensive // ​​Hipertensiune arterială. 2003 Vol. 41(5). P. 1111-1117.
  23. Parfenov A.S. Diagnosticul precoce al bolilor cardiovasculare folosind complexul hardware-software „Angioscan-01” // Policlinica. 2012. Nr 2 (1). pp. 70-74.
  24. Fonyakin A. V., Geraskina L. A. Statine în prevenirea și tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic // Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2014. Nr 1. S. 49-55.
  25. Hussein O., Schlezinger S., Rosenblat M., Keidar S., Aviram M. Susceptibilitatea redusă a lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) la peroxidarea lipidelor după terapia cu fluvastatina este asociată cu efectul hipocolesterolemic al medicamentului și legarea acestuia de LDL // Ateroscleroză. 1997 Vol. 128(1). P. 11-18.
  26. Drexler H. Oxidul nitric și disfuncția endotelială coronariană la om // Cardiovasc. Res. 1999 Vol. 43. P. 572-579.
  27. Ikeda U., Maeda Y., Shimada K. Sintaza de oxid nitric inductibil si ateroscleroza // Clin. cardiol. 1998 Vol. 21. P. 473-476.
  28. Creager M. A., Gallagher S. J., Girerd X. J., Coleman S. M., Dzau V. J., Cooke J. P. L-arginina îmbunătățește vasodilatația dependentă de endoteliu la oamenii hipercolesterolemici // J. Clin. Investi. 1992 Vol. 90. P. 1242-1253.
  29. Shilov A.M. Locul blocanților canalelor de calciu de generația a treia în continuum-ul sindromului metabolic.Pacient dificil. 2014. Nr. 12 (4). pp. 20-25.
  30. Berkels R., Egink G., Marsen T. A., Bartels H., Roesen R., Klaus W. Nifedipina crește biodisponibilitatea oxidului nitric endotelial prin mecanisme antioxidante // Hipertensiunea arterială. 2001. V. 37. Nr. 2. P. 240-245.
  31. Wu C.C., Yen M.H. Oxid nitric sintază la șobolani hipertensivi spontan/C.C. Wu // J. Biomed. sci. 1997 Vol. 4 (5). P. 249-255.
  32. Young R. H., Ding Y. A., Lee Y. M., Yen M. H. Cilazapril inversează răspunsul vasodilatator dependent de endoteliu la acetilcolină în artera mezenterică de la șobolanii hipertensivi spontan // Am. J. Hipertens. 1995 Vol. 8(9). p. 928-933.
  33. Parenti A., Filippi S., Amerini S., Granger H. J., Fazzini A., Ledda F. Metabolismul inozitolului fosfat și activitatea oxid-azoto-sintazei în celulele endoteliale sunt implicate în activitatea vasorelaxantă a nebivololului // J. Pharmacol. Exp. Acolo. 2000 Vol. 292(2). p. 698-703.
  34. Murphy M.P. Oxidul nitric și moartea celulară // Biochim. Biophys. acta. 1999 Vol. 1411. P. 401-414.
  35. Perfilova V. N. Proprietățile cardioprotectoare ale analogilor structurali ai GABA. Abstract dis. … Dr. Biol. Științe. Volgograd, 2009. 49 p.
  36. Ishide T., Amer A., ​​​​Maher T.J., Ally A. Oxidul nitric din gri periaqueductal modulează neurotransmisia glutamatergică și răspunsurile cardiovasculare în timpul stimulilor mecanici și termici // Neurosci Res. 2005 Vol. 51(1). P. 93-103.
  37. Sabharwal A.K., May J.M. Acidul alfa-lipoic și ascorbatul previn oxidarea LDL și stresul oxidant în celulele endoteliale // Mol. celulă. Biochim. 2008. 309(1-2). P. 125-132.
  38. Kamchatnov P. R., Abusueva B. A., Kazakov A. Yu. Utilizarea acidului alfa-lipoic în bolile sistemului nervos // Journal of Neurology and Psychiatry. S. S. Korsakov. 2014. V. 114., Nr. 10. S. 131-135.
  39. Karneev A. N., Solovieva E. Yu., Fedin A. I., Azizova O. A. Utilizarea preparatelor de acid α-lipoic ca terapie neuroprotectoare pentru ischemia cerebrală cronică.Manualul unui medic policlinic. 2006. Nr 8. S. 76-79.
  40. Burtsev E. M., Savkov V. C., Shprakh V. V., Burtsev M. E. Experiență de 10 ani în utilizarea Cavinton în tulburările cerebrovasculare // Journal of Neurology and Psychiatry. S. S. Korsakov. 1992. Nr 1. S. 56-61.
  41. Suslina Z. A., Tanashyan M. M., Ionova V. G., Kistenev B. A., Maksimova M. Yu., Sharypova T. N.. Cavinton în tratamentul pacienților cu tulburări ischemice ale circulației cerebrale // Russian Medical Journal. 2002. Nr 25. S. 1170-1174.
  42. Molnár P., Erdö S.L. Vinpocetina este la fel de puternică ca și fenitoina pentru a bloca canalele de Na+ dependente de voltaj din neuronii corticali de șobolan // Eur. J Pharmacol. 1995 Vol. 273(5). P. 303-306.
  43. Vaizova O. E. Corecția farmacologică și extracorporală a disfuncției endoteliale vasculare în ateroscleroza cerebrală. Dis. … Dr. med. Științe: 14.00.25. Tomsk, 2006. 352 p.
  44. Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pfluger M., Guekht A. Efectele neuroprotectoare și metabolice pleiotrope ale modului de acțiune al Actovegin // J Neurol Sci. 2012; 322(1): 222-227.
  45. Elmlinger M. W., Kriebel M., Ziegler D. Efectele neuroprotectoare și antioxidative ale hemodializatului Actovegin asupra neuronilor primari de șobolan in vitro // Neuromolecular Med. 2011; 13(4): 266-274.
  46. Astashkin E. I., Glazer M. G. Actovegin reduce nivelul de radicali de oxigen din probele de sânge integral ale pacienților cu insuficiență cardiacă și inhibă dezvoltarea necrozei neuronilor umani transplantați din linia SK-N-SH. Rapoarte ale Academiei de Științe. 2013: 448(2); 232-235.
  47. Fedorovich A. A., Rogoza A. N., Kanishcheva E. M., Boytsov S. A. Dinamica activității funcționale a endoteliului microvascular în timpul unui test farmacologic acut cu Actovegin // Сonsilium medicum. 2010. V. 12. Nr. 2. S. 36-45.
  48. Uchkin I. G., Zudin A. M., Bagdasaryan A. G., Fedorovich A. A. Influența farmacoterapiei bolilor cronice obliterante ale arterelor extremităților inferioare asupra stării patului microcirculator.Angiologie și chirurgie vasculară. 2014. V. 20, Nr. 2. S. 27-36.
  49. Fedin A. I., Rumyantseva S. A. Probleme selectate ale terapiei intensive de bază pentru accidentele cerebrovasculare. Instrucțiuni metodice. Moscova: Intermedica, 2002. 256 p.
  50. Fedin A. I., Starykh E. P., Parfenov A. S., Mironova O. P., Abdrakhmanova E. K., Starykh E. V. Corecția farmacologică a disfuncției endoteliale în ischemia cerebrală cronică aterosclerotică // Journal of Neurology and Psychiatry. S. S. Korsakov. 2013. V. 113. Nr. 10. S. 45-48.

A. I. Fedin,
E. P. Starykh 1
M. V. Putilina, doctor în științe medicale, profesor
E. V. Starykh,doctor în științe medicale, profesor
O. P. Mironova, Candidat la Științe Medicale
K. R. Badalyan

Se încarcă...Se încarcă...