Farmakokineetika

Farmakokineetika on farmakoloogia osa (kreeka pharmakon – meditsiin ja kinetikos – viitab liikumisele), mis uurib raviainete imendumise, jaotumise, transformatsiooni (biotransformatsiooni) ja eritumise (eliminatsiooni) mustreid inimestel ja loomadel.

Imendumine – ravimi imendumine. Süstitud ravim liigub süstekohast (näiteks seedetrakt, lihased) vereringesse, mis kannab selle kogu kehas ja toimetab selle erinevatesse elundite ja süsteemide kudedesse. Imendumise kiirus ja täielikkus iseloomustavad ravimi biosaadavust (farmakokineetiline parameeter, mis näitab, milline osa ravimist on jõudnud süsteemsesse vereringesse). Loomulikult siseneb ravim intravenoosse ja intraarteriaalse manustamise korral koheselt ja täielikult vereringesse ning selle biosaadavus on 100%.

Imendumisel peab ravim läbima naha rakumembraane, limaskesti, kapillaaride seinu, raku- ja subtsellulaarseid struktuure.

Sõltuvalt ravimi omadustest ja barjääridest, mille kaudu see tungib, samuti manustamisviisist, võib kõik absorptsioonimehhanismid jagada nelja põhitüüpi: difusioon (molekulide tungimine termilise liikumise tõttu), filtreerimine (molekulide läbimine). läbi pooride rõhu mõjul), aktiivne transport (ülekanne koos energiakuluga) ja osmoos, mille käigus surutakse ravimimolekul läbi membraani ümbrise. Samad transpordimehhanismid läbi membraanide on seotud ravimite jaotumisega kehas ja nende eritumise ajal.

Jaotumine - ravimi tungimine erinevatesse organitesse, kudedesse ja kehavedelikesse. Farmakoloogilise toime avaldumise kiirus, intensiivsus ja kestus sõltuvad ravimi jaotumisest organismis. Et ravim hakkaks toimima, peab ravim olema kontsentreeritud piisavas koguses õigesse kohta ja püsima seal pikka aega.

Enamikul juhtudel jaotub ravim kehas ebaühtlaselt, erinevates kudedes erinevad selle kontsentratsioonid 10 korda või rohkem. Ravimi ebaühtlane jaotumine kudedes on tingitud erinevustest bioloogiliste barjääride läbilaskvuses, kudede ja elundite verevarustuse intensiivsuses. Rakumembraanid on peamine takistus ravimimolekulide teel toimekohta. Inimese erinevatel kudedel on erineva "läbilaskvusega" membraanide komplekt. Kapillaaride seinu on kõige lihtsam ületada, kõige kohutavamad barjäärid vere ja ajukudede vahel on hematoentsefaalbarjäär ning ema ja loote vere vaheline - platsentaarbarjäär.

Veresoonte voodis seondub ravim suuremal või vähemal määral plasmavalkudega. "Valk + ravim" kompleksid ei suuda "pressida" läbi kapillaari seina. Reeglina on seondumine vereplasma valkudega pöörduv ja põhjustab toime avaldumise aeglustumist ja ravimi toime kestuse pikenemist.

Ravimi ebaühtlane jaotumine organismis põhjustab sageli kõrvaltoimeid. On vaja õppida, kuidas juhtida ravimite levikut inimkehas. Leidke raviaineid, mis võivad teatud kudedesse selektiivselt koguneda. Looge ravimvormid, mis vabastavad ravimi seal, kus selle toime on vajalik.

Metabolism - ravimi biotransformatsioon ühe või mitme metaboliidi moodustumisega.

Mõned ravimid toimivad organismis ja erituvad muutumatul kujul ning mõned on organismis biotransformeerunud. Inimeste ja loomade raviainete biotransformatsioonis osalevad erinevad elundid ja koed – maks, kopsud, nahk, neerud, platsenta. Ravimite biotransformatsiooni kõige aktiivsemad protsessid toimuvad maksas, mis on seotud selle organi detoksikatsiooni-, barjääri- ja eritusfunktsioonide täitmisega.

Raviainete biotransformatsioonil on kaks peamist suunda – metaboolne transformatsioon ja konjugatsioon.

Metaboolse transformatsiooni all mõistetakse tarnitud raviaine oksüdeerumist, redutseerimist või hüdrolüüsi maksa või muude organite mikrosomaalsete oksüdaaside toimel.

Konjugatsiooni all mõistetakse biokeemilist protsessi, millega kaasneb erinevate keemiliste rühmade või endogeensete ühendite molekulide kinnitumine ravimi või selle metaboliitidega.

Kirjeldatud protsesside käigus muudetakse organismi sattuvad ravimid vees paremini lahustuvateks ühenditeks. See võib ühelt poolt kaasa tuua aktiivsuse muutumise, teisalt aga nende ainete väljutamise organismist.

Metaboolse transformatsiooni ja konjugatsiooni tulemusena ravimid tavaliselt muutuvad või kaotavad täielikult oma farmakoloogilise aktiivsuse.

Ravimi metabolism või biotransformatsioon põhjustab sageli rasvlahustuvate ainete muutumist polaarseteks ja lõpuks vees lahustuvateks. Need metaboliidid on bioloogiliselt vähem aktiivsed ja biotransformatsioon hõlbustab nende eritumist uriini või sapiga.

Eritumine - ravimite eemaldamine organismist pärast nende osalist või täielikku muundamist vees lahustuvateks metaboliitideks (mõned ravimid erituvad muutumatul kujul); ravimite eritumine toimub uriini, sapi, väljahingatava õhu, higi, piima, väljaheidete, süljega.

Ravimi eritumine soolest - ravimite eritumine esmalt sapiga ja seejärel väljaheitega.

Ravimite eritumine kopsude kaudu – ravimite väljutamine kopsude kaudu, peamiselt inhalatsioonianesteesia jaoks.

Ravimite eritumine neerude kaudu on peamine ravimi eritumise viis; sõltub renaalse kliirensi suurusest, ravimi kontsentratsioonist veres, ravimi valkudega seondumise astmest.

Ravimite eritumine rinnapiima - ravimite vabanemine imetamise ajal koos piimaga (uinutid, valuvaigistid, fenüliin, amiodoroon, atsetüülsalitsüülhape, sotalool, etüülalkohol).

Enamik ravimeid või rasvlahustuvate ainete vees lahustuvaid metaboliite eritub neerude kaudu. Veres olevad veeslahustuvad ained võivad erituda uriiniga passiivse glomerulaarfiltratsiooni, aktiivse tubulaarsekretsiooni või aktiivse või sagedamini passiivse tubulaarse reabsorptsiooni blokeerimise teel.

Filtreerimine on vereplasma valkudega mitteseotud ravimite neerude kaudu eritumise peamine mehhanism. Sellega seoses hinnatakse farmakokineetikas neerude elimineerivat funktsiooni selle protsessi kiiruse järgi.

Ravimite filtreerimine glomerulites on passiivne. Ainete molekulmass ei tohiks olla suurem kui 5-10 tuhat, neid ei tohiks seostada vereplasma valkudega.

Sekretsioon on aktiivne protsess (energiakuluga spetsiaalsete transpordisüsteemide osalusel), mis ei sõltu ravimite seondumisest vereplasma valkudega. Glükoosi, aminohapete, katioonide ja anioonide reabsorptsioon toimub aktiivselt ning rasvlahustuvad ained passiivselt.

Neerude võimet eritada ravimeid filtreerimise teel testitakse endogeense kreatiniini eritumisega, kuna mõlemad protsessid toimuvad paralleelselt sama kiirusega.

Neerupuudulikkuse korral kohandatakse annustamisskeemi endogeense kreatiniini kliirensi (C / cr) arvutamise teel. Kliirens on hüpoteetiline vereplasma maht, mis vabaneb ravimist täielikult ajaühiku jooksul. Tavaliselt on endogeense kreatiniini kliirens 80-120 ml / min. Lisaks on endogeense kreatiniini kliirensi määramiseks spetsiaalsed nomogrammid. Need koostatakse, võttes arvesse seerumi kreatiniini taset, patsiendi kehakaalu ja pikkust.

Ksenobiootikumi eliminatsiooni saab kvantitatiivselt hinnata eliminatsioonikoefitsiendi abil. See peegeldab seda osa (protsentides) ravimainest, mille võrra selle kontsentratsioon kehas ajaühikus (sagedamini päevas) väheneb.

Aine jaotusmahu ja kliirensi vahelist seost väljendab poolväärtusaeg (T1/2). Aine poolväärtusaeg on aeg, mille jooksul selle kontsentratsioon vereplasmas väheneb poole võrra.

Farmakokineetika põhiülesanne on tuvastada seoseid ravimi või selle metaboliidi (metaboliitide) kontsentratsiooni vahel bioloogilistes vedelikes ja kudedes ning farmakoloogilise toime vahel.

Kõik kvantitatiivsed ja kvalitatiivsed protsessid sisalduvad esmase farmakoloogilise reaktsiooni mõistes. Tavaliselt kulgeb see latentselt ja avaldub kliiniliselt diagnoositud kehareaktsioonidena või, nagu neid tavaliselt nimetatakse, rakkude, elundite ja süsteemide füsioloogilistest omadustest tingitud farmakoloogiliste mõjudena. Reeglina saab iga ravimitoime ajaliselt jagada latentsusperioodiks, maksimaalse ravitoime ajaks ja selle kestuseks. Iga etapp on tingitud mitmetest bioloogilistest protsessidest. Niisiis määrab latentsusperioodi peamiselt aine sissetoomine, imendumise ja jaotumise kiirus elundites ja kudedes, vähemal määral - selle biotransformatsiooni ja eritumise kiirus. Toime kestus on peamiselt tingitud inaktiveerimise ja eritumise kiirusest. Teatud tähtsusega on toimeaine ümberjaotumine toime- ja ladestamiskohtade vahel, farmakoloogilised reaktsioonid ja tolerantsuse kujunemine. Enamikul juhtudel väheneb ravimi annuse suurendamisel latentsusperiood, toime ja selle kestus pikeneb. Terapeutilise toime kestust on mugav ja praktiliselt oluline väljendada toime vähenemise poolperioodi võrra. Kui poolperiood langeb kokku aine kontsentratsiooniga plasmas, saadakse objektiivne kriteerium raviaktiivsuse jälgimiseks ja suunatud reguleerimiseks. Ravimite farmakodünaamika ja farmakokineetika on mitmesuguste patoloogiliste seisundite korral keeruline. Iga haigus justkui simuleerib farmakoloogilist toimet omal moel, mitme haiguse puhul läheb pilt veelgi keerulisemaks.

Loomulikult on maksakahjustusega ravimite biotransformatsioon valdavalt häiritud; neeruhaigusega kaasneb tavaliselt ksenobiootilise eritumise aeglustumine. Selliseid ühemõttelisi farmakokineetilisi modulatsioone täheldatakse siiski harva, sagedamini on farmakokineetilised nihked läbi põimunud keerukate farmakodünaamiliste muutustega. Siis mitte ainult ühe haigusega ei suurene või väheneb ravimi toime, vaid haiguse käigus esineb olulisi kõikumisi nii patoloogilise protsessi enda dünaamikast kui ka raviprotsessis kasutatavatest vahenditest.

Sensoorsete, motoorsete ja vistseraalsete süsteemide funktsioonide muutuste vanuseastmed. Keha sensoorsed omadused

Valige statistilise uurimistöö loetletud etappide hulgast.

Peatükk 1. Neuroloogia kujunemise ja arengu põhietapid Meditsiinikirurgia (Sõjaväemeditsiini) Akadeemias.

13. peatükk Uimastite ratsionaalne kasutamine. Ratsionaalse farmakoteraapia etapid

I. Imendumine (absorptsioon)- ravimi sisenemise protsess selle manustamiskohast süsteemsesse vereringesse intravaskulaarse manustamise ajal.

Imemiskiirus sõltub:

1. Ravimi annustamisvorm.

2. Rasvades või vees lahustuvusastme kohta.

3. Annusest või kontsentratsioonist.

4. Manustamisviisist.

5. Elundite ja kudede verevarustuse intensiivsusest.

Per os rakenduse imendumiskiirus sõltub:

1. Keskkonna pH seedetrakti erinevates osades.

2. Maosisu olemus ja maht.

3. Mikroobsest saastumisest.

4. Toiduensüümide tegevus.

5. Seedetrakti motoorika seisund.

6. Ravimi ja toidu tarbimise vaheline intervall.

Imendumisprotsessi iseloomustavad järgmised farmakokineetilised parameetrid:

1. Biosaadavus f) – süstekohast verre siseneva ravimi suhteline kogus (%).

2. Imemiskiiruse konstant ( K 01) on parameeter, mis iseloomustab ravimite süstekohast verre sisenemise kiirust (h -1, min -1).

3. Poole imendumise periood(t ½ α) – aeg, mis kulub ½ manustatud annusest süstekohast verre imendumiseks (h, min).

4. Aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks ( t max) on aeg, mille jooksul saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon veres (h, min).

Imendumisprotsessid lastel jõuavad täiskasvanute ravimi tasemeni alles kolmeaastaselt. Kuni kolme aastani väheneb ravimite imendumine peamiselt soolestiku saastumise puudumise, aga ka sapi moodustumise puudumise tõttu. Imendumisvõime väheneb ka üle 55-aastastel inimestel. Nad peavad ravimeid annustama, võttes arvesse vanuseomadusi.

II. Biotransport - pärast ravimite imendumist verre astuvad nad pöördinteraktsiooni nn. transportvalgud, sealhulgas seerumivalgud.

Valdav enamus ravimist (90%) avaldab pöörduvaid koostoimeid inimese seerumi albumiiniga. Ja suhtleb ka globuliinide, lipoproteiinide, glükoproteiinidega. Valguga seotud fraktsiooni kontsentratsioon vastab vabale, st: [C-side] = [C-vaba].

Farmakoloogiline aktiivsus on ainult vabal, valkudega mitteseotud fraktsioonil ja seotud fraktsioon on omamoodi ravimi reserv veres.

Transpordivalguga seotud ravimi osa määrab:

1. Ravimi farmakoloogilise toime tugevus.

2. Selle tegevuse kestus.

Valkude sidumissaidid on paljudele ainetele ühised.

Pöörduva ravimite koostoime protsessi transportvalkudega iseloomustavad järgmised farmakokineetilised parameetrid:

1. K ass (LS + valk) - iseloomustab afiinsuse astet või ravimi ja seerumi valgu pöörduva interaktsiooni tugevust (mol -1).

2. N on indikaator, mis näitab valgu molekuli fikseerimiskohtade arvu konkreetse ravimi molekuli jaoks.

III. Ravimite jaotumine organismis.

Reeglina jaotuvad ravimid organismis ebaühtlaselt organite ja kudede vahel, võttes arvesse nende tropismi (afiinsust).

Ravimite jaotumist organismis mõjutavad järgmised tegurid:

1. Lipiidide lahustuvuse aste.

2. Piirkondliku või kohaliku verevarustuse intensiivsus.

3. Transpordivalkude suhtes afiinsuse aste.

4. Bioloogiliste barjääride seisund (kapillaaride, biomembraanide, vere-aju ja platsenta seinad).

Ravimite peamised levikukohad kehas on:

1. Ekstratsellulaarne vedelik.

2. Intratsellulaarne vedelik.

3. Rasvkude.

Valikud:

1. Jaotusmaht (Vd) – ravimite verest omastamise määr kudedes (l, ml).

IV ... Biotransformatsioon.

Üks farmakokineetika keskseid etappe ja peamine viis ravimite detoksikatsiooniks (neutraliseerimiseks) organismis.

Biotransformatsioonis osalevad:

5. Platsenta

Biotransformatsioon viiakse läbi kahes faasis.

1. faasi reaktsioonid:

Hüdroksüülimine, redoksreaktsioonid, deamineerimine, dealküülimine jne. Selle faasi reaktsioonide käigus muutub ravimimolekuli struktuur nii, et see muutub hüdrofiilsemaks. See võimaldab kergemini eritumist organismist uriiniga.

I faasi reaktsioonid viiakse läbi, kasutades endoplasmaatilise retikulumi ensüüme (mikrosomaalsed või monooksügenaasisüsteemi ensüümid, millest peamine on tsütokroom P450). Ravimid võivad selle ensüümi aktiivsust kas suurendada või vähendada. Esimese faasi läbinud ravimid valmistatakse struktuurselt ette teise faasi reaktsioonideks.

II faasi reaktsioonide käigus moodustuvad ravimi konjugaadid või paarisühendid ühe endogeense ainega (näiteks glükuroonhappe, glutatiooni, glütsiiniga). Konjugaatide moodustumine toimub näiteks ühe samanimelise ensüümi katalüütilise aktiivsuse käigus (ravim + glükuroonhape - moodustub glükuroniidtransferaasi poolt). Saadud konjugaadid on farmakoloogiliselt inaktiivsed ained ja erituvad kergesti organismist ühe ekskretsiooniga. Siiski ei toimu kogu manustatud ravimiannusest biotransformatsiooni, osa sellest eritub muutumatul kujul.

Postitamise kuupäev: 2014-11-24 | Vaatamisi: 2937 | autoriõiguste rikkumine

| | | 4 |

Arengu ajalugu

Farmakokineetika põhialused on loonud eri maade erinevate erialade teadlased.

1913. aastal pakkusid Saksa biokeemikud L. Michaelis ja M. Menten välja ensümaatiliste protsesside kineetika võrrandi, mida kasutatakse laialdaselt tänapäevases farmakokineetikas ravimite metabolismi kirjeldamiseks.

Kui põhilise ravimaine (amiinid) allaneelamine imendub tavaliselt peensooles (keelealused ravimvormid imenduvad suuõõnest, rektaalsed - pärasoolest), hakkavad neutraalsed või happelised ravimained imenduma juba peensooles. kõht.

Imendumist iseloomustab imendumise kiirus ja ulatus (nn biosaadavus). Imendumisaste on ravimi kogus (protsentides või fraktsioonides), mis siseneb vereringesse erinevatel manustamisviisidel. Imendumise kiirus ja ulatus sõltuvad ravimvormist, aga ka muudest teguritest. Suukaudsel manustamisel biotransformeeruvad paljud maksaensüümide (ehk maohappe) toimel imendumisprotsessis olevad ravimained metaboliitideks, mille tulemusena jõuab vereringesse vaid osa raviainetest. Ravimi imendumise määr seedetraktist reeglina väheneb, kui ravimit võetakse pärast sööki.

Jaotumine elundite ja kudede kaupa

Jaotuse kvantitatiivseks hindamiseks jagatakse ravimi annus selle algkontsentratsiooniga veres (plasmas, seerumis), ekstrapoleeritakse manustamisajale või kasutatakse statistiliste hetkede meetodit. Saadakse jaotusmahu tingimuslik väärtus (vedeliku maht, milles annus tuleb lahustada, et saada näilise algkontsentratsiooniga võrdne kontsentratsioon). Mõnede vees lahustuvate ravimainete puhul võib jaotusruumala omandada tegelikud väärtused, mis vastavad vere, rakuvälise vedeliku või kogu keha veefaasi mahule. Rasvlahustuvate ravimite puhul võivad need hinnangud ületada keha tegelikku mahtu 1-2 suurusjärku võrra, kuna ravim kumuleerub selektiivselt rasvkoe ja muude kudedega.

Ainevahetus

Ravimained erituvad organismist kas muutumatul kujul või oma biokeemiliste muundumiste saaduste (metaboliitide) kujul. Ainevahetuse käigus on levinumad protsessid oksüdatsioon, redutseerimine, hüdrolüüs, samuti ühendid glükuroon-, väävel-, äädikhappe, glutatiooni jääkidega. Metaboliidid on reeglina polaarsemad ja vees paremini lahustuvad kui lähteravim, mistõttu erituvad need kiiremini uriiniga. Ainevahetus võib toimuda spontaanselt, kuid enamasti katalüüsivad seda ensüümid (näiteks tsütokroomid), mis paiknevad maksa, neerude, kopsude, naha, aju ja teiste rakkude ja organellide membraanides; mõned ensüümid paiknevad tsütoplasmas. Metaboolsete transformatsioonide bioloogiline tähtsus seisneb rasvlahustuvate ravimite ettevalmistamises organismist väljutamiseks.

Eritumine

Ravimained erituvad organismist uriini, väljaheite, higi, sülje, piima ja väljahingatavas õhus. Eritumine sõltub ravimi toimetamise kiirusest verega eritusorganisse ja eritussüsteemide endi aktiivsusest. Vees lahustuvad ravimid erituvad tavaliselt neerude kaudu. See protsess määratakse kolme põhiprotsessi algebralise summaga: glomerulaarfiltratsioon (glomerulaarfiltratsioon), tubulaarne sekretsioon ja reabsorptsioon. Filtreerimiskiirus on otseselt võrdeline vaba ravimi kontsentratsiooniga vereplasmas; tubulaarne sekretsioon realiseerub nefronis olevate küllastuvate transpordisüsteemide kaudu ja see on iseloomulik mõnele orgaanilisele anioonile, katioonile ja amfoteersele ühendile; raviainete neutraalsed vormid võivad reabsorbeeruda. Polaarsed ravimid, mille molekulmass on üle 300, erituvad peamiselt sapiga ja seejärel väljaheitega: eritumise kiirus on otseselt võrdeline sapivooluga ning ravimi kontsentratsioonide suhtega veres ja sapis.

Ülejäänud eritumisteed on vähem intensiivsed, kuid neid saab uurida farmakokineetika uurimisel. Eelkõige analüüsitakse sageli ravimaine sisaldust süljes, kuna paljude ravimite puhul on sülje kontsentratsioon võrdeline nende kontsentratsiooniga veres, samuti uuritakse raviainete kontsentratsiooni rinnapiimas, mis on oluline hindamiseks. rinnaga toitmise ohutus.

Kirjandus

Solovjov V.N., Firsov A.A., Filov V.A., Farmakokineetika, M., 1980.
Lakin K. M., Krylov Yu. Farmakokineetika. Raviainete biotransformatsioon, M., 1981.
Kholodov L.E., Jakovlev V.P., Kliiniline farmakokineetika... M., 1985.
Wagner J. G., Kliinilise farmakokineetika alused, Hamilton, 1975.

Vaata ka

Lingid

Kliinilise farmakoloogia üldküsimused. Peatükk 6. Farmakokineetika põhiküsimused
Ravimite jaotumine organismis. Bioloogilised barjäärid. Tingdeponeerimisnõue (Loengud, vene keeles)
Farmakokineetilise / farmakodünaamilise uuringu andmete analüüsi tarkvara
Ravimite bioekvivalentsuse kvalitatiivsete uuringute läbiviimine. // Vene Föderatsiooni tervishoiu ja sotsiaalarengu ministeeriumi metoodilised juhised, 08.10.2004.
Kliiniline (rakenduslik) farmakokineetika labor: standardimine, akrediteerimine ja litsentsimine

Wikimedia sihtasutus. 2010. aasta.

Vaadake, mis on "farmakokineetika" teistes sõnaraamatutes:

Farmakokineetika... Õigekirjasõnastik-viide

FARMAKOKINEETIKA- (Kreeka sõnast pharmakon meditsiin ja kinetikos, mis käivitab), farmakoloogia osa, mis uurib ravimainete sisenemise, jaotumise, biotransformatsiooni ja kehast väljutamise protsesside kiirust. Mürgiste ainete farmakokineetika ...... Ökoloogiline sõnaraamat

Nimisõna., Sünonüümide arv: 1 apteek (5) ASIS sünonüümide sõnastik. V.N. Trishin. 2013... Sünonüümide sõnastik

farmakokineetika- - farmatseutilise keemia osa, mille ülesandeks on uurida ravimite imendumise, jaotumise ja organismist väljutamise mustreid ... Biokeemiliste terminite lühisõnastik

farmakokineetika- Farmakoloogia osa, mis on seotud ravimi kontsentratsiooni ja organismis läbimise kiiruse uurimisega Biotehnoloogia teemad ET farmakokineetika ... Tehniline tõlkija juhend

I Farmakokineetika (kreeka keeles pharmakon medicine kinētikos viitab liikumisele) farmakoloogia osa, mis uurib ravimite imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise mustreid. Nende mustrite uurimine põhineb ...... Meditsiiniline entsüklopeedia

- (pharmaco + liikumisele viitav kreeka kinetikos) farmakoloogia osa, mis uurib ravimainete sisenemise, jaotumise ja metabolismi teid organismis, samuti nende väljutamist ... Põhjalik meditsiiniline sõnastik

- (Kreeka sõnast pharmakon meditsiin ja kinetikos, mis paneb liikuma), uurib kineetikat. lekiga toimuvate protsesside mustrid. Wed vom kehas. Peamine farmakokineetiline. protsessid: imendumine, jaotumine, metabolism ja eritumine (eritumine). Keemia entsüklopeedia

1) ravimi viimine organismi;
2) Raviaine vabastamine ravimvormist;
3) Raviaine toime ja tungimine läbi bioloogiliste membraanide veresoonkonda ja kudedesse;
4) Raviaine jaotumine elundite ja kudede bioloogilistes vedelikes;
5) Biosaadavus;
6) Biotransformatsioon;
7) Ravimi ja metaboliitide eritumine.

Imendumine on protsess, mille käigus ravim jõuab süstekohast vereringesse. Olenemata manustamisviisist määravad ravimi imendumise kiiruse kolm tegurit:

a) ravimvorm (tabletid, suposiidid, aerosoolid);
b) lahustuvus kudedes;
c) verevool süstekohas.

Ravimi imendumisel läbi bioloogiliste barjääride on mitu järjestikust etappi:

1) Passiivne difusioon. Sel viisil tungivad lipoidides kergesti lahustuvad ravimid. Imendumiskiiruse määrab selle kontsentratsiooni erinevus membraani välis- ja siseküljest;
2) Aktiivne transport. Sel juhul toimub ainete liikumine läbi membraanide membraanides endas sisalduvate transpordisüsteemide abil;
3) Filtreerimine. Filtreerimise tõttu tungivad ravimid läbi membraanides olevate pooride (vesi, mõned ioonid ja ravimite väikesed hüdrofiilsed molekulid). Filtreerimiskiirus sõltub hüdrostaatilisest ja osmootsest rõhust;
4) Pinotsütoos. Transpordiprotsess viiakse läbi spetsiaalsete mullide moodustumisega rakumembraanide struktuuridest, millesse on suletud ravimaine osakesed. Mullid liiguvad membraani vastasküljele ja vabastavad nende sisu.

Levitamine. Pärast vereringesse sattumist jaotub ravim kõigis keha kudedes. Ravimi jaotumise määravad selle lahustuvus lipiidides, vereplasma valkudega suhtlemise kvaliteet, piirkondliku verevoolu intensiivsus ja muud tegurid.

Märkimisväärne osa ravimist siseneb esimest korda pärast imendumist nendesse organitesse ja kudedesse, mis on kõige aktiivsemalt verega varustatud (süda, maks, kopsud, neerud).

Paljud looduslikud ained ringlevad plasmas osaliselt vabal kujul ja osaliselt plasmavalkudega seotud olekus. Ka ravimid ringlevad nii seotuna kui ka tasuta. On oluline, et ainult ravimi vaba, seondumata fraktsioon oleks farmakoloogiliselt aktiivne, samas kui valkudega seotud on bioloogiliselt inaktiivne ühend. Ravimi kompleksi kombineerimine ja lagunemine plasmavalguga on tavaliselt kiire.

Metabolism (biotransformatsioon) on füüsikalis-keemiliste ja biokeemiliste muutuste kompleks, mille läbivad organismis olevad ravimained. Selle tulemusena tekivad metaboliidid (veeslahustuvad ained), mis erituvad kergesti organismist.

Biotransformatsiooni tulemusena omandavad ained suure laengu (muutuvad polaarsemaks) ja muutuvad selle tulemusena hüdrofiilsemaks, s.t vees lahustuvaks. Selline keemilise struktuuri muutus toob kaasa farmakoloogiliste omaduste muutumise (reeglina aktiivsuse vähenemise), organismist eritumise kiiruse.

See juhtub kahel põhilisel viisil:

a) ravimite lahustuvuse vähenemine rasvades ja
b) nende bioloogilise aktiivsuse vähenemine.

Metaboolsed etapid:

1. Hüdroksüülimine.
2. Dimetüülimine.
3. Oksüdatsioon.
4. Sulfoksiidide teke.

Organismis toimub kahte tüüpi ravimite metabolism:

Mittesünteetiline ravimite metabolismi reaktsioonid, mida viivad läbi ensüümid. Mittesünteetilised reaktsioonid hõlmavad oksüdatsiooni, redutseerimist ja hüdrolüüsi. Need jagunevad ensüümide poolt katalüüsitud rakulüsosoomideks (mikrosomaalsed) ja katalüüsivad muu lokaliseerimisega (mitte-mikrosomaalsed) ensüümid.

Sünteetiline reaktsioonid, mis realiseeruvad endogeensete substraatide abil. Need reaktsioonid põhinevad ravimite konjugeerimisel endogeensete substraatidega (glükuroonhape, glütsiin, sulfaadid, vesi jne).

Ravimite biotransformatsioon toimub peamiselt maksas, kuid see toimub ka vereplasmas ja teistes kudedes. Juba sooleseinas toimuvad intensiivsed ja arvukad metaboolsed reaktsioonid.

Biotransformatsiooni mõjutavad maksahaigus, toitumine, sootunnused, vanus ja mitmed muud tegurid. Maksakahjustusega suureneb paljude ravimainete toksiline toime kesknärvisüsteemile ja entsefalopaatiasse haigestumine suureneb järsult. Sõltuvalt maksahaiguse raskusastmest kasutatakse mõningaid ravimeid ettevaatusega või on need täiesti vastunäidustatud (barbituraadid, narkootilised analgeetikumid, fenotiasiinid, androgeensed steroidid jne).

Kliinilised vaatlused on näidanud, et samade ravimainete efektiivsus ja taluvus erinevatel loomadel ei ole sama. Need erinevused on määratud geneetiliste teguritega, mis määravad ainevahetuse, vastuvõtu, immuunvastuse jne protsessid. Farmakogeneetika teemaks on organismi tundlikkuse geneetilise aluse uurimine raviainete suhtes. Kõige sagedamini väljendub see ravimite biotransformatsiooni katalüüsivate ensüümide puudumises. Ebatüüpilised reaktsioonid võivad tekkida ka pärilike ainevahetushäiretega.

Ensüümide süntees on range geneetilise kontrolli all. Vastavate geenide mutatsiooniga tekivad pärilikud ensüümide struktuuri ja omaduste häired – fermentopaatia. Sõltuvalt geenimutatsiooni iseloomust muutub ensüümi sünteesi kiirus või sünteesitakse ebatüüpiline ensüüm.

Eliminatsioon. Raviainete ja nende metaboliitide organismist väljutamiseks (eritumiseks) on mitmeid viise: roojaga, uriiniga, väljahingatavas õhus, süljes, higis, pisara- ja piimanäärmetes.

Eritumine neerude kaudu. Ravimite ja nende metaboliitide eritumine neerude kaudu toimub mitmete füsioloogiliste protsesside osalusel:

Glomerulaarfiltratsioon. Aine glomerulaarfiltraati sisenemise kiirus sõltub selle kontsentratsioonist plasmas, HMM-ist ja laengust. Ained, mille GMM on üle 50 000, ei satu glomerulaarfiltraati ja mille GMM on alla 10 000 (st peaaegu enamus raviaineid), filtreeritakse neeru glomerulites.

Eritumine neerutuubulites. Neerude eritusfunktsiooni oluline mehhanism on proksimaalsete neerutuubulite rakkude võime kanda aktiivselt laetud (katioonid ja anioonid) molekule plasmast tubulaarsesse vedelikku.

Neeru tubulaarne reabsorptsioon. Glomerulaarfiltraadis on ravimainete kontsentratsioon sama mis plasmas, kuid mööda nefroni liikudes kontsentreerub see koos kontsentratsioonigradiendi suurenemisega, mistõttu ravimi kontsentratsioon filtraadis ületab selle kontsentratsiooni veres. nefronit läbiv veri.

Eliminatsioon soolte kaudu.

Pärast ravimi sissevõtmist süsteemseks toimeks võib osa sellest, mis ei imendu, erituda väljaheitega. Mõnikord võetakse suu kaudu ravimeid, mis ei ole spetsiaalselt ette nähtud soolestikus imendumiseks (näiteks neomütsiin). Seedetrakti ensüümide ja bakteriaalse mikrofloora mõjul võivad ravimid muutuda muudeks ühenditeks, mis taas jõuavad maksa, kus toimub uus tsükkel.

Kõige olulisemad mehhanismid, mis aitavad kaasa ravimi aktiivsele transpordile soolde, hõlmavad sapiteede eritumist (maksa kaudu). Maksast sisenevad aktiivsete transpordisüsteemide abil ravimained metaboliitide kujul või muutumata sappi, seejärel soolestikku, kus need erituvad väljaheitega.

Maksahaiguste ja sapiteede põletikuliste haiguste all kannatavate patsientide ravimisel tuleb arvestada ravimainete eritumise astet maksa kaudu.

Eliminatsioon kopsude kaudu. Kopsud on lenduvate anesteetikumide esmane manustamis- ja eliminatsioonitee. Muudel ravimteraapia juhtudel on nende roll elimineerimisel väike.

Ravimainete elimineerimine piimaga. Lakteerivate loomade plasmas sisalduvad ravimained erituvad piima; nende kogused selles on liiga väikesed, et nende eliminatsiooni oluliselt mõjutada. Kuid mõnikord võivad beebi kehasse sisenevad ravimid avaldada talle märkimisväärset mõju (uinutid, valuvaigistid jne).

Kliirens võimaldab teil määrata ravimi eliminatsiooni organismist. Termin "renaalne kreatiniini kliirens" määratleb endogeense kreatiniini eritumist plasmast. Enamik ravimeid eritub kas neerude või maksa kaudu. Sellega seoses on kogu keha kliirens hepaatilise ja renaalse kliirensi summa ning maksa kliirensi arvutamiseks lahutatakse renaalse kliirensi väärtus keha kogukliirensist (uinutid, valuvaigistid jne).

Peatükk 4. KLIINILINE FARMAKOKINEETIKA

Küsimusele, kuidas ravim inimkehale mõjub, on võimatu vastata, kui puudub teave selle kohta, kuidas see ravim organismis imendub, organites ja kudedes jaotub ning seejärel hävitatakse ja eritub. Ravimi toime raskusaste ja kestus sõltuvad igast neist protsessidest, lisaks võib ADR-i põhjuseks olla selle liigne kuhjumine.

Ravimi kontsentratsiooni veres, teistes kehakudedes ja selle toime vahel on selge seos. Enamiku ravimite puhul on nn terapeutiline kontsentratsioon, mille puhul on ravimil optimaalne ravitoime. Kahekümnenda sajandi keskel. sai võimalikuks mõõta ravimite kontsentratsiooni patsiendi veres. See võimaldab valida optimaalse individuaalse annuse ja vältida soovimatuid (toksilisi) mõjusid, mis on seotud ravimi liigse kuhjumisega organismis.

Patsiendi kehas ravimiga toimuvate protsesside uurimine on kliiniline farmakokineetika(kreeka keelest. pharmakon- ravimaine ja kinein- liikumine) - kliinilise farmakoloogia osa, mis uurib manustamisviise, biotransformatsiooni, suhtlemist plasma ja teiste kehakudede valkudega, ravimite jaotumist ja eritumist.

4.1. PÕHIFARMAKOKINEETILISED PARAMEETRID

Tavaliselt on inimestel võimatu mõõta ravimite kontsentratsiooni otse elundikoes (näiteks arütmiavastane ravim südamelihases või diureetikum neerukudedes). Teades aga ravimi kontsentratsiooni veres, on võimalik suure täpsusega ennustada selle kontsentratsiooni otse retseptorite piirkonnas. Seetõttu uurib kliiniline farmakokineetika peamiselt ravimite kontsentratsiooni vereplasmas, kuigi mõnikord määratakse ka ravimite kontsentratsioon teistes elundivedelikes.

nism, näiteks uriinis või rögas. Ravimite kontsentratsiooni vereplasmas on võimalik määrata vedelik- või gaas-vedelik kromatograafia, radioimmunoloogilise, ensümaatilise või spektrofotomeetrilise analüüsi abil. Pärast ravimite kontsentratsiooni mõõtmist vereplasmas korrapäraste ajavahemike järel saate koostada graafiku "kontsentratsioon - aeg", nn. farmakokineetiline kõver.

Inimkehasse sisenevad ravimid puutuvad kokku imendumine(tungivad seedetrakti luumenist verre), seejärel jaotuvad kogu kehas, sattudes erinevatesse organitesse ja kudedesse, hävitatakse spetsiaalsete ensüümide mõjul. (ainevahetus) ja erituvad muutumatul kujul või metaboliitidena (eritumine). Selle põhjal eristatakse imendumise, jaotumise ja eritumise faase, kuigi tavaliselt kulgevad need kolm protsessi peaaegu samaaegselt: niipea, kui see siseneb kehasse, metaboliseerub osa ravimist koheselt ja eritub.

Enamasti on kõigi nende protsesside kiirus võrdeline ravimi kontsentratsiooniga, näiteks mida suurem on võetud ravimi annus, seda kiiremini suureneb selle kontsentratsioon vereplasmas (joonis 4-1). Ainevahetuse ja eritumise kiirus sõltub ka ravimi kontsentratsioonist. Imendumise, jaotumise ja eritumise protsessid järgivad tegutsevate masside seadus, mille kohaselt on keemilise reaktsiooni või protsessi kiirus võrdeline reageerivate ainete massiga.

Riis. 4-1. Farmakokineetiliste kõverate vormid ravimi sissevõtmisel

KLIINILINE FARMAKOKINEETIKA

Nimetatakse protsesse, mille kiirus on võrdeline keskendumisega esimese järgu protsessid. Sel juhul on ravimi eliminatsiooni kiirus võrdeline selle kontsentratsiooniga ja vastab esimest järku kineetika. Enamik ravimeid järgib esimese järgu kineetika seadusi. Protsesside (ainevahetus või eliminatsioon) kiirus ei ole ajas konstantne, vaid proportsionaalne ravimi kontsentratsiooniga ning graafik "kontsentratsioon - aeg" on kõver: mida suurem on ravimi kontsentratsioon, seda kiirem on selle metabolism ja eritumine organismist. keha (joon. 4-2).

Riis. 4-2. Farmakokineetiline kõver (esimese järgu kineetika)

Kui ravim järgib esimest järku kineetika seadusi, suureneb selle annuse suurendamisel (näiteks 2 korda) proportsionaalne ravimi kontsentratsioon plasmas ja ajavahemik, mille jooksul ravimi kontsentratsioon väheneb poole võrra. (poolväärtusaeg) on püsiv väärtus.

Kui eliminatsiooni kiirus ei sõltu ravimi kontsentratsioonist (näiteks ravimi ainevahetuse kiirust piirab selles protsessis osaleva ensüümi hulk), siis toimub eliminatsioon vastavalt nulljärku kineetika(küllastuse kineetika). Sel juhul on ravimi eliminatsiooni kiirus konstantne ja graafik "kontsentratsioon - aeg" on sirge. Nulljärku kineetika on iseloomulik alkoholile, fenütoiinile ja mittesteroidsetele põletikuvastastele ravimitele (MSPVA-d) suurtes annustes. Seega etanool

(alkohol) inimkehas muundatakse dehüdrogenaaside osalusel atseetaldehüüdiks. See protsess toimub vastavalt esimese järgu kineetikale. Kui aga etanooli kontsentratsioon veres ületab 100 mg/l, tekib ensüümi küllastumine ja selle ainevahetuse kiirus ei muutu enam, kui kontsentratsioon veres suureneb. Seega sõltub alkoholi kõrge kontsentratsiooni korral selle eliminatsioon nulljärku kineetika.

Kineetiline järjekord on suhe eliminatsiooni kiiruse ja ravimi kontsentratsiooni vahel. Nulljärku kineetika korral eritub kehast sama kogus ravimit võrdsete ajavahemike järel (näiteks 20 mg tunnis) ja esimese järgu kineetika korral sama osa ravimist (näiteks 20% iga kord tund).

Pärast ravimi ühekordset intravenoosset süstimist suureneb selle kontsentratsioon veres kiiresti (mõne sekundi jooksul). Seejärel väheneb kontsentratsioon kiiresti ravimite ümberjaotumisel kudedes ja kehavedelikes (jaotusfaas), mis asendub aeglasema kontsentratsiooni langusega ravimi eritumisel (eliminatsioonifaas) (joon. 4-3).

Riis. 4-3. Ravimi kontsentratsiooni dünaamika veres pärast intravenoosset manustamist

Farmakokineetika tunnuste analüüsimiseks kasutatakse tinglikku mudelit, milles organism on esindatud kambrina. Ravim siseneb sellesse kambrisse (jaotatuna ühtlaselt kogu selle mahu ulatuses) ja seejärel eemaldatakse järk-järgult vastavalt kineetika seadustele.

esimene tellimus. Kaamera kontseptsioon on tinglik, kuna selle taga pole anatoomiliselt piiratud ruumi. Mõnel juhul kasutatakse farmakokineetilisteks arvutusteks mitmekambrilisi mudeleid. Samal ajal võetakse keskkambrisse (tavaliselt väiksemasse) kambrisse vereplasma ja hea verevarustusega elundid (süda, kopsud, maks, neerud, sisesekretsiooninäärmed) ning elundid ja koed (lihased, nahk, rasvkude) perifeerse kambri jaoks võetakse madal verevoolu kiirus.

Ühekambrilises mudelis algab pärast ravimi kasutuselevõttu selle eliminatsioon vastavalt esimese järgu kineetika seadustele. Ravimi kontsentratsiooni langus 50% toimub võrdse aja jooksul, nn ravimite poolväärtusaeg plasmas(T 1/2) (joon. 4-4). Ravimi poolväärtusaeg on farmakokineetika kirjeldamiseks ja ravimi kontsentratsiooni arvutamiseks kasutatavatest matemaatilistest parameetritest kõige olulisem.

Riis. 4-4. Pool elu

Pisut teistsugust pilti täheldati pikaajalise intravenoosse infusiooni või korduvate ravimite väljakirjutamise korral (nii intravenoosselt kui ka seespidiselt). Sel juhul suureneb ravimi kontsentratsioon lineaarselt pikaajalise infusiooni korral (joonis 4-5) või järsult korduva manustamisega (joonis 4-6). Ravimite kontsentratsioon suureneb, kuni saavutatakse tasakaal ravimi sissevõtmise ja selle eliminatsiooni kiiruse vahel. Seda seisundit (ravimi sisenemine kehasse võrdub selle eliminatsiooniga) nimetatakse tasakaaluseisundiks. Ravimi väljakirjutamisel eraldi kujul

Annuse kontsentratsiooni kõikumine püsib tasakaalus, kuid keskmine kontsentratsioon jääb muutumatuks.

Riis. 4-5. Ravimi kontsentratsioon plasmas pikaajalise infusiooni ajal

Riis. 4-6. Ravimite tasakaalukontsentratsiooni saavutamine korduva manustamisega

Tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks kulub umbes viis eliminatsiooni poolaega. Tasakaalukontsentratsiooni saavutamise aeg sõltub ainult T 1/2 väärtusest ja ei sõltu ei ravimi annusest ega selle manustamise sagedusest. Sama ravimi erinevate annuste kasutamisel jääb tasakaal

toimub samal ajal, kuigi tasakaalukontsentratsioonid erinevad.

Ravimite tasakaalukontsentratsioonil on suur praktiline tähtsus, see tagab ravimite farmakoloogilise toime püsivuse. Teades T 1/2 väärtust, on võimalik mitte ainult arvutada tasakaaluseisundi saabumise aega, vaid ka ennustada ravimi kontsentratsiooni vähenemist plasmas pärast selle manustamise lõpetamist. Madala T 1/2 (mitu minutit) ravimitel on kõrge kontrollitavus: juba 10 minutit pärast dobutamiini või lidokaiini kasutamise lõpetamist muutub nende plasmakontsentratsioon tühiseks ja toime lakkab. Ilmselgelt saab neid ravimeid välja kirjutada ainult pideva intravenoosse infusioonina. Pika poolväärtusajaga ravimid (fenobarbitaal - 85 tundi, digitoksiin - 150 tundi, amiodaroon - 700 tundi) säilitavad oma toime ka paar päeva pärast manustamise lõpetamist, mida tuleb nende väljakirjutamisel arvestada. Eelkõige pärast barbituraatide või bensodiasepiinide kaotamist püsib tähelepanu vähenemine ja unisus vastavalt mitu päeva, sel perioodil peaksid patsiendid keelduma auto juhtimisest ja suuremat tähelepanu nõudvatest töödest.

Kui pärast tasakaaluseisundi saavutamist oli vaja ravimite annust suurendada või vähendada, on tasakaal häiritud. Ravimi kontsentratsioon plasmas muutub (väheneb või suureneb), kuni saavutatakse uuesti tasakaal, kuid erineval kontsentratsioonitasemel. Uue tasakaalu saavutamiseks on vaja ka aega, mis on võrdne viie ravimi poolestusajaga. Loomulikult on patsiendi keha kiire reaktsioon annuse suurendamisele või vähendamisele võimalik ainult ravimite lühikese poolväärtusajaga (hästi kontrollitavad ravimid).

Mõnikord võib tasakaalukontsentratsioon muutuda, isegi kui ravimi annustamisskeemi pole muudetud. Eelkõige võib aminoglükosiidide antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tekkida neerupuudulikkus (selle rühma ravimite kõrvaltoime), samal ajal kui ravimite eliminatsiooni kiirus väheneb ja nende kontsentratsioon plasmas suureneb (nagu ka toksiline toime). Teada on ravimid, mis põhjustavad maksas mikrosomaalse oksüdatsiooni ensüümide indutseerimist (aktiivsuse suurenemist) või pärssimist (aktiivsuse pärssimist). Näiteks tsimetidiini või erütromütsiini (tsütokroom P-450 inhibiitorid) kasutamise taustal võib teofülliini kontsentratsioon plasmas oluliselt suureneda.

T 1/2 indikaator on üks olulisemaid farmakokineetilisi parameetreid. T 1/2 väärtuse põhjal on võimalik välja arvutada tasakaaluseisundi saabumise aeg, ravimi täieliku eliminatsiooni aeg või ennustada ravimi kontsentratsiooni igal hetkel (kui ravimil on esmane. järjestuse kineetika).

Siiski on ka teisi farmakokineetilisi parameetreid, mida arutatakse allpool.

Maksimaalne kontsentratsioon (C max). Ravimi kasutamine on ohutu ainult siis, kui C max on antud ravimi terapeutilises vahemikus.

Maksimaalse kontsentratsiooni (T max) ilmnemise aeg langeb sageli (kuid mitte alati) kokku ravimi maksimaalse farmakoloogilise toimega ühekordsel vastuvõtul.

Farmakokineetilise kõvera alune pindala (AUC) on väärtus, mis on võrdeline ravimi koguhulgaga süsteemses vereringes.

Ravimi keskmine retentsiooniaeg organismis (MRT).

Biosaadavus (F) on ravimi osa (protsent koguannusest), mis on jõudnud süsteemsesse vereringesse.

Intravenoossel manustamisel jõuab kogu ravim süsteemsesse vereringesse, biosaadavust öeldakse ainult siis, kui ravim on välja kirjutatud mõnel muul viisil (sees, intramuskulaarselt, rektaalselt). See väärtus on määratletud kui AUC suhe pärast ekstravaskulaarset manustamist ja AUC pärast intravenoosset manustamist: F = (AUC sees / AUC intravenoosselt)? 100%, kus F on biosaadavus, AUC on farmakokineetilise kõvera alune pindala.

Kogukliirens (C1) on plasma või vere maht, mis on ajaühikus ravimist täielikult puhastatud. See parameeter peegeldab ravimi eritumist organismist ja seda väljendatakse milliliitrites minutis või liitrites tunnis.

Kliirensit saab väljendada järgmiselt: C1 = D / AUC, kus D on annus, AUC on farmakokineetilise kõvera alune pindala.

Ravimid erituvad peamiselt neerude ja maksa kaudu ning üldkliirens on peamiselt neeru- ja maksakliirensi summa (maksa kliirens tähendab metaboolset kliirensit maksas ja ravimi eritumist sapiga). Niisiis on tsimetidiini renaalne kliirens ligikaudu 600 ml / min, metaboolne - 200 ml / min, sapi - 10 ml / min, seega on kogu kliirens 810 ml / min. Muud eritumisteed või ekstrahepaatiline metabolism

Need ei oma märkimisväärset praktilist tähtsust ja tavaliselt ei võeta neid kogu kliirensi arvutamisel arvesse.

Kliirensi suuruse määrab peamiselt oluliste kehasüsteemide funktsionaalne seisund, samuti verevoolu maht ja kiirus elundis. Näiteks maksaensüümide intensiivse toimega lidokaiini kliirens sõltub eelkõige selle maksa toimetamise kiirusest (maksa voolava vere mahust). Maksa verevoolu vähenemisega südamepuudulikkuse taustal väheneb lidokaiini kliirens. Samal ajal võib teiste ravimite kliirens sõltuda peamiselt metaboliseerivate ensüümide funktsionaalsest seisundist. Maksakahjustusega väheneb paljude ravimite kliirens järsult ja kontsentratsioon veres suureneb.

Jaotusruumala (Vd) on hüpoteetiline kehavedeliku maht, mis on vajalik kogu manustatud ravimiannuse ühtlaseks jaotamiseks vereplasma kontsentratsiooniga.

Seega:

kus D on annus, C about on algkontsentratsioon.

Jaotusmahu kõrged väärtused näitavad, et ravim tungib nii palju kui võimalik bioloogilistesse vedelikesse ja kudedesse. Kui ravim on aktiivselt seotud (näiteks rasvkoega), võib selle kontsentratsioon veres olla väga madal ja jaotusruumala ulatub mitmesaja liitrini, ületades tunduvalt inimkeha tegeliku mahu. Seetõttu nimetatakse Vd-d ka näiliseks jaotusmahuks. Jaotusmahu põhjal on võimalik arvutada küllastusannus, mis on vajalik efektiivse ravimikontsentratsiooni loomiseks veres (mida suurem Vd, seda suurem peaks olema küllastusdoos: D = Vd-C).

Jaotusruumala sõltub paljudest teguritest (ravimi molekulmass, ionisatsioon ja polaarsus, lahustuvus vees ja rasvades). Jaotusmahtu mõjutavad ka patsientide vanus, sugu, rasedus ja keharasva koguhulk. Jaotusruumala muutub mõne patoloogilise seisundi, eriti maksa-, neeru- ja kardiovaskulaarsüsteemi haiguste korral.

Eliminatsiooni poolväärtusaja, jaotusruumala ja kogukliirensi vahel on seos, mida väljendatakse järgmise valemiga:

Tasakaalukontsentratsiooni tase(Css) saab arvutada ka matemaatiliselt. See väärtus on otseselt proportsionaalne ravimi annusega [või õigemini annuse korrutisega biosaadavuse järgi (F) - tegelik sissevõetud ravimi kogus], T 1/2 -Css väärtusega ja on pöördvõrdeline kogusega. levitamine:

kus t on ajavahemik.

4.2. RAVIMI KONTSENTREERIMISE KONTROLL KLIINILISES PRAKTIKAS

Ravimite farmakokineetiliste parameetrite idee võimaldab meil igal ajal ennustada ravimite kontsentratsiooni plasmas, kuid mõnel juhul võivad saadud arvutused osutuda ebatäpseks. Näiteks võttis patsient ebatäpselt määratud ravimit (vahelejäänud annused, vead annustes) või on ravimite kontsentratsiooni mõjutavad tegurid, mille väärtust ei ole võimalik matemaatiliselt modelleerida (mitme ravimi samaaegne manustamine, mitmesugused haigused, mis võivad muuta ravimi kontsentratsiooni). farmakokineetika näitajad). Seetõttu on sageli vaja kasutada eksperimentaalset uuringut ravimite kontsentratsiooni kohta veres.

Eksperimentaaluuringute vajadus tekib ka uute ravimite või nende vormide kasutuselevõtul kliinilisse praktikasse, samuti erinevate tootjate ravimite bioekvivalentsuse uurimisel.

Kliinilises praktikas mõõdetakse ravimi kontsentratsiooni ainult mõnel juhul.

Kui plasmakontsentratsioon on selgelt korrelatsioonis ravimi kliinilise toimega, kuid selle efektiivsust on kliiniliselt raske hinnata. Näiteks kui ravim on ette nähtud haiguse haruldaste ilmingute (epilepsiahoog või arütmia paroksüsm) ennetamiseks. Sel juhul on otstarbekam hinnata ravimi kontsentratsiooni taset üks kord, kui oodata lõputult kliinilist toimet või ravi ebaõnnestumist.

kaua aega. Mõnikord võib kliinilise toime hindamine osutuda keeruliseks ebapiisava kontakti tõttu patsiendiga.

Kui sama ravimi kliinilistel ja kõrvaltoimetel on raske vahet teha. Näiteks digoksiin, mis on ette nähtud arütmiate ennetamiseks, kui terapeutiline kontsentratsioon on ületatud, võib ise põhjustada arütmiaid patsiendil. Sel juhul sõltub edasise ravi taktika (digoksiini ärajätmine või selle annuse suurendamine suurema antiarütmilise toime saavutamiseks) täielikult ravimi kontsentratsioonist veres.

Kui ravimil on potentsiaalselt ohtlikud kõrvaltoimed (aminoglükosiidid, tsütostaatikumid).

Mürgistuse ja ravimite üleannustamise korral (ravitaktika raskusastme ja valiku hindamiseks).

Ravimite metabolismi või eliminatsiooniga seotud häirete korral [maksa- või krooniline neerupuudulikkus

(CRF)].

Ravimite kontsentratsiooni ei ole vaja uurida järgmistes olukordades:

Juhtudel, kui ravim näib olevat üsna ohutu ja sellel on suur terapeutiline ulatus;

Kui ravimi toime on kliiniliselt hinnatav;

Kui ravimi toime sõltub kontsentratsioonist vähe ja/või kestab kaua pärast ravimi täielikku elimineerimist plasmast [hormonaalsed ravimid, mõned vähiravis kasutatavad ravimid, monoamiini oksüdaasi (MAO) ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid];

Kui ravimite toime toimub aktiivsete metaboliitide moodustumise kaudu;

Ravimites, mille toimel on olulisem nende kudede kontsentratsioon (mõned antibakteriaalsed ravimid).

Praegu on võimalik ravi efektiivsust hinnata ravimite kontsentratsiooni põhjal uriinis (antibakteriaalsed ravimid kuseteede infektsioonide vastu), rögas ning määrata ka ravimite kontsentratsiooni otse inimese kudedes ja elundites radionukliidmeetoditega. Neid farmakokineetika uurimise meetodeid kasutatakse aga ainult teaduslikes uuringutes ja neid pole veel kliinilises praktikas kasutusele võetud.

4.3. IMUMIST MÕJUTAVAD TEGURID

RAVIMI LEVITAMINE JA LEVITAMINE

Fondidest

Üldine imendumiskiirus sõltub selle organi morfoloogilisest struktuurist, kuhu ravim süstitakse, ja eelkõige neelava pinna suurusest. Seedetraktil on kõige suurem neelav pind tänu villile (umbes 120 m 2), veidi väiksem - kopsudel (70-100 m 2). Nahk on väikese imava pinnaga (keskmiselt 1,73 m 2), lisaks on ravimite imendumine läbi naha selle anatoomilise ehituse iseärasuste tõttu raskendatud.

Enamiku ravimite puhul on retseptori piirkonda tungimine seotud mitme barjääri läbimisega:

Soole limaskest (või suuõõne sublingvaalse sissevõtmisega), naha epiteel (ravimi välispidisel kasutamisel), bronhide epiteel (sissehingamisel);

Kapillaari sein 1;

Spetsiifilised kapillaarbarjäärid 2:

Süsteemse vereringe ja aju verevarustuse (vere-aju barjääri) vahel;

Ema ja loote vahel (platsenta 3).

Mõned ravimid interakteeruvad oma retseptoritega rakupinnal; teised peavad läbima rakumembraani (glükokortikoidid), tuumamembraani (fluorokinoloonid) või rakuorganellide membraane (makroliidid).

Kardiovaskulaarsüsteemi seisund on ravimite jaotumise määrav tegur. Niisiis, šoki või südamepuudulikkuse korral väheneb enamiku elundite verevarustus, mis viib

1 Kapillaarid on väikseimad veresooned, mille kaudu toimub peamiselt ainevahetus ja ravimite liikumine inimese kudedesse ja organitesse. Ravimid sisenevad süsteemsesse vereringesse läbi soolestiku kapillaaride võrgustiku, bronhide (sissehingamise teel), suuõõnde (sublingvaalseks manustamiseks), naha (transdermaalne manustamisviis) ja nahaaluse rasvkoe (intramuskulaarne manustamisviis) kaudu. Sihtorganini jõudmiseks peab ravim uuesti ületama kapillaari seina.

2 Need barjäärid moodustuvad kahekordse kapillaaride süsteemiga, näiteks ajju sisenev veri jaotub kapillaaride kaudu, millest hapnik ja toitained ei lähe otse rakkudesse, vaid adsorbeeritakse teise (sise)kapillaarsüsteemi.

3 Ravimite võimega tungida läbi platsenta, seostatakse reeglina ravimite soovimatut toimet lootele.

neerude ja maksa ravimikliirensi vähenemisele. Selle tulemusena suureneb ravimite kontsentratsioon vereplasmas, eriti pärast intravenoosset manustamist.

Ravimid on võimelised ületama rakumembraane, rikkumata nende terviklikkust, kasutades mitmeid mehhanisme.

Difusioon on ravimite passiivne transport koes kontsentratsioonigradiendi mõjul. Difusioonikiirus on alati proportsionaalne ravimi kontsentratsiooni erinevusega rakust väljas ja sees ning järgib esimest järku kineetika seadusi. Difusiooniprotsess ei nõua energiatarbimist. Kuid ainult rasvlahustuvad ravimid suudavad ületada hüdrofoobsetest lipiididest koosnevaid rakumembraane.

Filtreerimine võimaldab ravimitel siseneda kehasse spetsiaalsete veekanalite kaudu epiteelimembraanides. Ainult mõned vees lahustuvad ravimid sisenevad kehasse filtreerimise teel.

Aktiivne transport on teatud ravimite liikumine organismis, sõltumata kontsentratsioonigradiendist (selleks kasutatakse ATP energiat). Aktiivne transport võib toimuda kiiremini kui difusioon, kuid see on potentsiaalselt küllastunud mehhanism: sarnase keemilise struktuuriga molekulid konkureerivad üksteisega piiratud arvu kandemolekulide pärast. Seda mehhanismi kasutades satuvad organismi ainult need ravimid, mis on keemiliselt lähedased looduslikele ainetele (rauapreparaadid, fluorouratsiil).

Ravimite imendumiseks ja transpordiks organismis on oluline ravimite lahustuvus, keemiline struktuur ja molekulmass. Ravimi üleminekut läbi rakumembraani määrab eelkõige selle lipiidide lahustuvus. Lahustuvus rasvades on kogu molekuli kui terviku omadus, kuigi ravimimolekuli ioniseerimine võib vähendada selle lipofiilsust. Vees lahustuvus suureneb, kui ravim sisaldab alkoholirühma (-OH), amiidrühma (-CO-NH 2), karboksüülrühma (-COOH), konjugaate glükuroonradikaaliga ja konjugaate sulfaatradikaaliga. Lahustuvus lipiidides suureneb, kui ravimi molekulis on benseenitsükkel, steroidtuum ja halogeenrühmad (-Br, -C1, -F). Molekuli ioniseerumisvõimet iseloomustab ionisatsioonikonstant (Ka), mida väljendatakse negatiivse logaritmina (pKa). Kui lahuse pH on võrdne pKa-ga, on 50% ainest ioniseeritud olekus.

Ravimi eritumise iseärasusi võib seostada ka ionisatsiooniastmega: uriini pH võib oluliselt erineda

(4,6 kuni 8,2) sõltub ravimite reabsorptsioon primaarsest uriinist 1 suuresti selle pH-st. Eelkõige muutub atsetüülsalitsüülhape ioniseeritumaks uriini leeliselise pH juures ja sel juhul ei toimu peaaegu enam reabsorptsiooni. Seda asjaolu kasutatakse salitsülaadi üleannustamise ravis: sel juhul määratakse ravimid, mis suurendavad uriini pH-d, mis aitab kaasa salitsülaatide kiiremale vabanemisele.

Mõnel ravimil (näiteks digoksiinil ja klooramfenikoolil) ei ole üldse ioniseeritavaid rühmi ja nende transport ei sõltu keskkonna pH-st, teistel (naatriumhepariinil) on keemiline struktuur nii tugeva ionisatsiooniga, et nad jäävad ioniseerituks peaaegu mis tahes pH väärtus. Mõned patoloogilised seisundid võivad muuta keha sisekeskkonda, näiteks on abstsessi õõnsuste keskkond happeline, mis võib mõjutada kõrge hüdrofiilsusega antibakteriaalsete ravimite efektiivsust.

4.4. RAVIMI MANUSTAMISTEED

Soov mõjutada ravimite kineetika parameetreid peegeldub ravimite manustamisviiside mitmekesisuses. Erinevaid manustamisviise kasutades saate:

Tagage sama ravimi puhul erinev toime arengukiirus ja selle erinev kestus;

Suurendage oluliselt ravimite kontsentratsiooni sihtorganis (näiteks bronhodilataatorite kasutamisel sissehingamisel);

Suurendada intravenoosse või rektaalse manustamisega ravimite süsteemset kontsentratsiooni võrreldes suukaudse manustamisega (ravimite puhul, mille toime on esmakordne maksa läbimine);

Vähendada ADR-i raskust (glükokortikoidide välispidine kasutamine, mao limaskesta ärritavate ravimite parenteraalne manustamine).

1 Neerude struktuuriüksuses - nefronis - moodustub algselt suur kogus nn primaarset uriini (kuni 150 l / päevas), mille koostis (välja arvatud valgud) on koostisele lähedane. vereplasmast. Suurem osa sellest vedelikust koos selles lahustunud ainetega läbib nefroni torukestes reabsorptsiooni (reabsorptsiooni).

Ravimite enteraalne manustamine. Ravimi enteraalne manustamisviis hõlmab suukaudset, bukaalset ja rektaalset manustamist. Samal ajal sõltub ravimite maht ja seedetraktist imendumise kiirus ühelt poolt ravimite füüsikalis-keemilistest omadustest (lahustuvus vees ja rasvas, dissotsiatsioonikonstant, molekulmass), ravimvormi omadustest. (aeglase vabanemisega ravimid) ja teiselt poolt seedetrakti funktsionaalset seisundit (pH ja seedeensüümide olemasolu soolestiku luumenis, toidu liikumise kiirus, verevool sooleseinas). Lisaks sellele iseloomustab mõningaid ravimeid ainevahetus sooleseinas või soolestiku mikrofloora mõjul. Mõned ravimid võivad samaaegsel manustamisel seedetraktis üksteisega suhelda (ühe ravimi inaktiveerimine teise poolt või konkurents imendumise pärast).

Ravimite võtmine sees. Selle manustamisviisi eelisteks on lihtsus ja mugavus patsiendi jaoks. Tavaliselt soovitatakse antibakteriaalseid ravimeid võtta enne sööki (nende paljude imendumine sõltub toidust), hüpoglükeemilisi aineid määratakse enne sööki või söögi ajal, mao limaskesta ärritavaid ravimeid (MSPVA-d) pärast sööki.

Narkootikumide sees võtmise puudused:

Paljude ravimite imendumine sõltub toidutarbimisest, seedetrakti funktsionaalsest seisundist ja paljudest muudest teguritest, mida on praktikas raske arvesse võtta;

Kõik ravimid ei imendu seedetraktis hästi;

Mõned ravimid (insuliinipreparaadid, penitsilliini antibakteriaalsed ravimid) hävivad maos;

Mõnedel ravimitel on seedetraktile ebasoovitav toime – need põhjustavad haavandeid (MSPVA-d, doksütsükliin, kaaliumkloriid) või mõjutavad negatiivselt mao ja soolte motoorikat (mõned antatsiidid);

Lõpuks ei tohi ravimeid suu kaudu manustada teadvuseta ja neelamishäiretega patsientidele.

Peal ravimite imendumine (absorptsioon). suukaudsel manustamisel mõjutavad järgmised tegurid.

Seedetrakti motoorika, millest sõltub ravimi viibimise kestus selle erinevates osakondades. Seega on migreenihaigetel mao motoorika aeglustunud, selle tühjendamine toimub tavapärasest hiljem. Selle tulemusena väheneb MSPVA-de võtmisel nendel patsientidel imendumine ja MSPVA-de toime aeglustub.

Sellest probleemist saab üle, kui määrata samaaegselt MSPVA-dega metoklopramiidi – mao motoorikat suurendavat ainet.

Happelisus maos võib varieeruda üsna laias vahemikus, mõjutades ravimite imendumist. Näiteks nõrgad orgaanilised alused (erütromütsiin, kinidiin, teofülliin) happelises keskkonnas läbivad ionisatsiooni, mis takistab nende imendumist. Selliseid ravimeid on kõige parem võtta tühja kõhuga ja / või pesta kergelt leeliseliste lahustega.

Maomahla kõrge happesusega patsientidel aeglustub mao tühjenemine, mis mõjutab ka ravimite imendumist. Sel juhul võite enne ravimite võtmist välja kirjutada aineid, mis neutraliseerivad liigset happesust (piim, mineraalvesi). Antatsiidi (vähendatud happesusega) seisundi korral toimub mao tühjenemine kiiresti ja ravimid sisenevad peensoolde kiiremini.

Ensüümid soolestiku luumenis. Soolestikus on suur hulk kõrge lipolüütilise ja proteolüütilise aktiivsusega ensüüme. Paljud valgu- ja polüpeptiidsed ravimid, hormonaalsed ravimid (desmopressiin, kortikotropiin, insuliinid, progesteroon, testosteroon) on nendes tingimustes peaaegu täielikult deaktiveeritud. Sapi komponendid aitavad kaasa lipofiilsete ravimite lahustumisele ning lahustavad ka enterokattega tablettide ja kapslite kestad.

Toit. Toidu ja ravimite samaaegsel manustamisel võib ravimite adsorptsioon aeglustada või kiireneda. Näiteks munad vähendavad raua imendumist; kaltsiumiioonide rikas piim inaktiveerib tetratsükliini ja fluorokinoloone, moodustades nende molekulidega kelaatkomplekse. Isoniasiidi, levodopa ja erütromütsiini imendumine väheneb sõltumata toidu iseloomust. Sünteetiliste penitsilliinide võtmisel pärast sööki nende imendumine aeglustub, propranolooli, metoprolooli ja hüdralasiini imendumine, vastupidi, kiireneb (kuid imendumine ja biosaadavus jäävad samaks). Rasvaste toitude söömisel suureneb griseofulviini imendumine mitu korda.

Mõned ravimid, eriti pikaajalisel kasutamisel, võivad häirida mitmete toidu koostisosade imendumist ja selle tulemusena põhjustada mitmesuguseid patoloogilisi seisundeid. Niisiis häirivad hormonaalsed suukaudsed kontratseptiivid fool- ja askorbiinhappe imendumist, riboflaviin, kaudsed antikoagulandid pärsivad

K-vitamiini imendumine, lahtistid - rasvlahustuvate vitamiinide imendumine jne.

Annustamisvorm. Ravimite seedetraktis imendumise kiirus ja täielikkus sõltuvad ka ravimvormist. Kõige paremini imenduvad lahused, millele järgnevad suspensioonid, kapslid, tavalised tabletid, kaetud tabletid ja lõpuks toimeainet prolongeeritult vabastavad ravimvormid. Igasugused ravimid imenduvad paremini, kui neid võtta 2-3 tundi pärast sööki ja pesta maha 200-250 ml veega.

Mõnikord on sees ette nähtud ravimid, mis seedetraktis peaaegu ei imendu (aminoglükosiidide antibiootikumid, anthelmintikumid). See võimaldab ravida mõningaid soolehäireid, vältides samal ajal ravimite soovimatuid süsteemseid toimeid.

Ravimite bukaalne manustamine. Suu limaskestale toimub aktiivne verepumpamine ja ravimite bukaalsel (või sublingvaalsel) kasutamisel algab ravimite toime kiiresti. Selle manustamisviisi korral ei interakteeru ravim maomahlaga, imendumise kiirus ei sõltu toidutarbimisest ega teiste ravimite samaaegsest manustamisest, lisaks ei allu suuõõnes imenduvad ravimid presüsteemsele metabolismile 1.

Bukaalselt kasutatavate ravimite valik on väike ja sisaldab nitroglütseriini ja isosorbiiddinitraati (stenokardia raviks), nifedipiini, kaptopriili ja klonidiini (hüpertensiivse kriisi korral) ning ergotamiini (migreeni raviks). Ravimi toime võib igal ajal katkeda.

Rektaalne ravimite manustamine. Veri alumisest pärasoolest siseneb ka süsteemsesse vereringesse, möödudes maksast. Seda manustamisviisi kasutatakse kõrge esmase metabolismiga ravimite puhul. Lisaks määratakse rektaalselt mõned ravimid, mis ärritavad mao limaskesta (MSPVA-d). Ravimite rektaalset manustamist kasutatakse oksendamise, merehaiguse, väikelaste puhul. Rektaalseks manustamiseks mõeldud ravimite annused on reeglina võrdsed (või veidi ületavad) suukaudseks manustamiseks mõeldud annustega. Rektaalselt on ravimid ette nähtud ka kohalikuks raviks (pärasoolehaiguste korral).

1 Maost ja sooltest (v.a pärasoolest) voolav veri kogutakse värativeeni, mille tulemusena läbib kogu suu kaudu manustatud ravimite maht esialgu läbi maksa, kus see võib läbida presüsteemse (enne süsteemsesse vereringesse sattumist). ) ainevahetus. Seetõttu ei tohi suukaudselt manustada ravimeid, mille metabolism toimub peamiselt maksas. Suu limaskestalt siseneb veri, möödudes maksast, kohe süsteemsesse vereringesse (ülemise õõnesveeni kaudu).

Selle manustamisviisi puudused on patsiendi jaoks ebameeldivad psühholoogilised hetked, lisaks võib imendumine aeglustada, kui pärasool sisaldab väljaheiteid.

Ravimite parenteraalne manustamine. Parenteraalne manustamisviis hõlmab ravimite intravaskulaarset, intramuskulaarset, subkutaanset manustamist, lisaks inhalatsiooni, endotrahheaalset manustamist, ravimite paikset manustamist ja transdermaalseid süsteeme.

Intravaskulaarne(tavaliselt intravenoosselt) ravimi tutvustus tagab ravimite kiire sisenemise verre, kõrge süsteemse kontsentratsiooni kiire loomise ja võime seda juhtida. Nii saab välja kirjutada ravimeid, mis hävivad seedetraktis (penitsilliinid, insuliinid), ärritavad seedetrakti või ei imendu selles (aminoglükosiidantibiootikumid). Enamikku ravimeid manustatakse erakorraliste seisundite raviks intravaskulaarselt. Selle manustamisviisi puuduste hulka kuuluvad tehnilised raskused veresoonte juurdepääsul, infektsioonioht süstekohas, ravimi kontsentratsiooni kiire tõus, veenide tromboos süstekohal (erütromütsiin) ja valu (kaaliumkloriid).

Pika eliminatsiooniperioodiga ravimeid manustatakse süstena (boolusena), lühikese pooleliminatsiooniperioodiga (lidokaiin, oksütotsiin) - pikaajaliste infusioonide kujul. Mõned ravimid võivad adsorbeeruda vereülekandesüsteemide seintele (insuliin).

Intramuskulaarne süstimine. Intramuskulaarsel manustamisel võtab ravimi imendumine vereringesse umbes 10-30 minutit. Sellel ravimi manustamisviisil pole põhimõttelisi eeliseid. Tuleb meeles pidada kohalike tüsistuste (abstsesside) tekke riski, eriti kui kasutatakse ravimite kontsentreeritud lahuseid.

Subkutaanselt manustatakse insuliinipreparaate ja naatriumhepariini. Pärast asjakohast väljaõpet saab patsient iseseisvalt süstida. Insuliini korduv süstimine põhjustab süstekoha rasvkoe atroofiat, mis mõjutab ravimi imendumise kiirust.

Sissehingamine määrata ravimeid kopsude ja bronhide haiguste raviks. Sissehingamise viis tagab nende ravimite kiire toime alguse ja nende kõrge kontsentratsiooni retseptori piirkonnas. Enamiku selle manustamisviisiga ravimite biosaadavus ei ületa 15-40% (ravimite imendumise tõttu suuõõnes ja suurte bronhide limaskestalt). See asjaolu võimaldab nõrgendada bronhodilataatorite ja glükokortikoidide ebasoovitavaid süsteemseid toimeid.

Endotrahheaalne Elustamispraktikas määratakse ravimid. Kriitilises seisundis patsiendile võib endotrahheaalsondi kaudu manustada mitmeid ravimeid (epinefriini, atropiini, naloksooni), ilma intravaskulaarset juurdepääsu ootamata. Need ravimid imenduvad hingetorus hästi ja väga kiiresti ning endotrahheaalne manustamine ei jää toime arengukiiruse poolest alla intravenoossele manustamisele.

Lisaks ülaltoodud manustamisviisidele on mõnikord ette nähtud ravimid kohapeal(naha-, silma-, günekoloogiliste haiguste ravis). Mõned ravimid (nitraadid, merehaiguse ravimid, suguhormoonid) vabanevad aeglaselt plaastritena. transdermaalne toimeaine vabanemine.

4.5. RAVIMIDE LEVITAMINE

ORGANISMIS

Ravimid ringlevad vereplasmas osaliselt vabal kujul ja osaliselt transpordivalkudega seotuna. Sel juhul on farmakoloogiliselt aktiivne ainult see fraktsioon, mis ei ole seotud valkudega. Vabad ja seotud fraktsioonid on tasakaaluseisundis: ravimimolekulid liiguvad kiiresti (T 1/2 ravimi sidemest albumiini molekuliga on umbes 20 ms) ühest fraktsioonist teise.

Peamine plasmavalk, mis seob ravimeid (peamiselt hapete omadustega), on albumiin. Sellel on negatiivne laeng. Plasmas on nii palju albumiini, et kõigi albumiinimolekulide täielik küllastumine mis tahes ravimiga on väga haruldane. Näiteks kõigi valgusidemete küllastamiseks fenoksümetüülpenitsilliiniga tuleb seda ravimit manustada äärmiselt suurtes annustes - 50-100 miljonit U / päevas 2. Clofibrate® ja disopyramide® kasutamisel võib sideme küllastumine albumiiniga olla asjakohane.

Lisaks albumiinile vastutavad nad seose eest ravimitega. lipoproteiinid ja 1-happeline glükoproteiin(aluste omadustega ravimid seonduvad nende kandjatega). Glükoproteiini kontsentratsioon suureneb stressi, MI ja mõne muu haiguse korral. Mõned ravimid seonduvad erütrotsüütide ja teiste vererakkude pinnaga (kinidiin, kloorpromasiin).

1 Plasma transpordivalgud kannavad endas kortisooni, digoksiini, rauda, vaske ja paljusid teisi aineid.

2 Fenoksümetüülpenitsilliini standardannus raskete infektsioonide ravis ei ületa 12 miljonit ühikut.

Sidumisainete funktsiooni saavad täita peaaegu kõik valgud, samuti verelibled. Siduvate komponentide hulk kudedes on veelgi suurem. Ravimid võivad seonduda ühe või mitme valguga. Näiteks tetratsükliin seondub 14% ulatuses albumiiniga, 38% erinevate lipoproteiinidega ja 8% teiste seerumi valkudega. Tavaliselt, kui rääkida ravimite seondumisest plasmavalkudega, peame silmas antud aine täielikku sidet valkude ja teiste seerumifraktsioonidega.

Ka mitmed koestruktuurid seovad aktiivselt teatud kemikaale. Näiteks kilpnäärme kude koguneb joodi ja vase ühendeid, luukoe - tetratsükliine jne.

Enamasti toimib valk depoona ja osaleb seotud ravimi ja selle aktiivse vormi vahelise tasakaalu reguleerimises. Iga vereringest eemaldatud aktiivse ravimi molekul (ühendus retseptoriga, organismist väljutamine) kompenseeritakse järgmise valgukompleksi dissotsiatsiooniga. Kui aga ravimi afiinsus valkude ja kudede rasvade suhtes on kõrgem kui plasmavalkude suhtes, on selle kontsentratsioon plasmas madal ja kudedes kõrge. Eelkõige kogunevad mõned antibakteriaalsed ravimid kudedesse kõrgemal (5-10 korda või rohkem) kontsentratsioonil kui plasmas (makroliidid, fluorokinoloonid). Paljudel MSPVA-del (diklofenak, fenüülbutasoon) on kõrge afiinsus sünoviaalvedeliku valkude suhtes ja juba 12 tundi pärast manustamist need vereplasmas praktiliselt puuduvad ning nende kontsentratsioon liigesekoes püsib kõrgel tasemel.

Ravimite seondumine verevalkudega võib muutuda neerufunktsiooni kahjustuse, maksapuudulikkuse, teatud aneemia vormide ja plasma albumiini kontsentratsiooni vähenemisega.

4.6. RAVIMIMEETABOLISM

Narkootikumid, nagu ka muud võõrained, võivad sõltumata nende struktuurist kokku puutuda biotransformatsioon. Selle protsessi bioloogiline eesmärk on luua substraat, mis sobib hilisemaks kasutamiseks (energia- või plastmaterjalina) või kiirendada nende ainete väljutamist organismist.

Biotransformatsioon toimub mitmete ensüümsüsteemide mõjul, mis paiknevad nii rakkudevahelises ruumis kui ka rakkude sees. Need protsessid on kõige aktiivsemad

maksas, sooleseinas, vereplasmas ja retseptorite piirkonnas (näiteks liigse neurotransmitteri eemaldamine sünaptilisest pilust).

Kõik ainevahetusprotsessid inimkehas jagunevad kahte faasi. Ravimi biotransformatsiooni I faasi reaktsioonid on tavaliselt mittesünteetilised, II faasi reaktsioonid on sünteetilised.

I faasi ainevahetus hõlmab ravimi struktuuri muutust oksüdatsiooni, redutseerimise või hüdrolüüsi teel. I faasi metabolism läbib etanooli (oksüdeeritakse atseetaldehüüdiks), lidokaiini (hüdrolüüsitakse monoetüülglütsüülksülidiidiks ja glütsüülksülidiidiks) ja enamikku teisi ravimeid. Oksüdatsioonireaktsioonid I faasi metabolismi ajal jagunevad reaktsioonideks, mida katalüüsivad endoplasmaatilise retikulumi ensüümid (mikrosomaalsed ensüümid), ja reaktsioonid, mida katalüüsivad mujal paiknevad ensüümid (mitte-mikrosomaalsed).

II faasi ainevahetus hõlmab ravimimolekulide sidumist – sulfatsiooni, glükuroniseerimist, metüülimist või atsetüülimist. Osa ravimist läbib II faasi metabolismi korraga, teised ravimid läbivad esmalt I faasi reaktsioonid. II faasi reaktsioonide lõpp-produktid lahustuvad vees paremini ja seetõttu on neid kergem organismist eemaldada.

I faasi reaktsioonide produktidel on erinev aktiivsus: enamasti puudub ravimi metaboliitidel farmakoloogiline aktiivsus või nende aktiivsus on algainega võrreldes vähenenud. Kuid mõnel juhul võivad metaboliidid jääda aktiivseks või isegi ületada algse ravimi aktiivsust: näiteks muundub kodeiin inimkehas morfiiniks. Biotransformatsiooniprotsessid võivad põhjustada toksiliste ainete (isoniasiidi, lidokaiini, metronidasooli ja nitrofuraanide metaboliidid) või vastupidise farmakoloogilise toimega metaboliitide moodustumist, näiteks mitteselektiivsete P 2 -adrenomimeetikumide metaboliitidel on samade retseptorite blokaatorite omadused. Seevastu phenacetin® metaboliidil paratsetamoolil ei ole phenacetin®-ile omast toksilist toimet neerudele ja see on järk-järgult asendanud selle kliinilises praktikas.

Kui ravimil on aktiivsemad metaboliidid, tõrjuvad need järk-järgult välja varasemad ravimid. Algselt teiste ravimite metaboliitidena tuntud ravimite näited on oksasepaam, paratsetamool, ambroksool. On ka eelravimeid, mis esialgu ei anna kasulikku farmakoloogilist toimet, kuid biotransformatsiooni käigus muutuvad aktiivseteks.

ny metaboliidid. Näiteks levodopa, mis tungib läbi hematoentsefaalbarjääri, muundatakse inimese ajus aktiivseks metaboliidiks dopamiiniks. Tänu sellele on võimalik vältida dopamiini kõrvaltoimeid, mida täheldatakse selle süsteemsel kasutamisel. Mõned eelravimid imenduvad seedetraktis paremini (talampitsilliin * 3).

Ravimite biotransformatsiooni organismis mõjutavad vanus, sugu, toitumine, kaasuvad haigused ja keskkonnategurid. Kuna ravimite metabolism toimub peamiselt maksas, mõjutab selle funktsionaalse seisundi mis tahes rikkumine ravimite farmakokineetikat. Maksahaiguste korral ravimite kliirens tavaliselt väheneb ja poolväärtusaeg pikeneb.

Eelsüsteemne metabolism (või esmase metabolismi läbimine). Seda mõistet mõistetakse kui biotransformatsiooni protsesse enne ravimi sisenemist süsteemsesse vereringesse. Presüsteemse metabolismi reaktsioonid toimuvad soolestiku luumenis. Mõned ravimid on avatud soolemahla mittespetsiifiliste ensüümide (fenoksümetüülpenitsilliin, kloorpromasiin) toimele. Metotreksaadi, levodopa ja dopamiini biotransformatsioon soolestikus on tingitud soolefloora poolt sekreteeritavatest ensüümidest. Sooleseinas metaboliseeritakse monoamiinid (tyramine®) osaliselt monoamiini oksüdaasi toimel, kloropromasiin aga sulfaaditakse sooleseinas. Need reaktsioonid toimuvad ka kopsudes (inhalatsiooni teel) ja maksas (suukaudsel manustamisel).

Maksal on madal diasepaami, digitoksiini, isoniasiidi, paratsetamooli, fenobarbitaali, fenütoiini, prokaiinamiidi, teofülliini, tolbutamiidi, varfariini, vaheühendi - atsetüülsalitsüülhape, kodeiin, propüleen, morfiin, ekstraheerimisvõime (metabolism + eritumine sapiga) labetalool®, nitroglütseriin, ergotamiin. Kui aktiivse esmase metabolismi tulemusena moodustuvad esialgsest ravimist madalama farmakoloogilise aktiivsusega ained, on eelistatav sellise ravimi parenteraalne manustamine. Kõrge esmase metabolismiga ravimi näide on nitroglütseriin, mis on sublingvaalselt või intravenoosselt manustatuna väga aktiivne, kuid suukaudsel manustamisel kaotab see täielikult oma toime. Propranoloolil on sama farmakoloogiline toime, kui seda manustada intravenoosselt annuses 5 mg või suukaudsel manustamisel annuses umbes 100 mg. Kiire esmase metabolismi korral välistatakse täielikult naatriumhepariini või insuliinipreparaatide allaneelamine.

Mikrosomaalne oksüdatsioon. I faasi bion suure tähtsusega kaks mikrosomaalset ensüümi: NADPH-tsütokroom C-reduktaas ja tsütokroom P-450. Tsütokroom P-450 isosüümi on üle 50, mis on füüsikalis-keemiliste ja katalüütiliste omaduste poolest sarnased. Suurem osa inimorganismis leiduvast tsütokroom P-450-st leidub maksarakkudes. Erinevad ravimid läbivad biotransformatsiooni tsütokroom P-450 erinevate isoensüümide osalusel (vt CD üksikasju tabelis 4-1).

Mikrosomaalse oksüdatsiooni ensüümide aktiivsus võib mõne ravimi mõjul muutuda - mikrosomaalse oksüdatsiooni indutseerijad ja inhibiitorid(üksikasju vaata CD-lt). Seda asjaolu tuleks arvestada mitme ravimi samaaegsel väljakirjutamisel. Mõnikord esineb teatud tsütokroom P-450 isoensüümi täielik küllastumine, mis mõjutab ravimi farmakokineetikat.

Tsütokroom P-450 on võimeline biotransformeerima peaaegu kõiki inimesele teadaolevaid keemilisi ühendeid ja siduma molekulaarset hapnikku. Btulemusena tekivad reeglina inaktiivsed või mitteaktiivsed metaboliidid, mis erituvad kiiresti organismist.

Suitsetamine soodustab tsütokroom P-450 süsteemi ensüümide indutseerimist, mille tulemusena kiireneb CYP1A2 isoensüümi osalusel oksüdatsiooni läbivate ravimite metabolism (vt täpsemalt CD-lt). Tubakasuitsu mõju hepatotsüütide aktiivsusele kestab kuni 12 kuud pärast suitsetamisest loobumist. Taimetoitlastel on ravimite biotransformatsioon aeglustunud. Eakatel ja alla 6 kuu vanustel lastel võib väheneda ka mikrosomaalsete ensüümide aktiivsus.

Toidu kõrge valgusisalduse ja intensiivse kehalise aktiivsusega ainevahetus kiireneb.

4.7. RAVIMI KÕRVALDAMINE

KEHALT

Ravimid erituvad organismist nii muutumatul kujul kui ka metaboliitide kujul. Enamik ravimeid eritub organismist neerude, vähemal määral kopsude kaudu, samuti rinnapiimaga, higinäärmete, maksa (klooramfenikool, morfiin, rifampitsiin, tetratsükliin erituvad sapiga) ja süljenäärmete kaudu. .

Ravimite eritumine neerude kaudu toimub järgmiste mehhanismide kaudu.

Glomerulaarfiltratsioon (nefronite glomerulites filtreeritakse iga minuti järel verest umbes 120 ml ioone, ainevahetusprodukte ja ravimeid sisaldavat vedelikku). Peamiselt glomerulaarfiltratsiooni teel eemaldatakse organismist digoksiin, gentamütsiin, prokaiinamiid, metotreksaat. Glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) määratakse kreatiniini kliirensi hulga järgi. Ainult glomerulaarfiltratsiooni teel organismist eritunud ravimite kliirens on võrdne GFR-i produktiga ravimi fraktsiooni järgi, mis on plasmas seondumata kujul (f): C 1 = f-GFR.

Passiivne torukujuline reabsorptsioon. Glomerulitest satub primaarne uriin nefroni tuubulitesse, kus osa vedelikust ja selles lahustunud ained saavad verre tagasi imenduda. Sel juhul on ravimi kliirens väiksem kui GFR: С 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Aktiivne sekretsioon neerutuubulites (näiteks fenoksümetüülpenitsilliin). Sel juhul on ravimite kliirens alati suurem kui GFR: С 1> f? SCF.

Nefron on neerude struktuuriüksus, milles toodetakse uriini.

Kliiniline farmakoloogia ja farmakoteraapia: õpik. - 3. väljaanne, Rev. ja lisage. / toim. V. G. Kukes, A. K. Starodubtseva. - 2012 .-- 840 p .: ill.