Farmakokinetika je dio kliničke farmakologije koji proučava načine primjene, biotransformaciju, vezivanje za proteine krvi, distribuciju i izlučivanje lijekova (JIC).
Jedan od glavnih pokazatelja koji određuju farmakološki učinak je koncentracija lijekova u receptorskoj regiji, međutim ne može se ustanoviti u uvjetima cijelog organizma. Eksperimentalno je dokazano da u većini slučajeva postoji korelacija između koncentracije lijeka u krvi i njegovog sadržaja u drugim biološkim tekućinama i tkivima (slika 1-1).
Stoga se za utvrđivanje farmakokinetičkih parametara lijeka proučava njegov sadržaj u krvi. Kako bi se stekla odgovarajuća predodžba o ulasku lijeka u krv i izlučivanju iz tijela, sadržaj lijeka u krvnoj plazmi se dugo određuje pomoću tekućinske ili plinsko-tekućinske hromatografije, radioimunološkog i enzimskog imunološkog testa te spektrofotometrijske metode . Na temelju dobivenih podataka, ucrtan je grafikon (farmakokinetička krivulja) koji bilježi vrijeme ispitivanja na osi apscise i koncentraciju lijeka u krvnoj plazmi na osi ordinata.
Zbog složenosti opisa detalja procesa distribucije lijeka u svim organima i tkivima, organizam je konvencionalno predstavljen kao jedan ili više dijelova (komora) izoliranih propusnom membranom, u kojoj se lijek distribuira. Ova vrsta modeliranja naziva se komorno modeliranje. Za centralnu komoru obično se uzima krv i dobro opskrbljeni organi (srce, pluća, jetra, bubrezi, endokrine žlijezde), za perifernu - manje intenzivno opskrbljeni organi i tkiva (mišići, koža, masno tkivo). U tim komorama lijek se distribuira različitim brzinama: brže - u centralnom, sporije - u perifernom. Najjednostavniji je model s jednom komorom, kada se pretpostavlja da se nakon primjene lijeka njegova koncentracija smanjuje prema monoeksponencijalnom zakonu. U skladu sa zakonima linearne kinetike, brzina promjene količine lijeka u komori je proporcionalna njegovoj količini u ovoj komori.
Prividni volumen distribucije (V d) je hipotetički volumen tjelesne tekućine potreban za ravnomjernu raspodjelu cijele količine lijekova (injektirana doza) u koncentraciji sličnoj onoj u krvnoj plazmi. Ovaj pokazatelj se mjeri u l / kg. Kada se primjenjuje intravenozno, volumen distribucije jednak je omjeru doze lijeka i njegove početne koncentracije u krvi.
Visoke vrijednosti volumena distribucije ukazuju na to da JIC aktivno prodire u biološke tekućine i tkiva. Štoviše, ako je JIC aktivno vezan, na primjer, masnim tkivom, njegova koncentracija u krvi može gotovo trenutačno postati vrlo niska, a volumen distribucije doseći će nekoliko stotina litara, premašujući stvarni volumen tjelesnih tekućina. Stoga se ovaj pokazatelj naziva prividni volumen distribucije.
Volumen distribucije ovisi o različitim faktorima.
· Fizičko -hemijska svojstva lijekova (molekulska masa, stepen jonizacije i polariteta, rastvorljivost u vodi i mastima) utiču na njegov prolaz kroz membrane.
· Fiziološki faktori (starost, spol, ukupna količina masnog tkiva u tijelu). Na primjer, kod starijih osoba i novorođenčadi, V d je smanjen.
· Patološka stanja, posebno bolesti jetre, bubrega, kardiovaskularnog sistema (CVS).
Maksimalna koncentracija (C max) i vrijeme početka maksimalne koncentracije (T max). Kad lijek uđe u sistemsku cirkulaciju (u slučaju ekstravaskularne primjene), njegova koncentracija postupno raste, dostižući vrijednost (C max) u trenutku T max, a zatim počinje opadati.
Ako je proces apsorpcije linearan (brzina procesa je direktno proporcionalna količini lijekova u sistemu), brzinu ovog procesa karakteriše konstanta apsorpcije (k abs), mjerena u satima i izračunava se na pola -apsorpcijski period (T 1/2) - vrijeme tijekom kojeg je 1/2 primijenjene doze lijeka.
Bioraspoloživost (F) je dio doze lijeka (u%) koji je dostigao sistemsku cirkulaciju nakon ekstravaskularne primjene (u ovom slučaju ne dolazi sav lijek u sistemsku cirkulaciju).
Apsolutna bioraspoloživost određena je omjerom vrijednosti područja ispod krivulje (AUC) za ekstravaskularnu i intravenoznu primjenu lijekova.
Bioekvivalencija (relativna bioraspoloživost) je omjer količine lijekova koji su ušli u sistemsku cirkulaciju kada se koriste u različitim oblicima doziranja ili lijekovima koje proizvode različite kompanije. Ako su uporedivi lijekovi slični (aktivna tvar, doza, oblik doziranja), ali ih proizvode različiti proizvođači, zovu se generički, pa je u ovom slučaju potrebno proučiti njihovu bioekvivalentnost. Dva lijeka su bioekvivalentna ako pružaju istu bioraspoloživost lijeka.
Konstanta brzine eliminacije (k e) je postotak smanjenja koncentracije tvari u krvi u jedinici vremena (odražava udio lijeka koji se izlučuje iz tijela po jedinici vremena). Eliminacija se sastoji od procesa biotransformacije i izlučivanja. Konstanta brzine eliminacije karakterizira eliminaciju u okviru jednokomornog modela s linearnom prirodom procesa eliminacije.
Poluvrijeme eliminacije (T 1/2) je vrijeme potrebno za smanjenje koncentracije lijeka u krvi za 50% kao rezultat eliminacije. U okviru linearnog modela, T 1/2 se izračunava formulom:
G 1/2 = 0,693 / *.
Gotovo u jednom T 1/2, 50%JIC -a se izluči iz tijela, u dva perioda - 75%, u 3 perioda - približno 90%itd.
Odnos između T 1/2 i k e1 važan je za odabir režima doziranja, a posebno za određivanje intervala između doza.
Klirens (CI) - volumen plazme ili krvi potpuno očišćen od J1C po jedinici vremena. Ovaj pokazatelj kvantitativno karakterizira eliminaciju lijeka i izražen je u ml / min ili l / h. Unutar linearnog modela, zazor se izračunava formulom:
Cl = V d -k el = D / AUC,
gdje je C / klirens, V d volumen distribucije, K e1 konstanta brzine eliminacije, D je doza, AUC je područje ispod kinetičke krivulje.
Ukupni klirens je zbir bubrežnog i jetrenog klirensa (budući da su ti organi glavni putevi izlučivanja lijeka). (Drugi načini eliminacije ili ekstrahepatičnog metabolizma obično se ne uzimaju u obzir pri izračunavanju ukupnog klirensa.)
Jetreni klirens karakterizira biotransformaciju lijekova u jetri (metabolički klirens) i izlučivanje u žuči (klirens žuči).
Bubrežni klirens odražava eliminaciju lijeka urinom. Na primjer, bubrežni klirens cimetidina je približno 600 ml / min, metabolički klirens 200 ml / min, a žučni klirens 10 ml / min, pa je ukupni klirens 810 ml / min.
Glavni fiziološki faktori koji određuju klirens su funkcionalno stanje glavnih fizioloških sistema tijela, volumen dotoka krvi i brzina protoka krvi u organu. Jetreni klirens ovisi o brzini jetrenog protoka krvi ili funkcionalnoj sposobnosti enzima koji se metaboliziraju. Na primjer, klirens lidokaina, koji se intenzivno metabolizira jetrenim enzimima, ovisi prvenstveno o brzini njegove isporuke u jetru (tj. O volumenu dotoka krvi i brzini protoka krvi), dakle, na primjer, kod kongestivnog srca kvar, smanjuje se. Klirens fenotiazina ovisi uglavnom o aktivnosti metabolizma enzima, pa se pri oštećenju hepatocita klirens lijekova ove skupine naglo smanjuje, zbog čega se njihova koncentracija u krvi značajno povećava.
Ravnotežna (ili stacionarna) koncentracija (C ss) - koncentracija postignuta u stanju kada je u svakom intervalu između uzimanja redovnih doza količina apsorbiranog lijeka jednaka količini eliminiranog [tj. tj. u stacionarnom ili ravnotežnom stanju]. Odnosno, ako se lijek daje u stalnoj dozi u fiksnim vremenskim intervalima, čije je trajanje kraće od vremena eliminacije, njegova koncentracija u krvi raste, a zatim se kreće unutar prosječne vrijednosti između maksimalnih i minimalnih vrijednosti.
Kad se postigne C ss, klinički učinak lijekova očituje se u potpunosti. Što je manje T 1/2 LS, prije se postigne C i njegove fluktuacije će biti izraženije. Na primjer, T 1/2 novokainamida iznosi 2-3 sata, a kada se daje svakih 6 sati, njegov Css karakterizira veliki raspon vrijednosti. Stoga, kako bi se spriječile i smanjile fluktuacije Css u krvi, oblici doziranja s produljenim otpuštanjem aktivne tvari postaju sve rasprostranjeniji.
U praksi se Cs tvari može izračunati iz njene koncentracije u krvi nakon jedne injekcije:
s _ 1, 44 F D -T i 2 V d -t
gdje je F bioraspoloživost, D je doza, T 1/2 je poluvrijeme eliminacije, V d je volumen distribucije, t je vremenski interval između doza.
U kliničkoj praksi se farmakokinetički parametri koriste, posebno, za izračunavanje propisanih doza lijekova.
Volumen raspodjele koristi se za izračunavanje pune doze potrebne za postizanje potrebne efikasne koncentracije JIC -a u krvi:
C, gdje je D Haep učitavajuća doza, V D je volumen distribucije, C je koncentracija JIC -a u krvnoj plazmi.
Za izračunavanje doze održavanja, tj. Doze potrebne za održavanje potrebne koncentracije J1C u krvi, koristi se vrijednost klirensa:
Pod ss, gdje je D nod doza održavanja, C je ukupni klirens, C m je ravnotežna koncentracija.
| Tabela 1-1. Klinički značaj osnovnih farmakokinetičkih parametara |
Klinički značaj glavnih farmakokinetičkih parametara dat je u tablici. 1-1.
Glavni farmakokinetički procesi uključuju apsorpciju, metabolizam (biotransformacija), distribuciju i izlučivanje JIC -a.
Apsorpcija lijekova
Usisavanje (apsorpcija) - proces unosa lijeka s mjesta ubrizgavanja u krvožilni i / ili limfni sistem. Apsorpcija ovisi o načinu primjene, topljivosti lijeka u tkivima na mjestu ubrizgavanja i protoku krvi u tim tkivima, obliku doziranja i fizikalno -kemijskim svojstvima lijeka.
Brzina razvoja, ozbiljnost i trajanje učinka, a u nekim slučajevima i priroda djelovanja lijeka, ovise o načinu davanja lijeka. Dodijelite enteralne [kroz gastrointestinalni trakt (GIT)] i parenteralne (zaobilazeći GIT) načine primjene, čija je apsorpcija različita (s intravenoznom i intraarterijskom primjenom lijekova odmah i potpuno ulazi u opći krvotok).
Oralna apsorpcija
Najčešći i pristupačniji način primjene lijeka je kroz usta (oralno).
Mehanizmi usisavanja
Kada se daje enteralno, apsorpcija se ostvaruje pasivnom difuzijom, aktivnim transportom, filtracijom kroz pore i pinocitozom (slika 1-2). Kada se lijek apsorbira, jedan od navedenih mehanizama obično prevladava, ovisno o načinu primjene i fizičko -kemijskim svojstvima lijeka. Dakle, u ustima, želucu,
u debelom crijevu i rektumu, kao i s površine kože, apsorpcija se događa uglavnom pasivnom difuzijom i, u manjoj mjeri, filtriranjem.
Pasivna difuzija je najčešći mehanizam apsorpcije lijeka. Ne zahtijeva potrošnju energije, količina apsorbirane tvari je direktno proporcionalna gradijentu koncentracije i koeficijentu raspodjele u mediju "lipid-voda". Lijekovi topljivi u masti apsorbiraju se brže od lijekova topljivih u vodi; nema konkurencije za apsorpciju između dva JIC-a sličnog hemijskog sastava. Kada se apsorbira, lijek najprije prodire u tekućinu na površini stanične membrane, zatim se otapa u svom lipidnom sloju i na kraju prodire u vodenu fazu na unutarnjoj strani membrane. Apsorpcija lijekova ovisi o njegovim fizičko -kemijskim svojstvima, posebno o stupnju ionizacije u lumenu gastrointestinalnog trakta. Elektroliti koji su u nedisociranom stanju podložni su difuziji. Rastvorljivost i stupanj ionizacije lijekova određeni su pH sadržajem želuca i crijeva. Sa smanjenjem pH, slabe kiseline se bolje apsorbiraju (u kiselom mediju su u manje ioniziranom stanju), a povećanje pH olakšava apsorpciju slabih baza i odgađa apsorpciju slabih kiselina. U teoriji, kiseline se bolje apsorbiraju u želucu (pri niskom pH želučanog sadržaja, u manje su ioniziranom stanju) nego u crijevima, međutim, njihovo kratko vrijeme zadržavanja u želucu i površina apsorpcije ograničena su u usporedbi crijevima praktično eliminirati pH vrijednost. Treba naglasiti da se lijekovi dobro apsorbiraju pasivnom difuzijom ne samo u tankom crijevu, već i u debelom crijevu i rektumu, što služi kao osnova za razvoj mnogih JIC -a sa odgođenim otpuštanjem aktivne tvari, kao i davanje lijekova rektalnim putem.
Aktivni transport podrazumijeva potrošnju energije za kretanje lijekova kroz staničnu membranu, često u odnosu na gradijent koncentracije. Ovaj mehanizam je vrlo specifičan i karakterističan za apsorpciju prirodnih tvari (na primjer, aminokiselina, šećera i nekih vitamina), kao i lijekova koji imaju strukturne sličnosti s njima (na primjer, metildopa). Stupanj apsorpcije lijekova ovisi o dozi lijeka, budući da je moguća pojava "zasićenja proteina nosača".
Filtriranje kroz pore. Ranije se vjerovalo da se na ovaj način mogu apsorbirati samo lijekovi s molekulskom težinom manjom od 100 Da, ali novija istraživanja ukazuju na njegovu veću važnost.
Pinocitoza je apsorpcija, koja se sastoji u apsorpciji čestica tvari od strane stanične membrane. Ovaj mehanizam nije od velike važnosti za apsorpciju lijeka.
Faktori koji utiču na apsorpciju
Apsorpcija lijekova ovisi o fizikalno -kemijskim svojstvima lijeka i obliku doziranja, stanju gastrointestinalnog trakta pacijenta, interakciji lijeka sa sadržajem želuca i crijeva te parametrima farmakokinetike lijeka.
Fizičko -kemijska svojstva lijekova i oblika doziranja:
Trajanje raspadanja tablete ili kapsule;
Vrijeme otapanja sadržaja želuca i crijeva;
Prisutnost pomoćnih tvari (tvari za sušenje) u tableti ili kapsuli;
Stabilnost u gastrointestinalnom traktu;
Fizičko -hemijska svojstva lekova (rastvorljivost u masti, hidrofilnost, pK a).
Gastrointestinalni trakt pacijenta:
PH sadržaja gastrointestinalnog trakta;
Stopa pražnjenja želuca;
Vrijeme prolaska lijeka kroz tanko crijevo;
Prisustvo gastrointestinalnih bolesti;
Intenzitet dotoka krvi u gastrointestinalni trakt;
Aktivnost enzima.
Interakcija lijekova sa sadržajem želuca i crijeva:
Interakcija s drugim lijekovima;
Interakcija s hranom.
Farmakokinetičke karakteristike lijeka:
Metabolizam crijevne stijenke;
Metabolizam pod utjecajem crijevne mikroflore.
Oblik oslobađanja lijeka može odrediti njegovu topljivost i daljnju apsorpciju. Prisutnost pomoćnih tvari (sredstava za sušenje) koja su se prije smatrala inertnim također može promijeniti apsorpciju lijeka. Na primjer, bentonit - komponenta nekih zrnatih oblika para -aminosalicilne kiseline - može adsorbirati rifampicin i umanjiti njegovu apsorpciju kada se koristi u kombinaciji.
Brzina pražnjenja želuca određuje brzinu ulaska lijekova u tanko crijevo, gdje se većina lijekova apsorbira. Obično lijekovi koji usporavaju pražnjenje želuca pomažu u smanjenju stope apsorpcije većine lijekova. Međutim, apsorpcija nekih lijekova, na primjer, slabo topljivih ili neravnomjerno apsorbiranih, može se povećati usporavanjem pražnjenja želuca ili peristaltikom tankog crijeva.
Pogoršanje apsorpcije nekih lijekova može biti posljedica sindroma nedovoljne apsorpcije (malapsorpcija), uzrokovanog smanjenom apsorpcijom jednog ili više hranjivih tvari kroz sluznicu tankog crijeva, nakon čega slijede poremećeni metabolički procesi. Postoje primarni (nasljedni) i sekundarni (stečeni) sindromi malapsorpcije. Učinak patologije gastrointestinalnog trakta na apsorpciju JIC -a prikazan je u tablici. 1-2.
Tablica 1-2. Utjecaj bolesti i patoloških stanja gastrointestinalnog trakta na apsorpciju lijekova
|
Na apsorpciju lijekova mogu utjecati drugi lijekovi, kao i hrana (vidi poglavlje "Interakcije s lijekovima").
Učinak lijekova na apsorpciju hranjivih tvari (hranjivih tvari)
Mnogi lijekovi mogu poremetiti apsorpciju hranjivih tvari (bjelančevine, masti, ugljikohidrati, vitamini, mikroelementi itd.), Te, s duljom uporabom, dovesti do njihovog nedostatka (tablice 1-3).
Neki lijekovi (na primjer, bigvanidi, akarboza) smanjuju apsorpciju ugljikohidrata. Bigvanidi također povećavaju iskorištavanje glukoze u perifernim tkivima, inhibiraju glukoneogenezu u jetri i smanjuju povećani sadržaj inzulina u pacijenata s dijabetesom mellitusom tipa II i pretilih pacijenata. Akarboza inhibira crijevne α-glukozidaze i smanjuje enzimsku razgradnju di
Tabela 1-3. Učinak lijekova na apsorpciju hranjivih tvari (hranjivih tvari)
|
oligo- i polisaharidi u monosaharide, čime se smanjuje apsorpcija glukoze iz crijeva i poslijepodnevna hiperglikemija. Akarboza smanjuje apsorpciju većine ugljikohidrata, poput škroba, maltoze, saharoze, dok se sam lijek ne apsorbira.
Postoje lijekovi koji smanjuju apsorpciju masti, na primjer, orlistat, specifični inhibitor gastrointestinalnih lipaza. Tvori kovalentnu vezu s aktivnim serinskim mjestom želučane i pankreasne lipaze. Inaktivirani enzim gubi sposobnost razgradnje masti u hrani u obliku triglicerida (TG). Nepodijeljeni TG se ne apsorbiraju.
Sistemi oralnog davanja lijeka s kontroliranim otpuštanjem
Neki lijekovi s kratkim T 2 (na primjer, prokainamid) moraju se uzimati u kratkim intervalima kako bi se održala stabilna koncentracija u krvi. Kada se drugi J1C uzimaju oralno (na primjer indometacin, karbamazepin), aktivna tvar se brzo oslobađa u gastrointestinalnom traktu, pa se stoga brzo postiže njezina visoka koncentracija u plazmi, što može izazvati neželjene reakcije na lijekove. Glavno rješenje ovih problema je razvoj doznih oblika s usporenim oslobađanjem aktivne tvari.
Sistem se temelji na polupropusnoj membrani koja okružuje osmotski aktivno jezgro lijeka. Laserskom tehnologijom izbušena je jedna rupa u svakoj kapsuli. Nakon što kapsula uđe u gastrointestinalni trakt, voda iz tankog crijeva kroz polupropusnu membranu ulazi u jezgru kapsule, otapajući lijek na njenoj površini. Tako se unutar uređaja stvara stabilan osmotski pritisak koji gura otopinu lijeka van kroz rupu. Brzina isporuke lijekova uglavnom se kontrolira veličinom otvora. Brzina oslobađanja ostaje konstantna sve dok se sadržaj kapsule potpuno ne otopi, a zatim, kako se koncentracija lijekova u jezgri smanjuje, postupno će se smanjivati. Po prvi put, ovaj sistem se počeo široko koristiti u produženim oblicima doziranja indometacina, zatim - (3 -blokatori.
Razvijeni su različiti sistemi kontroliranog oslobađanja lijeka. Njihova svrha je sljedeća:
unos optimalne količine lijekova u organizam;
osiguravajući dobru kontrolu terapije lijekovima prihvatljivu za pacijenta.
Razvijeni su sistemi za kontrolirano otpuštanje hormonskih kontraceptiva (potkožni implantati) iz kojih se potrebna količina hormona oslobađa relativno konstantnom brzinom kroz nekoliko godina.
Usisavanje iz usta i nosa
Bukalna i sublingvalna primjena lijekova potiče njegovu brzu apsorpciju, dok nema učinka "prvog prolaska" (primijećen kada se određeni broj lijekova apsorbira iz tankog crijeva). Nedostaci ovih načina primjene uključuju neugodan okus lijeka i potrebu da se drži u ustima bez žvakanja ili gutanja. Tradicionalno se koriste sublingvalni nitrati, ali se često koriste i drugi lijekovi, na primjer, kaptopril, pentazocin. Uz sublingvalnu upotrebu buprenorfina i morfija, analgetski učinak se razvija brže nego kod oralne primjene u istoj dozi.
Kriva - ovisnost koncentracije lijeka u krvnoj plazmi o vremenu nakon primjene lijeka.
Maksimalna koncentracija - karakterizira učinkovitost i sigurnost lijekova, njegova vrijednost ne smije prelaziti terapijski raspon.
Kinetika prve linije - brzina eliminacije lijeka proporcionalna je njegovoj koncentraciji (što je veća koncentracija, brže se izlučuje)
Kinetika druge linije - brzina eliminacije ne ovisi o koncentraciji (NSAID u visokim dozama)
Potrebna je kontrola koncentracije lijeka:
Kada je efikasnost lijekova teško klinički procijeniti (prevencija epilepsije)
Kada je teško procijeniti kliničke i neželjene učinke istog lijeka (digoksin propisan za aritmije može sam uzrokovati aritmije)
Ako lijek ima potencijalno opasne nuspojave
U slučaju trovanja i predoziranja
Za metaboličke poremećaje ili poremećaje eliminacije (CRF)
144 - 147. Navedite glavne farmakokinetičke parametre. Ukupni klirens: određivanje faktora koji utječu na parametar, vrijednost za optimizaciju farmakoterapije.
Ukupni klirens je volumen plazme ili krvi koji se u jedinici vremena potpuno očisti od lijeka.
Volumen distribucije - hipotetički volumen tekućine u organizmu za ravnomjernu raspodjelu cijele primijenjene doze lijeka u koncentraciji sličnoj onoj u krvnoj plazmi. Ako su vrijednosti visoke, tada lijek prodire što je više moguće u biološke tekućine i tkiva. Molekularna težina lijeka, njegova topljivost u vodi, dob, spol, trudnoća utječu na volumen distribucije.
Poluživot je vrijeme tijekom kojeg se koncentracija lijekova u tijelu prepolovi.
Ravnotežna koncentracija je stanje kada je ulazak lijeka u organizam jednak njegovom uklanjanju. Potrebno je približno 5 poluživota da se do njega dođe.
Bioraspoloživost - pokazuje koji dio (%) lijeka dospijeva u sistemsku cirkulaciju.
Bioekvivalentnost je stupanj sličnosti analoga lijeka (generičkog) s originalnim lijekom.
Metabolizam prve faze - promjena u strukturi lijeka oksidacijom, hidrolizom itd. Usmjeren na postizanje aktivnosti droga
Načini primjene lijekova. Čimbenici koji utječu na izbor načina primjene. Primjeri.
I. Enteralna primjena
Prednosti su jednostavnost i praktičnost. AB se propisuje prije jela, jer apsorpcija mnogih od njih ovisi o hrani. NSAID -i nakon jela, jer iritiraju sluznicu želuca. Nedostaci su što apsorpcija mnogih lijekova ovisi o stanju gastrointestinalnog trakta, neki lijekovi (inzulin) se uništavaju u želucu, neki lijekovi (NSAID) imaju negativan učinak na želudac i crijeva.
2. Podjezični
Lijek počinje brzo djelovati. Brzina apsorpcije ne ovisi o unosu hrane. Na primjer nitroglicerin.
3. Rektalna
Koristi se za lijekove s visokim metabolizmom. Prepišite lijekove koji iritiraju sluznicu želuca (NSAID).
II. Parenteralna primjena
1. Intravaskularni (obično IV)
Omogućuje brzo stvaranje visoke koncentracije. Na ovaj način možete propisati lijekove koji su uništeni u gastrointestinalnom traktu (inzulin), nadražuju gastrointestinalni trakt ili se ne apsorbiraju u njemu (aminoglikozidi). Nedostaci uključuju različite tehničke poteškoće, rizik od razvoja infekcija na mjestu ubrizgavanja.
2. Intramuskularna injekcija
Apsorpcija u krv traje 10-30 minuta. Nema glavnih prednosti
3. Potkožno
Mogu se primijeniti inzulin ili heparin.
4. Udisanje
Lijekovi za liječenje pluća i bronhija
5. Endotrahealni
U praksi oživljavanja.
Apsorpcija lijeka: definicija, mehanizmi. Čimbenici koji utječu na apsorpciju parenteralnih lijekova. Primjeri.
Apsorpcija (apsorpcija) - proces unosa lijeka s mjesta ubrizgavanja u krv i / ili limfni sistem. Lijekovi mogu prevladati stanične membrane, bez narušavanja njihovog integriteta, koristeći niz mehanizama: pasivna difuzija, aktivni transport, filtracija, pinocitoza.
Za apsorpciju lijekova u tijelu važna je rastvorljivost, hemijska struktura i molekulska težina lijekova. Topljivost u vodi raste s prisutnošću alkoholne grupe u lijeku. Brzina apsorpcije lijekova nakon i / m injekcije također ovisi o intenzitetu cirkulacije krvi na mjestu ubrizgavanja.
Čimbenici koji utječu na apsorpciju lijekova kada se uzimaju oralno. Primjeri.
Gastrointestinalna pokretljivost. PH sadržaja želuca.
Unos hrane. Na primjer, apsorpcija penicilina nakon obroka usporava se, dok se apsorpcija metoprolola, naprotiv, ubrzava.
Dozni oblik. Otopine, suspenzije, kapsule, jednostavne tablete bolje se apsorbiraju.
Distribucija lijekova u tijelu. Faktori koji utiču na distribuciju. Primjeri.
Rastvorljivost u lipidima
Stepen vezivanja za proteine krvne plazme
Intenzitet regionalnog krvotoka
Prisutnost bioloških barijera (krvno-enfalna barijera, histohematološka, plazma membrana, kapilarni zid)
Vezivanje lijekova za proteine krvi. Faktori koji utiču na vezivanje. Primjeri.
Proteini: albumini, lipoproetini, kiseli a-glikoprotein, y-globulini.
Starija dob, visok unos masti, bolesti bubrega i jetre.
Metabolizam lijekova. Reakcije biotransformacije. Čimbenici koji utječu na metabolizam. Primjeri.
Biološka uloga ovog procesa je stvaranje supstrata pogodnog za daljnju upotrebu ili za ubrzavanje eliminacije iz tijela.
Metabolizam prve faze - promjena u strukturi lijeka oksidacijom, redukcijom ili hidrolizom itd. Usmjeren na postizanje aktivnosti droga
Faza II metabolizam - vezivanje molekula lijeka. Na primjer metilacija, acetilacija. Cilj je uklanjanje droga.
Na biotransformaciju utiču: starost, pol, ishrana, prateće bolesti, faktori okoline. Najvažniji organi za biotransformaciju su jetra i crijeva.
Predsistemsko uklanjanje lijekova. Primjeri, implikacije za optimizaciju farmakoterapije.
To su procesi biotransformacije prije nego što lijek uđe u sistemsku cirkulaciju. Ako se kao rezultat aktivnog metabolizma prvog prolaska formiraju tvari s manjom farmakološkom aktivnošću od izvornog lijeka, tada je poželjnija parenteralna primjena.
Primjer lijeka s visokim metabolizmom pri prvom prolasku je nitroglicerin, koji je aktivan kada se uzima sublingvalno i intravenozno, ali kada se uzima oralno potpuno gubi svoj učinak.
Izlučivanje lijekova iz tijela: glavni putevi, mehanizmi. Čimbenici koji utječu na izlučivanje lijekova putem bubrega. Primjeri, implikacije za optimizaciju farmakoterapije.
Većina lijekova se iz tijela izlučuje bubrezima, u manjoj mjeri plućima putem znojnih žlijezda, žlijezda slinovnica, s majčinim mlijekom i jetrom.
Eliminacija lijekova odvija se: glomerularnom filtracijom, pasivnom reapsorpcijom u tubulima.
Farmakološki učinci lijekova. Koncept afiniteta. Agonisti, antagonisti, parcijalni agonisti receptora, antagonisti sa svojom aktivnošću. Lijekovi koji imaju nespecifičan, specifičan, selektivan učinak. Primjeri.
1. Fiziološki efekti - promjene krvnog pritiska, otkucaja srca.
2. Biohemijski - povećanje nivoa enzima u krvi
Afinitet - snaga vezivanja tvari za receptore.
Unutarnja aktivnost je sposobnost tvari, nakon njihove interakcije s receptorima, izazvati fiziološke ili biokemijske reakcije koje odgovaraju funkcionalnom značaju ovih receptora.
Agonisti su supstance sa afinitetom i unutrašnjom aktivnošću. Lijekovi sa izraženom unutrašnjom aktivnošću su potpuni agonisti, a oni sa slabije izraženom djelomičnošću.
Antagonisti su tvari koje imaju afinitet i nemaju unutrašnju aktivnost.
Obezbeđivanje lekova nespecifičan djelovanje izaziva širok raspon farmakoloških učinaka. Ova grupa uključuje, na primjer, vitamine, glukozu, aminokiseline. Imaju široke indikacije za upotrebu.
Ako lijek djeluje kao agonist ili antagonist na receptore određenih sistema, tada se njegovo djelovanje naziva specifičnim.
Selektivnost se očituje u slučaju da lijekovi promijene aktivnost jedne od komponenti sistema. Na primjer, propranolol blokira sve B-adrenergičke receptore, dok atenolol blokira samo B1.
157. Minimalna terapijska koncentracija, terapijski raspon, terapijska širina, prosječna terapijska koncentracija, terapijski indeks lijeka: definicije, vrijednost za optimizaciju farmakoterapije.
Minimalna terapijska koncentracija je koncentracija lijeka u krvi, uzrokujući učinak jednak 50% maksimalnog.
Terapeutski raspon - raspon koncentracija od minimalne terapijske do izazivanja prvih znakova nuspojava.
Terapijska širina - omjer gornje granice terapijskog raspona prema donjoj
Prosječna terapijska koncentracija je srednja koncentracija u terapijskom rasponu.
Terapijski indeks je pokazatelj koji odražava omjer prosječne smrtonosne doze i prosječne terapijske doze.
Detalji
Opšta farmakologija. Farmakokinetika
Farmakokinetika- dio farmakologije posvećen proučavanju kinetičkih zakona distribucije ljekovitih tvari. Proučava oslobađanje ljekovitih tvari, apsorpciju, distribuciju, taloženje, transformaciju i izlučivanje ljekovitih tvari.
Načini primjene lijekova
Brzina razvoja učinka, njegova težina i trajanje ovise o načinu primjene. U nekim slučajevima, način primjene određuje prirodu djelovanja tvari.
Razlikovati:
1) enteralni putevi primjene (kroz probavni trakt)
Ovim načinima primjene tvari se dobro apsorbiraju, uglavnom pasivnom difuzijom kroz membranu. Stoga se lipofilni nepolarni spojevi dobro apsorbiraju, a hidrofilni polarni spojevi slabo apsorbiraju.
Ispod jezika (podjezično)
Apsorpcija se događa vrlo brzo, tvari ulaze u krvotok, zaobilazeći jetru. Međutim, apsorpcijska površina je mala, pa se na ovaj način mogu primijeniti samo visoko aktivne tvari koje se primjenjuju u malim dozama.
Primjer: tablete nitroglicerina koje sadrže 0,0005 g nitroglicerina. Radnja se odvija za 1-2 minute.
Kroz usta (per os)
Ljekovite tvari se jednostavno progutaju. Apsorpcija se djelomično događa iz želuca, ali uglavnom iz tankog crijeva (to je olakšano značajnom apsorpcijskom površinom crijeva i intenzivnom opskrbom krvlju). Glavni mehanizam crijevne apsorpcije je pasivna difuzija. Apsorpcija iz tankog crijeva relativno je spora. Ovisi o pokretljivosti crijeva, pH okoline, količini i kvaliteti crijevnog sadržaja.
Iz tankog crijeva tvar kroz portalnu venu jetre ulazi u jetru, a tek zatim u opći krvotok.
Apsorpciju tvari regulira i poseban membranski transporter - P -glikoprotein. Potiče uklanjanje tvari u crijevni lumen i sprječava njihovu apsorpciju. Poznati su inhibitori ove tvari - ciklosporin A, kinidin, verapamil, itraknazol itd.
Treba imati na umu da je nepraktično propisivati neke ljekovite tvari na usta, jer se one uništavaju u gastrointestinalnom traktu pod djelovanjem želučanog soka i enzima. U tom slučaju (ili ako lijek ima nadražujuće djelovanje na sluznicu želuca) propisuje se u kapsulama ili pilulama koje se rastvaraju samo u tankom crijevu.
Rektalno (po rektumu)
Značajan dio tvari (oko 50%) ulazi u krvotok, zaobilazeći jetru. Osim toga, na ovaj način primjene, na tvar ne utječu enzimi gastrointestinalnog trakta. Apsorpcija se odvija jednostavnom difuzijom. Rektalno, tvari se propisuju u obliku čepića ili klistira.
Ljekovite tvari sa strukturom proteina, masti i polisaharida ne apsorbiraju se u debelom crijevu.
Sličan način primjene također se koristi za lokalnu izloženost.
2) parenteralni načini primjene
Uvođenje tvari zaobilazeći probavni trakt.
Potkožno
Tvari se mogu apsorbirati pasivnom difuzijom i filtracijom kroz međustanične prostore. Na ovaj način se pod kožu mogu ubrizgati i lipofilne nepolarne i hidrofilne polarne tvari.
Obično se otopine ljekovitih tvari ubrizgavaju potkožno. Ponekad - otopine ulja ili suspenzije.
Intramuscular
Tvari se apsorbiraju na isti način kao i pri potkožnoj primjeni, ali brže, jer je vaskularizacija skeletnih mišića izraženija u usporedbi s potkožnom masnoćom.
Hipertonične otopine, nadražujuće tvari ne smiju se ubrizgati u mišiće.
Istodobno se u mišiće ubrizgavaju uljne otopine, suspenzije kako bi se stvorilo skladište lijekova u kojem se lijek može dugo apsorbirati u krv.
Intravenozno
Lijek odmah ulazi u krvotok, pa se njegovo djelovanje razvija vrlo brzo - za 1-2 minute. Kako se ne bi stvorila prevelika koncentracija tvari u krvi, obično se razrijedi u 10-20 ml izotonične otopine natrijevog klorida i polako ubrizgava tijekom nekoliko minuta.
Nemojte ubrizgavati otopine ulja ili suspenzije u venu zbog opasnosti od začepljenja krvnih žila!
Intra-arterijski
Omogućuje vam stvaranje velike koncentracije tvari u području koje krvlju opskrbljuje ova arterija. Ponekad se na ovaj način primjenjuju lijekovi protiv raka. Kako bi se umanjio opći toksični učinak, odljev krvi može se umjetno spriječiti nanošenjem oplate.
Intrasternal
Obično se koristi kada je intravenozna primjena tehnički nemoguća. Lijek se ubrizgava u spužvastu tvar grudne kosti. Metoda se koristi za djecu i starije osobe.
Intraperitonealno
Rijetko se koristi, u pravilu, u operacijama. Djelovanje se događa vrlo brzo, jer se većina lijekova dobro apsorbira kroz slojeve peritoneuma.
Udisanje
Davanje lijekova inhalacijom. Tako se uvode plinovite tvari, pare hlapljivih tekućina, aerosoli.
Pluća su dobro opskrbljena krvlju pa je apsorpcija vrlo brza.
Transdermalno
Ako je potrebno, dugo djelujuće visoko lipofilne ljekovite tvari koje lako prodiru kroz neoštećenu kožu.
Intranasal
Za unos u nosnu šupljinu u obliku kapi ili spreja na osnovi lokalnog ili resorpcijskog djelovanja.
Prodiranje ljekovitih tvari kroz membranu. Lipofilne nepolarne tvari. Hidrofilne polarne tvari.
Glavne metode penetracije su pasivna difuzija, aktivni transport, olakšana difuzija, pinocitoza.
Plazma membrana sastoji se uglavnom od lipida, što znači da samo lipofilne nepolarne tvari mogu prodrijeti pasivnom difuzijom kroz membranu. Naprotiv, hidrofilne polarne tvari (HPV) praktično ne prodiru kroz membranu na ovaj način.
Mnogi lijekovi su slabi elektroliti. U otopini su neke od ovih tvari u nejoniziranom obliku, tj. u nepolarnim, a neki - u obliku iona koji nose električne naboje.
Neionizirani dio slabog elektrolita prodire kroz membranu pasivnom difuzijom
Za procjenu ionizacije upotrijebite vrijednost pK a - negativni logaritam ionizacijske konstante. Numerički, pK a jednak je pH pri kojem je polovica molekula spoja ionizirana.
Za određivanje stupnja ionizacije upotrijebite Henderson-Hasselbachovu formulu:
pH = pKa + - za baze
Do ionizacije baze dolazi protonacijom
Stupanj ionizacije određuje se na sljedeći način
pH = pK a + - za kiseline
Do ionizacije kiselina dolazi protoniranjem.
HA = H + + A -
Za acetilsalicilnu kiselinu pKa = 3,5. Pri pH = 4,5:
Stoga će pri pH = 4,5 acetilsalicilna kiselina biti gotovo potpuno disocirana.
Mehanizmi apsorpcije tvari
Ljekovite tvari mogu ući u ćeliju:
Pasivna difuzija
Membrana sadrži akvaporine, kroz koje voda ulazi u ćeliju i može pasivnom difuzijom proći uz gradijent koncentracije hidrofilnih polarnih tvari vrlo malih molekularnih veličina otopljenih u vodi (ti su akvaporini vrlo uski). Međutim, ova vrsta unosa lijeka u ćeliju je vrlo rijetka, budući da je većina molekula lijeka veća od promjera akvaporina.
Lipofilne nepolarne tvari također prodiru jednostavnom difuzijom.
Aktivni transport
Transport ljekovite hidrofilne polarne tvari preko membrane protiv gradijenta koncentracije pomoću posebnog nosača. Takav transport je selektivan, zasićen i energetski intenzivan.
Lijek, koji ima afinitet za transportni protein, veže se za mjesta vezivanja ovog nosača na jednoj strani membrane, tada dolazi do konformacijske promjene nosača, i na kraju se tvar oslobađa s druge strane membranu.
Olakšana difuzija
Transport hidrofilne polarne tvari kroz membranu posebnim transportnim sistemom uz gradijent koncentracije, bez potrošnje energije.
Pinocitoza
Invaginacije stanične membrane koje okružuju molekule tvari i tvore vezikule koje prolaze kroz citoplazmu ćelije i oslobađaju tvar s druge strane stanice.
Filtracija
Kroz pore membrana.
Takođe je važno filtriranje ljekovitih tvari kroz međustanične prostore.
Filtriranje HPV -a kroz međustanične prostore važno je za apsorpciju, distribuciju i izlučivanje i ovisi o:
a) veličina međućelijskog prostora
b) veličinu molekula tvari
1) kroz praznine između endotelnih stanica u kapilarama bubrežnih glomerula većina ljekovitih tvari u krvnoj plazmi lako prolazi filtracijom ako nisu vezane za proteine plazme.
2) u kapilarama i venulama potkožne masti, skeletnim mišićima, praznine između endotelnih stanica dovoljne su za prolaz većine ljekovitih tvari. Stoga, kada se ubrizgavaju pod kožu ili u mišiće, i lipofilne nepolarne tvari (pasivnom difuzijom u lipidnoj fazi) i hidrofilne polarne tvari (filtriranjem i pasivnom difuzijom u vodenoj fazi kroz rupe između endotelnih stanica) su dobre apsorbiraju i prodiru u krv.
3) unošenjem HPV -a u krv, tvari brzo prodiru u većinu tkiva kroz rupe između endotelnih stanica kapilara. Izuzetak su tvari za koje postoje aktivni transportni sustavi (antiparkinsonički lijek levadopa) i tkiva odvojena od krvi histohematogenim barijerama. Hidrofilne polarne tvari mogu probiti takve barijere samo na nekim mjestima na kojima je barijera slabo izražena (u području postrema produžene moždine, HPV prodire u okidačku zonu centra za povraćanje).
Lipofilne nepolarne tvari pasivnom difuzijom lako prodiru u središnji živčani sustav kroz krvno-moždanu barijeru.
4) U epitelu gastrointestinalnog trakta međućelijski prostori su mali, pa se HPV u njemu prilično slabo apsorbira. Tako se hidrofilna polarna tvar neostigmin propisuje pod kožu u dozi od 0,0005 g, a za postizanje sličnog učinka pri oralnoj primjeni potrebna je doza od 0,015 g.
Lipofilne nepolarne tvari lako se apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu pasivnom difuzijom.
Bioraspoloživost. Predsistemsko uklanjanje.
Zbog činjenice da se sistemski učinak tvari razvija tek kada uđe u krvotok, odakle ulazi u tkiva, predložen je izraz "bioraspoloživost".
U jetri se mnoge tvari podvrgavaju biotransformaciji. Dio tvari može se izlučiti u crijevima putem žuči. Zato samo dio ubrizgane tvari može ući u krvotok, ostatak je izložen eliminacija tijekom prvog prolaska kroz jetru.
Eliminacija- biotransformacija + izlučivanje
Osim toga, lijekovi se ne mogu potpuno apsorbirati u crijevima, metabolizirati u crijevnom zidu i djelomično izlučiti iz njega. Sve se to, zajedno s eliminacijom tijekom prvog prolaska kroz jetru, naziva presistemsko uklanjanje.
Bioraspoloživost- količina nepromijenjene tvari koja je ušla u opći krvotok, kao postotak ubrizgane količine.
U pravilu, referentne knjige pokazuju vrijednosti bioraspoloživosti kada se primjenjuju oralno. Na primjer, bioraspoloživost propranolola je 30%. To znači da kada se daje oralno u dozi od 0,01 (10 mg), samo 0,003 (3 mg) nepromijenjenog propranolola ulazi u krvotok.
Kako bi se odredila bioraspoloživost, lijek se ubrizgava u venu (uz intravenozni način primjene, bioraspoloživost tvari je 100%). U određenim vremenskim intervalima određuje se koncentracija tvari u krvnoj plazmi, zatim se iscrtava krivulja promjene koncentracije tvari tijekom vremena. Zatim se ista doza tvari daje oralno, određuje se koncentracija tvari u krvi i gradi krivulja. Izmjerite površinu ispod krivulja - AUC. Bioraspoloživost - F - definira se kao omjer AUC -a kada se daje oralno prema AUC -u kada se daje intravenozno i izražava se kao postotak.
Bioekvivalencija
Uz istu bioraspoloživost dvije tvari, brzina njihovog ulaska u opći krvotok može biti različita! U skladu s tim, drugačije će biti:
Vrijeme do najveće koncentracije
Maksimalna koncentracija u plazmi
Veličina farmakološkog učinka
Zato je uveden pojam bioekvivalencije.
Bioekvivalencija znači sličnu bioraspoloživost, vrhunsko djelovanje, prirodu i veličinu farmakološkog učinka.
Distribucija ljekovitih tvari.
Prilikom ulaska u krvotok, lipofilne tvari se u pravilu razmještaju u tijelu relativno ravnomjerno, a hidrofilne polarne neravnomjerno.
Značajan utjecaj na prirodu raspodjele tvari imaju biološke barijere na koje se nailaze na njihovom putu: kapilarne stijenke, stanične i plazma membrane, hemato-encefalne i placentne barijere (prikladno je vidjeti odjeljak "Filtriranje kroz međućelijske stanice"). razmaci ").
Endotel kapilara mozga nema pore, praktično nema pinocitoze. Astroglia također igra ulogu, koja povećava moć barijere.
Krvno-oftalmološka barijera
Sprječava prodiranje hidrofilnih polarnih tvari iz krvi u tkivo oka.
Placentalni
Sprječava prodiranje hidrofilnih polarnih tvari iz majčinog tijela u fetus.
Za karakterizaciju distribucije lijeka u sistemu jednokomornog farmakokinetičkog modela (tijelo je konvencionalno predstavljeno kao jedan prostor ispunjen tekućinom. Prilikom primjene lijek se trenutno i ravnomjerno raspoređuje) upotrijebite takav pokazatelj kao prividni volumen distribucije - V d
Prividni volumen distribucije odražava procijenjeni volumen tekućine u kojoj se tvar distribuira.
Ako je za ljekovitu tvar V d = 3 l (volumen krvne plazme), to znači da se tvar nalazi u krvnoj plazmi, ne prodire u krvne stanice i ne napušta krvotok. Možda je ovo supstanca velike molekulske mase (V d za heparin = 4 l).
V d = 15 L znači da se tvar nalazi u krvnoj plazmi (3 L), u međustaničnoj tekućini (12 L) i ne prodire u stanice tkiva. Ovo je vjerojatno hidrofilna polarna tvar.
V d = 400 - 600 - 1000 l znači da se tvar još uvijek taloži u perifernim tkivima i da je njena koncentracija u krvi niska. Na primjer, za imipramin - triciklički antidepresiv - V d = 23 l / kg, odnosno približno 1600 l. To znači da je koncentracija imipramina u krvi vrlo niska i da je hemodijaliza nedjelotvorna u slučaju trovanja imipraminom.
Deponovan
Kada se lijek distribuira u tijelu, dio se može zadržati (odložiti) u različitim tkivima. Iz skladišta se tvar oslobađa u krv i ima farmakološki učinak.
1) Lipofilne tvari mogu se taložiti u masnom tkivu. Sredstvo za anesteziju tiopental natrij uzrokuje anesteziju 15-20 minuta, budući da se 90% tiopental natrija taloži u masnom tkivu. Nakon prestanka anestezije, post-anestetički san nastupa 2-3 sata zbog oslobađanja natrij tiopentala.
2) Tetraciklini se dugo talože u koštanom tkivu. Stoga se ne propisuje djeci mlađoj od 8 godina jer može poremetiti razvoj kostiju.
3) Taloženje povezano sa krvnom plazmom. U kombinaciji s proteinima plazme, tvari ne pokazuju farmakološko djelovanje.
Biotransformacija
Samo se visoko hidrofilni ionizirani spojevi, sredstva za inhalacijsku anesteziju, oslobađaju nepromijenjeni.
Biotransformacija većine tvari događa se u jetri, gdje se obično stvaraju visoke koncentracije tvari. Osim toga, biotransformacija se može dogoditi u plućima, bubrezima, crijevnom zidu, koži itd.
Razlikovati dva glavna tipa biotransformacija:
1) metabolička transformacija
Transformacija tvari oksidacijom, redukcijom i hidrolizom. Do oksidacije dolazi uglavnom zbog miješanih mikrosomalnih oksidaza uz učešće NADPH, kisika i citokroma P-450. Oporavak se događa pod utjecajem sistema nitro- i azo-reduktaza itd. Obično se hidroliziraju esteri, karboksileteraze, amidaze, fosfataze itd.
Metaboliti su u pravilu manje aktivni od početnih tvari, ali ponekad i aktivniji od njih. Na primjer: enalapril se metabolizira u enaprilat, koji ima izražen hipotenzivni učinak. Međutim, slabo se apsorbira u gastrointestinalnom traktu, pa ga pokušavaju ubrizgati u / u.
Metaboliti mogu biti otrovniji od početnih materijala. Metabolit paracetamola-N-acetil-para-benzokinon imin u predoziranju uzrokuje nekrozu jetre.
2) konjugacija
Biosintetski proces, popraćen dodavanjem brojnih kemijskih skupina ili molekula endogenih spojeva lijeku ili njegovim metabolitima.
Procesi ili idu jedan za drugim, ili se odvijaju odvojeno!
Takođe razlikovati:
-specifična biotransformacija
Zasebni enzim djeluje na jedno ili više spojeva, a istovremeno pokazuje visoku aktivnost supstrata. Primjer: Metil alkohol se oksidira alkohol dehidrogenazom u formaldehid i mravlju kiselinu. Etanol se također oksidira aklogol dehidrogenazom, ali je afinitet etanola za enzim mnogo veći od metanola. Stoga etanol može usporiti biotransformaciju metanola i smanjiti njegovu toksičnost.
-nespecifična biotransformacija
Pod utjecajem mikrosomalnih jetrenih enzima (uglavnom oksidaze mješovitih funkcija), lokaliziranih u glatkim površinama endoplazmatskog retikuluma stanica jetre.
Kao rezultat biotransformacije, lipofilne nenapunjene tvari obično se pretvaraju u hidrofilne nabijene tvari, pa se lako izlučuju iz tijela.
Izlučivanje (izlučivanje)
Ljekovite tvari, metaboliti i konjugati, uglavnom se izlučuju urinom i žučom.
-sa urinom
U bubrezima se spojevi niske molekulske mase otopljeni u plazmi (koji nisu vezani za proteine) filtriraju kroz kapilarne membrane glomerula i kapsula.
Aktivno lučenje supstanci u proksimalnim tubulima uz učešće transportnih sistema također igra aktivnu ulogu. Na ovaj način se oslobađaju organske kiseline, salicilati, penicilini.
Supstance mogu usporiti međusobnu eliminaciju.
Lipofilne nenapunjene tvari se resorbiraju pasivnom difuzijom. Hidrofilne polarne se ne resorbiraju i izlučuju urinom.
PH je od velike važnosti. Za ubrzano uklanjanje kiselih spojeva, reakciju urina treba promijeniti na alkalnu stranu, a za uklanjanje baza - na kiselu stranu.
- sa žučom
Na ovaj način se izlučuju tetraciklini, penicilini, kolhicin itd. Ovi lijekovi se značajno izlučuju u žuči, a zatim se djelomično izlučuju u izlučevinama ili se reapsorbiraju ( crevna-jetrena recirkulacija).
- sa tajnama različitih žlijezda
Posebnu pažnju treba obratiti na činjenicu da tijekom laktacije mliječne žlijezde luče mnoge tvari koje doji majka.
Eliminacija
Biotransformacija + izlučivanje
Za kvantitativnu karakterizaciju procesa koriste se brojni parametri: konstanta brzine eliminacije (K elim), poluvrijeme eliminacije (t 1/2), ukupni klirens (Cl T).
Konstanta stope eliminacije - K elimin- odražava brzinu uklanjanja tvari iz tijela.
Poluživot - t 1/2- odražava vrijeme potrebno za smanjenje koncentracije tvari u plazmi za 50%
Primjer: tvar A je ubrizgana u venu u dozi od 10 mg. Konstanta brzine eliminacije = 0,1 / h Nakon sat vremena u plazmi će ostati 9 mg, a nakon dva sata 8,1 mg.
Zazor - Cl T- količina krvne plazme pročišćene iz tvari po jedinici vremena.
Razlikovati bubrežni, jetreni i ukupni klirens.
Uz stalnu koncentraciju tvari u krvnoj plazmi, bubrežni klirens - Cl r određuje se na sljedeći način:
Cl = (V u x C u) / C p [ml / min]
Gdje su C u i C p koncentracija tvari u urinu i krvnoj plazmi.
V u - brzina protoka urina.
Ukupni klirens od tla Cl T je određeno formulom: Cl T = V d x K el
Ukupni klirens pokazuje koliko se volumena distribucije oslobađa iz tvari po jedinici vremena.
MOXIFLOXACIN
FARMAKOKINETIKA
Farmakokinetička svojstva moksifloksacina detaljno su proučena i opisana u brojnim publikacijama Stass H.H. sa koautorima (1996-2001). Farmakokinetika moksifloksacina razmatrana je u brojnim pregledima.
Usisavanje. Koncentracije u krvi
Moksifloksacin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Nakon oralnog uzimanja lijeka u dozi od 400 mg, maksimalne koncentracije u plazmi (1,6 - 3,8 mg / l, u prosjeku 2,5 mg / l) postižu se nakon 0,5 - 6 sati (u prosjeku nakon 2 sata). Nakon oralne primjene, 86% uzete doze se apsorbira. Kinetika koncentracije moksifloksacina u plazmi nakon oralne primjene prikazana je na Sl. 9, a farmakokinetički parametri su u tablici. 29.
Pirinač. devet.
Koncentracije moksifloksacina u plazmi kod zdravih osoba nakon jedne oralne primjene (V) ili intravenske infuzije () 400 mg
Nakon pojedinačne doze moksifloksacina u dozama od 50, 100, 200, 400, 600 ili 800 mg, maksimalne koncentracije u plazmi i AUC povećavale su se proporcionalno uzetoj dozi i određene su nakon 0,75-3 sata, bez obzira na dozu; drugi farmakokinetički parametri moksifloksacina (T) / 2, ukupni i bubrežni klirens, volumen distribucije) nisu ovisili o dozi (Tablica 30). Farmakokinetika moksifloksacina je linearna nakon pojedinačne doze od 50 do 800 mg.
Apsolutna bioraspoloživost moksifloksacina nakon oralne primjene je gotovo potpuna (86-89%) i ne ovisi o dozi: kada se uzima 100 mg, ona je 92%, kada se uzima 400 mg - 86%.
Tabela 29.
Farmakokinetički parametri moksifloksacina (geometrijska sredstva) u 12 zdravih mladih ljudi nakon jedne oralne primjene ili 1-satne intravenske infuzije od 400 mg / 57, u modifikaciji]
Legenda:
C max - maksimalne koncentracije u plazmi;
T max je vrijeme za postizanje maksimalnih koncentracija u plazmi;
T 1/2 - vrijeme za smanjenje koncentracije u plazmi za faktor 2;
MRT je prosječno vrijeme zadržavanja;
AUC je područje ispod farmakokinetičke krivulje.
Tabela 30.
Farmakokinetički parametri moksifloksacina nakon jedne oralne ili intravenske primjene
Način primjene, vinova loza (mg) | S max, mg / l | T max, h | T l / 2, h | AUC, mg x h / l | U redu, ml / min / kg | PC, ml / min / kg | ILI, l / kg |
||
Gutanje |
|||||||||
Intravenska primjena |
|||||||||
Legenda:
C max - maksimalna koncentracija u krvi;
T max - vrijeme za postizanje C max;
T 1/2 - period polu eliminacije;
MRT - vrijeme zadržavanja;
OK - ukupni razmak od tla;
PC - bubrežni klirens;
VM - izlučivanje urinom;
ILI je volumen distribucije.
* Na kraju intravenske infuzije.
Uzimanje visokokaloričnog doručka s visokim udjelom masti usporava apsorpciju moksifloksacina (slika 10): Cmax se smanjuje za oko 16% (s 1,22 na 1,04 mg / l), a Tmax -produžuje (s 1,4 -1, 5 do 3,5 - 3,6 h), ali se vrijednost bioraspoloživosti ne mijenja. Jogurt ima mali učinak na apsorpciju moksifloksacina: relativna bioraspoloživost (apsorpcija nakon uzimanja jogurta u usporedbi s apsorpcijom na prazan želudac) pri procjeni AUC indeksa iznosi 85%, a pri usporedbi C max indeksa - 85%; T max pri uzimanju jogurta produžava se sa 0,88 na 2,75 sati.
Pirinač. deset.
Učinak visokokaloričnih obroka s visokim udjelom masti na apsorpciju moksifloksacina 163]
Nakon ponovljene primjene moksifloksacina, postignute su ravnotežne koncentracije u plazmi unutar 2-3 dana.
Nakon višednevne (5-10 dana) primjene moksifloksacina u različitim dozama, nije primijećeno nakupljanje lijeka u krvi. Nakon 5-10 dana primjene moksifloksacina u dozama od 400 i 600 mg 1 put dnevno, postoji tendencija povećanja C max ili AUC. Nakon ponovljene uporabe moksifloksacina 400 mg jednom dnevno, AUC se u nekim slučajevima povećala za 31%, a nakon 600 mg jednom dnevno - za 20%; kada se primjenjuje u dozi od 100 ili 200 mg 2 puta dnevno, pokazatelj AUC se nije značajno promijenio. Ovi podaci ukazuju na odsustvo klinički značajnog nakupljanja lijeka u plazmi pri različitim načinima oralne primjene lijeka (Tablica 31).
Nakon jedne 30-minutne intravenske infuzije moksifloksacina u dozama od 100, 200 i 400 mg, koncentracije u plazmi stvorene su proporcionalno primijenjenoj dozi. Koncentracije lijeka u plazmi linearno su se smanjile bez obzira na dozu. Kinetika koncentracije moksifloksacina u plazmi dobro je opisana trokomornim modelom: brzo početno smanjenje koncentracija (T 1/2 u alfa fazi oko 10-15 minuta) praćeno dvofaznim smanjenjem koncentracija (T 1/2 u beta faza oko 4-5 sati, gama faza - oko 20 sati). Većina farmakokinetičkih parametara moksifloksacina (T 1/2, volumen distribucije, ukupni i bubrežni klirens i neki drugi) nisu ovisili o primijenjenoj dozi.
Tabela 31.
Farmakokinetički parametri moksifloksacina u zdravih ljudi nakon ponovljene oralne primjene lijeka u različitim dozama
|
Režim doziranja, mg |
Vreme istraživanja |
S max, mg / l |
T max, h |
C min, mg / l |
AUC, mg x h / l |
Bubrežni klirens, l / h |
|
100 (2 puta dnevno) |
1. doza |
|||||
|
200 (2 puta dnevno) |
1. doza |
|||||
|
400 (jednom dnevno) |
1. doza |
|||||
|
400 (jednom dnevno) |
1. doza |
|||||
|
400 (jednom dnevno) |
1. doza |
|||||
|
600 (jednom dnevno) |
1. doza |
Legenda: Pogledajte tabelu. 29;
S min - minimalna koncentracija koja se može otkriti u krvi.
Nakon intravenozne primjene od 400 mg, Cmax moksifloksacina u krvi zdravih ljudi u prosjeku je iznosila 4,48 mg / l, AUC - 34 mg / l, stacionarni volumen distribucije - 1,9 l / kg, T 1/2 - 11,9 h, ukupni klirens od tla 11,8 l / h. Nakon intravenozne primjene, maksimalne koncentracije moksifloksacina u plazmi bile su veće (za 31%) nego nakon oralne primjene, a vrijednost AUC za oba načina primjene bila je ista.
Distribucija
Moksifloksacin se veže za proteine seruma (uglavnom albumine) za 39%, dok količina vezivanja ne ovisi o koncentraciji lijeka u plazmi u rasponu od 0,07 - 3,3 mg / l (Tabela 32); prema tome, slobodna (koja nije vezana proteinima) frakcija je oko 60%.
Brzo smanjenje koncentracije moksifloksacina u plazmi nakon završetka intravenske infuzije ukazuje na njegovu brzu distribuciju u tijelu. Visok pokazatelj volumena distribucije lijeka (vidi Tabele 29, 30) ukazuje na njegovu dobru penetraciju u organe, tkiva i ćelije.
Moksifloksacin nakon jedne oralne ili intravenske primjene od 400 mg brzo prodire u intersticijalnu tekućinu: nakon intravenozne primjene C max u intersticijskoj tekućini u potkožnom tkivu iznosio je 0,47 mg / l, u mišićnom tkivu - 0,62 mg / l; vrijednost T 1/2 u intersticijskoj tekućini i plazmi bila je ista i iznosila je približno 14 sati.Nakon 24 sata koncentracija lijeka u intersticijskoj tekućini bila je približno 2 puta veća nego u plazmi.
Tabela 32.
Vezivanje (%) moksifloksacina i njegovih metabolita za proteine humane plazme
* Date su dvije definicije.
Moksifloksacin brzo prodire u upalnu tekućinu kožnog mjehura dobivenog nanošenjem kantaridin flastera na kožu. Nakon oralne primjene 400 mg lijeka, maksimalne koncentracije u blister tekućini (2,8 mg / l) bile su niže nego u plazmi (4,9 mg / l) i postignute su kasnije (T max, 3,1 odnosno 1 h); T 1/2 u blister tekućini bio je nešto veći (10 h) nego u plazmi (8.3 h), a vrijednost AUC je bila manja (32.5 i 39 mg-h / l, respektivno). Otprilike iste tendencije primijećene su i pri intravenoznoj primjeni lijeka. Stopa prodora moksifloksacina u upalnu tekućinu nakon oralne primjene bila je 83,5%, a nakon intravenske primjene 93,7%.
Nakon intravenozne primjene 400 mg moksifloksacina C max u pljuvački iznosio je u prosjeku 4,95 mg / l, a u plazmi - 4,19 mg / l. S povećanjem doze moksifloksacina povećala se njegova koncentracija u slini. Farmakokinetički parametri lijeka u slini bili su općenito bliski parametrima utvrđenim za plazmu - nakon intravenozne primjene u dozama od 100, 200 i 400 mg, C max je bio 1,09, respektivno; 2,88 i 6,3 mg / l, AUC - 6,6; 15,8 i 40,9 mg -h / l, T 1/2 - 16,9; 12,3 i 12,6 sati, MRT 17,4; 14,6 i 14,5 h, stacionarni volumen distribucije - 3,1; 2,0 i 1,6 l / kg, ukupni klirens od -254, 210 i 163 ml / min.
U 18 pacijenata koji su podvrgnuti dijagnostičkoj bronhoskopiji, koncentracije moksifloksacina u plazmi 3, 12 i 24 sata nakon pojedinačne doze od 400 mg bile su 3,28; 1,27 i 0,5 mg / l, u sluznici bronhija - 5,5; 2,2 i 1 mg / kg, u tečnosti epitelne obloge - 24,4; 8,4 i 3,5 mg / l. Koncentracije moksifloksacina u bronhijalnoj sluznici (5,5 mg / kg nakon uzimanja 400 mg) bile su iste kao nakon uzimanja 600 mg grepafloksacina (5,3 mg / kg), što je premašilo koncentracije trovafloksacina (1,5 mg / kg nakon uzimanja 200 mg) , sparfloksacin (1,3 mg / kg nakon uzimanja 400 mg) i bili su nešto niži od levofloksacina (8,3 mg / kg) nakon uzimanja 500 mg.
Tabela 33.
Koncentracije moksifloksacina (mg / L, mg / kg) u različitim ljudskim tkivima nakon jedne oralne primjene od 400 mg
* - podaci 10 sati nakon nanošenja;
** - koncentracija nevezanog lijeka;
*** - koncentracija nakon 3 - 36 sati.
Zbirni podaci o sadržaju moksifloksacina u različitim tekućinama i ljudskim tkivima prikazani su u tablici. 33.
Penetracija u ćelije makroorganizama
Moksifloksacin dobro prodire i nalazi se u velikim količinama u stanicama makroorganizma. U eksperimentima s ljudskim polimorfonuklearnim neutrofilima pokazano je da moksifloksacin brzo prodire u stanice, stvarajući koncentracije gotovo 10 puta veće nego u izvanćelijskom okruženju (slika 11). Na prodor fluorokinolona u neutrofile utječu temperatura i pH inkubacijske podloge, prisutnost metaboličkih inhibitora (natrijev fluorid, natrij cijanid, karbonil cijanid-m-klorofenilhidrazon i 2,4-dinitrofenol) i membranski aktivatori; unos moksifloksacina od strane ubijenih ćelija bio je isti kao i od živih ćelija (Tabela 34). Nakon ispiranja neutrofila iz lijeka, brzo se oslobađa iz stanica (slika 10). Slični rezultati su dobiveni i s kultiviranim epitelnim stanicama (McCoy). U terapijskim izvanstaničnim koncentracijama, moksifloksacin je pokazao izraženu unutarstaničnu aktivnost protiv S. aureus u humanim neutrofilima. Moksifloksacin je inhibirao unutarstaničnu reprodukciju L. maltophila u ljudskim monocitima linije THP-1 i alveolarnim epitelnim stanicama linije A549 u koncentraciji od 0,008 mg / l; ciprofloksacin inhibira unutarstanične legionele u tim stanicama u koncentracijama od 0,016 odnosno 0,064 mg / l.
Bibliografija
MOXIFLOXACIN
Novi antimikrobni lijek iz grupe fluorokinolona
| Dalje -
Uvod
Jedno od najvažnijih pretkliničkih ispitivanja novih lijekova je proučavanje njihovih farmakokinetičkih svojstava. Ove nam studije omogućuju proučavanje procesa apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja ljekovitih tvari. Poznavanje procesa distribucije omogućuje identifikaciju organa i tkiva u koje najintenzivnije prodire i / ili u kojima se zadržava najduže, što može doprinijeti detaljnijem proučavanju mehanizama djelovanja ljekovitih tvari.
Svrha ove studije bila je studija distribucije u tijelu i tkivu bioraspoloživosti novog derivata GABA - citrokarda, koji ima kardio i cerebroprotektivna svojstva. Pretkliničko istraživanje farmakoloških svojstava i sigurnosti lijeka provedeno je na Odsjeku za farmakologiju i biofarmaciju FUV -a i u laboratoriji za farmakologiju kardiovaskularnih lijekova Volgogradskog državnog medicinskog univerziteta.
Metode istraživanja
Eksperimenti su izvedeni na 150 bijelih bezkrvnih mužjaka štakora težine 180-220 g, koji su držani u vivarijumu na standardnoj prehrani u skladu sa svim pravilima i Međunarodnim preporukama Evropske konvencije za zaštitu kralježnjaka korištenih u eksperimentalnim istraživanjima (1997).
Za kvantitativno određivanje spojeva razvili smo HPLC metodu za određivanje fenibuta i njegovih derivata. Koristili smo Shimadzu tečni hromatograf (Japan) sa diodnim detektorom i C18 4,6 × 100 mm, stupac od 5μm. Za pripremu mobilne faze korišteni su acetonitril (UF 210) (Rusija) i puferski sistem koji se sastoji od jednosupstituiranog kalijevog fosfata 50 mM, pH 2,7 (Rusija) i natrijeve soli heptansulfonske kiseline (0,12%). Odnos vodene i organske faze je 88: 12% v / v. Supstanca citrocard -a fiksirana je na talasnoj dužini od 205 nm. Osetljivost metode je 1 mg / ml. Ekstrakcija citrokarda, kao i istovremena taloženje proteina iz bioloških uzoraka, izvedena je iz plazme štakora sa 10% TCA u omjeru 1: 0,5.
Raspodjela spojeva u tijelu štakora proučavana je u organima potencijalnog djelovanja: srcu i mozgu; u tkivima sa jakom vaskularizacijom - pluća i slezina; sa umjerenom vaskularizacijom - mišići (musculus quadriceps femoris) i slabom vaskularizacijom - omentum, kao i u organima koji osiguravaju eliminaciju - jetra i bubrezi. 20% homogenata pripremljeno je iz organa u destiliranoj vodi.
Citrocard je davan štakorima intravenozno i oralno u terapijskoj dozi od 50 mg / kg. Intravenozni uzorci krvi i organa uzeti su nakon 5, 10, 20, 40 minuta i nakon 1, 2, 4, 8 i 12 sati, a nakon oralne primjene - nakon 15, 30 minuta i nakon 1, 2, 4, 8 i 12 sati nakon primjene.
Za procjenu intenziteta prodiranja lijeka u tkiva korišten je indeks dostupnosti tkiva (ft), određen omjerom vrijednosti AUC (površine ispod farmakokinetičke krivulje) u tkivu prema odgovarajućoj vrijednosti AUC u krvi. Također je procijenjen prividni koeficijent distribucije (Kd) lijeka između krvi i tkiva, određen omjerom odgovarajućih koncentracija u istoj vremenskoj tački na konačnim (monoeksponencijalnim) dijelovima krivulja.
Proračuni su provedeni metodom bez modela, statistička obrada izvedena je u Excelu.
Rezultati istraživanja
Kao rezultat studije, dobiveni su prosječni farmakokinetički profili ovisnosti koncentracije spoja u krvnoj plazmi štakora o vremenu. Kao što se može vidjeti iz prikazanih podataka, maksimalna koncentracija citrokarda (134,01 μg / ml) opaža se u petoj minuti nakon primjene. Zatim dolazi do brzog smanjenja koncentracije i nakon 12 sati ispitivanja sadržaj spoja u plazmi postaje ispod praga detekcije. Smanjenje je bieksponencijalno, što ukazuje na brzu prvu fazu distribucije nakon koje slijedi sporija faza eliminacije. Za dva sata ispitivanja koncentracija citrokarda smanjuje se gotovo 10 puta (u drugom satu se određuje 14,8 μg / ml krvne plazme). Ovo ukazuje da se citrocard podvrgava intenzivnoj eliminaciji u organizmu štakora.
Glavni farmakokinetički parametri (Tabela 1) pokazuju niske vrijednosti vremena poluraspada (T1 / 2 = 1,85 sati) i prosječno vrijeme zadržavanja u tijelu jedne molekule lijeka (MRT = 2,36 sati). Prosječno smanjenje koncentracije citrokarda u krvnoj plazmi uzrokuje malu vrijednost površine ispod farmakokinetičke krivulje (AUC = 134.018 μg * sat / ml). Vrijednost stacionarnog volumena distribucije (Vss) je 0,88 l / kg, pokazatelj blago premašuje volumen izvanstanične tekućine u tijelu štakora, što ukazuje na nisku sposobnost lijeka da se distribuira i nakuplja u tkivima. To je, očito, povezano s niskom vrijednošću pokazatelja sistemskog klirensa (Sl = 0,37 l / h * kg), unatoč ozbiljnosti procesa eliminacije spoja.
Kada se daje oralno, citrocard se nalazi u organima i tkivima 15 minuta nakon primjene, dostižući maksimum nakon 2 sata, a nakon 12 sati koncentracija pada na prag za određivanje ovog lijeka. Farmakokinetički parametri prikazani su u tablici. 1.
sto 1. Farmakokinetički parametri spoja citrocard u krvnoj plazmi štakora nakon intravenozne i oralne primjene u dozi od 50 mg / kg
Uz oralnu primjenu citrokarda, raspored distribucije postaje drugačiji. Poluživot i volumen distribucije ispitivane tvari značajno se povećavaju.
U srcu, organu potencijalnog djelovanja nakon intravenske primjene, spoj se nalazi u maksimalnoj koncentraciji (24,69 μg / g) 5 minuta nakon primjene, 20 minuta indikator se održava na istoj razini, a zatim se blago smanjuje za 40 minuta, određeno na 8 sati. Farmakokinetički profil citrokarda u srcu podudara se s onim u krvnoj plazmi. Dostupnost tkiva je 0.671; koeficijent distribucije - 1 (Tabela 2). Uz oralnu primjenu, bioraspoloživost tkiva povećava se za 30% i iznosi 0,978, koeficijent distribucije ostaje na istom nivou kao i kod intravenozne primjene (Tablica 3).
Lijek u niskim koncentracijama prodire kroz krvno-moždanu barijeru u mozak. Maksimalna količina (6,31 μg / g) citrokarda u mozgu određuje se u petoj minuti i ostaje iznad praga otkrivanja 4 sata. Dostupnost tkiva je 0,089; koeficijent distribucije - 0,134. Kada se daje oralno, razina citrokarda u mozgu je ispod praga za određivanje tablice. 2 i 3).
U slezeni i plućima sličan je trend zabilježen kod oba načina primjene. Pristupačnost tkiva je 0,75 za pluća i 1,09 za slezinu; koeficijent distribucije - 1.097 odnosno 1.493, uz intravenoznu primjenu (Tablica 2). Bioraspoloživost oralnog tkiva u ovim organima je ista (1,35 i 1,37), koeficijent raspodjele je 0,759 za slezinu i 0,885 za pluća (Tabela 3).
U mišićnom tkivu, citrokard se određuje na nivou organa sa visokim stepenom vaskularizacije za oba načina primjene. Maksimalna koncentracija (58,1 μg / g) opaža se nakon 10 minuta, raspoloživost tkiva je 1,143 koeficijent distribucije - 1,755 za intravenoznu primjenu (Tablica 2), a za oralnu primjenu dostupnost tkiva - 0,943, koeficijent distribucije - 0,677 (Tablica 3).
U omentumu se citrocard nalazi u prilično visokim koncentracijama kada se daje intravenozno (52,7 μg / g), a u vrlo niskim koncentracijama kada se daje oralno (6 μg / g). Dostupnost tkiva jednaka je 0,43 kada se daje intravenozno i 0,86 kada se daje oralno; koeficijent distribucije - 0,664, odnosno 0,621 (Tabele 2 i 3).
Dostupnost tkiva citrokarda za jetru i bubrege je 1.341 i 4.053, koeficijent distribucije je 1.041 odnosno 4.486 (Tabela 2). Ove se vrijednosti zapravo ne razlikuju od onih za oralnu primjenu (tablica 3), što ukazuje na prisutnost visokih koncentracija lijeka u organima za eliminaciju. Smanjenje količine tvari u jetri i bubrezima slično je onom u krvnoj plazmi.
Tabela 2. Farmakokinetički parametri distribucije spojeva citrokarda u organima i tkivima nakon intravenozne primjene štakorima u dozi od 50 mg / kg
Tabela 3.Farmakokinetički parametri distribucije spojeva citrokarda u organima i tkivima nakon oralne primjene štakorima u dozi od 50 mg / kg
Tako, raspodjela citrokarda po organima i tkivima provodi se prema sljedećoj shemi: najveći sadržaj zabilježen je u bubrezima, kako oralnom tako i intravenoznom primjenom. To potvrđuju visoke vrijednosti bubrežnog klirensa, koji iznosi 80% za intravenoznu primjenu, a 60% za oralnu primjenu ukupnog klirensa. Citrocard je dobro raspoređen na organe sa visokim stepenom vaskularizacije, gdje je njegova dostupnost tkiva veća od jedinice. Sadržaj citrokarda u srcu usporediv je s njegovim sadržajem u krvi, dok je bioraspoloživost tkiva za srce približno 1,5 puta veća nakon oralne primjene, u usporedbi s intravenoznom primjenom. Sadržaj citrokarde u omentumu također ovisi o načinu primjene. Kod oralne primjene bioraspoloživost tkiva je 2 puta veća nego kod intravenozne primjene i iznosi 86 odnosno 43% njegovog sadržaja u krvi. Najmanji sadržaj citrokarda uočen je u mozgu. Bioraspoloživost tkiva nakon intravenozne primjene iznosi 8,9% njegovog sadržaja u krvotoku. Kada se daje oralno, koncentracija spoja u mozgu je ispod praga otkrivanja. Dok je kod analoga citrokarda, fenibuta, koncentracija u mozgu pri intravenoznoj primjeni 9%, pri oralnoj primjeni - 100%.
Glavni zaključci
- Kao rezultat provedenih studija, utvrđeno je da je distribucija citrokarda u organima i tkivima heterogena. Proučeno jedinjenje ima najveći tropizam prema organima sa visokim stepenom vaskularizacije i organima eliminacije.
- U mozgu štakora, spoj se određuje u niskim koncentracijama, što je najvjerojatnije povezano s transportom preko krvno-moždane barijere i nije povezano s lipofilnošću citrokarde i visokim stupnjem cerebralne vaskularizacije.
Književnost
- Karkishchenko N.N., Khoronko V.V., Sergeeva S.A., Karkishchenko V.N. Farmakokinetika. Phoenix, Rostov na Donu; 2001.
- Zherdev V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A. Eksperimentalna farmakokinetika lijeka Dilept. Eksperimentalna i klinička farmakologija. 2009. Vol 72, No. 3, S. 16-21.
- A. A. Spassov, L.A. Smirnova, I.N. itd. Farmakokinetika derivata benzimidazola. Pitanja medicinske hemije. 2002. T. 48, br. 3, S. 233-258.
- Boyko S.S., Kolyvanov G.B., Zherdev V.P.itd. Eksperimentalna studija farmakokinetike dipeptida GB-115 koji sadrži triptofan. Bilten eksperimentalne biologije i medicine. 2007. T. 144, br. 9, S. 285-287.
- Bastrygin D.V., Viglinskaya A.O., Kolyvanov G.B. itd. Farmakokinetika spoja M-11 kod štakora. Eksperimentalna i klinička farmakologija. 2010. T. 74, br. 7, S. 22-26.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grechko O.Yu., Kovtun V.V. Kardio i cerebroprotektivno djelovanje novih strukturnih analoga GABA. Bilten Volgogradske medicinske akademije. 2000, br. 6, S. 52-56.
- Perfilova V.N., Tyurenkov I.N., Pisarev V.B. itd. Morfofunkcionalna procjena kardioprotektivnog učinka GABA derivata u stanjima kronične alkoholne intoksikacije. Bik. VSC RAMS i AVO. 2008, br. 1, S. 16-21.
- Borodkina L.E., Voronkov A.V., Bagmetov M.N. itd. Utjecaj novih derivata fenibuta na mnestičku funkciju i orijentacijsko-istraživačko ponašanje životinja u uvjetima kroničnog alkoholizma. Bilten Volgogradske medicinske akademije. 200, broj 39. S. 46-49.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. itd. Razvoj hromatografske metode za kvantitativno određivanje fenibuta u biološkim uzorcima. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2010. T. 44, br. 12, S. 68-70.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. itd. Farmakokinetička svojstva fenibuta nakon intravenozne i oralne primjene. Pitanja biološke, medicinske i farmaceutske hemije. 2010. br. 9, S. 22-25.
Učitavanje ...