من بين العوامل الرئيسية في تطور مرض الشريان التاجي والسكتات الدماغية كأسباب رئيسية للوفاة في روسيا ارتفاع ضغط الدم ، والذي يتميز بارتفاع ضغط الدم فوق 140/80 ملم زئبق. علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني عملية طويلة وتستمر غالبًا مدى الحياة. في هذه الحالة ، يلزم اتباع نهج كفء لاختيار العلاج الخافض للضغط ، والذي يتميز بفعالية كبيرة في خفض ضغط الدم ، وتأثير إيجابي على الأعضاء المعرضة للتأثيرات الضارة لارتفاع ضغط الدم ، والحد الأدنى من الآثار الجانبية وطرق الاستخدام الملائمة. وفقًا للتوصيات الحالية ، فإن إحدى مجموعات الأدوية الرئيسية المستخدمة في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني هي حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 كدواء منفرد أو بالاشتراك مع أدوية أخرى.

عرض الكل

آلية العمل والتأثيرات الدوائية

حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (السارتان) هي فئة من الأدوية الخافضة للضغط ، تعتمد آلية عملها على تثبيط نشاط نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS) - المنظم الهرموني الرئيسي لضغط الدم (BP) و حجم الدم في الجسم.

تمنع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (تثبط) مستقبلات الأنجيوتنسين من النوع الأول ، والتي يتم من خلالها تنفيذ التأثيرات السلبية لأنجيوتنسين 2 ، وهي:

• زيادة ضغط الدم بسبب تضيق الأوعية.
• زيادة امتصاص أيونات الصوديوم في الأنابيب الكلوية ؛
• زيادة إنتاج الألدوستيرون والأدرينالين والرينين - هرمونات مضيق الأوعية الرئيسية ؛
• تحفيز التغيرات الهيكلية في جدار الأوعية الدموية وعضلة القلب ؛
• تفعيل نشاط الجهاز العصبي الودي (الاستثاري).

يؤدي النشاط المفرط لمستقبلات الأنجيوتنسين 2 إلى ظهور تغييرات ضارة تهدد الحياة في كثير من الأحيان في الأعضاء الداخلية (الجدول 1).

نشاط مستقبلات النوع 1 من الأنجيوتنسين 2 فيما يتعلق بالأعضاء الداخلية:

تعمل حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ، التي تعمل بشكل انتقائي على مستقبلات النوع الأول ، على تقليل توتر الأوعية الدموية ، وتحسين الوظيفة الانبساطية لعضلة القلب ، وتحفيز انخفاض تضخم عضلة القلب ، وتقليل إفراز هرمونات الألدوستيرون ، والنورادرينالين ، والإندوثيلين. تتشابه حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين في خصائصها مع نشاط فئة أخرى من الأدوية الخافضة للضغط - مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE): يحسن كلا الدواءين وظائف الكلى بشكل كبير. يوصى بالتبديل من حاصرات الأنجيوتنسين 2 إلى مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إذا تسببت الأولى في السعال.



التأثيرات الأيضية والتصنيف

حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ، وخاصة اللوسارتان ، لها تأثير حمض اليوريك (يعزز إفراز حمض البوليك في البول). توفر هذه الخاصية فوائد إضافية للعلاج المركب مع مدرات البول الثيازيدية. معظم أدوية ARB قادرة على زيادة حساسية الأنسولين في الأنسجة المحيطية. هذا التأثير ناتج عن عمل انحلال الودي ، وتحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية وتوسيع الأوعية المحيطية.

ثبت أيضًا أن حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين تعمل على مستقبلات PPRAγ المحددة ، والتي تزيد بشكل مباشر من حساسية الأنسولين على مستوى الخلية وتحفز الاستجابة المضادة للالتهابات ، وتقلل من الدهون الثلاثية والأحماض الدهنية الحرة. أظهرت الأبحاث الحديثة إمكانية منع تطور داء السكري من النوع 2 عند تناول حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين.

تصنيف ARB:



علم الصيدلة السريرية

جميع الأدوية نشطة للغاية في الدم ، ولها توافر حيوي جيد وتأثير طويل المدى عند تناولها عن طريق الفم ، لذلك يوصى بتناولها مرة واحدة في اليوم. يتم إفراز حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين بشكل مفضل عن طريق الكبد وبدرجة أقل عن طريق الكلى ، مما يجعل من الممكن استخدامها بعناية في حالات الفشل الكلوي. نظرًا لأن حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين تتشابه في نشاطها مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، فلا ينبغي وصف حاصرات الأنجيوتنسين 2 لتضيق الشرايين الكلوية. يُمنع استخدام إبروسارتان وتيلميسارتان نسبيًا في أمراض الكبد والقنوات الصفراوية ، حيث يتم التخلص من أكثر من 90٪ من تركيزهما بواسطة الكبد. يتم عرض علم الصيدلة السريرية للقائمة الرئيسية للأدوية في الجدول 3.

معلمات حركية الدواء لمناهضات مستقبلات الأنجيوتنسين 2:



تؤثر حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين على التفاعلات العصبية في الجسم ، بما في ذلك الأنظمة التنظيمية الرئيسية: RAAS والجهاز الودي الوعائي (SAS) ، وهما المسؤولان عن زيادة ضغط الدم ، وظهور وتطور أمراض القلب والأوعية الدموية.



مؤشرات وموانع

المؤشرات الرئيسية لتعيين حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين:

• ارتفاع ضغط الدم الشرياني؛
• قصور القلب المزمن (CHF الوظيفية الفئات II - IV وفقًا لتصنيف جمعية القلب في نيويورك NYHA في تركيبات الأدوية ، إذا كان من المستحيل استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو غير فعالة) في العلاج المعقد ؛
• زيادة النسبة المئوية للمرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد معقد بسبب فشل البطين الأيسر و / أو ضعف البطين الأيسر الانقباضي ، مع ديناميكا الدم المستقرة ؛
• تقليل احتمالية الإصابة باضطرابات حادة في الدورة الدموية الدماغية (السكتات الدماغية) في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني وتضخم البطين الأيسر ؛
• وظيفة الكلى في المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 المرتبط بالبروتينية من أجل الحد منه ، وتراجع أمراض الكلى ، وتقليل مخاطر تطور الفشل الكلوي المزمن إلى المرحلة النهائية (الوقاية من غسيل الكلى ، واحتمال زيادة تركيز الكرياتينين في الدم) .

موانع استخدام ARB: التعصب الفردي ، تضيق الشرايين الكلوية أو تضيق شريان كلية واحدة ، الحمل ، الإرضاع.



آثار جانبية

أظهرت الأبحاث أن حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين لها أقل الآثار الجانبية المبلغ عنها. على عكس فئة مماثلة من الأدوية الخافضة للضغط ، فإن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 أقل احتمالية للتسبب في السعال. مع زيادة الجرعات وبالاقتران مع تناول مدرات البول ، قد يحدث تفاعلات فرط الحساسية ، انخفاض ضغط الدم الانتصابي.

في حالة إعطاء ARB في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي المزمن أو تضيق الشريان الكلوي غير المشخص ، فرط بوتاسيوم الدم ، قد تحدث زيادة في الكرياتينين واليوريا في الدم ، الأمر الذي يتطلب تقليل جرعة الدواء. لم تكشف العديد من الدراسات عن بيانات عن زيادة خطر الإصابة بالسرطان مع الاستخدام طويل الأمد لحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين.

التفاعلات الدوائية

يمكن أن تدخل حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 في التفاعلات الديناميكية الدوائية ، مما يؤدي إلى تغيير مظهر التأثير الخافض للضغط ، وزيادة تركيز البوتاسيوم في مصل الدم عند دمجه مع مدرات البول التي تقتصد البوتاسيوم والأدوية التي تحافظ على البوتاسيوم. التفاعلات الدوائية ممكنة أيضًا مع الوارفارين والديجوكسين (الجدول 4).

التفاعلات الدوائية مع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2:

المخدرات المتفاعلة	مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2	نتيجة التفاعل
كحول	لوسارتان ، فالسارتان ، إيبروسارتان
الأدوية الخافضة للضغط ، مدرات البول	كل شىء	تقوية التأثير الخافض للضغط
العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات ، هرمون الاستروجين ، محاكيات الودي	كل شىء	إضعاف التأثير الخافض للضغط
مدرات البول الموفرة للبوتاسيوم والأدوية المحتوية على البوتاسيوم	كل شىء	فرط بوتاسيوم الدم
الوارفارين	فالسارتان ، تلمسارتان	انخفاض في الحد الأقصى لتركيز الدم ، زيادة في زمن البروثرومبين
الديجوكسين	تلميسارتان	زيادة في تركيز الدم الأقصى

قائمة الأدوية وأسمائها التجارية

حاليًا ، في اقتصاد السوق ، يوجد عدد كبير من العلامات التجارية للأدوية التي تحتوي على نفس العنصر النشط. لاختيار الدواء المناسب ، لا بد من استشارة متخصصة.



قائمة بأسماء ARBs الأكثر تعيينًا وأسمائهم التجارية:

المادة الفعالة	الأسماء التجارية (شركة تصنيع)	ملامح الدواء
فالسارتان	Valz (Actavis Group hf.) ، Valsakor (KRKA) ، Valsartan-NW (North Star) ، Diovan (Novartis Pharma)	يتم استخدامه في المرضى بعد اضطراب حاد في تدفق الدم التاجي (احتشاء عضلة القلب). يجب استخدامه بعناية إذا كان من الضروري قيادة المركبات ، لأنه من الممكن إضعاف تركيز الانتباه
ايربيسارتان	Aprovel (Sanofi Clear ESNS) ، Irsar (شركة Kanonpharma للإنتاج CJSC)	لا ينصح باستخدامه في المرضى الذين يعانون من فرط الألدوستيرونية الأولي ، في حالة المراحل العالية من الفشل الكلوي المزمن ، في المرضى الذين خضعوا لعملية زرع كلية مؤخرًا
كانديسارتان	Angiakand (إنتاج Kanonfarma CJSC) ، Ordiss (Teva) ، Xarten (VERTEX CJSC)	قد يحدث الدوخة وزيادة التعب أثناء العلاج. يجب أن يؤخذ ذلك في الاعتبار قبل بدء العمل بالمعدات أو قيادة السيارة.
اللوسارتان	Lorista (Krka-Rus) و Vazotens (CNViTi PHARMA LIMITED) و Lozap (Zentiva a.s)	غالبا ما يوصف. له تأثير حمض حمض اليوريك إضافي. قد يوصى به في علاج النقرس المعقد
تلميسارتان	تلسارتان (الدكتور ريدي) ، ميكارديس (بوهرنجر إنجلهايم فارما)	يمنع بشكل موثوق تطور الاضطرابات الحادة في الدورة الدموية الدماغية والاضطرابات الحادة في تدفق الدم التاجي (احتشاء عضلة القلب) ، وله تأثير واقي للكلية

قبل البدء في استخدام هذه الأدوية ، لا بد من استشارة الطبيب.

Catad_tema قصور القلب - مقالات

التقدم في العلاج الدوائي لفشل القلب المزمن. الجزء الثاني

»» رقم 1 "2000

مراجعات ادبية Sidorenko B.A. ، Preobrazhensky D.V.
المركز الطبي للقسم الإداري لرئيس الاتحاد الروسي ، موسكو

تؤدي الرغبة في زيادة فعالية العلاج الدوائي لفشل القلب المزمن (CHF) إلى استخدام أدوية أخرى مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ومدرات البول وجليكوسيدات القلب وحاصرات بيتا. في الثمانينيات ، أجريت دراسات عشوائية لتقييم فعالية وسلامة الأدوية التي تنتمي إلى فئات حاصرات مستقبلات الألدوستيرون ، والأدوية المضادة لاضطراب النظم ، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين AT1 ، وموسعات الأوعية والأدوية غير المؤثرة في التقلص العضلي غير الجليكوزيد في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني.

حاصرات مستقبلات الألدوستيرون

يرتبط نهج جديد لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي باستخدام حاصرات مستقبلات الألدوستيرون (القشرانيات المعدنية) - سبيرونولاكتون وإبليرينون ، والتي كانت تعتبر في الماضي فقط ممثلين عن إحدى المجموعات الفرعية لمدرات البول التي تقتصد البوتاسيوم.

حتى وقت قريب ، كان مانع مستقبلات الألدوستيرون سبيرونولوكتون (ألداكتون ، فيروشبيرون ، سبيرونول) في CHF يستخدم فقط كعامل يحافظ على البوتاسيوم لتصحيح نقص بوتاسيوم الدم الناجم عن مدرات البول العروية والثيازيدية. في التسعينيات ، في علاج قصور القلب الاحتقاني ، بدأ استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين على نطاق واسع ، والتي يمكن أن تمنع بشكل فعال تطور نقص بوتاسيوم الدم في المرضى الذين يتلقون مدرات البول العروية والثيازيدية. نتيجة لذلك ، في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، أصبح فرط بوتاسيوم الدم الآن أكثر شيوعًا من نقص بوتاسيوم الدم. وبالتالي ، في الغالبية العظمى من الحالات في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني الذين يتلقون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، لا يوجد سبب للخوف من تطور نقص بوتاسيوم الدم ، وبالتالي وصف مدرات البول التي تقتصد البوتاسيوم.

يتميز قصور القلب الاحتقاني بزيادة تركيزات الألدوستيرون في البلازما. وفقًا لبعض الملاحظات ، في قصور القلب الاحتقاني ، يعد فرط الألدوستيرون في الدم علامة غير مواتية للتنبؤ.

يرتبط فرط الألدوستيرون في الدم لدى مرضى فشل القلب الاحتقاني ليس فقط بزيادة إفراز الألدوستيرون نتيجة فرط نشاط نظام تولد الأوعية الرينين (RAS) ، ولكن أيضًا مع انخفاض تثبيطه في الكبد. في المقابل ، قد ينتج ضعف تثبيط الألدوستيرون عن كل من انخفاض تدفق الدم الكبدي وضعف امتصاصه بواسطة خلايا الكبد. من المعروف أن انتهاك تحلل الألدوستيرون في الكبد ، بحد ذاته ، يمكن أن يسبب زيادة بمقدار 3-4 أضعاف في تركيزاته في البلازما بسبب إطالة عمر نصف الألدوستيرون في بلازما الدم بشكل كبير من 30 إلى 35. إلى 70-100 دقيقة. وجد مؤخرًا أن الألدوستيرون يلعب دورًا مهمًا في التسبب في قصور القلب الاحتقاني. لا ينظم الألدوستيرون توازن الماء والكهارل فقط ، ويعزز احتباس الصوديوم ويعزز إفراز الكلى للبوتاسيوم والمغنيسيوم. ثبت أن فرط الألدوستيرونية على المدى الطويل يسبب تغيرات هيكلية في نظام القلب والأوعية الدموية. على وجه الخصوص ، يساهم فرط الألدوستيرونية في تطور تضخم عضلة القلب ، وتكاثر الخلايا الليفية ، وزيادة تخليق الكولاجين في القلب وجدار الشرايين. يُفترض أن زيادة تركيزات الألدوستيرون في بلازما الدم هي أحد أسباب تطور تضخم وتليف عضلة القلب الخلالي المنتشر ، فضلاً عن سماكة البطانة الوسطى للشرايين والتليف المحيط بالأوعية الدموية في مرضى قصور القلب الاحتقاني.

تشرح الآلية المزدوجة لفرط الألدوستيرون في الدم لدى مرضى فشل القلب الاحتقاني لماذا لا يؤدي كبت نشاط RAS المفرط مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى تطبيع تركيزات الألدوستيرون في البلازما. لإضعاف التأثيرات غير المرغوب فيها لفرط الألدوستيرون في الدم ، يلزم استخدام مضادات الألدوستيرون المحددة ، ومن أشهرها سبيرونولاكتون.

سبيرونولاكتون هو مانع محدد لمستقبلات الألدوستيرون (القشرانيات المعدنية) ، والتي ، بالإضافة إلى الأنابيب الكلوية والغدد الكظرية ، توجد في القلب وجدار الشرايين. يمكن أن يثبط سبيرونولاكتون أيضًا نشاط إنزيم الألدوستيرون وبالتالي يقلل من تخليق الألدوستيرون. بالإضافة إلى ذلك ، فإنه يمنع نشاط 5alpha-reductase. نتيجة لذلك ، يتناقص تكوين الأيزومر ألفا للألدوستيرون ، والذي له نشاط قشراني معدني أكبر من أيزومر بيتا.

في الآونة الأخيرة ، أظهرت إحدى التجارب أن سبيرونولاكتون يمنع إعادة تشكيل القلب والأوعية الدموية الناجم عن الألدوستيرون. مع التعيين المشترك للألدوستيرون وسبيرونولاكتون ، لا يتطور تضخم البطين الأيسر ولا تليف عضلة القلب.

نظرًا لتضاد السبيرونولاكتون فيما يتعلق بالتأثيرات الضائرة للألدوستيرون في مرضى قصور القلب الاحتقاني ، أجريت تجربة RALES للوفيات العشوائية الخاضعة للتحكم الوهمي.

كان الهدف من هذه الدراسة هو تقييم تأثير الجرعات المنخفضة من سبيرونولاكتون على الوفيات في المرضى الذين يعانون من CHF III-IV FC ومع كسر البطين الأيسر القذفي أقل من 35 ٪ الذين تلقوا العلاج القياسي بما في ذلك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومدرات البول العروية وجليكوسيدات القلب. بعد التوزيع العشوائي ، تلقى 822 مريضًا بالإضافة إلى ذلك سبيرونولاكتون (25 ملغ / يوم) وتلقى 841 مريضًا العلاج الوهمي.

في أغسطس 1998 ، تم تعليق محاكمة الوفيات RALES في وقت مبكر بعد العثور على معدل وفيات أقل بشكل ملحوظ في المجموعة المعالجة بالسبيرونولاكتون مقارنة مع المجموعة الضابطة. كان معدل الوفيات من جميع الأسباب في مجموعة المرضى الذين عولجوا بالسبيرونولاكتون أقل بنسبة 27٪ من المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي (95٪ فاصل ثقة ، 14 إلى 37٪ ؛ p = 0.0001). انخفض معدل الوفيات بسبب أمراض القلب بنسبة 31٪ ، والعدد الإجمالي للحالات الاستشفائية - بحوالي 17٪ ، والاستشفاء بسبب قصور القلب اللا تعويضي - بنحو 36٪. انخفض العدد الإجمالي للوفيات والاستشفاء مع إضافة سبيرونولاكتون بنحو 22٪ (ص<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

وهكذا ، في تجربة الوفيات RALES ، تبين أن استخدام سبيرونولاكتون مانع مستقبلات الألدوستيرون يمكن أن يحسن بشكل كبير من معدل البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني الشديد.

يعتبر Eplerenone أكثر انتقائية من سبيرونولاكتون ، وهو مانع لمستقبلات الألدوستيرون (القشرانيات المعدنية) ، لذا فإن احتمالية الإصابة بالتثدي عند استخدامه أقل بكثير من احتمالية الإصابة بالسبيرونولاكتون.

أميودارون ودوفيتيليد

بصرف النظر عن حاصرات بيتا ، فإن الأميودارون ، في الواقع ، هو الدواء الوحيد المضاد لاضطراب النظم الذي يمكن استخدامه للعلاج طويل الأمد لاضطرابات النظم البطيني ، وبالتالي للوقاية من الموت المفاجئ في مرضى فشل القلب الاحتقاني. يبدو أيضًا أن استخدام دوفيتيليد ، وهو دواء جديد مضاد لاضطراب النظم ينتمي إلى الفئة الثالثة وفقًا لتصنيف إي.فاوغان ويليامز-بي ، واعد. سينغ د. هاريسون.

في أوائل التسعينيات ، تم إجراء دراستين كبيرتين مضبوطتين بالغفل لتقييم فعالية وسلامة الأميودارون في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني.

في دراسة GESICA على مرضى CHF II-IV FC ، كان معدل الوفيات في مجموعة المرضى الذين عولجوا بالأميودارون أقل بشكل ملحوظ (بنسبة 28٪) مقارنة بالمجموعة الضابطة (p = 0.024). كان هناك انخفاض طفيف في كل من الموت المفاجئ (بنسبة 27٪) والوفيات الناجمة عن قصور القلب التدريجي (بنسبة 23٪). كان الأميودارون فعالاً بشكل خاص عند النساء (خفض معدل الوفيات بنسبة 48٪) وفي المرضى الذين يعانون من عدم انتظام دقات القلب البطيني (انخفاض معدل الوفيات بنسبة 34٪).

تم الحصول على بيانات مختلفة إلى حد ما بشأن فعالية الأميودارون في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني في دراسة CHF-STAT العشوائية التي تسيطر عليها الغفل. في هذه الدراسة ، لم يؤثر الأميودارون بشكل كبير على تشخيص الحياة لدى مرضى CHF II-IV FC. في الوقت نفسه ، لوحظ اعتماد فعالية العلاج طويل الأمد مع الأميودارون على مسببات قصور القلب الاحتقاني. وبالتالي ، كان هناك ميل واضح لتحسين البقاء على قيد الحياة في علاج الأميودارون في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني من المسببات غير الإقفارية ، والتي تمثل حوالي 30 ٪ من جميع المرضى المشمولين في الدراسة (p = 0.07).

وفقًا للبيانات الموجزة لخمس تجارب عشوائية ، يقلل الأميودارون بشكل كبير من معدل الوفيات في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني - بمعدل 17٪.

أسباب التناقض بين نتائج دراسات GESICA و CHF-STAT ليست واضحة تمامًا. قد يكون هذا بسبب الاختلافات في تكوين المرضى المشمولين في الدراسة. على سبيل المثال ، في دراسة GESICA ، ساد المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني من المسببات غير الإقفارية (حوالي 60 ٪) ، والذين ، وفقًا لدراسة CHF-STAT ، يبدو أن الأميودارون يزيد البقاء على قيد الحياة. في دراسة GESICA ، أدى الأميودارون إلى تحسن كبير في البقاء على قيد الحياة فقط لدى النساء (انخفاض بنسبة 48٪ في معدل الوفيات) ، اللواتي يمثلن حوالي 20٪ من جميع المرضى. كان أقل فعالية بكثير عند الرجال - خفض معدل الوفيات بمعدل 26٪ (فاصل ثقة 5٪ من -2 إلى + 46٪). وفي الوقت نفسه ، في دراسة CHF-STAT ، كان هناك 1 ٪ فقط من النساء بين المرضى.

على الرغم من النتائج المتناقضة لدراستي GESICA و CHF-STAT ، فمن الواضح أن الأميودارون بجرعة تصل إلى 300 مجم / يوم يمكن أن يحسن الإنذار على المدى الطويل في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني من المسببات غير الإقفارية ، أي في المقام الأول ، في المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب التوسعي. يبدو أن الأميودارون فعال بشكل خاص عند النساء ، وكذلك في المرضى الذين يعانون من عدم انتظام دقات القلب الأساسي (معدل ضربات القلب> 90 نبضة في الدقيقة) ونوبات عدم انتظام دقات القلب البطيني غير المستقر على مراقبة تخطيط القلب على مدار 24 ساعة.

وبالتالي ، في الوقت الحاضر ، لا ينبغي استخدام الأميودارون على نطاق واسع لعلاج عدم انتظام ضربات القلب البطيني بدون أعراض ومنخفضة الأعراض في المرضى الذين يعانون من ضعف البطين الأيسر الانقباضي من أجل منع الموت المفاجئ.

في دراسة DIAMOND متعددة المراكز التي خضعت للتحكم الوهمي في المرضى الذين يعانون من الخلل الوظيفي الانقباضي التالي للاحتشاء في البطين الأيسر ، لم يقلل dofetilide بشكل كبير من الوفيات من جميع الأسباب ومن الأسباب القلبية - في المتوسط ​​بنسبة 6٪ و 7٪. في الوقت نفسه ، قلل دوفيتيليد من الحاجة إلى دخول المستشفى للمرضى بسبب قصور القلب ، وهو ما يفسره قدرة الدواء على منع تطور نوبات الرجفان الأذيني.

لذلك ، جنبًا إلى جنب مع حاصرات بيتا ، يمكن استخدام الأميودارون والدوفيتيليد لتحسين التشخيص في المرضى الذين يعانون من ضعف البطين الأيسر الانقباضي واضطراب النظم البطيني بعد الاحتشاء.

حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين AT1

حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين AT1 هي مجموعة جديدة من الأدوية ، ويعتبر استخدامها واعدًا في علاج قصور القلب الاحتقاني.

تتمتع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين AT1 بمزايا مهمة على مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين: (1) فهي أكثر فعالية من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في تثبيط نشاط RAS ، لأنها تعمل على مستوى أقل - على مستوى المستقبلات الخلوية ؛ (2) يكون عملهم أكثر انتقائية ، لأنهم يثبطون نشاط RAS فقط ، لكنهم لا يؤثرون على kallikrein-kinin والأنظمة العصبية الخلطية الأخرى التي تلعب دورًا في التسبب في قصور القلب الاحتقاني ؛ و (3) حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين AT1 أفضل بكثير من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

وبالتالي ، توفر حاصرات مستقبلات AT1-angiotensin نهجًا أكثر فاعلية وأكثر انتقائية (انتقائية) وأكثر تحديدًا لتثبيط نشاط RAS المفرط مقارنةً بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، علاوة على ذلك ، تتميز بتحمل ممتاز.

أول مانع لمستقبلات الأنجيوتنسين AT1 فعّال عند تناوله عن طريق الفم هو اللوسارتان (كوزار) ، الذي تم تصنيعه في عام 1988. في منتصف التسعينيات ، كانت التجارب السريرية لحاصرات مستقبلات أنجيوتنسين AT1 الأخرى ، مثل فالزارجان ، زولارزارتان ، إربيسارتان ، كانديسارتان ، مكتمل. ، لوسارتان ، تازوسارتان ، تيلميسارتان وإبروسارتان.

درست دراستان معشاتان طويلتان المدى فقط فعالية وسلامة حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين AT1 مع الاستخدام طويل الأمد في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني.

في دراسة ELITE متعددة المراكز ، كان معدل الوفيات في مجموعة المرضى الذين يعانون من CHF II-IV FC والجزء القذفي للبطين الأيسر لا يزيد عن 40 ٪ المعالجين باللوسارتان أقل مرتين تقريبًا (في المتوسط ​​بنسبة 46 ٪) مقارنة بمجموعة المرضى الذين يتلقون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين كابتوبريل. انخفض العدد الإجمالي للوفيات و (أو) الاستشفاء بسبب قصور القلب بشكل كبير تحت تأثير العلاج باللوسارتان ، في المتوسط ​​، بنسبة 32 ٪.

قد تكون البيانات التي تم الحصول عليها خلال دراسة ELITE بمثابة دليل غير مباشر على الفعالية العالية والأمان والتحمل الممتاز للوسارتان في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني الناجم عن الخلل الوظيفي الانقباضي البطيني الأيسر. ومع ذلك ، فإن نتائج هذه الدراسات لا تسمح بالتوصية بالاستخدام الواسع النطاق لأي حاصرات مستقبلات أنجيوتنسين AT1 لعلاج الكوليسترول بدلاً من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. الحقيقة هي أن التجربة العشوائية RESOLVD فشلت في العثور على أي مزايا لمانع مستقبلات أنجيوتنسين AT1 آخر (كانديسارتان) على مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إنالابريل في المرضى الذين يعانون من خلل وظيفي في البطين الأيسر الانقباضي. تم إنهاء دراسة RESOLVD مبكرًا بعد العثور على معدل وفيات أعلى في مجموعات المرضى الذين عولجوا باستخدام كانديسارتان (6.1٪) ومزيج من كانديسارتان وإنالابريل (8.7٪) ، مقارنةً بالمرضى الذين عولجوا بإنالابريل (3.7٪). لم تكن نتائج دراسة ELITE-II ، التي قارنت آثار العلاج طويل الأمد مع losartan و captopril على بقاء مرضى فشل القلب الاحتقاني ، مشجعة. في دراسة ELITE-II (على عكس دراسة ELITE-I) ، كان العدد الإجمالي للوفيات والاستشفاء بسبب عدم تعويض CHF في مجموعة المرضى الذين عولجوا باللوسارتان أقل بكثير من المجموعة التي تلقت كابتوبريل (بنسبة 6٪ ؛ ص = 0 ، 21)

وبالتالي ، لا يوجد حاليًا أي دليل لا جدال فيه على وجود تأثير مفيد لحاصرات مستقبلات أنجيوتنسين AT1 على الوفيات و (أو) الحاجة إلى الاستشفاء (مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين) في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني. لذلك ، يوصى بحاصرات مستقبلات AT1-angiotensin لعلاج قصور القلب الاحتقاني فقط في تلك الحالات القليلة التي لا يمكن فيها استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بسبب تطور الوذمة الوعائية أو السعال المؤلم.

مضادات الكالسيوم

قد تكون مضادات الكالسيوم كموسعات وعائية شريانية قوية مفيدة في تقليل حمل البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني. لسوء الحظ ، فإن جميع مضادات الكالسيوم لها تأثير مؤثر في التقلص العضلي سلبيًا ، وهو أكثر وضوحًا في الأدوية الانتقائية للقلب مثل فيراباميل وديليجيازيم. لهذا السبب ، فإن فيراباميل وديليجيازيم غير مناسبين للعلاج طويل الأمد في المرضى الذين يعانون من ضعف البطين الأيسر الانقباضي.

نظريًا ، في CHF ، تعتبر مضادات الكالسيوم من النوع L الانتقائي للأوعية من مجموعة مشتقات ثنائي هيدروبيريدين ، بالإضافة إلى مضادات الكالسيوم من النوع T mibefradil ، هي الأكثر أمانًا. لم تتحقق الآمال في أن نيفيديبين سيكون مفيدًا في علاج قصور القلب الاحتقاني. أدت إضافة نيفيديبين إلى علاج قصور القلب الاحتقاني القياسي إلى زيادة احتمالية عدم المعاوضة. تبين أن استخدام مضادات الكالسيوم ديهيدروبيريدين مع انتقائية وعائية أعلى من نيفيديبين وأملوديبين وفيلوديبين ، وكذلك ميبفراديل ، كان أكثر فاعلية في علاج مرضى قصور القلب الاحتقاني.

تم تقييم فعالية وسلامة أملوديبين في دراسة PRAISE متعددة المراكز ، عشوائية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، والتي شملت 1153 مريضًا مع CHF III-IV FC وكسر طرد البطين الأيسر أقل من 30 ٪. كان معدل الوفيات الإجمالي أقل بشكل ملحوظ (في المتوسط ​​بنسبة 16 ٪) في مجموعة المرضى الذين عولجوا بالأملوديبين مقارنة بالمجموعة الضابطة. عند تحليل فعالية أملوديبين ، اعتمادًا على مسببات قصور القلب الاحتقاني ، وجد أنه في المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب التوسعي ، تؤدي إضافة أملوديبين إلى انخفاض معدل الوفيات ، في المتوسط ​​بنسبة 46 ٪ (95 ٪ فاصل الثقة من 21 إلى 63 ٪ ؛ р<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

تمت دراسة التأثيرات طويلة المدى لفيلوديبين في 450 مريضًا يعانون من CHF II-III FC وجزء طرد البطين الأيسر أقل من 45 ٪ في دراسة متعددة المراكز خاضعة للتحكم الوهمي V-HeFT III. لم يكن هناك تأثير كبير لفيلوديبين على معدل الوفيات أو تواتر الاستشفاء ، على الرغم من أنه منع تدهور تحمل المرضى للتمارين الرياضية ونوعية حياة المرضى.

في دراسة عشوائية خاضعة للتحكم الوهمي MACH-I ، كان معدل الوفيات في مجموعة المرضى الذين يعانون من CHF II-IV FC وجزء طرد البطين الأيسر أقل من 35 ٪ ، والذين عولجوا بمضاد الكالسيوم من النوع T mibefradil ، أعلى بنسبة 12 ٪ مما كانت عليه في المجموعة الضابطة ، لكن الفروق لم تصل إلى قيمة ذات دلالة إحصائية. في الوقت نفسه ، لوحظت زيادة كبيرة في معدل الوفيات عند وصف ميبفراديل للنساء ، والمرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني والمرضى الذين يتلقون الأدوية المضادة لاضطراب النظم التي يمكن أن تسبب تطور تسرع القلب البطيني من نوع "الدوران" (تورساد دي بوانت).

وهكذا ، حتى الآن ، أملوديبين هو مضاد الكالسيوم الوحيد المعروف لتحسين البقاء على قيد الحياة في المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب التوسعي مع CHF III-IV FC ، الذين يتلقون العلاج "الثلاثي" المركب. لا يعمل الفلوديبين ولا الميبفراديل على تحسين معدل بقاء المرضى المصابين بفشل القلب الاحتقاني.

موسعات الأوعية الدموية الأخرى

إلى جانب مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين AT1 ومضادات الكالسيوم ، تُحاول الأدوية الأخرى ذات التأثير الموسع للأوعية لتقليل الحمل اللاحق على البطين الأيسر في مرضى فشل القلب الاحتقاني.

في عام 1991 ، تم نشر نتائج دراسة عشوائية V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II ، حيث تم علاج فعالية مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إنالابريل ومزيج من الهيدرالازين وإيزوسوربيد ثنائي النترات في 804 مرضى يعانون من قصور القلب الاحتقاني الذين عولجوا بالديجوكسين ومدرات البول. تمت مقارنتها بطريقة مزدوجة التعمية.

استمرت متابعة المريض من 6 أشهر إلى 5.7 سنوات (متوسط ​​2.5 سنة). خلال فترة المراقبة ، كان معدل الوفيات الإجمالي أقل قليلاً بين المرضى الذين عولجوا بإنالابريل مقارنة بالمرضى الذين تلقوا مزيجًا من الهيدرالازين وثنائي نترات إيزوسوربيد (32.8٪ مقابل 38.2٪ ؛ p = 0.08).

أظهر تحليل فعالية إنالابريل في مجموعات فرعية مختلفة أنه يحسن بشكل كبير البقاء على قيد الحياة مقارنة مع العلاج المشترك في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني I-II FC ، مع أحجام القلب الطبيعية (مؤشر القلب أقل من 0.50) ومستويات عالية من الرينين والنورادرينالين في بلازما الدم . من ناحية أخرى ، فإن تركيبة الهيدرالازين (تصل إلى 300 مجم / يوم) وثنائي نترات إيزوسوربيد (حتى 160 مجم / يوم) لم تكن أدنى من إنالابريل من حيث الفعالية في المرضى الذين يعانون من CHF III-IV FC ومع تنشيط ضئيل لـ أنظمة السمبثاوي-الغدة الكظرية أو الرينين-أنجيوتنسين.

تتطابق بيانات دراسة V-HeFT II حول التأثير المفيد للجمع بين الهيدرالازين وثنائي نترات إيزوسوربيد على بقاء المرضى المصابين بقصور القلب الاحتقاني مع نتائج الدراسة التي خضعت للعلاج الوهمي V-HeFT I (1986) ، والتي كانت لأول مرة أظهر الوقت أنه في السنوات الثلاث الأولى بعد بدء العلاج ، يقلل هذا المزيج من معدل وفيات المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، في المتوسط ​​، بنسبة 36 ٪ (p<0,05).

لذلك ، في بعض المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، يمكن استخدام مزيج هيدرالازين وثنائي نترات إيزوسوربيد كبديل لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، خاصة في الحالات التي يتم فيها منع استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو تسبب آثارًا جانبية خطيرة.

الأدوية المؤثر في التقلص العضلي غير غليكوزيد

الأدوية غير المؤثرة في التقلص العضلي غير الجليكوزيد لها تأثير مقوي للقلب أكثر وضوحًا من جليكوسيدات القلب ، وبالتالي كانت تعتبر في وقت واحد واعدة أكثر لتحسين وظيفة الانقباض الضعيفة للبطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني. بالإضافة إلى ذلك ، يمكنهم تقليل الحمل اللاحق على البطين الأيسر ، حيث أن لديهم تأثير توسع الأوعية. ومن ثم ، بالمناسبة ، هناك اسم آخر للأدوية المؤثرة في التقلص العضلي غير الجليكوزيد وهو المُثبطات.

تنقسم الأدوية المؤثرة في التقلص العضلي غير الجليكوزيد والمخصصة للإعطاء عن طريق الفم إلى المجموعات التالية ، اعتمادًا على آلية العمل:

1. ناهضات مستقبلات بيتا الأدرينالية (زاموتيرول ، بيربوتيرول ، برينالتيرول ، إلخ) ؛

2. مثبطات الفوسفوديستيراز III (أمرينون ، ميلرينون ، إينوكسيمون ، إلخ)

3. ناهضات مستقبلات DA- الدوبامين (إيبوبامين ، فينولدوبام ، إلخ) ؛ و

4. الأدوية ذات الآلية المعقدة أو غير المعروفة للتأثير الإيجابي للتقلص العضلي (سبرينجينون ، ليفوسيميندان ، بيموبيندان ، فلوسيكوينان ، فورسكولين ، إلخ).

في الثمانينيات والتسعينيات من القرن الماضي ، تم إجراء عدة عشرات من الدراسات العشوائية المضبوطة بالغفل ، حيث تمت دراسة فعالية وسلامة العلاج طويل الأمد بأدوية التقلص العضلي غير الجليكوزيد بآليات مختلفة للعمل في المرضى الذين يعانون من CHF III-IV FC. في جميع الدراسات ، كان معدل الوفيات في مجموعات المرضى الذين يتلقون هذه الأدوية أعلى من المجموعات الضابطة. تم تعليق بعض الدراسات لهذا السبب.

بالنظر إلى أن الأدوية المؤثر في التقلص العضلي غير الجليكوزيد يمكن أن تزيد من معدل الوفيات ، فهي ليست مناسبة للعلاج طويل الأمد في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني. في مقال افتتاحي في مجلة لانسيت ، أوصى كل من J. Niebauer و A. Coats بوقف التجارب على الأدوية المؤثرة في التقلص العضلي غير الهايكوزيد في البشر حتى يكون هناك دليل مقنع في الدراسات التجريبية على أن هذه الأدوية يمكن أن تطيل العمر. في الوقت الحاضر ، لا ينصح باستخدام أدوية مؤثر في التقلص العضلي غير الجليكوزيد لفترة طويلة ، حتى في علاج المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني الشديد. فقط في المرضى الذين يعانون من أعراض حرارية لقصور القلب ، يُسمح لهم بوصف أدوية مؤثر في التقلص العضلي غير غليكوزيد في شكل تسريب وريدي مستمر لعدة أيام.

وبالتالي ، بناءً على نتائج التجارب المعشاة ذات الشواهد ، يوصى باستخدام أربع مجموعات من الأدوية للعلاج طويل الأمد لمرضى قصور القلب الاحتقاني: مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ومدرات البول الثيازيدية أو العروية ، والجليكوسيدات القلبية وحاصرات بيتا. أصبحت الفعالية السريرية لهذه الأدوية وسلامتها الآن بلا شك. يمكن لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات بيتا ، جنبًا إلى جنب مع تحسن الأعراض ، أن تقلل من الحاجة إلى الاستشفاء وتحسن البقاء على قيد الحياة. مدرات البول الثيازيدية أو العروية هي المجموعة الوحيدة من الأدوية التي يمكنها القضاء على احتباس السوائل لدى مرضى فشل القلب الاحتقاني. لا تحسن الجليكوسيدات القلبية البقاء على قيد الحياة ، لكنها تقلل من الحاجة إلى الاستشفاء بسبب عدم معوضات القلب الاحتقاني والسيطرة على معدل البطين في الرجفان الأذيني التسرع الانقباضي.

يمكن أن تكون مجموعات الأدوية الأخرى مفيدة أيضًا في مواقف معينة ، ولكن يجب استخدامها فقط بالإضافة إلى الأدوية "الأساسية" أو في الحالات التي يتم فيها منع استخدام أي من الأدوية "الأساسية" أو تسبب آثارًا جانبية خطيرة.

المؤلفات

1. Sidorenko B.A.، Preobrazhensky D.V. علاج والوقاية من قصور القلب المزمن. // موسكو ، 1997.
2. Weber K.T.، Brilla C.G. تضخم الباثولوجي والخلالي القلبي: تليف ونظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون. // الدورة الدموية ، 1991 ؛ 83: 1849-1865.
3. Weber K.T.، Brilla C.G.، Camphell S.E. وآخرون. تضخم مرضي مع تليف: الأساس البنيوي لفشل عضلة القلب. // ضغط الدم ، 1992 ، 1: 75-85.
4. Weber K.N. ، Villarreal D. فشل القلب: اضطراب حساس للملح. // كولومبيا ميسوري (الولايات المتحدة الأمريكية) ، 1997.
5. Richardson M.، Cockbum N.، Cleland J.G.F. تحديث للتجارب السريرية الحديثة في قصور القلب واحتشاء عضلة القلب. // أوروبا. فشل القلب 1999 ؛ 1 (1): 109-115.
6. باكر إم ، كوهن ج. (محرران) توصيات إجماع لإدارة قصور القلب المزمن. // عامر. كارديول .1999 ؛ 83 (2 أ): IA-38A.
7. Doval HC، Nul D.R.، Doval H.C، Grancelli H.O. وآخرون. تجربة عشوائية من جرعة منخفضة من أيتيودارون في قصور القلب الاحتقاني الشديد. // لانسيت ، 1994 ؛ 344 (8921): 493-498.
8. سينغ S.N. ، فليتشر R.D. ، فيشر S.G. وآخرون. الأميودارون في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني وعدم انتظام ضربات القلب البطيني. // نيو إنجل. ج. ميد. 1995 ؛ 333 (2): 77-82.
9. محققو التحليل التلوي لتجارب الأميودارون. تأثير الأميودارون الوقائي على الوفيات بعد احتشاء عضلة القلب وفشل القلب الاحتقاني: التحليل التلوي للبيانات الفردية من 6500 مريض في تجربة عشوائية. // لانسيت ، 1997 ؛ 350: 1417-1427.
10. Kober L. مجموعة دراسة DIAMOND. تجربة سريرية للدوفيتيليد في المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد وضعف البطين الأيسر: دراسة DIAMOND MI. // أوروبا. القلب J. ، 1998 ؛ 19 (ملحق): 90 (الملخص رقم P639).
11. Preobrazhensky D.B. ، Sidorenko B.A. ، Iosava I.K. ، Sololeva Yu.V. فسيولوجيا وصيدلة نظام الرينين أنجيوتنسين. // أمراض القلب ، 1997 ؛ 11: 91-95.
12. Sidorenko BA ، Preobrazhensky DV Lozartan - حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين AT1: اتجاه جديد في علاج قصور القلب المزمن. // أمراض القلب ، 1997 ؛ 11: 84-87.
13. Pitt B.، Segal R.، Martinez F.A. وآخرون. تجربة عشوائية من اللوسارتان مقابل الكابتوبريل في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا يعانون من قصور القلب (تقييم اللوسارتان في دراسة كبار السن ، النخبة). // لانسيت ، 1997 ؛ 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R. ، Dahlia B. ، Rydberg E. ، Erhardt L. AT1- حاصرات مستقبلات ارتفاع ضغط الدم وفشل القلب: الخبرة السريرية والتوجهات المستقبلية. // أوروبا. ياء القلب 1999 ، 20 (14): 997-1008.
15. Parker M. ، O "Connor Ch.M.، Ghali JK et al. تأثير أملوديبين على المراضة والوفيات في قصور القلب المزمن الشديد. // New Engl. J. Med. 1996؛ 335 (15): 1107 - 1114.
16. Cohn J. N. و Ziesche S. و Smith R. et al. تأثير مضاد الكالسيوم فيلوديبين كعلاج تكميلي موسع للأوعية في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن المعالجين بـ enalapril V-He-FT III. // التداول ، 1997 ؛ 96: 856-863.
17. Cohn J.N. ، Johnson G ، Ziesche S. et al مقارنة بين enalapril مع hydralazine-isosorbide dinitrate في علاج قصور القلب الاحتقاني المزمن. // نيو إنجل. ج. ميد. 1991 ؛ 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats and A.J.S. علاج قصور القلب المزمن: حان الوقت للتقييم. // لانسيت ، 1997 ؛ 349 (9057): 966-967.

صادف عام 1998 الذكرى المئوية لاكتشاف عالم الفيزيولوجيا السويدي R. Tigerstedt الرينين. بعد ما يقرب من 50 عامًا ، في عام 1934 ، أثبت جولدبلات والمؤلفون المشاركون ، باستخدام نموذج لارتفاع ضغط الدم المعتمد على الرينين ، الدور الرئيسي لهذا الهرمون في تنظيم مستويات ضغط الدم. كان تخليق أنجيوتنسين 2 بواسطة براون مينينديز (1939) وبيج (1940) خطوة أخرى نحو تقييم الدور الفسيولوجي لنظام الرينين أنجيوتنسين. إن تطوير المثبطات الأولى لنظام الرينين أنجيوتنسين في السبعينيات (تيبروتيد ، سارالازين ، ثم كابتوبريل ، إنالابريل ، إلخ) جعل من الممكن لأول مرة التأثير على وظائف هذا النظام. كان التطور التالي هو إنشاء مركبات تحجب بشكل انتقائي مستقبلات الأنجيوتنسين 2. إن حصارهم الانتقائي هو نهج جديد في الأساس للقضاء على الآثار السلبية لتنشيط نظام الرينين - أنجيوتنسين. لقد فتح ابتكار هذه الأدوية آفاقًا جديدة في علاج ارتفاع ضغط الدم وفشل القلب واعتلال الكلية السكري.

وفقًا للمفاهيم الكلاسيكية ، يتشكل هرمون المستجيب الرئيسي لنظام الرينين - أنجيوتنسين ، أنجيوتنسين 2 ، في الدوران الجهازي نتيجة لسلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية. في عام 1954 ، أثبت ل.

يتكون الأنجيوتنسين 1 نتيجة لانقسامه من مولد الأنجيوتنسين الذي تنتجه خلايا الكبد. يتم إجراء التفاعل تحت تأثير الرينين. بعد ذلك ، يتعرض ديكابتيد غير النشط هذا لـ ACE ، وفي عملية التحول الكيميائي ، يتم تحويله إلى octapeptide angiotensin II النشط ، وهو عامل مضيق للأوعية قوي.

بالإضافة إلى أنجيوتنسين 2 ، فإن التأثيرات الفسيولوجية لنظام الرينين أنجيوتنسين يتم توسطها بواسطة العديد من المواد الأخرى النشطة بيولوجيًا. وأهمها الأنجيوتنسين (1-7) ، والذي يتكون أساسًا من أنجيوتنسين 1 ، و (بدرجة أقل) من أنجيوتنسين 2. Heptapeptide (1-7) له تأثير توسع الأوعية ومضاد التكاثر. ليس له أي تأثير على إفراز الألدوستيرون ، على عكس الأنجيوتنسين 2.

تحت تأثير البروتينات ، يتم تكوين العديد من المستقلبات النشطة من أنجيوتنسين 2 - أنجيوتنسين 3 ، أو أنجيوتنسين (2-8) وأنجيوتنسين الرابع ، أو أنجيوتنسين (3-8). ترتبط العمليات التي تزيد من ضغط الدم بأنجيوتنسين 3 - تحفيز مستقبلات الأنجيوتنسين وتكوين الألدوستيرون.

أظهرت الدراسات التي أجريت على العقدين الماضيين أن أنجيوتنسين 2 يتشكل ليس فقط في الدورة الدموية الجهازية ، ولكن أيضًا في الأنسجة المختلفة ، حيث تم العثور على جميع مكونات نظام الرينين - أنجيوتنسين (أنجيوتنسينوجين ، الرينين ، الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، مستقبلات الأنجيوتنسين) ، و التعبير عن جينات الرينين والأنجيوتنسين II ... ترجع أهمية نظام الأنسجة إلى دوره الرائد في الآليات الممرضة لتشكيل أمراض الجهاز القلبي الوعائي على مستوى الأعضاء.

وفقًا لمفهوم الطبيعة المكونة من عنصرين لنظام الرينين - أنجيوتنسين ، يتم تعيين الارتباط الجهازي دورًا رائدًا في التأثيرات الفسيولوجية قصيرة المدى. يوفر الارتباط النسيجي لنظام الرينين-أنجيوتنسين تأثيرًا طويل المدى على وظيفة وهيكل الأعضاء. تضيق الأوعية وإطلاق الألدوستيرون استجابة لتحفيز الأنجيوتنسين هي تفاعلات فورية تحدث في غضون ثوانٍ ، وفقًا لدورها الفسيولوجي ، وهو دعم الدورة الدموية بعد فقدان الدم أو الجفاف أو التغيرات الانتصابية. الآثار الأخرى - تضخم عضلة القلب ، قصور القلب - تتطور على مدى فترة طويلة. من أجل التسبب في الأمراض المزمنة للجهاز القلبي الوعائي ، تعتبر الاستجابات البطيئة على مستوى الأنسجة أكثر أهمية من الاستجابات السريعة عند الارتباط الجهازي لنظام الرينين - أنجيوتنسين.

بالإضافة إلى التحويل المعتمد على الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2 ، تم إنشاء مسارات بديلة لتشكيله. وجد أن تراكم أنجيوتنسين 2 مستمر ، على الرغم من الحصار شبه الكامل للإنزيم المحول للأنجيوتنسين بمساعدة مثبطه إنالابريل. بعد ذلك ، وجد أنه على مستوى رابط الأنسجة في نظام الرينين-أنجيوتنسين ، يحدث تكوين أنجيوتنسين 2 بدون مشاركة ACE. يتم إجراء تحويل أنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2 بمشاركة إنزيمات أخرى - تونين وكيماسات وكاثيبسين. هذه البروتينات المحددة قادرة ليس فقط على تحويل أنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2 ، ولكن أيضًا شطر أنجيوتنسين 2 مباشرة من مولد الأنجيوتنسين دون تدخل الرينين. في الأعضاء والأنسجة ، تحتل مسارات تكوين أنجيوتنسين 2 المستقلة عن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المكانة الرائدة. لذلك ، في عضلة القلب البشري ، يتكون حوالي 80 ٪ منها بدون مشاركة ACE.

مستقبلات أنجيوتنسين 2

يتم التوسط في التأثيرات الرئيسية للأنجيوتنسين 2 من خلال تفاعله مع مستقبلات خلوية محددة. حاليًا ، تم تحديد عدة أنواع وأنواع فرعية من مستقبلات الأنجيوتنسين: AT1 و AT2 و AT3 و AT4. في البشر ، تم العثور على مستقبلات AT1 و - و AT2 فقط. النوع الأول من المستقبلات ينقسم إلى نوعين فرعيين - AT1A و AT1B. في السابق ، كان يُعتقد أن الأنواع الفرعية AT1A و AT2B موجودة فقط في الحيوانات ، ولكن الآن يتم تحديدها في البشر. وظائف هذه الأشكال الإسوية ليست واضحة تمامًا. تسود مستقبلات AT1A في خلايا العضلات الملساء الوعائية والقلب والرئتين والمبيض وما تحت المهاد. تشير غلبة مستقبلات AT1A في العضلات الملساء الوعائية إلى دورها في عمليات تضيق الأوعية. نظرًا لحقيقة أن مستقبلات AT1B تسود في الغدد الكظرية والرحم والغدة النخامية الأمامية ، يمكن افتراض أنها تشارك في عمليات التنظيم الهرموني. يُفترض وجود AT1C ، وهو نوع فرعي من المستقبلات في القوارض ، ولكن لم يتم تحديد موقعها الدقيق.

من المعروف أن جميع تأثيرات الأنجيوتنسين II القلبية الوعائية وكذلك خارج القلب يتم توسطها بشكل أساسي من خلال مستقبلات AT1.

توجد في أنسجة القلب ، والكبد ، والدماغ ، والكلى ، والغدد الكظرية ، والرحم ، وخلايا العضلات البطانية والملساء ، والخلايا الليفية ، والضامة ، والأعصاب المحيطية الودية ، في نظام التوصيل القلبي.

لا يُعرف الكثير عن مستقبلات AT2 عن مستقبلات AT1. تم استنساخ مستقبل AT2 لأول مرة في عام 1993 ، وتم توطينه على الكروموسوم X. في جسم البالغين ، توجد مستقبلات AT2 بتركيزات عالية في النخاع الكظري والرحم والمبايض ؛ كما توجد أيضًا في بطانة الأوعية الدموية والقلب ومناطق مختلفة من الدماغ. في الأنسجة الجنينية ، يتم تمثيل مستقبلات AT2 على نطاق أوسع بكثير من البالغين وهي سائدة فيها. بعد الولادة بفترة وجيزة ، يتم "إيقاف تشغيل" مستقبل AT2 وتنشيطه في حالات مرضية معينة ، مثل نقص تروية عضلة القلب وفشل القلب وتلف الأوعية الدموية. حقيقة أن مستقبلات AT2 يتم تمثيلها على نطاق واسع في أنسجة الجنين وانخفاض تركيزها بشكل حاد في الأسابيع الأولى بعد الولادة تشير إلى دورها في العمليات المرتبطة بنمو الخلايا وتمايزها وتطورها.

يُعتقد أن مستقبلات AT2 تتوسط في موت الخلايا المبرمج - موت الخلية المبرمج ، وهو نتيجة طبيعية لعمليات تمايزها وتطورها. نتيجة لهذا ، فإن تحفيز مستقبلات AT2 له تأثير مضاد للتكاثر.

تعتبر مستقبلات AT2 موازنة فسيولوجية لمستقبلات AT1. على ما يبدو ، فإنها تتحكم في النمو الزائد بوساطة مستقبلات AT1 أو عوامل النمو الأخرى ، وتوازن أيضًا تأثير مضيق الأوعية لتحفيز مستقبلات AT1.

يُعتقد أن الآلية الرئيسية لتوسيع الأوعية عند تحفيز مستقبلات AT2 هي تكوين أكسيد النيتريك (NO) بواسطة البطانة الوعائية.

آثار أنجيوتنسين 2

قلب

يتم تنفيذ تأثير أنجيوتنسين 2 على القلب بشكل مباشر وغير مباشر - من خلال زيادة النشاط الودي وتركيز الألدوستيرون في الدم ، وزيادة الحمل اللاحق بسبب تضيق الأوعية. يتمثل التأثير المباشر للأنجيوتنسين 2 على القلب في تأثير مؤثر في التقلص العضلي ، وكذلك في زيادة نمو خلايا عضلة القلب والخلايا الليفية ، مما يساهم في تضخم عضلة القلب.

يشارك أنجيوتنسين 2 في تطور قصور القلب ، مما يسبب آثارًا ضائرة مثل زيادة الحمل قبل وبعد الحمل على عضلة القلب نتيجة لتضيق الأوعية الدموية وتضيق الشرايين ، تليها زيادة في عودة الدم الوريدي إلى القلب وزيادة في مقاومة الأوعية الدموية الجهازية. احتباس السوائل المعتمد على الألدوستيرون في الجسم ، مما يؤدي إلى زيادة حجم الدورة الدموية ؛ تفعيل الجهاز السمبثاوي الكظري وتحفيز التكاثر وداء الأرومة الليفية في عضلة القلب.

أوعية

التفاعل مع مستقبلات الأوعية الدموية ، أنجيوتنسين 2 له تأثير مضيق للأوعية ، مما يؤدي إلى زيادة ضغط الدم.

كما يساهم تضخم وتضخم خلايا العضلات الملساء ، والإفراط في إنتاج الكولاجين عن طريق جدار الأوعية الدموية ، وتحفيز تخليق البطانة ، وتعطيل استرخاء الأوعية الدموية بوساطة NO في زيادة OPSS.

لا تتشابه تأثيرات مضيق الأوعية لأنجيوتنسين 2 في أجزاء مختلفة من قاع الأوعية الدموية. أكثر تضيق الأوعية وضوحا بسبب تأثيره على مستقبلات AT ، لوحظ في أوعية الصفاق والكلى والجلد. يتجلى تأثير مضيق للأوعية أقل أهمية في أوعية الدماغ والرئتين والقلب وعضلات الهيكل العظمي.

كلية

تلعب التأثيرات الكلوية لأنجيوتنسين 2 دورًا أساسيًا في تنظيم ضغط الدم. يؤدي تنشيط مستقبلات AT1 الكلوية إلى تعزيز احتباس الصوديوم وبالتالي احتباس السوائل في الجسم. تتحقق هذه العملية عن طريق زيادة تخليق الألدوستيرون والعمل المباشر للأنجيوتنسين الثاني على الأنبوب النازل القريب من النيفرون.

الأوعية الكلوية ، وخاصة الشرايين الصادرة ، حساسة للغاية لأنجيوتنسين 2. من خلال زيادة مقاومة الأوعية الكلوية الواردة ، يتسبب أنجيوتنسين 2 في انخفاض تدفق البلازما الكلوية وانخفاض معدل الترشيح الكبيبي ، ويساهم تضيق الشرايين الصادرة في زيادة الضغط الكبيبي وظهور البيلة البروتينية.

للتكوين الموضعي للأنجيوتنسين 2 تأثير حاسم على تنظيم وظائف الكلى. يعمل بشكل مباشر على الأنابيب الكلوية ، مما يزيد من إعادة امتصاص الصوديوم ، ويساهم في تقلص خلايا ميسانجيل ، مما يقلل من إجمالي مساحة سطح الكبيبات.

الجهاز العصبي

تتجلى التأثيرات الناتجة عن تأثير أنجيوتنسين 2 على الجهاز العصبي المركزي من خلال ردود الفعل المركزية والمحيطية. يؤدي تأثير الأنجيوتنسين على الهياكل المركزية إلى زيادة ضغط الدم ، ويحفز إفراز هرمون فاسوبريسين وهرمون قشر الكظر. يؤدي تنشيط مستقبلات الأنجيوتنسين في الأجزاء الطرفية من الجهاز العصبي إلى زيادة النقل العصبي الودي وتثبيط إعادة امتصاص النورإبينفرين في النهايات العصبية.

الآثار الحيوية الأخرى للأنجيوتنسين 2 هي تحفيز تخليق وإطلاق الألدوستيرون في المنطقة الكبيبية من الغدد الكظرية ، والمشاركة في عمليات الالتهاب ، وتصلب الشرايين ، والتجديد. تلعب كل هذه التفاعلات دورًا مهمًا في التسبب في أمراض الجهاز القلبي الوعائي.

الأدوية التي تمنع مستقبلات الأنجيوتنسين 2

تم إجراء محاولات لتحقيق الحصار المفروض على نظام الرينين - أنجيوتنسين على مستوى المستقبلات لفترة طويلة. في عام 1972 ، تم تصنيع سارالازين المضاد للببتيد أنجيوتنسين 2 ، لكنه لم يجد استخدامًا علاجيًا نظرًا لعمره النصفي القصير ، ونشاطه الجزئي ، والحاجة إلى الحقن في الوريد. كان أساس إنشاء أول مانع غير ببتيد لمستقبلات الأنجيوتنسين هو بحث العلماء اليابانيين ، الذين حصلوا في عام 1982 على بيانات حول قدرة مشتقات الإيميدازول على منع مستقبلات AT1. في عام 1988 ، قامت مجموعة من الباحثين بقيادة R. Timmermans بتصنيع مضادات أنجيوتنسين 2 غير الببتيدية لوسارتان ، والتي أصبحت نموذجًا أوليًا لمجموعة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط. تم استخدامه في العيادة منذ 1994.

في وقت لاحق ، تم تصنيع عدد من حاصرات مستقبلات AT1 ، ولكن في الوقت الحالي لم يتم العثور على سوى عدد قليل من الأدوية للاستخدام السريري. وهي تختلف في التوافر البيولوجي ، ومستوى الامتصاص ، وتوزيع الأنسجة ، ومعدل التخلص ، ووجود أو عدم وجود المستقلبات النشطة.

الآثار الرئيسية لحاصرات مستقبلات AT1

ترجع تأثيرات مضادات الأنجيوتنسين 2 إلى قدرتها على الارتباط بمستقبلات معينة من الأخيرة. تتمتع هذه الأدوية بخصوصية عالية وتمنع عمل أنجيوتنسين 2 على مستوى الأنسجة ، وتوفر حصارًا أكثر اكتمالا لنظام الرينين أنجيوتنسين مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. إن ميزة حاصرات مستقبلات AT1 على مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين هي أيضًا عدم وجود زيادة في مستوى الأقارب أثناء استخدامها. هذا يتجنب التفاعلات الجانبية غير المرغوب فيها بسبب تراكم البراديكينين ، مثل السعال والوذمة الوعائية.

يؤدي حصار مستقبلات AT1 بواسطة مضادات الأنجيوتنسين 2 إلى قمع آثاره الفسيولوجية الرئيسية:

• تضيق الأوعية
• تخليق الألدوستيرون
• إطلاق الكاتيكولامينات من الغدد الكظرية والأغشية قبل المشبكي
• الافراج عن فاسوبريسين
• إبطاء عملية تضخم وانتشار جدار الأوعية الدموية وعضلة القلب

تأثيرات الدورة الدموية

التأثير الديناميكي الرئيسي لحاصرات مستقبلات AT1 هو توسع الأوعية ، وبالتالي انخفاض ضغط الدم.

تعتمد فعالية الأدوية الخافضة للضغط على النشاط الأولي لنظام الرينين - أنجيوتنسين: في المرضى الذين يعانون من ارتفاع نشاط الرينين ، فإنهم يتصرفون بقوة أكبر.

الآليات التي من خلالها تقلل مضادات الأنجيوتنسين II مقاومة الأوعية الدموية هي كما يلي:

• قمع تضيق الأوعية وتضخم جدار الأوعية الدموية الناجم عن الأنجيوتنسين 2
• انخفاض في إعادة امتصاص الصوديوم بسبب التأثير المباشر للأنجيوتنسين 2 على الأنابيب الكلوية ومن خلال انخفاض في إطلاق الألدوستيرون
• القضاء على التحفيز الودي بسبب أنجيوتنسين 2
• تنظيم انعكاسات مستقبلات الضغط عن طريق تثبيط هياكل نظام الرينين-أنجيوتنسين في أنسجة المخ
• زيادة في محتوى الأنجيوتنسين الذي يحفز تكوين البروستاجلاندين الموسع للأوعية.
• انخفاض إفراز الفازوبريسين
• تعديل تأثير على بطانة الأوعية الدموية
• زيادة إنتاج أكسيد النيتريك بواسطة البطانة بسبب تنشيط مستقبلات AT2 ومستقبلات البراديكينين عن طريق زيادة مستويات أنجيوتنسين 2 المنتشرة

جميع حاصرات مستقبلات AT1 لها تأثير طويل الأمد خافض للضغط يستمر لمدة 24 ساعة ، ويتجلى بعد 2-4 أسابيع من العلاج ويصل بحد أقصى 6-8 أسابيع من العلاج. معظم الأدوية لها انخفاض في ضغط الدم يعتمد على الجرعة. لا يعطلون إيقاعه اليومي العادي. تشير الملاحظات السريرية المتاحة إلى أن إعطاء حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين على المدى الطويل (لمدة عامين أو أكثر) لا يطور مقاومة لعملها. لا يؤدي إلغاء العلاج إلى "ارتداد" ارتفاع ضغط الدم. لا تخفض حاصرات مستقبلات AT1 ضغط الدم إذا كان ضمن المعدل الطبيعي.

عند المقارنة مع الأدوية الخافضة للضغط من الفئات الأخرى ، لوحظ أن حاصرات مستقبلات AT1 ، التي لها تأثير مماثل خافض للضغط ، تسبب آثارًا جانبية أقل ويمكن تحملها بشكل أفضل من قبل المرضى.

العمل على عضلة القلب

لا يترافق انخفاض ضغط الدم عند استخدام حاصرات مستقبلات AT1 مع زيادة في معدل ضربات القلب. قد يكون هذا بسبب انخفاض النشاط الودي المحيطي والعمل المركزي للأدوية بسبب تثبيط نشاط رابط الأنسجة لنظام الرينين - أنجيوتنسين على مستوى هياكل الدماغ.

أهمية خاصة هو الحصار المفروض على نشاط هذا النظام مباشرة في عضلة القلب وجدار الأوعية الدموية ، مما يساهم في تراجع عضلة القلب وتضخم جدار الأوعية الدموية. لا تثبط حاصرات مستقبلات AT1 عوامل النمو فقط ، والتي يتم توسط عملها من خلال تنشيط مستقبلات AT1 ، ولكنها تعمل أيضًا على مستقبلات AT2. قمع مستقبلات AT1 يعزز تحفيز مستقبلات AT2 بسبب زيادة محتوى أنجيوتنسين 2 في بلازما الدم. يؤدي تحفيز مستقبلات AT2 إلى إبطاء نمو وتضخم العضلات الملساء الوعائية والخلايا البطانية ، كما يثبط تخليق الكولاجين بواسطة الخلايا الليفية.

إن تأثير حاصرات مستقبلات AT1 على عمليات تضخم وإعادة تشكيل عضلة القلب له أهمية علاجية في علاج اعتلال عضلة القلب الإقفاري وارتفاع ضغط الدم ، وكذلك تصلب القلب لدى مرضى الشريان التاجي. أظهرت الدراسات التجريبية أن أدوية هذه الفئة تزيد من احتياطي الشريان التاجي. هذا يرجع إلى حقيقة أن التقلبات في تدفق الدم التاجي تعتمد على نغمة الأوعية التاجية ، وضغط التروية الانبساطي ، وضغط نهاية الانبساطي في عوامل الجهد المنخفض التي يتم تعديلها بواسطة مضادات الأنجيوتنسين 2. تعمل حاصرات مستقبلات AT1 أيضًا على تحييد مشاركة أنجيوتنسين 2 في عمليات تصلب الشرايين ، مما يقلل من تلف تصلب الشرايين في أوعية القلب.

التأثيرات على الكلى

الكلى هي العضو المستهدف في ارتفاع ضغط الدم ، وتتأثر وظيفتها بشكل كبير بحاصرات مستقبلات AT1. يساهم الحصار المفروض على مستقبلات AT1 في الكلى في تقليل نبرة الشرايين الصادرة وزيادة تدفق البلازما الكلوية. في هذه الحالة ، لا يتغير معدل الترشيح الكبيبي أو يزيد.

حاصرات مستقبلات AT1 ، التي تعزز توسع الشرايين الكلوية الصادرة وتقليل الضغط داخل الكبيبة ، بالإضافة إلى تثبيط التأثيرات الكلوية للأنجيوتنسين II (زيادة امتصاص الصوديوم ، ضعف وظيفة الخلية المسراق ، تنشيط عمليات التصلب الكبيبي) ، منع تطور الفشل الكلوي . بسبب الانخفاض الانتقائي في نبرة الشرايين الصادرة ، وبالتالي انخفاض الضغط داخل الكبيبة ، تقلل الأدوية من البيلة البروتينية في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم واعتلال الكلية السكري.

ومع ذلك ، يجب أن نتذكر أنه في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي أحادي الجانب ، يمكن أن تسبب حاصرات مستقبلات AT1 زيادة في مستويات الكرياتينين في البلازما والفشل الكلوي الحاد.

الحصار المفروض على مستقبلات AT له تأثير مدر للصوديوم معتدل عن طريق قمع مباشرة إعادة امتصاص الصوديوم في النبيبات القريبة ، وكذلك عن طريق تثبيط تخليق وإطلاق الألدوستيرون. يساهم انخفاض إعادة امتصاص الصوديوم بوساطة الألدوستيرون في النبيبات البعيدة في بعض التأثير المدر للبول.

اللوسارتان ، حاصرات مستقبلات AT1 الوحيد ، له تأثير حمض البوريك المعتمد على الجرعة. لا يعتمد هذا التأثير على نشاط نظام الرينين - أنجيوتنسين واستخدام كلوريد الصوديوم. آليتها ليست واضحة تماما بعد.

الجهاز العصبي

تعمل حاصرات مستقبلات AT على إبطاء النقل العصبي ، مما يؤدي إلى تثبيط النشاط الودي المحيطي عن طريق منع مستقبلات الأدرينالية قبل المشبكي. مع الإدارة التجريبية داخل المخ للأدوية ، يتم قمع الاستجابات الودية المركزية على مستوى النوى المجاورة للبطين. نتيجة للتأثير على الجهاز العصبي المركزي ، ينخفض ​​إفراز الفازوبريسين ويقل الشعور بالعطش.

مؤشرات لاستخدام حاصرات مستقبلات AT1 والآثار الجانبية

حاليا ، المؤشر الوحيد لاستخدام حاصرات مستقبلات AT1 هو ارتفاع ضغط الدم. يتم توضيح جدوى استخدامها في المرضى الذين يعانون من LVH ، وفشل القلب المزمن ، واعتلال الكلية السكري في سياق التجارب السريرية.

السمة المميزة للفئة الجديدة من الأدوية الخافضة للضغط هي التحمل الجيد مقارنة بالدواء الوهمي. الآثار الجانبية عند استخدامها أقل شيوعًا من استخدامها. على عكس الأخير ، فإن استخدام مضادات الأنجيوتنسين 2 لا يترافق مع تراكم البراديكينين وظهور السعال الناجم عن ذلك. الوذمة الوعائية العصبية أقل شيوعًا أيضًا.

مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، يمكن أن تسبب هذه الأدوية انخفاضًا سريعًا إلى حد ما في ضغط الدم في أشكال ارتفاع ضغط الدم المعتمدة على الرينين. في المرضى الذين يعانون من تضيق ثنائي في الشرايين الكلوية في الكلى ، من الممكن حدوث ضعف في وظائف الكلى. في المرضى الذين يعانون من CRF ، هناك خطر الإصابة بفرط بوتاسيوم الدم بسبب تثبيط إطلاق الألدوستيرون أثناء العلاج.

يُمنع استخدام حاصرات مستقبلات AT1 أثناء الحمل بسبب احتمال حدوث اضطرابات في نمو الجنين وموت الجنين.

على الرغم من الآثار غير المرغوبة المذكورة أعلاه ، فإن حاصرات مستقبلات AT1 هي المجموعة الأكثر تحملاً من الأدوية الخافضة للضغط من قبل المرضى الذين يعانون من أقل نسبة حدوث ردود فعل سلبية.

يتم دمج مضادات مستقبلات AT1 بشكل جيد مع جميع مجموعات الأدوية الخافضة للضغط تقريبًا. مزيجهم مع.

اللوسارتان

إنه أول مانع غير ببتيد لمستقبلات AT1 ، والذي أصبح النموذج الأولي لهذه الفئة من الأدوية الخافضة للضغط. إنه مشتق من benzylimidazole ، وليس له نشاط ناهض تجاه مستقبلات AT1 ، التي تحجب أكثر من 30.000 مرة من مستقبلات AT2. نصف عمر اللوسارتان قصير - 1.5-2.5 ساعة. خلال المرور الأول عبر الكبد ، يخضع اللوسارتان لعملية التمثيل الغذائي بتكوين المستقلب النشط EPX3174 ، والذي يكون 15-30 مرة أكثر نشاطًا من اللوسارتان وله نصف أطول. الحياة - من 6 إلى 9 ساعات ، الآثار البيولوجية للوسارتان ترجع إلى هذا المستقلب. مثل اللوسارتان ، يتميز بانتقائية عالية لمستقبلات AT1 ونقص نشاط ناهض.

التوافر البيولوجي عن طريق الفم للوسارتان هو 33٪ فقط. يتم إفرازه بالصفراء (65٪) والبول (35٪). يؤثر اختلال وظائف الكلى بشكل ضئيل على الحرائك الدوائية للدواء ، بينما مع ضعف الكبد ، ينخفض ​​تصفية كل من العوامل النشطة ، ويزيد تركيزهما في الدم.

يعتقد بعض المؤلفين أن زيادة جرعة الدواء لأكثر من 50 مجم في اليوم لا تعطي تأثيرًا إضافيًا خافضًا للضغط ، بينما لاحظ آخرون انخفاضًا أكبر في ضغط الدم عند زيادة الجرعة إلى 100 مجم / يوم. لا تؤدي الزيادة الأخرى في الجرعة إلى زيادة فعالية الدواء.

علقت آمال كبيرة على استخدام اللوسارتان في مرضى قصور القلب المزمن. استند إلى بيانات من دراسة ELITE (1997) ، حيث أدى العلاج باللوسارتان (50 مجم / يوم) لمدة 48 أسبوعًا إلى تقليل خطر الوفاة بنسبة 46 ٪ في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن مقارنةً بكابتوبريل الذي تم إعطاؤه 50 مجم 3 مرات يوم. منذ إجراء هذه الدراسة على مجموعة صغيرة نسبيًا (722) مريضًا ، تم إجراء دراسة أكبر ELITE II (1992) ، والتي شملت 3152 مريضًا. كان الهدف دراسة تأثير اللوسارتان على تشخيص مرضى قصور القلب المزمن. ومع ذلك ، فإن نتائج هذه الدراسة لم تؤكد التوقعات المتفائلة - كانت وفيات المرضى الذين عولجوا بكابتوبريل ولوسارتان متماثلة تقريبًا.

ايربيسارتان

Irbesartan هو حاصرات مستقبلات AT1 عالية النوعية. من حيث التركيب الكيميائي ، فهو ينتمي إلى مشتقات الإيميدازول. لها انجذاب كبير لمستقبلات AT1 ، 10 مرات أعلى من اللوسارتان في الانتقائية.

عند مقارنة تأثير irbesartan الخافض للضغط بجرعة 150-300 مجم / يوم ولوسارتان بجرعة 50-100 مجم / يوم ، لوحظ أنه بعد 24 ساعة من الإعطاء ، قلل irbesartan DBP بشكل أكبر من اللوسارتان. بعد 4 أسابيع من العلاج ، قم بزيادة الجرعة للوصول إلى المستوى المستهدف من DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

ثبت في العديد من الدراسات أن الحصار المفروض على نشاط نظام الرينين أنجيوتنسين له تأثير وقائي على الكلى في مرضى ارتفاع ضغط الدم ، واعتلال الكلية السكري والبروتينية. يعتمد هذا التأثير على التأثير المعطل للأدوية على التأثيرات داخل الكلية والجهازية لأنجيوتنسين 2. إلى جانب الانخفاض الجهازي في ضغط الدم ، والذي له تأثير وقائي في حد ذاته ، يساعد تحييد تأثيرات الأنجيوتنسين 2 على مستوى الأعضاء في تقليل مقاومة الشرايين الصادرة. هذا يؤدي إلى انخفاض الضغط داخل الكبيبة مع انخفاض لاحق في البيلة البروتينية. يمكن توقع أن التأثير الوقائي لحاصرات مستقبلات AT1 قد يكون أكثر أهمية من تأثير مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. تعمل حاصرات مستقبلات AT1 بشكل انتقائي على مستوى مستقبلات AT1 ، وهي تحجب بشكل كامل نظام الرينين-أنجيوتنسين في أنسجة الكلى ، لأنها تمنع تأثيرات أنجيوتنسين 2 من أي أصل.

لقد درست العديد من الدراسات التأثير الوقائي للكلية لإربيسارتان في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ومرض السكري من النوع الثاني مع بروتينية. يقلل الدواء من بروتينية ويبطئ عمليات تصلب الكبيبات.

حاليًا ، يتم إجراء دراسات سريرية لدراسة التأثير الوقائي للكلية لإربيسارتان في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري وارتفاع ضغط الدم. يدرس أحدهم ، IDNT ، الفعالية المقارنة لإربيسارتان وأملوديبين في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم واعتلال الكلية السكري.

تلميسارتان

Telmisartan له تأثير مثبط على مستقبلات AT1 ، 6 مرات أعلى من تأثير اللوسارتان. إنه دواء محب للدهون ، لأنه يخترق الأنسجة جيدًا.

تظهر مقارنة الفعالية الخافضة للضغط من telmisartan مع الأدوية الحديثة الأخرى أنها ليست أدنى من أي منها.

تأثير telmisartan يعتمد على الجرعة. زيادة الجرعة اليومية من 20 مجم إلى 80 مجم مصحوبة بزيادة مضاعفة في التأثير على SBP ، بالإضافة إلى انخفاض أكثر أهمية في DBP. لا تؤدي زيادة الجرعة التي تزيد عن 80 مجم في اليوم إلى انخفاض إضافي في ضغط الدم.

فالسارتان

يحدث انخفاض مستمر في SBP و DBP بعد 2-4 أسابيع من الاستخدام المنتظم ، مثل حاصرات مستقبلات AT1 الأخرى. لوحظ زيادة في التأثير بعد 8 أسابيع. تشير المراقبة اليومية لضغط الدم إلى أن فالسارتان لا ينتهك إيقاع الساعة البيولوجية الطبيعي ، ومؤشر T / P ، وفقًا لمصادر مختلفة ، 60-68٪. الفعالية مستقلة عن الجنس والعمر والعرق. فالسارتان ليس أقل شأنا في الفعالية الخافضة للضغط من أملوديبين وهيدروكلوروثيازيد وليزينوبريل ، متجاوزاهم في التسامح.

في دراسة VALUE ، التي بدأت في عام 1999 وتشمل 14400 مريض يعانون من ارتفاع ضغط الدم من 31 دولة ، فإن التقييم المقارن لفعالية تأثير فالسارتان وأملوديبين على نقاط النهاية سيجعل من الممكن تقرير ما إذا كان لديهم مزايا في التأثير على المخاطر ، كما هو الحال في عقاقير جديدة نسبيًا.تطور مضاعفات في مرضى ارتفاع ضغط الدم مقارنة بمدرات البول ، إلخ.

حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) هي فئة جديدة من الأدوية التي تنظم وتطبيع ضغط الدم. فهي ليست أقل فعالية من الأدوية ذات الطيف المماثل من الإجراءات ، ولكن على عكسهم ، لديهم ميزة إضافية لا جدال فيها - ليس لديهم أي آثار جانبية عمليًا.

مجموعات الأدوية الأكثر شيوعًا هي:

• السرطانات.
• مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين.
• حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين.

البحث عن هذه الأدوية ، في الوقت الحالي ، لا يزال في المرحلة الأولية فقط وسيستمر لمدة 4 سنوات أخرى على الأقل. هناك بعض موانع استخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2.

استخدام الأدوية غير مقبول أثناء الحمل والرضاعة ، مع فرط بوتاسيوم الدم ، وكذلك في المرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي الحاد وتضيق الشريان الكلوي الثنائي. لا تستخدم هذه الأدوية للأطفال.

تصنيف الأدوية

وفقًا لمكوناتها الكيميائية ، يمكن تقسيم حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين إلى 4 مجموعات:

• تلميسارتان. مشتق غير ثنائي الفينيل من تترازول.
• إبروسارتان. نيترازول غير ثنائي الفينيل.
• فالسارتان. مركب غير دوري.
• اللوسارتان ، كانديسارتان ، إيربيسارتان. تنتمي هذه المجموعة إلى مشتقات ثنائي الفينيل من التيرازول.

تم إجراء محاولات لتحقيق الحصار المفروض على نظام الرينين - أنجيوتنسين على مستوى المستقبلات لفترة طويلة. في عام 1972 ، تم تصنيع سارالازين المضاد الببتيد للأنجيوتنسين 2 ، لكنه لم يجد استخدامًا علاجيًا نظرًا لعمره النصفي القصير ، ونشاطه الجزئي ، والحاجة إلى الحقن في الوريد.

كان أساس إنشاء أول مانع غير ببتيد لمستقبلات الأنجيوتنسين هو بحث العلماء اليابانيين ، الذين حصلوا في عام 1982 على بيانات حول قدرة مشتقات الإيميدازول على منع مستقبلات AT1. في عام 1988 ، قامت مجموعة من الباحثين بقيادة R. Timmermans بتصنيع مضادات أنجيوتنسين 2 غير الببتيدية لوسارتان ، والتي أصبحت نموذجًا أوليًا لمجموعة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط. تم استخدامه في العيادة منذ 1994.

في وقت لاحق ، تم تصنيع عدد من حاصرات مستقبلات AT1 ، ولكن في الوقت الحالي لم يتم العثور على سوى عدد قليل من الأدوية للاستخدام السريري. وهي تختلف في التوافر البيولوجي ، ومستوى الامتصاص ، وتوزيع الأنسجة ، ومعدل التخلص ، ووجود أو عدم وجود المستقلبات النشطة.

مؤشرات لاستخدام حاصرات مستقبلات AT1 والآثار الجانبية

يوصى باستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 للمرضى الذين يعانون من الأمراض التالية:

• ارتفاع ضغط الدم الشرياني. ارتفاع ضغط الدم هو المؤشر الرئيسي لاستخدام السارتان. يتحمل المرضى مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين بشكل جيد ويمكن مقارنتها بالدواء الوهمي. عمليا لا تسبب انخفاض ضغط الدم غير المنضبط. أيضًا ، لا تؤثر هذه الأدوية ، على عكس حاصرات بيتا ، على عمليات التمثيل الغذائي والوظيفة الجنسية ، ولا يوجد تأثير لاضطراب النظم. بالمقارنة مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، فإن ARBs عمليًا لا تسبب السعال والوذمة الوعائية ، ولا تزيد من تركيز البوتاسيوم في الدم. نادرا ما تحفز حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين على تحمل الدواء لدى المرضى. لوحظ التأثير الأقصى والدائم لتناول الدواء بعد أسبوعين إلى أربعة أسابيع.
• تلف الكلى (اعتلال الكلية). هذا المرض هو أحد مضاعفات ارتفاع ضغط الدم و / أو داء السكري. يتأثر التحسن في التشخيص بانخفاض البروتين المفرز في البول ، مما يؤدي إلى إبطاء تطور الفشل الكلوي. أظهرت الدراسات الحديثة أن ARA يقلل من البيلة البروتينية (إفراز البروتين في البول) عن طريق حماية الكلى ، ولكن هذه النتائج لم تثبت بشكل كامل بعد.
• سكتة قلبية. يرجع تطور هذا المرض إلى نشاط نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون. في بداية المرض ، يحسن نشاط القلب ، ويؤدي وظيفة تعويضية. في سياق تطور المرض ، يحدث إعادة تشكيل عضلة القلب ، مما يؤدي في النهاية إلى خلل وظيفي. يرجع العلاج باستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في قصور القلب إلى حقيقة أنها قادرة على قمع نشاط نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون بشكل انتقائي.

بالإضافة إلى ذلك ، من بين مؤشرات استخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين الأمراض التالية:

• احتشاء عضلة القلب؛
• اعتلال الكلية السكري؛
• متلازمة الأيض؛
• رجفان أذيني؛

حاليا ، المؤشر الوحيد لاستخدام حاصرات مستقبلات AT1 هو ارتفاع ضغط الدم. يتم توضيح جدوى استخدامها في المرضى الذين يعانون من LVH ، وفشل القلب المزمن ، واعتلال الكلية السكري في سياق التجارب السريرية.

السمة المميزة للفئة الجديدة من الأدوية الخافضة للضغط هي التحمل الجيد مقارنة بالدواء الوهمي. لوحظ أن الآثار الجانبية مع استخدامها أقل بكثير من استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. على عكس الأخير ، لا يترافق استخدام مضادات الأنجيوتنسين 2 مع تراكم البراديكينين وظهور السعال الناتج. الوذمة الوعائية أقل شيوعًا أيضًا.

مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، يمكن أن تسبب هذه الأدوية انخفاضًا سريعًا إلى حد ما في ضغط الدم في أشكال ارتفاع ضغط الدم المعتمدة على الرينين. في المرضى الذين يعانون من تضيق ثنائي في الشرايين الكلوية في الكلى ، من الممكن حدوث ضعف في وظائف الكلى. في المرضى الذين يعانون من CRF ، هناك خطر الإصابة بفرط بوتاسيوم الدم بسبب تثبيط إطلاق الألدوستيرون أثناء العلاج.

يُمنع استخدام حاصرات مستقبلات AT1 أثناء الحمل بسبب احتمال حدوث اضطرابات في نمو الجنين وموت الجنين.

على الرغم من الآثار غير المرغوبة المذكورة أعلاه ، فإن حاصرات مستقبلات AT1 هي المجموعة الأكثر تحملاً من الأدوية الخافضة للضغط من قبل المرضى الذين يعانون من أقل نسبة حدوث ردود فعل سلبية.

يتم دمج مضادات مستقبلات AT1 بشكل جيد مع جميع مجموعات الأدوية الخافضة للضغط تقريبًا. مزيجها مع مدرات البول فعال بشكل خاص.

اللوسارتان

إنه أول مانع غير ببتيد لمستقبلات AT1 ، والذي أصبح النموذج الأولي لهذه الفئة من الأدوية الخافضة للضغط. إنه مشتق من benzylimidazole ، وليس له نشاط ناهض تجاه مستقبلات AT1 ، التي تحجب أكثر من 30.000 مرة من مستقبلات AT2. عمر النصف للوسارتان قصير - 1.5-2.5 ساعة.

خلال المرور الأول عبر الكبد ، يخضع اللوسارتان لعملية التمثيل الغذائي بتكوين المستقلب النشط EPX3174 ، والذي يكون أكثر نشاطًا بـ 15-30 مرة من اللوسارتان وله عمر نصف أطول - من 6 إلى 9 ساعات. التأثيرات البيولوجية الرئيسية للوسارتان بسبب هذا المستقلب. مثل اللوسارتان ، يتميز بانتقائية عالية لمستقبلات AT1 ونقص نشاط ناهض.

التوافر البيولوجي عن طريق الفم للوسارتان هو 33٪ فقط. يتم إفرازه بالصفراء (65٪) والبول (35٪). يؤثر اختلال وظائف الكلى بشكل ضئيل على الحرائك الدوائية للدواء ، بينما مع ضعف الكبد ، ينخفض ​​تصفية كل من العوامل النشطة ، ويزيد تركيزهما في الدم.

يعتقد بعض المؤلفين أن زيادة جرعة الدواء لأكثر من 50 مجم في اليوم لا تعطي تأثيرًا إضافيًا خافضًا للضغط ، بينما لاحظ آخرون انخفاضًا أكبر في ضغط الدم عند زيادة الجرعة إلى 100 مجم / يوم. لا تؤدي الزيادة الأخرى في الجرعة إلى زيادة فعالية الدواء.

علقت آمال كبيرة على استخدام اللوسارتان في مرضى قصور القلب المزمن. كان الأساس هو بيانات دراسة ELITE (1997) ، حيث أدى العلاج باللوسارتان (50 مجم / يوم) لمدة 48 أسبوعًا إلى تقليل خطر الوفاة بنسبة 46 ٪ في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن ، مقارنةً بكابتوبريل ، الذي تم إعطاؤه 50 مجم 3 مرات يوم.

منذ إجراء هذه الدراسة في وحدة صغيرة نسبيًا (722) مريضًا ، تم إجراء دراسة أكبر ELITE II (1992) ، بما في ذلك 3152 مريضًا. كان الهدف دراسة تأثير اللوسارتان على تشخيص مرضى قصور القلب المزمن. ومع ذلك ، فإن نتائج هذه الدراسة لم تؤكد التوقعات المتفائلة - كانت وفيات المرضى الذين عولجوا بكابتوبريل ولوسارتان متماثلة تقريبًا.

ايربيسارتان

Irbesartan هو حاصرات مستقبلات AT1 عالية النوعية. من حيث التركيب الكيميائي ، فهو ينتمي إلى مشتقات الإيميدازول. لها انجذاب كبير لمستقبلات AT1 ، 10 مرات أعلى من اللوسارتان في الانتقائية.

عند مقارنة التأثير الخافض للضغط لـ irbesartan بجرعة 150-300 مجم / يوم ولوسارتان بجرعة 50-100 مجم / يوم ، لوحظ أنه بعد 24 ساعة من الإعطاء ، قلل irbesartan DBP بشكل أكبر من اللوسارتان. بعد 4 أسابيع من العلاج ، كانت هناك حاجة إلى زيادة الجرعة لتحقيق المستوى المستهدف من DBP ((amp) lt ؛ 90 mm Hg) في 53 ٪ من المرضى الذين يتلقون irbesartan وفي 61 ٪ من المرضى الذين يتلقون اللوسارتان. أدى التعيين الإضافي لهيدروكلوروثيازيد إلى زيادة التأثير الخافض لضغط الدم للإربيسارتان بشكل أكبر من اللوسارتان.

ثبت في العديد من الدراسات أن الحصار المفروض على نشاط نظام الرينين أنجيوتنسين له تأثير وقائي على الكلى في مرضى ارتفاع ضغط الدم واعتلال الكلية السكري والبروتينية. يعتمد هذا التأثير على التأثير المعطل للأدوية على العمل داخل الكلى والجهازية لأنجيوتنسين 2.

إلى جانب الانخفاض الجهازي في ضغط الدم ، والذي له تأثير وقائي في حد ذاته ، يساعد تحييد تأثيرات الأنجيوتنسين 2 على مستوى الأعضاء في تقليل مقاومة الشرايين الصادرة. هذا يؤدي إلى انخفاض الضغط داخل الكبيبة مع انخفاض لاحق في البيلة البروتينية. يمكن توقع أن التأثير الوقائي لحاصرات مستقبلات AT1 قد يكون أكثر أهمية من تأثير مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

لقد درست العديد من الدراسات التأثير الوقائي للكلية لإربيسارتان في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ومرض السكري من النوع الثاني مع بروتينية. يقلل الدواء من بروتينية ويبطئ عمليات تصلب الكبيبات.

حاليًا ، يتم إجراء دراسات سريرية لدراسة التأثير الوقائي للكلية لإربيسارتان في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري وارتفاع ضغط الدم. يدرس أحدهم ، IDNT ، الفعالية المقارنة لإربيسارتان وأملوديبين في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم واعتلال الكلية السكري.

Telmisartan له تأثير مثبط على مستقبلات AT1 ، 6 مرات أعلى من تأثير اللوسارتان. إنه دواء محب للدهون ، لأنه يخترق الأنسجة جيدًا.

تظهر مقارنة الفعالية الخافضة للضغط من telmisartan مع الأدوية الحديثة الأخرى أنها ليست أدنى من أي منها.

تأثير telmisartan يعتمد على الجرعة. زيادة الجرعة اليومية من 20 مجم إلى 80 مجم مصحوبة بزيادة مضاعفة في التأثير على SBP ، بالإضافة إلى انخفاض أكثر أهمية في DBP. لا تؤدي زيادة الجرعة التي تزيد عن 80 مجم في اليوم إلى انخفاض إضافي في ضغط الدم.

فالسارتان

يحدث انخفاض مستمر في SBP و DBP بعد 2-4 أسابيع من الاستخدام المنتظم ، مثل حاصرات مستقبلات AT1 الأخرى. لوحظ زيادة في التأثير بعد 8 أسابيع. تشير المراقبة اليومية لضغط الدم إلى أن فالسارتان لا ينتهك إيقاع الساعة البيولوجية الطبيعي ، ومؤشر T / P ، وفقًا لمصادر مختلفة ، 60-68٪.

في دراسة VALUE ، التي بدأت في عام 1999 وتشمل 14400 مريض يعانون من ارتفاع ضغط الدم من 31 دولة ، فإن التقييم المقارن لفعالية تأثير فالسارتان وأملوديبين على نقاط النهاية سيجعل من الممكن تقرير ما إذا كان لديهم مزايا في التأثير على المخاطر ، كما هو الحال في عقاقير جديدة نسبيا.تطور مضاعفات في مرضى ارتفاع ضغط الدم مقارنة مع مدرات البول وحاصرات بيتا.

تأثيرات إضافية

السارتان لها التأثيرات السريرية الإضافية التالية:

• تأثير عدم انتظام ضربات القلب
• حماية خلايا الجهاز العصبي.
• آثار التمثيل الغذائي.

الآثار الجانبية لأخذ الحاصرات

يتحمل جسم المريض جيدًا حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2. من حيث المبدأ ، هذه الأدوية ليس لها آثار جانبية محددة ، على عكس مجموعات الأدوية الأخرى ذات التأثير المماثل ، لكنها يمكن أن تسبب ردود فعل تحسسية ، مثل أي دواء آخر.

من بين الآثار الجانبية القليلة ، يمكن ملاحظة ما يلي:

• دوخة؛
• صداع الراس؛
• الأرق؛
• وجع بطن؛
• غثيان؛
• القيء.
• إمساك.

في حالات نادرة ، قد يلاحظ المريض مثل هذه الاضطرابات:

• أحاسيس مؤلمة في العضلات.
• الم المفاصل؛
• زيادة درجة حرارة الجسم
• مظاهر من أعراض ARVI (سيلان الأنف والسعال والتهاب الحلق).

في بعض الأحيان هناك آثار جانبية من الجهاز البولي التناسلي والقلب والأوعية الدموية.

ميزات التطبيق

كقاعدة عامة ، يتم إنتاج الأدوية التي تمنع مستقبلات الأنجيوتنسين على شكل أقراص ، والتي يمكن شربها بغض النظر عن تناول الطعام. يتم تحقيق أقصى تركيز ثابت للدواء بعد أسبوعين من الإعطاء المنتظم. مدة الإخراج من الجسم لا تقل عن 9 ساعات.

قد تختلف حاصرات أنجيوتنسين 2 في نطاق عملها.

تستغرق مدة علاج ارتفاع ضغط الدم 3 أسابيع أو أكثر ، حسب الخصائص الفردية.

بالإضافة إلى ذلك ، يقلل هذا الدواء من تركيز حمض البوليك في الدم ويطرد ماء الصوديوم من الجسم. يتم تعديل الجرعة من قبل الطبيب المعالج بناءً على المؤشرات التالية:

• يشمل العلاج المركب ، الذي يشمل استخدام هذا الدواء مع مدرات البول ، استخدام ما لا يزيد عن 25 مجم. في اليوم.
• في حالة الآثار الجانبية مثل الصداع ، والدوخة ، وانخفاض ضغط الدم ، يجب تقليل جرعة الدواء.
• في المرضى الذين يعانون من القصور الكبدي والكلوي ، يوصف الدواء بحذر وبجرعات صغيرة.

يعمل الدواء فقط على مستقبلات AT-1 ، ويمنعها. يتحقق تأثير جرعة واحدة بعد ساعتين. يتم وصفه من قبل الطبيب المعالج فقط ، حيث يوجد خطر من أن الدواء يمكن أن يضر.

يجب توخي الحذر عند استخدام الدواء في المرضى الذين يعانون من الأمراض التالية:

• انسداد القنوات الصفراوية. يفرز الدواء من الجسم بالصفراء ، لذلك لا ينصح باستخدام فالسارتان للمرضى الذين يعانون من اضطرابات في عمل هذا العضو.
• ارتفاع ضغط الدم الوعائي. في المرضى الذين يعانون من هذا التشخيص ، من الضروري مراقبة مستويات اليوريا والكرياتينين في الدم.
• عدم توازن استقلاب الماء والملح. في هذه الحالة ، تصحيح هذا الانتهاك إلزامي.

الأهمية! عند استخدام فالسارتان ، قد يعاني المريض من أعراض مثل السعال والتورم والإسهال والأرق وانخفاض الوظيفة الجنسية. أثناء تناول الدواء ، هناك خطر الإصابة بعدوى فيروسية مختلفة.

يجب أن يؤخذ الدواء بحذر أثناء العمل الذي يتطلب أقصى تركيز للانتباه.

يتم تحقيق تأثير تناول هذا الدواء بعد 3 ساعات. بعد الانتهاء من دورة تناول Ibersartan ، يعود ضغط الدم بشكل منهجي إلى قيمته الأصلية.

لا يمنع Ibersartan تطور تصلب الشرايين ، على عكس معظم مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين ، لأنه لا يؤثر على التمثيل الغذائي للدهون.

الأهمية! يفترض الدواء تناوله يوميًا في نفس الوقت. إذا فاتك موعد ، ينصح بشدة بعدم مضاعفة الجرعة.

ردود الفعل السلبية عند تناول Ibersartan:

• صداع الراس؛
• غثيان؛
• دوخة؛
• ضعف.

في علاج ارتفاع ضغط الدم ، يكون له تأثير خفيف ومستمر طوال اليوم. عندما تتوقف عن تناول ، لا يلاحظ ارتفاع مفاجئ في الضغط. يوصف إيبروسارتان حتى لمرض السكري ، لأنه لا يؤثر على مستويات السكر في الدم. يمكن أيضًا تناول الدواء من قبل مرضى القصور الكلوي.

لدى Eprosartan الآثار الجانبية التالية:

• سعال؛
• سيلان الأنف؛
• دوخة؛
• صداع الراس؛
• إسهال؛
• ألم صدر؛
• ضيق التنفس.

عادة ما تكون التفاعلات العكسية قصيرة الأجل ولا تتطلب تعديل الجرعة أو التوقف التام عن تناول الدواء.

لا يوصف الدواء للنساء الحوامل ، أثناء الرضاعة الطبيعية والأطفال. لا يوصف Eprosartan للمرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي ، وكذلك مع فرط الألدوستيرونية الأولية.

أقوى دواء بين السرطانات. يزيح الأنجيوتنسين 2 من الاتصال بمستقبلات AT-1. يمكن وصفه للمرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى ، في حين أن الجرعة لا تتغير. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، يمكن أن يسبب انخفاض ضغط الدم حتى في الجرعات الصغيرة.

لا يستطب تيلميسارتان للمرضى الذين يعانون من الاضطرابات التالية:

• الألدوستيرونية الأولية
• اضطرابات خطيرة في وظائف الكبد والكلى.

لا يوصف الدواء أثناء الحمل والرضاعة وكذلك الأطفال والمراهقين.

من بين الآثار الجانبية لاستخدام Telmisartan:

• سوء الهضم؛
• إسهال؛
• وذمة وعائية.
• ألم في الظهر؛
• ألم عضلي؛
• تطور الأمراض المعدية.

ينتمي Telmisartan إلى مجموعة من الأدوية التي تعمل عن طريق التراكم. يمكن تحقيق أقصى تأثير للتطبيق بعد شهر من الاستخدام المنتظم للدواء. لذلك ، من المهم عدم تعديل الجرعة بنفسك في الأسابيع الأولى من القبول.

على الرغم من حقيقة أن الأدوية التي تحجب مستقبلات الأنجيوتنسين لها حد أدنى من موانع الاستعمال والآثار الجانبية ، يجب أخذها بحذر نظرًا لأن هذه الأدوية لا تزال قيد الدراسة. يمكن أن يصف الطبيب المعالج الجرعة الصحيحة لعلاج ارتفاع ضغط الدم لدى المريض ، لأن العلاج الذاتي يمكن أن يؤدي إلى عواقب غير مرغوب فيها.

علاج ارتفاع ضغط الدم بحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2

في الأصل ، تم تطوير السرطانات كأدوية لارتفاع ضغط الدم. أظهرت العديد من الدراسات أنها تخفض ضغط الدم بنفس القوة مثل الفئات الرئيسية الأخرى من حبوب ارتفاع ضغط الدم. حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ، عند تناولها مرة واحدة يوميًا ، تخفض ضغط الدم بالتساوي لمدة 24 ساعة.

اقرأ عن علاج الأمراض المرتبطة بارتفاع ضغط الدم:

• 
  نقص تروية القلب
• 
  احتشاء عضلة القلب
• 
  سكتة قلبية
• 
  داء السكري

تعتمد فعالية خفض ضغط الدم بأدوية من هذه المجموعة على النشاط الأولي لنظام الرينين أنجيوتنسين. وهي تعمل بقوة أكبر مع المرضى الذين يعانون من ارتفاع نشاط الرينين في بلازما الدم. يمكنك التحقق من ذلك عن طريق إجراء فحص دم. جميع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 لها تأثير طويل الأمد في خفض ضغط الدم يستمر لمدة 24 ساعة.

تشير الملاحظات السريرية المتاحة إلى أنه مع الاستخدام المطول لحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (لمدة عامين أو أكثر) ، لا يوجد إدمان على عملهم. لا يؤدي إلغاء العلاج إلى "ارتداد" ارتفاع ضغط الدم. لا تخفض حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ضغط الدم عندما يكون ضمن المعدل الطبيعي.

لا تخفض مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين ضغط الدم فحسب ، بل تحسن أيضًا وظائف الكلى في اعتلال الكلية السكري ، وتسبب تراجع تضخم البطين الأيسر ، وتحسن مؤشرات قصور القلب. في السنوات الأخيرة ، كان هناك نقاش في الأدبيات حول قدرة هذه الأقراص على زيادة خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب القاتل.

إذا تم وصف دواء واحد فقط للمرضى من مجموعة السارتان ، فإن الفعالية ستكون 56-70 ٪ ، وإذا تم دمجها مع أدوية أخرى ، في أغلب الأحيان مع مدرات البول ديكلوثيازيد (هيدروكلوثيازيد ، hypothiazide) أو إنداباميد ، تزداد الفعالية إلى 80-85 ٪. نشير إلى أن مدرات البول الثيازيدية لا تعزز فحسب ، بل تطيل أيضًا تأثير حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 لخفض ضغط الدم.

مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين المسجلة والمستخدمة في روسيا (أبريل 2010)

العقار	اسم تجاري	الصانع	جرعة الأقراص ، ملغ
اللوسارتان	كوزار	ميرك	50, 100
اللوسارتان hypothiazide	جيزار		50 12,5
اللوسارتان hypothiazide	فورت جيزار		100 12,5
اللوسارتان	لوريستا	كركا	12,5, 25, 50, 100
اللوسارتان hypothiazide	لوريستا ن		50 12,5
اللوسارتان hypothiazide	لوريستا إن دي		100 12,5
اللوسارتان	لوزاب	زينتيفا	12,5, 50
اللوسارتان hypothiazide	لوزاب بلس		50 12,5
اللوسارتان	بريسارتان	IPKA	25, 50
اللوسارتان	فاسوتينز	أكتافيس	50, 100
فالسارتان	ديوفان	نوفارتيس	40, 80, 160, 320
فالسارتان hypothiazide	كو ديوفان		80 12,5, 160 12,5,
أملوديبين فالسارتان	اكسفورج		5(10) 80(160)
أملوديبين فالسارتان هيدروكلوروثيازيد	شارك Exforge		5 160 12,5, 10 160 12,5
فالسارتان	فالساكور	كركا	40, 80, 160
كانديسارتان	أتاكاند	أسترازينيكا	8, 16, 32
كانديسارتان هيثيازيد	أتاكاند بلس		16 12,5
إبروسارتان	تيفتين	سولفاي للادوية	400, 600
إيبروسارتان hypothiazide	تيفتين بلس		600 12,5
ايربيرسارتان	ابروفيل	سانوفي	150, 300
إربيسارتان هيثيازيد	كوابروفيل		150 12,5, 300 12,5
ميكارديس	بورينجر إنجلهايم	40, 80
Telmisarnat hypothiazide		ميكارديس بلس	40 12,5, 80 12,5

تختلف السرطانات في تركيبها الكيميائي وتأثيرها على جسم المريض. اعتمادًا على وجود مستقلب نشط ، يتم تقسيمها إلى عقاقير أولية (لوسارتان ، كانديسارتان) ومواد فعالة (فالسارتان ، إربيسارتان ، تيلميسارتان ، إيبروسارتان).

	تأثير الغذاء	إفراز من الجسم عن طريق الكلى / الكبد ،٪	الجرعة ، ملجم لكل قرص	جرعة البداية ملغ	جرعة الصيانة ، ملغ
فالسارتان	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
ايربيسارتان	لا	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
كانديسارتان	لا	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
اللوسارتان	الحد الأدنى	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	لا	1/99	40, 80	40	40-80
إبروسارتان	لا	30/70	200, 300, 400	60	600-800

• سكتة قلبية؛
• نقل احتشاء عضلة القلب.
• اعتلال الكلية السكري؛
• بيلة بروتينية / بيلة ألمينية دقيقة ؛
• تضخم البطين الأيسر للقلب.
• رجفان أذيني؛
• متلازمة الأيض؛
• عدم تحمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

يكمن الاختلاف بين السارتان ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في حقيقة أنه عند استخدامها في الدم ، لا يزداد مستوى البروتينات المرتبطة بالتفاعلات الالتهابية. هذا يتجنب ردود الفعل الجانبية غير المرغوب فيها مثل السعال والوذمة الوعائية.

في عام 2000 ، تم الانتهاء من البحث الجاد ، والذي أكد أن مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين لها تأثير قوي على حماية الأعضاء الداخلية من التلف الناتج عن ارتفاع ضغط الدم. وفقًا لذلك ، يتمتع المرضى بتحسن تشخيص القلب والأوعية الدموية. في المرضى الذين لديهم مخاطر عالية للإصابة بنوبة قلبية وسكتة دماغية ، تقل احتمالية الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

من عام 2001 إلى عام 2008 ، كانت مؤشرات استخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 في الإرشادات السريرية الأوروبية لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني تتوسع باستمرار. لم يكن السعال الجاف وعدم تحمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين منذ فترة طويلة المؤشر الوحيد لتعيينهم. تدعم دراسات LIFE و SCOPE و VALUE استخدام السارتان لأمراض القلب والأوعية الدموية ، بينما تدعم دراسات IDNT و RENAAL مشاكل الكلى.

مزيج من السرطانات مع مدرات البول

غالبًا ما توصف حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 مع مدرات البول ، وخاصة ديكلوثيازيد (هيدروكلوروثيازيد). من المعترف به رسميًا أن هذا المزيج جيد في خفض الضغط ، وينصح باستخدامه. تعمل السرطانات مع مدرات البول بالتساوي ولفترة طويلة. يمكن تحقيق مستوى ضغط الدم المستهدف في 80-90٪ من المرضى.

أمثلة على الأقراص التي تحتوي على تركيبات ثابتة من السرطانات مع مدرات البول:

• Atacand plus - كانديسارتان 16 ملغ ؛ هيدروكلوروثيازيد 12.5 ملغ ؛
• كو ديوفان - فالسارتان 80 مجم ؛ هيدروكلوروثيازيد 12.5 مجم ؛
• Lorista N / ND - لوسارتان 50/100 مجم هيدروكلوروثيازيد 12.5 مجم ؛
• Mikardis plus - telmisartan 80 مجم هيدروكلوروثيازيد 12.5 مجم ؛
• تيفيتين بلس - إيبروسارتان 600 مجم هيدروكلوروثيازيد 12.5 مجم.

تدل الممارسة على أن جميع هذه الأدوية تخفض ضغط الدم بشكل فعال ، وتحمي أيضًا الأعضاء الداخلية للمرضى ، مما يقلل من احتمالية الإصابة بالنوبات القلبية والسكتة الدماغية والفشل الكلوي. علاوة على ذلك ، نادرًا ما تتطور الآثار الجانبية. ومع ذلك ، يجب ألا يغيب عن البال أن تأثير تناول الحبوب يزداد ببطء وتدريجيًا.

في عام 2000 ، تم نشر نتائج دراسة CARLOS (Candesartan / HCTZ مقابل Losartan / HCTZ). وشملت 160 مريضا يعانون من ارتفاع ضغط الدم من الدرجة 2-3. 81 منهم أخذ ديكلوثيازيد كانديسارتانت ، 79 - لوسارتان ديكلوثيازيد. نتيجة لذلك ، وجد أن الجمع بين كانديسارتان يخفض ضغط الدم أكثر ويستمر لفترة أطول.

كيف تعمل حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 على عضلة القلب

لا يترافق انخفاض ضغط الدم مع استخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 مع زيادة في معدل ضربات القلب. من الأهمية بمكان الحصار المفروض على نشاط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون مباشرة في عضلة القلب وجدار الأوعية الدموية ، مما يساهم في تراجع تضخم القلب والأوعية الدموية.

تأثير حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 على عمليات تضخم وإعادة تشكيل عضلة القلب له أهمية علاجية في علاج اعتلال عضلة القلب الإقفاري وارتفاع ضغط الدم ، وكذلك تصلب القلب في مرضى القلب التاجي. تعمل حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 أيضًا على تحييد مشاركة أنجيوتنسين 2 في عمليات تصلب الشرايين ، مما يقلل من تلف تصلب الشرايين في أوعية القلب.

مؤشرات لاستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (2009)

فهرس	اللوسارتان	فالسارتان	كانديسارتان	ايربيسارتان	أولميسارتان	إبروسارتان
ارتفاع ضغط الدم الشرياني
مرضى ارتفاع ضغط الدم وتضخم عضلة القلب البطين الأيسر
اعتلال الكلية (تلف الكلى) في مرضى السكري من النوع 2
قصور القلب المزمن
المرضى الذين أصيبوا باحتشاء عضلة القلب

كيف تعمل هذه الحبوب على الكلى

الكلى هي العضو المستهدف في ارتفاع ضغط الدم ، وتتأثر وظيفتها بشكل كبير بحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2. عادة ما تقلل من إفراز البروتين في البول (البيلة البروتينية) لدى الأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم واعتلال الكلية السكري (تلف الكلى). ومع ذلك ، يجب أن نتذكر أنه في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي من جانب واحد ، يمكن أن تسبب هذه الأدوية زيادة في مستويات الكرياتينين في البلازما والفشل الكلوي الحاد.

حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 لها تأثير مدر للصوديوم معتدل (إجبار الجسم على التخلص من الملح في البول) عن طريق قمع إعادة امتصاص الصوديوم في النبيبات القريبة ، وكذلك عن طريق تثبيط تخليق وإطلاق الألدوستيرون. يساهم انخفاض إعادة امتصاص الصوديوم بوساطة الألدوستيرون في مجرى الدم في النبيبات البعيدة في حدوث بعض التأثير المدر للبول.

أدوية ارتفاع ضغط الدم من مجموعة أخرى - مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين - لها خاصية مثبتة في حماية الكلى وتثبيط تطور الفشل الكلوي لدى المرضى. ومع ذلك ، مع تراكم الخبرة في التطبيق ، أصبحت المشاكل المرتبطة بهدفهم واضحة. في 5-25 ٪ من المرضى ، يتطور سعال جاف ، والذي يمكن أن يكون مؤلمًا للغاية بحيث يتطلب التوقف عن تناول الدواء. من حين لآخر تحدث وذمة وعائية.

أيضًا ، يولي أطباء الكلى أهمية خاصة لمضاعفات كلوية محددة ، والتي تحدث أحيانًا أثناء تناول مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. هذا انخفاض حاد في معدل الترشيح الكبيبي ، والذي يصاحبه زيادة في مستوى الكرياتينين والبوتاسيوم في الدم. يزداد خطر حدوث مثل هذه المضاعفات لدى المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بتصلب الشرايين الكلوية ، وفشل القلب الاحتقاني ، وانخفاض ضغط الدم ، وانخفاض حجم الدم (نقص حجم الدم).

لماذا تختار حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2

كما تعلم ، لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، هناك 5 فئات رئيسية من الأدوية التي تقلل ضغط الدم بنفس الطريقة تقريبًا. اقرأ المزيد في مقال "أدوية ارتفاع ضغط الدم: ما هي". نظرًا لاختلاف قوة الأدوية اختلافًا طفيفًا ، يختار الطبيب الدواء اعتمادًا على كيفية تأثيره على عملية التمثيل الغذائي ، ومدى نجاحه في تقليل مخاطر النوبات القلبية والسكتة الدماغية والفشل الكلوي ومضاعفات ارتفاع ضغط الدم الأخرى.

تمتلك حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 نسبة منخفضة بشكل فريد من الآثار الجانبية التي يمكن مقارنتها مع الدواء الوهمي. يتسم "أقاربهم" - مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين - بتأثيرات غير مرغوب فيها مثل السعال الجاف ، وحتى الوذمة الوعائية. عندما يتم وصف السرطانات ، يكون خطر حدوث هذه المشاكل ضئيلًا. نذكر أيضًا أن القدرة على تقليل تركيز حمض البوليك في الدم يميز اللوسارتان عن غيره من السرطانات.

تحضيرات المجموعة الفرعية مستبعد... شغله

وصف

مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ، أو حاصرات مستقبلات AT 1 ، هي إحدى المجموعات الجديدة من الأدوية الخافضة للضغط. فهو يجمع بين الأدوية التي تعدل عمل نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) من خلال التفاعل مع مستقبلات الأنجيوتنسين.

يلعب RAAS دورًا مهمًا في تنظيم ضغط الدم ، والتسبب في ارتفاع ضغط الدم الشرياني وفشل القلب المزمن (CHF) ، بالإضافة إلى عدد من الأمراض الأخرى. أنجيوتنسين (من وعائي- الأوعية الدموية و تينسيو- التوتر) - الببتيدات التي تتكون في الجسم من مولد الأنجيوتنسين ، وهو بروتين سكري (ألفا 2-غلوبولين) من بلازما الدم ، يتم تصنيعه في الكبد. تحت تأثير الرينين (إنزيم يتشكل في الجهاز المجاور للكبيبات في الكلى) ، يتحلل بولي ببتيد مولد الأنجيوتنسين ، الذي لا يمتلك نشاط ضاغط ، مائيًا ، مكونًا أنجيوتنسين I ، وهو عشري ببتيد غير نشط بيولوجيًا يخضع بسهولة لمزيد من التحولات. تحت تأثير الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ، المتكون في الرئتين ، يتم تحويل الأنجيوتنسين 1 إلى octapeptide - أنجيوتنسين 2 ، وهو مركب ضاغط داخلي عالي النشاط.

أنجيوتنسين 2 هو الببتيد المؤثر الرئيسي لـ RAAS. له تأثير مضيق للأوعية قوي ، ويزيد من OPSS ، ويسبب زيادة سريعة في ضغط الدم. بالإضافة إلى ذلك ، فإنه يحفز إفراز الألدوستيرون ، وبتركيزات عالية فإنه يزيد من إفراز الهرمون المضاد لإدرار البول (زيادة امتصاص الصوديوم والماء ، فرط حجم الدم) ويسبب التنشيط الودي. كل هذه التأثيرات تساهم في تطور ارتفاع ضغط الدم.

يتم استقلاب أنجيوتنسين 2 بسرعة (نصف عمر - 12 دقيقة) بمشاركة أمينوبيبتيداز أ مع تكوين أنجيوتنسين 3 ثم تحت تأثير أمينوبيبتيداز ن - أنجيوتنسين الرابع ، الذي له نشاط بيولوجي. يحفز أنجيوتنسين 3 إنتاج الألدوستيرون من الغدد الكظرية ، وله نشاط إيجابي مؤثر في التقلص العضلي. يُفترض أن أنجيوتنسين IV متورط في تنظيم الإرقاء.

من المعروف أنه بالإضافة إلى RAAS لتدفق الدم الجهازي ، والذي يؤدي تنشيطه إلى تأثيرات قصيرة المدى (بما في ذلك تضيق الأوعية ، وزيادة ضغط الدم ، وإفراز الألدوستيرون) ، هناك (أنسجة) RAAS محلية في مختلف الأعضاء و المناديل ، بما في ذلك. في القلب والكلى والدماغ والأوعية الدموية. يحدد النشاط المتزايد لنسيج RAAS التأثيرات طويلة المدى لأنجيوتنسين II ، والتي تتجلى من خلال التغيرات الهيكلية والوظيفية في الأعضاء المستهدفة وتؤدي إلى تطوير عمليات مرضية مثل تضخم عضلة القلب ، والتليف العضلي ، وآفات تصلب الشرايين في الأوعية الدماغية ، وتلف الكلى ، إلخ.

لقد ثبت الآن أنه في البشر ، بالإضافة إلى المسار المعتمد على الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لتحويل الأنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2 ، هناك مسارات بديلة تشمل الكيماتاز ​​، والكاثيبسين جي ، والتونين ، وغيرها من البروتياز السيرين. الكيمازات ، أو البروتياز الشبيه بالكيموتريبسين ، هي بروتينات سكرية ذات وزن جزيئي يبلغ حوالي 30000. تتميز الكيمازات بخصوصية عالية لأنجيوتنسين 1 في الأعضاء والأنسجة المختلفة ، إما أن تعتمد على الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو مسارات بديلة لتشكيل الأنجيوتنسين 2. وهكذا ، تم العثور على سيرين بروتياز القلب ، الحمض النووي و mRNA في أنسجة عضلة القلب البشرية. علاوة على ذلك ، فإن أكبر كمية من هذا الإنزيم موجودة في عضلة القلب في البطين الأيسر ، حيث يمثل مسار الكيماز أكثر من 80٪. يسود تكوين أنجيوتنسين 2 المعتمد على كيماز في خلالي عضلة القلب ، البرانية والوسائط الوعائية ، بينما يعتمد على الإنزيم المحول للأنجيوتنسين - في بلازما الدم.

يمكن أيضًا تكوين أنجيوتنسين II مباشرة من مولد الأنجيوتنسين من خلال التفاعلات المحفزة بواسطة منشط البلازمينوجين النسيجي ، تونين ، كاثيبسين جي ، إلخ.

يُعتقد أن تنشيط المسارات البديلة لتشكيل الأنجيوتنسين II يلعب دورًا مهمًا في عمليات إعادة تشكيل القلب والأوعية الدموية.

تتحقق التأثيرات الفسيولوجية للأنجيوتنسين 2 ، مثل غيرها من الأنجيوتنسين النشط بيولوجيًا ، على المستوى الخلوي من خلال مستقبلات أنجيوتنسين محددة.

حتى الآن ، تم إثبات وجود عدة أنواع فرعية من مستقبلات الأنجيوتنسين: AT 1 و AT 2 و AT 3 و AT 4 ، إلخ.

في البشر ، تم تحديد نوعين فرعيين من مستقبلات الأنجيوتنسين II المرتبطة بالبروتين G المرتبط بالغشاء ودراستها بشكل كامل - النوعان الفرعيان AT 1 و AT 2.

يتم تحديد مستقبلات AT 1 في أعضاء وأنسجة مختلفة ، وخاصة في العضلات الملساء للأوعية الدموية والقلب والكبد وقشرة الغدة الكظرية والكلى والرئتين في بعض مناطق الدماغ.

تتوسط مستقبلات AT 1 معظم التأثيرات الفسيولوجية للأنجيوتنسين 2 ، بما في ذلك التأثيرات غير المواتية:

تضيق الأوعية الشرياني ، بما في ذلك. تضيق الأوعية في الشرايين في الكبيبات الكلوية (خاصة الصادرة) ، زيادة الضغط الهيدروليكي في الكبيبات الكلوية ،

تعزيز إعادة امتصاص الصوديوم في الأنابيب الكلوية القريبة ،

إفراز الألدوستيرون عن طريق قشرة الغدة الكظرية ،

إفراز فازوبريسين ، إندوثيلين -1 ،

إطلاق الرينين

زيادة إفراز النوربينفرين من النهايات العصبية الودي ، وتفعيل الجهاز الودي والغدة الكظرية ،

تكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية ، تضخم داخلي ، تضخم عضلة القلب ، تحفيز عمليات إعادة تشكيل الأوعية الدموية والقلب.

في ارتفاع ضغط الدم الشرياني على خلفية التنشيط المفرط لـ RAAS ، تساهم تأثيرات الأنجيوتنسين II بوساطة مستقبلات AT 1 بشكل مباشر أو غير مباشر في زيادة ضغط الدم. بالإضافة إلى ذلك ، فإن تحفيز هذه المستقبلات يكون مصحوبًا بالتأثير الضار لأنجيوتنسين 2 على نظام القلب والأوعية الدموية ، بما في ذلك تطور تضخم عضلة القلب ، وسماكة جدران الشرايين ، وما إلى ذلك.

تم اكتشاف تأثيرات أنجيوتنسين 2 بوساطة مستقبلات AT 2 فقط في السنوات الأخيرة.

يوجد عدد كبير من مستقبلات AT 2 في أنسجة الجنين (بما في ذلك الدماغ). في فترة ما بعد الولادة ، ينخفض ​​عدد مستقبلات AT 2 في الأنسجة البشرية. تشير الدراسات التجريبية ، لا سيما في الفئران التي تعطل فيها الجين المشفر لمستقبلات AT 2 ، إلى مشاركتها في عمليات النمو والنضج ، بما في ذلك تكاثر الخلايا وتمايزها ، وتطوير الأنسجة الجنينية ، وتشكيل السلوك الاستكشافي.

توجد مستقبلات AT 2 في القلب والأوعية الدموية والغدد الكظرية والكلى وبعض مناطق الدماغ والأعضاء التناسلية ، بما في ذلك. في الرحم ، وحويصلات المبيض غير المستقرة ، وكذلك في الجروح الجلدية. لقد ثبت أن عدد مستقبلات AT 2 يمكن أن يزداد مع تلف الأنسجة (بما في ذلك الأوعية) ، واحتشاء عضلة القلب ، وفشل القلب. من المفترض أن هذه المستقبلات قد تشارك في عمليات تجديد الأنسجة وموت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج).

تظهر الدراسات الحديثة أن التأثيرات القلبية الوعائية لأنجيوتنسين 2 بوساطة مستقبلات AT 2 تتعارض مع التأثيرات الناجمة عن إثارة مستقبلات AT 1 وهي ضعيفة نسبيًا. يصاحب تحفيز مستقبلات AT 2 توسع الأوعية ، وتثبيط نمو الخلايا ، بما في ذلك. قمع تكاثر الخلايا (خلايا العضلات البطانية والملساء لجدار الأوعية الدموية ، الخلايا الليفية ، إلخ) ، تثبيط تضخم عضلة القلب.

لا يزال الدور الفسيولوجي لمستقبلات الأنجيوتنسين من النوع الثاني (AT 2) في البشر وعلاقتها بالتوازن القلبي الوعائي غير مفهومة تمامًا حاليًا.

تم تصنيع مضادات انتقائية للغاية لمستقبلات AT 2 (CGP 42112A ، PD 123177 ، PD 123319) ، والتي تستخدم في الدراسات التجريبية لـ RAAS.

إن مستقبلات الأنجيوتنسين الأخرى ودورها في الإنسان والحيوان غير مفهومة بشكل جيد.

تم عزل الأنواع الفرعية لمستقبلات AT 1 - AT 1a و AT 1b ، التي تختلف في تقارب ناهضات الببتيد لأنجيوتنسين II (لم يتم العثور على هذه الأنواع الفرعية في البشر) من ثقافة خلايا الفئران ميسانجيوم. من مشيمة الفئران ، تم عزل النوع الفرعي لمستقبلات AT 1c ، ولم يتضح بعد دورها الفسيولوجي.

تم العثور على مستقبلات AT 3 مع تقارب للأنجيوتنسين 2 على أغشية الخلايا العصبية ، وظيفتها غير معروفة. تم العثور على مستقبلات AT 4 في الخلايا البطانية. من خلال التفاعل مع هذه المستقبلات ، يحفز الأنجيوتنسين IV إطلاق مثبط منشط البلازمينوجين من النوع الأول من البطانة. تم العثور على مستقبلات AT 4 أيضًا على أغشية الخلايا العصبية ، بما في ذلك. في منطقة ما تحت المهاد ، في الدماغ على الأرجح ، يتوسطون في الوظائف الإدراكية. بالإضافة إلى الأنجيوتنسين IV ، يمتلك الأنجيوتنسين الثالث أيضًا انتفاخًا لمستقبلات AT 4.

لم تكشف الدراسات طويلة المدى لـ RAAS فقط عن أهمية هذا النظام في تنظيم التوازن ، وفي تطوير أمراض القلب والأوعية الدموية ، والتأثير على وظائف الأعضاء المستهدفة ، ومن أهمها القلب والأوعية الدموية والكلى. والدماغ ، ولكنه أدى أيضًا إلى إنشاء أدوية ، تعمل بشكل هادف على الروابط الفردية لـ RAAS.

كان الأساس العلمي لابتكار الأدوية التي تعمل عن طريق منع مستقبلات الأنجيوتنسين هو دراسة مثبطات الأنجيوتنسين 2. تظهر الدراسات التجريبية أن مضادات الأنجيوتنسين 2 القادرة على منع تكوينه أو تأثيره وبالتالي تقليل نشاط RAAS هي مثبطات لتكوين مولد الأنجيوتنسين ، ومثبطات تخليق الرينين ، ومثبطات تكوين أو نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، والأجسام المضادة ، ومناهضات مستقبلات الأنجيوتنسين. ، بما في ذلك المركبات الاصطناعية غير الببتيدية التي تحجب على وجه التحديد مستقبلات AT 1 ، إلخ.

كان أول مانع لمستقبلات الأنجيوتنسين 2 ، الذي تم إدخاله في الممارسة العلاجية في عام 1971 ، هو سارالازين ، وهو مركب ببتيد مشابه في هيكله لأنجيوتنسين 2. منع Saralazin التأثير الضاغط للأنجيوتنسين 2 وخفض نبرة الأوعية المحيطية ، وخفض محتوى الألدوستيرون في البلازما ، وخفض ضغط الدم. ومع ذلك ، بحلول منتصف السبعينيات ، أظهرت تجربة استخدام سارالازين أن له خصائص ناهض جزئي وفي بعض الحالات يعطي تأثيرًا سيئًا (في شكل انخفاض ضغط الدم المفرط أو ارتفاع ضغط الدم). في الوقت نفسه ، ظهر تأثير خافض لضغط الدم جيدًا في الظروف المرتبطة بمستوى عالٍ من الرينين ، بينما زاد على خلفية انخفاض مستوى أنجيوتنسين 2 أو مع الحقن السريع لضغط الدم. نظرًا لوجود خصائص ناهضة ، وكذلك بسبب تعقيد التوليف والحاجة إلى الإعطاء بالحقن ، لم يتلق سارالازين استخدامًا عمليًا واسعًا.

في أوائل التسعينيات ، تم تصنيع أول مضاد انتقائي غير ببتيد لمستقبلات AT 1 ، فعال عندما يؤخذ عن طريق الفم ، اللوسارتان ، والذي تلقى تطبيقًا عمليًا كعامل خافض للضغط.

حاليًا ، في الممارسة الطبية العالمية ، يتم استخدام العديد من حواجز AT 1 الانتقائية غير الببتيدية الاصطناعية أو تخضع لتجارب سريرية - فالسارتان ، وإربيسارتان ، وكانديسارتان ، ولوسارتان ، وتيلميسارتان ، وإبروسارتان ، وأولميسارتان ميدوكسوميل ، وأزيلسارتان ميدوكسوميل ، وزولسارتان ، وبوكازارتولارستان ، ).

هناك عدة تصنيفات لمناهضات مستقبلات الأنجيوتنسين 2: من خلال التركيب الكيميائي ، وخصائص الحرائك الدوائية ، وآلية الارتباط بالمستقبلات ، وما إلى ذلك.

وفقًا لتركيبها الكيميائي ، يمكن تقسيم حاصرات مستقبلات AT 1 غير الببتيدية إلى 3 مجموعات رئيسية:

مشتقات ثنائي الفينيل من تترازول: اللوسارتان ، الإربيسارتان ، كانديسارتان ، فالسارتان ، تازوسارتان ؛

مركبات ثنائي الفينيل غير تترازول - تيلميسارتان ؛

مركبات غير فينيل غير تترازول - إيبروسارتان.

بوجود النشاط الدوائي ، تنقسم حاصرات مستقبلات AT 1 إلى أشكال جرعات فعالة وعقاقير أولية. لذلك ، فإن فالسارتان ، وإربيسارتان ، وتيلميسارتان ، وإبروسارتان أنفسهم لديهم نشاط دوائي ، بينما لا يصبح كانديسارتان سيليكسيتيل نشطًا إلا بعد التحولات الأيضية في الكبد.

بالإضافة إلى ذلك ، تختلف حاصرات AT 1 اعتمادًا على وجود أو عدم وجود مستقلبات نشطة. تم العثور على المستقلبات النشطة في اللوسارتان والتازوسارتان. على سبيل المثال ، المستقلب النشط للوسارتان ، EXP-3174 ، له تأثير أقوى وأطول أمداً من اللوسارتان (من حيث النشاط الدوائي ، يتجاوز EXP-3174 اللوسارتان بنسبة 10-40 مرة).

من خلال آلية الارتباط بالمستقبلات ، تنقسم حاصرات مستقبلات AT 1 (وكذلك مستقلباتها النشطة) إلى مضادات أنجيوتنسين 2 تنافسية وغير تنافسية. وبالتالي ، يرتبط اللوسارتان والإيبروسارتان بشكل عكسي بمستقبلات AT 1 وهما مضادان تنافسيان (على سبيل المثال ، في ظل ظروف معينة ، على سبيل المثال ، مع زيادة مستوى أنجيوتنسين II استجابةً لانخفاض في BCC ، يمكن إزاحتهما من مواقع الربط ) ، بينما تعمل فالسارتان ، وإربيسارتان ، وكانديسارتان ، وتيلميسارتان ، والمستقلب النشط للوسارتان EXP-3174 كمضادات غير تنافسية وترتبط بالمستقبلات بشكل لا رجعة فيه.

يرجع التأثير الدوائي للأدوية في هذه المجموعة إلى القضاء على التأثيرات القلبية الوعائية لأنجيوتنسين II ، بما في ذلك. مقبس الأوعية.

يُعتقد أن التأثير الخافض للضغط والتأثيرات الدوائية الأخرى لمناهضات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 تتحقق بعدة طرق (واحدة مباشرة وعدة طرق غير مباشرة).

ترتبط الآلية الرئيسية لعمل الأدوية في هذه المجموعة بحصار مستقبلات AT 1. كل منهم انتقائي للغاية من مضادات مستقبلات AT 1. لقد ثبت أن تقاربهم مع AT 1 يتجاوز ذلك بالنسبة لمستقبلات AT 2 بمعامل 1000: بالنسبة للوسارتان والإيبروسارتان بأكثر من ألف مرة ، telmisartan - أكثر من 3 آلاف ، irbesartan - 8.5 ألف ، المستقلب النشط للوسارتان EXP-3174 و كانديسارتان - 10 آلاف مرة ، أولميسارتان - 12.5 ألف مرة ، فالسارتان - 20 ألف مرة.

يمنع الحصار المفروض على مستقبلات AT 1 تطور تأثيرات أنجيوتنسين II بوساطة هذه المستقبلات ، مما يمنع التأثير الضار للأنجيوتنسين II على توتر الأوعية الدموية ويصاحبه انخفاض في ضغط الدم المرتفع. يؤدي استخدام هذه الأدوية على المدى الطويل إلى إضعاف التأثيرات التكاثرية للأنجيوتنسين 2 على خلايا العضلات الملساء الوعائية ، وخلايا الميزانغي ، والخلايا الليفية ، وانخفاض تضخم عضلة القلب ، إلخ.

من المعروف أن مستقبلات AT 1 لخلايا الجهاز المجاور للكبيبات في الكلى تشارك في عملية تنظيم إفراز الرينين (وفقًا لمبدأ التغذية الراجعة السلبية). يتسبب الحصار المفروض على مستقبلات AT 1 في زيادة تعويضية في نشاط الرينين ، وزيادة في إنتاج أنجيوتنسين 1 ، وأنجيوتنسين 2 ، إلخ.

في ظروف زيادة محتوى الأنجيوتنسين II على خلفية الحصار المفروض على مستقبلات AT 1 ، تتجلى الخصائص الوقائية لهذا الببتيد ، والتي تتحقق من خلال تحفيز مستقبلات AT 2 ويتم التعبير عنها في توسع الأوعية ، وإبطاء العمليات التكاثرية ، إلخ. .

بالإضافة إلى ذلك ، على خلفية زيادة مستوى الأنجيوتنسين الأول والثاني ، يحدث تكوين أنجيوتنسين- (1-7). أنجيوتنسين- (1-7) يتكون من أنجيوتنسين 1 تحت تأثير إندوبيبتيداز محايد ومن أنجيوتنسين 2 تحت تأثير بروبيل إندوبيبتيداز وهو ببتيد مؤثر آخر لـ RAAS له تأثيرات توسع الأوعية ومغذيات الصوديوم. يتم التوسط في تأثيرات الأنجيوتنسين (1-7) من خلال مستقبلات AT x المزعومة ، التي لم يتم تحديدها بعد.

تشير الدراسات الحديثة للخلل البطاني في ارتفاع ضغط الدم إلى أن التأثيرات القلبية الوعائية لحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين قد ترتبط أيضًا بالتعديل البطاني والتأثيرات على إنتاج أكسيد النيتريك (NO). البيانات التجريبية التي تم الحصول عليها ونتائج الدراسات السريرية الفردية متناقضة إلى حد ما. ربما ، على خلفية الحصار المفروض على مستقبلات AT 1 ، يزيد التوليف المعتمد على البطانة وإطلاق أكسيد النيتريك ، مما يساهم في توسع الأوعية ، وانخفاض تراكم الصفائح الدموية وانخفاض تكاثر الخلايا.

وبالتالي ، فإن الحصار المحدد لمستقبلات AT 1 يوفر تأثيرًا واضحًا لارتفاع ضغط الدم وعاديًا عضويًا. على خلفية الحصار المفروض على مستقبلات AT 1 ، فإن التأثير الضار للأنجيوتنسين 2 (والأنجيوتنسين الثالث ، الذي له صلة بمستقبلات الأنجيوتنسين 2) على الجهاز القلبي الوعائي يتم تثبيطه ، ومن المفترض أن يتجلى تأثيره الوقائي (عن طريق تحفيز AT 2) المستقبلات) ، ويطور الفعل أيضًا أنجيوتنسين- (1-7) عن طريق تحفيز مستقبلات AT x. تساهم كل هذه التأثيرات في توسع الأوعية وإضعاف العمل التكاثري للأنجيوتنسين 2 فيما يتعلق بخلايا الأوعية الدموية والقلب.

يمكن لمناهضات مستقبلات AT 1 اختراق الحاجز الدموي الدماغي وتثبيط نشاط عمليات الوسيط في الجهاز العصبي الودي. عن طريق منع مستقبلات AT 1 قبل المشبكي للخلايا العصبية المتعاطفة في الجهاز العصبي المركزي ، فإنها تمنع إفراز النوربينفرين وتقلل من تحفيز مستقبلات الأدرينالية للعضلات الملساء الوعائية ، مما يؤدي إلى توسع الأوعية. تظهر الدراسات التجريبية أن هذه الآلية الإضافية للعمل الموسع للأوعية هي أكثر خصائص إبروسارتان. إن البيانات المتعلقة بتأثير اللوسارتان ، والإربيسارتان ، والفالسارتان ، وما إلى ذلك على الجهاز العصبي الودي (والتي تتجلى عند الجرعات التي تتجاوز الجرعات العلاجية) متناقضة للغاية.

تعمل جميع حاصرات مستقبلات AT 1 تدريجياً ، ويتطور التأثير الخافض للضغط بسلاسة ، في غضون عدة ساعات بعد تناول جرعة واحدة ، ويستمر حتى 24 ساعة. مع الاستخدام المنتظم ، عادة ما يتحقق تأثير علاجي واضح بعد 2-4 أسابيع (حتى 6 أسابيع) من العلاج.

إن ميزات الحرائك الدوائية لأدوية هذه المجموعة تجعل استخدامها مناسبًا للمرضى. يمكن تناول هذه الأدوية مع الطعام أو بدونه. جرعة واحدة كافية لتوفير تأثير خافض لضغط الدم بشكل جيد خلال النهار. وهي فعالة بنفس القدر في المرضى من مختلف الجنس والعمر ، بما في ذلك المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا.

تشير الدراسات السريرية إلى أن جميع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين لها تأثير خافض للضغط عالي ووقائي عضوي واضح ، وتحمل جيد. هذا يسمح باستخدامها ، إلى جانب الأدوية الأخرى الخافضة للضغط ، لعلاج المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية.

المؤشر الرئيسي للاستخدام السريري لحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 هو علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني المتفاوت الشدة. العلاج الأحادي المحتمل (مع ارتفاع ضغط الدم الشرياني الخفيف) أو بالاشتراك مع الأدوية الأخرى الخافضة للضغط (بأشكال معتدلة وحادة).

حاليًا ، وفقًا لتوصيات WHO / IOG (الجمعية الدولية لارتفاع ضغط الدم) ، يتم إعطاء الأفضلية للعلاج المركب. الأكثر عقلانية بالنسبة لمناهضات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 هو مزجها مع مدرات البول الثيازيدية. يمكن أن تؤدي إضافة مدر للبول بجرعات منخفضة (على سبيل المثال ، 12.5 مجم هيدروكلوروثيازيد) إلى تحسين فعالية العلاج ، كما يتضح من نتائج التجارب العشوائية متعددة المراكز. تم إنشاء المستحضرات التي تشمل هذه المجموعة - جيزار (لوسارتان + هيدروكلوروثيازيد) ، كو ديوفان (فالسارتان + هيدروكلوروثيازيد) ، كوابروفيل (إيربيسارتان + هيدروكلوروثيازيد) ، أتاكاند بلس (كانديسارتان + هيدروكلوروثيازيد) (تيليكارديس + هيدروكلوروثيازيد بلس). .

أظهر عدد من الدراسات متعددة المراكز (ELITE ، ELITE II ، Val-HeFT ، إلخ) فعالية استخدام بعض مضادات مستقبلات AT 1 في CHF. نتائج هذه الدراسات غامضة ، لكنها بشكل عام تشير إلى فعالية عالية وتحمل أفضل (مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين).

تشير نتائج الدراسات التجريبية والسريرية إلى أن حاصرات المستقبلات من النوع AT 1 لا تمنع فقط عمليات إعادة تشكيل القلب والأوعية الدموية ، ولكنها تسبب أيضًا التطور العكسي لتضخم البطين الأيسر (LVH). على وجه الخصوص ، تبين أنه مع العلاج طويل الأمد باللوسارتان في المرضى ، كان هناك ميل إلى انخفاض حجم البطين الأيسر في الانقباض والانبساط ، وزيادة انقباض عضلة القلب. لوحظ تراجع LVH مع الاستخدام طويل الأمد لفالسارتان وإبروسارتان في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني. تم العثور على بعض حاصرات مستقبلات من النوع الفرعي AT 1 لتحسين وظائف الكلى ، بما في ذلك. مع اعتلال الكلية السكري ، وكذلك مؤشرات ديناميكا الدم المركزية في CHF. في حين أن الملاحظات السريرية المتعلقة بتأثير هذه العوامل على الأعضاء المستهدفة قليلة ، إلا أن البحث في هذا المجال مستمر بنشاط.

موانع استخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين AT 1 هي فرط الحساسية الفردية ، والحمل ، والرضاعة الطبيعية.

تشير البيانات التي تم الحصول عليها في التجارب على الحيوانات إلى أن العوامل التي لها تأثير مباشر على RAAS يمكن أن تسبب ضررًا للجنين وموت الجنين والوليد. خطير بشكل خاص هو التأثير على الجنين في الثلث الثاني والثالث من الحمل ، لأنه من الممكن حدوث انخفاض ضغط الدم ونقص تنسج الجمجمة وانقطاع البول والفشل الكلوي وموت الجنين. لا توجد مؤشرات مباشرة لتطور مثل هذه العيوب عند تناول حاصرات مستقبلات AT 1 ، ومع ذلك ، لا ينبغي استخدام أدوية هذه المجموعة أثناء الحمل ، وإذا تم اكتشاف الحمل خلال فترة العلاج ، فيجب إيقافها.

لا توجد معلومات عن قدرة حاصرات مستقبلات AT 1 على اختراق حليب الثدي لدى النساء. ومع ذلك ، في التجارب التي أجريت على الحيوانات ، وجد أنها تخترق حليب الفئران المرضعة (توجد تركيزات كبيرة ليس فقط من المواد نفسها ، ولكن أيضًا نواتجها النشطة في حليب الفئران). في هذا الصدد ، لا تستخدم حاصرات مستقبلات AT 1 في المرضعات ، وإذا كان العلاج ضروريًا للأم ، يتم إيقاف الرضاعة الطبيعية.

يجب الامتناع عن استخدام هذه الأدوية في ممارسة طب الأطفال ، حيث لم يتم تحديد سلامة وفعالية استخدامها في الأطفال.

هناك عدد من القيود على العلاج بمضادات AT 1 لمستقبلات الأنجيوتنسين. يجب توخي الحذر عند المرضى الذين يعانون من انخفاض BCC و / أو نقص صوديوم الدم (أثناء العلاج بمدرات البول ، وتقييد تناول الملح مع النظام الغذائي ، والإسهال ، والقيء) ، وكذلك في المرضى الذين يخضعون لغسيل الدم ، لأن من الممكن حدوث انخفاض ضغط الدم المصحوب بأعراض. يعد تقييم نسبة المخاطر / الفائدة أمرًا ضروريًا في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الوعائي بسبب تضيق الشريان الكلوي الثنائي أو تضيق الشريان الكلوي للكلية المنفردة. يزيد التثبيط المفرط لـ RAAS في هذه الحالات من خطر انخفاض ضغط الدم الشديد والفشل الكلوي. يجب استخدامه بحذر في تضيق الأبهر أو الصمام التاجي ، اعتلال عضلة القلب الضخامي الانسدادي. في حالة وجود اختلال في وظائف الكلى ، من الضروري مراقبة مستويات البوتاسيوم والكرياتينين في الدم. لا ينصح به للمرضى الذين يعانون من فرط الألدوستيرونية الأولية ، لأن في هذه الحالة ، الأدوية التي تثبط RAAS غير فعالة. لا توجد بيانات كافية عن استخدامها في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد الحادة (على سبيل المثال ، مع تليف الكبد).

الآثار الجانبية التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن لمناهضات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 تكون خفيفة وعابرة ونادرًا ما تستدعي التوقف عن العلاج. إن معدل حدوث الآثار الجانبية بشكل عام يمكن مقارنته بالدواء الوهمي ، كما يتضح من نتائج الدراسات التي خضعت للعلاج الوهمي. الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي الصداع ، والدوخة ، والضعف العام ، وما إلى ذلك. لا تؤثر مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين بشكل مباشر على استقلاب البراديكينين ، والمادة P ، والببتيدات الأخرى ، ونتيجة لذلك ، لا تسبب السعال الجاف ، والذي يحدث غالبًا أثناء العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

عند تناول أدوية هذه المجموعة ، لا يوجد تأثير لانخفاض ضغط الدم للجرعة الأولى ، والذي يحدث عند تناول مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ولا يترافق الإلغاء المفاجئ مع تطور ارتفاع ضغط الدم المرتد.

تظهر نتائج الدراسات متعددة المراكز الخاضعة للتحكم الوهمي فعالية عالية وتحمل جيد لمناهضات مستقبلات AT 1 من الأنجيوتنسين II. ومع ذلك ، فإن استخدامها محدود حتى الآن بسبب نقص البيانات حول الآثار طويلة المدى لاستخدامها. وفقًا لخبراء منظمة الصحة العالمية / MTF ، يُنصح باستخدامها لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني في حالة عدم تحمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، على وجه الخصوص ، في حالة وجود تاريخ من السعال الناجم عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

حاليًا ، هناك العديد من الدراسات السريرية جارية ، بما في ذلك. ومتعددة المراكز ، مكرسة لدراسة فعالية وسلامة استخدام مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ، وتأثيرها على معدل الوفيات ومدة وجودة حياة المرضى ومقارنة مع الأدوية الخافضة للضغط والأدوية الأخرى في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني المزمن فشل القلب وتصلب الشرايين وما إلى ذلك.

المخدرات

الاستعدادات - 4133 ؛ الأسماء التجارية - 84 ؛ مكونات نشطة - 9

المادة الفعالة	الأسماء التجارية
المعلومات غائبة