Farmakodünaamika peamine ülesanne on välja selgitada, kus ja kuidas ravimid toimivad, põhjustades teatud toimeid. Tänu metoodiliste tehnikate täiustamisele lahendatakse need küsimused mitte ainult süsteemsel ja elundil, vaid ka raku-, subtsellulaarsel, molekulaarsel ja submolekulaarsel tasandil. Niisiis, neurotroopsete ravimite puhul on loodud need närvisüsteemi struktuurid, mille sünaptilised koosseisud on nende ühendite suhtes kõige tundlikumad. Ainevahetust mõjutavate ainete puhul määratakse ensüümide lokalisatsioon erinevates kudedes, rakkudes ja subtsellulaarsetes moodustistes, mille aktiivsus muutub eriti oluliselt. Kõigil juhtudel räägime neist bioloogilistest substraatidest - "sihtmärkidest", millega ravim interakteerub.

Narkootikumide "sihtmärgid"

Retseptorid, ioonkanalid, ensüümid, transpordisüsteemid ja geenid toimivad ravimite sihtmärkidena.

Retseptoreid nimetatakse substraadi makromolekulide aktiivseteks rühmadeks, millega aine interakteerub. Retseptoreid, mis tagavad ainete toime avaldumise, nimetatakse konkreetne.

Eristatakse järgmisi 4 tüüpi retseptoreid (joonis 1).

I. Retseptorid, mis juhivad otseselt ioonkanalite funktsiooni. Seda tüüpi retseptorid, mis on otseselt seotud ioonikanalitega, hõlmavad n-kolinergilisi retseptoreid, GABAA retseptoreid, glutamaadi retseptoreid.

II. Retseptorid on ühendatud efektoriga süsteemi "G -valgud - sekundaarsed saatjad" või "G -valgud - ioonikanalid" kaudu. Sellised retseptorid on saadaval paljude hormoonide ja vahendajate jaoks (m-kolinergilised retseptorid, adrenergilised retseptorid).

III. Retseptorid, mis kontrollivad otseselt efektorensüümi funktsiooni. Need on otseselt seotud türosiinkinaasiga ja reguleerivad valgu fosforüülimist. Selle põhimõtte kohaselt on paigutatud insuliiniretseptorid, mitmed kasvufaktorid.

IV. Retseptorid, mis kontrollivad DNA transkriptsiooni. Erinevalt I-III tüüpi membraaniretseptoritest on need rakusisesed retseptorid (lahustuvad tsütosoolsed või tuumavalgud). Steroid- ja kilpnäärmehormoonid suhtlevad selliste retseptoritega.

Arvestades ainete mõju postsünaptilistele retseptoritele, tuleb märkida nii endogeense (näiteks glütsiini) kui ka eksogeense (näiteks bensodiasepiini anksiolüütikumid) ainete allosteerilise seondumise võimalust. Allosteeriline koostoime retseptoriga ei tekita "signaali". Siiski on peamise vahendaja efekti modulatsioon, mida saab nii intensiivistada kui ka nõrgendada. Seda tüüpi ainete loomine avab uusi võimalusi kesknärvisüsteemi funktsioonide reguleerimiseks. Allosteeriliste neuromodulaatorite eripära on see, et need ei avalda otsest mõju peamisele vahendaja ülekandele, vaid muudavad seda ainult soovitud suunas.

Presünaptiliste retseptorite avastamine mängis olulist rolli sünaptilise ülekande reguleerimise mehhanismide mõistmisel. Uuriti vahendaja vabanemise homotroopse autoregulatsiooni (vabastava vahendaja toime sama närvilõpme presünaptilistele retseptoritele) ja heterotroopse regulatsiooni (presünaptiline regulatsioon teise vahendaja tõttu) radu, mis võimaldas ümber hinnata paljude ainete toime. See teave oli ka aluseks mitmete ravimite (nt prasosiini) sihipärasele otsingule.

Aine afiinsust retseptori suhtes, mis viib sellega kompleksse "aine-retseptori" moodustumiseni, tähistatakse mõistega "afiinsus". Aine võimet retseptoriga interakteerudes seda stimuleerida ja üht või teist efekti esile kutsuda nimetatakse sisemiseks aktiivsuseks.

Joonis 1. Molekulaarsete sihtmärkide tüübid ravimite toimimiseks.

Molekulaarne sihtmärk on molekul või molekulaarne koost, millel on spetsiifiline bioloogiliselt aktiivse ühendi sidumissait. Molekulaarne sihtmärk võib olla membraanvalk, mis tunneb ära hormoonid või neurotransmitterid (retseptorid), samuti ioonkanalid, nukleiinhapped, kandjamolekulid või ensüümid. Nagu jooniselt 2 näha, ei mõju kõik ravimühendid retseptoritele. Enamik ravimeid peab tõhusaks toimimiseks seonduma molekulaarse sihtmärgiga, kuid on ka erandeid. Juba esimestes uuringutes ravimite toime kohta loomsetele kudedele 19. sajandi lõpul. sai selgeks, et enamikul PAV -idest on teatud kudedes spetsiifiline toime, s.t. ühend, millel on mõju ühele koetüübile, ei pruugi teist mõjutada; sama aine võib erinevatele kudedele avaldada täiesti erinevat mõju. Näiteks põhjustab alkaloid pilokarpiin, nagu neurotransmitter atsetüülkoliin, soolestiku silelihaste kokkutõmbumist ja aeglustab südame löögisagedust. Neid nähtusi silmas pidades väitis Samuel Langley (1852–1925) 1878. aastal, tuginedes alkaloidide pilokarpiini ja atropiini mõju süljeeritusele, et "on mõned retseptorained ... millega mõlemad võivad moodustada ühendeid. " Hiljem, 1905. aastal, uurides nikotiini ja kurera mõju skeletilihastele, avastas ta, et nikotiin kutsub esile kokkutõmbed, kui see mõjub teatud väikestele lihaspiirkondadele. Langley jõudis järeldusele, et nikotiini "retseptori aine" asub nendes kohtades ja et kuura toimib blokeerides nikotiini interaktsiooni retseptoriga.

Joonis 2. Efektiivsus endogeense agonisti vastu.

Seega on ilmne, et mõnede ühendite toime võib olla tingitud mitte niivõrd bioloogilise reaktsiooni kujunemisest molekulaarse sihtmärgiga seondumisele, vaid pigem takistusest endogeense ligandi seondumisel. Tõepoolest, kui arvestada ligandi ja retseptori interaktsiooni, võib märkida, et praegu olemasolevad ravimühendid võivad mängida nii agonisti kui ka antagonisti rolli. Joonisel 3 on ligandide üksikasjalikum klassifikatsioon nende põhjustatud mõjude suhtes. Agonistid erinevad nende poolt esile kutsutud füsioloogilise reaktsiooni tugevuse ja suuna poolest. See klassifikatsioon ei ole seotud ligandide afiinsusega ja põhineb ainult retseptori vastuse ulatusel. Seega saab eristada järgmisi agonistide klasse:

o Superagonist - ühend, mis suudab esile kutsuda tugevama füsioloogilise reaktsiooni kui endogeenne agonist.

o Täielik agonist - ühend, mis kutsub esile sama reaktsiooni kui endogeenne agonist (nt isoprenaliin, β -adrenergilise retseptori agonist).

o Kui reaktsioon on väiksem, nimetatakse ühendit osaliseks agonistiks (näiteks aripiprasool on dopamiini ja serotoniini retseptorite osaline agonist).

o Kui retseptoril on põhiline (konstitutiivne) aktiivsus, võivad mõned ained - pöördagonistid - seda vähendada. Eelkõige on GABA A retseptorite pöördagonistidel anksiogeenne või spasmogeenne toime, kuid need võivad parandada kognitiivseid võimeid.

Arvestades ligandi ja retseptori molekuli seondumismehhanismi, on näha, et seondumise spetsiifilisus ja tugevus on tingitud mõlema komponendi struktuurilistest iseärasustest. Eelkõige mängib olulist rolli valkude aktiivne keskus - valgu molekuli teatud osa, mis asub reeglina selle süvenemises ("taskus"), mille moodustavad teatud ruumilises kohas kogutud aminohapperadikaalid. tertsiaarse struktuuri moodustumine ja see on võimeline ligandiga komplementaarselt seonduma. Polüpeptiidahela lineaarses järjestuses võivad aktiivset keskust moodustavad radikaalid paikneda üksteisest märkimisväärsel kaugusel.

Valgu ligandiga seondumise kõrge spetsiifilisuse tagab valgu aktiivse tsentri struktuuri komplementaarsus ligandi struktuuriga. Täiendavust mõistetakse kui interakteeruvate molekulide ruumilist ja keemilist vastavust. Ligand peab saama siseneda aktiivse saidi konformatsiooni ja sellega ruumiliselt kokku langeda. See kokkusattumus võib olla puudulik, kuid valgu konformatsioonilise labiilsuse tõttu on aktiivne keskus võimeline kergeid muutusi tegema ja on "kohandatud" ligandile. Lisaks peavad tekkima sidemed ligandi funktsionaalrühmade ja aktiivse saidi moodustavate aminohapperadikaalide vahel, mis hoiavad ligandit aktiivses kohas. Sidemed ligandi ja valgu aktiivse tsentri vahel võivad olla nii mittekovalentsed (ioonilised, vesinikud, hüdrofoobsed) kui ka kovalentsed. Valgu aktiivne koht on ümbritsevast valgukeskkonnast suhteliselt eraldatud sait, mis on moodustatud aminohappejääkidest. Selles piirkonnas moodustab iga jääk oma individuaalse suuruse ja funktsionaalsete rühmade tõttu aktiivse keskuse "reljeefi".

Selliste aminohapete kombineerimine üheks funktsionaalseks kompleksiks muudab nende radikaalide reaktsioonivõimet, täpselt nagu muutub muusikariista heli ansamblis. Seetõttu nimetatakse aktiivse saidi moodustavaid aminohappejääke sageli aminohapete "ansambliks".

Aktiivse keskuse ainulaadsed omadused sõltuvad mitte ainult seda moodustavate aminohapete keemilistest omadustest, vaid ka nende täpsest vastastikusest orientatsioonist ruumis. Seetõttu võivad isegi väikesed valgu üldise konformatsiooni rikkumised selle primaarstruktuuri või keskkonnatingimuste punktmuutuste tagajärjel põhjustada aktiivse tsentri moodustavate radikaalide keemiliste ja funktsionaalsete omaduste muutumist, häirida valgu seondumist. ligandi ja selle funktsiooni kohta. Denatureerimise ajal hävitatakse valkude aktiivne keskus ja nende bioloogiline aktiivsus kaob.

Aktiivne keskus on sageli moodustatud nii, et vee juurdepääs selle radikaalide funktsionaalrühmadele on piiratud; luuakse tingimused ligandi seondumiseks aminohapperadikaalidega.

Mõnel juhul on ligand seotud ainult ühe aatomiga teatud reaktsioonivõimega, näiteks O 2 kinnitumine müoglobiini või hemoglobiini rauaga. Selle aatomi omadused selektiivselt O 2 -ga suhelda määravad aga teema raua aatomit ümbritsevate radikaalide omadused. Heemi leidub ka teistes valkudes, näiteks tsütokroomides. Kuid raua aatomi funktsioon tsütokroomides on erinev, see toimib vahendajana elektronide ülekandmisel ühelt ainelt teisele, samal ajal kui raud muutub kas kahe- või kolmevalentseks.

Ligand-valgu sidumissait paikneb sageli domeenide vahel. Näiteks proteolüütilisel ensüümil trüpsiin, mis osaleb soolestikus toiduvalkude peptiidsidemete hüdrolüüsil, on 2 soonega eraldatud domeeni. Soone sisepinna moodustavad nende domeenide aminohapperadikaalid, mis asuvad polüpeptiidahelas üksteisest kaugel (Ser 177, His 40, Asp 85).

Valgus olevad erinevad domeenid võivad ligandiga suhtlemisel üksteise suhtes liikuda, mis hõlbustab valgu edasist funktsioneerimist. Vaatleme näiteks heksokinaasi tööd, ensüümi, mis katalüüsib fosforijäägi ülekandumist ATP-st glükoosimolekulile (selle fosforüülimise ajal). Heksokinaasi aktiivne sait asub kahe domeeni vahelises pilus. Kui heksokinaas seondub glükoosiga, lähenevad ümbritsevad domeenid üksteisele ja substraat jääb lõksu, mis hõlbustab selle edasist fosforüülimist.

Nende funktsioonide aluseks olev valkude peamine omadus on spetsiifiliste ligandide seostumine valgu molekuli teatud osadega.

Ligandi klassifikatsioon

· Ligandid võivad olla anorgaanilised (sageli metalliioonid) ja orgaanilised ained, madala molekulmassiga ja suure molekulmassiga ained;

· On ligande, mis muudavad oma keemilist struktuuri, kui need kinnituvad valgu aktiivse tsentri külge (muutused substraadis ensüümi aktiivses keskuses);

· On ligande, mis seonduvad valguga ainult funktsioneerimise hetkel (näiteks hemoglobiiniga transporditav O 2), ja valguga püsivalt seotud ligande, mis mängivad valkude funktsioneerimisel abistavat rolli (nt. raud, mis on osa hemoglobiinist).

Juhtudel, kui aktiivse saidi moodustavad aminohappejäägid ei suuda tagada antud valgu funktsioneerimist, võivad mittevalgulised molekulid kinnituda aktiivse saidi teatud osadele. Niisiis on paljude ensüümide aktiivses keskuses metalliioon (kofaktor) või orgaaniline mittevalguline molekul (koensüüm). Valguvaba osa, mis on tihedalt seotud valgu aktiivse keskusega ja on vajalik selle toimimiseks, nimetatakse "eesnäärme rühmaks". Müoglobiini, hemoglobiini ja tsütokroomide aktiivses keskuses on proteesirühm - rauda sisaldav heem.

Protomeeride liitumine oligomeersesse valku on näide suure molekulmassiga ligandide interaktsioonist. Iga protomeer, mis on ühendatud teiste protomeeridega, toimib nende jaoks ligandina, nagu nad seda teenivad.

Mõnikord muudab ligandi kinnitumine valgu konformatsiooni, mille tulemuseks on teiste ligandidega sidumissaidi moodustumine. Näiteks omandab valgu kalmoduliin pärast seondumist nelja Ca 2+ iooniga kindlates kohtades võime suhelda mõne ensüümiga, muutes nende aktiivsust.

Ligandi ja bioloogilise sihtmärgi aktiivse keskuse vahelise interaktsiooni teoorias on oluline mõiste "komplementaarsus". Ensüümi aktiivne keskus peab teatud viisil vastama ligandile, mis kajastub mõningates substraadi nõuetes.

Joonis 3. Ligandi ja molekulaarse sihtmärgi vahelise interaktsiooni skeem.

Näiteks eeldatakse, et edukaks interaktsiooniks on vaja sobitada aktiivse tsentri ja ligandi suurused (vt positsiooni 2 joonisel 3), mis võimaldab suurendada interaktsiooni spetsiifilisust ja kaitsta aktiivset. keskelt ilmselgelt sobimatutest aluspindadest. Samal ajal, kui ilmub "aktiivse kesk-ligandi" kompleks, on võimalikud järgmist tüüpi interaktsioonid:

· Van der Waalsi võlakirjad (positsioon 1, joonis 3), mis on põhjustatud elektronpilvede kõikumisest vastandpolariseeritud naaberaatomite ümber;

· Elektrostaatilised vastasmõjud (positsioon 3, joonis 3), mis tekivad vastandlaenguga rühmade vahel;

· Hüdrofoobsed vastasmõjud (positsioon 4, joonis 3) mittepolaarsete pindade vastastikuse tõmbe tõttu;

· Vesiniksidemed (positsioon 5, joonis 3), mis tekivad liikuva vesinikuaatomi ja elektronegatiivsete fluori-, lämmastiku- või hapnikuaatomite vahel.

Vaatamata kirjeldatud interaktsioonide suhteliselt madalale tugevusele (võrreldes kovalentsete sidemetega), ei tohiks alahinnata nende tähtsust, mis väljendub seondumisafiinsuse suurenemises.

Ülaltoodut kokku võttes võib märkida, et ligandi ja molekulaarse sihtmärgi sidumisprotsess on väga spetsiifiline protsess, mida kontrollib nii ligandi suurus kui ka struktuur, mis võimaldab tagada interaktsiooni selektiivsuse. Sellegipoolest on võimalik suhelda valgu ja iseloomuliku substraadi vahel (nn konkureeriv pärssimine), mis väljendub seondumises aktiivse saidiga sarnase, kuid mitte sihtmärgiga ligandiga. Tuleb märkida, et konkurentsivõimeline pärssimine on võimalik nii in vivo (ensüümi suktsinaatdehüdrogenaasi inhibeerimine malonaadiga, fumaraathüdrataasi pärssimine püromelliithappe poolt) kui ka kunstlikult ravimite võtmise ajal (monoamiini oksüdaasi pärssimine iproniasiidi, nialamiidi poolt, inhibeerimine dihüdropteroanilamidamisünthetaasi poolt) angiotensiini konverteeriva ensüümi happestruktuuri pärssimine kaptopriili, enalapriili poolt).

Seega on võimalik sihipäraselt muuta paljude molekulaarsüsteemide aktiivsust, kasutades sünteetilisi ühendeid, mille struktuur sarnaneb looduslikele substraatidele.

Ligandide ja molekulaarsete sihtmärkide vastastikmõju mehhanismide pealiskaudne mõistmine võib aga olla äärmiselt ohtlik ja põhjustada sageli traagilisi tagajärgi. Kõige kuulsamat juhtumit võib pidada nn. "Talidomiidi tragöödia", mis tõi kaasa tuhandete kaasasündinud väärarengutega laste sünni, kuna rasedad naised ei võtnud piisavalt talidomiidi.

Loeng 3. Farmakodünaamika põhiküsimused

Narkootikumide kohalik ja resorptiivne toime

Aine toimet, mis avaldub selle manustamiskohas, nimetatakse lokaalseks. Näiteks ümbritsevad ained katavad limaskesta, hoides ära aferentsete närvilõpmete ärrituse. Tõeliselt lokaalset toimet täheldatakse aga väga harva, kuna ained võivad kas osaliselt imenduda või neil on refleksiefekt.

Aine toimet, mis areneb pärast selle imendumist ja sisenemist üldisesse vereringesse ja seejärel kudedesse, nimetatakse resorptiivseks. Resorptiivne toime sõltub ravimi manustamisviisist ja selle võimest tungida läbi bioloogiliste barjääride.

Kohaliku ja resorptiivse toimega on ravimitel kas otsene või refleksne toime. Otsene toime avaldub kohas, kus aine on koega otseses kokkupuutes. Refleksi efektiga mõjutavad ained ekso- või interretseptoreid, seetõttu avaldub efekt kas vastavate närvikeskuste või täitevorganite oleku muutumises. Niisiis parandab sinepiplaastrite kasutamine hingamisteede patoloogias refleksiivselt nende trofismi (naha eksteroretseptorite kaudu).

Peamine ülesanne farmakodünaamika- välja selgitada, kus ja kuidas uimastid toimivad, põhjustades teatavaid mõjusid, st määrata kindlaks eesmärgid, millega narkootikumid suhtlevad.

Retseptorid, ioonikanalid, ensüümid, transpordisüsteemid ja geenid toimivad ravimite sihtmärkidena. Retseptoreid nimetatakse substraadi makromolekulide aktiivseteks rühmadeks, millega aine interakteerub. Retseptoreid, mis tagavad aine toime avaldumise, nimetatakse spetsiifilisteks.

On 4 tüüpi retseptoreid:

§ retseptorid, mis juhivad otseselt ioonkanalite funktsiooni (H-kolinergilised retseptorid, GABAA retseptorid);

§ retseptorid, mis on ühendatud efektoriga süsteemi "G-valgud-sekundaarsed saatjad" või "G-valgud-ioonkanalid" kaudu. Sellised retseptorid on saadaval paljude hormoonide ja vahendajate jaoks (M-kolinergilised retseptorid, adrenergilised retseptorid);

§ retseptorid, mis kontrollivad otseselt efektorensüümi talitlust. Need on otseselt seotud türosiinkinaasiga ja reguleerivad valkude (insuliini retseptorite) fosforüülimist;

§ DNA transkriptsiooni retseptorid. Need on intratsellulaarsed retseptorid. Steroid- ja kilpnäärmehormoonid suhtlevad nendega.

Aine afiinsust retseptori suhtes, mis põhjustab sellega kompleksse "aine-retseptori" moodustumist, tähistatakse terminiga "afiinsus". Aine võimet spetsiifilise retseptoriga suheldes seda stimuleerida ja üht või teist mõju tekitada nimetatakse sisemiseks aktiivsuseks.

Sihtmärk on molekul, millel on ravimi sidumissait. See molekul võib sisaldada membraanvalke, mis tunnevad ära hormoonid või neurotransmitterid (retseptorid), samuti ioonkanaleid, nukleiinhappeid, kandemolekule või ensüüme. Kuid mitte kõik ravimid ei mõjuta retseptoreid.

Enamik ravimeid peab mõju avaldamiseks seostuma molekulaarse sihtmärgiga, kuid on ka erandeid. Juba esimestes uuringutes ravimite mõju kohta loomade kudedele 19. sajandi lõpus. sai selgeks, et enamikul ravimitel on teatud kudedes spetsiifiline toime, st.

Ravim, mis toimib ühte tüüpi kudedel, ei pruugi toimida teist tüüpi kudedes;
ravimil võib olla väga erinev mõju erinevatele kudedele.

Näiteks alkaloid pilokarpiin Nagu neurotransmitter atsetüülkoliin, põhjustab see soolestiku silelihaste kokkutõmbumist ja aeglustab südame löögisagedust. Neid nähtusi silmas pidades soovitas Samuel Langley (1852–1925) 1878. aastal, tuginedes uuringule alkaloidide pilokarpiini ja atropiini mõju kohta süljeeritusele, et „on mõned retseptoriained ..., millest mõlemad võivad moodustada ühendeid. "

Hiljem sisse 1905 g., uurides nikotiini ja kurera mõju skeletilihastele, leidis ta, et nikotiin põhjustab kokkutõmbeid, kui see mõjub teatud väikestele lihaspiirkondadele. Langley jõudis järeldusele, et nikotiini "retseptori aine" asub nendes kohtades ja et kureet toimib, blokeerides nikotiini koostoimet retseptoriga.

Arvatakse, et Paul Ehrlich(1854-1915) töötas iseseisvalt välja retseptorite teooria, jälgides, kui palju orgaanilisi värvaineid valikuliselt raku spetsiifilisi komponente määrib. Aastal 1885 tegi ta ettepaneku, et rakkudel on "külgahelad" või "retseptorid", millega ravimid või toksiinid võivad seonduda. Ehrlich on endiselt tuntud oma idee poolest "võlukuulist" - keemilisest ühendist, mis on moodustatud selektiivse toksilisuse, näiteks nakkustekitaja tuvastamiseks.

Pealegi, Ehrlich sünteesitud arseeni orgaanilised derivaadid, mida varem kasutati ravis. Retseptorite teooriat arendades näitas Ehrlich esimesena, et alkaloidide toime kiire pöörduvus viitab haprale (mittekovalentsele) keemilisele sidemele ravimi ja retseptorite vahel.

Hiljutised edusammud molekulaarbioloogias avaldavad ravimi-retseptori sideme olemuse molekulaarsel tasemel. Tänapäeval mõistetakse retseptorit kui spetsiifilist molekulaarstruktuuri, mis toimib vastavate ravimite rühma molekulaarse sihtmärgina (varem ei seondunud sidumiskeskus molekulaarsest sihtmärgist eraldi ja kogu kompleksi tervikuna peeti retseptoriks) .

Sest narkootikume ensüümidele mõjudes on ensüüm molekulaarne sihtmärk. Retseptor on ensüümi osa, mis seondub ravimiga. Enamiku ravimite puhul on molekulaarsed sihtmärgid valgud, süsivesikud, lipiidid ja muud makromolekulid, millele ravimid on suunatud. Sellest asendist on molekulaarsed sihtmärgid täpsemalt tuvastatud kui teised retseptorid.

Retseptorid täna identifitseerida ja iseloomustada molekulaarbioloogia meetodite abil. Mõnda tüüpi ravimeid saab hõlpsasti seletada ilma inimese molekulaarseid sihtmärke kaasamata. Seda tüüpi ravimite hulka kuuluvad maohapet vähendavad antatsiidid (puhvrid), vormi moodustavad lahtistid ja kompleksid. On aineid, mille toimemehhanismi iseloomustab selge keemilise spetsiifilisuse puudumine. Hea näide on gaasilised ja lenduvad üldanesteetikumid, sealhulgas inertgaas ksenoon.

Nende jaoks narkootikume sidumissaiti või üksikut molekulaarset sihtmärki on praktiliselt võimatu määrata. Siiski on nende farmakoloogiline toime tõenäoliselt tingitud nende toimest membraanikomponendile (nt pingest või ligandist sõltuvatele ioonikanalitele). See komponent on anesteetikumide molekulaarne sihtmärk.

Farmakodünaamika on kliinilise farmakoloogia osa, mis uurib kliinilises praktikas kasutatavate ravimite toimemehhanisme, farmakoloogilise toime olemust, tugevust ja kestust.

Ravimite kokkupuuteviisid inimkehale

Enamik ravimeid, seondudes retseptorite või muude sihtmolekulidega, moodustavad "ravim-retseptor" kompleksi, samal ajal kui inimkehas vallanduvad teatud füsioloogilised või biokeemilised protsessid (või nende kvantitatiivne muutus). Sel juhul räägivad nad ravimite otsesest toimest. Otsese toimega ravimi struktuur sarnaneb reeglina endogeense vahendaja struktuuriga (kui aga ravim ja vahendaja interakteeruvad retseptoriga, registreeritakse sageli erinevaid toimeid).

Narkootikumide rühmad

Mugavuse huvides võtame retseptoriga seonduva endogeense vahendaja mõju väärtuseks ühe. Sellel eeldusel põhineb ravimite klassifikatsioon.

Agonistid on ravimid, mis seonduvad endogeensete vahendajatega samade retseptoritega. Agonistid annavad efekti, mis on võrdne ühega (või rohkem kui ühega).

Antagonistid - ravimid, mis seonduvad endogeensete vahendajatega samade retseptoritega; ei avalda mingit mõju (antud juhul räägivad nad "nullefektist").

Osalised agonistid või antagonistid on ravimid, mis seonduvad endogeensete vahendajatega samade retseptoritega. Osalise agonisti interaktsiooni retseptoriga registreeritud efekt on alati suurem kui null, kuid väiksem kui üks.

Kõik looduslikud vahendajad on oma retseptorite agonistid.

Sageli täheldatakse kaudset mõju, mis seisneb sihtmolekulide aktiivsuse muutmises ravimite mõjul (mõjutades seega erinevaid ainevahetusprotsesse).

Ravimi sihtmolekulid

Ravim, seondudes raku sihtmärkmolekuliga (või rakuväliselt), muudab selle funktsionaalset seisundit, põhjustades organismi fülogeneetiliselt määratud reaktsioonide suurenemist, vähenemist või stabiliseerumist.

Retseptorid.

- Membraan (I, II ja III tüüpi retseptorid).

- Intratsellulaarne (IV tüüpi retseptorid).

Tsütoplasmaatilise membraani mitteretseptori sihtmolekulid.

- Tsütoplasmaatilised ioonkanalid.

- Tsütoplasmaatilise membraani mittespetsiifilised valgud ja lipiidid.

Immunoglobuliini sihtmolekulid.

Ensüümid.

Anorgaanilised ühendid (nt vesinikkloriidhape ja metallid).

Sihtmolekulid täiendavad endogeenseid vahendajaid ja vastavaid ravimeid, mis koosneb iooniliste, hüdrofoobsete, nukleofiilsete või elektrofiilsete funktsionaalrühmade teatud ruumilisest paigutusest. Paljud ravimid (1. põlvkonna antihistamiinikumid, tritsüklilised antidepressandid ja mõned teised) võivad seonduda morfoloogiliselt sarnaste, kuid funktsionaalselt erinevate sihtmolekulidega.

Ravimisidemete tüübid sihtmolekulidega

Kõige nõrgemad sidemed ravimi ja sihtmolekuli vahel on van der Waalsi sidemed, mis tulenevad dipoolide vastastikmõjudest; kõige sagedamini määratakse ravimi ja sihtmolekuli vahelise koostoime spetsiifilisus. Steroidravimitele iseloomulikud hüdrofoobsed sidemed on tugevamad. Glükokortikosteroidhormoonide hüdrofoobsed omadused ja plasmamembraani lipiidne kaksikkiht võimaldavad sellistel ravimitel kergesti tungida läbi tsütoplasma ja intratsellulaarse membraani rakku ja tuuma nende retseptoriteni. Naabermolekulide vesiniku ja hapniku aatomite vahel tekivad veelgi tugevamad vesiniksidemed. Vesinik- ja van der Waalsi sidemed tekivad komplementaarsuse juuresolekul ravimite ja sihtmolekulide vahel (näiteks agonisti või antagonisti ja retseptori vahel). Nende tugevus on piisav ravimi-retseptori kompleksi moodustamiseks.

Tugevamad sidemed on ioonilised ja kovalentsed. Ioonsed sidemed tekivad reeglina metalliioonide ja tugevate hapete (antatsiidide) jääkide vahel polarisatsiooni käigus. Kui ravimit kombineeritakse retseptoriga, tekivad pöördumatud kovalentsed sidemed. Antagonist-

pöördumatu toimega seostuda retseptoritega kovalentselt. Koordineerivate kovalentsete sidemete moodustamine on väga oluline. Stabiilsed kelaatkompleksid (näiteks ravimi ja selle antidoodi ühend unitiool * digoksiiniga) on koordinatsiooni kovalentse sideme lihtne mudel. Kovalentse sideme tekkimisel lülitatakse sihtmolekul tavaliselt välja. See seletab püsiva farmakoloogilise toime teket (atsetüülsalitsüülhappe trombotsüütidevastane toime tuleneb selle pöördumatust interaktsioonist trombotsüütide tsüklooksügenaasiga), samuti mõningate kõrvaltoimete teket (atsetüülsalitsüülhappe haavandiline toime on moodustumise tagajärg). lahutamatu seos selle ravimi ja mao limaskesta rakkude tsüklooksügenaasi vahel).

Mitte-retseptori plasmamembraani sihtmolekulid

Inhalatsioonianesteesias kasutatavad ravimid on näide ravimitest, mis seonduvad plasmamembraani mitteretseptori sihtmolekulidega. Inhalatsioonianesteesia vahendid (halotaan, enfluraan *) seonduvad mittespetsiifiliselt tsentraalsete neuronite plasmamembraani valkude (ioonkanalite) ja lipiididega. Arvatakse, et sellise seondumise tulemusena rikuvad ravimid ioonikanalite (sealhulgas naatriumikanalite) juhtivust, mis põhjustab aktsioonipotentsiaali läve tõusu ja selle esinemise sageduse vähenemist. Inhalatsioonianesteesia vahendid, mis on ühendatud keskneuronite membraanide elementidega, põhjustavad nende järjestatud struktuuri pöörduva muutuse. Seda fakti kinnitavad eksperimentaalsed uuringud: tuimastatud loomad väljuvad kiiresti üldanesteesiast, kui nad paigutatakse hüperbaarilisse kambrisse, kus taastatakse membraani häired.

Mitte-retseptori plasmastruktuurid (pingega suletud naatriumikanalid) toimivad ka kohalike anesteetikumide sihtmolekulidena. Ravimid, seondudes aksonite ja keskneuronite pingest sõltuvate naatriumikanalitega, blokeerivad kanalid ja häirivad seega nende juhtivust naatriumioonide puhul. Selle tulemusena rikutakse rakkude depolarisatsiooni. Lokaalanesteetikumide terapeutilised annused blokeerivad perifeersete närvide juhtivust ja nende toksilised kogused pärsivad ka keskneuroneid.

Mõnel ravimil puuduvad oma sihtmolekulid. Kuid need ravimid toimivad paljude ainevahetusreaktsioonide substraatidena. On olemas mõiste "substraadi toime" ravimitele:

neid kasutatakse erinevate organismile vajalike substraatide (näiteks aminohapete, vitamiinide, vitamiinide-mineraalide komplekside ja glükoosi) puudumise kompenseerimiseks.

Retseptorid

Retseptorid on valgu makromolekulid või polüpeptiidid, mis on sageli kombineeritud polüsahhariidide harude ja rasvhapete jääkidega (glükoproteiinid, lipoproteiinid). Iga ravimit saab võrrelda võtmega, mis sobib selle lukuga – konkreetse aine retseptoriga. Kuid ainult osa retseptori molekulist, mida nimetatakse sidumissaidiks, kujutab endast võtmeauku. Ravim koos retseptoriga võimendab selles konformatsiooniliste muutuste teket, põhjustades funktsionaalseid muutusi retseptorimolekuli teistes osades.

Tüüpiline retseptori muster sisaldab nelja etappi.

Ravimite seondumine retseptoriga, mis asub rakupinnal (või rakusiseselt).

LS-retseptori kompleksi moodustumine ja sellest tulenevalt retseptori konformatsiooni muutus.

Signaali edastamine LS-retseptori kompleksist rakku erinevate efektorsüsteemide kaudu, mis võimendavad ja tõlgendavad seda signaali mitu korda.

Rakuline reaktsioon (kiire ja hilinenud).

On olemas neli farmakoloogiliselt olulist tüüpi retseptoreid.

Retseptorid on ioonkanalid.

G-valguga seotud retseptorid.

Türosiinkinaasi aktiivsusega retseptorid.

Intratsellulaarsed retseptorid. Membraani retseptorid

I, II ja III tüüpi retseptorid on ehitatud plasmamembraani – rakumembraani suhtes transmembraansed valgud. IV tüüpi retseptorid paiknevad rakusiseselt - tuumas ja teistes subtsellulaarsetes struktuurides. Lisaks sekreteeritakse immunoglobuliini retseptoreid, mis on glükoproteiini makromolekulid.

I tüüpi retseptoritel on ioonkanalite kuju ja struktuur, neil on sidumiskohad konkreetse ravimi või vahendajaga, mis kutsub esile retseptori poolt moodustatud ioonkanali avanemise. Üks I tüüpi retseptorite esindajatest, N-kolinergiline retseptor, on glükoproteiin, mis koosneb viiest transmembraansest polüpeptiidi allüksusest. Subühikuid on nelja tüüpi – α, β, γ ja δ tüüp. Glükoproteiin sisaldab ühte β, γ ja δ tüüpi subühikut ja

kaks α subühikut. Transmembraansete polüpeptiidide allüksused on silindrite kujul, mis läbivad membraani ja ümbritsevad kitsast kanalit. Iga subühiku tüüp kodeerib oma geeni (samas on geenidel oluline homoloogia). Atsetüülkoliini sidumissaidid asuvad a-subühikute rakuvälistes otstes. Kui ravim seondub nende kohtadega, täheldatakse konformatsioonilisi muutusi, mis põhjustavad kanali laienemist ja naatriumioonide juhtivuse hõlbustamist ning sellest tulenevalt raku depolarisatsiooni.

I tüüpi retseptorite hulka kuuluvad lisaks N-kolinergilisele retseptorile ka GABA A-retseptor, glütsiini ja glutamaadi retseptor.

G-valguga seotud retseptorid (tüüp II) on suurim inimkehas leiduvate retseptorite rühm; täita olulisi funktsioone. Enamik neurotransmittereid, hormoone ja ravimeid seondub II tüüpi retseptoritega. Kõige levinumad seda tüüpi rakulised retseptorid on vasopressiin ja angiotensiin, a-adrenergilised retseptorid, β-adrenergilised retseptorid ja m-kolinergilised retseptorid, opiaadid ja dopamiin, adenosiin, histamiin ja paljud teised retseptorid. Kõik ülaltoodud retseptorid on ravimite sihtmärgid, mis moodustavad ulatuslikud farmakoloogilised rühmad.

Iga teist tüüpi retseptor on polüpeptiidahel, millel on N-ots (asub rakuvälises keskkonnas) ja C-ots (asub tsütoplasmas). Sel juhul tungib retseptori polüpeptiidahel läbi raku plasmamembraani seitse korda (sellel on seitse transmembraanset segmenti). Seega saab II tüüpi retseptori struktuuri võrrelda niidiga, mis õmbleb vaheldumisi mõlemalt poolt kude seitse korda. Teist tüüpi erinevate retseptorite spetsiifilisus sõltub mitte ainult aminohappejärjestusest, vaid ka väljapoole ja rakku väljaulatuvate "silmuste" pikkusest ja suhtest.

Teist tüüpi retseptorid moodustavad komplekse membraani G-valkudega. G-valgud koosnevad kolmest alaühikust: α, β ja γ. Pärast retseptori seondumist ravimiga moodustub ravim-retseptori kompleks. Seejärel toimuvad retseptoris konformatsioonilised muutused. G-valk, mis seostub ühe või kahe alaühiku poolt oma "sihtmärkidega", aktiveerib või pärsib neid. Adenülaattsüklaas, fosfolipaas C, ioonikanalid, tsükliline guanosiinmonofosfaat (cGMP) -fosfodiesteraas -G -valgu sihtmärgid. Tavaliselt edastavad ja võimendavad aktiveeritud ensüümid sekundaarsete messenger -süsteemide kaudu "signaali".

Türosiinkinaasi aktiivsusega retseptorid

Türosiinkinaasi aktiivsusega retseptorid (tüüp III) - peptiidhormoonide retseptorid, mis reguleerivad kasvu, diferentseerumist ja

arengut. Peptiidhormoonide hulka kuuluvad näiteks insuliin, epidermise kasvufaktor, trombotsüütide kasvufaktor. Tavaliselt aktiveerib retseptori seondumine hormooniga türosiinvalgu kinaasi, mis on retseptori tsütoplasmaatiline osa (domeen). Proteiinkinaasi sihtmärk on retseptor, millel on võime autofosforüülida. Igal polüpeptiidi retseptoril on üks transmembraanne segment (domeen).

Kuid nagu uuringud on näidanud, ei täida kodade natriureetilise peptiidi retseptori tsütoplasmaatilise domeeni ülesandeid mitte türosiinproteiinkinaas, vaid guanülaattsüklaas, mis katalüüsib sekundaarse messenger cGMP moodustumist.

Intratsellulaarsed retseptorid

Rakusisesed retseptorid (IV tüüp) hõlmavad glükokortikosteroidide ja kilpnäärmehormoonide retseptoreid, samuti retinoidide ja D -vitamiini retseptoreid. Rakusiseste retseptorite rühma kuuluvad retseptorid, mis ei ole seotud plasmamembraaniga ja paiknevad raku tuumas (see on peamine erinevus) .

Rakusisesed retseptorid on lahustuvad DNA-d siduvad valgud, mis reguleerivad teatud geenide transkriptsiooni. Iga IV tüüpi retseptor koosneb kolmest domeenist-hormoone siduvast, tsentraalsest ja N-terminaalsest (retseptorimolekuli N-otsa domeen). Need retseptorid reguleerivad kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt igale retseptorile spetsiifilise geenide teatud "komplekti" transkriptsiooni taset ning põhjustavad ka raku ja selle metaboolsete protsesside biokeemilise ja funktsionaalse seisundi muutmist.

Retseptori efektorisüsteemid

Retseptorite toimimise käigus tekkinud signaalide rakku edastamiseks on erinevaid viise. Signaalirada sõltub retseptori tüübist (tabel 2-1).

Peamised sekundaarsed käskjalad on tsükliline adenosiinmonofosfaat (cAMP), kaltsiumiioonid, inositooltrifosfaat ja diatsüülglütserool.

Immunoglobuliinid (immunoglobuliini retseptorid)

Immunoglobuliini retseptorite abil on rakkudel võimalus üksteist või antigeene "ära tunda". Retseptorite vastastikmõju tulemusena tekib raku adhesioon rakuga või rakk antigeeniga. Seda tüüpi retseptorid hõlmavad ka antikehi, mis ringlevad vabalt ekstratsellulaarsetes vedelikes ja ei ole seotud rakuliste struktuuridega. Antikehad, mis "märgistavad" antigeene järgnevaks fagotsütoosiks, vastutavad humoraalse immuunsuse tekke eest.

Tabel 2-1. Retseptori efektorisüsteemid

Retseptori tüüp Retseptori näide Signaali edastamise meetodid

Immunoglobuliinide tüüp hõlmab retseptoreid, mis täidavad "signaalimise" funktsiooni immuunvastuse ja immuunmälu erinevat tüüpi ja faaside moodustamisel.

Immunoglobuliini tüüpi retseptorite peamised esindajad (superperekond).

Antikehad - immunoglobuliinid (Ig).

T-raku retseptorid.

MHC I ja MHC II glükoproteiinid (Major Histocompatibility Complex- peamine histo-sobivuse kompleks).

Rakkude adhesiooni glükoproteiinid (nt CD2, CD4 ja CD8).

Mõned CD3 kompleksi polüpeptiidahelad, mis on seotud T-raku retseptoritega.

Fc retseptorid, mis paiknevad erinevat tüüpi leukotsüütidel (lümfotsüüdid, makrofaagid, neutrofiilid).

Immunoglobuliini retseptorite funktsionaalne ja morfoloogiline eraldamine võimaldab neid eristada eraldi tüübiks.

Ensüümid

Paljud ravimid ensüümidega seondudes pärsivad või aktiveerivad neid pöörduvalt või pöördumatult. Seega suurendavad antikolinesteraasi ained atsetüülkoliini toimet, blokeerides seda lagundava ensüümi atsetüülkoliinesteraasi. Karboanhüdraasi inhibiitorid on diureetikumide rühm, mis kaudselt (karboanhüdraasi mõjul) vähendavad naatriumioonide reabsorptsiooni proksimaalsetes tuubulites. MSPVA-d on tsüklooksügenaasi inhibiitorid. Kuid atsetüülsalitsüülhape blokeerib erinevalt teistest MSPVA -dest pöördumatult tsüklooksügenaasi, atsetüülides ensüümimolekuli seriini (aminohappe) jääke. On kaks põlvkonda monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoreid. MAO inhibiitorid - antidepressantide rühma kuuluvad ravimid. Esimese põlvkonna MAO inhibiitorid (nagu fenelsiin ja isokarboksasiid) blokeerivad pöördumatult ensüümi, mis oksüdeerib monoamiine nagu norepinefriin * ja serotoniin (puudujääke leitakse depressiooni korral). Uue põlvkonna MAO inhibiitorid (nt moklobemiid) pärsivad ensüümi pöörduvalt; samal ajal täheldatakse kõrvaltoimete (eriti "türamiini" sündroomi) väiksemat raskust.

Anorgaanilised ühendid

On ravimeid, mis spetsiifiliselt neutraliseerivad või seovad erinevate anorgaaniliste ühendite aktiivseid vorme. Niisiis, antatsiidid neutraliseerivad soolhappe liigse maomahla, vähendavad

shaya kahjulik mõju mao ja kaksteistsõrmiksoole limaskestale.

Kelaativad ained (kelaativad ained) kombineeruvad teatud metallidega, moodustades keemiliselt inertseid kompleksühendeid. Seda efekti kasutatakse mitmesuguste metallide (arseen, plii, raud, vask) sisaldavate ainete allaneelamisel (või sissehingamisel) põhjustatud mürgistuse ravis.

Sihtmolekulid, mis asuvad võõrorganismidel

Antibakteriaalsete, algloomadevastaste, anthelmintikumide, seenevastaste ja viirusevastaste ravimite toimemehhanismid on väga mitmekesised. Antibakteriaalsete ravimite võtmine viib reeglina bakteriraku seina sünteesi erinevate etappide katkemiseni (näiteks defektsete valkude või RNA sünteesini bakterirakus) või muude elutähtsa seisundi säilitamise mehhanismide muutumiseni. mikroorganismi aktiivsus. Ravi peamine eesmärk on nakkusetekitaja pärssimine või likvideerimine.

P-laktaamantibiootikumide, glükopeptiidide ja isoniasiidi bakteritsiidse toime mehhanism on mikroorganismide rakuseina sünteesi erinevate etappide blokeerimine. Kõikidel beeta-laktaamantibiootikumidel (penitsilliinid, tsefalosporiinid, karbapeneemid ja monobaktaamid) on sarnane toimemehhanism. Penitsilliinid avaldavad bakteritsiidset toimet, seondudes bakterite penitsilliini siduvate valkudega (need toimivad ensüümidena bakteriraku seina põhikomponendi - peptidoglükaani - sünteesi lõppfaasis). Β-laktaamantibiootikumide toimemehhanismi ühine omadus on luua takistusi sidemete tekkeks peptidoglükaanide polümeeriahelate vahel, kasutades pentaglütsiini sildu (osa antibakteriaalsete ravimite struktuurist meenutab D-alanüül-D-alaniin-peptiidi ahelat bakteriaalne rakusein). Glükopeptiidid (vankomütsiin ja teikoplaniin *) häirivad rakuseina sünteesi erineval viisil. Niisiis, vankomütsiinil on bakteritsiidne toime, kombineerudes pentapeptiidi vaba karboksüülrühmaga; seega tekib ruumiline takistus

peptidoglükaani saba pikenemine (pikenemine). Isoniasiid (tuberkuloosivastane ravim) pärsib mükobakteri rakuseina struktuurikomponendi mükoolhapete sünteesi.

Polümüksiinide bakteritsiidse toime mehhanism on kahjustada bakterite tsütoplasmaatilise membraani terviklikkust.

Aminoglükosiidid, tetratsükliinid, makroliidid ja klooramfenikool * pärsivad bakterirakkude valkude sünteesi. Bakteriaalsetel ribosoomidel (50S subühikud ja 30S subühikud) ja inimese ribosoomidel (6OS subühikud ja 40S subühikud) on erinev struktuur. See seletab nimetatud ravimirühmade selektiivset toimet mikroorganismidele. Aminoglükosiidid ja tetratsükliinid seonduvad ribosoomi 30S subühikuga ja pärsivad aminoatsüül tRNA seondumist selle tRNA A -saidiga. Lisaks häirivad aminoglükosiidid mRNA lugemist, blokeerides valkude sünteesi. Levomütsetiin * muudab transpeptidatsiooni protsessi (ribosoomil kasvava aminohappeahela ülekandmine P-saidist A-saiti äsja toodud tRNA aminohapetele). Makroliidid seonduvad ribosoomi 50S-subühikuga ja pärsivad translokatsiooniprotsessi (aminohapete ahela ülekanne A-kohalt P-saidile).

Kinoloonid ja fluorokinoloonid pärsivad DNA güraase (topoisomeraas II ja topoisomeraas IV) - ensüüme, mis aitavad väänata bakterite DNA spiraaliks, mis on vajalik selle normaalseks toimimiseks.

Sulfoonamiidid pärsivad dihüdropteroaadi süntetaasi, blokeerides seeläbi puriinide ja pürimidiinide (dihüdropter- ja dihüdrofoolhapped) prekursorite sünteesi, mis on vajalikud DNA ja RNA ehitamiseks. Trimetoprim pärsib dihüdrofolaatreduktaasi (afiinsus bakteriaalse ensüümi suhtes on väga kõrge), häirides tetrahüdrofoolhappe (puriinide ja pürimidiinide eelkäija) moodustumist dihüdrofoolist. Seega toimivad sulfoonamiidid ja trimetoprim sünergias, blokeerides sama protsessi erinevaid etappe - puriinide ja pürimidiinide sünteesi.

5-nitroimidasoolidel (metronidasool, tinidasool) on selektiivne bakteritsiidne toime bakterite vastu, mille ensüümsüsteemid on võimelised nitrorühma redutseerima. Nende ravimite aktiivsed redutseeritud vormid, mis häirivad DNA replikatsiooni ja valkude sünteesi, pärsivad kudede hingamist.

Rifampitsiin (tuberkuloosivastane ravim) pärsib spetsiifiliselt RNA sünteesi.

Seenevastaste ja viirusevastaste ainete toimemehhanismides on mõningaid sarnasusi. Imidasooli ja triasooli derivaadid pärsivad peamise struktuurikomponendi ergosterooli sünteesi

seene rakuseina nenta ja polüeeni antibakteriaalsed ravimid (amfoteritsiin, nüstatiin) seonduvad sellega. Flutsütosiin (seenevastane ravim) blokeerib seente DNA sünteesi. Paljud viirusevastased ravimid (näiteks atsükloviir, idoksuridiin, zidovudiin - nukleosiidi analoogid) pärsivad samuti viiruse DNA ja

Helmintide neuromuskulaarsete sünapside N-kolinergilised retseptorid on selliste anthelmintikumide nagu püranteel ja levamisool sihtmolekulid. Nende retseptorite stimuleerimine põhjustab täielikku spastilist halvatust.

Ravimi toime olemus, tugevus ja kestus

Ravimi ja sihtmolekuli vahelise koostoime kestus, tugevus ja meetod iseloomustavad farmakoloogilist vastust (reeglina on selle põhjuseks ravimi otsene toime, harvem - konjugeeritud süsteemi muutumine ja ainult isoleeritud registreeritakse refleksne farmakoloogiline vastus).

Ravimite peamiseks toimeks peetakse selle patsiendi ravis kasutatava aine toimet. Kõnealuse ravimi muid farmakoloogilisi toimeid nimetatakse väikeseks (või väikeseks). Ravimi võtmisest põhjustatud funktsionaalseid häireid loetakse kõrvaltoimeteks (vt 4. peatükk "Ravimite kõrvaltoimed"). Üks ja sama mõju võib ühel juhul olla peamine, teisel juhul teisejärguline.

Eraldage uimastite üldised või kohalikud (kohalikud) toimingud. Suu kaudu manustatavate salvide, pulbrite või ravimite kasutamisel täheldatakse kohalikku toimet, mis ei imendu seedetraktis või vastupidi, hästi imendub, kuid on koondunud ühte elundisse. Enamikul juhtudel, kui ravimid tungivad bioloogilistesse kehavedelikesse, võib selle farmakoloogiline toime avalduda kõikjal kehas.

Paljude ravimite võime monoteraapia ajal mõjutada mitmesuguseid regulatsioonitasemeid ja raku metabolismi protsesse samaaegselt mitmes funktsionaalses süsteemis või elundis tõestab nende farmakoloogilise toime polümorfsust. Teisest küljest selgitab selline lai valik sihtmärke kõigil reguleerimise tasanditel erineva keemilise struktuuriga ravimite sama farmakoloogilist toimet.

Molekulide kaootiline liikumine võimaldab ravimitel olla teatud piirkonna lähedal (suure afiinsusega retseptorite suhtes); samal ajal saavutatakse soovitud efekt isegi madala kontsentratsiooniga ravimite määramisel. Ravimimolekulide kontsentratsiooni suurenemisega

nad reageerivad teiste retseptorite aktiivsete keskustega (mille suhtes neil on vähem afiinsust); selle tulemusena suureneb farmakoloogiliste toimete hulk ja kaob ka nende selektiivsus. Näiteks β1-adrenergilised blokaatorid inhibeerivad väikestes annustes ainult β1-adrenergilised retseptorid. Kuid β 1 -adrenergiliste blokaatorite annuse suurenemisega nende selektiivsus kaob, samal ajal täheldatakse kõigi β -adrenergiliste retseptorite blokeerimist. Sarnast pilti täheldatakse ka β-adrenergiliste agonistide määramisel. Seega registreeritakse koos ravimite annuse suurendamisega koos kliinilise toime mõningase suurenemisega alati kõrvaltoimete arvu suurenemine ja seda oluliselt.

Ravimi toime efektiivsuse prognoosimisel ja hindamisel tuleb arvesse võtta sihtmolekuli seisundit (nii põhi- kui ka konjugeeritud süsteemis). Sageli on kõrvaltoimete levimus põhitegevusest tingitud füsioloogilise tasakaalu rikkumisest, mis on tingitud haiguse olemusest või patsiendi individuaalsetest omadustest.

Lisaks võivad ravimid ise muuta sihtmolekulide tundlikkust, muutes nende sünteesi või lagunemise kiirust või kutsudes esile erinevate sihtmärkide modifikatsioonide teket rakusiseste tegurite mõjul - kõik see viib farmakoloogilise vastuse muutumiseni.

Farmakoloogilise toime järgi võib ravimid jagada kahte rühma – spetsiifilise ja mittespetsiifilise toimega ained. Mittespetsiifilise toimega ravimid hõlmavad ravimeid, mis põhjustavad mitmesuguste farmakoloogiliste toimete teket, mõjutades erinevaid bioloogilise toe süsteeme. Sellesse ravimirühma kuuluvad esiteks substraadid: vitamiinide kompleksid, glükoos ja aminohapped, makrotoitained ja mikroelemendid, samuti taimede adaptogeenid (näiteks ženšenn ja eleutherococcus). Kuna puuduvad selged piirid, mis määravad nende ravimite peamise farmakoloogilise toime, määratakse need suurele hulgale erinevate haigustega patsientidele.

Kui ravim toimib (agonistina või antagonistina) teatud süsteemide retseptoriaparaadile, loetakse selle toime spetsiifiliseks. Sellesse ravimite rühma kuuluvad adrenergiliste retseptorite, kolinergiliste retseptorite jne alatüüpide antagonistid ja agonistid. Retseptorite elundite asukoht ei mõjuta spetsiifilise toimega ravimite mõju. Seetõttu registreeritakse vaatamata nende ravimite toime spetsiifilisusele erinevaid farmakoloogilisi vastuseid. Seega põhjustab atsetüülkoliin bronhide, seedetrakti silelihaste kokkutõmbumist ja suurendab süljenäärmete sekretsiooni. Atropiinil on vastupidine toime. Valija-

ravimite toimet või selektiivsust täheldatakse ainult siis, kui süsteemi aktiivsus muutub ainult selle teatud osas või ühes elundis. Näiteks propranolool blokeerib kõik sümpatoadrenaalse süsteemi β-adrenergilised retseptorid. Atenolool -selektiivne β 1 -adrenergiline blokaator -blokeerib ainult südame β 1 -adrenergilisi retseptoreid ega mõjuta bronhide β 2 -adrenergilisi retseptoreid (väikeste annuste kasutamisel). Salbutamool stimuleerib selektiivselt bronhide β 2 -adrenergilisi retseptoreid, mõjutades kergelt südame β 1 -adrenergilisi retseptoreid.

Ravimi toime selektiivsus (selektiivsus) - aine võime koesse koguneda (sõltuvalt ravimite füüsikalis -keemilistest omadustest) ja saavutada soovitud toime. Selektiivsus tuleneb ka afiinsusest vaadeldava morfoloogilise seose suhtes (arvestades rakumembraani struktuuri, raku ainevahetuse omadusi jne). Selektiivse toimega ravimite suured annused mõjutavad kõige sagedamini kogu süsteemi, kuid põhjustavad farmakoloogilise vastuse, mis vastab ravimi spetsiifilisele toimele.

Kui suurem osa retseptoritest interakteerub ravimitega, täheldatakse farmakoloogilise toime kiiret algust ja selle tõsisust. Protsess toimub ainult ravimi suure afiinsusega (selle molekuli struktuur võib olla sarnane loodusliku agonisti omaga). Ravimi aktiivsus ja selle toime kestus on enamikul juhtudel võrdeline kompleksi moodustumise ja dissotsiatsiooni kiirusega retseptoriga. Ravimite korduva manustamise korral registreeritakse mõnikord toime vähenemine (tahhüfülaksia), kuna kõik retseptorid ei vabanenud ravimi eelmisest annusest. Toime raskusaste väheneb ka retseptorite ammendumise korral.

Ravimi manustamise ajal registreeritud reaktsioonid

Oodatav farmakoloogiline reaktsioon.

Hüperreaktiivsus - keha suurenenud tundlikkus kasutatava ravimi suhtes. Näiteks kui keha on sensibiliseeritud penitsilliinidega, võib nende korduv manustamine viia kohese ülitundlikkusreaktsiooni või isegi anafülaktilise šoki tekkeni.

Tolerantsus - tundlikkuse vähenemine kasutatava ravimi suhtes. Näiteks β 2 -adrenomimeetikumide kontrollimatu ja pikaajalise kasutamise korral suureneb nende taluvus ja farmakoloogiline toime väheneb.

Idiosünkraasia - individuaalne ülitundlikkus (talumatus) selle ravimi suhtes. Näiteks võib idiosünkraasia põhjuseks olla geneetiliselt määratud puudus

seda ainet metaboliseerivate ensüümide olemasolu (vt 7. peatükk "Kliiniline farmakogeneetika").

Tahhüfülaksia on kiiresti arenev sallivus. Mõnede ravimite, näiteks nitraatide (nende pideva ja pikaajalise kasutamise korral) suhtes areneb taluvus eriti kiiresti; sel juhul asendatakse ravim või suurendatakse selle annust.

Ravimi toimeaega hinnates on vaja esile tuua latentsusperiood, maksimaalne toime, toime peetusaeg ja järelmõju.

Narkootikumide varjatud perioodi aeg, eriti kiireloomulistes olukordades, määrab nende valiku. Nii et mõnel juhul on latentsusperiood sekundid (nitroglütseriini keelealune vorm), teistel päevad ja nädalad (aminokinoliin). Latentsusperioodi kestus võib olla tingitud ravimite (aminokinoliini) pidevast kogunemisest selle kokkupuute kohas. Sageli sõltub varjatud perioodi kestus vahendatud toimemehhanismist (β-blokaatorite hüpotensiivne toime).

Toime säilitamise aeg on objektiivne tegur, mis määrab manustamise sageduse ja uimastitarbimise kestuse.

Jagades ravimeid nende farmakoloogilise toime järgi, tuleb arvestada, et ühe ja sama sümptomi aluseks on erinevad toimemehhanismid. Näiteks on selliste ravimite nagu diureetikumid, β-blokaatorid, aeglaste kaltsiumikanalite blokaatorid (erinevate toimemehhanismidega sama kliiniline toime) antihüpertensiivne toime. Seda asjaolu arvestatakse ravimite või nende kombinatsiooni valimisel individuaalse farmakoteraapia läbiviimisel.

On tegureid, mis mõjutavad toimeainete kasutamisel toime alguse kiirust, selle tugevust ja kestust.

Retseptoriga interakteeruva ravimi kiirus, manustamisviis ja annus. Näiteks 40 mg furosemiidi intravenoosne jetisüst annab diureetilise toime kiirema ja tugevama väljenduse kui 20 mg intravenoosselt süstitud ravimit või 40 mg suu kaudu manustatavat diureetikumi.

Haiguse raske kulg ja sellega seotud orgaanilised kahjustused elunditele ja süsteemidele. Vanusega seotud aspektid mõjutavad oluliselt ka põhisüsteemide funktsionaalset seisundit.

Kasutatavate ravimite koostoime (vt 5. peatükk "Ravimite koostoimed").

Oluline on teada, et mõne ravimi kasutamine on õigustatud ainult juhul, kui süsteemis või sihtmärgi aktseptorites on toimunud esmane patoloogiline muutus. Niisiis, palavikuvastased ravimid (palavikuvastased ravimid) vähendavad temperatuuri ainult palavikuga.