كان فريق من كلية الطب بجامعة واشنطن (سانت لويس ، ميسوري) أول من وصف الآلية الجزيئية لفرط إفراز المخاط الرغامي القصبي في أمراض الجهاز التنفسي الحادة مثل مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) أو الربو أو التليف الكيسي. بناءً على النتائج التي تم الحصول عليها ، طور مؤلفو العمل سلسلة من الأدوية التي تمنع هذه العملية. نُشر العمل في المجلة يوم 26 نوفمبر مجلة التحقيقات السريرية.
كما تم إنشاؤه سابقًا ، في بداية سلسلة الإشارة التي تؤدي إلى الإفراط في التعبير عن جين MUC5AC ، المسؤول عن إفراز المخاط بواسطة الخلايا الظهارية في الجهاز التنفسي ، هناك إفراط في إنتاج الخلايا المناعية ، استجابةً للابتلاع من مسببات الحساسية أو الفيروسات ، بروتين إنترلوكين 13 (IL-13) في الجهاز التنفسي. ومع ذلك ، لم يتم فهم كيفية تحفيز IL-13 على الإفراط في التعبير عن MUC5AC.
وجد فريق بقيادة البروفيسور مايكل جيه هولتزمان أن جين CLCA1 ، الذي يتم تنشيطه بواسطة IL-13 ، يلعب دورًا رئيسيًا في هذه الآلية. هذا الجين مسؤول عن إنتاج جزيء الإشارة الذي يحمل نفس الاسم ، والذي يخترق بدوره أغشية الخلايا وينشط جين MAPK13. عزل الإنزيم الذي يحمل نفس الاسم والذي يحفز بشكل مباشر التعبير عن MUC5AC.
تم تنفيذ جميع الأعمال المتعلقة بإنشاء روابط السلسلة على خلايا ظهارية بشرية معزولة ، حيث تبين أن آلية إنتاج المخاط الرغامي القصبي في حيوانات المختبر شائعة الاستخدام تختلف عن تلك الموجودة في البشر. تم تأكيد النتائج التي تم الحصول عليها من خلال دراسة عينات أنسجة الرئة من المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن الشديد. في نفوسهم ، بالإضافة إلى وجود فائض من المخاط ، تم العثور على مستوى متزايد من محتوى جزيئات CLCA1 وإنزيم MAPK13.
استنتج المؤلفون أن الهدف الرئيسي لعقار محتمل مصمم لإيقاف فرط إفراز البلغم يجب أن يكون جين MAPK13 ، الذي ينظم نتاجه التعبير إفرازه. تم تطوير مثبطات MAPK13 من قبل المؤلفين على أساس BIRB-796 ، وهو مانع معروف بالفعل لجين MAPK14 ، والذي يعتبر MAPK13 متماثلًا له بنسبة 60 بالمائة. تم إجراء تعديلات جزيئية لتحسين فاعلية هذه المادة ضد MAPK13.
اختبار سلسلة من مثبطات الأدوية الجديدة لـ MAPK13 في المختبرأظهرت أنها تقلل ما يقرب من مائة مرة من إنتاج المخاط بواسطة الخلايا الظهارية. كما لاحظ المؤلفون ، فإن هذه الكفاءة العالية لهذه المواد تثبت بشكل غير مباشر صحة تعريف الآلية الأساسية لعملية الإفراز.
يعتقد هولتزمان أنه بالإضافة إلى مرض الانسداد الرئوي المزمن والربو والتليف الكيسي - وهي أمراض يكون فيها فرط إفراز المخاط الذي يسد المسالك الهوائية هو عامل الخطر الرئيسي ، ويمكن أيضًا استخدام الأدوية المطورة لعلاج التهابات الجهاز التنفسي الفيروسية والحساسية. وقال "تظهر دراساتنا أن آلية مماثلة تعمل في هذه الحالات. لأن مثبطات MAPK13 نشطة في كل من الشعب الهوائية العلوية والسفلية ، فهي مناسبة لعلاج مجموعة واسعة من أمراض الجهاز التنفسي".
يعد مرض الجهاز التنفسي المزمن المصحوب بغزارة البلغم ، وخاصة مرض الانسداد الرئوي المزمن ، السبب الرئيسي الثالث للوفاة المبكرة في الولايات المتحدة ودول أخرى حول العالم. في الوقت الحالي ، لا توجد عقاقير فعالة تهدف إلى تقليل إفراز المخاط الرغامي القصبي في الممارسة الطبية.
في عام 1963 ، استشهد لوريل وإريكسون بالملاحظة التي مفادها أن الأفراد الذين يعانون من نقص α1-antitrypsin ، والذي يثبط عددًا من بروتينات المصل مثل الإيلاستاز العدلات ، لديهم خطر متزايد للإصابة بانتفاخ الرئة ، نظرًا لأن الإيلاستاز العدلات يدمر الإيلاستين ، وهو مكون رئيسي من الإيلاستين. الجدار السنخي. بالإضافة إلى ذلك ، تعمل شظايا الإيلاستين على الضامة والعدلات لدعم الالتهاب. على الرغم من أن نقص α1-antitrypsin اليوم يختلف عن مفهوم مرض الانسداد الرئوي المزمن ، يحدث خلل في نظام الإنزيم في مرض الانسداد الرئوي المزمن بالمعنى الحالي لهذا المصطلح. من المعروف أن البلاعم ، والعدلات ، والخلايا الظهارية تفرز توليفة من البروتياز. يتم تقليل نشاط نظام مضادات البروتياز بسبب الإجهاد التأكسدي والتعرض لدخان التبغ وعوامل أخرى. من المحتمل أن الإيلاستاز العدلات ليس مهمًا في مرض الانسداد الرئوي المزمن ، حيث يتم لعب البروتياز بواسطة كاثيبسين G ، بروتيناز العدلات 3 ، كاثيبسين الضامة (خاصة الكاتيبسين B ، L و S) ، والعديد من البروتينات المعدنية المصفوفة.
الاكسدة
يتضح دور الإجهاد التأكسدي من خلال العلامات الموجودة في السائل على سطح الظهارة وهواء الزفير والبول للمدخنين والمرضى المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن - بيروكسيد الهيدروجين (H2O2) وأكسيد النيتريك (NO) ، المتكون أثناء التدخين أو المنطلق من الكريات البيض والخلايا الظهارية أثناء الالتهاب. يظهر H 2 O 2 بكمية متزايدة في هواء الزفير في المرضى في حالة الهدوء وأثناء التفاقم ، ويزداد محتوى NO في هواء الزفير أثناء السداد. يزيد تركيز أيزوميرابروستاغلاندين أيزوبروستان F2α-III ، وهو مؤشر حيوي للإجهاد التأكسدي في الرئتين في الجسم الحي ، يتشكل أثناء أكسدة الجذور الحرة لحمض الأراكيدونيك ، ويزيد من تكاثف الهواء الزفير والبول في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن مقارنة بالأشخاص الأصحاء ويزيد بشكل أكبر أثناء تفاقم.
المواد المؤكسدة تدمر الجزيئات البيولوجية: البروتينات والدهون والأحماض النووية ، مما يؤدي إلى اختلال وظيفي وموت الخلايا ، وتدمير المصفوفة خارج الخلية. أيضًا ، بسبب الإجهاد التأكسدي ، يتفاقم عدم توازن بروتيناز - مضاد البروتين عن طريق تعطيل مضادات البروتينات وتنشيط البروتينات مثل البروتينات المعدنية. تزيد المواد المؤكسدة الالتهاب عن طريق تنشيط NF-kB ، الذي يعزز التعبير عن الجينات الالتهابية مثل IL-8 و TNF-α. أخيرًا ، يمكن أن يتسبب الإجهاد التأكسدي في انسداد الشعب الهوائية القابل للانعكاس: يؤدي H2O2 إلى تقلص خلايا العضلات الملساء في المختبر ، ويعتبر أيزوبروستان F2α-III في البشر عاملًا يسبب انسدادًا حادًا في الشعب الهوائية.
مسار العملية المرضية
تشمل التغيرات الفيزيولوجية المرضية لمرض الانسداد الرئوي المزمن التغييرات المرضية التالية:
فرط إفراز المخاط ،
ضعف الأهداب ،
انسداد الشعب الهوائية
تدمير الحمة وانتفاخ الرئة ،
اضطرابات تبادل الغازات ،
ارتفاع ضغط الشريان الرئوي
قلب رئوي
المظاهر الجهازية.
فرط إفراز المخاط
ينتج فرط إفراز المخاط عن تحفيز إفراز الغدد والخلايا الكأسية بواسطة الليكوترينات والبروتينات والببتيدات العصبية.
ضعف الأهداب
تخضع الظهارة الهدبية للحؤول الحرشفية ، مما يؤدي إلى ضعف إزالة المخاطية الهدبية (ضعف إخلاء البلغم من الرئتين). يمكن أن تستمر هذه المظاهر الأولية لمرض الانسداد الرئوي المزمن لعدة سنوات دون حدوث تقدم.
تشمل التغيرات الفيزيولوجية المرضية لمرض الانسداد الرئوي المزمن التغييرات المرضية التالية:- فرط إفراز المخاط ،
- ضعف الأهداب ،
- انسداد الشعب الهوائية
- تدمير الحمة وانتفاخ الرئة ،
- اضطرابات تبادل الغازات ،
- ارتفاع ضغط الشريان الرئوي
- قلب رئوي
- المظاهر الجهازية.
فرط إفراز المخاط
ينتج فرط إفراز المخاط عن تحفيز إفراز الغدد والخلايا الكأسية بواسطة الليكوترينات والبروتينات والببتيدات العصبية.ضعف الأهداب
تخضع الظهارة الهدبية للحؤول الحرشفية ، مما يؤدي إلى ضعف إزالة المخاطية الهدبية (ضعف إخلاء البلغم من الرئتين). يمكن أن تستمر هذه المظاهر الأولية لمرض الانسداد الرئوي المزمن لعدة سنوات دون حدوث تقدم.انسداد الشعب الهوائية
يتم تمييز الأسباب التالية لانسداد الشعب الهوائية:- لا رجعة فيه:
- إعادة تشكيل مجرى الهواء والتليف ،
- فقدان الشد المرن للرئة نتيجة تدمير الحويصلات الهوائية ،
- تدمير الدعم السنخي لتجويف الشعب الهوائية الصغيرة ؛
- تفريغ:
- تراكم الخلايا الالتهابية والمخاط والبلازما في القصبات الهوائية ،
- تقلص العضلات الملساء في القصبات الهوائية ،
- تضخم مفرط ديناميكي أثناء التمرين.
تضخم رئوي مفرط
التضخم الرئوي المفرط (PHI) هو زيادة في الهواء في أنسجة الرئة ، وتشكيل وزيادة "وسادة هوائية" في الرئتين. اعتمادًا على سبب حدوثها ، يتم تقسيمها إلى نوعين:PHI ثابت: بسبب عدم اكتمال إفراغ الحويصلات الهوائية عند الزفير بسبب انخفاض الشد المرن للرئتين
PHI الديناميكي: بسبب انخفاض وقت الزفير في ظل ظروف التقييد الواضح لتدفق الهواء الزفير. ومع ذلك ، فإن LGI يؤدي إلى العواقب السلبية التالية:
ضعف عضلات الجهاز التنفسي. يتم تقصير الحجاب الحاجز وتسويته ، مما يجعل تقلصه غير فعال.
تقييد زيادة حجم المد والجزر أثناء التمرين. في الأشخاص الأصحاء ، أثناء التمرين ، يزداد حجم التنفس الدقيق بسبب زيادة وتيرة التنفس وعمقه. في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن ، يزداد التضخم الرئوي أثناء التمرين ، لأن الزيادة في NPV في مرض الانسداد الرئوي المزمن تؤدي إلى قصر انتهاء الصلاحية ، وحتى يتم الاحتفاظ بمزيد من الهواء في الحويصلات الهوائية. لا تؤدي زيادة "الوسادة الهوائية" إلى زيادة عمق التنفس بشكل كبير.
Hypercapnia أثناء التمرين. بسبب انخفاض نسبة OOL إلى VC بسبب انخفاض VC بسبب PHI ، تحدث زيادة في PaCO2 في الدم الشرياني.
زيادة الحمل المرن على الرئتين.
ارتفاع ضغط الشريان الرئوي. في النهاية ، يؤدي PHI إلى ارتفاع ضغط الدم الرئوي.
انتفاخ الرئة
يؤدي تدمير الحمة إلى انخفاض في الشد المرن للرئتين ، وبالتالي يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالحد من معدل تدفق الهواء وزيادة مقاومة الهواء في الرئتين. القصبات الهوائية الصغيرة ، التي تفقد الاتصال مع الحويصلات الهوائية ، التي كانت في السابق في حالة تقويم ، تنهار وتتوقف عن أن تكون سالكة.اضطرابات تبادل الغازات
يؤدي انسداد مجرى الهواء وتدمير النسيج التنفسي واضطرابات تدفق الدم الرئوي إلى تقليل قدرة الرئة على تبادل الغازات ، مما يؤدي أولاً إلى نقص الأكسجة في الدم ثم إلى فرط ثنائي أكسيد الكربون. لم يتم تحديد الارتباط بين قيم وظائف الرئة ومستوى غازات الدم الشرياني بشكل جيد ، ولكن مع زيادة حجم FEV1 عن 1 لتر ، نادرًا ما تحدث تغييرات كبيرة في تكوين غازات الدم. في المراحل الأولى ، يحدث نقص تأكسج الدم فقط أثناء التمرين ، ومع تقدم المرض ، حتى أثناء الراحة.ارتفاع ضغط الشريان الرئوي
يتطور ارتفاع ضغط الدم الرئوي في المرحلة الرابعة - وهو مسار شديد الخطورة لمرض الانسداد الرئوي المزمن ، مع نقص تأكسج الدم (PaO2 أقل من 8 كيلو باسكال أو 60 ملم زئبق) وغالبًا أيضًا فرط ثنائي أكسيد الكربون. ترتبط هذه المضاعفات القلبية الوعائية الرئيسية لمرض الانسداد الرئوي المزمن بسوء التشخيص. عادة ، في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن الحاد ، يزداد الضغط في الشريان الرئوي أثناء الراحة بشكل معتدل ، على الرغم من أنه يمكن أن يزداد مع المجهود. تتطور المضاعفات ببطء ، حتى بدون علاج. يرتبط تطور ارتفاع ضغط الدم الرئوي بتضيق الأوعية الدموية في الرئتين وزيادة سماكة جدار الأوعية الدموية بسبب إعادة تشكيل الشرايين الرئوية ، وتدمير الشعيرات الدموية الرئوية في انتفاخ الرئة ، مما يزيد من الضغط المطلوب لتمرير الدم عبر الرئتين. يمكن أن يحدث تضيق الأوعية بسبب نقص الأكسجة ، الذي يسبب تقلص العضلات الملساء للشرايين الرئوية ، وتعطيل آليات توسع الأوعية المعتمد على البطانة (انخفاض في إنتاج NO) ، والإفراز المرضي للببتيدات مضيق الأوعية. إعادة تشكيل الأوعية الدموية هو أحد الأسباب الرئيسية لتطور ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، بدوره ، بسبب إطلاق عوامل النمو أو بسبب الإجهاد الميكانيكي أثناء تضيق الأوعية بنقص التأكسج.القلب الرئوي
يُعرَّف ارتفاع ضغط الدم الرئوي بأنه "تضخم البطين الأيمن الناتج عن أمراض تؤثر على وظيفة و / أو بنية الرئتين ، باستثناء اضطرابات الرئة الناتجة عن أمراض تصيب القلب الأيسر بشكل أساسي ، كما هو الحال في أمراض القلب الخلقية". يؤدي ارتفاع ضغط الدم الرئوي وتقليص حجم الأوعية الدموية بسبب انتفاخ الرئة إلى تضخم البطين الأيمن وفشله فقط في بعض المرضى.المظاهر الجهازية
في مرض الانسداد الرئوي المزمن ، هناك التهاب جهازي وضعف في العضلات والهيكل العظمي. يتجلى الالتهاب الجهازي في وجود الإجهاد التأكسدي الجهازي ، وزيادة تركيزات السيتوكينات المنتشرة ، وتنشيط الخلايا الالتهابية. يتجلى ضعف العضلات الهيكلية في فقدان كتلة العضلات واضطرابات الطاقة الحيوية المختلفة. تؤدي هذه المظاهر إلى الحد من القدرات الجسدية للمريض ، وتقليل المستوى الصحي ، وتدهور في تشخيص المرض.وصف فريق من كلية الطب بجامعة واشنطن (سانت لويس ، ميسوري) أولاً الآلية الجزيئية لفرط إفراز المخاط الرغامي القصبي في أمراض الجهاز التنفسي الحادة مثل مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) أو الربو أو التليف الكيسي. بناءً على النتائج التي تم الحصول عليها ، طور مؤلفو العمل سلسلة من الأدوية التي تمنع هذه العملية. نُشر العمل في المجلة يوم 26 نوفمبر مجلة التحقيقات السريرية.
كما تم إنشاؤه سابقًا ، في بداية سلسلة الإشارة التي تؤدي إلى الإفراط في التعبير عن جين MUC5AC ، المسؤول عن إفراز المخاط بواسطة الخلايا الظهارية في الجهاز التنفسي ، هناك إفراط في إنتاج الخلايا المناعية ، استجابةً للابتلاع من مسببات الحساسية أو الفيروسات ، بروتين إنترلوكين 13 (IL-13) في الجهاز التنفسي. ومع ذلك ، لم يتم فهم كيفية تحفيز IL-13 على الإفراط في التعبير عن MUC5AC.
وجد فريق بقيادة البروفيسور مايكل جيه هولتزمان أن جين CLCA1 ، الذي يتم تنشيطه بواسطة IL-13 ، يلعب دورًا رئيسيًا في هذه الآلية. هذا الجين مسؤول عن إنتاج جزيء إشارة يحمل نفس الاسم ، والذي بدوره يخترق أغشية الخلايا وينشط جين MAPK13. عزل الإنزيم الذي يحمل نفس الاسم والذي يحفز بشكل مباشر التعبير عن MUC5AC.
تم تنفيذ جميع الأعمال المتعلقة بإنشاء روابط السلسلة على خلايا ظهارية بشرية معزولة ، حيث تبين أن آلية إنتاج المخاط الرغامي القصبي في حيوانات المختبر شائعة الاستخدام تختلف عن تلك الموجودة في البشر. تم تأكيد النتائج التي تم الحصول عليها من خلال دراسة عينات من أنسجة الرئة من المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن الشديد. في نفوسهم ، بالإضافة إلى وجود فائض من المخاط ، تم العثور على مستوى متزايد من محتوى جزيئات CLCA1 وإنزيم MAPK13.
استنتج المؤلفون أن الهدف الرئيسي لعقار محتمل مصمم لإيقاف فرط إفراز البلغم يجب أن يكون جين MAPK13 ، الذي ينظم نتاجه التعبير إفرازه. تم تطوير مثبطات MAPK13 من قبل المؤلفين على أساس BIRB-796 ، وهو مانع معروف بالفعل لجين MAPK14 ، والذي يعتبر MAPK13 متماثلًا له بنسبة 60 بالمائة. تم إجراء تعديلات جزيئية لتحسين فاعلية هذه المادة ضد MAPK13.
أظهر الاختبار المختبري لسلسلة من مثبطات الأدوية الجديدة لـ MAPK13 أنها تقلل تقريبًا من إنتاج الخلايا الظهارية للمخاط. كما لاحظ المؤلفون ، فإن هذه الكفاءة العالية لهذه المواد تثبت بشكل غير مباشر صحة تعريف الآلية الأساسية لعملية الإفراز.
يعتقد هولتزمان أنه بالإضافة إلى مرض الانسداد الرئوي المزمن والربو والتليف الكيسي - وهي أمراض يكون فيها فرط إفراز المخاط الذي يسد المسالك الهوائية هو عامل الخطر الرئيسي ، ويمكن أيضًا استخدام الأدوية المطورة لعلاج التهابات الجهاز التنفسي الفيروسية والحساسية. وقال "تظهر دراساتنا أن آلية مماثلة تعمل في هذه الحالات. لأن مثبطات MAPK13 نشطة في كل من الشعب الهوائية العلوية والسفلية ، فهي مناسبة لعلاج مجموعة واسعة من أمراض الجهاز التنفسي".
يعد مرض الجهاز التنفسي المزمن المصحوب بغزارة البلغم ، وخاصة مرض الانسداد الرئوي المزمن ، السبب الرئيسي الثالث للوفاة المبكرة في الولايات المتحدة ودول أخرى حول العالم. في الوقت الحالي ، لا توجد عقاقير فعالة تهدف إلى تقليل إفراز المخاط الرغامي القصبي في الممارسة الطبية.
تحميل ...