Применять низкие дозы антигипертензивных средств на начальном этапе лечения, начиная с наименьшей дозировки препарата, с целью уменьшить неблагоприятные побочные эффекты. Если имеется хорошая реакция на низкую дозу данного препарата, но контроль АД все еще недостаточен, целесообразно увеличить дозировку этого препарата при условии его хорошей переносимости.
Использовать эффективные комбинации низких и средних доз антигипертензивных препаратов с целью максимального снижения АД и хорошей переносимости. При недостаточной эффективности первого препарата предпочтительно добавление малой дозы второго, чем повышение дозировки исходного. Перспективно использование фиксированных комбинаций препаратов в низких дозировках.
Проводить полную замену одного класса препаратов на другой при низком эффекте или плохой переносимости без увеличения дозировки или добавления другого препарата. При возможности применять препараты длительного действия, обеспечивающие эффективное снижение АД в течение 24 часов при однократном ежедневном приеме.
Комбинировать антигипертензивные препараты с препаратами, корригирующими факторы риска, прежде всего с дезагрегантами, гиполипидемическими, гипогликемическими препаратами.
Следует отметить, что в настоящее время в аптеках представлен широкий спектр различных лекарственных средств для лечения артериальной гипертонии, как новых, так и известных много лет. Под разными торговыми наименованиями могут выпускаться препараты с одним и тем же действующим веществом. Разобраться в них неспециалисту достаточно сложно, но, несмотря на обилие лекарств, можно выделить основные их группы, в зависимости от механизма действия:
Диуретики являются препаратами выбора для лечения гипертонии, особенно, у пожилых. Самые распространенные - это тиазиды (индапамид 1,5 или 2, 5 мг в сутки, гипотиазид от 12,5 до 100 мг в сутки в один прием утром)
Ингибиторы АПФ используются уже много лет, хорошо изучены и эффективны. Это такие популярные препараты как эналаприл (торговые названия Энап, Рениприл, Ренитек), фозиноприл (Фозинап, Фозикард), периндоприл (Престариум, Перинева) и др.
Сартаны (или блокаторы рецепторов к ангиотензину II) по механизму действия сходны с ингибиторами АПФ:
лозартан (Лазап, Лориста),
валсартан (Валз),
ирбесартан (Апровель),
эпросартан (Теветен).
Новый препарат из этой группы - азилсартан - выпускается под торговым названием Эдарби, используется в клинической практике в России с 2011 года, отличается высокой эффективностью и хорошо переносится.
Бета-блокаторы. В настоящее время используются высокоселективные препараты с минимальными побочными эффектами:
бисопролол (Конкор, Нипертен),
метопролол (Эгилок, Беталок),
небиволол (Небилет, считается наиболее селективным из современных бета-блокаторов) и др.
Антагонисты кальция по механизму действия подразделяются на 2 основные группы, что имеет важное практическое значение: дигидропиридиновые (амлодипин, фелодипин, нифедипин, нитрендипин и др.), недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем).
Другие препараты для лечения артериальной гипертонии: моксонидин (торговое название Физиотенз, Тензотран), антиагреганты (например, Кардиомагнил) используются при отсутствии противопоказаний, статины при наличии атеросклероза - также при отсутствии противопоказаний.
При недостаточном эффекте, может потребоваться добавление второго или третьего лекарственного препарата. Рациональные комбинации:
диуретик+бета-блокатор,
диуретик+иАПВ (или сартан),
диуретик+антагонист кальция,
Дигидропиридиновый антагонист кальция+бета-блокатор,
Антагонист кальция + иАПВ (или сартан).
Б оль выполняет различные функции и имеет несколько форм, которые очень важно различать между собой:
1. (сопровождающий) симптом;
2. (основная) часть синдрома;
3. (хроническое) заболевание;
4. предшественник определенного заболевания/манифестация этого заболевания.
Боль является «другом и защитником» человека и не должна игнорироваться. Это означает, что лечение боли не должно начинаться без выяснения ее причины. Однако особенность боли заключается в том, что она может стать и самостоятельным заболеванием.
В этом случае речь идет о «болезни боли», «спирали боли» (это означает, что боль может нарастать самостоятельно). На рисунке 1 изображен «треугольник боли» - психофизический комплекс ощущения боли.
Рис. 1. "Треугольник боли"
Как вы заметили, мы начали с выделения двух полярных аспектов (составляющих) боли, а именно: боли как проводника к этиологически курабельному субстрату, и боли как комплекса психофизических условий. Между ними существует большое количество смешанных и переходных форм. Эти формы встречаются у большого количества пациентов, находящихся в стационарах, а так - же у большей части так называемых «проблемных пациентов». Они относятся к группе случаев, где боль имеет многофакторные, часто соматические и психические причины , которые не могут быть устранены в ходе лечения, что приводит к постоянному повторному возникновению боли. Это особенно относится к пациентам, страдающим от головных болей и от радикулопатий .
В этом случае патоморфологическим субстратом являются дегенеративные изменения позвонков. И, как известно, эти изменения не могут быть устранены в ходе терапии. Тем не менее каждый врач должен оказать помощь пациенту, принести ему облегчение, хотя для это может потребоваться значительное количество времени. В этой связи концепция «излечения» должна рассматриваться, как относительная. Вместе с тем, если нам удается достичь улучшения самочувствия пациента, это уже значительное достижение. В связи с этим было создано понятие «реабилитация боли».
При анализе причин боли, возникающей при дегенеративных изменениях позвонков, выделяются следующие компоненты:
1) механическое раздражение нервных корешков;
2) раздражение болевых рецепторов на суставных поверхностях;
3) болезненное мышечное напряжение, приводящее к нарушению осанки, раздражению и т.д. (это может быть непосредственно выявлено при пальпации в форме так называемого «миогелоза»);
4) эти компоненты сопровождаются сосудистыми симптомами в форме локального раздражения сосудов с нарушением метаболического транспорта;
5) дополнительный психический компонент.
Наш «треугольник боли» (рис. 1) является графическим изображением всего процесса в целом. Рисунок 2 дает еще более наглядное представление о боли в виде «порочного круга боли» или «спирали боли».
Рис. 2. "Порочный круг боли". Формирование головной боли напряжения
План терапииЛечение боли, каким бы эффективным оно не было, не должно исключать выяснение этиологии боли. Только в этом случае функция боли как «друга и защитника» может проявить свое положительное свойство. Поэтому важно предупредить хронизацию заболевания под действием длительного использования анальгетических средств и транквилизаторов, а также развитие «немого привыкания» с последующей ятрогенной головной болью и соматическими осложнениями.
Лечение боли, каким бы эффективным оно не было, не должно исключать выяснение этиологии боли. Только в этом случае функция боли как «друга и защитника» может проявить свое положительное свойство. Поэтому важно предупредить хронизацию заболевания под действием длительного использования анальгетических средств и транквилизаторов, а также развитие «немого привыкания» с последующей ятрогенной головной болью и соматическими осложнениями.Если допустить предположение о том, что процесс боли имеет множественные детерминанты, для терапии боли может быть рекомендован следующий метод.
1. Обезболивающие препараты в высоких дозах для краткосрочной пульс-терапии, но не в качестве длительного лечения (из-за высокого риска развития привыкания, обычно в форме так называемого «немого привыкания», и побочных эффектов, которые могут долго не замечаться самим пациентом и врачом).
Дополнительно к обезболивающим средствам целесообразно назначение вазоактивных препаратов . Это становится еще более актуальным, если учесть, что большинство пациентов страдают от вазолабильной гипотензии, которая, как было доказано, вносит свой вклад в формирование головной боли. В качестве поддерживающей терапии могут быть использованы миотонолитические препараты .
2. Психотропные препараты могут оказывать дополнительное положительное воздействие на эмоциональное состояние пациентов. Сюда относятся нейролептики и/или антидепрессанты. Мы категорически предостерегаем от применения транквилизаторов у пациентов с хроническими болями, поскольку эта группа препаратов часто вызывает «немую зависимость» (Barolin, 1988).
3. Психотерапия может внести положительный психический вклад, а релаксация и гипноз могут непосредственно воздействовать на сосудистую и мышечную системы (никогда не забываете об этом!) (Barolin, 1987).
Кроме этого, имеется легкий психотропный эффект, выраженный в активации, мотивации и т.д.
4. Наконец, мы хотели бы упомянуть длительное медикаментозное лечение с этиологической точкой приложения (например сердечно-сосудистые средства). В этой связи наша инфузионная терапия может быть продолжена длительным приемом Актовегина в виде таблеток, покрытых оболочкой.
После краткого обзора терапевтического каталога акцент должен быть сделан на том, что различные варианты лечения не должны применяться просто в «клубке», а должны подбираться в соответствии с ключевыми симптомами в разумных комбинациях и последовательностях. Мы называем это полифармацией , направленной на ключевые симптомы (для более подробной информации см. Barolin, Hodkewitsch, Schmidt. «Schmerzrehabilitation»; Barolin & Kross «Pharmakotherapie in der Neurologie».).
В этом комплексе терапии важное место занимает начальная инфузионная терапия препаратом, обсуждаемым ниже. При парентеральном введении больших доз препарата облегчение боли достигается за очень короткий промежуток времени. Это приводит к прерыванию «спирали боли» сразу на нескольких участках. Конечно, такой подход оправдан, если он используется либо как основной, либо в качестве дополнительного к основной программе лечения, содержащей все описанные выше компоненты. Поэтому прежде чем перейти непосредственно к обсуждению инфузионной терапии определенным препаратом, мы хотели бы подчеркнуть, что она применялась в качестве начального этапа комплексной терапии, а не как самостоятельный подход. Такое подготовительное лечение имеет и другие преимущества, поскольку за время его проведения можно получить более полную информацию и поставить более полный и точный диагноз (см. также Barolin, 1986).
В качестве начальной инфузионной терапии хорошо зарекомендовал себя готовый раствор Долпасс в комбинации с вазоактивными веществами.
Долпасс содержит анальгетик (метамизол), спазмолитик (орфенадрин), витамин В 6 , сорбитол и аспартат калия и магния. Принцип действия анальгетического и спазмолитического компонентов хорошо известен. Витамины группы В давно применяются в качестве адьювантов в терапии боли. Сорбитол обладает определенным противоотечным действием, а аспартат калия и магния улучшает метаболизм.
Достаточная эффективность таких инфузий хорошо известна, и существует обширная документация по их применению, в том числе и работа Saurugg & Hodkewitsch. Вазоактивные препараты используются давно, и здесь следует упомянуть наиболее успешный из них.
В течение длительного периода времени мы применяли различные препараты в комбинации с инфузиями Долпасса. Проблемы могут быть связаны со внезапным снижением артериального давления, сопровождающимся нарушениями чувствительности, или с чрезмерным расширением сосудов, проявляющимся ощущением «тяжести» в голове и звоном в ушах. В этом отношении очень удачным оказался препарат Актовегин , поскольку он не вызывает таких побочных эффектов (у одного пациента отмечалась аллергическая экзантема, которая скорее всего была связана с приемом пиразолона). Частота возникновения побочных эффектов при приеме Актовегина может быть оценена как минимальная.
Актовегин (гемодериват) содержит как вазоактивный компонент, который усиливает кровообращение, так и другие компоненты, активирующие клеточный метаболизм.
Впечатляющие клинические результаты были получены Gaspar в более чем 50 нейрохирургических случаях с повреждениями спинного мозга, а также в работе Letzel & Schlichtiger у более 1500 пожилых пациентов с органическим синдромом. В последней группе улучшения отмечались и в психологических тестах, и в стандартизированных шкалах оценки симптомов.
Перечисленные выше активные компоненты оправдали теоретические ожидания при их практическом применении. В нашей клинике инфузии Долпасса обычно комбинируются с инфузиями Актовегина. В первые дни терапии (5, максимум 10 дней) назначается 8-12 внутривенных инфузий (1 флакон по 250 мл 10% раствора Актовегина и 1 флакон по 250 мл Долпасса), обычно однократно утром. Иногда инфузии разделяются на две по 250 мл утром и вечером. Эти два способа терапии не показали значимых различий между собой. Мы придерживаемся этого режима назначения препаратов и изменяем его лишь при необходимости в отдельных случаях.
Небольшие инфузии дважды в день предпочтительнее у пожилых пациентов, у которых однократное массивное введение жидкости может вызвать циркуляторные нарушения. Однократные утренние инфузии обычно назначаются тем пациентам, у которых физиотерапевтические процедуры проводятся во второй половине дня.
В связи с возможными относительными противопоказаниями, а также опираясь на собственный опыт, считаем что Актовегин не следует применять при наличии возбуждения, которое может усилиться, и в комбинации с препаратами, которые могут вызвать возбуждение нервной системы. Это относится к клинической картине с сильным психическим возбуждением или беспокойством, автономной депрессией, а также к приему антипаркинсонических препаратов у пожилых пациентов.
Обсуждение общих результатов
Результаты приведены в таблице 1.
Возраст пациентов варьировал от 17 до 77 лет и в среднем составил 42 года. Результаты получены путем длительного опроса пациентов во время двух или трех ежедневных визитов.
В этой связи мы хотели бы добавить, что такая анальгетическая вазоактивная терапия способна оказать временное положительное воздействие и на боль, обусловленную поражением какого-либо органа (например, боли при карциноме). Но у таких пациентов эффект продолжается всего несколько часов. У пациентов с хронической болью без органического субстрата - что подробно было описано выше - часто эффект увеличивается по продолжительности, и в сочетании с дополнительным воздействием других лечебных мероприятий может длиться месяцы и иногда даже годы (это оптимальный результат, к которому стоит стремиться в смысле прерывания патологического круга боли).
Благодаря хорошему эффекту даже при тяжелых органических поражениях данная инфузионная терапия получила определенное применение в нашей клинике.
В случаях симуляции «полная неэффективность лечения» часто констатируется с самого начала и до конца терапии. Для заключения о симуляции необходим целый ряд других критериев, таких как полная функциональная способность с нефизиологическим паттерном настроения, выявление предрасполагающих факторов в психодинамической эксплорации, и т.д.
Важно отметить, что среди проблемных пациентов часто встречаются те, кто симулирует свое состояние с целью получения медицинских заключений. Эти пациенты используют частые обращения к врачу и регулярную неэффективность терапии для получения медицинского заключения о раннем выходе на пенсию. Так что следует иметь в виду, что в число пациентов, у которых терапия оказалась неэффективна, входит и такая группа лиц.
Среди наших пациентов у 7 была выявлена симуляция состояния. Трое из них оказались в группе с неэффективностью терапии, а четверо - в группе с отсроченным эффектом от терапии. Вот почему после исключения этих пациентов наши материалы содержат только относительно малый процент неудавшейся терапии: только у каждого двенадцатого пациента (или 8%).
Если учитывать симулировавших пациентов, число неудавшихся случаев терапии возрастает до каждого шестого пациента (или до 16%).
Влияние на головную боль
Диагностическая схема головной боли, основанная на симптомах, разделяет пациентов на две основные группы, а именно: на «пароксизмальную» и «непароксизмальную» головную боль. Такое деление является только первым этапом в многоступенчатой диагностике, включающей симптоматические и этиологические феномены. Таблица 2 не отражает детали этого процесса, но она показывает, что основные группы головной боли имеют много общих симптомов, а также и генетических сходств. Таким образом, такое разделение на группы кажется обоснованным. Обсуждение материала в статье приводится с учетом разделения на группы по этой схеме.
На вопрос о том, как реагировали на терапию больные с различными типами головной боли, можно ответить следующим образом (см. Barolin 1986):
1. Термин головная боль напряжения используется для головной боли, изображенной на рисунке 2. Она составляет самую большую группу - более половины всех случаев (в нашей группе и в общей выборке пациентов с головной болью). У таких пациентов результаты оказались самыми слабыми, то есть несколько более половины пациентов имели быстрый и достаточный ответ на лечение. Тем не менее среди пациентов с головной болью напряжения также встречаются симулирующие лица («искаженный результат»).
2. Мигренеподобная головная боль наблюдалась у 25% наших пациентов. Особенность заключается в том, что обсуждаемая здесь терапия не подходит и для промежуточного лечения, и для купирования приступов типичной мигрени с длительными межприступными промежутками. Подходящими типами мигрени являются:
а) невралгоидная мигрень (кластерная головная боль в англо-американской литературе);
б) длительная мигрень в хронических случаях с аккумуляцией атак и/или сопутствующей продолжительной головной болью. По нашей классификации часть этих случаев может быть объединена в группу «мигреноидной цефалии».
3. Самая маленькая оставшаяся часть пациентов имеет острую головную боль , развившуюся в некоторых случаях при синуситах или как следствие простуды, или после биопсии.
Во 2-й и 3-й группах случаев неэффективности терапии не отмечалось совсем. Около 75% этих пациентов имели быстрый и хороший эффект от лечения.
Общая оценка результатов
Смело можно сказать, что инфузионная терапия с анальгетическим и спазмолитическими компонентами и метаболическими стимуляторами (в том числе и с вазоактивным действием) является важным инструментом в нашей клинической практике. Актовегин,
применявшийся в ее составе, доказал свою эффективность вследствие редких побочных эффектов и соответствия ожиданиям от его вспомогательного действия.
Заключение
В многогранной концепции диагностики и лечения боли вазоактивная парентеральная терапия с ее анальгетическим эффектом занимает важное место. С этой целью может с успехом использоваться комбинация Долпасса и Актовегина.
Тем не менее, это не подразумевает применение монотерапии. Пациенты с болью имеют очень сложное психофизическое состояние, и эффективная терапия с долговременным эффектом требует включения в терапевтическую концепцию всех аспектов боли.
По материалам Der praktische Arty, 629, 1038-1047 (1990)
Начинать лечение рекомендуется с низкой дозы препарата, для того чтобы избежать развития неблагоприятных побочных эффектов и резкого снижения АД. Если при приеме низкой дозы данного препарата АД снизилось, но еще недостаточно, то при условии хорошей переносимости целесообразно увеличить дозировку этого препарата. Обычно для проявления максимальной эффективности лекарства требуется около 3–4 недель. Таким образом, прежде чем увеличивать дозу препарата, следует некоторое время подождать. Перед увеличением дозы необходимо проконсультироваться с врачом.
Если вы плохо переносите лекарство или не отмечаете от него особого эффекта, то необходимо обратиться к врачу. В таких ситуациях препарат либо отменяют и заменяют на другой, либо к первому препарату добавляют второй.
Очень важно понимать, что подбор гипотензивной терапии – процесс постепенный, длительный и непростой. Необходимо настроиться на него и тесно сотрудничать со своим лечащим врачом. В данном случае лучше не торопиться, чтобы обеспечить плавное снижение АД, избегая резких перепадов. Не всегда сразу удается подобрать нужный вам препарат в нужной дозе. Для этого требуется время и наблюдение за вами. Индивидуальные реакции у разных гипертоников на один и тот же препарат весьма разнообразны и порой непредсказуемы. Прежде чем вы добьетесь успеха в снижении АД, врач может менять дозы, препараты и их количество. Наберитесь терпения, соблюдайте все рекомендации, этим вы поможете врачу и себе эффективнее справиться с АГ.
На сегодняшний день для снижения АД существуют такие лекарства, которые содержат в своем составе сразу два препарата. Поэтому, если врач вам назначил два препарата, то их можно принимать как по отдельности, так и некоторые из них в виде фиксированной комбинации в одной таблетке. Если вам удобнее принимать одну таблетку вместо двух, то посоветуйтесь с врачом, можно ли перейти на такую форму лекарства.
Желательно применять препараты длительного действия, обеспечивающие эффективное снижение АД в течение 24 часов при однократном ежедневном приеме. Это снижает вариабельность АД в течение суток за счет более мягкого и продолжительного эффекта. Кроме того, однократный режим приема лекарств гораздо легче соблюдать, чем двух- или трехкратный.
Медикаментозное лечение улучшает прогноз больного гипертонической болезнью лишь в тех случаях, когда лекарственный препарат, принимающийся регулярно, обеспечивает равномерное снижение АД на протяжении суток. Наибольшая частота острых сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда) наблюдается в утренние часы – «утренний подъем АД». В эти часы происходит резкий подъем АД, который рассматривается как пусковой механизм развития этих осложнений. В эти часы повышаются свертываемость крови и тонус артерий, в том числе мозговых и сердечных. В свете этого одним из принципов проведения антигипертензивной терапии должно быть воздействие на утренний подъем АД с целью профилактики осложнений в ранние утренние часы. Успешным предупреждением утреннего подъема АД является хорошо подобранная антигипертензивная терапия, снижающая среднесуточное АД, но если сохраняется утреннее повышение АД, необходимо подбирать препараты таким образом, чтобы уменьшить выраженность утренних подъемов АД, опасных развитием осложнений, и в первую очередь инсультов.
После достижения целевого уровня АД желательно продолжать регулярное наблюдение у врача и проходить ежегодное обследование.
Лечение АГ проводится постоянно или по сути дела у большинства пожизненно, так как его отмена сопровождается повышением АД. Однако при стойкой нормализации АД в течение 1 года и соблюдении мер по изменению образа жизни у некоторых пациентов возможно постепенное уменьшение количества и/или снижение доз принимаемых антигипертензивных препаратов. Такое решение должно исходить только от врача. Снижение дозы и/или уменьшение числа используемых медикаментов требует увеличения частоты визитов к врачу и проведения самоконтроля АД дома, для того, чтобы убедиться в отсутствии повторных повышений АД.
Часто высокое АД недооценивается в силу отсутствия болезненных ощущений. Пациенты перестают приходить к врачу и принимать выписанное лекарство. Быстро забывают полезные советы врача. Следует помнить, что артериальная гипертония, независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений, чревата грозными осложнениями. Поэтому важно поддерживать постоянный прием лекарств и регулярный контроль АД. Необходимо следить за тем, какое количество препарата у вас осталось, чтобы вовремя покупать лекарство и избежать пропусков в его приеме.
Джон Л. О у те. Грант Р. Вилкинсон (John A. Oates, Grant R. Wilkinson)
Количественные факторы, определяющие действие лекарственных средств
Безопасное и эффективное применение лекарственных средств предусматривает доставку их к тканям-мишеням в таких находящихся в достаточно узком диапазоне концентрациях, которые обеспечивали бы эффективность действия без проявлений токсичности. Это обеспечивается соблюдением режимов его введения, основанных на кинетических свойствах данного лекарственного средства и механизмах его доставки к мишеням. В этой главе изложены принципы выведения из организма и распределения лекарственного средства в органах и тканях, лежащие в основе оптимальных режимов введения больному нагрузочных и поддерживающих доз данного препарата, и рассмотрены случаи нарушения выведения лекарственного средства из организма (например, при почечной недостаточности). Уделено внимание также кинетическим основам оптимального использования данных об уровне содержания лекарственных средств в плазме крови.
Содержание лекарственного препарата в плазме крови после введения единичной дозы. Уменьшение уровня содержания лидокаина в плазме крови после его внутривенного введения, как показано на рис. 64-1, имеет двухфазный характер; такое снижение концентрации типично для многих лекарственных средств. Сразу после быстрого введения в организм по существу весь лекарственный препарат находится в плазме крови, а затем переносится в ткани, и отрезок времени, в течение которого происходит этот перенос, называется фазой распределения. Для лидокаина она составляет 30 мин, после чего происходит медленное снижение уровня содержания препарата, называемое фазой уравновешивания, или выведения, в течение которой уровни содержания лекарственного препарата в плазме крови и тканях находятся в псевдоравновесии.
Фаза распределения. Процессы, происходящие во время фазы распределения, зависят от того, будет ли уровень содержания лекарственного средства в месте локализации его рецептора близок к уровню его содержания в плазме крови. Если это условие будет соблюдено, то фармакологическое действие препарата в этот период (благоприятное либо неблагоприятное) может оказаться чрезмерным. Например, после введения небольшой дозы (50 мг) лидокаина его противоаритмическое действие проявится в раннем периоде фазы распределения, но прекратится, как только уровень содержания лидокаина упадет ниже минимально эффективного, даже в том случае, если равновесие между уровнями его содержания в плазме крови и в тканях достигнуто не будет. Таким образом, для достижения такого эффекта, который бы поддерживался и во время фазы уравновешивания, следует вводить большую единичную дозу или несколько маленьких доз. Однако токсичность высоких концентраций некоторых лекарственных средств, проявляющаяся во время фазы распределения, препятствует внутривенному введению такой единичной нагрузочной дозы, которая обеспечивала бы терапевтический уровень содержания препарата в течение фазы уравновешивания. Например, введение нагрузочной дозы фенитоина в виде однократной внутривенной инъекции может вызвать сердечно-сосудистый коллапс, обусловленный высокими уровнями содержания фенитоина во время фазы распределения. Если нагрузочная доза фенитоина вводится внутривенно, это следует делать дробно, с интервалами, достаточными для распределения предыдущей дозы препарата, прежде чем будет введена последующая (например, по 100 мг через каждые 3-5 мин). По этим же причинам нагрузочную дозу при внутривенном введении многих сильнодействующих лекарственных средств, быстро достигающих равновесных концентраций в местах локализации их рецепторов, вводят по частям.
Рис. 64-1. Концентрации лидокаина в плазме крови после внутривенного введения 50 мг препарата.
Время полувыведения (108 мин) - это время, необходимое для уменьшения любого заданного уровня содержания лидокаина во время фазы уравновешивания (Срначальное) до,половины первоначального значения. Ср0 представляет собой гипотетическое значение концентрации лидокаина в плазме крови в точке времени 0 в том случае, если бы равновесное состояние было достигнуто мгновенно.
При пероральном введении единичной дозы препарата, обеспечивающей попадание в систему кровообращени
я эквивалентного количества лекарственного средства, уровни его содержания в плазме крови во время фазы распределения возрастают не так резко, как после внутривенного введения. Поскольку абсорбция лекарственного препарата после перорального введения происходит постепенно и он попадает в систему кровообращения достаточно медленно, распределение большей части препарата будет окончено к тому времени, когда завершится его абсорбция. Так, новокаинамид, который почти полностью абсорбируется после перорального введения, можно вводить перорально в виде единичной нагрузочной дозы, равной 750 мг, почти не рискуя вызвать развитие гипотонии; тогда как внутривенно эту дозу препарата безопаснее вводить частями, примерно по 100 мг каждая, с интервалом в 5 мин, чтобы предотвратить развитие гипотонии во время фазы распределения в случае единовременного введения всей нагрузочной дозы.
Другие лекарственные средства поступают к местам их фармакологического действия во время фазы распределения медленно. Например, уровень содержания дигоксина в месте локализации его рецепторов (и его фармакологического действия) не соответствует уровню его содержания в плазме крови во время фазы распределения. Дигоксин транспортируется к своим сердечным рецепторам (или связывается с ними) на протяжении всей фазы распределения. Таким образом, уровень его содержания в плазме крови снижается в течение фазы распределения, длящейся несколько часов, в то время как уровень содержания в месте его действия и фармакологического эффекта возрастает. Только к концу фазы распределения, когда будет достигнуто равновесие уровней содержания дигоксина в плазме крови и на месте локализации рецепторов, концентрация препарата в плазме крови будет действительно отражать его фармакологический эффект. Должно пройти яе менее 6-8 ч, пока не закончится фаза распределения и можно будет ориентироваться на концентрацию дигоксина в плазме крови в качестве реального показателя для оценки лечебного эффекта.
Фаза уравновешивания. После того как распределение завершается достижением равновесия концентраций лекарственного препарата в плазме крови и в тканях, уровни содержания его начинают снижаться с одинаковой скоростью по мере того, как препарат выводится из организма. Поэтому фазу уравновешивания иногда называют также фазой выведения.
Выведение большинства лекарственных средств происходит как процесс первого порядка. Для процесса первого порядка во время фазы уравновешивания характерно то, что время, необходимое для уменьшения уровня содержания лекарственного препарата в плазме крови до половины его начального значения (период полувыведения, ti/,), одинаково независимо от того, какая именно точка на кривой изменения концентрации препарата в плазме крови будет выбрана в качестве начальной точки для выполнения измерения. Другой характерной чертой процесса первого порядка во время фазы уравновешивания является линейная зависимость величины концентрации препарата в плазме крови от времени на полулогарифмическом графике. Из графика, отражающего снижение концентрации лидокаина (см. рис. 64-1), видно, что время его полувыведения составляет 108 мин.
Теоретически процесс выведения никогда не завершается полностью. Однако с клинической точки зрения выведение можно считать завершенным после того, как будет выведено 90% введенной дозы. Поэтому в практике процесс выведения первого порядка считают завершенным по истечении 3- 4 периодов полувыведения.
Накопление лекарственного средства - нагрузочная и поддерживающая дозы. При повторном введении лекарственного средства количество его в организме будет накапливаться, если выведение первой дозы не завершено до введения второй, и как количество препарата в организме, так и его фармакологическое действие будут возрастать в случае продолжающегося введения до тех пор, пока их значения не достигнут плато. Накопление в организме дигоксина, вводимого в повторных поддерживающих дозах (без нагрузочной дозы), проиллюстрировано на рис. 64-2. Так как период полувыведения дигоксина составляет приблизительно 1,6 сут у больного с нормальной функцией почек, то к концу первых суток в организме останется 65% введенной дозы препарата. Таким образом, вторая доза увеличит количество дигоксина в организме (и средний уровень его содержания в плазме крови) до 165% того количества, которое осталось в организме после введения первой дозы. Каждая последующая доза будет приводить к накоплению все большего количества препарата в организме до тех пор, пока не будет достигнуто плато. При достижении плато, устойчивого состояния, в единицу времени в организм
Рис. 64-2. Накопление дигоксина во времени при введении единичной ежедневной поддерживающей дозы в отсутствие нагрузочной дозы.
Независимо от величины нагрузочной дозы после проведения поддерживающей терапии в течение времени, соответствующего 3-4 периодам полувыведения, количество лекарственного средства в организме определяется величиной поддерживающей дозы. Независимость уровней содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии от его нагрузочной дозы проиллюстрировано на рис. 64-3, из которого видно, что выведение любого лекарственного средства практически завершается через 3-4 периода его полувыведения.
Факторы, определяющие уровни содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания. Важным фактором, определяющим уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение фазы уравновешивания после введения единичной дозы, является степень распределения его в организме. Например, если распределение дозы в 3 мг крупномолекулярного лекарственного средства ограничивается объемом плазмы крови, равным 3 л, то его концентрация в плазме будет составлять 1 мг/л. Однако если лекарственное средство распределяется таким образом, что 90% его количества покидает плазму, то в 3 литрах ее объема останется только 0,3 мг, и концентрация этого лекарственного средства в плазме крови будет составлять 0,1 мг/л. Степень внесосудистого распределения в фазе уравновешивания может быть выражена кажущимся объемом распределения, или Vd, выражающим зависимость между количеством лекарственного средства в организме и его концентрацией в плазме крови в фазе уравновешивания:
Количество лекарственного средства в организме выражается в единицах массы (например, в миллиграммах), а его концентрация в плазме крови-в единицах массы, приходящейся на единицу объема (например, в миллиграммах на литр). Таким образом, Vd-это гипотетический объем, в котором было бы распределено некоторое количество лекарственного средства, если бы его концентрация во всем этом объеме была равна его концентрации в плазме крови. Хотя эта величина не отражает реальный объем, она представляется важной, поскольку определяет долю общего количества лекарственного средства, содержащегося в плазме крови, а следовательно, и ту его долю, которая будет выведена из организма. Приближенное значение Vd в фазе уравновешивания можно получить путем определения концентрации лекарственного средства в плазме крови во временной точке 0 (Ср0) при помощи обратной экстраполяции кривой фазы уравновешивания к временной точке 0 (см. рис. 64-1). Сразу после внутривенного введения лекарственного средства, когда его количество в организме во временной точке будет равно введенной дозе:
При введении крупномолекулярного лекарственного средства, упомянутого выше, величина Ср0 в 1 мг/л после введения дозы 3 мг, согласно формуле, указывает на то, что Vd - это реальный объем, равный объему плазмы крови. Однако этот случай является исключением, так как для большинства лекарственных средств величина Vd будет больше, чем объем плазмы крови; поглощение многих лекарственных средств клетками настолько значительно, что уровни их содержания в тканях превышают соответствующие значения в плазме крови. Для таких лекарственных средств гипотетическая величина Vd велика и превышает объем всей жидкости в организме. Например, величина Ср0, полученная путем экстраполяции после введения 50 мг лидоксина, составляет 0,42 мг/л, откуда следует, что величина Vd равна 119 л (см. рис. 64-1).
Поскольку выведение лекарственных средств из организма осуществляется главным образом почками и печенью, целесообразно рассматривать этот вопрос в соответствии с понятием клиренса. Например, в почках независимо от того, в какой степени выведение лекарственного препарата обусловливается фильтрацией, секрецией или реабсорбцией, конечным результатом является уменьшение концентрации лекарственного средства в плазме крови по мере его прохождения через этот орган. Степень уменьшения концентрации лекарственного средства выражается в виде коэффициента экстракции, или Е, который является постоянной величиной в течение всего времени, пока происходит выведение как процесс первого порядка:
Где Са - концентрация в плазме артериальной крови; Св - концентрация в плазме венозной крови.
Если экстракция завершена, то Е= 1. Если суммарный протекающий через почки в единицу времени поток равен Q (мл/мин), то общий объем плазмы, из которого полностью удаляется лекарственное средство в единицу времени (клиренс из организма, С1), определяется как Спочек = QE.
Если коэффициент почечной экстракции пенициллина равен 0,5, а поток плазмы через почки составляет 680 мл/мин, то почечный клиренс пенициллина будет равен 340 мл/мин. Если коэффициент экстракции высок, как в случае почечной экстракции аминогиппурата или печеночной экстракции пропранолола, то клиренс будет являться функцией кровотока в данном органе.
Клиренс лекарственного средства из организма - сумма клиренсов из всех органов выведения - служит самой лучшей мерой эффективности процессов выведения. Если лекарственное средство выводится и почками, и печенью, то:
Cl=Clпочек + Сlпечени
Таким образом, если у здорового человека пенициллин выводится посредством почечного клиренса, равного 340 мл/мин, и печеночного, равного 36 мл/мин, то общий клиренс составит 376 мл/мин. Если почечный клиренс снизится наполовину, то величина общего клиренса составит 170-1-36, или-206 мл/мин. При анурии общий клиренс будет равен печеночному клиренсу.
Во время каждого прохождения крови через орган выведения из организма может быть удалена только та доля лекарственного средства, которая находится в плазме крови. Чтобы установить влияние клиренса плазмы одним или несколькими органами на скорость выведения лекарственного препарата из организма, необходимо связать клиренс с объемом «плазменных эквивалентов», подлежащих очищению, т. е. с объемом распределения. Если объем распределения составляет 10000 мл, а клиренс равен 1000 мл/мин, то за 1 мин будет выводиться 1/10 доля всего количества лекарственного средства, находящегося в организме. Эту величину, Cl/Vd, называют константой долевой скорости выведения и обозначают символом k:
Умножив величину k на общее количество лекарственного средства, находящегося в организме, можно определить фактическую скорость выведения в любой данный момент времени:
Это общее для всех процессов первого порядка уравнение гласит, что скорость выведения вещества пропорциональна уменьшению его количества.
Поскольку период полувыведения t1/2 является временным выражением экспоненциального процесса первого порядка, он связан с константой долевой скорости выведения k следующим образом:
Если лекарственное средство присутствует в форменных элементах крови, расчет его экстракции и клиренса из крови более физиологичен, чем из плазмы; поскольку
Линейная зависимость между k и клиренсом креатинина дает возможность использовать k для расчета изменений в выведении лекарственного средства при уменьшении клиренса креатинина в случае почечной недостаточности. Период полувыведения связан с величиной клиренса нелинейной зависимостью. Зависимость
Отражает влияние клиренса и объема распределения на период полувыведения. Так, период полувыведения укорачивается при стимулировании фенобарбиталом активности ферментов, ответственных за печеночный клиренс лекарственного средства, и удлиняется, если почечный клиренс лекарственного средства снижается вследствие почечной недостаточности. Кроме того, укорочению периода полувыведения некоторых лекарственных средств способствует уменьшение объема их распределения. Так, например, если при сердечной недостаточности объем распределения уменьшается параллельно с уменьшением клиренса, снижение клиренса вызовет лишь очень небольшие изменения в продолжительности периода полувыведения лекарственного препарата, но уровень его содержания в плазме крови возрастет, как это происходит в случае с лидокаином. При лечении больных после передозировки лекарственных средств влияние гемодиализа на их выведение будет зависеть от объема распространения. Если объем распространения велик, как в случае трициклических антидепрессантов , выведение такого препарата, даже с помощью диализатора с высоким клиренсом, будет происходить медленно.
Величина доли лекарственного вещества, экстракция которой обеспечивается органами выведения, также определяется степенью связывания лекарственного средства с белками плазмы крови. Однако изменение степени связывания с белками будет значительно влиять на коэффициент экстракции только в тех случаях, когда выведение ограничивается не связанной с белками (свободной) фракцией лекарственного вещества в плазме. Степень влияния связывания лекарственного средства с белком на выведение зависит от его относительного сродства к процессу связывания с белками плазмы и к процессу выведения. Так, высокая степень сродства транспортной анионной системы почечных канальцев со многими лекарственными средствами обусловливает выведение как связанной, так и несвязанной их фракции из плазмы крови, а эффективность процесса удаления из крови большей части пропранолола печенью обеспечивается высокой степенью связывания препарата с белками плазмы.
Устойчивое состояние. При непрерывном введении лекарственного средства в условиях устойчивого состояния скорость введения будет равна скорости его выведения. Следовательно,
При соответствующих размерностях единиц количества, объема и времени.
Таким образом, если известен клиренс (С1), можно вычислить скорость введения, необходимую для достижения данного уровня содержания лекарственного средства в плазме крови. Определение клиренса лекарственного средства обсуждается в разделе, посвященном заболеваниям почек.
В том случае, если лекарственное средство вводят дробно, приведенную выше зависимость между его концентрацией в плазме крови и количеством, вводимым за один междозовый интервал, можно выразить следующим образом:
Средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови (Срсредняя) отражает возможные колебания уровня содержания лекарственного средства в плазме крови (выше или ниже его среднего значения) во время междолевого интервала (см. рис. 64-2).
При пероральном введении лекарственного средства только некоторая доля (F) введенной дозы может попасть в систему кровообращения. Низкая биодоступность его может быть обусловлена неудачным изготовлением лекарственной формы, которая не распадается или не растворяется в жидкостях пищеварительного тракта. Существующие стандарты контроля за изготовлением лекарственных форм снизили остроту этой проблемы. Абсорбция лекарственных средств после перорального введения может подавляться взаимодействием различных препаратов. Биодоступность снижается также в результате метаболизма лекарственного средства в пищеварительном тракте и/или в печени во время процесса абсорбции, что носит название эффекта первичного происхождения и представляет особенно важную проблему для тех лекарственных веществ, которые обильно экстрагируются этими органами. Часто это приводит к значительной разнице в степени биодоступности таких лекарственных средств у разных больных. Лидокаин, применяемый для купирования аритмий, не назначают перорально именно вследствие наличия у него высокого эффекта первичного прохождения. Лекарственные средства, вводимые внутримышечно, также могут иметь низкую биодоступность (например, фенитоин). При возникновении-какой-либо неожиданной реакции на введение лекарственного средства следует рассмотреть в качестве возможной причины этого вопрос о его биодоступности. Это также следует учитывать при расчете дозового режима:
Выведение лекарственных средств, не следующих кинетике процессов первого порядка. Выведение некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин, салицилаты и теофиллин, не следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка в тех случаях, когда их количества в организме находятся в терапевтическом диапазоне. Клиренс подобных лекарственных препаратов изменяется по мере снижения уровней их содержания в организме во время процесса выведения или после изменений вводимой дозы. Такой процесс выведения называют дозозависимым. В соответствии с этим продолжительность времени, в течение которого концентрация лекарственного средства снижается наполовину, уменьшается по мере снижения уровня его содержания в плазме крови; это половинное время не является истинным периодом полувыведения, поскольку термин «период полувыведения» относится к кинетическим закономерностям процессов первого порядка и является величиной постоянной. Выведение фенитоина-дозозависимый процесс, и при очень высоких уровнях его содержания (в токсическом диапазоне) половинное время выведения может превышать 72 ч. По мере снижения концентрации препарата в плазме крови клиренс увеличивается и двукратное снижение концентрации его в плазме будет достигнуто через 20-30 ч. Если выведение лекарственного средства следует кинетическим закономерностям процессов первого порядка, между уровнем его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии и величиной поддерживающей дозы существует прямая зависимость и удвоение дозы препарата должно привести к удвоению уровня его содержания в плазме крови. Однако если выведение лекарственных средств происходит в соответствии с кинетическими закономерностями дозозависимых процессов, увеличение вводимой дозы может сопровождаться непропорционально высоким возрастанием уровня содержания его в плазме крови. Так, при увеличении суточной дозы фенитоина с 300 до 400 мг уровень его содержания в плазме возрастает более чем на 33%. Степень этого увеличения непредсказуема, так как степень отклонения клиренса от закономерностей процесса первого порядка различна у разных больных. Выведение салицилатов при высоких уровнях их содержания в плазме крови также следует кинетическим закономерностям дозозависимого процесса, поэтому следует соблюдать осторожность при введении их в больших дозах, особенно детям. Метаболизм этанола также является дозозависимым процессом, что влечет за собой очевидные последствия. Механизмы, обусловлю вающие кинетические закономерности дозозависимых процессов, могут включать в себя насыщение, лимитирующее скорость метаболизма, или обратное угнетение продуктом реакции фермента, лимитирующего скорость метаболизма.
Индивидуализация лекарственной терапии
Для успешного проведения лечения очень важно знать факторы, модифицирующие действие того или иного лекарственного средства, поскольку это в значительной степени может обеспечить максимальную пользу и минимальный риск для каждого больного.
Изменение дозы лекарственного средства при заболеваниях почек. Если основным путем выведения лекарственного средства из организма является экскреция с мочой, то почечная недостаточность может приводить к уменьшению его клиренса и, следовательно, к замедлению выведения из организма. В таких случаях введение обычной дозы препарата приведет к большему накоплению его и повышенной вероятности токсических реакций. Для предотвращения этого следует так изменить дозировку, чтобы средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови больного, страдающего почечной недостаточностью, была такой же, как у больного с нормальной функцией почек, а устойчивое состояние наступало примерно через такой же промежуток времени. Это особенно важно в случае применения лекарственных средств, обладающих большим периодом полувыведения и узким диапазоном терапевтических доз (например, дигоксина).
Один из подходов состоит в том, чтобы вычислить долю нормальной дозы, которую следует вводить с обычным междозовым интервалом. Величину этой доли можно определить исходя или из клиренса данного лекарственного средства (Сl), или из константы (k) скорости выведения доли его дозы, основываясь на том, что и почечный клиренс, и величина k пропорциональны клиренсу креатинина (Сlкр). Клиренс креатинина лучше всего определять непосредственно, однако можно использовать и показатель содержания креатинина в сыворотке крови (Скр). Определяют величину клиренса с помощью следующего уравнения (для мужчин):
При расчете величины клиренса для женщин, полученную с помощью этого уравнения, величину следует умножить на 0,85. Такой способ расчета величины С1кр не пригоден для больных, страдающих тяжелой почечной недостаточностью (Скр> 5 мг/дл), или в случае быстро изменяющейся функции почек.
Расчет дозы исходя из величины клиренса. Расчет дозы лекарственного средства точнее всего производится на основе известного клиренса этого вещества. По имеющимся данным о клиренсе какого-либо лекарственного средства его дозу при почечной недостаточности (Дозапн) можно вычислить из следующего соотношения:
С1 = С1почечный + С1непочечный; где пн - почечная недостаточность,
Доза - поддерживающая доза при нормальной функции почек
(Clкp прибл. равно 100 мл/мин),
Сl - клиренс из всего организма при нормальной функции почек, Сlпн - клиренс из всего организма при почечной недостаточности. Величины клиренса в норме и клиренса при почечной недостаточности можно определить, используя приведенные в табл. 64-1 данные, из следующих соотношений:
Таблица 64-1. Клиренс лекарственных средств
Нормальные значения почечного клиренса - это не значения, которые соответствуют клиревсу креатинина, равному 100 мл/мин.
Доля дигоксина, абсорбируемая после его перорального введения, (F) равна приблизительно 0,75, а F ампициллина - 0,5. Один микрограмм пенициллина G=1,6ЕД.
Значения Сlпочечный, приведенные в табл. 64-1, определены при Сlкр=100 мл/мин, а значения почечного клиренса лекарственного средства при почечной недостаточности получены путем умножения Сlпочечный на частное от деления измеренного Сlкр (в мл/мин) на 100 мл/мин.
Для гентамицина в норме при значениях Сlпочечный 78 мл/мин и Сlнепочечный 3 мл/мин общий клиренс (Сl) равен 81 мл/мин. Следовательно, при Сlкр 12 мл/мин, Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 мл/мин. Если доза гентамицина сульфата в случае какого-либо заболевания при сохранной нормальной функции почек равна 1,5 мг/кг за 8 ч, то
Для больного с почечной недостаточностью эта расчетная доза будет обеспечивать такой же средний уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение междозового интервала, как и при нормальной функции почек; однако разница в величинах концентраций между их пиковыми и нижними значениями будет менее выраженной.
В некоторых случаях желательно вычислить такую величину дозы, которая обеспечивала бы определенный уровень содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии. Такой подход наиболее целесообразен в случае непрерывного внутривенного вливания лекарственного средства, при котором 100% вводимой дозы попадают в систему кровообращения. После того как клиренс данного лекарственного средства у больного с почечной недостаточностью будет рассчитан приведенным выше способом, необходимая доза определится из соотношения:
Где время, количество лекарственного средства и объем представлены в однородных единицах измерения:
Если поставленной при лечении задачей является поддержание у больного, обладающего клиренсом креатинина, равным 25 мл/мин, концентрации карбенициллина динатриевой соли в плазме крови на уровне 100 мкг/мл, то скорость введения (на основе данных табл. 64-1) рассчитывается следующим образом:
Таблица 64-2. Вычисленные значения доли обычной дозы лекарственного средства, необходимой для больного с клиренсом креатинина, равным 0 (долевая доза0), и средние значения константы суммарной долевой скорости выведения для больного с нормальной функцией почек (k)
Рис. 64-4. Номограмма для определения величины долевой дозы у страдающих почечной недостаточностью больных (способ пользования номограммой описан в тексте).
Следовательно, карбенициллина динатриевую соль следует вводить со скоростью 2700 мкг/мин.
Если метод расчета дозы, основанный на достижении желательного уровня содержания лекарственного средства в плазме крови, будет применен при интермиттирующем его введении, то особое внимание следует уделить тому, что этот расчет базируется на среднем уровне содержания лекарственного средства в плазме и пиковые уровни его содержания будут выше. Кроме того, если вводимое перорально лекарственное средство не полностью абсорбируется, то полученную расчетом дозу следует разделить на значение доли (F), попадающей в систему кровообращения (см. выше).
Расчет дозы исходя из величины константы долевой скорости выведения (k). Для многих лекарственных средств отсутствуют данные об их клиренсе при почечной недостаточности. В этих случаях долю нормальной дозы, необходимую для такого больного, можно приблизительно рассчитать, основываясь на величине отношения константы долевой скорости выведения из организма при почечной недостаточности (kпн) к аналогичной константе при нормальной функции почек (k). Такой подход предполагает, что заболевание почек не влияет на распределение лекарственного средства (Vd), и его доза может быть рассчитана исходя из величины клиренса:
Поскольку отношение kпн/k представляет собой долю обычной дозы, применяемой при данной степени тяжести почечной недостаточности, его называют долевой дозой; определяется оно на основе данных, приведенных в табл. 64-2, и на соответствующей номограмме (рис. 64-4). В табл. 64-2 приведены значения доли обычной дозы лекарственного средства, требуемой при клиренсе креатинина, равном 0 (долевая дозао). На номограмме долевая доза представлена в виде функции клиренса креатинина.
Для расчета долевой дозыпн в табл. 64-2 находят соответствующую величину долевой дозы0, наносят ее значение на левую ось ординат номограммы, приведенной на рис. 64-4, и соединяют эту точку прямой линией с правым верхним углом номограммы. Полученная линия показывает величину долевой дозы в диапазоне значений клиренса креатинина от 0 до 100 мл/мин. Точка пересечения перпендикуляра, восстановленного из точки измененного клиренса креатинина (на оси абсцисс), и линии долевой дозы представляет собой координату величины долевой дозы (на оси ординат), соответствующей этому конкретному значению клиренса креатинина. Например, если больному, обладающему клиренсом креатинина, равным 20 мл/мин, требуется введение пенициллина G для лечения инфекции, которая у больного с нормальной функцией почек лечится введением 10000000 ЕД в сутки, то соответствующая доза будет равна 2800000 ЕД в сутки. Эта доза получается путем нанесения на ось ординат величины долевой дозы0 пенициллина G (0,1) и соединения ее прямой линией с верхним правым углом номограммы (см. рис. 64-4). На этой линии долевой дозы для пенициллина G координата для величины клиренса креатинина, равной 20 мл/мин, соответствует величине долевой дозы, равной 0,28 на оси ординат. Следовательно, требуемая доза будет равна 0,28 10000000 ЕД в сутки.
Нагрузочная доза. В дополнение к корректировке поддерживающей дозы при почечной недостаточности необходимо уделить внимание также нагрузочной дозе. Поскольку эта доза предназначена для быстрого доведения концентрации лекарственного средства в плазме крови или, в особенности, уровня его содержания в организме до уровней, соответствующих устойчивому состоянию, нет необходимости изменять обычную нагрузочную дозу, если ее применяют в норме. Выведение многих лекарственных средств происходит достаточно быстро, так что время, необходимое для достижения устойчивого состояния, невелико, и не возникает необходимости применять нагрузочную дозу. С другой стороны, при почечной недостаточности, когда период полувыведения может значительно увеличиться, период накопления может стать недопустимо длительным. В таком случае нагрузочную дозу можно вычислить приведенным выше способом (см. подраздел «Накопление лекарственного средства») применительно к дробному введению лекарственного средства. Примерную величину нагрузочной дозы для непрерывного введения можно определить (когда все единицы согласуются между собой) следующим образом:
Общие соображения относительно определения величины дозы при почечной недостаточности. Вследствие различий в объемах распределения и скорости метаболизма вычисленные значения доз лекарственных средств при почечной недостаточности представляют определенную ценность как позволяющие предотвратить использование завышенных или заниженных доз лекарственных препаратов для большинства больных. Однако наиболее адекватными величины поддерживающих доз будут в том случае, если при необходимости корректировки дозы учитываются действительные уровни содержания лекарственного средства в плазме крови.
При выполнении всех приведенных выше расчетов предполагается, что непочечный клиренс и непочечное значение k при почечной недостаточности - величины постоянные. Фактически же в случае, если почечной недостаточности сопутствует сердечная недостаточность, метаболический клиренс многих лекарственных средств будет сниженным. Соответственно, если при сердечной недостаточности используют лекарственный препарат с узким терапевтическим индексом, такой как дигоксин, было бы разумной предосторожностью при расчете дозы приблизительно наполовину снизить величину непочечного клиренса (или k).
При почечной недостаточности также может происходить накопление активных или токсичных метаболитов лекарственных средств. Например, меперидин (лидол) выводится из организма главным образом посредством метаболизма, и его концентрации в плазме крови при почечной недостаточности меняются мало. Однако концентрация одного из его метаболитов (нормеперидина) в плазме крови заметно возрастает при нарушении его почечного выведения. Так как нормеперидин обладает большей судорожной активностью, чем меперидин, его накопление в организме больных с почечной недостаточностью, возможно, является причиной появления таких признаков возбуждения центральной нервной системы, как раздражительность, подергивание и судорожные припадки, развивающиеся в результате введения больших доз меперидина.
Метаболит новокаинамида М-ацетилновокаинамид действует на сердце аналогично действию его родительского препарата. Поскольку М-ацетилпрокаинамид выводится почти полностью почками, его концентрация в плазме крови возрастает при почечной недостаточности. Таким образом, нельзя оценить токсический эффект прокаинамида при почечной недостаточности, не учитывая действия его метаболитов.
Болезни печени. В отличие от предсказуемого уменьшения почечного клиренса лекарственных средств в случае снижения клубочковой фильтрации невозможно сделать общий прогноз влияния поражений печени на биотрансформацию лекарственных средств (гл. 243). Например, при гепатите и циррозе диапазон изменений клиренса лекарственного средства может уменьшаться или увеличиваться. Даже при запущенной гепатоцеллюлярной недостаточности величина клиренса лекарственного средства обычно уменьшается в 2-5 раз по сравнению с нормой. Однако степень таких изменений невозможно предсказать по результатам обычных исследований функции печени. Следовательно, даже в тех случаях, когда есть подозрение на нарушение печеночного клиренса лекарственного средства, нет оснований для корректировки дозового режима его введения, кроме оценки клинической реакции и определения его концентрации в плазме крови.
Особая ситуация возникает при портокавальном шунтировании, поскольку в этом случае уменьшается эффективный печеночный кровоток. В большей степени это оказывает влияние на те лекарственные средства, которые в норме имеют высокий индекс печеночной экстракции, поскольку их клиренс является главным образом функцией кровотока и уменьшение его приводит к снижению клиренса таких лекарственных средств (например, пропранолола и лидокаина). Кроме того, доля введенной перорально дозы лекарственного препарата, достигающая системы кровообращения, увеличивается, поскольку лекарственное средство минует печень во время процесса абсорбции, избегая тем самым метаболизма первичного прохождения в этом органе (например, меперидин, пентазоцин).
Нарушения кровообращения - сердечная недостаточность и шок. В условиях сниженной перфузии тканей происходит перераспределение минутного объема сердца таким образом, чтобы сохранить приток крови к сердцу и головному мозгу за счет других тканей (гл. 29). Вследствие этого лекарственное средство локализуется в меньшем объеме распределения, повышается концентрация его в плазме крови и в результате ткани подвергаются воздействию этой более высокой концентрации. Если головной мозг или сердце чувствительны к этому лекарственному препарату, их реакция на введение его меняется.
Кроме того, снижение перфузии почек и печени прямо или опосредованно нарушает выведение лекарственного средства этими органами. Таким образом, при тяжелой застойной сердечной недостаточности, геморрагическом или кардио-генном шоке реакция на обычную дозу лекарственного средства может быть чрезмерной, что потребует изменения величины дозы. Например, при сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается приблизительно на 50% и терапевтические уровни содержания его в плазме крови достигаются при скорости введения, равной примерно половине от необходимой в обычных условиях. Наблюдается также значительное уменьшение объема распределения лидокаина, что приводит к необходимости снижения нагрузочной дозы. Считают, что подобные ситуации характерны для прокаинамида, теофиллина и, возможно, хинидина. К сожалению, не существует прогностических признаков изменений фармакокинетики такого типа. Поэтому нагрузочные дозы должны быть заниженными и длительное лечение следует осуществлять при тщательном контроле клинических признаков токсичности и уровней содержания лекарственного средства в плазме крови.
Нарушение процессов связывания лекарственного средства с белками плазмы. Многие лекарственные средства циркулируют в плазме крови, будучи частично связанными с белками плазмы. Поскольку лишь несвязанное, или свободное, лекарственное средство может быть доставлено в фазе распределения к месту его фармакологического действия, лечебный эффект будет определяться не общей концентрацией циркулирующего в крови лекарственного средства, а концентрацией его свободной фракции. В большинстве случаев степень связывания лекарственного средства с белками постоянна во всем диапазоне терапевтических концентраций, так что индивидуализация терапии на основе общих уровней содержания лекарственного средства в плазме крови не вызовет значительной ошибки. Однако в случае таких состояний, как гипоальбуминемия, заболевания печени и почек, степень связывания, в особенности кислых или нейтральных лекарственных средств, снижается, и поэтому при любом значении уровня содержания препарата в плазме крови концентрация его свободной фракции повышается и возрастает риск токсического действия. При других состояниях, например инфаркте миокарда, хирургических операциях, злокачественных заболеваниях, ревматоидном артрите и ожогах, приводящих к повышению в плазме крови концентрации реактанта острой фазы - ?1-кислого гликопротеина, возникнет противоположный эффект от основных лекарственных средств, связанных с этой макромолекулой. К числу лекарственных средств, для которых подобные изменения играют важную роль, относятся те, у которых в норме с белками плазмы связана большая их часть (>90%), поскольку небольшие колебания в степени связывания вызывают значительное изменение в количестве лекарственного средства, находящегося в свободном состоянии.
Последствия этих изменений в степени связывания с белками, особенно в отношении общего уровня содержания в плазме, определяются тем, зависят ли клиренс и распределение лекарственного средства от концентрации несвязанной фракции или же от общей концентрации в плазме крови. Для многих лекарственных средств выведение и распределение ограничиваются в основном их несвязанной фракцией, и поэтому снижение степени связывания ведет к увеличению клиренса и распределения. В результате этих изменений уменьшается период полувыведения. Изменение дозового режима в условиях пониженной степени связывания лекарственного средства с белками плазмы сводится к тому, что суточную дозу следует вводить не однократно, а разделив ее на части, с интервалами. Индивидуализация терапии в подобных случаях должна основываться на клинических, реакциях больного или на концентрации несвязанной фракции лекарственного средства в плазме крови. При этом важно, чтобы больному не вводилось лекарственное средство в количествах, рассчитанных на основе обычного терапевтического диапазона доз, определяемых по общей концентрации лекарственного средства в плазме крови, поскольку это приведет к чрезмерным реакциям организма на препарат и к возможным токсическим эффектам.
В том случае, если лекарственные средства связываются с ai-кислым гликопротеином, вызванное заболеванием увеличение степени связывания вызовет противоположный эффект-снижение клиренса лекарственного средства и его распределения. В соответствии с этим введение лидокаина с постоянной скоростью для купирования аритмии после инфаркта миокарда приводит к его накоплению в организме. Однако клиренс свободной и фармакологически активной фракции лекарственного средства остается по существу неизмененным. Крайне важно, чтобы необходимая для больного доза не определялась на основе общей концентрации препарата в плазме крови, поскольку это было бы связано с субтерапевтическими уровнями содержания его несвязанной фракции.
Взаимодействие между различными лекарственными средствами
Действие некоторых лекарственных средств может быть существенно изменено введением других веществ. Такое взаимодействие может воспрепятствовать достижению поставленных перед лечением целей, вызвав усиление действия лекарственного препарата (с неблагоприятными последствиями) или же, напротив, снизив его эффективность. Взаимодействие лекарственных средств следует учитывать при дифференциальной диагностике непредвиденных реакций больного на их введение, имея в виду, что больной часто приходит к врачу, уже имея достаточный опыт приема разных лекарственных средств по поводу предшествующих заболеваний. Детальное ознакомление с историей употребления больным различных лекарств сведет к минимуму элементы непредсказуемости при проведении лечения; следует проверить применявшиеся больным лекарственные средства, а в случае необходимости обратиться к фармакологу для уточнения медикаментозного анамнеза.
Существует два основных типа взаимодействия между лекарственными средствами. фармакокинетические взаимодействия - возникающие в результате изменения доставки лекарственных средств к местам их действия и фармакодинамические - при которых способность органов или систем-мишеней реагировать на данное лекарственное средство оказывается измененной воздействием других веществ.
Индекс взаимодействия лекарственных средств, обсуждаемых в этой главе, приведен в табл. 64-3. В нее включены те типы взаимодействий, влияние которых на больных подтверждено и проверено, а также несколько потенциально опасных типов, сведения о которых взяты из экспериментальных данных или сообщений об отдельных случаях, позволяющих предположить вероятность их существования.
I. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие сниженное поступление лекарственного средства к месту его действия. А. Нарушение всасывания в пищеварительном тракте. Холестирамин (ионообменная смола) связывает тироксин, трийодтиронин и сердечные гликозиды с достаточно высокой степенью сродства, нарушая тем самым процесс их всасывания из пищеварительного тракта. Возможно, что подобное действие холестирамина распространяется и на другие лекарственные средства, в связи с чем применять его больному в течение 2 ч после введения лекарственных препаратов не рекомендуется. Ионы алюминия, присутствующие в антацидных средствах, образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами, предотвращая тем самым их всасывание. Абсорбцию тетрациклинов таким же образом блокируют ионы железа. Суспензии каолин-пектина связывают дигоксин, и в тех случаях, когда эти препараты вводят одновременно, абсорбция дигоксина снижается почти вдвое. Однако если каолин-пектин ввести через 2 ч после применения дигоксина, абсорбция его не изменится.
Кетоконазол (Ketoconazole) как слабое основание хорошо растворяется только при кислом значении рН. Таким образом, антагонисты 2-гистамина, например циметидин, нейтрализуя рН желудочного содержимого, нарушают процесс растворения и последующей абсорбции кетоконазола. Аминосалицилат при пероральном введении препятствует абсорбции рифампицина, механизм этого взаимодействия неизвестен.
Нарушение всасывания приводит к уменьшению общего количества абсорбируемого лекарственного средства, снижает площадь под кривой уровней его содержания в плазме крови, пиковые концентрации в плазме, а также уменьшает концентрацию препарата при устойчивом состоянии.
Б. Индуцирование печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В тех случаях, когда выведение лекарственного средства из организма обусловлено главным образом его метаболизмом, увеличение скорости метаболизма уменьшает количество лекарственного препарата, достигающего места своего воздействия. Преобразование большинства лекарственных средств благодаря достаточно большой массе органа, обильному кровотоку и концентрации метаболизирующих ферментов осуществляется в печени. Начальный этап метаболизма многих лекарственных средств происходит в эндоплазматической сети вследствие наличия группы изоферментов оксидазы смешанного действия. Эти системы ферментов, содержащие цитохром Р450, посредством различных реакций, включающих ароматическое гидроксилирование, N-деметилирование, О-деметилирование и сульфооксидирование, окисляют молекулу лекарственного вещества. Продукты этих реакций, как правило, более полярны и в результате с большей легкостью экскретируются почками.
Биосинтез некоторых изоферментов оксидазы смешанного действия находится под регуляторным контролем на транскрипционном уровне, и их содержание в печени может быть индуцировано некоторыми лекарственными средствами. Фенобарбитал является прототипом таких индукторов, а все барбитураты, применяемые в клинической практике, способствуют увеличению количества изоферментов оксидазы смешанного действия. Индуцирование фенобарбиталом происходит при использовании его в дозах, составляющих всего лишь 60 мг в сутки. В результате воздействия на организм человека хлорорганических инсектицидов (например, ДДТ) и хронического употребления алкоголя индукцию оксидаз смешанного действия могут также вызывать рифампицин, карбамазепин, фенитоин и ноксирон.
Под действием фенобарбитала и других индукторов снижаются уровни содержания в плазме крови таких лекарственных средств, как варфарин, дигитоксин, хинидин, циклоспорин, дексаметазон, преднизолон (активный метаболит преднизона), пероральные противозачаточные стероиды, метадон, метронидазол и метирапон. Все эти взаимодействия имеют несомненное клиническое значение. Введение больному кумариновых антикоагулянтов достаточно рискованно в тех случаях, когда достижение соответствующего уровня активности противосвертывающей системы крови обеспечивается сочетанным действием кумаринового препарата и какого-либо лекарственного средства, индуцирующего ферменты печени. Если прекратить введение подобного индуктора, то концентрация кумаринового антикоагулянта в плазме крови возрастает, а это приведет к чрезмерному понижению свертываемости крови. Барбитураты понижают уровень содержания фенитоина в плазме крови у некоторых больных, но клинически действие таких пониженных концентраций этого препарата может не проявляться, возможно, за счет противосудорожной активности самого фенобарбитала.
Степень индуцирования метаболизма того или иного лекарственного средства неодинакова у разных индивидов. Так, у одних больных фенобарбитал вызывает заметное ускорение метаболизма, в то время как у других - весьма незначительное.
Помимо индуцирования определенных изоферментов оксидазы смешанного действия, фенобарбитал увеличивает приток крови к печени и ток желчи, активизирует гепатоцеллюлярный транспорт органических анионов. Индуцирующие вещества могут также усиливать конъюгацию лекарственных средств и билирубина.
В. Угнетение целлюлярного поглощения лекарственного средства или его связывания. Антигипертензивные лекарственные средства гуанидинового ряда - октадин и??нидин - транспортируются к месту их действия в адренергических нейронах посредством мембранной транспортной системы биогенных аминов, основная физиологическая функция которой состоит в повторном поглощении адренергического нейромедиатора. Эта транспортировка требует определенных энергетических затрат и осуществляется в зависимости от градиента концентрации. Ингибиторы поглощения норадреналина предотвращают поступление антигипертензивных средств гуанидинового ряда в адренергические нейроны, блокируя тем самым их фармакологическое действие. Поскольку трициклические антидепрессанты являются сильнодействующими ингибиторами поглощения норадреналина, сопутствующее введение клинических доз этих препаратов, включая дезипрамин, протриптилин, нортриптилин и амитриптилин, почти полностью блокирует антигипертензивное действие октадина и??нидина. Хотя доксепин и аминазин - не столь сильнодействующие ингибиторы поглощения норадреналина, как трициклические антидепрессанты, при введении их в дозах, равных или превышающих 100 мг/сут, они начинают действовать как антагонисты антигипертензивных препаратов гуанидинового ряда, причем этот эффект определяется величиной дозы. У больных с тяжелой формой гипертензии утрата контроля над величиной артериального давления в результате подобного взаимодействия этих лекарственных средств может привести к инсульту и развитию злокачественной гипертензии.
Фенамин также противодействует антигипертензивному эффекту октадина, вытесняя последний из места его действия в адренергическом нейроне (гл. 196). Эфедрин - компонент многих лекарственных сочетаний, применяемых при лечении бронхиальной астмы,-также противодействует фармакологическому эффекту октадина, вероятно, как посредством угнетения его поглощения, так и путем вытеснения из нейрона.
Антигипертензивное действие клофелина, снижающего артериальное давление посредством уменьшения выхода симпатолитических средств из регулирующих артериальное давление центров, расположенных в заднем мозге (гл. 196), также частично ослабляется трициклическими антидепрессантами.
II. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие повышенное поступление лекарственных средств. А. Угнетение метаболизма лекарственного средства. Если активная форма лекарственного препарата выводится главным образом в результате биотрансформации, угнетение его метаболизма приведет к уменьшению клиренса, увеличению периода полувыведения и накоплению в организме при проведении поддерживающей терапии, что вызовет развитие серьезных неблагоприятных эффектов.
Циметидин служит сильнодействующим ингибитором окислительного метаболизма варфарина, хинидина, нифедипина, лидокаина, теофиллина, фенитоина и анаприлина. Применение этих лекарственных препаратов в сочетании с циметидином приводит к развитию множества неблагоприятных реакций, чаще тяжелых. Циметидин - более сильнодействующий ингибитор оксидаз смешанного действия, чем ранитидин - антагонист - 2-гистамина. Поэтому введение ранитидина в дозах по 150 мг два раза в сутки" не вызывает угнетения окислительного метаболизма большинства лекарственных средств; в тех же случаях, когда элиминация лекарственного средства снижается, действие ранитидина менее выражено, чем действие циметидина, и не влечет за собой ощутимых фармакодинамических последствий. Однако если дозы ранитидина превышают 150 мг, наступает значительное угнетение окисления лекарственного средства.
Метаболизм фенитоица нарушается под влиянием целого ряда лекарственных препаратов. Клофибрат, фенилбутазон, хлорамфеникол, дикумарин и изониазид более чем в два раза увеличивают уровень его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии. Расстройство метаболизма бутамида с развитием тяжелой гипогликемии может быть результатом сочетанного введения клофибрата, бутадиона и левомицетина. Нарушение свертываемости крови под действием варфарина может возникать в результате угнетения его метаболизма тетурамом, метронидазолом или бутадионом или вследствие употребления алкоголя. Варфарин вводят в организм в виде рацемической смеси, и его изомер S (-) обладает в пять раз более сильным противосвертывающим действием, чем изомер R (+). Бутадион селективно угнетает метаболизм изомера S(-), и только специальные исследования позволяют выявить значительное понижение его метаболизма, вызванное фенилбутазоном.
Азатиоприн легко превращается в организме в активный метаболит - 6-меркаптопурин, который в свою очередь окисляется ксантиноксидазой до 6-тиомочевой кислоты. Совместное введение аллопуринола (сильнодействующий ингибитор ксантиноксидазы) с азатиоприном или с 6-меркаптопурином в стандартных дозах приводит к развитию угрожающей жизни больного, токсичности (угнетению костного мозга).
Б. Угнетение выведения лекарственного средства почками. Выделение из организма целого ряда лекарственных средств осуществляется транспортными системами почечных канальцев для органических анионов. Угнетение этой канальцевой транспортной системы может привести к чрезмерному накоплению лекарственного препарата в организме. Бутадион, пробенецид, салицилаты и дикумарин конкурентно угнетают эту транспортную систему. Например, салицилат уменьшает почечный клиренс метотрексата, обусловливая тем самым его токсическое действие. Выведение пенициллина в значительной степени обеспечивается деятельностью почечных канальцев; пробенецид может угнетать эти процессы.
Угнетение циметидином канальцевой транспортной системы для катионов препятствует почечному клиренсу новокаинамида и его активного метаболита М-ацетилновокаинамида.
В. Снижение клиренса вследствие одновременного действия нескольких механизмов. Концентрации дигоксина и дигитоксина в плазме крови возрастают под действием хинидина. Происходит это главным образом по причине угнетения им почечного выведения и отчасти угнетения непочечного клиренса. Амиодарон и верапамил также увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови. Советанное введение хинидина с каким-либо сердечным гликозидом вызывает усиление аритмии сердца.
III. Фармакодинамические и другие взаимодействия между лекарственными средствами. В тех случаях, когда результат сочетанного действия двух лекарственных средств превышает уровень действия каждого из них, введенного по отдельности, есть основания говорить о положительном терапевтическом эффекте от взаимодействия лекарственных средств. Такие благоприятные сочетания лекарственных препаратов описаны в специальных терапевтических разделах этой книги, а настоящая глава посвящена взаимодействиям, усиливающим нежеланные эффекты. Два лекарственных средства могут совместно действовать на различные составляющие общего процесса с большим эффектом, чем любой из них в отдельности. Например, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) (менее 1 г в сутки) не изменяют заметно величину протромбинового времени у больных, получающих лечение варфарином. Однако дополнительное назначение аспирина подобным больным увеличивает риск развития у них кровотечения, поскольку аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов. Таким образом, сочетание нарушенной функции тромбоцитов и угнетения системы свертывания крови увеличивает вероятность геморрагических осложнений у больных, получающих лечение варфарином.
Индометацин, пироксикам и, возможно, другие нестероидные противовоспалительные препараты препятствуют проявлению антигипертензивного действия блокаторов р-адренорецепторов, диуретиков, ингибиторов конвертирующего фермента и других лекарственных средств, вызывая тем самым повышение артериального давления, чаще всего значительное. Однако аспирин и сулиндак (Sulindac) не увеличивают артериальное давление у принимающих антигипертензивные препараты больных.
Введение в организм большого количества калия ведет к развитию более частой и более тяжелой гиперкалиемии, особенно в тех случаях, когда выведение калия уменьшается под влиянием сопутствующего лечения спиронолактоном или триамтереном.
Вариабельность действия лекарственных средств в зависимости от генетических различий в их метаболизме
Ацетилирование. Изониазид, апрессин, новокаинамид и ряд других лекарственных средств метаболизируются путем ацетилирования гидразино- или аминогруппы. Эта реакция катализируется N-ацетилтрансферазой-ферментом, содержащимся в цитозоле печени и переносящим ацетильную группу из ацетилкофермента А к лекарственному средству. Скорость ацетилирования лекарственных средств у разных людей различна (существует бимодальное распределение популяции людей на «быстро ацетилирующих» и «медленно ацетилирующих») и находится под генетическим контролем; быстрое ацетилирование - это аутосомно-доминантный признак.
Фенотипом ацетилирования определяется реакция на лечение апрессином. Гипотензивное действие апрессина сильнее проявляется у больных, медленно ацетилирующих это лекарственное средство, и у подобных больных развивается также вызванный апрессином синдром, сходный с красной волчанкой. Таким образом, знание фенотипа ацетилирования служит ценным прогностическим признаком, с помощью которого можно прогнозировать последствия лечения больных гипертонией повышенными дозами апрессина (дозой, которую можно безопасно использовать для большей части населения, считается 200 мг в сутки).
Фенотип ацетилирования можно определить с помощью проверочной дозы диафенилсульфона (дапсона) и сульфадимезина путем измерения соотношения в плазме крови и в моче ацетилированного и неацетилированного количества этих препаратов. Отношение концентрации моноацетилдапсона к концентрации дапсона в плазме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характерно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 0,35-для «быстро ацетилирующих». Наличие менее 25% сульфадимезина в плазме через 6 ч и менее 70% в моче, собранной через 5-6 ч после введения препарата, в ацетилированном виде характерно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 25% и 70% соответственно-для «быстро ацетилирующих».
Метаболизм с помощью оксидаз смешанного действия. У практически здоровых людей основным фактором, определяющим скорость метаболизма лекарственных средств содержащимися в печени оксидазами смешанного действия, является генетический фактор. Печеночная эндоплазматическая сеть содержит семейство изоферментов цитохрома Р45о, специфичных для различных субстратов. Многие лекарственные средства подвергаются метаболизму посредством окисления более чем одним изоферментом, и концентрации таких лекарственных средств в плазме крови в устойчивом состоянии являются функцией суммы каталитических активностей этих и других метаболизирующих ферментов. Когда лекарственное средство метаболизируется несколькими путями, каталитическая активность участвующих в этом процессе ферментов регулируется рядом генов таким образом, что распространенность определенных значений скорости клиренса и концентрации этого лекарственного средства в устойчивом состоянии имеет тенденцию к унимодальному распределению внутри популяции. Уровень каталитической активности у разных индивидуумов может различаться в десять и более раз, как это происходит в случае аминазина. Способа сделать предварительное прогнозирование скорости метаболизма не существует.
Для определенных путей метаболизма характерно бимодальное распределение каталитической активности, что позволяет предположить наличие контроля, осуществляемого одиночным геном; выявлено несколько видов полиморфизма. Аналогично ситуации с N-ацетилированием (см. выше) существуют две фенотипические субпопуляции. Большинство членов популяции относятся к типу с активным уровнем метаболизма (AM), а меньшая-к фенотипу с низким уровнем метаболизма (НМ) и имеют нарушения (если не полное отсутствие) способности к биотрансформации лекарственных средств.
Например, около 8-10% представителей белой расы не способны образовывать 4-гидроксиметаболит в тесте с дебрисоквином (Debrisoquin), и эта особенность наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Важно отметить, что предположительно участвующий в этом изофермент цитохрома Р45о также участвует в биотрансформацин других лекарственных средств, продукт метаболизма которых, следовательно, будет характеризоваться той же особенностью, что и продукт метаболизма дебрисоквина. Это справедливо по отношению и к другим видам окислительного полиморфизма, характеризующим метаболизм бутамида, мефенитоина (Mephenytoin) и нифедипина. Ситуация в значительной степени осложняется межэтническими различиями в распространенности полиморфизма разных видов. Например, нарушение гидроксилирования мефенитоина отмечают только у 3-5% представителей белой расы, а у людей, имеющих среди предков лиц японской национальности, частота этого нарушения составляет около 20%; таким же образом частота распространения в популяционных группах фенотипа НМ в отношении гидроксилирования дебрисоквина, по-видимому, уменьшается по мере продвижения с запада (8-10%) на восток (0-1%).
Полиморфизм в способности метаболизировать лекарственные средства обусловлен различиями в предрасположенности отдельных лиц к тому или иному препарату; в большей степени это проявляется в том случае, если данный путь метаболизма вносит свой вклад в общий процесс выведения этого лекарственного вещества. Например, клиренс употребляемого перорально мефенитоина различается в 100-200 раз у лиц с фенотипами AM и НМ. В результате этого пиковые концентрации мефенитоина в плазме крови и его биодоступность после перорального употребления могут быть значительно повышенными, а скорость выведения-сниженной у лиц с фенотипом ПМ. Это в свою очередь приводит к накоплению лекарственного средства в организме и к преувеличенным фармакологическим реакциям, включая токсические, в случае применения обычных доз этого лекарственного препарата больным с фенотипом ПМ. Эффективная индивидуализация лекарственной терапии еще более важна, если используются такие лекарственные средства, для которых присущ метаболический полиморфизм.
Концентрация лекарственного средства в плазме крови - ориентир для проведения терапии
Оптимальной индивидуализации лечения помогает измерение концентраций определенных лекарственных средств в плазме крови. Совместное действие генетически детерминированных особенностей выведения, взаимодействия лекарственных препаратов друг с другом, нарушения процессов выведения и распределения, а также других факторов обусловливает наличие широкого диапазона уровней содержания лекарственного средства в плазме крови у разных больных при введении им одной и той же его дозы. Несоблюдение предписанных дозовых режимов во время длительного лечения является эндемической и трудноуловимой причиной неэффективного лечения (см. ниже). Дозу некоторых лекарственных средств в желательных пределах помогают определить клинические признаки, и никакое химическое исследование не может заменить тщательное наблюдение за реакцией больного на лечение. Однако лечебные и сопутствующие нежелательные эффекты невозможно точно определить в количественном отношении для всех лекарственных средств, и в сложных клинических ситуациях можно дать неверную оценку действию лекарственного препарата. Например, существовавшее ранее неврологическое заболевание может замаскировать неврологические последствия интоксикации фенитоином. Поскольку клиренс, период полувыведения, накопление и уровни содержания лекарственного вещества в организме трудно прогнозировать, то измерение концентрации его в плазме крови часто оказывается полезным ориентиром для определения оптимальной дозы препарата. Это особенно справедливо в тех случаях, когда диапазон значений уровней содержания лекарственного средства, обеспечивающих лечебное действие, и уровней, вызывающих неблагоприятные эффекты, достаточно узок. Для лекарственных средств, имеющих именно такие характеристики, как, например, дигоксин, теофиллин, лидокаин, аминогликозиды и противосудорожные средства, разработаны многочисленные методы их дозировки с целью улучшения соотношения между дозой препарата, концентрацией его в плазме крови и реакцией. Некоторые из этих методов точны и полезны, как, например, метод обратной связи Bayesian, тогда как другие недостаточно точны или обоснованы. Необходимы дальнейшие исследования эффективности этих методов, чтобы установить их место в повседневной практике ухода за больным.
Необходимо определить вариабельность реакций на определенные уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у разных людей. Это проиллюстрировано кривой доза - эффект для гипотетической популяции (рис. 64-5) и ее взаимосвязью с лечебным диапазоном доз, или терапевтическим окном желательных концентраций лекарственного средства. Определенное терапевтическое «окно» должно включать в себя такие уровни содержания препарата в плазме крови, которые обеспечивали бы желаемый фармакологический эффект у большинства больных. Сложность заключается в том, что одни люди настолько чувствительны к лечебному действию большинства лекарственных средств, что реагируют на низкие уровни их содержания в организме, тогда как другие до такой степени невосприимчивы, что желаемый лечебный эффект обеспечивается чрезмерно высокими дозами лекарственного препарата, что создает вероятность неблагоприятных воздействий. Например, некоторым больным с обширным судорожным очагом для контролирования судорожных припадков необходимы концентрации фенитоина в плазме крови, превышающие 20 мкг/мл, что достигается применением соответствующих, достаточно больших, доз препарата.
Рис. 64-5. Вариабельность реакций на определенные уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у разных людей.
Представлена совокупная процентная доля больных, у которых возрастающие уровни содержания лекарственного средства в плазме крови оказывают как лечебное действие, так и вызывают неблагоприятные эффекты. Терапевтическое окно определяет диапазон таких концентраций лекарственного средства, которые будут обеспечивать достижение лечебного эффекта у большинства больных и вызывать неблагоприятные эффекты у меньшинства.
В табл. 64-4 приведены концентрации некоторых лекарственных средств в плазме крови, обеспечивающие лечебное воздействие и приводящие к возможному развитию неблагоприятных эффектов у большинства больных. Использование этой таблицы в свете рассмотренных выше ориентиров должно способствовать более результативному и безопасному лечению тех больных, которые выпадают из разряда «усредненных».
Участие больного в программах лечения. Измерение концентрации лекарственного средства в плазме крови является наиболее эффективным способом контроля за соблюдением больным медикаментозного режима. Подобная проблема чаще всего возникает в случае долгосрочного лечения таких заболеваний, как гипертония и эпилепсия, и отмечается более чем у 25% больных в случае отсутствия целенаправленных усилий на развитие у человека чувства собственной ответственности за состояние своего здоровья. Иногда подобное несоблюдение режима лекарственной терапии может быть обнаружено путем сочувственного, не носящего обвинительного характера опроса больного, но чаще оно выявляется только после установления того, что концентрация лекарственного средства в плазме крови недопустимо низка или равна нулю. В таких случаях целесообразно сравнить, уровень содержания лекарственного вещества на момент исследования с полученными у этого больного во время нахождения его на лечении в стационаре, чтобы убедиться в том, что несоблюдение режима лекарственной терапии действительно имеет место. После того как врач убедится в нарушении больным предписанного режима лечения, проведение доброжелательного и спокойного обсуждения этой проблемы с больным поможет прояснить причину такого поведения и послужит основой для более деятельного участия больного в дальнейшем лечении. Было опробовано много различных подходов с целью повысить у больного чувство ответственности за состояние своего здоровья; большинство из них основано на сообщении больному более детальной информации относительно характера его заболевания и ожидаемых результатов как в случае успешного лечения, так и в случае неудачи, связанной с его прекращением. Больному следует разъяснить различные проблемы, связанные с лечением и его результатами. Целесообразно максимально упростить режим лекарственной, терапии как в отношении количества назначаемых лекарственных препаратов, так и частоты их введения. Обучение больных тому, чтобы они приняли как должное важность их собственной роли в заботе о своем здоровье, требует сочетания медицинского искусства с медицинской наукой.
Таблица 64-4. Концентрации лекарственных средств в плазме крови: взаимосвязь с лечебным воздействием и неблагоприятными эффектами
" Лечебное воздействие при уровнях содержания ниже приведенных регистрируется редко или является очень слабым.
Частота развития неблагоприятных эффектов резко возрастает при превышении этих концентраций.
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) для большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa. МПК для других, более чувствительных микроорганизмов будут меньше приведенной.
Зависит от МПК. Более высокие концентрации (до 8 мкг/мл) могут быть желательны в случае нарушенных защитных механизмов организма хозяина. Существует широкий диапазон МПК пенициллина для различных микроорганизмов, а МПК для всех тех микроорганизмов, против которых применяется пенициллин, составляет
Loading...