الخصائص العامة للسيتوكينات. السيتوكينات هي المجموعة الأكثر عددًا والأكثر أهمية وعالمية من الناحية الوظيفية من العوامل الخلطية لجهاز المناعة ، وهي مهمة بنفس القدر لتحقيق المناعة الفطرية والتكيفية. تشارك السيتوكينات في العديد من العمليات ؛ لا يمكن تسميتها بالعوامل المرتبطة حصريًا بجهاز المناعة ، لأنها تلعب دورًا مهمًا في تكون الدم ، واستتباب الأنسجة ، ونقل الإشارات بين الأنظمة.
يمكن تعريف السيتوكينات على أنها عوامل بروتينية أو متعددة البيبتيد تفتقر إلى خصوصية المستضدات ، ويتم إنتاجها في الغالب عن طريق الخلايا المنشطة لأنظمة تكوين الدم والجهاز المناعي وتتوسط التفاعلات بين الخلايا أثناء تكون الدم والالتهاب والعمليات المناعية والتواصل بين الأنظمة.
تختلف السيتوكينات في التركيب والنشاط البيولوجي وخصائص أخرى. ومع ذلك ، إلى جانب الاختلافات ، فإن السيتوكينات لها خصائص مشتركة مميزة لهذه الفئة من جزيئات التنظيم الحيوي:
- · السيتوكينات هي عادة بولي ببتيدات غليكوزيلاتي بمتوسط وزن جزيئي (أقل من 30 كيلو دالتون).
- يتم إنتاج السيتوكينات بواسطة خلايا الجهاز المناعي والخلايا الأخرى (على سبيل المثال ، البطانة ، الخلايا الليفية ، إلخ) استجابةً لمحفز منشط (الهياكل الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة ، المستضدات ، السيتوكينات ، إلخ) والمشاركة في تفاعلات فطرية والحصانة التكيفية التي تنظم قوتها ومدتها ... يتم تصنيع بعض السيتوكينات بشكل أساسي.
- · إفراز السيتوكينات هو عملية قصيرة الأمد. لا يتم تخزين السيتوكينات كجزيئات مُشكلة مسبقًا ، ويبدأ تركيبها دائمًا بنسخ الجينات. تنتج الخلايا السيتوكينات بتركيزات منخفضة (بيكوجرام لكل مليلتر).
- في معظم الحالات ، يتم إنتاج السيتوكينات وتعمل على الخلايا المستهدفة في الجوار المباشر (تأثير قصير المدى). الموقع الرئيسي لعمل السيتوكين هو المشبك بين الخلايا.
- يتجلى التكرار في نظام السيتوكين في حقيقة أن كل نوع من الخلايا قادر على إنتاج العديد من السيتوكينات ، ويمكن أن تفرز خلايا مختلفة كل سيتوكين.
- · تتميز جميع السيتوكينات بتعدد الأشكال ، أو عمل متعدد الوظائف. لذلك ، فإن ظهور علامات الالتهاب يرجع إلى تأثير IL-1 و TNF و IL-6 و IL-8. يضمن ازدواجية الوظائف موثوقية نظام السيتوكين.
- · يتم التوسط في عمل السيتوكينات على الخلايا المستهدفة عن طريق مستقبلات غشائية عالية التقارب عالية التحديد ، وهي عبارة عن بروتينات سكرية عبر الغشاء ، تتكون عادة من أكثر من وحدة فرعية واحدة. الجزء خارج الخلية من المستقبلات مسؤول عن الارتباط الخلوي. هناك مستقبلات تقضي على فائض السيتوكينات في التركيز المرضي. هذه هي ما يسمى مستقبلات المصيدة. المستقبلات القابلة للذوبان هي المجال خارج الخلية لمستقبلات الغشاء ، مفصولة بإنزيم. المستقبلات القابلة للذوبان قادرة على تحييد السيتوكينات ، والمشاركة في نقلها إلى بؤرة الالتهاب وفي إفرازها من الجسم.
- · تعمل السيتوكينات وفقًا لمبدأ الشبكة. يمكنهم العمل في حفلة موسيقية. يبدو أن العديد من الوظائف المنسوبة في البداية إلى سيتوكين واحد ترجع إلى العمل المنسق للعديد من السيتوكينات (العمل التآزري). أمثلة على التفاعلات التآزرية للسيتوكينات هي تحفيز الاستجابات الالتهابية (IL-1 و IL-6 و TNF-a) ، وكذلك تخليق IgE (IL-4 و IL-5 و IL-13).
تصنيف السيتوكينات. هناك العديد من تصنيفات السيتوكينات بناءً على مبادئ مختلفة. يعكس التصنيف التقليدي تاريخ دراسة السيتوكينات. نشأت فكرة أن السيتوكينات تلعب دور العوامل التي تتوسط في النشاط الوظيفي لخلايا الجهاز المناعي بعد اكتشاف عدم تجانس تعداد الخلايا الليمفاوية وفهم حقيقة أن بعضها فقط - الخلايا الليمفاوية البائية - هي المسؤولة عن تكوين الخلايا الليمفاوية البائية. الأجسام المضادة. في محاولة لمعرفة ما إذا كانت المنتجات الخلطية للخلايا التائية تلعب دورًا في تنفيذ وظائفها ، بدأوا في دراسة النشاط البيولوجي للعوامل الموجودة في وسط زراعة الخلايا اللمفاوية التائية (خاصة تلك النشطة). أدى حل هذه المشكلة ، بالإضافة إلى السؤال الذي ظهر قريبًا حول المنتجات الخلطية للخلايا الأحادية / الضامة ، إلى اكتشاف السيتوكينات. في البداية كان يطلق عليهم اسم lymphokines و monokines ، اعتمادًا على الخلايا التي أنتجتهم - الخلايا اللمفاوية التائية أو الخلايا الوحيدة. سرعان ما أصبح واضحًا أنه من المستحيل التمييز بوضوح بين اللمفوكينات والمونوكينات ، وتم تقديم المصطلح العام "السيتوكينات". في عام 1979 ، في ندوة حول اللمفوكينات في إنترلاكن (سويسرا) ، تم وضع قواعد لتحديد عوامل هذه المجموعة ، والتي أعطيت اسم المجموعة "إنترلوكينات" (IL). في نفس الوقت ، حصل أول عضوين من هذه المجموعة من الجزيئات ، IL-1 و IL-2 ، على أسمائهم. منذ ذلك الحين ، تلقت جميع السيتوكينات الجديدة (باستثناء الكيموكينات - انظر أدناه) التعيين IL والرقم التسلسلي.
تقليديًا ، وفقًا للتأثيرات البيولوجية ، من المعتاد التمييز بين مجموعات السيتوكينات التالية:
- · الإنترلوكينات (IL-1-IL-33) - بروتينات تنظيمية إفرازية للجهاز المناعي توفر تفاعلات وسيطة في الجهاز المناعي وارتباطه بأنظمة الجسم الأخرى. يتم تصنيف الإنترلوكينات وفقًا لنشاطها الوظيفي إلى السيتوكينات المؤيدة والمضادة للالتهابات وعوامل نمو الخلايا الليمفاوية والسيتوكينات التنظيمية وما إلى ذلك.
- الإنترفيرون (IFN) - السيتوكينات المشاركة في الحماية المضادة للفيروسات ، مع تأثير تنظيم مناعي واضح (IFN type 1 - IFN b ، c ، e ، k ،؟ ، F ؛ مجموعات من السيتوكينات الشبيهة بـ IFN - IL-28A ، IL-28B و IL -29 ؛ IFN type 2 - IFNg).
- · عوامل نخر الورم (TNF) - السيتوكينات ذات الإجراءات التنظيمية السامة للخلايا: TNFa والسموم اللمفاوية (LT).
- عوامل نمو الخلايا المكونة للدم - عامل نمو الخلايا الجذعية (Kit-ligand) ، IL-3 ، IL-7 ، IL-11 ، إرثروبويتين ، trobopoietin ، عامل تحفيز مستعمرة الخلايا الضامة المحببة - GM-CSF ، CSF المحبب - G-CSF ، البلاعم KSF - M-KSF).
- · الكيماويات - C ، CC ، CXC (IL-8) ، CX3C - منظمات الانجذاب الكيميائي لأنواع مختلفة من الخلايا.
- · عوامل نمو الخلايا غير اللمفاوية - منظمات النمو والتمايز والنشاط الوظيفي للخلايا من مختلف الأنسجة (عامل نمو الأرومة الليفية - عامل نمو الخلايا البطانية وعامل نمو البشرة - عامل النمو البشروي للبشرة) وتحويل عوامل النمو ( TGFv ، TGFb).
مفهوم "السيتوكينات" يصعب تمييزه عن مفهوم "عوامل النمو". تم تسهيل فهم أكثر دقة لمفهوم "إنترلوكين" (الذي يتطابق في الواقع مع مفهوم "السيتوكين") من خلال تقديم لجنة التسمية التابعة للاتحاد الدولي لجمعيات المناعة في عام 1992 ، وهي المعايير التي تحكم تعيين الإنترلوكينات الجديدة إلى الرقم التالي: هذا يتطلب الاستنساخ الجزيئي ، والتسلسل والتعبير عن جين الإنترلوكين ، مما يؤكد تفرد تسلسل النيوكليوتيدات ، وكذلك إنتاج الأجسام المضادة أحادية النسيلة المعادلة. للتمييز بين الإنترلوكينات والعوامل المماثلة ، فإن البيانات المتعلقة بإنتاج هذا الجزيء بواسطة خلايا الجهاز المناعي (الكريات البيض) وإثبات دورها في تنظيم عمليات المناعة مهمة. وبالتالي ، يتم التأكيد على المشاركة الإلزامية للإنترلوكينات في عمل جهاز المناعة. إذا افترضنا أن جميع السيتوكينات التي تم اكتشافها بعد عام 1979 (باستثناء الكيموكينات) تسمى إنترلوكينات ، وبالتالي ، فإن هذه المفاهيم متطابقة عمليًا ، فيمكننا أن نفترض أن عوامل النمو مثل البشرة والأرومة الليفية والصفائح الدموية ليست سيتوكينات ، ولكن من عوامل النمو المحولة (TGF) على أساس المشاركة الوظيفية في جهاز المناعة ، يمكن تصنيف TGFb فقط على أنه سيتوكينات. ومع ذلك ، لا يتم تنظيم هذه المسألة بشكل صارم في الوثائق العلمية الدولية.
لا يوجد تصنيف هيكلي واضح للسيتوكينات. ومع ذلك ، وفقًا لخصائص هيكلها الثانوي ، يتم تمييز عدة مجموعات:
- · الجزيئات التي تسود فيها الخيوط الحلزونية ب. أنها تحتوي على 4 مجالات b-helical (زوجان من b-helices يقعان بزاوية لبعضهما البعض). هناك خيارات قصيرة وطويلة (بطول طول الحلزونات b). تتضمن المجموعة الأولى غالبية سيتوكينات الهيماتوبويتين - IL-2 و IL-3 و IL-4 و IL-5 و IL-7 و IL-9 و IL-13 و IL-21 و IL-27 و IFNg و M- CSF. إلى الثاني - IL-6 و IL-10 و IL-11 و GM-CSF.
- · الجزيئات مع غلبة الهياكل المطوية. وتشمل هذه السيتوكينات من عائلة عامل نخر الورم والسموم اللمفاوية (b-trefoil) ، وعائلة IL-1 (B-sandwich) ، وعائلة TGF (العقدة الخلوية).
- · سلسلة قصيرة ب / ث (طبقة ج مع حلزونات ب مجاورة) - كيموكينات.
- · هياكل فسيفساء مختلطة مثل IL-12.
في السنوات الأخيرة ، فيما يتعلق بتحديد عدد كبير من السيتوكينات الجديدة ، التي ترتبط أحيانًا بتلك الموصوفة سابقًا ، وتشكيل مجموعات مشتركة معها ، فقد بدأ استخدام تصنيف يعتمد على انتماء السيتوكينات إلى العائلات الهيكلية والوظيفية على نطاق واسع .
يعتمد تصنيف آخر للسيتوكينات على السمات الهيكلية لمستقبلاتها. كما تعلم ، يتم تنفيذ عمل السيتوكينات من خلال المستقبلات. وفقًا لخصائص هيكل سلاسل البولي ببتيد ، يتم تمييز عدة مجموعات من مستقبلات السيتوكين. يتم تطبيق هذا التصنيف على وجه التحديد على سلاسل البولي ببتيد. قد يحتوي أحد المستقبلات على سلاسل تنتمي إلى عائلات مختلفة. ترجع أهمية هذا التصنيف إلى حقيقة أن الأنواع المختلفة من سلاسل البولي ببتيد للمستقبلات تتميز بجهاز إشارة محدد ، يتكون من كينازات التيروزين وبروتينات المحول وعوامل النسخ.
النوع الأكثر عددًا هو مستقبلات الهيماتوبويتين السيتوكينية. تتميز المجالات خارج الخلية بوجود 4 بقايا سيستين ووجود تسلسل يحتوي على بقايا التربتوفان والسيرين - WSXWS. تشكل مجالات عائلة الفبرونيكتين ، التي تحتوي على 4 بقايا من السيستين ، أساس مستقبلات الإنترفيرون. السمة المميزة للمجالات التي تشكل الجزء خارج الخلية من عائلة TNFR للمستقبلات هي المحتوى العالي من بقايا السيستين ("المجالات الغنية بالسيستين"). تحتوي هذه المجالات على 6 بقايا السيستين. تشتمل مجموعة المستقبلات ، التي تنتمي مجالاتها خارج الخلية إلى فصيلة الغلوبولين المناعي الفائقة ، على مجموعتين - مستقبلات IL-1 والعديد من المستقبلات ، والجزء السيتوبلازمي منها له نشاط التيروزين كيناز. يعتبر نشاط كيناز التيروزين سمة مميزة للجزء السيتوبلازمي من جميع عوامل النمو تقريبًا (EGF ، PDGF ، FGF ، إلخ). أخيرًا ، يتم تشكيل مجموعة خاصة من مستقبلات كيموكين تشبه رودوبسين ، والتي تتخلل الغشاء 7 أضعاف. ومع ذلك ، لا تتوافق جميع سلاسل عديد الببتيد للمستقبلات مع هذا التصنيف. وبالتالي ، لا تنتمي سلسلة b- ولا سلسلة β لمستقبل IL-2 إلى العائلات الموضحة في الجدول 3 (تحتوي السلسلة b على مجالات تحكم تكميلية). لا تشمل المجموعات الرئيسية أيضًا مستقبلات IL-12 وسلسلة β العامة لمستقبلات IL-3 و IL-5 و GMCSF وبعض سلاسل الببتيد الأخرى من المستقبلات.
تتكون جميع مستقبلات السيتوكين تقريبًا (باستثناء المستقبلات الشبيهة بالجلوبيولين المناعي مع نشاط كيناز) من عدة سلاسل متعددة الببتيد. غالبًا ما تحتوي المستقبلات المختلفة على سلاسل مشتركة. المثال الأكثر لفتًا للنظر هو سلسلة g ، الشائعة بالنسبة للمستقبلات IL-2 و IL-4 و IL-7 و IL-9 و IL-15 و IL-21 والمشار إليها بالرمز g (c). تلعب العيوب في هذه السلسلة دورًا مهمًا في تطوير أمراض نقص المناعة. السلسلة β الشائعة هي جزء من مستقبلات GM-CSF و IL-3 و IL-5. تحتوي السلاسل الشائعة على IL-7 و TSLP (سلسلة b) ، بالإضافة إلى IL-2 و IL-15 و IL-4 و IL-13 (في كلتا الحالتين ، سلسلة b).
كقاعدة عامة ، توجد المستقبلات على سطح الخلايا المريحة بأعداد صغيرة وغالبًا في تكوين وحدة فرعية غير مكتمل. عادة ، في هذه الحالة ، توفر المستقبلات استجابة مناسبة فقط عند تعرضها لجرعات عالية جدًا من السيتوكينات. عندما يتم تنشيط الخلايا ، يزداد عدد مستقبلات السيتوكينات الغشائية بأحجام كبيرة ؛ علاوة على ذلك ، يتم "استكمال" هذه المستقبلات بسلاسل متعددة الببتيد ، كما هو موضح أعلاه لمستقبل IL-2. تحت تأثير التنشيط ، يزداد عدد جزيئات هذا المستقبل بشكل كبير وتظهر سلسلة b في تكوينها ، يتم التعبير عن جينها أثناء التنشيط. بسبب هذه التغييرات ، تكتسب الخلايا الليمفاوية القدرة على التكاثر استجابة لعمل IL-2.
آليات عمل السيتوكينات
انتقال الإشارات داخل الخلايا تحت تأثير السيتوكينات. يشتمل الجزء السيتوبلازمي الطرفي C من بعض مستقبلات السيتوكين (التي تنتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي الفائق) على مجال به نشاط التيروزين كيناز. يتم تصنيف كل هذه الكينازات على أنها جينات بروتونية ، أي عندما تتغير البيئة الجينية ، فإنها تصبح الجينات الورمية ، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا غير المنضبط. هذه الكينازات لها أسمائها الخاصة. وبالتالي ، فإن الكيناز الذي هو جزء من مستقبل M-CSF يتم تعيينه على أنه c-Fms ؛ كيناز SCF - c-Kit ؛ كيناز معروف للعامل المكون للدم - Flt-3 (هرمون الغدة الدرقية الشبيه بـ Fms 3). تؤدي المستقبلات التي لها نشاط كيناز الخاصة بها إلى إرسال إشارة مباشرة ، حيث يتسبب كينازها في فسفرة كل من المستقبل نفسه والجزيئات المجاورة له.
الشكل الأكثر شيوعًا لمظهر النشاط هو خاصية مستقبلات نوع الهيماتوبويتين (السيتوكين) ، التي تحتوي على 4 مجالات حلزونية ب. الجزء السيتوبلازمي من هذه المستقبلات مجاور بجزيئات التيروزين كيناز من مجموعة Jak-kinase (كينازات الأسرة المرتبطة بـ Janus). في الجزء السيتوبلازمي من سلاسل المستقبلات ، توجد مواقع خاصة لربط هذه الكينازات (الصناديق القريبة والبعيدة). في المجموع ، هناك 5 كينازات جانوس معروفة - Jak1 و Jak2 و Jak3 و Tyk1 و Tyk2. يتعاونون في مجموعات مختلفة مع مستقبلات السيتوكينات المختلفة ، التي لها صلة بسلاسل عديد ببتيد معينة. وهكذا ، يتفاعل Jak3 kinase مع r (c) -chain ؛ مع وجود عيوب في الجين الذي يشفر هذا الكيناز ، تتطور مجموعة من الاضطرابات في جهاز المناعة ، على غرار تلك التي لوحظت مع وجود عيوب في جين سلسلة مستقبلات البولي ببتيد.
عندما يتفاعل السيتوكين مع المستقبل ، يتم إنشاء إشارة تؤدي إلى تكوين عوامل النسخ وتنشيط الجينات التي تحدد استجابة الخلية لعمل السيتوكين. في الوقت نفسه ، تمتص الخلية مركب السيتوكين مع المستقبل وتكسرها في الجسيمات الداخلية. في حد ذاته ، لا علاقة لاستيعاب هذا المجمع بنقل الإشارات. من الضروري استخدام السيتوكين الذي يمنع تراكمه في موقع تنشيط الخلايا المنتجة. يلعب تقارب مستقبلات السيتوكين دورًا مهمًا في تنظيم هذه العمليات. فقط عند درجة عالية من التقارب (حوالي 10-10 م) يتم إنشاء إشارة ويحدث امتصاص معقد مستقبلات السيتوكين.
يبدأ تحريض الإشارة بالفسفرة التحفيزية الذاتية لكينازات Jak المرتبطة بالمستقبلات الناتجة عن التغيرات التوافقية في المستقبلات الناتجة عن تفاعلها مع السيتوكين. المنشط Jak-kinases phosphorylate cytoplasmic العوامل STAT (محولات الإشارة ومنشطات النسخ) ، الموجودة في السيتوبلازم في شكل أحادي غير نشط.
المونومرات المفسفرة تكتسب تقاربًا مع بعضها البعض وتتضاءل. تتحرك ثنائيات STAT إلى النواة وتعمل كعوامل نسخ من خلال الارتباط بمناطق المحفز للجينات المستهدفة. تحت تأثير السيتوكينات المسببة للالتهابات ، يتم تنشيط جينات جزيئات الالتصاق ، السيتوكينات نفسها ، إنزيمات التمثيل الغذائي المؤكسد ، إلخ. تحت تأثير العوامل التي تسبب تكاثر الخلايا ، الجينات المسؤولة عن مرور دورة الخلية ، إلخ. الناجم عن.
إن إشارات السيتوكينات بوساطة Jak / STAT هي الإشارة الرئيسية ولكنها ليست الوحيدة. لا يرتبط المستقبل بحركة Jak kinases فحسب ، بل ترتبط أيضًا بـ kinases من عائلة Src ، بالإضافة إلى PI3K. يؤدي تنشيطها إلى تشغيل مسارات إشارات إضافية تؤدي إلى تنشيط AP-1 وعوامل النسخ الأخرى. لا تشارك عوامل النسخ المنشط فقط في تحويل الإشارة من السيتوكينات ، ولكن أيضًا في مسارات الإشارات الأخرى.
هناك مسارات إشارات تشارك في التحكم في التأثيرات البيولوجية للسيتوكينات. ترتبط هذه المسارات بعوامل مجموعة SOCS (مثبطات إشارات السيتوكين) ، والتي تحتوي على عامل SIC و 7 عوامل SOCS (SOCS-1 - SOCS-7). يحدث إدراج هذه العوامل عند تنشيط مسارات إشارات السيتوكينات ، مما يؤدي إلى تكوين حلقة تغذية مرتدة سلبية. تحتوي عوامل SOCS على مجال SH2 المتضمن في إحدى العمليات التالية:
- · التثبيط المباشر لـ Jak-kinases نتيجة الارتباط بها وتحريض نزع الفسفرة عنها ؛
- · التنافس مع عوامل STAT للارتباط بالجزء السيتوبلازمي من مستقبلات السيتوكين.
- · تسريع تحلل البروتينات المؤشرة بواسطة مسار يوبيكويتين.
يؤدي إيقاف تشغيل جينات SOCS إلى خلل في السيتوكينات مع غلبة تخليق IFNg و lymphopenia المصاحب وزيادة موت الخلايا المبرمج.
ملامح عمل نظام السيتوكين. شبكة السيتوكين.
يترتب على ما سبق أنه عند تنشيط الخلية بواسطة عوامل أجنبية (ناقلات PAMP عند تنشيط الخلايا النخاعية والمستضدات عند تنشيط الخلايا الليمفاوية) ، يتم تحفيز كل من تخليق السيتوكينات والتعبير عن مستقبلاتها (أو زيادتها إلى مستوى مهم وظيفيًا) . هذا يخلق الظروف للتظاهر المحلي لتأثيرات السيتوكينات. في الواقع ، إذا قام نفس العامل بتنشيط كل من الخلايا المنتجة للسيتوكين والخلايا المستهدفة ، يتم إنشاء الظروف المثلى للتظاهر المحلي لوظائف هذه العوامل.
عادة ، ترتبط السيتوكينات بالخلية المستهدفة ، وتخضع لعملية استيعاب وانقسام ، ولا تنتشر عمليا من الخلايا المنتجة المفرزة. غالبًا ما تكون السيتوكينات عبارة عن جزيئات عبر الغشاء (على سبيل المثال ، IL-1b و TNFb) أو يتم تقديمها للخلايا المستهدفة في حالة مرتبطة بالببتيدوغليكان في المصفوفة خارج الخلية (IL-7 وعدد من السيتوكينات الأخرى) ، والتي تساهم أيضًا في المحلي. طبيعة عملهم.
عادة ، السيتوكينات ، حتى لو كانت موجودة في مصل الدم ، تكون بتركيزات غير كافية لإظهار آثارها البيولوجية. علاوة على ذلك ، باستخدام مثال الالتهاب ، سننظر في المواقف التي يكون فيها للسيتوكينات تأثير نظامي. ومع ذلك ، فإن هذه الحالات هي دائمًا مظهر من مظاهر علم الأمراض ، وأحيانًا تكون خطيرة جدًا. على ما يبدو ، فإن الطبيعة المحلية لعمل السيتوكينات لها أهمية أساسية للتشغيل الطبيعي للكائن الحي. يتضح هذا من خلال ارتفاع معدل إفرازها عن طريق الكلى. عادةً ما يتكون منحنى التخلص من السيتوكين من مكونين - سريع وبطيء. T1 / 2 للمكون السريع لـ IL-1b هي 1.9 دقيقة ، بالنسبة لـ IL-2 - 5 دقائق (T1 / 2 من المكون البطيء هي 30-120 دقيقة). إن خاصية التأثير قصير المدى تميز السيتوكينات عن الهرمونات - العوامل طويلة المدى (لذلك ، فإن العبارة "السيتوكينات هي هرمونات الجهاز المناعي" غير صحيحة بشكل أساسي).
يتميز نظام السيتوكين بالتكرار. هذا يعني أن أي وظيفة يؤديها سيتوكين معين تقريبًا تتكرر بواسطة السيتوكينات الأخرى. هذا هو السبب في أن إغلاق السيتوكين الفردي ، على سبيل المثال ، بسبب طفرة في جينه ، لا يسبب عواقب وخيمة على الكائن الحي. في الواقع ، لا تؤدي الطفرة في جين معين من السيتوكين أبدًا تقريبًا إلى الإصابة بنقص المناعة.
على سبيل المثال ، يُعرف IL-2 بعامل نمو الخلايا التائية ؛ مع الإزالة الاصطناعية (بالضربة القاضية الجينية) للجين الذي يشفرها ، لم يتم الكشف عن انتهاك كبير لتكاثر الخلايا التائية ، ومع ذلك ، يتم تسجيل التغييرات الناجمة عن نقص الخلايا التائية التنظيمية. هذا يرجع إلى حقيقة أن تكاثر الخلايا التائية في حالة عدم وجود IL-2 يتم توفيره بواسطة IL-15 و IL-7 و IL-4 بالإضافة إلى مزيج من العديد من السيتوكينات (IL-1b و IL-6 ، IL-12 ، TNFb). وبالمثل ، فإن خللًا في جين IL4 لا يؤدي إلى اضطرابات كبيرة في نظام الخلايا البائية وتبديل أنماط نظائر الغلوبولين المناعي ، حيث يُظهر IL-13 تأثيرات مماثلة. في الوقت نفسه ، لا تحتوي بعض السيتوكينات على نظائر وظيفية. أشهر مثال على السيتوكين الذي لا يمكن الاستغناء عنه هو IL-7 ، والتأثير المكونة لللمف الذي يكون فريدًا ، على الأقل في مراحل معينة من تكوين اللمفاويات التائية ، وبالتالي فإن العيوب في جينات IL-7 نفسها أو مستقبلها تؤدي إلى التطور من نقص المناعة المشترك الشديد (SCID).
بالإضافة إلى التكرار ، يتجلى انتظام آخر في نظام السيتوكين: السيتوكينات متعددة الموجات (تعمل على أهداف مختلفة) ومتعددة الوظائف (تسبب تأثيرات مختلفة). وبالتالي ، يصعب حساب عدد الخلايا المستهدفة لـ IL-1b و TNFb. تتنوع التأثيرات التي تسببها بنفس القدر ، حيث تشارك في تكوين تفاعلات معقدة: الالتهاب ، وبعض مراحل تكون الدم ، والتأثيرات العصبية وردود الفعل الأخرى.
ميزة أخرى مهمة لنظام السيتوكين هي العلاقة والتفاعل بين السيتوكينات. من ناحية ، يتكون هذا التفاعل من حقيقة أن بعض السيتوكينات ، التي تعمل على خلفية المحاثات أو بشكل مستقل ، تسبب أو تعزز (في كثير من الأحيان قمع) إنتاج السيتوكينات الأخرى. من الأمثلة الأكثر وضوحًا على تعزيز العمل نشاط السيتوكينات المؤيدة للالتهابات IL-1b و TNFb ، والتي تعزز إنتاجها وتشكيل السيتوكينات الأخرى المؤيدة للالتهابات (IL-6 ، IL-8 ، الكيموكينات الأخرى). IL-12 و IL-18 هما من محفزات IFNg. على العكس من ذلك ، فإن TGFβ و IL-10 يثبطان إنتاج السيتوكينات المختلفة. يُظهر IL-6 نشاطًا مثبطًا ضد السيتوكينات المسببة للالتهابات ، بينما يقوم كل من IFNg و IL-4 بقمع إنتاج بعضهما البعض والسيتوكينات في المجموعات المقابلة (Th1 و Th2). يتجلى التفاعل بين السيتوكينات أيضًا على المستوى الوظيفي: بعض السيتوكينات تعزز أو تثبط عمل السيتوكينات الأخرى. تم وصف التآزر (على سبيل المثال ، ضمن مجموعة السيتوكينات المؤيدة للالتهابات) وتضاد السيتوكينات (على سبيل المثال ، بين السيتوكينات Th1 و Th2).
بتلخيص البيانات التي تم الحصول عليها ، يمكننا أن نستنتج أنه لا يوجد أي من السيتوكينات ولا يظهر نشاطه بمعزل عن غيرها - على جميع المستويات ، تتأثر السيتوكينات بممثلين آخرين لهذه الفئة من الجزيئات. قد تكون نتيجة هذه التفاعلات المتنوعة غير متوقعة في بعض الأحيان. على سبيل المثال ، عند استخدام جرعات عالية من IL-2 للأغراض العلاجية ، تحدث آثار جانبية مهددة للحياة ، يمكن إزالة بعضها (على سبيل المثال ، صدمة مماثلة للسموم ، بدون تجرثم الدم) بأجسام مضادة موجهة لا ضد IL-2 ، ولكن ضد TNFα.
كان وجود تفاعلات متعددة في نظام السيتوكين هو السبب في إنشاء مفهوم "شبكة السيتوكين" ، والذي يعكس بوضوح جوهر الظاهرة.
تحتوي شبكة السيتوكين على الخصائص التالية:
- · تحفيز تخليق السيتوكين والتعبير عن مستقبلاتها.
- · مكان العمل بسبب التعبير المنسق للسيتوكينات ومستقبلاتها تحت تأثير نفس المحرض.
- · التكرار بسبب تداخل أطياف عمل السيتوكينات المختلفة.
- · الترابط والتفاعلات التي تتجلى على مستوى تخليق وتنفيذ وظائف السيتوكينات.
يتم تنظيم السيتوكين لوظائف الخلية المستهدفة باستخدام آليات أوتوكرين أو باراكرين أو الغدد الصماء. بعض السيتوكينات (IL-1 ، IL-6 ، TNF ، إلخ) قادرة على المشاركة في تنفيذ كل هذه الآليات.
تعتمد استجابة الخلية لتأثير السيتوكين على عدة عوامل:
- · نوع الخلايا ونشاطها الوظيفي الأولي ؛
- · من التركيز الموضعي للسيتوكين.
- · من وجود جزيئات وسيطة أخرى.
وهكذا ، فإن الخلايا المنتجة والسيتوكينات ومستقبلاتها المحددة على الخلايا المستهدفة تشكل شبكة وسيطة واحدة. إن مجموعة الببتيدات التنظيمية ، وليس السيتوكينات الفردية ، هي التي تحدد استجابة الخلية النهائية. في الوقت الحاضر ، يعتبر نظام السيتوكين نظامًا عالميًا للتنظيم على مستوى الكائن الحي بأكمله ، مما يضمن تطوير ردود الفعل الوقائية (على سبيل المثال ، أثناء الإصابة).
في السنوات الأخيرة ، ظهرت فكرة النظام الخلوي الذي يجمع بين:
- 1) الخلايا المنتجة ؛
- 2) السيتوكينات القابلة للذوبان ومضاداتها ؛
- 3) الخلايا المستهدفة ومستقبلاتها.
تؤدي انتهاكات المكونات المختلفة للنظام الخلوي إلى تطوير العديد من العمليات المرضية ، وبالتالي فإن تحديد العيوب في هذا النظام التنظيمي مهم للتشخيص الصحيح وتعيين العلاج المناسب.
المكونات الرئيسية لنظام السيتوكين.
الخلايا المنتجة للسيتوكين
1. المجموعة الرئيسية من الخلايا المنتجة للسيتوكين في الاستجابة المناعية التكيفية هي الخلايا الليمفاوية. لا تفرز خلايا الراحة السيتوكينات. مع التعرف على المستضد وبمشاركة تفاعلات المستقبلات (CD28-CD80 / 86 للخلايا اللمفاوية التائية و CD40-CD40L للخلايا الليمفاوية B) ، يحدث تنشيط الخلية ، مما يؤدي إلى نسخ جينات السيتوكين ، وترجمة وإفراز الببتيدات السكرية في الخلايا البينية فضاء.
يتم تمثيل مساعدي CD4 T من قبل مجموعات سكانية فرعية: Th0 ، Th1 ، Th2 ، Th17 ، Tfh ، والتي تختلف في طيف السيتوكينات المفرزة استجابة لمولدات المضادات المختلفة.
ينتج Th0 مجموعة واسعة من السيتوكينات بتركيزات منخفضة جدًا.
يحدد اتجاه التمايز Th0 تطور شكلين من الاستجابة المناعية مع غلبة الآليات الخلطية أو الخلوية.
طبيعة المستضد وتركيزه والتوطين في الخلية ونوع الخلايا العارضة للمستضد ومجموعة معينة من السيتوكينات تنظم اتجاه تمايز Th0.
بعد التقاط المستضد ومعالجته ، تقدم الخلايا التغصنية الببتيدات المستضدية لخلايا Th0 وتنتج السيتوكينات التي تنظم اتجاه تمايزها إلى الخلايا المستجيبة. يحث IL-12 على تخليق IFNg بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية و] HGC. يوفر IFNu تمايز Th1 ، الذي يبدأ في إفراز السيتوكينات (IL-2 ، IFNu ، IL-3 ، TNF-a ، lymphotoxins) التي تنظم تطور الاستجابات لمسببات الأمراض داخل الخلايا (فرط الحساسية المتأخرة (HRT) وأنواع مختلفة من الخلايا الخلوية السمية الخلوية).
يضمن IL-4 تمايز Th0 إلى Th2. المنشط Th2 ينتج السيتوكينات (IL-4 ، IL-5 ، IL-6 ، IL-13 ، إلخ) ، والتي تحدد تكاثر الخلايا الليمفاوية B ، وتمايزها الإضافي في خلايا البلازما وتطوير استجابات الأجسام المضادة ، بشكل أساسي خارج الخلية مسببات الأمراض.
ينظم IFNg بشكل سلبي وظيفة خلايا Th2 ، وعلى العكس من ذلك ، فإن IL-4 و IL-10 الذي يفرزه Th2 يمنع وظيفة Th1. ترتبط الآلية الجزيئية لهذا التنظيم بعوامل النسخ. يوجه التعبير عن T-bet و STAT4 ، الذي يحدده IFNy ، تمايز الخلايا التائية على طول مسار Th1 ويمنع تطور Th2. يستحث IL-4 التعبير عن GATA-3 و STAT6 ، والذي يضمن ، على التوالي ، تحويل Th0 الساذج إلى خلايا Th2.
في السنوات الأخيرة ، تم وصف مجموعة سكانية فرعية خاصة من الخلايا التائية المساعدة (Th17) ، التي تنتج IL-17. يمكن التعبير عن أعضاء عائلة IL-17 بواسطة خلايا الذاكرة النشطة (CD4CD45RO) ، وخلايا u5T ، وخلايا NKT ، والعدلات ، والوحيدات تحت تأثير IL-23 ، و IL-6 ، و TGFv التي تنتجها البلاعم والخلايا التغصنية. عامل التمايز الرئيسي في البشر هو ROR-C ، في الفئران - ROR-gl. تم توضيح الدور الأساسي لـ IL-17 في تطور الالتهاب المزمن وأمراض المناعة الذاتية.
بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تتمايز الخلايا الليمفاوية التائية في الغدة الصعترية إلى خلايا تنظيمية طبيعية (Treg) معبرة عن علامات السطح CD4 + CD25 + وعامل النسخ FOXP3. هذه الخلايا قادرة على قمع الاستجابة المناعية بوساطة خلايا Th1 و Th2 من خلال الاتصال المباشر بين الخلايا وتوليف TGFv و IL-10.
تعد الخلايا التائية السامة للخلايا (CD8 +) ، والخلايا القاتلة الطبيعية منتجة ضعيفة للسيتوكينات مثل الإنترفيرون و TNF-a والسموم اللمفاوية.
يمكن أن يحدد التنشيط المفرط لإحدى المجموعات السكانية الفرعية تطور أحد متغيرات الاستجابة المناعية. يمكن أن يؤدي عدم التوازن المزمن في تنشيط Th إلى تكوين حالات مرضية مناعية مرتبطة بمظاهر الحساسية ، وأمراض المناعة الذاتية ، والعمليات الالتهابية المزمنة ، وما إلى ذلك.
ثانيًا. في نظام المناعة الفطري ، المنتجون الرئيسيون للسيتوكينات هم الخلايا النخاعية. باستخدام المستقبلات الشبيهة بالرصاص (TLRs) ، يتعرفون على الهياكل الجزيئية المتشابهة لمسببات الأمراض المختلفة ، ما يسمى بالأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (RAMP) ، على سبيل المثال ، عديد السكاريد الدهني (LPS) للبكتيريا سالبة الجرام ، والأحماض الدهنية الدهنية ، والببتيدوغليكان الجرام. - الكائنات الحية الدقيقة الإيجابية ، السوط ، تكرار CpG الغني بالحمض النووي ، إلخ. نتيجة لهذا التفاعل مع TLR ، يتم تشغيل سلسلة نقل الإشارة داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى التعبير عن جينات مجموعتين رئيسيتين من السيتوكينات: proinflammatory و IFN type 1. تحفز هذه السيتوكينات (IL-1 ، -6 ، -8 ، -12 ، TNFa ، GM-CSF ، IFN ، الكيموكينات ، وما إلى ذلك) تطور الالتهاب وتشارك في حماية الجسم من الالتهابات البكتيرية والفيروسية.
ثالثا. الخلايا التي لا تنتمي إلى جهاز المناعة (خلايا النسيج الضام ، والظهارة ، والبطانة) تفرز بشكل أساسي عوامل النمو الذاتي (FGF ، EGF ، TGFR ، إلخ). والسيتوكينات التي تدعم تكاثر الخلايا المكونة للدم.
الإفراط في التعبير عن السيتوكينات غير آمن للجسم ويمكن أن يؤدي إلى تطور استجابة التهابية مفرطة ، استجابة طورية حادة. تشارك مثبطات مختلفة في تنظيم إنتاج السيتوكينات المنشطة للالتهابات. وهكذا ، تم وصف عدد من المواد التي تربط السيتوكين IL-1 بشكل غير محدد وتمنع ظهور تأثيره البيولوجي (a2-macroglobulin ، C3 مكون من مكمل ، uromodulin). تشمل مثبطات IL-1 المحددة مستقبلات الطعم القابلة للذوبان والأجسام المضادة ومضاد مستقبل IL-1 (IL-1RA). مع تطور الالتهاب ، تحدث زيادة في التعبير عن جين IL-1RA. ولكن حتى بشكل طبيعي ، يوجد هذا المضاد في الدم بتركيز عالٍ (يصل إلى 1 نانوغرام / مل أو أكثر) ، مما يعيق عمل IL-1 الداخلي.
الخلايا المستهدفة
يتم التوسط في عمل السيتوكينات على الخلايا المستهدفة من خلال مستقبلات محددة تربط السيتوكينات بتقارب عالٍ جدًا ، ويمكن للسيتوكينات الفردية استخدام وحدات فرعية مشتركة من المستقبلات. كل سيتوكين يرتبط بمستقبلاته المحددة.
مستقبلات السيتوكين هي بروتينات عبر الغشاء وتنقسم إلى 5 أنواع رئيسية. الأكثر شيوعًا هو ما يسمى بنوع مستقبلات الهيماتوبويتين ، والذي يحتوي على مجالين خارج الخلية ، يحتوي أحدهما على تسلسل مشترك من بقايا الأحماض الأمينية من مكررين من التربتوفان والسيرين ، مفصولة بأي حمض أميني (شكل WSXWS). يمكن أن يحتوي النوع الثاني من المستقبلات على مجالين خارج الخلية مع عدد كبير من السيستين المحفوظة. هذه مستقبلات لعائلة IL-10 و IFN. النوع الثالث يمثله مستقبلات السيتوكينات التي تنتمي إلى مجموعة عامل نخر الورم. ينتمي النوع الرابع من مستقبلات السيتوكين إلى فصيلة مستقبلات الغلوبولين المناعي ذات المجالات خارج الخلية التي تشبه بنيوياً مجالات جزيئات الغلوبولين المناعي. يتم تمثيل النوع الخامس من المستقبلات التي تربط جزيئات عائلة كيموكين ببروتينات الغشاء التي تعبر غشاء الخلية في 7 أماكن. يمكن أن توجد مستقبلات السيتوكين في شكل قابل للذوبان ، مع الاحتفاظ بالقدرة على ربط الروابط.
السيتوكينات قادرة على التأثير على الانتشار والتمايز والنشاط الوظيفي وموت الخلايا المبرمج للخلايا المستهدفة. يعتمد مظهر النشاط البيولوجي للسيتوكينات في الخلايا المستهدفة على مشاركة الأنظمة المختلفة داخل الخلايا في إرسال الإشارات من المستقبل ، والذي يرتبط بخصائص الخلايا المستهدفة. يتم تنفيذ إشارة موت الخلايا المبرمج ، من بين أمور أخرى ، بمساعدة منطقة معينة من عائلة مستقبلات عامل نخر الورم ، ما يسمى بمجال "الموت". تنتقل الإشارات التفاضلية والتنشيطية من خلال بروتينات Jak-STAT داخل الخلايا - محولات الإشارة ومنشطات النسخ. تشارك بروتينات G في إرسال الإشارات من الكيموكينات ، مما يؤدي إلى زيادة الهجرة والالتصاق الخلوي.
تم وصف المكون الأخير ، السيتوكينات ومضاداتها أعلاه.
طرق تحديد السيتوكينات
S.V. سينيكوف ، أ. سيلكوف
المراجعة مخصصة للطرق الرئيسية لدراسة السيتوكينات المستخدمة حاليًا. يتم وصف الاحتمالات والغرض من الأساليب بإيجاز. يتم عرض مزايا وعيوب الأساليب المختلفة لتحليل التعبير عن جينات السيتوكين على مستوى الأحماض النووية وعلى مستوى إنتاج البروتين. (السيتوكينات والالتهابات. 2005. T. 4 ، رقم 1. S. 22-27.)
الكلمات الدالة:مراجعة ، السيتوكينات ، طرق التحديد.
مقدمة
السيتوكينات هي بروتينات تنظيمية تشكل شبكة عالمية من الوسطاء ، مميزة لكل من الجهاز المناعي وخلايا الأعضاء والأنسجة الأخرى. تحدث جميع الأحداث الخلوية تحت سيطرة هذه الفئة من البروتينات التنظيمية: الانتشار والتمايز والاستماتة والنشاط الوظيفي المتخصص للخلايا. إن تأثيرات كل سيتوكين على الخلايا متعددة الاتجاهات ، ويتداخل طيف تأثيرات الوسطاء المختلفين ، وبشكل عام ، تعتمد الحالة الوظيفية النهائية للخلية على تأثير العديد من السيتوكينات التي تعمل بشكل تآزري. وبالتالي ، فإن نظام السيتوكين عبارة عن شبكة تنظيمية عالمية متعددة الأشكال من الوسطاء مصممة للتحكم في عمليات الانتشار والتمايز والاستماتة والنشاط الوظيفي للعناصر الخلوية في مكونات الدم والجهاز المناعي وأنظمة التماثل الساكن الأخرى في الجسم.
لم يمر وقت طويل منذ وصف السيتوكينات الأولى. ومع ذلك ، أدى بحثهم إلى تخصيص قسم واسع من المعرفة - علم الحركة الخلوي ، والذي يعد جزءًا لا يتجزأ من مجالات المعرفة المختلفة ، وقبل كل شيء ، علم المناعة ، مما أعطى دفعة قوية لدراسة هؤلاء الوسطاء. يتخلل علم الحركة الخلوية جميع التخصصات السريرية ، من مسببات الأمراض وتسببها إلى الوقاية والعلاج من مختلف الحالات المرضية. وبالتالي ، فإن الباحثين العلميين والأطباء بحاجة إلى الإبحار في مجموعة متنوعة من الجزيئات التنظيمية ولديهم فهم واضح لدور كل من السيتوكينات في العمليات قيد الدراسة.
لقد مرت طرق تحديد السيتوكينات بتطور سريع للغاية على مدار 20 عامًا من الدراسة المكثفة ، وهي تمثل اليوم مجالًا كاملاً من المعرفة العلمية. يواجه الباحثون في علم الحركات الخلوية في بداية عملهم مسألة اختيار طريقة. وهنا يجب أن يعرف الباحث بالضبط ما هي المعلومات التي يحتاجها للحصول على الهدف المحدد. حاليًا ، تم تطوير مئات الطرق المختلفة لتقييم نظام السيتوكينات ، والتي توفر معلومات متنوعة حول هذا النظام. يمكن أن يعتمد تقييم السيتوكينات في الوسائط البيولوجية المختلفة على نشاط بيولوجي محدد. يمكن قياسها كمياً باستخدام مجموعة متنوعة من طرق المقايسة المناعية باستخدام الأجسام المضادة متعددة النسيلة وحيدة النسيلة. بالإضافة إلى دراسة الأشكال الإفرازية للسيتوكينات ، فمن الممكن دراسة محتواها داخل الخلايا وإنتاجها في الأنسجة عن طريق قياس التدفق الخلوي ، والنشاف الغربي ، والكيمياء المناعية في الموقع. يمكن الحصول على معلومات مهمة جدًا من خلال دراسة التعبير عن السيتوكين mRNA ، واستقرار mRNA ، ووجود الأشكال الإسوية للسيتوكين mRNA ، وتسلسل النوكليوتيدات الطبيعية المضادة للترسب. يمكن أن توفر دراسة المتغيرات الأليلية لجينات السيتوكين معلومات مهمة حول الإنتاج المرتفع أو المنخفض المبرمج وراثيًا لوسيط أو آخر. كل طريقة لها عيوبها ومزاياها ، دقة القرار ودقة التحديد الخاصة بها. جهل الباحث وسوء فهمه لهذه الفروق الدقيقة يمكن أن يؤدي به إلى استنتاجات خاطئة.
تحديد النشاط البيولوجي للسيتوكينات
ارتبط تاريخ الاكتشاف والخطوات الأولى في دراسة السيتوكينات ارتباطًا وثيقًا بزراعة الخلايا وخطوط الخلايا ذات الكفاءة المناعية. ثم تم عرض التأثيرات التنظيمية (النشاط البيولوجي) لعدد من العوامل القابلة للذوبان ذات الطبيعة البروتينية على النشاط التكاثري للخلايا الليمفاوية ، على تخليق الغلوبولين المناعي ، على تطوير الاستجابات المناعية في النماذج المختبرية. إحدى الطرق الأولى لتحديد النشاط البيولوجي للوسطاء هي تحديد عامل هجرة الخلايا الليمفاوية البشرية وعامل تثبيطها. مع دراسة التأثيرات البيولوجية للسيتوكينات ، ظهرت طرق مختلفة لتقييم نشاطها البيولوجي. وهكذا ، تم تحديد IL-1 من خلال تقييم تكاثر الخلايا التوتية في الفأر في المختبر ، IL-2 من خلال القدرة على تحفيز النشاط التكاثري للأرومة اللمفاوية ، IL-3 عن طريق نمو المستعمرات المكونة للدم في المختبر ، IL-4 من خلال التأثير التكويني ، عن طريق زيادة التعبير عن بروتينات Ia ، عن طريق تحريض تكوين IgG1 و IgE ، إلخ. ... يمكن متابعة قائمة هذه الطرق ؛ يتم تحديثها باستمرار مع اكتشاف أنشطة بيولوجية جديدة لعوامل قابلة للذوبان. عيبهم الرئيسي هو الأساليب غير القياسية ، واستحالة توحيدهم. أدى التطوير الإضافي لطرق تحديد النشاط البيولوجي للسيتوكينات إلى إنشاء عدد كبير من خطوط الخلايا الحساسة لواحد أو آخر من السيتوكينات ، أو الخطوط متعددة الحساسية. يمكن الآن العثور على معظم هذه الخلايا الحساسة للسيتوكين في قوائم خطوط الخلايا التجارية. على سبيل المثال ، لاختبار IL-1a و b ، يتم استخدام خط الخلية D10S ، لـ IL-2 و IL-15 - خط الخلايا CTLL-2 ، لـ IL-3 ، IL-4 ، IL-5 ، IL-9 ، IL-13 ، GM-CSF - خط الخلية TF-1 ، لـ IL-6 - خط الخلية B9 ، لـ IL-7 - خط الخلية 2E8 ، لـ TNFa و TNFb - خط الخلية L929 ، لـ IFNg - خط الخلية WiDr ، من أجل IL-18 - خط الخلية KG-1.
ومع ذلك ، فإن هذا النهج لدراسة البروتينات المناعية ، إلى جانب المزايا المعروفة ، مثل قياس النشاط البيولوجي الحقيقي للبروتينات الناضجة والنشطة ، والتكاثر العالي في ظل ظروف معيارية ، له عيوبه. وتشمل هذه ، أولاً وقبل كل شيء ، حساسية سلالات الخلايا ليس تجاه سيتوكين واحد ، ولكن للعديد من السيتوكينات ذات الصلة ، والتي تتداخل آثارها البيولوجية. بالإضافة إلى ذلك ، لا يمكن استبعاد إمكانية تحريض إنتاج السيتوكينات الأخرى بواسطة الخلايا المستهدفة ، والتي يمكن أن تشوه المعلمة المختبرة (كقاعدة عامة ، الانتشار ، السمية الخلوية ، الانجذاب الكيميائي). نحن لا نعرف حتى الآن جميع السيتوكينات وليس كل آثارها ؛ لذلك ، فإننا لا نقوم بتقييم السيتوكين نفسه ، ولكن إجمالي النشاط البيولوجي المحدد. وبالتالي ، فإن تقييم النشاط البيولوجي باعتباره النشاط الكلي للوسطاء المختلفين (خصوصية غير كافية) هو أحد عيوب هذه الطريقة. بالإضافة إلى ذلك ، باستخدام خطوط حساسة للسيتوكين ، من المستحيل تحديد الجزيئات المعطلة والبروتينات المرتبطة بها. هذا يعني أن مثل هذه الأساليب لا تعكس الإنتاج الفعلي لعدد من السيتوكينات. عيب آخر مهم لاستخدام خطوط الخلايا هو الحاجة إلى مختبر لزراعة الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، فإن جميع إجراءات نمو الخلايا واحتضانها بالبروتينات والوسائط المدروسة تستغرق وقتًا طويلاً. وتجدر الإشارة أيضًا إلى أن استخدام خطوط الخلايا على المدى الطويل يتطلب تجديدًا أو إعادة اعتماد ، نظرًا لأنه نتيجة للزراعة يمكن أن تتغير وتعديل ، مما قد يؤدي إلى تغيير في حساسيتها للوسطاء وتقليل دقة تحديد النشاط البيولوجي. ومع ذلك ، فإن هذه الطريقة مثالية لاختبار النشاط البيولوجي المحدد للوسطاء المؤتلف.
القياس الكمي للسيتوكينات باستخدام الأجسام المضادة
يتم إطلاق السيتوكينات التي تنتجها الخلايا ذات الكفاءة المناعية وأنواع أخرى من الخلايا في الفضاء خارج الخلية لتنفيذ تفاعلات إشارات paracrine و autocrine. من خلال تركيز هذه البروتينات في مصل الدم أو في بيئة مكيفة ، يمكن للمرء أن يحكم على طبيعة العملية المرضية وزيادة أو نقص وظائف خلايا معينة في المريض.
تعد طرق تحديد السيتوكينات باستخدام أجسام مضادة محددة اليوم أكثر الأنظمة شيوعًا للكشف عن هذه البروتينات. لقد مرت هذه الطرق بسلسلة كاملة من التعديلات باستخدام تسميات مختلفة (النظائر المشعة ، الفلورسنت ، الإضاءة الكهربية ، الإنزيم ، إلخ). إذا كان لطرق النظائر المشعة عددًا من العيوب المرتبطة باستخدام ملصق إشعاعي وإمكانية زمنية محدودة لاستخدام الكواشف المصنفة (نصف العمر) ، فإن طرق الامتصاص المناعي المرتبطة بالإنزيم قد وجدت الاستخدام الأكثر انتشارًا. وهي تستند إلى تصور المنتجات غير القابلة للذوبان للتفاعل الأنزيمي الذي يمتص الضوء بطول موجة معروف ، بكميات تعادل تركيز الحليلة. لربط المواد المراد قياسها ، يتم استخدام الأجسام المضادة المطبقة على قاعدة بوليمر صلبة ، وللتصور ، يتم استخدام الأجسام المضادة المرتبطة بالإنزيمات ، عادةً الفوسفاتاز القلوي أو بيروكسيداز الفجل.
مزايا الطريقة واضحة: إنها دقة تحديد عالية في ظل ظروف معيارية لتخزين الكواشف وتنفيذ الإجراءات والتحليل الكمي وإمكانية التكاثر. تشمل العيوب نطاقًا محدودًا من التركيزات المحددة ، ونتيجة لذلك تعتبر جميع التركيزات التي تتجاوز عتبة معينة مساوية لها. وتجدر الإشارة إلى أن الوقت اللازم لإكمال الطريقة يختلف باختلاف توصيات الشركة المصنعة. ومع ذلك ، على أي حال ، نحن نتحدث عن عدة ساعات مطلوبة لحضانات وغسل الكواشف. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تحديد الأشكال الكامنة والمقيدة من السيتوكينات ، والتي في تركيزها يمكن أن تتجاوز الأشكال الحرة بشكل كبير ، وهي المسؤولة بشكل أساسي عن النشاط البيولوجي للوسيط. لذلك ، من المستحسن استخدام هذه الطريقة مع طرق تقييم النشاط البيولوجي للوسيط.
هناك تعديل آخر لطريقة المقايسة المناعية والذي وجد تطبيقًا واسعًا وهو طريقة التلألؤ الكهربائي (ECL) لتحديد البروتينات ذات الأجسام المضادة الموصوفة بالروثينيوم والبيوتين. تتميز هذه الطريقة بالمزايا التالية مقارنة بالنظائر المشعة والمقايسات المناعية للأنزيمات: سهولة التنفيذ ، وقت تنفيذ قصير للطريقة ، عدم وجود إجراءات غسيل ، حجم عينة صغير ، نطاق كبير من التركيزات المحددة للسيتوكينات في مصل الدم وفي بيئة مكيفة ، حساسية عالية لـ الطريقة وإمكانية استنساخها. الطريقة المدروسة مقبولة للاستخدام في كل من البحث العلمي والسريري.
تم تطوير الطريقة التالية لتقييم السيتوكينات في الوسائط البيولوجية بناءً على تقنية قياس التدفق الفلوري. يسمح لك بتقييم ما يصل إلى مئات البروتينات في عينة في وقت واحد. حاليًا ، تم إنشاء مجموعات تجارية لتحديد ما يصل إلى 17 سيتوكينات. ومع ذلك ، فإن مزايا هذه الطريقة تحدد أيضًا عيوبها. أولاً ، هذا هو الجهد المبذول في اختيار الظروف المثلى لتحديد العديد من البروتينات ، وثانيًا ، يكون إنتاج السيتوكينات ذا طبيعة متتالية مع ذروة الإنتاج في أوقات مختلفة. لذلك ، فإن تحديد عدد كبير من البروتينات في نفس الوقت ليس دائمًا مفيدًا.
المطلب العام لطرق المقايسة المناعية باستخدام ما يسمى ب. "ساندويتش" ، هو اختيار دقيق لزوج من الأجسام المضادة ، مما يسمح بتحديد الشكل الحر أو المرتبط للبروتين الذي تم تحليله ، والذي يفرض قيودًا على هذه الطريقة ، والذي يجب أن يؤخذ في الاعتبار دائمًا عند تفسير البيانات التي تم الحصول عليها. تحدد هذه الطرق إجمالي إنتاج السيتوكينات بواسطة خلايا مختلفة ، وفي الوقت نفسه ، من الممكن الحكم على إنتاج السيتوكينات الخاص بالمستضد بواسطة الخلايا ذات الكفاءة المناعية فقط افتراضيًا.
تم الآن تطوير نظام ELISpot (بقعة مناعية محببة بالإنزيم) ، والذي يقضي إلى حد كبير على هذه العيوب. تسمح هذه الطريقة للفرد بإجراء تقييم شبه كمي لإنتاج السيتوكينات على مستوى الخلايا الفردية. تسمح الدقة العالية لهذه الطريقة للفرد بتقييم إنتاج السيتوكينات الذي يحفزه المستضد ، وهو أمر مهم جدًا لتقييم استجابة مناعية محددة.
الطريقة التالية ، المستخدمة على نطاق واسع للأغراض العلمية ، هي التحديد داخل الخلايا للسيتوكينات عن طريق قياس التدفق الخلوي. مزاياها واضحة. يمكننا تمييز مجموعة الخلايا المنتجة للسيتوكين ظاهريًا و / أو تحديد طيف السيتوكينات التي تنتجها الخلايا الفردية ، مع إمكانية التوصيف الكمي النسبي لهذا الإنتاج. في الوقت نفسه ، فإن الطريقة الموصوفة معقدة نوعًا ما وتتطلب معدات باهظة الثمن.
السلسلة التالية من الطرق ، والتي تُستخدم أساسًا للأغراض العلمية ، هي طرق كيميائية مناعية باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. المزايا واضحة - تحديد إنتاج السيتوكين مباشرة في الأنسجة (في الموقع) ، حيث تحدث تفاعلات مناعية مختلفة. ومع ذلك ، فإن الأساليب المدروسة شاقة للغاية ولا توفر بيانات كمية دقيقة.
ألف الإنترفيرون (IFN):
1. طبيعي >> صفة IFN (الجيل الأول):
2. المؤتلف IFN (الجيل الثاني):
أ) قصير المفعول:
IFN a2b: intron-A
IFN β: أفونيكس وآخرون.
(IFNs pegylated): بيج إنترفيرون
محرضات الإنترفيرون (مضاد للفيروسات):
1... اصطناعي- سيكلوفيرون ، تيلورون ، ديبازول وإلخ.
2. طبيعي- ريدوستين ، إلخ.
الخامس. إنترلوكينز : المؤتلف انترلوكين -2 (رونكوليوكين ، الديسلوكين ، برولوكين ، ) ، إنترلوكين 1-بيتا المؤتلف (بيتاليوكين).
ج. عوامل تحفيز المستعمرات (مولجراموستيم ، إلخ.)
مستحضرات الببتيد
مستحضرات الببتيد الزعتر .
مركبات الببتيد التي تنتجها الغدة الصعترية تحفيز نضج الخلايا اللمفاوية التائية(ثيموبويتين).
عند القيم المنخفضة في البداية ، تزيد مستحضرات الببتيدات النموذجية من عدد الخلايا التائية ونشاطها الوظيفي.
كان مؤسس الجيل الأول من مستحضرات الزعتر في روسيا تاكتيفين، وهو مركب من الببتيدات المستخرجة من الغدة الصعترية للماشية. تشمل المستحضرات التي تحتوي على مركب من الببتيدات الصعترية أيضًا تيمالين ، تيموبتينوغيرها ، وتلك التي تحتوي على مستخلصات الغدة الصعترية - تيموستيمولين وفيلوزين.
مستحضرات الببتيد البقري الغدة الصعترية ثيمالين ، ثيموستيمولينالحقن العضلي ، و taktivin ، تيموبتين- تحت الجلد ، خاصة مع نقص المناعة الخلوية:
مع نقص المناعة T ،
عدوى فيروسية
للوقاية من الالتهابات بالعلاج الاشعاعي والعلاج الكيميائي للاورام.
لا شك أن الفعالية السريرية للجيل الأول من مستحضرات الغدة الزعترية لا شك ، ولكن لها عيبًا واحدًا: فهي تمثل مزيجًا غير مقسم من الببتيدات النشطة بيولوجيًا ، والتي يصعب توحيدها إلى حد ما.
ذهب التقدم في مجال العقاقير من أصل الغدة الصعترية على طول خط إنتاج عقاقير من الأجيال الثانية والثالثة - نظائر اصطناعية لهرمونات الغدة الصعترية الطبيعية أو أجزاء من هذه الهرمونات ذات النشاط البيولوجي.
عقار حديث إيمونوفان -يستخدم هيكسابيبتيد ، وهو نظير اصطناعي لمركز ثيموبويتين النشط ، في حالات نقص المناعة والأورام. يحفز الدواء تكوين IL-2 بواسطة الخلايا ذات الكفاءة المناعية ، ويزيد من حساسية الخلايا الليمفاوية لهذا الليمفوكين ، ويقلل من إنتاج عامل نخر الورم (TNF) ، وله تأثير تنظيمي على إنتاج وسطاء المناعة (الالتهاب) والغلوبولين المناعي.
مستحضرات ببتيد نخاع العظام
المايلوبيدتم الحصول عليها من زراعة خلايا نخاع العظام في الثدييات (عجول ، خنازير). ترتبط آلية عمل الدواء بتحفيز التكاثر والنشاط الوظيفي للخلايا B و T.
في الجسم يعتبر هدف هذا الدواء الخلايا اللمفاوية ب.في حالة انتهاك تكوين المناعة أو تكوين الدم ، يؤدي إدخال النخاع العظمي إلى زيادة النشاط الانقسامي العام لخلايا نخاع العظام واتجاه تمايزها نحو الخلايا الليمفاوية البائية الناضجة.
يستخدم Myelopid في العلاج المعقد لحالات نقص المناعة الثانوية مع الآفة السائدة للوصلة الخلطية للمناعة ، للوقاية من المضاعفات المعدية بعد الجراحة ، والصدمات ، والتهاب العظم والنقي ، لأمراض الرئة غير النوعية ، تقيح الجلد المزمن. الآثار الجانبية للدواء هي الدوخة ، والضعف ، والغثيان ، واحتقان وألم في موقع الحقن.
جميع الأدوية في هذه المجموعة هي بطلان في النساء الحوامل ، و myelopid و imunofan هي بطلان في وجود صراع Rh بين الأم والجنين.
مستحضرات الغلوبولين المناعي
الغلوبولين المناعي البشري
أ) الغلوبولين المناعي للإعطاء العضلي
غير محدد:الغلوبولين المناعي البشري الطبيعي
محدد:الغلوبولين المناعي البشري ضد التهاب الكبد B ، الغلوبولين المناعي البشري المضاد للمكورات العنقودية ، الغلوبولين المناعي البشري للكزاز ، الغلوبولين المناعي البشري ضد التهاب الدماغ الذي ينقله القراد ، الغلوبولين المناعي البشري ضد فيروس داء الكلب ، إلخ.
ب) الغلوبولين المناعي للإعطاء عن طريق الوريد
غير محدد:الغلوبولين المناعي البشري الطبيعي للإعطاء عن طريق الوريد (غابريجلوبين ، إيمونوفينين ، إنتراغلوبين ، هيوماجلوبين)
محدد:الغلوبولين المناعي ضد التهاب الكبد البشري B (Neohepatect) ، البنتاغلوبين (يحتوي على IgM ، IgG ، IgA المضاد للبكتيريا) ، الغلوبولين المناعي ضد الفيروس المضخم للخلايا (cytotect) ، الغلوبولين المناعي البشري ضد التهاب الدماغ الذي ينقله القراد ، مضاد داء الكلب IG ، إلخ.
ج) الغلوبولين المناعي عن طريق الفم:تحضير مركب الغلوبولين المناعي (CIP) للإعطاء المعوي في حالات العدوى المعوية الحادة ؛ الغلوبولين المناعي المضاد لفيروس الروتا للإعطاء عن طريق الفم.
الجلوبولينات المناعية غير المتجانسة:
الغلوبولين المناعي لداء الكلب من مصل الحصان ، مصل الحصان متعدد التكافؤ المضاد للتقرح ، إلخ.
يتم استخدام مستحضرات الغلوبولين المناعي غير المحدد في حالات نقص المناعة الأولية والثانوية ، وتحضيرات الغلوبولين المناعي المحدد للعدوى المناسبة (لأغراض علاجية أو وقائية).
السيتوكينات والمستحضرات القائمة عليها
يتم تنظيم الاستجابة المناعية المتقدمة بواسطة السيتوكينات - مجمع معقد من جزيئات المناعة الذاتية، والتي هي الأساس لإنشاء مجموعة كبيرة من الأدوية المعدلة للمناعة الطبيعية والمترابطة.
الإنترفيرون (IFN):
1. طبيعي >> صفة IFN (الجيل الأول):
ألفيرونات: الكريات البيض البشرية IFN ، إلخ.
Betaferons: الخلايا الليفية البشرية IFN وغيرها.
2. المؤتلف IFN (الجيل الثاني):
أ) قصير المفعول:
IFN a2a: ريفيرون ، فيفيرون ، إلخ.
IFN a2b: intron-A
IFN β: أفونيكس وآخرون.
ب) العمل المطول(IFNs pegylated): peginterferon (IFN a2b + Polyethylene glycol) ، إلخ.
الاتجاه الرئيسي لعمل عقاقير IFN هو الخلايا اللمفاوية التائية (الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا).
يتم الحصول على الإنترفيرون الطبيعي في مزرعة من كريات الدم البيضاء في دم المتبرع (في مزرعة الخلايا الليمفاوية والخلايا الأخرى) تحت تأثير فيروس محفز.
يتم إنتاج الإنترفيرون المؤتلف بواسطة طريقة الهندسة الوراثية - عن طريق زراعة سلالات بكتيرية تحتوي في أجهزتها الوراثية على بلازميد مؤتلف جزء من جين الإنترفيرون البشري.
للإنترفيرون تأثيرات مضادة للفيروسات ومضادة للأورام ومعدلة للمناعة.
كعوامل مضادة للفيروسات ، تعد مستحضرات الإنترفيرون أكثر فاعلية في علاج أمراض العين الهربسية (محليًا على شكل قطرات ، تحت الملتحمة) ، الهربس البسيط الموضعي على الجلد ، الأغشية المخاطية والأعضاء التناسلية ، الهربس النطاقي (محليًا على شكل هيدروجيل- مرهم أساس) ، التهاب الكبد الفيروسي الحاد والمزمن B و C (بالحقن ، عن طريق المستقيم في التحاميل) ، في العلاج والوقاية من الأنفلونزا والالتهابات الفيروسية التنفسية الحادة (عن طريق الأنف في شكل قطرات). في عدوى فيروس العوز المناعي البشري ، تعمل مستحضرات الإنترفيرون المؤتلفة على تطبيع المعلمات المناعية ، وتقلل من شدة مسار المرض في أكثر من 50٪ من الحالات ، وتسبب انخفاضًا في مستوى الفيروس ومحتوى علامات المصل للمرض. في الإيدز ، يتم إجراء علاج مركب مع أزيدوثيميدين.
يرتبط التأثير المضاد للأورام لمستحضرات الإنترفيرون بالتأثير المضاد للتكاثر وتحفيز نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية. تستخدم IFN-alpha و IFN-alpha 2a و IFN-alpha-2b و IFN-alpha-n1 و IFN-beta كعوامل مضادة للورم.
يستخدم IFN-beta-lb كمنظم مناعي في التصلب المتعدد.
الاستعدادات الانترفيرون تسبب مماثلة آثار جانبية... تتميز بمتلازمة تشبه الانفلونزا. تغيرات في الجهاز العصبي المركزي: دوار ، تشوش الرؤية ، تخليط ، اكتئاب ، أرق ، تنمل ، رعشة. من الجهاز الهضمي: فقدان الشهية والغثيان. من جانب الجهاز القلبي الوعائي ، من الممكن ظهور أعراض قصور القلب ؛ من الجهاز البولي - بروتينية. على جزء من نظام المكونة للدم - قلة الكريات البيض العابرة. قد يحدث أيضًا طفح جلدي ، وحكة ، وثعلبة ، وعجز مؤقت ، ونزيف في الأنف.
محرضات الإنترفيرون (مضاد للفيروسات):
1. اصطناعي - سيكلوفرون ، تيلورون ، بولودان ، إلخ.
2. طبيعي >> صفة - ريدوستين ، إلخ.
محرضات الإنترفيرون هي أدوية تعزز تخليق الإنترفيرون الداخلي. هذه الأدوية لها مزايا عديدة على الإنترفيرون المؤتلف. ليس لديهم نشاط مستضدي. لا يتسبب التوليف المحفّز للإنترفيرون الداخلي في حدوث فرط فيروتين الدم.
تيلورون(أميكسين) يشير إلى مركبات اصطناعية منخفضة الوزن الجزيئي ، وهو محفز فموي للإنترفيرون. تمتلك مجموعة واسعة من النشاط المضاد للفيروسات ضد فيروسات DNA و RNA. كعامل مضاد للفيروسات والمناعة ، يتم استخدامه للوقاية والعلاج من الأنفلونزا ، والتهابات الجهاز التنفسي الفيروسية الحادة ، والتهاب الكبد A ، لعلاج التهاب الكبد الفيروسي ، والهربس البسيط (بما في ذلك الجهاز البولي التناسلي) والهربس النطاقي ، في العلاج المعقد لعدوى المتدثرة ، الأمراض العصبية والفيروسية المعدية والحساسية المصحوبة بنقص المناعة الثانوي. الدواء جيد التحمل. أعراض عسر الهضم ، قشعريرة قصيرة المدى ، زيادة النغمة العامة ممكنة ، والتي لا تتطلب التوقف عن تناول الدواء.
بولودانعبارة عن مركب بولي نيوكليوتيد صناعي حيوي يتكون من أحماض عديد الأدينليك وعديد اليوريديليك (بنسب متساوية المولي). الدواء له تأثير مثبط واضح على فيروسات الهربس البسيط. يتم استخدامه على شكل قطرات وحقن للعين تحت الملتحمة. يوصف هذا الدواء للبالغين لعلاج أمراض العين الفيروسية: التهاب الملتحمة الهربسي والفيروسي الغدي ، التهاب القرنية والملتحمة ، التهاب القرنية والتهاب القرنية الهدبي (التهاب القرنية) ، التهاب القزحية والجسم الهدبي ، التهاب المشيمية والشبكية ، التهاب العصب البصري.
آثار جانبيةنادرًا ما تحدث وتتجلى في تطور الحساسية: حكة وإحساس بجسم غريب في العين.
سيكلوفرون- محفز الإنترفيرون منخفض الوزن الجزيئي. لها تأثيرات مضادة للفيروسات ، مناعية ومضادة للالتهابات. Cycloferon فعال ضد فيروسات التهاب الدماغ التي تنقلها القراد ، والهربس ، والفيروس المضخم للخلايا ، وفيروس نقص المناعة البشرية ، وما إلى ذلك. وله تأثير مضاد للكلاميديا. فعال لأمراض النسيج الضام الجهازية. تم تحديد التأثير الإشعاعي والمضاد للالتهابات للدواء.
أربيدولتوصف داخليا للوقاية والعلاج من الأنفلونزا والتهابات الجهاز التنفسي الحادة الأخرى الفيروسية ، وكذلك لأمراض الهربس.
إنترلوكينز:
المؤتلف IL-2 (الديسلوكين ، البرولوكين ، الرونكوليوكين ) ، IL-1beta المؤتلف ( بيتالوكين).
تتميز مستحضرات السيتوكين ذات الأصل الطبيعي ، والتي تحتوي على مجموعة كبيرة إلى حد ما من السيتوكينات الالتهابية والمرحلة الأولى من الاستجابة المناعية ، بتأثير متعدد الأوجه على جسم الإنسان. تعمل هذه الأدوية على الخلايا المشاركة في الالتهاب والتجدد والاستجابة المناعية.
الديسلوكين- نظير مؤتلف من IL-2. له تأثير مناعي ومضاد للورم. ينشط المناعة الخلوية. يعزز تكاثر الخلايا الليمفاوية التائية ومجموعات الخلايا المعتمدة على IL-2. يزيد من السمية الخلوية للخلايا الليمفاوية والخلايا القاتلة التي تتعرف على الخلايا السرطانية وتدمرها. يعزز إنتاج إنترفيرون جاما ، TNF ، IL-1. يتم استخدامه لسرطان الكلى.
بيتالوكين- المؤتلف الإنسان IL-1 بيتا. يحفز الكريات البيض والدفاع المناعي. يتم إعطاؤه تحت الجلد أو عن طريق الوريد لعمليات قيحية مع نقص المناعة ، قلة الكريات البيض نتيجة العلاج الكيميائي ، للأورام.
رونكوليوكين- يتم إعطاء المستحضر المؤتلف للإنترلوكين 2 عن طريق الوريد للإنتان المصحوب بنقص المناعة ، وكذلك لعلاج سرطان الكلى.
عوامل تحفيز المستعمرات:
مولجراموستيم(Leukomax) هو تحضير مؤتلف لعامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة البشرية. يحفز الكريات البيض ، له نشاط مناعي. يعزز تكاثر وتمايز السلائف ، ويزيد من محتوى الخلايا الناضجة في الدم المحيطي ، ونمو الخلايا المحببة ، وحيدات ، والضامة. يزيد من النشاط الوظيفي للعدلات الناضجة ، ويعزز البلعمة والتمثيل الغذائي التأكسدي ، ويوفر آليات البلعمة ، ويزيد من السمية الخلوية ضد الخلايا الخبيثة.
فيلجراستيم(نيوبوجين) عبارة عن تحضير مؤتلف لعامل تحفيز مستعمرة محببات الإنسان. ينظم Filgrastim إنتاج العدلات ودخولها إلى الدم من النخاع العظمي.
لينوجراستيم- مستحضر مؤتلف من عامل تحفيز مستعمرة المحببات البشرية. إنه بروتين مكرر للغاية. وهو جهاز مناعي ومحفز لتكوين الكريات البيض.
المنشطات المناعية الاصطناعية: ليفاميزول ، إيزوبرينزين بولي أوكسيديونيوم ، غالافيت.
ليفاميزول(ديكاريس) ، أحد مشتقات الإيميدازول ، يستخدم كمنشط مناعي ، وكذلك عامل مضاد للديدان في داء الصفر. ترتبط خصائص التحفيز المناعي للليفاميزول بزيادة نشاط الضامة والخلايا اللمفاوية التائية.
يوصف ليفاميزول داخليًا لعدوى الهربس المتكررة والتهاب الكبد الفيروسي المزمن وأمراض المناعة الذاتية (التهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية ومرض كرون). يستخدم الدواء أيضًا لأورام الأمعاء الغليظة بعد العلاج الجراحي أو الإشعاعي أو الدوائي للأورام.
إيزوبرينوزين- مستحضر يحتوي على إينوزين. يحفز نشاط الضامة ، إنتاج الإنترلوكينات ، تكاثر الخلايا اللمفاوية التائية.
خصص من الداخل للعدوى الفيروسية والالتهابات المزمنة في الجهاز التنفسي والمسالك البولية ونقص المناعة.
بوليوكسيدونيوم- مركب بوليمر اصطناعي قابل للذوبان في الماء. الدواء له تأثير منشط للمناعة وإزالة السموم ، ويزيد من مقاومة الجسم المناعية ضد العدوى المحلية والمعممة. ينشط البولي أوكسيديونيوم جميع عوامل المقاومة الطبيعية: خلايا نظام أحادية الخلية ، العدلات والخلايا القاتلة الطبيعية ، مما يزيد من نشاطها الوظيفي بالمعدلات المنخفضة في البداية.
جالافيت- مشتق من فثالهيدرازيد. تكمن خصوصية هذا الدواء في وجود ليس فقط خصائص مناعية ، ولكن أيضًا خصائص مضادة للالتهابات واضحة.
أدوية الفئات الدوائية الأخرى ذات النشاط المناعي
1. المحولات والمستحضرات العشبية (المستحضرات النباتية):مستحضرات القنفذية (مناعية) ، الإليوثروكسوكوس ، الجينسنغ ، الروديولا الوردية ، إلخ.
2. الفيتامينات:حمض الأسكوربيك (فيتامين ج) ، أسيتات توكوفيرول (فيتامين إي) ، أسيتات الريتينول (فيتامين أ) (انظر قسم "الفيتامينات").
مستحضرات إشنسالها خصائص مناعية ومضادة للالتهابات. عندما تؤخذ عن طريق الفم ، تزيد هذه الأدوية من نشاط البلعمة للبلاعم والعدلات ، وتحفز إنتاج إنترلوكين 1 ، ونشاط T-helpers ، وتمايز الخلايا اللمفاوية البائية.
تستخدم مستحضرات إشنسا في حالات نقص المناعة والأمراض الالتهابية المزمنة. خاصه، مناعيتوصف عن طريق الفم في قطرات للوقاية والعلاج من التهابات الجهاز التنفسي الحادة ، وكذلك مع العوامل المضادة للبكتيريا لالتهابات الجلد والجهاز التنفسي والمسالك البولية.
المبادئ العامة لاستخدام المنشطات المناعية في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة الثانوي
يبدو أن الاستخدام الأكثر تبريرًا للمنشطات المناعية يكون في حالة نقص المناعة ، والذي يتجلى في زيادة المراضة المعدية. يظل الهدف الرئيسي من الأدوية المنشطة للمناعة هو نقص المناعة الثانوي ، والذي يتجلى في تكرار تكرار الأمراض المعدية والالتهابية التي يصعب علاجها من جميع المواقع وأي مسببات. في قلب كل عملية معدية والتهابات مزمنة توجد تغيرات في جهاز المناعة ، والتي تعد أحد أسباب استمرار هذه العملية.
· توصف الأدوية المعدلة للمناعة في العلاج المركب بالتزامن مع المضادات الحيوية ، ومضادات الفطريات ، ومضادات الطفيليات ، ومضادات الفيروسات.
· عند تنفيذ إجراءات إعادة التأهيل المناعي ، لا سيما في حالة التعافي غير الكامل بعد الإصابة بمرض مُعدٍ حاد ، يمكن استخدام مُعدِّلات المناعة كعلاج وحيد.
· يُنصح باستخدام مُعدِّلات المناعة على خلفية المراقبة المناعية ، والتي يجب إجراؤها بغض النظر عن وجود أو عدم وجود تغييرات أولية في جهاز المناعة.
· يمكن وصف الأدوية المعدلة للمناعة التي تعمل على الوصلة البلعمية للمناعة للمرضى الذين يعانون من اضطرابات محددة وغير مكتشفة في الحالة المناعية ، أي أساس استخدامها هو الصورة السريرية.
انخفاض في أي معلمة للمناعة ، تم الكشف عنه خلال دراسة التشخيص المناعي في شخص سليم عمليًا ، ليسبالضرورةهو أساس تعيين العلاج المناعي.
أسئلة المراقبة:
1. ما هي المنشطات المناعية ، ما هي مؤشرات العلاج المناعي ، ما هي أنواع حالات نقص المناعة مقسمة؟
2. تصنيف مناعة وفقا للانتقائية التفضيلية للعمل؟
3. المنشطات المناعية من أصل جرثومي ونظائرها الاصطناعية ، وخصائصها الدوائية ، ودواعي استخدامها ، وموانع الاستعمال ، والآثار الجانبية؟
4. المنشطات المناعية الذاتية ونظائرها الاصطناعية ، خصائصها الدوائية ، مؤشرات للاستخدام ، موانع الاستعمال ، الآثار الجانبية؟
5. مستحضرات ببتيدات الغدة الصعترية ونخاع العظام ، خصائصها الدوائية ، مؤشرات للاستخدام ، موانع الاستعمال ، الآثار الجانبية؟
6. محضرات الغلوبولين المناعي والإنترفيرون (IFN) ، خصائصها الدوائية ، مؤشرات للاستخدام ، موانع الاستعمال ، الآثار الجانبية؟
7. مستحضرات محرضات الإنترفيرون (interferonogens) ، خصائصها الدوائية ، مؤشرات للاستخدام ، موانع الاستعمال ، الآثار الجانبية؟
8. محضرات الانترلوكينات وعوامل تنشيط المستعمرات ، خصائصها الدوائية ، مؤشرات للاستخدام ، موانع الاستعمال ، الآثار الجانبية؟
9. منبهات المناعة الاصطناعية ، خصائصها الدوائية ، مؤشرات للاستخدام ، موانع الاستعمال ، الآثار الجانبية؟
10. الأدوية من الفئات الدوائية الأخرى ذات النشاط المناعي والمبادئ العامة لاستخدام المنشطات المناعية في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة الثانوي؟
3. السيتوكينات: الخصائص العامة ، التصنيف. إنترلوكينز.
السيتوكيناتهي وسطاء الببتيد التي تفرزها الخلايا المنشطة التي تنظم التفاعلات وتنشط جميع روابط SI نفسها وتؤثر على الأعضاء والأنسجة المختلفة. الخصائص العامة السيتوكينات: 1. بروتينات سكرية. 2. تؤثر على الخلية نفسها ومحيطها المباشر. هذه جزيئات قصيرة المدى .3. يتصرفون في الحد الأدنى من التركيزات. 4. السيتوكينات لها مستقبلات محددة مقابلة على سطح الخلية 5. آلية عمل السيتوكينات هي إرسال إشارة بعد التفاعل مع مستقبل من غشاء الخلية إلى أجهزتها الوراثية. في هذه الحالة ، يتغير التعبير عن البروتينات الخلوية مع تغير وظيفة الخلية (على سبيل المثال ، يتم إطلاق السيتوكينات الأخرى). تنقسم السيتوكينات إلى عدة مجموعات رئيسية. .1. إنترلوكينز (IL) 2. الإنترفيرون 3. مجموعة من عوامل نخر الورم (TNF) 4. مجموعة من العوامل المحفزة للمستعمرات (على سبيل المثال ، عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة - الضامة - GM-CSF) 5. مجموعة عوامل النمو (عامل النمو البطاني ، عامل نمو الأعصاب ، الخ) 6. كيموكينيس ... يُطلق على السيتوكينات ، التي تفرزها بشكل أساسي خلايا الجهاز المناعي ، الإنترلوكينات (IL) - عوامل التفاعل بين الخلايا الصبغية. وهي مرقمة بالترتيب (IL-1 - IL-31). يتم إطلاقها بواسطة الكريات البيض عندما يتم تحفيزها بواسطة المنتجات الميكروبية ومستضدات أخرى. يفرز IL-1 بواسطة البلاعم والخلايا المتغصنة ، ويسبب زيادة في درجة الحرارة ، ويحفز وينشط الخلايا الجذعية ، والخلايا اللمفاوية التائية ، والعدلات ، ويشارك في تطور الالتهاب. يوجد في شكلين - IL-1a و IL-1b. يتم إفراز IL-2 بواسطة T-helpers (بشكل رئيسي النوع 1 ، Th1) ويحفز انتشار وتمايز الخلايا الليمفاوية T و B ، NKC ، وحيدات. IL-3 هو أحد العوامل الرئيسية المكونة للدم ، ويحفز انتشار وتمايز السلائف المبكرة لتكوين الدم ، الضامة ، البلعمة. IL-4 - عامل نمو للخلايا الليمفاوية B ، يحفز انتشارها في مرحلة مبكرة من التمايز ؛ تفرز الخلايا الليمفاوية التائية والخلايا القاعدية من النوع 2. IL-5 يحفز نضج الحمضات ، الخلايا القاعدية وتخليق الغلوبولين المناعي بواسطة الخلايا اللمفاوية البائية ، التي تنتجها الخلايا اللمفاوية التائية تحت تأثير المستضدات. IL-6 هو سيتوكين له تأثيرات متعددة ، تطلقه الخلايا اللمفاوية التائية والضامة والعديد من الخلايا خارج الجهاز المناعي ، ويحفز نضوج الخلايا الليمفاوية B إلى خلايا البلازما ، وتطور الخلايا التائية وتكوين الدم ، وينشط الالتهاب. IL-7 هو عامل مكون لمفاوي ، ينشط تكاثر سلائف الخلايا الليمفاوية ، ويحفز تمايز الخلايا التائية ، ويتكون من الخلايا اللحمية ، وكذلك الخلايا القرنية وخلايا الكبد وخلايا الكلى الأخرى. IL-8 هو منظم للتجديد الكيميائي للعدلات والخلايا التائية (كيموكين) ؛ تفرزها الخلايا التائية ، وحيدات ، البطانة. ينشط العدلات ، ويسبب هجرتها الموجهة ، والالتصاق ، وإطلاق الإنزيمات وأنواع الأكسجين التفاعلية ، ويحفز الانجذاب الكيميائي للخلايا اللمفاوية التائية ، وتحلل الخلايا القاعدية ، والتصاق الضامة ، وتكوين الأوعية. تفرز الخلايا الليمفاوية التائية IL-10 (النوع 2 المساعد Tx2 ومساعدات T التنظيمية - Tr). يمنع إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (IL-1 ، IL-2 ، TNF ، إلخ.) IL-11 - التي تنتجها الخلايا اللحمية لنخاع العظم ، العامل المكون للدم ، يعمل بشكل مشابه لـ IL-3. IL-12 - المصدر - الخلايا الوحيدات الضامة ، الخلايا المتغصنة تسبب تكاثر الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة والخلايا القاتلة الطبيعية ، مما يعزز تأثير IL-2. IL-13 - تفرزها الخلايا الليمفاوية التائية ، وتنشط تمايز الخلايا البائية IL-18 - التي تنتجها الخلايا الوحيدة والخلايا الضامة ، والخلايا المتغصنة ، وتحفز النوع الأول من المساعدين T وإنتاجها من جاما إنترفيرون ، وتثبط تخليق IgE.
السيتوكينات هي نوع خاص من البروتين يمكن إنتاجه في الجسم عن طريق الخلايا المناعية والخلايا في الأعضاء الأخرى. يمكن إنشاء معظم هذه الخلايا بواسطة الكريات البيض.
بمساعدة السيتوكينات ، يمكن للجسم نقل معلومات مختلفة بين خلاياه. تدخل هذه المادة إلى سطح الخلية ويمكنها الاتصال بمستقبلات أخرى ، وتنقل إشارة.
يتم تشكيل هذه العناصر وتخصيصها بسرعة. يمكن أن تشارك الأقمشة المختلفة في إنشائها. أيضا ، يمكن أن يكون للسيتوكينات تأثير معين على الخلايا الأخرى. يمكن أن يعزز كل منهما عمل الآخر ويقلل من ذلك.
يمكن لمثل هذه المادة أن تظهر نشاطها حتى عندما يكون تركيزها في الجسم صغيرًا. أيضا ، يمكن أن يؤثر السيتوكين على تكوين العديد من الأمراض في الجسم. بمساعدتهم ، ينفذ الأطباء طرقًا مختلفة لفحص المريض ، على وجه الخصوص ، في علم الأورام والأمراض المعدية.
يجعل السيتوكين من الممكن تشخيص السرطان بدقة ، وبالتالي غالبًا ما يستخدم في علم الأورام لتحديد التشخيص المتبقي. يمكن لمثل هذه المادة أن تتطور بشكل مستقل وتتكاثر في الجسم ، دون أن تؤثر على عملها. بمساعدة هذه العناصر ، يتم تسهيل أي فحص للمريض ، بما في ذلك في علم الأورام.
يلعبون دورًا مهمًا في الجسم ولديهم العديد من الوظائف. بشكل عام ، يتمثل عمل السيتوكينات في نقل المعلومات من خلية إلى أخرى والتأكد من تنسيق عملها. لذلك ، على سبيل المثال ، يمكنهم:
- تنظيم الاستجابات المناعية.
- شارك في تفاعلات المناعة الذاتية.
- تنظيم عمليات الالتهاب.
- شارك في عمليات الحساسية.
- تحديد عمر الخلايا.
- يشارك في مجرى الدم.
- تنسيق تفاعلات أجهزة الجسم عند تعرضها للمنبهات.
- توفير مستوى من التأثيرات السامة على الخلية.
- الحفاظ على التوازن.
لقد وجد الأطباء أن السيتوكينات قادرة على المشاركة ليس فقط في عملية المناعة. يشاركون أيضًا في:
- المسار الطبيعي للوظائف المختلفة.
- عملية الإخصاب.
- الحصانة الخلطية.
- عمليات الاسترداد.
تصنيف السيتوكين
اليوم ، يعرف العلماء أكثر من مائتي نوع من هذه العناصر. لكن الأنواع الجديدة يتم اكتشافها باستمرار. لذلك ، لتحسين عملية فهم هذا النظام ، توصل الأطباء إلى تصنيف لهم. هو - هي:
- تنظيم العمليات الالتهابية.
- الخلايا المنظمة للمناعة.
- تنظيم المناعة الخلطية.
أيضًا ، فإن تصنيف السيتوكينات يحدد مسبقًا وجود سلالات معينة في كل فئة. للتعرف عليهم بشكل أكثر دقة ، تحتاج إلى إلقاء نظرة على المعلومات الموجودة على الشبكة.
الالتهابات والسيتوكينات
في بداية الالتهاب ، يبدأ الجسم في إنتاج السيتوكينات. يمكن أن تؤثر على الخلايا القريبة ونقل المعلومات بينها. أيضا ، من بين السيتوكينات ، يمكنك العثور على تلك التي تمنع تطور الالتهاب. يمكن أن تسبب تأثيرات مشابهة لمظاهر الأمراض المزمنة.
السيتوكينات المضادة للالتهابات
يمكن أن تنتج الخلايا الليمفاوية والأنسجة مثل هذه الأجسام. السيتوكينات نفسها وبعض مسببات الأمراض المعدية يمكن أن تحفز الإنتاج. مع إطلاق كبير من هذه الأجسام ، يحدث التهاب موضعي. بمساعدة بعض المستقبلات ، يمكن أيضًا أن تشارك خلايا أخرى في عملية الالتهاب. يبدأ كل منهم أيضًا في إنتاج السيتوكينات.
السيتوكينات الالتهابية الرئيسية هي TNF-alpha و IL-1. يمكن أن تلتصق بجدران الأوعية الدموية ، وتخترق مجرى الدم ثم تنتشر معها في جميع أنحاء الجسم. يمكن لمثل هذه العناصر تصنيع الخلايا التي تنتجها الخلايا الليمفاوية وتؤثر على بؤر الالتهاب ، مما يوفر الحماية.
كما يمكن لعامل TNF-alpha و IL-1 تحفيز عمل الأنظمة المختلفة والتسبب في حوالي 40 عملية أخرى نشطة في الجسم. في هذه الحالة ، يمكن ممارسة تأثير السيتوكينات على جميع أنواع الأنسجة والأعضاء.
السيتوكينات المضادة للالتهابات
يمكن للسيتوكينات المضادة للالتهابات التحكم في السيتوكينات المذكورة أعلاه. لا يمكنهم تحييد تأثيرات السابق فحسب ، بل يمكنهم أيضًا تصنيع البروتينات.
عندما تحدث عملية الالتهاب ، فإن كمية هذه السيتوكينات هي نقطة مهمة. يعتمد تعقيد مسار علم الأمراض ومدته وأعراضه إلى حد كبير على التوازن. بمساعدة السيتوكينات المضادة للالتهابات يتحسن تخثر الدم ، ويتم إنتاج الإنزيمات وتشكيل تندب الأنسجة.
المناعة والسيتوكينات
في جهاز المناعة ، تلعب كل خلية دورًا مهمًا. من خلال تفاعلات معينة ، يمكن للسيتوكينات التحكم في تفاعل الخلايا. هم الذين يمكنهم من تبادل المعلومات الهامة.
تكمن خصوصية السيتوكينات في أنها تتمتع بالقدرة على نقل الإشارات المعقدة بين الخلايا وقمع أو تنشيط معظم العمليات في الجسم. بمساعدة السيتوكينات ، يتفاعل جهاز المناعة والآخرين.
عندما ينقطع الاتصال ، تموت الخلايا. هذه هي الطريقة التي تظهر بها الأمراض المعقدة في الجسم. تعتمد نتيجة المرض إلى حد كبير على ما إذا كانت السيتوكينات في العملية ستكون قادرة على إقامة اتصال بين الخلايا ومنع دخول العامل الممرض إلى الجسم.
عندما لا يكون رد الفعل الدفاعي للجسم كافياً لمقاومة الأمراض ، تبدأ السيتوكينات في تنشيط الأعضاء والأنظمة الأخرى التي تساعد الجسم على مكافحة العدوى.
عندما تمارس السيتوكينات تأثيرها على الجهاز العصبي المركزي ، فإن جميع ردود الفعل البشرية تتغير ، ويتم تصنيع الهرمونات والبروتينات. لكن هذه التغييرات ليست دائمًا عشوائية. إما أنها مطلوبة للحماية ، أو تبديل الجسم لمحاربة الأمراض.
التحليلات
يتطلب تحديد السيتوكينات في الجسم اختبارات معقدة على المستوى الجزيئي. بمساعدة مثل هذا الاختبار ، يمكن للمتخصص تحديد الجينات متعددة الأشكال ، والتنبؤ بمظهر ومسار مرض معين ، وتطوير خطة وقائية للأمراض ، وما إلى ذلك. كل هذا يتم على أساس فردي بحت.
لا يمكن العثور على الجين متعدد الأشكال إلا في 10٪ من سكان العالم. في مثل هؤلاء الأشخاص ، يمكن ملاحظة زيادة نشاط المناعة أثناء العمليات أو الأمراض المعدية ، بالإضافة إلى التأثيرات الأخرى على الأنسجة.
عند اختبار هؤلاء الأفراد ، غالبًا ما يتم اكتشاف خلايا kipper في الجسم. والتي يمكن أن تسبب تقيحاً بعد الإجراءات المذكورة أعلاه أو اضطرابات إنتانية. أيضا ، زيادة نشاط المناعة في بعض الحالات في الحياة يمكن أن يتداخل مع الشخص.
لاجتياز الاختبار ، لا تحتاج إلى الاستعداد له بشكل خاص. للتحليل ، سوف تحتاج إلى أخذ جزء من الغشاء المخاطي من الفم.
حمل
أظهرت الدراسات أن المرأة الحامل اليوم قد يكون لديها ميل متزايد في الجسم لتشكيل جلطات دموية. يمكن أن يتسبب هذا في إنهاء الحمل أو إصابة الجنين.
عندما يبدأ الجين عند حمل جنين في التحور في جسم الأم ، فإن هذا في 100٪ من الحالات يصبح سبب وفاة الطفل. في هذه الحالة ، لمنع ظهور هذا المرض ، سيكون من الضروري فحص الأب أولاً.
هذه الاختبارات هي التي تساعد على التنبؤ بمسار الحمل واتخاذ إجراءات كلما أمكن ذلك من مظاهر أمراض معينة. إذا كان خطر الإصابة بعلم الأمراض مرتفعًا ، فقد يتم تأجيل عملية الحمل إلى فترة أخرى ، يحتاج خلالها والد أو والدة الطفل الذي لم يولد بعد إلى الخضوع لعلاج شامل.
تحميل ...