تتمثل المهمة الرئيسية للديناميكا الدوائية في اكتشاف مكان وكيفية عمل الأدوية ، مما يتسبب في حدوث تأثيرات معينة. بفضل تحسين التقنيات المنهجية ، تم حل هذه المشكلات ليس فقط على مستوى الجهاز والعضو ، ولكن أيضًا على المستويات الخلوية وتحت الخلوية والجزيئية وشبه الجزيئية. لذلك ، بالنسبة للأدوية الموجهة للأعصاب ، يتم إنشاء هياكل الجهاز العصبي هذه ، والتي تكون التكوينات المشبكية لها أعلى حساسية لهذه المركبات. بالنسبة للمواد التي تؤثر على التمثيل الغذائي ، يتم تحديد توطين الإنزيمات في الأنسجة والخلايا والتكوينات تحت الخلوية المختلفة ، والتي يتغير نشاطها بشكل كبير بشكل خاص. في جميع الحالات ، نحن نتحدث عن تلك الركائز البيولوجية - "الأهداف" التي يتفاعل معها الدواء.

أهداف خاصة بالمخدرات

تعمل المستقبلات والقنوات الأيونية والإنزيمات وأنظمة النقل والجينات "كأهداف" للأدوية.

تسمى المستقبلات مجموعات نشطة من الجزيئات الكبيرة للركيزة التي تتفاعل معها المادة. تسمى المستقبلات التي تضمن ظهور عمل المواد محدد.

يتم تمييز الأنواع الأربعة التالية من المستقبلات (الشكل.

I. المستقبلات التي تتحكم بشكل مباشر في وظيفة القنوات الأيونية. يتضمن هذا النوع من المستقبلات المقترنة مباشرة بالقنوات الأيونية مستقبلات الكوليني n ، ومستقبلات GABAA ، ومستقبلات الغلوتامات.

ثانيًا. مستقبلات مقترنة بالمستجيب من خلال "بروتينات G - أجهزة إرسال ثانوية" أو نظام "بروتينات G - قنوات أيونية". تتوفر هذه المستقبلات للعديد من الهرمونات والوسطاء (مستقبلات الكوليني ، مستقبلات الأدرينالية).

ثالثا. المستقبلات التي تتحكم بشكل مباشر في وظيفة إنزيم المستجيب. ترتبط ارتباطًا مباشرًا بتيروزين كيناز وتنظم فسفرة البروتين. يتم ترتيب مستقبلات الأنسولين ، وهي عدد من عوامل النمو ، وفقًا لهذا المبدأ.

رابعا. المستقبلات التي تتحكم في نسخ الحمض النووي. على عكس مستقبلات الغشاء من النوع الأول والثالث ، فهذه مستقبلات داخل الخلايا (بروتينات خلوية أو بروتينات نووية قابلة للذوبان). تتفاعل هرمونات الستيرويد والغدة الدرقية مع هذه المستقبلات.

بالنظر إلى تأثير المواد على مستقبلات ما بعد المشبكي ، يجب ملاحظة إمكانية الارتباط الخيفي للمواد الداخلية (على سبيل المثال ، الجليسين) والأصل الخارجي (على سبيل المثال ، مزيلات القلق البنزوديازيبين). لا يثير التفاعل الخيفي مع المستقبل "إشارة". ومع ذلك ، هناك تعديل لتأثير الوسيط الرئيسي ، والذي يمكن تكثيفه وإضعافه. يفتح إنشاء مواد من هذا النوع إمكانيات جديدة لتنظيم وظائف الجهاز العصبي المركزي. تتمثل إحدى ميزات المُعدِّلات العصبية الخيفية في أنها لا تملك تأثيرًا مباشرًا على انتقال الوسيط الرئيسي ، ولكنها تقوم فقط بتعديلها في الاتجاه المطلوب.

لعب اكتشاف مستقبلات ما قبل المشبك دورًا مهمًا في فهم آليات تنظيم انتقال متشابك. تمت دراسة مسارات التنظيم الذاتي المتماثل (عمل الوسيط المحرر على مستقبلات ما قبل المشبك لنفس نهاية العصب) والتنظيم غير المتجانسة (التنظيم قبل المشبكي بسبب وسيط آخر) لإطلاق الوسيط ، مما جعل من الممكن إعادة تقييم ميزات عمل العديد من المواد. كانت هذه المعلومات أيضًا بمثابة أساس للبحث المستهدف عن عدد من الأدوية (على سبيل المثال ، برازوسين).

يُشار إلى تقارب مادة ما مع المستقبل ، مما يؤدي إلى تكوين "مستقبل مادة" معقد معها ، بمصطلح "ألفة". تسمى قدرة مادة ما ، عند تفاعلها مع مستقبل ما ، على تحفيزها وإحداث تأثير أو آخر ، النشاط الجوهري.

الشكل 1. أنواع الأهداف الجزيئية لعمل الدواء.

الهدف الجزيئي هو جزيء أو تجميع جزيئي له موقع ارتباط محدد لمركب نشط بيولوجيًا. يمكن أن يكون الهدف الجزيئي عبارة عن بروتينات غشائية تتعرف على الهرمونات أو الناقلات العصبية (المستقبلات) ، وكذلك القنوات الأيونية أو الأحماض النووية أو الجزيئات الحاملة أو الإنزيمات. كما يتضح من الشكل 2 ، لا تعمل جميع المركبات الدوائية على المستقبلات. يجب أن ترتبط معظم الأدوية بهدف جزيئي حتى تكون فعالة ، ولكن هناك استثناءات. بالفعل في الدراسات الأولى لتأثير الأدوية على الأنسجة الحيوانية في نهاية القرن التاسع عشر. أصبح من الواضح أن غالبية PAVs لها تأثير محدد في أنسجة معينة ، أي المركب الذي له تأثير على نوع واحد من الأنسجة قد لا يؤثر على نوع آخر ؛ يمكن أن يكون للمادة نفسها تأثيرات مختلفة تمامًا على الأنسجة المختلفة. على سبيل المثال ، يتسبب القلويد بيلوكاربين ، مثل الناقل العصبي أستيل كولين ، في تقلص العضلات الملساء المعوية ويبطئ معدل ضربات القلب. في ضوء هذه الظواهر ، اقترح صموئيل لانجلي (1852-1925) في عام 1878 ، بناءً على دراسة لتأثيرات قلويدات بيلوكاربين والأتروبين على إفراز اللعاب ، أن "هناك بعض المواد المستقبلة ... يمكن لكليهما تكوين مركبات. " في وقت لاحق ، في عام 1905 ، أثناء دراسة آثار النيكوتين والكوراري على عضلات الهيكل العظمي ، اكتشف أن النيكوتين يؤدي إلى تقلصات عندما يعمل على مناطق صغيرة معينة من العضلات. وخلص لانغلي إلى أن "مادة المستقبل" للنيكوتين توجد في هذه المواقع وأن الكاراري يعمل عن طريق منع تفاعل النيكوتين مع المستقبل.

الشكل 2. فعالية ضد ناهض داخلي.

وبالتالي ، من الواضح أن عمل بعض المركبات قد لا يكون راجعا إلى حد كبير إلى تطوير استجابة بيولوجية للالتصاق بهدف جزيئي ، بل إلى عقبة أمام ارتباط ليجند داخلي. في الواقع ، إذا أخذنا في الاعتبار تفاعل اللجند والمستقبل ، فيمكن ملاحظة أن المركبات الدوائية الموجودة حاليًا يمكن أن تلعب دور كل من ناهض ومضاد. يوضح الشكل 3 تصنيفًا أكثر تفصيلاً للروابط فيما يتعلق بالتأثيرات التي تسببها. تختلف المواد الناهضة في قوة واتجاه الاستجابة الفسيولوجية التي تثيرها. لا يرتبط هذا التصنيف بتقارب الروابط ويستند فقط على حجم استجابة المستقبل. وبالتالي ، يمكن تمييز الفئات التالية من المنبهات:

o Superagonist - مركب قادر على إثارة استجابة فسيولوجية أقوى من ناهض داخلي.

o ناهض كامل - مركب يثير نفس الاستجابة مثل ناهض داخلي (على سبيل المثال ، إيزوبرينالين ، ناهض مستقبلات بيتا الأدرينالية).

o إذا كان هناك استجابة أقل ، يسمى المركب ناهض جزئي (على سبيل المثال ، أريبيبرازول هو ناهض جزئي لمستقبلات الدوبامين والسيروتونين).

o إذا كان للمستقبل نشاطًا أساسيًا (تكوينيًا) ، فيمكن لبعض المواد - ناهضات عكسية - تقليله. على وجه الخصوص ، المنبهات العكسية لمستقبلات GABA A لها تأثيرات مسببة للقلق أو التشنج ، لكنها يمكن أن تعزز القدرات المعرفية.

بالنظر إلى آلية الارتباط للرابط وجزيء المستقبل ، يمكن ملاحظة أن خصوصية وقوة الارتباط ترجع إلى السمات الهيكلية لكلا المكونين. على وجه الخصوص ، يلعب المركز النشط للبروتينات دورًا مهمًا - جزء معين من جزيء البروتين ، كقاعدة عامة ، يقع في تعميقه ("الجيب") ، والذي يتكون من جذور الأحماض الأمينية التي تم جمعها في موقع مكاني معين خلال تشكيل هيكل ثالث وقادر على الارتباط التكميلي ليجند. في التسلسل الخطي لسلسلة البولي ببتيد ، يمكن أن توجد الجذور التي تشكل المركز النشط على مسافة كبيرة من بعضها البعض.

يتم توفير الخصوصية العالية لربط البروتين بالرابط من خلال تكامل بنية المركز النشط للبروتين مع بنية الترابط. يُفهم التكامل على أنه المراسلات المكانية والكيميائية للجزيئات المتفاعلة. يجب أن يكون الرابط قادرًا على الدخول ويتزامن مكانيًا مع شكل الموقع النشط. قد تكون هذه المصادفة غير مكتملة ، ولكن بسبب قابلية التوافق للبروتين ، فإن المركز النشط قادر على إجراء تغييرات طفيفة و "يتم تعديله" على الترابط. بالإضافة إلى ذلك ، يجب أن تنشأ الروابط بين المجموعات الوظيفية للرابط وجذور الأحماض الأمينية التي تشكل الموقع النشط ، والتي تحافظ على الترابط في الموقع النشط. يمكن أن تكون الروابط بين الرابطة والمركز النشط للبروتين غير تساهمية (أيونية ، هيدروجين ، كارهة للماء) وتساهمية. الموقع النشط للبروتين هو منطقة معزولة نسبيًا عن بيئة البروتين المحيطة ، وتتكون من بقايا الأحماض الأمينية. في هذا المجال ، تشكل كل بقايا ، نظرًا لحجمها الفردي ومجموعاتها الوظيفية ، "راحة" المركز النشط.

إن الجمع بين هذه الأحماض الأمينية في مركب وظيفي واحد يغير تفاعل جذورها ، تمامًا كما يتغير صوت الآلة الموسيقية في المجموعة. لذلك ، غالبًا ما تسمى بقايا الأحماض الأمينية التي تشكل الموقع النشط "مجموعة" الأحماض الأمينية.

لا تعتمد الخصائص الفريدة للمركز النشط على الخصائص الكيميائية للأحماض الأمينية التي تشكله فحسب ، بل تعتمد أيضًا على توجهها المتبادل الدقيق في الفضاء. لذلك ، حتى الانتهاكات الطفيفة للتشكيل العام للبروتين نتيجة لتغيرات النقطة في هيكله الأساسي أو الظروف البيئية يمكن أن تؤدي إلى تغيير في الخصائص الكيميائية والوظيفية للجذور التي تشكل المركز النشط ، مما يؤدي إلى تعطيل ارتباط البروتين. ليجند ووظيفته. أثناء التمسخ ، يتم تدمير المركز النشط للبروتينات ، ويفقد نشاطها البيولوجي.

غالبًا ما يتشكل المركز النشط بطريقة تجعل وصول الماء إلى المجموعات الوظيفية لمتطرفيه محدودًا ؛ يتم تهيئة الظروف لربط الليجند بجذور الأحماض الأمينية.

في بعض الحالات ، يتم ربط اللجند بواحدة فقط من الذرات ذات تفاعل معين ، على سبيل المثال ، ارتباط O 2 بحديد الميوجلوبين أو الهيموجلوبين. ومع ذلك ، فإن خصائص هذه الذرة للتفاعل الانتقائي مع O 2 تحددها خصائص الجذور المحيطة بذرة الحديد في السمة. تم العثور على الهيم أيضًا في بروتينات أخرى مثل السيتوكرومات. ومع ذلك ، فإن وظيفة ذرة الحديد في السيتوكرومات مختلفة ، فهي تعمل كوسيط لنقل الإلكترونات من مادة إلى أخرى ، بينما يصبح الحديد إما ثنائي أو ثلاثي التكافؤ.

غالبًا ما يقع موقع ارتباط بروتين يجند بين المجالات. على سبيل المثال ، يحتوي إنزيم التربسين المحلّل للبروتين ، الذي يشارك في التحلل المائي للروابط الببتيدية لبروتينات الطعام في الأمعاء ، على مجالين مفصولين عن طريق الأخدود. يتكون السطح الداخلي للأخدود من جذور الأحماض الأمينية لهذه المجالات ، والتي تقع بعيدًا عن بعضها البعض في سلسلة البولي ببتيد (Ser 177 ، His 40 ، Asp 85).

يمكن أن تتحرك المجالات المختلفة في البروتين بالنسبة لبعضها البعض عند التفاعل مع يجند ، مما يسهل عمل البروتين بشكل أكبر. كمثال ، ضع في اعتبارك عمل hexokinase ، وهو إنزيم يحفز نقل بقايا الفوسفور من ATP إلى جزيء الجلوكوز (أثناء عملية الفسفرة). يقع الموقع النشط لـ hexokinase في الشق بين المجالين. عندما يرتبط هيكسوكيناز بالجلوكوز ، تقترب المجالات المحيطة من بعضها البعض ، وتكون الركيزة محاصرة ، مما يسهل عملية الفسفرة.

الخاصية الرئيسية للبروتينات التي تكمن وراء وظائفها هي انتقائية ربط روابط معينة بأجزاء معينة من جزيء البروتين.

تصنيف يجند

· يمكن أن تكون الروابط غير عضوية (غالبًا أيونات معدنية) ومواد عضوية ووزن جزيئي منخفض ومواد ذات وزن جزيئي مرتفع ؛

· توجد روابط ترابطية تغير تركيبها الكيميائي عند ربطها بالمركز النشط للبروتين (تغيرات في الركيزة في المركز النشط للإنزيم) ؛

· هناك روابط مرتبطة بالبروتين فقط في لحظة العمل (على سبيل المثال ، O 2 المنقول بواسطة الهيموجلوبين) ، والروابط التي ترتبط بشكل دائم بالبروتين ، والتي تلعب دورًا مساعدًا في عمل البروتينات (على سبيل المثال ، الحديد ، وهو جزء من الهيموجلوبين).

في الحالات التي لا تستطيع فيها بقايا الأحماض الأمينية التي تشكل المركز النشط ضمان عمل بروتين معين ، يمكن للجزيئات غير البروتينية أن تلتصق بأجزاء معينة من المركز النشط. لذلك ، يوجد في المركز النشط للعديد من الإنزيمات أيون معدني (عامل مساعد) أو جزيء عضوي غير بروتيني (أنزيم). الجزء غير البروتيني ، المرتبط بإحكام بالمركز النشط للبروتين والضرورى لعمله ، يسمى "مجموعة البروستاتا". يحتوي الميوغلوبين والهيموغلوبين والسيتوكروم على مجموعة صناعية في المركز النشط - الهيم يحتوي على الحديد.

يعد انضمام البروتومرات في بروتين قليل القسيمات مثالًا على تفاعل الروابط عالية الوزن الجزيئي. كل بروتومر ، متصل ببروتومرات أخرى ، يعمل بمثابة رابط لهم ، تمامًا كما يخدمونه.

في بعض الأحيان ، يؤدي ارتباط الرابط إلى تغيير شكل البروتين ، مما يؤدي إلى تكوين موقع ارتباط مع روابط أخرى. على سبيل المثال ، يكتسب بروتين الهدودولين ، بعد الارتباط بأربعة أيونات Ca 2+ في مواقع محددة ، القدرة على التفاعل مع بعض الإنزيمات ، مما يؤدي إلى تغيير نشاطها.

مفهوم مهم في نظرية التفاعل بين يجند ومركز نشط لهدف بيولوجي هو "التكامل". يجب أن يتوافق المركز النشط للإنزيم بطريقة معينة مع الليجند ، وهو ما ينعكس في بعض متطلبات الركيزة.

الشكل 3. مخطط التفاعل بين يجند والهدف الجزيئي.

على سبيل المثال ، من المتوقع أنه من أجل تفاعل ناجح ، من الضروري مطابقة أحجام المركز النشط والرابط (انظر الموضع 2 في الشكل 3) ، مما يجعل من الممكن زيادة خصوصية التفاعل وحماية العنصر النشط المركز من ركائز غير مناسبة بشكل واضح. في الوقت نفسه ، عندما يظهر معقد "المركز-يجند النشط" ، تكون الأنواع التالية من التفاعلات ممكنة:

روابط Van der Waals (الموضع 1 ، الشكل 3) ، الناتجة عن تقلبات السحب الإلكترونية حول الذرات المجاورة المستقطبة بشكل معاكس ؛

· التفاعلات الكهروستاتيكية (الموضع 3 ، الشكل 3) ، التي تنشأ بين المجموعات المشحونة بشكل معاكس ؛

· التفاعلات الكارهة للماء (الموضع 4 ، الشكل 3) بسبب الجذب المتبادل للأسطح غير القطبية ؛

· الروابط الهيدروجينية (الموضع 5 ، الشكل 3) ، التي تنشأ بين ذرة هيدروجين متحركة وذرات كهرسلبية من الفلور أو النيتروجين أو الأكسجين.

على الرغم من القوة المنخفضة نسبيًا للتفاعلات الموصوفة (بالمقارنة مع الروابط التساهمية) ، لا ينبغي لأحد أن يقلل من أهميتها ، وهو ما ينعكس في زيادة تقارب الربط.

بإيجاز ما ورد أعلاه ، يمكن ملاحظة أن عملية ربط الرابط الترابطي والهدف الجزيئي هي عملية محددة للغاية ، يتم التحكم فيها من خلال كل من حجم الترابط وهيكلها ، مما يجعل من الممكن ضمان انتقائية التفاعل. ومع ذلك ، من الممكن التفاعل بين بروتين وركيزة غير معيّنة (ما يسمى بالتثبيط التنافسي) ، والتي يتم التعبير عنها بالارتباط بموقع نشط مع ترابط مشابه ، ولكن ليس مستهدفًا. وتجدر الإشارة إلى أن التثبيط التنافسي ممكن في الجسم الحي (تثبيط إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات بالمالونات ، وتثبيط فومارات هيدراتاز بحمض البيروميليتيك) ، وكذلك بشكل مصطنع ، أثناء تناول الأدوية (تثبيط مونوامين أوكسيديز بواسطة إبرونيازيد ، نيالاميد ، تثبيط بواسطة ديهيدروبتيروانيلاميداميسين تثبيط التركيب الحمضي للإنزيم المحول للأنجيوتنسين بواسطة كابتوبريل ، إنالابريل).

وبالتالي ، من الممكن تغيير نشاط العديد من الأنظمة الجزيئية بشكل هادف باستخدام مركبات تركيبية ذات هيكل مشابه للركائز الطبيعية.

ومع ذلك ، فإن الفهم السطحي لآليات التفاعل بين الروابط والأهداف الجزيئية يمكن أن يكون خطيرًا للغاية وغالبًا ما يؤدي إلى عواقب مأساوية. يمكن اعتبار الحالة الأكثر شهرة ما يسمى ب. "مأساة الثاليدومايد" ، التي أدت إلى ولادة آلاف الأطفال الذين يعانون من تشوهات خلقية بسبب تناول النساء الحوامل لعقار ثاليدومايد غير مدروس بشكل كافٍ.

محاضرة 3. أسئلة أساسية عن الديناميكا الدوائية

العمل الموضعي والارتشاف للأدوية

يسمى عمل المادة ، الذي يتجلى في موقع تطبيقه ، محليًا. على سبيل المثال ، تقوم عوامل التغليف بتغطية الغشاء المخاطي ، مما يمنع تهيج النهايات العصبية الواردة. ومع ذلك ، نادرًا ما يتم ملاحظة تأثير موضعي حقيقي ، حيث يمكن امتصاص المواد جزئيًا أو يكون لها تأثير انعكاسي.

يسمى عمل المادة التي تتطور بعد امتصاصها ودخولها إلى مجرى الدم العام ، ثم إلى الأنسجة ، بالامتصاص. يعتمد التأثير الاستشفائي على طريقة إعطاء الدواء وقدرته على اختراق الحواجز البيولوجية.

مع العمل الموضعي والارتشاف ، يكون للأدوية تأثير مباشر أو انعكاسي. يتحقق التأثير المباشر في موقع التلامس المباشر للمادة مع الأنسجة. مع تأثير انعكاسي ، تؤثر المواد على المستقبلات الخارجية أو البينية ، وبالتالي يتجلى التأثير من خلال تغيير في حالة المراكز العصبية أو الأعضاء التنفيذية المقابلة. لذلك ، فإن استخدام لصقات الخردل لأمراض الجهاز التنفسي يحسن بشكل انعكاسي من غنائهم (من خلال مستقبلات الجلد الخارجية).

المهمة الرئيسية الديناميكا الدوائية- لمعرفة أين وكيف تعمل الأدوية ، التي تسبب تأثيرات معينة ، أي تحديد الأهداف التي تتفاعل معها الأدوية.

تعمل المستقبلات والقنوات الأيونية والإنزيمات وأنظمة النقل والجينات كأهداف للأدوية. تسمى المستقبلات مجموعات نشطة من الجزيئات الكبيرة للركيزة التي تتفاعل معها المادة. المستقبلات التي توفر مظهر من مظاهر عمل مادة تسمى محددة.

هناك 4 أنواع من المستقبلات:

§ المستقبلات التي تتحكم بشكل مباشر في وظيفة القنوات الأيونية (مستقبلات الكولين H ، مستقبلات GABAA) ؛

§ مستقبلات مقترنة بالمستجيب من خلال نظام "مرسلات G-protein-الثانوية" أو "قنوات G- بروتينات-أيون". تتوفر هذه المستقبلات للعديد من الهرمونات والوسطاء (مستقبلات M-الكولينية ، مستقبلات الأدرينالية) ؛

§ المستقبلات التي تتحكم بشكل مباشر في وظيفة إنزيم المستجيب. ترتبط ارتباطًا مباشرًا بتيروزين كيناز وتنظم فسفرة البروتينات (مستقبلات الأنسولين) ؛

§ مستقبلات لنسخ الحمض النووي. هذه مستقبلات داخل الخلايا. تتفاعل هرمونات الستيرويد والغدة الدرقية معها.

يُشار إلى تقارب مادة ما مع المستقبل ، مما يؤدي إلى تكوين "مستقبل مادة" معقد معها ، بمصطلح "ألفة". تسمى قدرة مادة ما ، عند التفاعل مع مستقبل معين ، على تحفيزها وإحداث تأثير أو آخر ، النشاط الجوهري.

استهدافهو جزيء له موقع ربط للدواء. قد يحتوي هذا الجزيء على بروتينات غشائية تتعرف على الهرمونات أو الناقلات العصبية (المستقبلات) ، بالإضافة إلى القنوات الأيونية أو الأحماض النووية أو الجزيئات الحاملة أو الإنزيمات. ولكن لا تعمل كل الأدوية على المستقبلات.

معظم الأدويةيجب أن يرتبط بهدف جزيئي حتى يكون له تأثير ، ولكن هناك استثناءات. بالفعل في الدراسات الأولى لتأثير الأدوية على الأنسجة الحيوانية في نهاية القرن التاسع عشر. أصبح من الواضح أن معظم الأدوية لها تأثير محدد في أنسجة معينة ، أي:

قد لا يعمل الدواء الذي يعمل على نوع واحد من الأنسجة مع نوع آخر ؛
يمكن أن يكون للدواء تأثيرات مختلفة جدًا على الأنسجة المختلفة.

على سبيل المثال ، قلويد بيلوكاربينمثل الناقل العصبي أستيل كولين ، يسبب تقلص العضلات الملساء المعوية ويبطئ معدل ضربات القلب. في ضوء هذه الظواهر ، اقترح صامويل لانجلي (1852-1925) في عام 1878 ، بناءً على دراسة لتأثيرات قلويدات بيلوكاربين والأتروبين على إفراز اللعاب ، أن "هناك بعض المواد المستقبلة ... يمكن لكليهما تكوين مركبات. "

في وقت لاحق 1905 جرام. ، بدراسة آثار النيكوتين والكوراري على العضلات الهيكلية ، وجد أن النيكوتين يسبب تقلصات عندما يعمل على مناطق صغيرة معينة من العضلات. وخلص لانغلي إلى أن "مادة المستقبل" للنيكوتين توجد في هذه المواقع وأن curare يعمل عن طريق منع تفاعل النيكوتين مع المستقبل.

يعتقد أن بول ايرليش(1854-1915) بشكل مستقل نظرية المستقبلات ، مع ملاحظة عدد الأصباغ العضوية التي تلطخ بشكل انتقائي مكونات محددة للخلية. في عام 1885 ، اقترح أن الخلايا لها "سلاسل جانبية" ، أو "مستقبلات" ، يمكن أن ترتبط بها الأدوية أو السموم لتعمل. لا يزال إيرليش معروفًا بفكرته عن "الرصاصة السحرية" - مركب كيميائي يتكون لاكتشاف السمية الانتقائية ، على سبيل المثال ، عامل معدي.

بجانب، إيرليشالمشتقات العضوية المركبة من الزرنيخ ، والتي كانت تستخدم سابقًا في العلاج. عند تطوير نظرية المستقبلات ، كان إيرليش أول من أظهر أن الانعكاس السريع لعمل القلويدات يشير إلى روابط كيميائية هشة (غير تساهمية) بين الدواء والمستقبلات.

التطورات الحديثة في علم الأحياء الجزيئيالكشف عن طبيعة رابطة مستقبلات الدواء على المستوى الجزيئي. اليوم ، يُفهم المستقبل على أنه بنية جزيئية محددة تعمل كهدف جزيئي لمجموعة من الأدوية المقابلة (سابقًا ، لم يتم تحديد مركز الربط بشكل منفصل عن الهدف الجزيئي ، وكان المجمع بأكمله يعتبر مستقبلًا) .

ل المخدراتيعمل الإنزيم على الإنزيمات ، وهو هدف جزيئي. المستقبل هو جزء من الإنزيم الذي يرتبط بالدواء. بالنسبة لمعظم الأدوية ، الأهداف الجزيئية هي البروتينات والكربوهيدرات والدهون والجزيئات الكبيرة الأخرى التي تستهدفها الأدوية. من هذا الموقف ، يتم تحديد الأهداف الجزيئية بدقة أكبر من المستقبلات الأخرى.

مستقبلات اليومتم تحديدها وتمييزها باستخدام طرق البيولوجيا الجزيئية. يمكن تفسير بعض أنواع الأدوية بسهولة دون إشراك أهداف جزيئية بشرية. تشمل هذه الأنواع من الأدوية مضادات الحموضة (الواقيات) التي تقلل حمض المعدة ، والملينات المكونة للشكل ، والعوامل المعقدة. هناك مواد تتميز آلية عملها بعدم وجود خصوصية كيميائية واضحة. وخير مثال على ذلك هو التخدير العام الغازي والمتطاير ، بما في ذلك غاز الزينون الخامل.

لهؤلاء المخدراتمن المستحيل عمليا تحديد موقع ربط أو هدف جزيئي واحد. ومع ذلك ، من المحتمل أن تكون آثارها الدوائية ناتجة عن عملها على مكون غشاء (على سبيل المثال ، قنوات أيونية تعتمد على الجهد أو الترابط). هذا المكون هو هدف جزيئي للتخدير.

الديناميكيات الدوائية هي قسم من علم الصيدلة الإكلينيكي يدرس آليات العمل وطبيعة وقوة ومدة التأثيرات الدوائية للأدوية المستخدمة في الممارسة السريرية.

طرق التعرض للمخدرات لجسم الإنسان

تشكل معظم الأدوية ، من خلال الارتباط بالمستقبلات أو الجزيئات المستهدفة الأخرى ، معقدًا "لمستقبلات الدواء" ، بينما يتم تشغيل بعض العمليات الفسيولوجية أو البيوكيميائية (أو تغيرها الكمي) في جسم الإنسان. في هذه الحالة يتحدثون عن العمل المباشر للعقاقير. تشبه بنية الدواء المفعول المباشر ، كقاعدة عامة ، بنية الوسيط الداخلي (ومع ذلك ، عندما يتفاعل دواء ووسيط مع مستقبل ، يتم تسجيل تأثيرات مختلفة غالبًا).

مجموعات المخدرات

للراحة ، سوف نأخذ قيمة تأثير الوسيط الداخلي الذي يرتبط بالمستقبل ، يساوي واحدًا. هناك تصنيف للعقاقير على أساس هذا الافتراض.

ناهضات الأدوية التي ترتبط بنفس المستقبلات مثل الوسطاء الداخليين. تنتج ناهضات تأثير يساوي واحد (أو أكبر من واحد).

المضادات - الأدوية التي ترتبط بنفس المستقبلات مثل الوسطاء الداخليين ؛ ليس لها أي تأثير (في هذه الحالة ، يتحدثون عن "تأثير صفري").

المنبهات الجزئية أو ناهضات الخصوم هي الأدوية التي ترتبط بالمستقبلات نفسها مثل الوسطاء الداخليين. التأثير المسجل عندما يتفاعل ناهض جزئي مع مستقبل يكون دائمًا أكبر من الصفر ، ولكنه أقل من واحد.

جميع الوسطاء الطبيعيين هم منبهات لمستقبلاتهم.

في كثير من الأحيان ، يتم ملاحظة تأثير غير مباشر ، والذي يتمثل في تغيير نشاط الجزيئات المستهدفة تحت تأثير الأدوية (مما يؤثر على عمليات التمثيل الغذائي المختلفة).

الدواء الجزيئات المستهدفة

يقوم الدواء ، من خلال الارتباط بجزيء مستهدف ينتمي إلى خلية (أو موجود خارج الخلية) ، بتعديل حالته الوظيفية ، مما يؤدي إلى زيادة أو نقصان أو استقرار التفاعلات المحددة نسبيًا للكائن الحي.

مستقبلات.

- الغشاء (مستقبلات النوع الأول والثاني والثالث).

- داخل الخلايا (مستقبلات النوع الرابع).

الجزيئات المستهدفة غير المستقبلة للغشاء السيتوبلازمي.

- القنوات الأيونية السيتوبلازمية.

- بروتينات ودهون غير محددة في الغشاء السيتوبلازمي.

جزيئات الغلوبولين المناعي المستهدفة.

الانزيمات.

المركبات غير العضوية (مثل حمض الهيدروكلوريك والمعادن).

تمتلك الجزيئات المستهدفة تكاملية مع الوسطاء الداخليين والأدوية المقابلة ، والتي تتكون في ترتيب مكاني معين للمجموعات الوظيفية الأيونية أو الكارهة للماء أو المحبة للنووية أو المحبة للكهرباء. يمكن للعديد من الأدوية (الجيل الأول من مضادات الهيستامين ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات وبعض الأدوية الأخرى) أن ترتبط بجزيئات مستهدفة متشابهة شكليًا ولكنها مختلفة وظيفيًا.

أنواع الروابط الدوائية مع الجزيئات المستهدفة

أضعف الروابط بين الدواء والجزيء المستهدف هي روابط فان دير فالس بسبب تفاعلات ثنائي القطب ؛ في أغلب الأحيان ، يتم تحديد خصوصية التفاعل بين الدواء والجزيء المستهدف. الروابط الكارهة للماء التي تتميز بها عقاقير الستيرويد أقوى. تسمح الخصائص الكارهة للماء لهرمونات الجلوكوكورتيكوستيرويد والطبقة الدهنية الثنائية لغشاء البلازما لمثل هذه الأدوية بالاختراق بسهولة من خلال الأغشية السيتوبلازمية وداخل الخلايا إلى الخلية والنواة إلى مستقبلاتها. تتشكل روابط هيدروجينية أقوى بين ذرات الهيدروجين والأكسجين للجزيئات المجاورة. تنشأ روابط الهيدروجين وفان دير فال في وجود تكامل بين الأدوية والجزيئات المستهدفة (على سبيل المثال ، بين ناهض أو مضاد ومستقبل). قوتهم كافية لتشكيل مجمع مستقبلات الدواء.

أقوى الروابط أيونية وتساهمية. تتكون الروابط الأيونية ، كقاعدة عامة ، بين أيونات المعادن وبقايا الأحماض القوية (مضادات الحموضة) أثناء الاستقطاب. عندما يتم الجمع بين الدواء والمستقبل ، تنشأ روابط تساهمية لا رجعة فيها. الأعداء-

لك عمل لا رجعة فيه يرتبط بالمستقبلات تساهميًا. تكوين الروابط التساهمية التنسيقية له أهمية كبيرة. تعتبر مجمعات كلاب مستقرة (على سبيل المثال ، مركب الدواء وترياقه ، الوحدوي * مع الديجوكسين) نموذجًا بسيطًا للرابطة التساهمية التنسيقية. عندما تتشكل الرابطة التساهمية ، عادة ما يتم إيقاف الجزيء المستهدف. هذا ما يفسر تكوين تأثير دوائي مستمر (التأثير المضاد للصفيحات لحمض أسيتيل الساليسيليك هو نتيجة تفاعله الذي لا رجعة فيه مع انزيمات الأكسدة الحلقية الصفائح الدموية) ، وكذلك تطور بعض الآثار الجانبية (التأثير التقرحي لحمض أسيتيل الساليسيليك هو نتيجة للتكوين. لاتصال لا ينفصم بين هذا الدواء وانزيمات الأكسدة الحلقية لخلايا الغشاء المخاطي في المعدة).

يستهدف غشاء البلازما غير المستقبل الجزيئات

الأدوية المستخدمة للتخدير بالاستنشاق هي مثال على الأدوية التي ترتبط بجزيئات غشاء البلازما المستهدفة غير المستقبلة. وسائل التخدير عن طريق الاستنشاق (هالوثان ، إنفلوران *) غير مرتبطة على وجه التحديد بالبروتينات (القنوات الأيونية) والدهون في غشاء البلازما في الخلايا العصبية المركزية. هناك رأي مفاده أنه نتيجة لهذا الارتباط ، تعطل الأدوية موصلية القنوات الأيونية (بما في ذلك قنوات الصوديوم) ، مما يؤدي إلى زيادة عتبة إمكانات الفعل وانخفاض تواتر حدوثه. وسائل التخدير عن طريق الاستنشاق ، التي ترتبط بعناصر أغشية الخلايا العصبية المركزية ، تسبب تغييرًا قابلاً للانعكاس في هيكلها المرتب. تم تأكيد هذه الحقيقة من خلال الدراسات التجريبية: تخرج الحيوانات المخدرة بسرعة من حالة التخدير العام عند وضعها في غرفة الضغط العالي ، حيث يتم استعادة اضطرابات الأغشية.

تعمل هياكل البلازما غير المستقبلة (قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي) أيضًا كجزيئات مستهدفة للتخدير الموضعي. تقوم الأدوية ، من خلال الارتباط بقنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد للمحاور العصبية والخلايا العصبية المركزية ، بإغلاق القنوات ، وبالتالي تعطيل موصلية أيونات الصوديوم. نتيجة لذلك ، هناك انتهاك لاستقطاب الخلايا. الجرعات العلاجية للمخدر الموضعي تمنع توصيل الأعصاب الطرفية ، كما تثبط كمياتها السامة الخلايا العصبية المركزية.

تفتقر بعض الأدوية إلى جزيئاتها المستهدفة. ومع ذلك ، تعمل هذه الأدوية كركائز للعديد من التفاعلات الأيضية. هناك مفهوم "عمل الركيزة" للمخدرات:

يتم استخدامها للتعويض عن نقص مختلف الركائز الضرورية للجسم (على سبيل المثال ، الأحماض الأمينية والفيتامينات ومجمعات الفيتامينات المعدنية والجلوكوز).

مستقبلات

المستقبلات عبارة عن جزيئات بروتينية كبيرة أو عديد ببتيدات ، وغالبًا ما يتم دمجها مع فروع عديد السكاريد وبقايا الأحماض الدهنية (البروتينات السكرية والبروتينات الدهنية). يمكن مقارنة كل دواء بمفتاح يطابق قفله - مستقبل محدد لمادة معينة. ومع ذلك ، فإن جزءًا فقط من جزيء المستقبل ، يسمى موقع الارتباط ، يمثل ثقب المفتاح. يحفز الدواء ، بالاقتران مع المستقبل ، تكوين تغييرات توافقية فيه ، مما يؤدي إلى تغييرات وظيفية في أجزاء أخرى من جزيء المستقبل.

يشتمل نمط المستقبل النموذجي على أربع مراحل.

ربط الأدوية بمستقبل موجود على سطح الخلية (أو داخل الخلايا).

تكوين معقد مستقبلات LS وبالتالي تغيير في شكل المستقبل.

انتقال الإشارة من مجمع مستقبلات LS إلى الخلية من خلال أنظمة مؤثرات مختلفة تضخم وتفسر هذه الإشارة عدة مرات.

الاستجابة الخلوية (سريعة ومتأخرة).

هناك أربعة أنواع دوائية مهمة من المستقبلات.

المستقبلات هي القنوات الأيونية.

مستقبلات البروتين جي.

مستقبلات مع نشاط التيروزين كيناز.

المستقبلات داخل الخلايا. مستقبلات الغشاء

يتم بناء مستقبلات من الأنواع الأول والثاني والثالث في غشاء البلازما - بروتينات الغشاء فيما يتعلق بغشاء الخلية. توجد مستقبلات النوع الرابع داخل الخلايا - في النواة والبنى الخلوية الأخرى. بالإضافة إلى ذلك ، يتم إفراز مستقبلات الغلوبولين المناعي ، وهي جزيئات بروتين سكري كبيرة.

تحتوي مستقبلات النوع الأول على شكل وبنية القنوات الأيونية ، وتمتلك مواقع للارتباط بعقار معين أو وسيط يؤدي إلى فتح القناة الأيونية التي شكلها المستقبل. أحد ممثلي المستقبلات من النوع الأول ، مستقبلات الكوليني N ، هو بروتين سكري يتكون من خمس وحدات فرعية عديد الببتيد عبر الغشاء. هناك أربعة أنواع من الوحدات الفرعية - النوع α و β و γ و δ. يحتوي البروتين السكري على وحدة فرعية واحدة من أنواع β و و و

وحدتان فرعيتان α. الوحدات الفرعية عديد الببتيد عبر الغشاء لها شكل أسطوانات تخترق الغشاء وتحيط بقناة ضيقة. كل نوع من الوحدات الفرعية يشفر الجين الخاص به (ومع ذلك ، فإن الجينات لها تماثل كبير). توجد مواقع ارتباط أستيل كولين في "الأطراف خارج الخلية" للوحدات الفرعية α. عندما يرتبط الدواء بهذه المواقع ، يتم ملاحظة التغييرات التوافقية ، مما يؤدي إلى توسيع القناة وتسهيل توصيل أيونات الصوديوم ، وبالتالي إلى إزالة الاستقطاب من الخلية.

تشمل مستقبلات النوع الأول ، بالإضافة إلى مستقبلات الكوليني N ، أيضًا مستقبلات GABA A ، ومستقبلات الجلايسين والغلوتامات.

المستقبلات المقترنة بالبروتين G (النوع الثاني) هي أكبر مجموعة من المستقبلات الموجودة في جسم الإنسان ؛ أداء وظائف مهمة. ترتبط معظم النواقل العصبية والهرمونات والأدوية بمستقبلات النوع الثاني. تشمل أكثر المستقبلات الخلوية انتشارًا من هذا النوع فازوبريسين وأنجيوتنسين ومستقبلات ألفا الأدرينالية ومستقبلات بيتا الأدرينالية ومستقبلات الكوليني والأفيون والدوبامين والأدينوزين والهستامين والعديد من المستقبلات الأخرى. جميع المستقبلات المذكورة أعلاه هي أهداف للأدوية التي تشكل مجموعات دوائية واسعة النطاق.

كل مستقبل من النوع الثاني عبارة عن سلسلة متعددة البيبتيد مع طرف N (يقع في البيئة خارج الخلية) ونهاية C (تقع في السيتوبلازم). في هذه الحالة ، تتخلل سلسلة البولي ببتيد للمستقبلات غشاء البلازما للخلية سبع مرات (لها سبعة أجزاء عبر الغشاء). وبالتالي ، يمكن مقارنة بنية المستقبلات من النوع الثاني بخيط يقوم بخياطة الأنسجة بالتناوب على كلا الجانبين سبع مرات. لا تعتمد خصوصية المستقبلات المختلفة من النوع الثاني على تسلسل الأحماض الأمينية فحسب ، بل تعتمد أيضًا على طول ونسبة "الحلقات" البارزة إلى الخارج وإلى داخل الخلية.

تشكل مستقبلات النوع الثاني معقدات تحتوي على بروتينات G الغشائية. تتكون بروتينات G من ثلاث وحدات فرعية: α و و γ. بعد ربط المستقبل بالدواء ، يتشكل مجمع مستقبلات الدواء. ثم تحدث تغييرات توافقية في المستقبل. بروتين G ، الذي يرتبط بوحدة أو وحدتين فرعيتين مع "أهدافها" ، ينشطها أو يثبطها. Adenylate cyclase ، phospholipase C ، القنوات الأيونية ، ganosine monophosphate (cGMP) -phosphodiesterase - أهداف بروتين G. عادة ، تقوم الإنزيمات المنشطة بنقل وتضخيم "إشارة" من خلال أنظمة المراسلة الثانوية.

مستقبلات مع نشاط التيروزين كيناز

مستقبلات مع نشاط التيروزين كيناز (النوع الثالث) - مستقبلات هرمونات الببتيد التي تنظم النمو والتمايز و

تطوير. تشمل هرمونات الببتيد ، على سبيل المثال ، الأنسولين وعامل نمو البشرة وعامل نمو الصفائح الدموية. عادةً ما يؤدي ارتباط المستقبل بالهرمون إلى تنشيط بروتين كيناز التيروزين ، وهو الجزء السيتوبلازمي (المجال) للمستقبل. الهدف من بروتين كيناز هو مستقبل له القدرة على الفسفرة الذاتية. يحتوي كل مستقبل متعدد الببتيد على جزء واحد عبر الغشاء (المجال).

ومع ذلك ، كما أظهرت الدراسات ، لا يؤدي بروتين كيناز التيروزين ، ولكن إنزيم الجوانيلات ، الذي يحفز تكوين مرسال ثانوي cGMP ، وظائف المجال السيتوبلازمي لمستقبلات الببتيد الأذيني.

المستقبلات داخل الخلايا

تشمل المستقبلات داخل الخلايا (النوع الرابع) مستقبلات الجلوكوكورتيكوستيرويد وهرمونات الغدة الدرقية ، بالإضافة إلى مستقبلات الريتينويد وفيتامين د. تشتمل مجموعة المستقبلات داخل الخلايا على مستقبلات غير مرتبطة بغشاء البلازما ، المترجمة داخل نواة الخلية (وهذا هو الاختلاف الرئيسي) .

المستقبلات داخل الخلايا عبارة عن بروتينات قابلة للذوبان مرتبطة بالحمض النووي تنظم نسخ بعض الجينات. يتكون كل مستقبل من النوع الرابع من ثلاثة مجالات - الارتباط بالهرمونات ، والمركزية ، والطرف N (مجال الطرف N لجزيء المستقبل). تنظم هذه المستقبلات من حيث النوعية والكمية مستوى نسخ "مجموعة" معينة من الجينات الخاصة بكل مستقبل ، وتسبب أيضًا تعديلًا للوضع البيوكيميائي والوظيفي للخلية وعملياتها الأيضية.

أنظمة مستقبلات المستجيب

هناك طرق مختلفة لنقل الإشارات المتكونة أثناء عمل المستقبلات إلى الخلية. يعتمد مسار الإشارة على نوع المستقبل (الجدول 2-1).

النواقل الثانوية الرئيسية هي الأدينوزين أحادي الفوسفات (cAMP) ، أيونات الكالسيوم ، إينوزيتول ثلاثي الفوسفات ، و diacylglycerol.

الغلوبولين المناعي (مستقبلات الغلوبولين المناعي)

بمساعدة مستقبلات الغلوبولين المناعي ، تتمتع الخلايا بالقدرة على "التعرف" على بعضها البعض أو على المستضدات. نتيجة لتفاعل المستقبلات ، يحدث التصاق الخلية بالخلية أو الخلية بمستضد. يتضمن هذا النوع من المستقبلات أيضًا الأجسام المضادة التي تنتشر بحرية في السوائل خارج الخلية ولا ترتبط بالتركيبات الخلوية. الأجسام المضادة ، "التوصيف" المستضدات من أجل البلعمة اللاحقة ، هي المسؤولة عن تطوير المناعة الخلطية.

الجدول 2-1.أنظمة مستقبلات المستجيب

مثال مستقبل نوع المستقبل طرق انتقال الإشارة

يشمل نوع الغلوبولين المناعي مستقبلات تؤدي وظيفة "إرسال الإشارات" في تكوين أنواع ومراحل مختلفة من الاستجابة المناعية والذاكرة المناعية.

الممثلون الرئيسيون لمستقبلات نوع الغلوبولين المناعي (الأسرة الفائقة).

الأجسام المضادة - الغلوبولين المناعي (Ig).

مستقبلات الخلايا التائية.

MHC I و MHC II بروتينات سكرية (مجمع رئيسية في أنسجة الجسم- مجمع التوافق النسيجي الرئيسي).

البروتينات السكرية التصاق الخلية (مثل CD2 و CD4 و CD8).

ترتبط بعض سلاسل البولي ببتيد لمركب CD3 بمستقبلات الخلايا التائية.

مستقبلات Fc الموجودة على أنواع مختلفة من الكريات البيض (الخلايا الليمفاوية ، الضامة ، العدلات).

يسمح العزل الوظيفي والمورفولوجي لمستقبلات الغلوبولين المناعي بتمييزها في نوع منفصل.

الانزيمات

العديد من الأدوية ، من خلال الارتباط بالإنزيمات ، تمنعها أو تنشطها بشكل عكسي أو لا رجعة فيه. وبالتالي ، فإن عوامل مضادات الكولينستريز تعزز عمل الأسيتيل كولين عن طريق منع الإنزيم الذي يكسرها ، أسيتيل كولينستراز. مثبطات الأنهيدراز الكربونية هي مجموعة من مدرات البول التي تقلل بشكل غير مباشر (تحت تأثير الأنهيدراز الكربوني) من إعادة امتصاص أيونات الصوديوم في الأنابيب القريبة. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي مثبطات انزيمات الأكسدة الحلقية. ومع ذلك ، فإن حمض أسيتيل الساليسيليك ، على عكس مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى ، يمنع بشكل لا رجعة فيه انزيمات الأكسدة الحلقية عن طريق أسيتيل بقايا السيرين (الأحماض الأمينية) في جزيء الإنزيم. هناك جيلان من مثبطات مونوامين أوكسيديز (MAO). مثبطات MAO - الأدوية التي تنتمي إلى مجموعة مضادات الاكتئاب. مثبطات MAO من الجيل الأول (مثل فينيلزين وإيزوكاربوكسازيد) تمنع بشكل لا رجعة فيه الإنزيم الذي يؤكسد أحادي الأمين مثل النوربينفرين * والسيروتونين (توجد أوجه قصور في الاكتئاب). جيل جديد من مثبطات MAO (مثل موكلوبميد) يثبط الإنزيم بشكل عكسي. في الوقت نفسه ، لوحظ انخفاض حدة الآثار الجانبية (على وجه الخصوص ، متلازمة "التيرامين").

مركبات غير عضوية

هناك عقاقير تحيد أو تربط بشكل خاص الأشكال النشطة لمركبات غير عضوية مختلفة. لذلك ، مضادات الحموضة تحييد فائض حمض الهيدروكلوريك في عصير المعدة ، وتقليل

الشايع تأثيره الضار على الغشاء المخاطي للمعدة والاثني عشر.

تتحد العوامل المخلبية (عوامل مخلبية) مع معادن معينة لتكوين مركبات معقدة خاملة كيميائياً. يستخدم هذا التأثير في علاج التسمم الناجم عن ابتلاع (أو استنشاق) مواد تحتوي على معادن مختلفة (الزرنيخ والرصاص والحديد والنحاس).

استهداف الجزيئات الموجودة على الكائنات الغريبة

إن آليات عمل الأدوية المضادة للبكتيريا ، ومضادات الطفيليات ، والديدان ، والمضادة للفطريات والفيروسات متنوعة للغاية. يؤدي تناول الأدوية المضادة للبكتيريا ، كقاعدة عامة ، إلى تعطيل المراحل المختلفة لتخليق جدار الخلية البكتيرية (على سبيل المثال ، لتخليق البروتينات المعيبة أو RNA في خلية بكتيرية) أو إلى تغيير في الآليات الأخرى للحفاظ على الحيوية. نشاط الكائنات الحية الدقيقة. الهدف الرئيسي للعلاج هو قمع العامل المعدي أو استئصاله.

آلية عمل مبيد الجراثيم للمضادات الحيوية β-lactam و glycopeptides و isoniazid هي الحصار المفروض على مراحل مختلفة من تخليق جدار الخلية للكائنات الحية الدقيقة. جميع المضادات الحيوية بيتا لاكتام (البنسلين ، السيفالوسبورينات ، الكاربابينيمات ، و monobactams) لها نفس التأثير. ينتج البنسلين تأثير مبيد للجراثيم عن طريق الارتباط ببروتينات البكتيريا المرتبطة بالبنسلين (تعمل كأنزيمات في المرحلة النهائية من تخليق المكون الرئيسي لجدار الخلية البكتيرية - الببتيدوغليكان). تشترك آلية عمل المضادات الحيوية β-lactam في خلق عقبات أمام تكوين الروابط بين سلاسل البوليمر من الببتيدوغليكان باستخدام جسور البنتاغليسين (جزء من هيكل الأدوية المضادة للبكتيريا يشبه سلسلة D-alanyl-D-alanine-peptide of جدار الخلية البكتيرية). تتداخل Glycopeptides (vancomycin and teicoplanin *) مع تخليق جدار الخلية بطريقة مختلفة. لذلك ، فإن فانكومايسين له تأثير مبيد للجراثيم ، حيث يتحد مع مجموعة الكربوكسيل الحرة من البنتاببتيد ؛ وهكذا ، تنشأ عقبة مكانية

استطالة (إطالة) ذيل ببتيدوغليكان. يثبط أيزونيازيد (دواء مضاد لمرض السل) تخليق الأحماض الفطرية ، وهي مكون هيكلي لجدار الخلية الفطرية.

آلية عمل مبيد الجراثيم للبوليميكسين هو تعطيل سلامة الغشاء السيتوبلازمي للبكتيريا.

الأمينوغليكوزيدات ، التتراسيكلين ، الماكروليدات والكلورامفينيكول * تمنع تخليق البروتين الخلوي البكتيري. الريبوسومات البكتيرية (الوحدات الفرعية 50S والوحدات الفرعية 30S) والريبوزومات البشرية (6 وحدات فرعية و 40 وحدة فرعية) لها هياكل مختلفة. هذا ما يفسر التأثير الانتقائي لمجموعات محددة من المواد الطبية على الكائنات الحية الدقيقة. ترتبط الأمينوغليكوزيدات والتتراسيكلين بالوحدة الفرعية 30S من الريبوسوم وتمنع ارتباط aminoacyl tRNA بالموقع A لهذا الحمض الريبي النووي النقال. بالإضافة إلى ذلك ، تتداخل الأمينوغليكوزيدات مع قراءة الرنا المرسال عن طريق منع تخليق البروتين. يغير Levomycetin * عملية transpeptidation (نقل سلسلة الأحماض الأمينية المتنامية على الريبوسوم من موقع P إلى الموقع A إلى الأحماض الأمينية tRNA التي تم إحضارها حديثًا). ترتبط الماكروليدات بالوحدة الفرعية 50S للريبوسوم وتمنع عملية الانتقال (نقل سلسلة الأحماض الأمينية من موقع A إلى موقع P).

تعمل الكينولونات والفلوروكينولونات على تثبيط جينات الحمض النووي (توبويزوميراز II وتوبويزوميراز الرابع) - وهي إنزيمات تساعد على تحريف الحمض النووي البكتيري إلى دوامة ، وهو أمر ضروري لعمله الطبيعي.

تمنع السلفوناميدات تخليق ثنائي هيدروبتيروات ، وبالتالي تمنع تخليق سلائف البيورينات والبيريميدين (أحماض ثنائي هيدروبتريك وثنائي هيدرو فوليك) اللازمة لبناء الحمض النووي والحمض النووي الريبي. يثبط تريميثوبريم اختزال ثنائي هيدروفولات (تقارب الإنزيم البكتيري مرتفع جدًا) ، مما يعطل تكوين حمض تتراهيدروفوليك (أحد مكونات البيورينات والبيريميدين) من ثنائي هيدرو فوليك. لذلك ، تعمل السلفوناميدات والتريميثوبريم في تآزر ، مما يعوق المراحل المختلفة من نفس العملية - تخليق البيورينات والبيريميدين.

5-نيترويميدازول (ميترونيدازول ، تينيدازول) له تأثير انتقائي للجراثيم ضد البكتيريا ، التي تستطيع أنظمة الإنزيم الخاصة بها تقليل مجموعة النيترو. الأشكال المختزلة النشطة لهذه الأدوية ، وتعطل تكاثر الحمض النووي وتخليق البروتين ، تمنع تنفس الأنسجة.

ريفامبيسين (دواء مضاد للسل) يثبط على وجه التحديد تخليق الحمض النووي الريبي.

العوامل المضادة للفطريات والفيروسات لها بعض أوجه التشابه في آليات عملها. مشتقات الإيميدازول والتريازول تمنع تخليق الإرغوستيرول ، المكون الهيكلي الرئيسي

nenta من جدار الخلية الفطرية ، وترتبط به الأدوية المضادة للبكتيريا من البوليين (الأمفوتريسين ، النيستاتين). يمنع Flucytosine (دواء مضاد للفطريات) تخليق الحمض النووي للفطريات. العديد من الأدوية المضادة للفيروسات (على سبيل المثال ، الأسيكلوفير ، الإيدوكسوريدين ، نظائر زيدوفودين - نوكليوزيد) تمنع أيضًا تخليق الحمض النووي الفيروسي و

المستقبلات الكولينية N للمشابك العصبية العضلية للديدان الطفيلية هي جزيئات مستهدفة من الأدوية المضادة للديدان مثل البيرانتيل والليفاميزول. يؤدي تحفيز هذه المستقبلات إلى حدوث شلل تشنجي كامل.

طبيعة وقوة ومدة تأثير الدواء

تحدد مدة وقوة وطريقة التفاعل بين الدواء والجزيء المستهدف الاستجابة الدوائية (كقاعدة عامة ، يحدث ذلك بسبب التأثير المباشر للدواء ، في كثير من الأحيان - عن طريق تغيير في النظام المترافق ، وفقط في حالة معزولة يتم تسجيل استجابة دوائية منعكسة).

يعتبر التأثير الرئيسي للأدوية هو تأثير المادة المستخدمة في علاج هذا المريض. تسمى التأثيرات الدوائية الأخرى للدواء المعني ثانوية (أو ثانوية). تعتبر الاضطرابات الوظيفية الناتجة عن تناول الدواء ردود فعل سلبية (انظر الفصل 4 "الآثار الجانبية للأدوية"). قد يكون التأثير نفسه في حالة واحدة هو التأثير الرئيسي ، وفي الحالة الأخرى قد يكون ثانويًا.

تخصيص الإجراءات المعممة أو المحلية (المحلية) للأدوية. تُلاحظ التأثيرات الموضعية عند استخدام المراهم أو المساحيق أو الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم ، ولا يتم امتصاصها في الجهاز الهضمي ، أو على العكس من ذلك ، يتم امتصاصها جيدًا ، ولكنها تتركز في عضو واحد. في معظم الحالات ، عندما تخترق الأدوية سوائل الجسم البيولوجية ، يمكن أن يتشكل تأثيرها الدوائي في أي مكان في الجسم.

تثبت قدرة العديد من الأدوية ، أثناء العلاج الأحادي ، على مستويات مختلفة من التنظيم وعمليات التمثيل الغذائي الخلوي في وقت واحد في العديد من الأنظمة أو الأعضاء الوظيفية ، تعدد أشكال تأثيرها الدوائي. من ناحية أخرى ، فإن مثل هذه المجموعة المتنوعة من الأهداف على جميع مستويات التنظيم تفسر نفس التأثير الدوائي للأدوية ذات التركيبات الكيميائية المختلفة.

تسمح الحركة الفوضوية للجزيئات للعقاقير بأن تكون قريبة من منطقة معينة (مع تقارب كبير للمستقبلات) ؛ في الوقت نفسه ، يتم تحقيق التأثير المطلوب حتى مع تعيين تركيزات منخفضة من الأدوية. مع زيادة تركيز جزيئات الدواء ،

يتفاعلون مع المراكز النشطة للمستقبلات الأخرى (التي لديهم تقارب أقل لها) ؛ نتيجة لذلك ، يزداد عدد التأثيرات الدوائية ، وتختفي انتقائيتها أيضًا. على سبيل المثال ، تمنع حاصرات بيتا -1 الأدرينالية بجرعات صغيرة مستقبلات بيتا 1 الأدرينالية فقط. ومع ذلك ، مع زيادة جرعة حاصرات بيتا 1 - الأدرينالية ، تختفي انتقائيتها ، بينما لوحظ حصار لجميع مستقبلات بيتا الأدرينالية. لوحظت صورة مماثلة عند تعيين ناهضات بيتا الأدرينالية. وبالتالي ، مع زيادة جرعة الأدوية ، إلى جانب زيادة طفيفة في التأثير السريري ، يتم دائمًا تسجيل زيادة في عدد الآثار الجانبية ، وبشكل ملحوظ.

يجب أن تؤخذ حالة الجزيء المستهدف (سواء في النظام الرئيسي أو في النظام المترافق) في الاعتبار عند التنبؤ وتقييم فعالية عمل الدواء. في كثير من الأحيان ، يرجع انتشار الآثار الجانبية على الإجراء الرئيسي إلى انتهاك التوازن الفسيولوجي بسبب طبيعة المرض أو الخصائص الفردية للمريض.

علاوة على ذلك ، يمكن للأدوية نفسها أن تغير حساسية الجزيئات المستهدفة عن طريق تغيير معدل تركيبها أو تحللها أو عن طريق تحفيز تكوين تعديلات مستهدفة مختلفة تحت تأثير العوامل داخل الخلايا - كل هذا يؤدي إلى تغيير في الاستجابة الدوائية.

وفقًا للتأثيرات الدوائية ، يمكن تقسيم الأدوية إلى مجموعتين - مواد ذات تأثيرات محددة وغير محددة. تشمل الأدوية ذات التأثير غير المحدد الأدوية التي تسبب تطور مجموعة واسعة من التأثيرات الدوائية من خلال التأثير على أنظمة الدعم البيولوجي المختلفة. تشمل هذه المجموعة من الأدوية ، أولاً وقبل كل شيء ، مواد الركيزة: مجمعات الفيتامينات والجلوكوز والأحماض الأمينية والمغذيات الكبيرة والعناصر النزرة ، بالإضافة إلى محولات النبات (على سبيل المثال ، الجينسنغ والإليوثروكسكوس). نظرًا لعدم وجود حدود واضحة تحدد التأثير الدوائي الرئيسي لهذه الأدوية ، يتم وصفها لعدد كبير من المرضى الذين يعانون من أمراض مختلفة.

إذا كان الدواء يعمل (كمنشط أو مضاد) على جهاز المستقبل لأنظمة معينة ، فإن تأثيره يعتبر محددًا. تتضمن هذه المجموعة من الأدوية مضادات ومناهضات لأنواع فرعية مختلفة من المستقبلات الأدرينالية ، والمستقبلات الكولينية ، إلخ. لا يؤثر موقع العضو للمستقبلات على التأثير الناتج عن الأدوية ذات التأثير المحدد. لذلك ، على الرغم من خصوصية عمل هذه الأدوية ، يتم تسجيل استجابات دوائية مختلفة. وبالتالي ، يتسبب الأسيتيل كولين في تقلص العضلات الملساء في الشعب الهوائية والجهاز الهضمي ويزيد من إفراز الغدد اللعابية. الأتروبين له تأثير معاكس. الناخب-

لا يُلاحظ أو يُلاحظ انتقائية عمل الأدوية إلا عندما يتغير نشاط النظام فقط في جزء معين منه أو في عضو واحد. على سبيل المثال ، يمنع بروبرانولول جميع مستقبلات بيتا الأدرينالية في الجهاز الودي. Atenolol - حاصرات انتقائية β 1 - تحجب فقط β مستقبلات الأدرينالية للقلب ولا تؤثر على مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية في القصبات (عند استخدام جرعات صغيرة). يحفز السالبوتامول بشكل انتقائي مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية في القصبات ، ويكون له تأثير طفيف على مستقبلات البيتا -1 الأدرينالية في القلب.

انتقائية (انتقائية) عمل الدواء - قدرة المادة على التراكم في الأنسجة (اعتمادًا على الخصائص الفيزيائية والكيميائية للعقاقير) وإحداث التأثير المطلوب. ترجع الانتقائية أيضًا إلى تقارب الارتباط المورفولوجي المدروس (مع مراعاة بنية غشاء الخلية وخصائص التمثيل الغذائي للخلية وما إلى ذلك). غالبًا ما تؤثر الجرعات الكبيرة من الأدوية التي تعمل بشكل انتقائي على النظام بأكمله ، ولكنها تسبب استجابة دوائية تتوافق مع الإجراء المحدد للدواء.

إذا كان الجزء الأكبر من المستقبلات يتفاعل مع الأدوية ، عندئذٍ يُلاحظ ظهور سريع للتأثير الدوائي وشدته الأكبر. تحدث العملية فقط مع درجة عالية من التقارب للدواء (يمكن أن يكون لجزيئه بنية مشابهة لتلك الموجودة في ناهض طبيعي). يتناسب نشاط الدواء ومدة عمله في معظم الحالات مع معدل تكوين وتفكك المركب مع المستقبل. مع الاستخدام المتكرر للعقاقير ، يتم تسجيل انخفاض في التأثير (tachyphylaxis) في بعض الأحيان ، بسبب لم يتم إطلاق جميع المستقبلات من الجرعة السابقة للدواء. يحدث انخفاض في شدة التأثير أيضًا في حالة نضوب المستقبلات.

تم تسجيل ردود الفعل أثناء تناول الدواء

الاستجابة الدوائية المتوقعة.

فرط النشاط - زيادة حساسية الجسم للعقار المستخدم. على سبيل المثال ، عندما يتم تحسس الجسم بالبنسلين ، يمكن أن يؤدي إعطائهم المتكرر إلى تفاعل فرط حساسية فوري أو حتى حدوث صدمة تأقية.

التسامح - انخفاض في الحساسية للدواء المستخدم. على سبيل المثال ، مع الاستخدام غير المنضبط والمطول لمقلدات β 2-adrenomimetics ، يزداد التسامح معها ، ويقل التأثير الدوائي.

خصوصية - فرط الحساسية الفردية (عدم تحمل) لهذا الدواء. على سبيل المثال ، قد يكون سبب الخصوصية هو نقص محدد وراثيًا

وجود الإنزيمات التي تستقلب هذه المادة (انظر الفصل السابع "علم الوراثة الدوائية السريرية").

Tachyphylaxis هو تحمل سريع التطور. بالنسبة لبعض الأدوية ، على سبيل المثال ، النترات (مع استخدامها المستمر والمطول) ، يتطور التحمل بسرعة خاصة ؛ في هذه الحالة ، يتم استبدال الدواء أو زيادة جرعته.

عند تقييم وقت عمل الدواء ، من الضروري تسليط الضوء على فترة الكمون ، والحد الأقصى للعمل ، ووقت الاحتفاظ بالتأثير ووقت ما بعد التأثير.

يحدد وقت الفترة الكامنة للعقاقير ، خاصة في المواقف العاجلة ، اختيارهم. لذلك ، في بعض الحالات ، تكون فترة الكمون ثوان (شكل تحت اللسان من النتروجليسرين) ، في حالات أخرى - أيام وأسابيع (أمينو كينولين). قد تعود فترة الكمون إلى التراكم المستمر للأدوية (aminoquinoline) في موقع تعرضها. غالبًا ما تعتمد مدة الفترة الكامنة على آلية العمل الوسيطة (التأثير الخافض للضغط لحاصرات بيتا).

وقت الاحتفاظ بالتأثير هو عامل موضوعي يحدد تواتر الإعطاء ومدة تعاطي المخدرات.

بتقسيم الأدوية وفقًا لتأثيراتها الدوائية ، من الضروري مراعاة أن آليات العمل المختلفة تكمن وراء نفس الأعراض. مثال على ذلك هو التأثير الخافض للضغط للأدوية مثل مدرات البول ، حاصرات بيتا ، حاصرات قنوات الكالسيوم البطيئة (آليات العمل المختلفة تنتج نفس التأثير السريري). تؤخذ هذه الحقيقة في الاعتبار عند اختيار الأدوية أو توليفها عند إجراء العلاج الدوائي الفردي.

هناك عوامل تؤثر على سرعة ظهور التأثير وقوته ومدته عند استخدام المواد الطبية.

معدل وطريقة الإعطاء وجرعة الدواء الذي يتفاعل مع المستقبل. على سبيل المثال ، ينتج عن الحقن الوريدي النفاث 40 ملغ من فوروسيميد تأثير مدر للبول أسرع وأكثر وضوحًا من 20 ملغ من الدواء المحقون في الوريد أو 40 ملغ من مدر للبول يؤخذ عن طريق الفم.

المسار الخطير للمرض وما يرتبط به من أضرار عضوية للأعضاء والأنظمة. تؤثر الجوانب المتعلقة بالعمر أيضًا بشكل كبير على الحالة الوظيفية للأنظمة الرئيسية.

تفاعل الأدوية المستخدمة (انظر الفصل 5 "التفاعلات الدوائية").

من المهم معرفة أن استخدام بعض الأدوية له ما يبرره فقط بشرط حدوث تغيير مرضي أولي في النظام أو المستقبلات المستهدفة. لذلك ، فإن الأدوية الخافضة للحرارة (خافضات الحرارة) تقلل درجة الحرارة فقط مع الحمى.