Antiinflamatoare nesteroidiene TSOG 2. Antiinflamatoare selective: eficacitate clinică, mecanism de acțiune, efecte secundare. cu activitate antiinflamatoare pronunțată

a) inhibitori ireversibili ai COX

1. Acid salicilic Pr-nye - salicilați:acid acetilsalicilic (aspirină), acetilsalicilat de lizină

b) inhibitori COX reversibili

2. Pirazolidine:Fenilbutazonă (Butadion), analgin

3. Indometacină (Metindol), Sulindac (Klinoril), Etodolac (Elderin)

4. Diclofenac sodic (Voltaren, ortofen), potasiu (Rapten-rapid)

5. Oxycams:Piroxicam (Felden), lornoxicam (Xefokam), meloxicam (Movalis)

II. inhibitori selectivi de COX-2

1. Insulele C care conțin o grupare sulfonamidă:nimesulid, celecoxib

După activitate și structură chimică

Derivați acizi:

cu activitate antiinflamatoare pronunțată:

Salicilați: Acid acetilsalicilic, monoacetilsalicilat de lizină, diflunisal (Dolobit), salicilat de metil

Pirazolidine: Fenilbutazonă (Butadione)

Derivați ai acidului indoleacetic: Indometacină (Metindol), Sulindac (Klinoril), Etodolac (Elderin)

Derivați ai acidului fenilacetic: Diclofenac sodic (Voltaren, ortofen), potasiu (Rapten-rapid)

Oxycams: Piroxicam (Felden), lornoxicam (Xefokam), meloxicam (Movalis)

Cu activitate antiinflamatoare moderată

Derivați ai acidului propionic: Ibuprofen (Brufen, Nurofen), Naproxen (Naprosyn), Ketoprofen

Derivați ai acidului antranilic: Acid mefenamic, acid flufenamic

AINS cu activitate antiinflamatoare pronunțată Derivați neacizi

Alcanoni: Nabumeton (Relafen)

Derivați de sulfonamidă: Nimesulidă (Nimesil, Nise), Celecoxib (Celebrex), Rofecoxib (Viox)

AINS cu activitate antiinflamatoare slabă = analgezice-antipiretice

Pirazolone: Metamizol ( Analgin), Aminofenazonă ( Amidopirină)

Derivați de para-aminofenol (anilină): fenacetină, acetaminafen ( Paracetamol, Perfalgan, Panadol, Efferalgan, Calpol)

Derivați ai acidului heteroarilacetic: Ketorolac (Ketorol), Tolmetin

Mecanism de acțiune medicamente antiinflamatoare nesteroidiene(AINS) este asociat cu inhibarea competitivă a COX. Blocarea cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene COX duce la o încălcare a sintezei prostaglandinelor E 2 și 12 și la dezvoltarea a trei efecte principale:

Antiinflamator;

Analgezic;

Antipiretic.

Mecanism d-i:

Antiinflamator:

Suprimarea producției de PgE 2 și PgI2 asociat cu inhibarea COX2 (în doze mici);

Inhibarea neutrofilelor asociate cu expunerea la proteina G asociată (în doze mari)

· Scăderea formării și inactivării mediatorilor inflamatori;

Inhibarea peroxidării lipidelor

· Stabilizarea membranelor lizozomale (care previne eliberarea enzimelor lizozomale și previne deteriorarea structurilor celulare);

· Inhibarea formării compușilor cu conținut ridicat de energie în procesele de fosforilare oxidativă (încălcarea alimentării cu energie a procesului inflamator);

Suprimarea secreției de chemokine

· Suprimarea sintezei și exprimării moleculelor de adeziune celulară și, în consecință, a funcției locomotorii a leucocitelor;

· Inhibarea aderenței neutrofilelor și interacțiunea cu receptorii (eliberarea mediatorilor inflamatori din aceștia este perturbată, inhibarea sintezei);

Efect analgezic (după 20-40 minute în doze moderate)

Componentă periferică:

Scădeți numărul de receptori prin stabilizarea membranelor

· Creșterea pragului de sensibilitate la durere a receptorilor;

Scăderea activității enzimelor proteolitice

· Limitarea exsudației (după 5-7 zile), urmată de o scădere a comprimării terminațiilor dureroase de exsudat în cavitățile închise (articulații, mușchi, parodonțiu, meningi).

Central

· Reducerea formării Pg-E 2 în structurile măduvei spinării și ale creierului implicate în conduita și percepția durerii;

Inhibați COX-2 și sinteza PGE în sistemul nervos central, unde este implicat în conduita și percepția durerii

· Reduceți hiperalgezia ca urmare a: blocării sintezei PG și prostaciclinei, care potențează iritantul. dey-e IL-1, TNF-α, histamină, serotonină, bradichinină și neurokinine pe receptorii de durere.

· Încălcați conducerea impulsurilor de durere de-a lungul căilor măduvei spinării, inhibați nucleii laterali ai talamusului.

Stimulează eliberarea endorfinelor și, prin urmare, îmbunătățește efectul inhibitor al substanței cenușii periaqueductale asupra transmiterii impulsurilor nociceptive

Efect antipiretic (după 20-40 minute)

1. Inhibați sinteza pirogenilor endogeni la periferie (IL-1) în Mon / Mf

2. Prin inhibarea COX, acestea reduc sinteza PG-E 1 și PG-F 2, HA și serotonină în sistemul nervos central

· Restabiliți echilibrul centrelor de producție și transfer de căldură în neuronii din regiunea preoptică a hipotalamusului.

Extindeți vasele de sânge ale pielii și creșteți transpirația

Inhibarea producției de energie în centrul inflamației

Reacțiile biochimice care stau la baza inflamației sunt foarte consumatoare de energie: sinteza mediatorilor inflamatori, chimiotaxie, fagocitoză, proliferarea țesutului conjunctiv

AINS perturbă sinteza ATP (inhibă glicoliza și oxidarea aerobă, decuplează OP)

Influența AINS asupra proceselor de proliferare

AINS inhibă formarea țesutului conjunctiv (sinteza colagenului):

1. Reduceți activitatea fibroblastelor

2. Încălcați aprovizionarea cu energie a proceselor proliferative

Cel mai mare efect antiproliferativ îl posedă: indometacin, diclofenac sodic, aceclofenac, piroxicam, lornoxicam, meloxicam

Efectul antiagregator al TxA 2 / PgI 2

· Prin inhibarea COX 1 în trombocite, acestea suprimă sinteza tromboxanului proagregant endogen.

· Inhibitorii selectivi ai COX 2 nu au efect antiagregator.

Acțiunea imunotropă a AINS: suprimă activarea factorului de transcripție (NF-kB) în limfocitele T

Inhibă sinteza citokinelor (IL-1,6,8, interferon-β, TNF-α), factorului reumatoid, complement și molecule de adeziune

Reduce reactivitatea imunologică generală

Opriți reacțiile specifice la antigeni

Indicații AINS: reumatic acut. boli- gută, pseudopadagra, exacerbarea osteoartritei ... Cron. reumatic. boli- artrita reumatoidă, spondiloartropatii, osteoartrita ... Acut non-reumatic boli- traume, dureri de spate, dureri postoperatorii, colici renale, dismenoree, migrenă etc. Alte boli - pleurezie, pericardită, eritem nodos, polipoză de colon; prevenire - tromboză, cancer de colon.

Acid acetilsalicilic- un derivat al acidului salicilic, blochează ireversibil COX datorită acetilării centrului activ al enzimei. Are o afinitate semnificativ mai mare pentru COX-1 decât pentru COX-2. A nalgezic, antipiretic, antiinflamator, antiagregator.

1. Inhibă ciclooxigenaza (COX-1 și COX-2) și inhibă ireversibil calea ciclooxigenazei metabolismului acidului arahidonic, blochează sinteza PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alpha, PGE 1, PGE 2 etc.) și tromboxan . Reduce hiperemia, exudația, permeabilitatea capilară, activitatea hialuronidazei, limitează alimentarea cu energie a procesului inflamator prin inhibarea producției de ATP.

2. Afectează centrele subcorticale ale termoreglării și sensibilității la durere. O scădere a conținutului de GES (în principal PGE 1) în centrul termoreglării duce la o scădere a temperaturii corpului datorită vasodilatației pielii și la creșterea transpirației.

3. Efectul analgezic se datorează efectului asupra centrelor de sensibilitate la durere, precum și efectului antiinflamator periferic și capacității salicilaților de a reduce efectul algogen al bradikininei.

4. O scădere a conținutului de tromboxan A 2 din trombocite duce la suprimarea ireversibilă a agregării, dilată oarecum vasele de sânge. Efectul antiplachetar durează 7 zile după o singură doză. O serie de studii clinice au arătat că inhibarea semnificativă a aderenței trombocitelor se realizează la doze de până la 30 mg. Crește activitatea fibrinolitică a plasmei și reduce concentrația factorilor de coagulare dependenți de vitamina K (II, VII, IX, X). Stimulează excreția acidului uric, deoarece reabsorbția sa în tubulii renali este afectată.

5. F / cinetică: T 1/2 din acidul acetilsalicilic nu depășește 15-20 de minute. Acesta circulă în organism (cu 75-90% din cauza albuminei) și se distribuie în țesuturi sub forma anionului acidului salicilic. C max este atins după aproximativ 2 ore... Acidul acetilsalicilic nu se leagă practic de proteinele plasmatice din sânge. În timpul biotransformării în ficat, se formează metaboliți care se găsesc în multe țesuturi și urină. Excreția salicilaților se efectuează în principal prin secreție activă în tubii renali sub formă nemodificată și sub formă de metaboliți.

6. Cerere: un agent antiplachetar eficient în doze de 100-150 mg pe zi pentru prevenirea trombozei coronare în bolile cardiace ischemice, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral ischemic. Tratamentul bolilor reumatice acute și cronice; nevralgie, mialgie, dureri articulare.

Contraindicații: Hipersensibilitate, incl. Triada aspirinei, astm aspirinic; diateză hemoragică (hemofilie, boala von Willebrand, telangiectazie), disecarea anevrismului aortic, insuficiență cardiacă, afecțiuni erozive și ulcerative acute și recurente ale tractului gastro-intestinal, sângerări gastro-intestinale, insuficiență renală sau hepatică acută, tromoprotrombinemie inițială, deficit de vitamine Kenya, deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază, sarcină (trimestrul I și III), alăptare, copii și adolescență până la 15 ani când este utilizat ca agent antipiretic (riscul dezvoltării sindromului Reye la copiii cu febră pe fond de boli virale).

8. Efectele secundare specifice ale acidului acetilsalicilic sunt iritarea și ulcerarea mucoasei gastrice, spasm bronșic - „Astmul de aspirină”. Bronhospasmul este cauzat de activarea căii lipoxigenazei a metabolismului acidului arahidonic.

9. Otrăvire: dureri de cap, sunete în urechi, tulburări de vedere, psihic; greață, vărsături, diaree, durere epigastrică; alcaloza respiratorie sau acidoză metabolică.

Diclofenac sodic - un derivat al acidului fenilacetic. Medicamentul este unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente antiinflamatoare cu activitate analgezică și antipiretică pronunțată. Are proprietăți analgezice pronunțate, activitate antipiretică. Are activitate toxică scăzută.

Lornoxicam- un inhibitor COX nediscriminat. Are efecte analgezice și antiinflamatoare pronunțate. Efectul antipiretic apare numai atunci când se iau doze mari.

Inhibă fără discriminare ciclooxigenaza (COX-1 și COX-2). Reduce producția de PG, leucotriene, afectează mucoasa gastrică, funcția trombocitelor și fluxul sanguin renal. Inhibă eliberarea speciilor reactive de oxigen, sistemul kininei.

Are un efect în principal asupra fazelor exudative și proliferative ale răspunsului inflamator. Atunci când este prescris pacienților cu poliartrită reumatoidă, prezintă un efect analgezic pronunțat, reduce durata rigidității matinale, indicele articular al lui Richie, numărul articulațiilor inflamate și dureroase; la un număr de pacienți, reduce VSH.

Indicații: analgezic pentru procesele inflamatorii: osteoartrita, poliartrita reumatoidă) + perioada postoperatorie + durerea asociată tumorilor. Intră de 2-3 ori pe zi. Când este administrat oral, este absorbit rapid și complet, biodisponibilitatea se apropie de 100%. Timpul de atingere a C max este de aproximativ 2 ore (cu injecție intramusculară - 15 minute). În plasmă, aproape totul se leagă de proteine. În ficat, este hidroxilat și transformat într-un metabolit inactiv farmacologic. T 1/2 - 4 ore. Aproximativ 30% din doză este excretată în urină, în principal sub formă de metaboliți, restul - cu bilă. Dintre efectele secundare, trebuie notate reacțiile frecvente din tractul gastro-intestinal.

Ibuprofen - acid fenilpropionic, care este utilizat pentru durerea cauzată de inflamație.

efect farmacologic .

Inhibă non-selectiv COX-1 și COX-2, reduce sinteza PG. Efectul antiinflamator este asociat cu o scădere a permeabilității vasculare, o îmbunătățire a microcirculației, o scădere a eliberării mediatorilor inflamatori (PG, kinine, LT) din celule și o suprimare a alimentării cu energie a procesului inflamator.

Efectul analgezic se datorează scăderii intensității inflamației, scăderii producției de bradichinină și algogenității acesteia. În artrita reumatoidă, afectează în principal componentele exudative și parțial proliferative ale răspunsului inflamator, are un efect analgezic rapid și pronunțat, reduce umflarea, rigiditatea matinală și mobilitatea limitată a articulațiilor.

O scădere a excitabilității centrilor de reglare a căldurii din diencefal are ca rezultat acțiunea antipiretică. Severitatea efectului antipiretic depinde de temperatura și doza inițială a corpului. Cu o singură doză, efectul durează până la 8 ore. În dismenoreea primară, reduce presiunea intrauterină și frecvența contracțiilor uterine. Inhibă reversibil agregarea trombocitelor.

Deoarece PG întârzie închiderea ductului arterios după naștere, supresia COX este considerată a fi principalul mecanism de acțiune al ibuprofenului în Utilizarea IV la nou-născuții cu ductus arterios brevetat.

Efectul analgezic, în comparație cu antiinflamatorul, se dezvoltă odată cu numirea unor doze mai mici. Cu sindromul durerii, debutul acțiunii medicamentului se observă după 0,5 ore, efectul maxim este după 2-4 ore, durata acțiunii este de 4-6 ore. Medicamentul este bine și rapid absorbit atunci când este luat oral, pătrunde bine în lichidul sinovial, unde concentrația sa atinge valori mai mari decât în plasma sanguină. t este de 2 lingurițe.

Ibuprofenul are toate efectele secundare tipice ale AINS, dar este considerat (mai ales în Statele Unite) mai sigur decât diclofenacul și indometacina.

Medicamentul este contraindicat în caz de pericol de angioedem, cu sindrom bronhospastic.

Celecoxib este un inhibitor selectiv al COX-2. Practic inhibă activitatea enzimei, care se formează în centrul inflamației.

efect farmacologic- antiinflamator, analgezic, antipiretic.

Inhibă selectiv COX-2 și blochează formarea de PG proinflamatorii. În concentrații terapeutice, nu inhibă COX-1. În studiile clinice efectuate pe voluntari sănătoși, celecoxibul în doze unice de până la 800 mg și doze multiple de 600 mg de două ori pe zi timp de 7 zile (peste dozele terapeutice recomandate) nu a redus agregarea plachetară și nu a crescut timpul de sângerare. Suprimarea sintezei PGE 2 poate duce la retenție de lichide datorită reabsorbției crescute în segmentul gros ascendent al buclei Henle și, eventual, în alte regiuni de nefron distal. PGE 2 inhibă reabsorbția apei în conductele colectoare, interferând cu acțiunea hormonului antidiuretic.

Tts nu afectează agregarea, deoarece COX-2 nu se formează în trombocite. Activitatea a fost găsită pentru a preveni dezvoltarea tumorilor și a polipozei colonului și rectului.

Când este ingerat, se absoarbe rapid, C max este atins după aproximativ 3 ore. Consumul de alimente, în special cele bogate în grăsimi, încetinește absorbția. Gradul de legare la proteinele plasmatice este de 97%. Concentrația de echilibru este atinsă în a 5-a zi. Se distribuie uniform în țesuturi, pătrunde în BBB. Este biotransformat în ficat, în principal cu participarea izoenzimei CYP2C9 a citocromului P450. T 1/2 - 8-12 ore, clearance total - 500 ml / min. Se excretă sub formă de metaboliți inactivi, în principal prin tractul gastro-intestinal, o cantitate mică (mai puțin de 1%) de celecoxib nemodificat se găsește în urină.

Indicații: Artrita reumatoidă, osteoartrita, spondilita anchilozantă, artrita psoriazică.

Efectele secundare ale AINS

În prezent, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt utilizate pe scară largă în practica medicală. Acestea sunt prescrise pentru diferite boli care sunt însoțite de sindromul durerii, febră, precum și pentru ameliorarea durerii pacienților în perioada postoperatorie.
AINS sunt agenți simptomatici, deoarece elimină cel mai adesea manifestările clinice ale bolii fără a afecta mecanismul dezvoltării procesului patologic. Aceste medicamente au o serie de efecte secundare grave, astfel încât în ultimii ani, farmaciștii au încercat să dezvolte noi AINS care sunt nu numai eficiente, ci și mai sigure.
Mecanismul de acțiune al AINS se explică prin capacitatea de a suprima producția de prostaglandine, substanțe speciale care afectează manifestarea răspunsului inflamator și a durerii. Blocarea sintezei prostaglandinelor de către medicamente antiinflamatoare nesteroidiene are loc datorită nivelării activității enzimei ciclooxigenazei (COX). Conform datelor obținute în corpul uman, ciclooxigenaza este reprezentată de două forme izomerice ale COX 1 și COX 2. Există un astfel de concept încât efectul antiinflamator și analgezic al AINS se datorează capacității lor de a suprima activitatea COX. 2, iar dezvoltarea efectelor secundare ale tractului gastrointestinal, rinichilor și hematopoiezei este asociată cu inhibarea COX 1. Pe baza acestui concept, au fost sintetizate noi AINS care au avut un efect selectiv (adică predominant) pentru a suprima activitatea din COX 2. Medicamentele din acest grup includ: nimesulidă, meloxicam, celecoxib, etodolac, rofecoxib. În timpul studiilor clinice, s-a dezvăluit că AINS de nouă generație nu au fost inferioare în ceea ce privește efectul terapeutic față de AINS tradiționale, dar în același timp au cauzat complicații ale organelor tractului gastro-intestinal de patru ori mai rar în timpul tratamentului.
Însă, în ciuda acestui fapt, pacienții care primesc tratament AINS selectiv pot prezenta, de asemenea, diverse efecte secundare (dureri abdominale, greață, vărsături etc.), care uneori îl obligă pe medic să anuleze tratamentul prescris. Și, în unele cazuri, inhibitorii selectivi de COX2, precum și AINS tradiționale, pot duce la apariția unor complicații foarte grave din tractul gastro-intestinal care amenință viața pacientului (sângerări gastrice, perforarea stomacului sau ulcer duodenal). Prin urmare, persoanele cu un risc ridicat de a dezvolta astfel de boli ar trebui să fie siguri că prescriu un tratament preventiv intensiv al ulcerului peptic și gastritei, indiferent de AINS pe care le primesc.
AINS de acțiune selectivă la COX 2 pot duce la o creștere a coagulării sângelui și, în consecință, cresc riscul de a dezvolta infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic. De aceea, pacienților cu boli ale sistemului cardiovascular (ateroscleroză, varice, hipertensiune arterială etc.), concomitent cu numirea AINS selectivi, li se recomandă microdoze de aspirină (în cantitate de 0,25 g / zi). Dar, deoarece acidul acetilsalicilic în sine este capabil să conducă la apariția unor complicații grave din organele tractului gastro-intestinal, apare întrebarea: „Merită să prescrieți aceste medicamente în același timp?”
Din toate cele spuse, devine clar că AINS aparținând grupului de inhibitori selectivi ai COX 2 nu sunt lipsiți de dezavantaje. Acestea, la fel ca AINS tradiționale (deși mult mai puțin frecvente), pot duce la apariția diverselor complicații, uneori care pun viața în pericol. Prin urmare, înainte de a începe tratamentul cu oricare dintre medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, ar trebui să vă adresați cu siguranță medicului dumneavoastră. Numai un specialist va putea alege medicamentul cel mai potrivit pentru un anumit pacient, precum și, dacă este necesar, poate prescrie un tratament preventiv pentru alte boli somatice existente. Numai prin această abordare a alegerii AINS se poate reduce semnificativ probabilitatea complicațiilor.

Mecanismul de acțiune al tuturor AINS este de a suprima activitatea enzimei ciclooxigenază (COX), care produce prostaglandine și tromboxan din acid arahidonic. Există două izoenzime ale ciclooxigenazei în corpul uman: COX-1 și COX-2. COX 1 se găsește în condiții normale în vasele de sânge, stomac, rinichi și catalizează sinteza prostaglandinelor, care sunt implicate în reglarea proceselor fiziologice din organism. COX-2 se formează în țesuturile periferice numai în timpul inflamației. AINS tradiționale precum indometacina și diclofenacul acționează fără discriminare prin inhibarea COX-1 și COX-2 „benefice”, care provoacă durere și inflamații, în egală măsură. Cu utilizarea prelungită, astfel de AINS afectează membrana mucoasă a stomacului și a duodenului cu formarea de ulcere și sângerări. Dezavantajele AINS neselective au condus la crearea unei noi generații de AINS cu selectivitate față de COX-2.

Cel mai selectiv inhibitor COX-2 din Rusia este medicamentul "" (etoricoxib), care a fost dedicat simpozionului "Medicament nou pentru tratamentul durerii: primul an în Rusia", care a avut loc în cadrul XVII Congresul național „Omul și medicina”. Inhibă de 106 ori mai mult ciclooxigenază-2 decât ciclooxigenază-1, adică practic nu afectează COX-1, ceea ce înseamnă că nu ar trebui să provoace un număr mare de complicații ale tractului gastro-intestinal. Acest lucru este confirmat de datele studiilor clinice: o meta-analiză a 10 studii clinice care a inclus pacienți cu osteoartrita, osteoartrita, poliartrită reumatoidă și dureri cronice de spate a arătat că riscul de perforații gastro-intestinale, ulcerații și sângerări a fost cu 50% mai mic atunci când a luat Arcoxia decât atunci când se iau AINS neselective. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza simptomelor gastrointestinale și a evenimentelor adverse este, de asemenea, mai mică cu Arcoxia decât cu AINS neselective.

Celecoxib (Celecoxib, Celebrex) Celecoxib a fost creat în anii 90 ai secolului XX și a dat naștere unei clase întregi de inhibitori foarte specifici ai COX-2 - „coxibs”.

MD: Celecoxib este de 375 de ori mai selectiv în blocarea COX-2 comparativ cu izoforma COX-1 a enzimei. Se crede că acest lucru se datorează prezenței a 2 regiuni în molecula de celecoxib care sunt fixate rigid la un unghi: grupul polar sulfonanilidic al moleculei blochează buzunarul lateral hidrofil al COX-2, în timp ce partea arilpirazolică a moleculei ocupă principalul canal hidrofob al enzimei. Datorită faptului că molecula COX-1 nu are un buzunar lateral hidrofil, celecoxibul nu este capabil să intre strâns în centrul activ al enzimei, iar legătura medicamentului cu COX-1 este destul de fragilă. Se realizează numai atunci când se iau doze mari de celecoxib (blocarea COX-2 se dezvoltă deja atunci când celecoxibul este administrat în doză de 0,2 mg / kg sau 150-200 mg / zi, în timp ce blocarea COX-1 necesită o doză de 200 mg / kg sau aproximativ 14.000 mg / zi).

Tabelul 7. Caracteristicile comparative ale AINS

Medicament	Antipiretic	Antiinflamator	Analgezic	Efectul.	COG-1 † COG-2
Aspirină (ASK)
Diflunisal
Paracetamol
Fenilbutazonă
Ibuprofen
Naproxen
Indometacin
Sulindak
Diclofenac
Piroxicam
Tenoxicam
Ketorolac
Mefenam. la-asta
Nabumeton
Celecoxib

Notă: † - cu cât este mai mic raportul COG-1 / COG-2 = -lg[ IC 50 COG-1 /IC 50 COX-2], cu atât agentul este mai selectiv în raport cu COX-2.

FC: Celecoxibul are o solubilitate foarte scăzută în apă, prin urmare este extrem de dificil să se creeze o formă parenterală a medicamentului. Când este administrat oral, biodisponibilitatea celecoxibului este de aproximativ 75%, aportul de alimente poate reduce rata de absorbție cu 20-30%, dar biodisponibilitatea devine mai completă și crește cu 7-20%. În sânge, celecoxibul este legat în proporție de 97% de proteinele din sânge. După o doză unică de 200 mg, concentrația maximă în serul sanguin este de 1500 ng / ml și este de 5 ori mai mare decât limita nivelului terapeutic minim (300 ng / ml). Deoarece timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a medicamentelor este de 10-12 ore, scăderea concentrației la nivelul minim terapeutic are loc într-un timp de puțin mai mult de 2 t ½, adică celecoxib poate fi luat o dată pe zi.

Metabolismul celecoxibului apare în ficat (> 90%) în principal datorită izoformei 2C9 a citocromului P 450. Acest citocrom nu participă la metabolismul marii majorități a medicamentelor (de exemplu, aminoglicozide, anticonvulsivante și medicamente care scad zahărul pe cale orală), prin urmare, atunci când se tratează cu celecoxib, nu este necesară ajustarea dozei medicamentelor luate împreună cu acesta. necesar.

FE: Celecoxibul are efecte antiinflamatorii și analgezice semnificative. Din punct de vedere al eficacității sale, celecoxibul în doză de 100-400 mg / zi nu este inferior ASA, naproxenului și diclofenacului. Este interesant de observat că efectele antiinflamatorii și analgezice ale medicamentului nu sunt dependente de doză. Atunci când este utilizat într-o doză mai mică de 100 mg / zi, efectul medicamentului este absent, în doza cuprinsă între 100 și 400 mg / zi, dar apare o creștere suplimentară a dozei de la 400 mg / zi la 1200 mg / zi practic nu duce la o creștere a efectului.

Deoarece celecoxibul nu are practic niciun efect asupra COX-1, acesta nu modifică agregarea plachetară și nu duce la dezvoltarea acțiunii antiplachetare.

Indicații de utilizare și regimuri de dozare: Celecoxib este utilizat pentru tratarea leziunilor inflamatorii cronice ale organelor sistemului musculo-scheletic:

osteoartrita - 100-400 mg / zi în 1 doză;

artrita reumatoidă - 200-800 mg / zi în 1-2 doze.

Deoarece există premise teoretice pentru posibila implicare a COX-2 în procesele de carcinogeneză în zona colorectală, dezvoltarea bolii Alzheimer, unii autori consideră celecoxibul ca un agent promițător pentru prevenirea acestor boli la persoanele în vârstă.

NE: Datorită selectivității sale ridicate pentru COX-2 și păstrării funcționării normale a izoformei fiziologice a COX-1, celecoxibul este considerat un AINS mai sigur decât inhibitorii de COX neselectivi.

Celecoxibul cauzează mai rar formarea de defecte ulcerative la nivelul mucoasei gastro-intestinale, nu duce la dezvoltarea sângerărilor din cauza scăderii agregării plachetare și nu are efect tocolitic (nu reduce tonul miometrului). La persoanele cu hipertensiune arterială, aportul său nu este însoțit de destabilizare a presiunii.

Cu toate acestea, speranțele inițiale pentru siguranța completă a inhibitorilor selectivi de COX-2 și a celecoxibului în sine nu s-au concretizat. S-a constatat acum că administrarea acestuia este însoțită de următoarele efecte nedorite:

După cum sa menționat mai devreme, celecoxibul nu provoacă dezvoltarea leziunilor ulcerative ale mucoasei gastrointestinale, dar întârzie procesul de vindecare a defectelor ulcerative preexistente. Se crede că acest lucru se datorează faptului că controlul asupra proceselor de reparare și mitoză a epiteliului tractului gastro-intestinal este efectuat de prostaglandine, care se formează sub influența COX-2.

Grupul sulfonanilidic al celecoxibului este capabil să provoace reacții alergice cutanate și sensibilizare încrucișată la medicamentele sulfonamidice și medicamentele orale care scad zahărul din grupul derivaților sulfonilureici.

1% dintre persoanele care au luat celecoxib mult timp au dezvoltat insuficiență renală acută.

Pentru celecoxib, precum și pentru nimesulidă, studiul CLASS (2000) și-a dovedit capacitatea de a induce dezvoltarea trombozei. Se crede că acest lucru se datorează faptului că sinteza tromboxanului A 2 este controlată în principal de COX-1, iar sinteza prostaciclinei este controlată de COX-2. Prin urmare, pe fondul blocării COX-2 în organism, poate să apară o predominanță a nivelului de tromboxan față de prostaciclină și agregarea plachetară va crește, până la dezvoltarea infarctului miocardic non-fatal.

Trebuie menționat, totuși, că studii mai recente efectuate în 2002 nu au confirmat concluziile studiului CLASS. Prin urmare, problema efectului celecoxibului asupra hemostazei rămâne deschisă până în prezent.

Administrarea de celecoxib la femei duce la dezvoltarea infertilității reversibile (a cărei frecvență a fost de 2 ori mai mare decât la populația martor a femeilor care nu au luat inhibitori de COX-2).

PV: capsule de 100 și 200 mg.

Rofecoxib (Rofecoxib, Vioxx) Pe lângă celecoxib, aparține puternicilor inhibitori selectivi ai COX-2. Mecanismul de acțiune al rofecoxibului este similar cu celecoxibul, dar partea arilfuranoză a moleculei joacă rolul de blocant al canalului principal hidrofob din acesta.

F K: Rofecoxibul este bine absorbit din tractul gastro-intestinal, dar atunci când doza este crescută, absorbția acestuia scade. Se crede că acest lucru este legat de caracteristicile de dizolvare ale medicamentului. Spre deosebire de celecoxib, acesta se leagă mai rău de proteine (-87%), dar totuși perioada sa de eliminare pe jumătate este mai lungă decât cea a celecoxibului și este de aproximativ 17 ore (prin urmare, rofecoxibul poate fi administrat o dată pe zi). Metabolizarea rofecoxibului are loc cu participarea izoformei citocromului P 450 3A4, care oxidează activ medicamentul atât în ficat, cât și în peretele intestinal.

FE: Rofecoxib are efecte analgezice, antiinflamatoare și antipiretice bine pronunțate. În același timp, ca și alți inhibitori selectivi de COX-2, îi lipsește activitatea antiplachetară.

Aplicare și dozare: Rofecoxib este utilizat pentru tratamentul osteoartritei și artritei reumatoide la o doză de 25 mg / zi o dată.

NE: În general, efectele nedorite ale rofecoxibului sunt similare cu cele ale celecoxibului.

PV: comprimate de 12,5 și 25 mg.

Medicamente care afectează în principal calea lipoxigenazei

metabolismul eicosanoidelor.

Clasificare:

Inhibitori ai 5-lipoxigenazei: zileuton;

Antagoniști ai receptorilor leucotriene cysLT 1: zafirlukast, montelukast, verlukast, pranlukast, tsinalukast, iralukast, pobilukast.

Zileuton (Zileuton, Zyflo) Zileuton a fost primul medicament care a afectat funcționarea căii lipoxigenazei metabolismului eicosanoid.

M D: În țesutul inflamat, o parte a acidului arahidonic, care se formează din fosfolipidele membranelor celulare, este metabolizată de calea lipoxigenazei. În acest caz, enzima 5-LOG oxidează acidul arahidonic mai întâi până la acidul 5-hidroperoxyeicosatetraenoic și apoi hidrolizează acest produs în leucotriena A4 (vezi Schema 3).

Metabolizarea ulterioară a LTA 4 poate continua de-a lungul a două căi alternative, alegerea fiecăreia dintre ele depinzând de tipul de celulă unde are loc reacția chimică.

În neutrofile și monocite, cu participarea oxigenului și a enzimei hidrolază, se formează LTB 4. În eozinofile, bazofile și mastocite, LTA 4 este conjugat cu SH-glutation cu LTC 4, care este degradat în continuare în LTD 4 și LTE 4. Procesele de sinteză a leucotrienelor sunt cele mai intense în țesuturile inflamate ale arborelui bronșic. Deci, la persoanele cu astm bronșic, acestea sunt de 5-10 ori mai intense decât la persoanele sănătoase.

În țesuturile țintă, leucotrienele acționează asupra receptorilor speciali ai membranei și provoacă răspunsuri (vezi tabelul 8.):

Tabelul 8. Efectele leucotrienelor și tipurile de receptori leucotrienici.

Leucotriene	Țesătură țintă	Receptor: efect
LTC 4, LTD 4, LTE 4	mușchii bronșici	cysLT 1: contracție bronșică, proliferare celulară
	glandele bronșice	cysLT 1: hipersecreție de mucus
		cysLT 1: permeabilitate crescută și edem cysLT 2: , apoi  TA, flux sanguin coronarian
	eozinofile	cysLT 1: chimiotaxie la locul inflamației
	n. vag	cysLT 1: Eliberarea ach și dezvoltarea bronhospasmului
	neutrofile	LT: chimiotaxie la locul inflamației

Astfel, leucotrienele contribuie la dezvoltarea bronhospasmului și la un atac de astm bronșic. În ceea ce privește puterea efectului bronhospastic, acestea sunt de 1000 de ori superioare histaminei (un agent de referință pentru simularea astmului la animale) 20.

Zileuton se leagă reversibil de centrul activ al 5-LOG și blochează sinteza tuturor leucotrienelor.

FE: Are un efect anti-astmatic. Luarea zileutonului reduce sinteza leucotrienelor și, ca urmare, probabilitatea de a dezvolta bronhospasm, scade edemul mucoasei bronșice.

Aplicare și dozare: Zileuton este utilizat pentru a preveni atacurile de astm bronșic (în special forma "aspirinei" de astm, care este declanșată de aportul de AINS care inhibă căile metabolice dependente de COX ale acidului arahidonic și compensează creșterea LOG-dependentă a acestuia metabolism). Pentru a opri un atac de astm deja dezvoltat, zileutonul nu este utilizat, deoarece sinteza leucotrienelor a fost deja finalizată, au reușit să activeze receptorii și să înceapă contracția celulară. Astfel, zileutonul este un mijloc de terapie planificată de bază (pe termen lung) pentru astm.

În ceea ce privește eficacitatea acțiunii anti-astmatice, zileutonul este inferior medicamentelor glucocorticosteroide și  2 -adrenomimetice. Utilizarea zileuton este de obicei recomandată în următoarele situații:

În astmul bronșic cu evoluție ușoară persistentă, zileuton este utilizat pentru monoterapie, ca singurul agent de bază.

În astmul bronșic moderat, este utilizat pe lângă terapia cu glucocorticosteroizi de bază, ca alternativă la ren 2 -adrenomimetice cu acțiune îndelungată (adică combinația „GCS +  2 -AM” poate fi înlocuită cu „GCS + Zileuton”). Utilizarea zileuton poate reduce uneori doza zilnică de steroizi luată cu 20%.

De obicei, zileuton se ia la 600 mg de 4 ori pe zi.

NE: cel mai semnificativ efect nedorit al zileutonului este hepatotoxicitatea sa, care limitează semnificativ utilizarea medicamentului.

PV: 600 mg comprimate.

Zafirlukast (Zafirlukast, Salută) MD: Zafirlukast se leagă de receptorii leucotriene tip cysteinyl cysLT 1 și îi blochează. În același timp, leucotrienele C 4, D 4 și E 4 nu sunt capabile să activeze acești receptori și provoacă efecte corespunzătoare din partea mușchilor netezi bronșici.

FE: Zafirlukast previne dezvoltarea unui atac de astm bronșic, reduce edemul mucoasei bronșice. Din păcate, zafirlukast nu poate elimina un atac de astm care s-a dezvoltat deja. după activarea receptorilor leucotrienici, procesul de contracție bronșică este declanșat de mediatori intracelulari, indiferent dacă receptorul rămâne asociat cu leucotroienul sau este deplasat de medicament.

Avea Zafirlukast are un efect antiinflamator slab - inhibă sinteza citokinelor pro-inflamatorii: IL-4,5 și GM-CSF (vezi tabelul 2.) și, prin urmare, suprimă procesele de inflamație cronică care au loc în arborele bronșic în astm.

Din punct de vedere al eficacității, administrarea de zafirlukast este comparabilă cu administrarea de steroizi inhalatori la o doză de 400-500 μg / zi (în echivalent beclometazonă). Prin urmare, dacă pacientul a luat anterior corticosteroizi la o doză de până la 400 mcg / zi la trecerea la zafirlukast, acestea pot fi anulate și dacă doza zilnică de steroizi a fost peste 400 mcg / zi, atunci poate fi redusă cu 200- 400 mcg / zi.

FC: Zafirlukast este bine absorbit când este luat pe cale orală. Aportul articular cu alimente reduce biodisponibilitatea zafirlukastului cu 40%. Metabolizarea medicamentului are loc în ficat cu participarea citocromului P 450 2C9. Derivații hidroxilați formați în timpul metabolismului sunt de 90 de ori mai puțin activi decât zafirlukastul însuși. Zafirlukast este excretat cu 90% cu bilă. Trebuie amintit că administrarea zafirlukastului este însoțită de inhibarea funcției citocromelor P 450 (în plus, nu numai izoformele 2C9, ci și 3A4, care sunt implicate în metabolismul marii majorități a medicamentelor).

Aplicare: Zafirlukast se administrează, de regulă, pe stomacul gol, pe cale orală, 20 mg de 2 ori pe zi, dacă este necesar, doza poate fi crescută la 40 mg de 2 ori pe zi.

Zafirlukast este utilizat pentru a preveni atacurile de astm la adulți și copii cu vârsta peste 12 ani. În astmul ușor, zafirlukast este utilizat ca monoterapie, iar în astmul moderat,

curs galben, de obicei pe lângă steroizii inhalatori 21. Trebuie amintit că administrarea zafirlukast nu este capabilă să oprească un atac de astm care a început deja.

NE: Zafirlukast este un agent cu nivel scăzut de toxicitate. Principalul său efect nedorit (deși destul de rar) este posibilitatea dezvoltării sindromului Churg-Strauss. Acest sindrom este o variantă a vasculitei eozinofile sistemice - o boală în care se dezvoltă inflamația autoimună a vaselor circulației pulmonare și apar următoarele simptome: creșterea atacurilor de astm, apariția infiltratelor asemănătoare norilor din eozinofile în țesuturile pulmonare, care pe radiografiile seamănă cu o imagine a pneumoniei, eozinofilie în sângele periferic.

În ultimii ani, s-a constatat că cel mai mare risc de a dezvolta acest sindrom este la pacienții care, înainte de începerea terapiei cu zafirlukast, au luat doze mari de glucocorticosteroizi și, după numirea zafirlukastului, au încetat brusc să le ia. Piatra principală a terapiei pentru sindromul Churg-Strauss este utilizarea dozelor mari de glucocorticosteroizi în mod sistemic (oral sau intravenos).

Este extrem de rar, administrarea de zafirlukast (în special la doze de peste 80 mg / zi) poate duce la dezvoltarea acțiunii hepatotoxice și poate fi însoțită de o creștere bruscă a nivelului de transaminaze din sângele periferic.

EF: tablete de 0,02 și 0,04.

Montelukast (Montelukast, Singulair) Montelukast seamănă cu zafirlukast prin mecanismul său de acțiune și efectele farmacologice principale, dar are o serie de caracteristici pozitive:

EF: 10 mg comprimate acoperite, 5 și 4 mg comprimate masticabile.

Medicamente cu activitate de prostaglandină.

Utilizarea prostaglandinelor naturale în practica medicală nu este întotdeauna posibilă. Acest lucru se datorează faptului că perioada existenței lor în organism este calculată în minute (de obicei nu mai mult de 10-15 minute), după care sunt distruse și își pierd ireversibil activitatea.

Tabelul 9 rezumă informații despre principalele medicamente cu activitatea prostaglandinelor și analogii lor sintetici.

Tabelul 9. Mijloace pe bază de prostaglandine și analogii lor sintetici.

Mijloace		O scurtă descriere a
		FE: Afectează receptorii EP din uter și îmbunătățește contracțiile ritmice ale acestuia. Efectul se manifestă indiferent de durata sarcinii și de prezența acesteia. Activează colagenaza colului uterin. Acest lucru duce la distrugerea rețelei de colagen din colul uterin, o creștere a conținutului de glicozaminoglicanii hidrofili și a acidului hialuronic din acesta. Drept urmare, colul uterin se înmoaie. FC: metabolismul are loc în țesutul pulmonar. Timpul de înjumătățire este de 2,5-5,0 minute. Indicații: Inducerea travaliului: gelul se injectează intravaginal cu 500 μg, apoi 500-1000 μg la fiecare oră sau perfuzie intravenoasă la o rată de 0,25 μg / min (dacă după 0,5 ore efectul nu se dezvoltă, rata crește la 0,5-1,0 μg / min). Avort: supozitoare de 20 mg la fiecare 3-5 ore perfuzie intravenoasă sau intravenoasă cu o rată inițială de 2,5 μg / min, după 0,5 ore, dacă este necesar, cresc la 5-10 μg / min. NE: tulburări ale uterului, bufeuri, greață, vărsături, diaree. PV: gel 0,5 mg în seringi de 3,0 g.
Dinoprost		FE: Acționează similar cu dinoprostona, dar efectul este mai puternic și mai dramatic. Indicații: Folosit pentru aceleași indicații ca și dinoprostona Avort până la 15 săptămâni: 250-1000 mg antraamnial la fiecare 1-2 ore. După 15 săptămâni de gestație: 40 mg o dată. Pentru inducerea travaliului: perfuzie intravenoasă la o rată de 5,0-7,5 mcg / min, crescând la fiecare 10-20 minute cu 2,5 mcg / min (rata maximă 25 mcg / min). NE: din tractul gastrointestinal - dureri abdominale, greață, vărsături, diaree; din partea sistemului cardiovascular - tahicardie, fluctuații ale tensiunii arteriale, bronhospasm. PV: soluție de 0,5% în fiole de 1 ml.
Alprostadil		FE: Provoacă vasodilatație și contracție a mușchilor netezi ai organelor interne. Când este injectat în penis, acest lucru duce la o creștere a umplerii sângelui corpului cavernos și la o contracție a sfincterelor lângă gura venelor, ceea ce contribuie la apariția și menținerea unei erecții. Reduce agregarea și îmbunătățește dezagregarea trombocitelor. FC: Metabolismul are loc în vasele plămânilor. Timp de înjumătățire de 0,5-1,0 min. Indicații: Tratamentul disfuncției erectile. Administrat intrauretral la 125-250 mcg o dată (nu mai mult de 2 ori pe zi). Este posibilă injecția intracavernă (în țesutul corpurilor cavernoase ale penisului). Tratamentul bolilor vasculare obliterante ale extremităților inferioare (ateroscleroză, endarterită, tromboangită etc.). Se administrează intravenos la 10-40 mg sub formă de perfuzie timp de 1-3 ore. NE: Durere în penis, priapism (apare la 4% dintre indivizi), hematoame cu injecție intracavernă, senzație de căldură în penis, fluctuații ale tensiunii arteriale, aritmii. PV: pulbere în fiole de 0,00002; 0,01 și 0,04; pelete pentru aplicarea penisului, 125, 250 și 500 mcg.
Latanoprost		FE: Este un promedicament. Esterazele din camera anterioară a ochiului sunt hidrolizate în acid fenilprostanoic, care activează selectiv receptorii FP ai vaselor sclerale, determinându-i să se extindă. Aceasta activează scurgerea fluidului intraocular de-a lungul tractului uveascleral (vase care leagă direct coroida și sclera), ocolind calea tradițională prin unghiul camerei anterioare a ochiului și a canalului Shlemov. Ca urmare, presiunea intraoculară scade. Indicații: Pentru controlul presiunii intraoculare în glaucomul cu unghi deschis. Injectați 1 picătură în ochi seara. Efectul se dezvoltă în 3-4 ore și durează până la 24 de ore. NE: Senzația unui corp străin în ochi, schimbarea pigmentării irisului (întunecarea), mărirea fisurii palpebrale. PV: soluție de 0,005% în flacoane de 1 ml.
Misoprostol		FE: Este un promedicament. După administrare orală, în peretele tractului gastro-intestinal, acesta suferă biotransformare în acid misoprostolic, care activează selectiv receptorii EP-prostaglandină ai celulelor parietale și mucoase ale stomacului. Ca urmare, scade atât rata de secreție bazală, nocturnă, cât și cea stimulată de alimente. Producția de mucus și bicarbonate crește. Efectul se dezvoltă după 30 de minute și durează 3 ore. Provoacă contracția mușchilor netezi ai intestinului și miometrului. FC: Un analog relativ stabil al PgE 1. Timpul de înjumătățire este de 20-40 de minute. Indicații: Prevenirea și tratamentul leziunilor erozive și ulcerative ale mucoasei gastro-intestinale cauzate de administrarea de AINS. Se administrează oral 200 mcg de 2-4 ori pe zi în timpul sau imediat după mese și înainte de culcare. NE: dureri abdominale, greață, vărsături, diaree; nereguli menstruale, algomenoree. PV: comprimate de 0,0002

DROGURI ANTI-ANTIDUALE

Iadul însuși a dat naștere gutei cu Spider:

La Fontaine a răspândit acest zvon în întreaga lume.

Nu voi agăța și nu voi măsura pentru el,

Cât de adevărat este și cum și de ce;

Mai mult, i se pare,

Strângând ochii, se poate crede în fabule.

Și, a devenit, nu există nicio îndoială

Ce naștere guta cu păianjen.

IN ABSENTA. Krylov „Guta și păianjenul”.

Medicamentele anti-gută sunt medicamente care sunt utilizate pentru a ameliora atacurile de gută, precum și pentru a le preveni în perioada interictală.

Guta este o boală metabolică ereditară asociată cu alterarea metabolismului purinelor, acumularea de acid uric în organism și manifestată prin atacuri repetate de artrită, datorită depunerii de urate în articulații și cartilaj. Uneori guta nu este ereditară și poate fi asociată cu o perioadă de descompunere intensă a acizilor nucleici din organism (de exemplu, atunci când o tumoră se descompune din cauza terapiei citostatice sau a radioterapiei).