Peamiste koronaararterite haiguse ja insultide kui peamiste surmapõhjuste tekkepõhjuste hulgas Venemaal on hüpertensioon, mida iseloomustab vererõhu tõus üle 140/80 mm Hg. Arteriaalse hüpertensiooni ravi on pikk, sageli elukestev protsess. Sellises olukorras on vajalik pädev lähenemine antihüpertensiivse ravi valikule, mida iseloomustab märkimisväärne antihüpertensiivne efektiivsus, positiivne mõju kõrge vererõhu kahjulikele mõjudele avatud organitele, minimaalsed kõrvaltoimed ja mugavad rakendusmeetodid. Praeguste soovituste kohaselt on üks peamisi arteriaalse hüpertensiooni ravis kasutatavate ravimite rühmasid angiotensiini retseptori 2 blokaatorid üksiku ravimina või kombinatsioonis teiste ravimitega.

Näita kõike

Toimemehhanism ja farmakoloogiline toime

Angiotensiin II retseptori blokaatorid (sartaanid) on antihüpertensiivsete ravimite klass, mille toimemehhanism põhineb reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) - vererõhu (BP) peamise hormonaalse regulaatori - aktiivsuse pärssimisel. vere maht kehas.

ARB-d inhibeerivad (inhibeerivad) esimest tüüpi angiotensiini retseptoreid, mille kaudu toimub angiotensiin II negatiivne mõju, nimelt:

• vererõhu tõus vasokonstriktsiooni tõttu;
• Na + ioonide tagasihaarde suurenemine neerutuubulites;
• suurenenud aldosterooni, adrenaliini ja reniini tootmine - peamised vasokonstriktorhormoonid;
• veresoonte seina ja südamelihase struktuursete muutuste stimuleerimine;
• sümpaatilise (ergastava) närvisüsteemi aktiivsuse aktiveerimine.

Angiotensiin 2 retseptorite liigne aktiivsus põhjustab kahjulike, sageli eluohtlike muutuste ilmnemist siseorganites (tabel 1).

Angiotensiin 2 1. tüüpi retseptorite aktiivsus siseorganite suhtes:

ARB-d, mis toimivad selektiivselt I tüüpi retseptoritele, vähendavad veresoonte toonust, parandavad müokardi diastoolset funktsiooni, stimuleerivad südamelihase hüpertroofia vähenemist ja vähendavad hormoonide aldosterooni, norepinefriini ja endoteliini sekretsiooni. ARB-d on oma omadustelt sarnased teise antihüpertensiivsete ravimite klassi – angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega: mõlemad ravimid parandavad oluliselt neerufunktsiooni. Kui esimesed põhjustavad köha, on soovitatav üle minna angiotensiin II blokaatoritelt AKE inhibiitoritele.



Metaboolsed mõjud ja klassifikatsioon

Angiotensiini retseptori blokaatoritel, eriti losartaanil, on urikosuuriline (kusihappe eritumist uriiniga) toime. See omadus annab täiendavaid eeliseid kombineeritud ravist tiasiiddiureetikumidega. Enamik ARB-sid on võimelised suurendama perifeersete kudede insuliinitundlikkust. See toime on tingitud sümpatolüütilisest toimest, endoteeli funktsiooni paranemisest ja perifeersete veresoonte laienemisest.

Samuti on näidatud, et ARB-d toimivad spetsiifilistele PPRAγ retseptoritele, mis suurendavad otseselt insuliinitundlikkust rakutasandil ja stimuleerivad põletikuvastast vastust, vähendavad triglütseriide ja vabu rasvhappeid. Kaasaegsed uuringud on näidanud, et ARB-de võtmisel on võimalik ära hoida II tüüpi suhkurtõve teket.

ARB klassifikatsioon:



Kliiniline farmakoloogia

Kõik ravimid on veres kõrge aktiivsusega, hea biosaadavuse ja suukaudsel manustamisel pikaajalise toimega, mistõttu on soovitatav neid võtta üks kord päevas. ARB-d erituvad eelistatult maksa ja vähemal määral neerude kaudu, mis võimaldab neid ettevaatlikult kasutada neerupuudulikkuse korral. Kuna ARB-d on oma toimelt sarnased AKE inhibiitoritega, ei tohi mõlema neeruarteri stenoosi korral määrata angiotensiin II blokaatoreid. Eprosartaan ja telmisartaan on suhteliselt vastunäidustatud maksa- ja sapiteede haiguste korral, kuna enam kui 90% nende kontsentratsioonist eritub maksas. Ravimite põhinimekirja kliiniline farmakoloogia on esitatud tabelis 3.

Angiotensiin II retseptori antagonistide farmakokineetilised parameetrid:



ARB-d mõjutavad neurohumoraalseid koostoimeid kehas, sealhulgas peamisi regulatsioonisüsteeme: RAAS-i ja sümpatoadrenaalset süsteemi (SAS), mis vastutavad vererõhu tõusu, kardiovaskulaarsete patoloogiate ilmnemise ja progresseerumise eest.



Näidustused ja vastunäidustused

Peamised näidustused angiotensiini retseptori blokaatorite määramiseks:

• arteriaalne hüpertensioon;
• krooniline südamepuudulikkus (CHF funktsionaalklassid II - IV vastavalt New York Heart Associationi NYHA klassifikatsioonile ravimikombinatsioonides, kui AKE inhibiitorite kasutamine on võimatu või ebaefektiivsed) kompleksravis;
• stabiilse hemodünaamikaga patsientide osakaalu suurenemine, kellel on olnud vasaku vatsakese puudulikkuse ja/või vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga komplitseeritud äge müokardiinfarkt;
• ajuvereringe ägedate häirete (insuldi) tekke tõenäosuse vähendamine arteriaalse hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel;
• nefroprotektiivne funktsioon II tüüpi suhkurtõvega patsientidel, mis on seotud proteinuuriaga, et vähendada seda, regreseerida neerupatoloogiat, vähendada kroonilise neerupuudulikkuse progresseerumise riski lõppstaadiumisse (hemodialüüsi ennetamine, seerumi kreatiniini kontsentratsiooni suurenemise tõenäosus) .

ARB kasutamise vastunäidustused: individuaalne talumatus, neeruarterite kahepoolne stenoos või ühe neeru arteri stenoos, rasedus, imetamine.



Kõrvalmõjud

Uuringud on näidanud, et ARB -del on kõige vähem teatatud kõrvaltoimeid. Erinevalt sarnasest antihüpertensiivsete ravimite klassist põhjustavad AKE inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori blokaatorid oluliselt vähem köha. Annuste suurendamisel ja koos diureetikumide võtmisega võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid, ortostaatiline hüpotensioon.

ARB manustamisel kroonilise neerupuudulikkusega või diagnoosimata neeruarteri stenoosiga patsientidel võib tekkida hüperkaleemia, kreatiniini ja vere uureasisalduse tõus, mis nõuab ravimi annuse vähendamist. Paljud uuringud ei ole avaldanud andmeid vähi tekkeriski suurenemise kohta angiotensiini retseptori blokaatorite pikaajalise kasutamise korral.

Farmakoloogilised koostoimed

Angiotensiin II retseptori blokaatorid võivad esineda farmakodünaamilistes koostoimetes, muutes hüpotensiivse toime avaldumist, suurendades kaaliumi kontsentratsiooni vereseerumis, kui neid kombineeritakse kaaliumi säästvate diureetikumide ja kaaliumi säästvate ravimitega. Farmakokineetilised koostoimed on võimalikud ka varfariini ja digoksiiniga (tabel 4).

Ravimite koostoimed angiotensiin II retseptori blokaatoritega:

Interakteeruv ravim	Angiotensiin II retseptori antagonistid	Interaktsiooni tulemus
Alkohol	Losartaan, valsartaan, eprosartaan
Antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid	Kõik	Hüpotensiivse toime tugevdamine
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, östrogeenid, sümpatomimeetikumid	Kõik	Hüpotensiivse toime nõrgenemine
Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumi sisaldavad ravimid	Kõik	Hüperkaleemia
Varfariin	Valsartaan, Telmesartaan	Maksimaalse verekontsentratsiooni langus, protrombiiniaja pikenemine
Digoksiin	Telmisartaan	Maksimaalse kontsentratsiooni tõus veres

Narkootikumide ja nende kaubanimede loetelu

Praegu on turumajanduses märkimisväärne hulk sama toimeainet sisaldavaid ravimite kaubamärke. Sobiva ravimi valimiseks on vajalik spetsialisti konsultatsioon.



Enim määratud ARB-de ja nende kaubanimede loend:

Toimeaine	Kaubanimed (tootmisettevõte)	Ravimi omadused
Valsartaan	Valz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-NW (North Star), Diovan (Novartis Pharma)	Seda kasutatakse patsientidel pärast ägedat koronaarverevoolu häiret (müokardiinfarkt). Kui on vaja autot juhtida, tuleb seda kasutada ettevaatlikult, kuna see võib tähelepanu kontsentratsiooni halvendada
Irbesartaan	Aprovel (Sanofi Clear ESNS), Irsar (Kanonpharma tootmine CJSC)	Ei soovitata kasutada primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel, kroonilise neerupuudulikkuse kõrge staadiumi korral, patsientidel, kellele on hiljuti tehtud neerusiirdamine
Kandesartaan	Angiakand (Kanonfarma tootmine CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)	Ravi ajal võib tekkida pearinglus ja suurenenud väsimus. Seda tuleks arvestada enne varustusega töö alustamist või sõitmist.
Losartaan	Lorista (Krka-Rus), Vazotenz (CNViTi PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)	Kõige sagedamini ette nähtud. Sellel on täiendav urikosuuriline toime. Võib soovitada podagra kompleksravis
Telmisartaan	Telsartan (Dr. Reddy "s), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Ennetab usaldusväärselt ajuvereringe ägedate häirete ja koronaarverevoolu ägedate häirete (müokardiinfarkt) tekkimist, omab tugevat nefroprotektiivne toime

Enne selliste ravimite kasutamise alustamist on hädavajalik konsulteerida arstiga.

Catad_tema Südamepuudulikkus - artiklid

Edusammud kroonilise südamepuudulikkuse ravimteraapias. II osa

»» nr 1 "2000

KIRJANDUSE ARVUSTUSED Sidorenko B.A., Preobraženski D.V.
Vene Föderatsiooni presidendi haldusosakonna meditsiinikeskus, Moskva

Soov suurendada kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) medikamentoosse ravi efektiivsust sunnib kasutama teisi ravimeid koos angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite, diureetikumide, südameglükosiidide ja beetablokaatoritega. 1980. aastatel viidi läbi randomiseeritud uuringud aldosterooni retseptori blokaatorite, antiarütmikumide, AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite, vasodilataatorite ja mitteglükosiidsete inotroopsete ravimite klassidesse kuuluvate ravimite efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks südamepuudulikkusega patsientidel.

Aldosterooni retseptori blokaatorid

Uut lähenemist südamepuudulikkuse ravile seostatakse aldosterooni (mineralokortikoidi) retseptorite blokaatorite - spironolaktooni ja eplerenooni - kasutamisega, mida varem peeti ainult ühe kaaliumi säästvate diureetikumide alarühma esindajateks.

Kuni viimase ajani kasutati CHF-is aldosterooni retseptorite spironoloktoni (aldaktoon, veroshpiron, spironool) blokaatorit ainult kaaliumi säästva ainena silmus- ja tiasiiddiureetikumide põhjustatud hüpokaleemia korrigeerimiseks. 90ndatel hakati CHF-i ravis laialdaselt kasutama AKE-inhibiitoreid, mis võivad tõhusalt ära hoida hüpokaleemia teket patsientidel, kes saavad silmus- ja tiasiiddiureetikume. Selle tulemusena on CHF-ga patsientidel hüperkaleemia nüüd palju tavalisem kui hüpokaleemia. Seetõttu ei ole AKE-inhibiitoreid saavatel kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel enamusel juhtudest põhjust karta hüpokaleemia teket ja seetõttu määrata kaaliumi säästvaid diureetikume.

CHF-i iseloomustab aldosterooni plasmakontsentratsiooni tõus. Mõnede tähelepanekute kohaselt on hüperaldosteroneemia CHF korral prognostiliselt ebasoodne märk.

Hüperaldosteroneemia CHF-ga patsientidel ei ole seotud mitte ainult aldosterooni suurenenud sekretsiooniga üliaktiivse reniini-angiogeneesi süsteemi (RAS) tagajärjel, vaid ka selle inaktiveerimise vähenemisega maksas. Aldosterooni inaktiveerimise häire võib omakorda tuleneda nii maksa verevoolu vähenemisest kui ka selle hepatotsüütide poolt omastamise halvenemisest. On teada, et aldosterooni lagunemise rikkumine maksas võib iseenesest põhjustada selle plasmakontsentratsiooni 3-4-kordse tõusu, kuna aldosterooni poolväärtusaeg vereplasmas pikeneb oluliselt 30-35-lt. kuni 70-100 minutit. Hiljuti leiti, et aldosteroonil on CHF patogeneesis oluline roll. Aldosteroon mitte ainult ei reguleeri vee ja elektrolüütide homöostaasi, soodustades naatriumi retentsiooni ning suurendades kaaliumi ja magneesiumi eritumist neerude kaudu. On näidatud, et pikaajaline hüperaldosteronism kutsub esile struktuurseid muutusi kardiovaskulaarsüsteemis. Eelkõige aitab hüperaldosteronism kaasa kardiomüotsüütide hüpertroofia, fibroblastide proliferatsiooni ja kollageeni sünteesi suurenemisele südames ja arterite seinas. Eeldatakse, et aldosterooni suurenenud kontsentratsioon vereplasmas on üks hüpertroofia ja difuusse interstitsiaalse müokardifibroosi tekke, samuti arterite keskmise voodri paksenemise ja perivaskulaarse fibroosi üks põhjusi CHF-ga patsientidel.

Hüperaldosteroneemia kahekordne mehhanism CHF-ga patsientidel selgitab, miks ülemäärase RAS-i aktiivsuse pärssimine AKE inhibiitoritega ei too kaasa aldosterooni plasmakontsentratsiooni normaliseerumist. Hüperaldosteroneemia kõrvaltoimete nõrgendamiseks on vaja kasutada spetsiifilisi aldosterooni antagoniste, millest kõige kuulsam on spironolaktoon.

Spironolaktoon on spetsiifiline aldosterooni (mineralokortikoidi) retseptorite blokeerija, mis lisaks neerutuubulitele ja neerupealistele paiknevad ka südames ja arterite seinas. Spironolaktoon võib samuti inhibeerida aldosterooni süntetaasi aktiivsust ja seega vähendada aldosterooni sünteesi. Lisaks pärsib see 5-alfa-reduktaasi aktiivsust. Selle tulemusena väheneb aldosterooni alfa-isomeeri moodustumine, millel on suurem mineralokortikoidne aktiivsus kui selle beeta-isomeeril.

Hiljuti näitas eksperiment, et spironolaktoon takistab aldosterooni poolt esile kutsutud südame-veresoonkonna remodelleerumist. Aldosterooni ja spironolaktooni ühisel määramisel ei arene ei vasaku vatsakese hüpertroofia ega müokardiofibroosi.

Arvestades spironolaktooni antagonismi seoses aldosterooni kõrvaltoimetega CHF-ga patsientidel, viidi läbi randomiseeritud platseebokontrollitud RALES suremuse uuring.

Selle uuringu eesmärk oli hinnata väikeste spironolaktooniannuste mõju CHF III-IV FC ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni alla 35% patsientide suremusele, kes said standardset ravi, sealhulgas AKE inhibiitoreid, silmusdiureetikume ja südameglükosiide. Pärast randomiseerimist said 822 patsienti lisaks spironolaktooni (25 mg päevas) ja 841 patsienti platseebot.

1998. aasta augustis peatati RALESi suremuskatse varakult pärast seda, kui spironolaktooniga ravitud rühmas leiti kontrollrühmaga võrreldes oluliselt madalam suremus. Kõigist põhjustest põhjustatud suremus spironolaktooniga ravitud patsientide rühmas oli 27% madalam kui platseebot saanud patsientidel (95% usaldusvahemik, 14–37%; p = 0,0001). Suremus kardiaalsetesse põhjustesse vähenes 31%, hospitaliseerimiste koguarv - umbes 17% ja dekompenseeritud südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste arv - umbes 36%. Surmajuhtumite ja hospitaliseerimiste koguarv spironolaktooni lisamisega vähenes umbes 22% (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Seega näidati RALES-i suremuse uuringus, et aldosterooni retseptori blokaatori spironolaktooni kasutamine võib oluliselt parandada raske südamepuudulikkusega patsientide elulemust.

Eplerenoon on selektiivsem kui spironolaktoon, aldosterooni (mineralokortikoidi) retseptorite blokaator, seega on selle kasutamisel günekomastia tekke tõenäosus palju väiksem kui spironolaktoonil.

Amiodaroon ja dofetiliid

Peale beetablokaatorite on amiodaroon sisuliselt ainus antiarütmiline ravim, mida saab kasutada ventrikulaarsete rütmihäirete pikaajaliseks raviks ja seega ka südamepuudulikkusega patsientide äkksurma ärahoidmiseks. Paljulubav tundub ka E. Vaughan Williams-B klassifikatsiooni järgi III klassi kuuluva uue antiarütmikumi dofetiliidi kasutamine. Singh-D. Harrison.

90ndate alguses viidi läbi kaks suurt platseebokontrolliga uuringut, milles hinnati amiodarooni efektiivsust ja ohutust kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel.

GESICA uuringus CHF II-IV FC patsientidel oli amiodarooniga ravitud patsientide rühma suremus oluliselt madalam (28%) kui kontrollrühmas (p = 0,024). Oluliselt vähenes nii äkksurma (27%) kui ka progresseeruvast südamepuudulikkusest tingitud surmajuhtumite arv (23%). Amiodaroon oli eriti efektiivne naistel (suremuse vähenemine 48%) ja ebastabiilse ventrikulaarse tahhükardiaga patsientidel (suremuse vähenemine 34%).

Platseebokontrolliga randomiseeritud CHF-STAT uuringus saadi amiodarooni efektiivsuse kohta CHF-ga patsientidel mõnevõrra erinevad andmed. Selles uuringus ei mõjutanud amiodaroon märkimisväärselt CHF II-IV FC patsientide eluea prognoosi. Samal ajal märgiti pikaajalise amiodarooniga ravi efektiivsuse sõltuvust CHF etioloogiast. Seega ilmnes selge tendents parandada amiodarooni ravis mitteisheemilise etioloogiaga südamepuudulikkusega patsientide elulemust, mis moodustas ligikaudu 30% kõigist uuringusse kaasatud patsientidest (p = 0,07).

Viie randomiseeritud uuringu koondandmete kohaselt vähendab amiodaroon märkimisväärselt südamepuudulikkusega patsientide suremust – keskmiselt 17%.

GESICA ja CHF-STATi uuringute tulemuste lahknevuse põhjused ei ole täiesti selged. Võib -olla on see tingitud uuringusse kaasatud patsientide koosseisu erinevustest. Näiteks GESICA uuringus olid ülekaalus mitteisheemilise etioloogiaga CHF-ga patsiendid (umbes 60%), kellel CHF-STAT uuringu kohaselt näib amiodaroon elulemust suurendavat. GESICA uuringus parandas amiodaroon oluliselt ellujäämist ainult naistel (suremus vähenes 48%), kes moodustasid umbes 20% kõigist patsientidest. See oli meestel palju vähem efektiivne - vähendas suremust keskmiselt 26% (5% usaldusvahemik -2 kuni + 46%). Samal ajal oli CHF-STAT uuringus patsientide hulgas vaid 1% naisi.

Vaatamata GESICA ja CHF-STAT uuringute vastuolulistele tulemustele on selge, et amiodaroon annuses kuni 300 mg päevas võib parandada mitteisheemilise etioloogiaga CHF-iga patsientide pikaajalist prognoosi, st peamiselt laienenud kardiomüopaatiaga patsiendid. Amiodaroon näib olevat eriti efektiivne naistel, samuti patsientidel, kellel on algtaseme tahhükardia (südame löögisagedus > 90 lööki minutis) ja ebastabiilse ventrikulaarse tahhükardia episoodid, mõõdetuna 24-tunnise EKG jälgimisega.

Seega ei tohiks amiodarooni praegu laialdaselt kasutada asümptomaatilise ja asümptomaatilise ventrikulaarse arütmia raviks vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel, et vältida äkksurma.

Mitmekeskuselises platseebokontrolliga uuringus DIAMOND vasaku vatsakese infarktijärgse süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel ei vähendanud dofetiliid märkimisväärselt suremust kõikidest põhjustest ja südamega seotud põhjustest – keskmiselt 6% ja 7%. Samal ajal vähendas dofetiliid südamepuudulikkusega patsientide haiglaravi vajadust, mis on seletatav ravimi võimega ennetada kodade virvenduse paroksüsmide teket.

Seetõttu võib koos beetablokaatoritega kasutada amiodarooni ja dofetiliidi, et parandada prognoosi patsientidel, kellel on infarktijärgne süstoolne vasaku vatsakese düsfunktsioon ja vatsakeste arütmia.

AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid

AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid on uus ravimite rühm, mille kasutamist peetakse CHF-i ravis paljulubavaks.

AT1-angiotensiini retseptori blokaatoritel on AKE inhibiitorite ees olulised eelised: (1) nad on RAS-i aktiivsuse pärssimisel tõhusamad kui AKE inhibiitorid, kuna nad toimivad madalamal tasemel – rakuliste retseptorite tasemel; (2) nende toime on selektiivsem, kuna nad pärsivad ainult RAS-i aktiivsust, kuid ei mõjuta kallikreiin-kiniini ega teisi neuro-humoraalseid süsteeme, mis mängivad rolli CHF patogeneesis; ja (3) AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid on palju paremini talutavad kui AKE inhibiitorid.

Seega pakuvad AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid võrreldes AKE inhibiitoritega tõhusamat, selektiivsemat (selektiivsemat) ja spetsiifilisemat lähenemisviisi liigse RAS-i aktiivsuse pärssimiseks ning lisaks eristuvad need suurepärase talutavuse poolest.

Esimene suukaudsel manustamisel efektiivne AT1-angiotensiini retseptori blokaator on losartaan (cozaar), mis sünteesiti 1988. aastal. 90ndate keskel viidi läbi teiste AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite, nagu valzargaan, zolarsartaan, irbesartaan, kandesartaan, kliinilised uuringud. , losartaan, tasosartaan, telmisartaan ja eprosartaan.

Ainult kahes pikaajalises randomiseeritud uuringus on uuritud AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite efektiivsust ja ohutust pikaajalise kasutamise korral südamepuudulikkusega patsientidel.

Mitmekeskuselises ELITE uuringus oli suremus losartaaniga ravitud CHF II-IV FC ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga kuni 40% patsientide rühmas ligikaudu kaks korda madalam (keskmiselt 46%) kui patsientide rühmas. patsientidel, kes saavad AKE inhibiitorit kaptopriili. Südamepuudulikkusest tingitud surmajuhtumite ja (või) hospitaliseerimiste koguarv vähenes losartaanravi mõjul oluliselt, keskmiselt 32%.

ELITE uuringu käigus saadud andmed võivad olla kaudsed tõendid losartaani kõrge efektiivsuse, ohutuse ja suurepärase talutavuse kohta vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni põhjustatud südamepuudulikkusega patsientidel. Sellegipoolest ei võimalda nende uuringute tulemused soovitada kolesterooli raviks AKE inhibiitorite asemel AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite laialdast kasutamist. Fakt on see, et randomiseeritud kontrollitud uuringus RESOLVD ei leitud vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel teise AT1-angiotensiini retseptori blokaatori (kandesartaan) eeliseid AKE inhibiitori enalapriili ees. RESOLVD-uuring lõpetati varakult pärast seda, kui kandesartaani (6,1%) ning kandesartaani ja enalapriili kombinatsiooniga (8,7%) ravitud patsientide rühmades leiti kõrgem suremus võrreldes enalapriiliga ravitud patsientidega (3,7%). Uuringu ELITE-II tulemused, milles võrreldi losartaani ja kaptopriili pikaajalise ravi mõju CHF-iga patsientide ellujäämisele, ei olnud nii julgustavad. ELITE-II uuringus (erinevalt ELITE-I uuringust) oli CHF dekompensatsioonist tingitud surmajuhtumite ja hospitaliseerimiste koguarv losartaaniga ravitud patsientide rühmas oluliselt väiksem kui kaptopriili saanud rühmas (6% võrra; p = 0, 21)

Seega ei ole praegu vaieldamatuid tõendeid AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite kasuliku mõju kohta CHF-iga patsientide suremusele ja (või) haiglaravi vajadusele (võrreldes AKE inhibiitoritega). Seetõttu soovitatakse AT1-angiotensiini retseptori blokaatoreid südamepuudulikkuse raviks ainult neil vähestel juhtudel, kui AKE inhibiitoreid ei saa kasutada angioödeemi või valuliku köha tekkimise tõttu.

Kaltsiumi antagonistid

Kaltsiumi antagonistid kui tugevad arteriaalseid vasodilataatoreid võivad olla kasulikud vasaku vatsakese järgse koormuse vähendamisel südamepuudulikkusega patsientidel. Kahjuks on kõigil kaltsiumi antagonistidel negatiivne inotroopne toime, mis avaldub kõige enam sellistes kardioselektiivsetes ravimites nagu verapamiil ja dilgiaseem. Sel põhjusel ei sobi verapamiil ja dilgiaseem pikaajaliseks raviks vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel.

Teoreetiliselt on CHF-i puhul kõige ohutumad vasoselektiivsed L-tüüpi kaltsiumi antagonistid dihüdropüridiini derivaatide rühmast, samuti T-tüüpi kaltsiumi antagonist mibefradiil. Lootused, et nifedipiin oleks kasulik CHF ravis, ei täitunud. Nifedipiini lisamine standardsele CHF -ravile suurendas dekompensatsiooni tõenäosust. CHF-iga patsientide ravis osutus paljutõotavamaks dihüdropüridiini kaltsiumi antagonistide kasutamine, mille vasoselektiivsus on suurem kui nifedipiin, amlodipiin ja felodipiin, samuti mibefradiil.

Amlodipiini efektiivsust ja ohutust hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus PRAISE, milles osales 1153 patsienti, kellel oli CHF III-IV FC ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli alla 30%. Üldine suremus oli amlodipiiniga ravitud patsientide rühmas ebaoluliselt madalam (keskmiselt 16%) kui kontrollrühmas. Amlodipiini efektiivsuse analüüsimisel sõltuvalt südamepuudulikkuse etioloogiast leiti, et laienenud kardiomüopaatiaga patsientidel põhjustab amlodipiini lisamine suremuse vähenemist keskmiselt 46% (95% usaldusvahemik 21-63%; lk<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Felodipiini pikaajalist toimet 450 patsiendil, kellel oli CHF II-III FC ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli alla 45%, uuriti mitmekeskuselises platseebokontrolliga uuringus V-HeFT III. Felodipiinil olulist mõju suremusele ega haiglaravile ei leitud, kuigi see hoidis ära patsientide koormustaluvuse ja elukvaliteedi halvenemise.

Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus MACH-I oli suremus CHF II-IV FC ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga patsientide rühmas alla 35%, keda raviti T-tüüpi kaltsiumi antagonisti mibefradiiliga, 12% kõrgem kui kontrollrühmas, kuid erinevused ei saavutanud statistiliselt olulist väärtust. Samal ajal täheldati Mibefradiili määramisel naistele, kodade virvendusarütmiaga patsientidele ja patsientidele, kes saavad arütmiavastaseid ravimeid, mis võivad põhjustada "pirueti" tüüpi ventrikulaarse tahhükardia (torsades de pointes) teket, märgatavat suremuse suurenemist.

Seega on amlodipiin seni ainus kaltsiumi antagonist, mis teadaolevalt parandab CHF III-IV FC-ga dilatatiivse kardiomüopaatiaga patsientide elulemust, kes saavad "kolmekordset" kombineeritud ravi. Ei felodipiin ega mibefradiil ei paranda CHF-iga patsientide elulemust.

Muud vasodilataatorid

Koos AKE inhibiitorite, AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite ja kaltsiumi antagonistidega püütakse CHF-ga patsientidel vähendada ka vasodilateeriva toimega ravimeid.

1991. aastal avaldati randomiseeritud uuringu V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II tulemused, milles käsitleti AKE inhibiitori enalapriili ning hüdralasiini ja isosorbiiddinitraadi kombinatsiooni efektiivsust 804 südamepuudulikkusega patsiendil, keda raviti digoksiini ja diureetikumidega. võrreldi topeltpimedalt.

Patsiendi jälgimine kestis 6 kuud kuni 5,7 aastat (keskmiselt 2,5 aastat). Vaatlusperioodil oli üldine suremus enalapriiliga ravitud patsientide seas veidi madalam võrreldes patsientidega, keda raviti hüdralasiini ja isosorbiiddinitraadi kombinatsiooniga (32,8% versus 38,2%; p = 0,08).

Enalapriili efektiivsuse analüüs erinevates alarühmades näitas, et see parandab oluliselt ellujäämist võrreldes kombineeritud raviga patsientidel, kellel on CHF I-II FC, normaalse südame suurusega (kardiotorakaalne indeks alla 0,50) ning kõrge reniini ja norepinefriini sisaldus vereplasmas. . Teisest küljest ei olnud hüdralasiini (kuni 300 mg päevas) ja isosorbiiddinitraadi (kuni 160 mg ööpäevas) kombinatsioon efektiivsuse poolest halvem kui enalapriil patsientidel, kellel oli südamepuudulikkus III-IV FC ja mille aktiveerimine oli ebaoluline. sümpaatiline-neerupealiste või reniin-angiotensiini süsteem.

Uuringu V-HeFT II andmed hüdralasiini ja isosorbiiddinitraadi kombinatsiooni kasulikust mõjust südamepuudulikkusega patsientide elulemusele langevad kokku platseebokontrollitud uuringu V-HeFT I (1986) tulemustega, mis esimest korda aeg näitas, et esimese kolme aasta jooksul pärast ravi alustamist vähendab see kombinatsioon CHF-iga patsientide suremust keskmiselt 36% (p<0,05).

Seetõttu võib mõnedel CHF -iga patsientidel kasutada hüdralasiini ja isosorbiiddinitraadi kombinatsiooni alternatiivina AKE inhibiitoritele, eriti juhtudel, kui AKE inhibiitorid on vastunäidustatud või põhjustavad tõsiseid kõrvaltoimeid.

Mitteglükosiidsed inotroopsed ravimid

Mitteglükosiidsetel inotroopsetel ravimitel on tugevam kardiotooniline toime kui südameglükosiididel ja seetõttu peeti neid ühel ajal paljulubavamaks vasaku vatsakese kontraktiilse funktsiooni kahjustuse parandamisel CHF-ga patsientidel. Lisaks võivad need vähendada vasaku vatsakese järelkoormust, kuna neil on veresooni laiendav toime. Sellest, muide, on mitteglükosiidsete inotroopsete ravimite teine ​​nimetus inodilaatorid.

Suukaudseks manustamiseks mõeldud mitteglükosiidsed inotroopsed ravimid jagunevad sõltuvalt toimemehhanismist järgmistesse rühmadesse:

1. Beeta-adrenergiliste retseptorite agonistid (ksamoterool, pirbuterool, prenalterool jne);

2. Fosfodiesteraasi III inhibiitorid (amrinoon, milrinoon, enoksimoon jne)

3. DA-dopamiinergiliste retseptorite agonistid (ibopamiin, fenoldopaam jne); ja

4. Positiivse inotroopse toime kompleksse või teadmata mehhanismiga ravimid (sprinrinoon, levosimendaan, pimobendaan, flosequinan, forskolin jne).

80.-90. aastatel viidi läbi mitukümmend randomiseeritud platseebokontrolliga uuringut, mille käigus uuriti CHF III-IV FC patsientidel pikaajalise ravi efektiivsust ja ohutust erineva toimemehhanismiga mitteglükosiidsete inotroopsete ravimitega. Kõigis uuringutes oli suremus neid ravimeid saanud patsientide rühmades kõrgem kui kontrollrühmades. Mõned uuringud peatati sel põhjusel.

Arvestades, et mitteglükosiidsed inotroopsed ravimid võivad suurendada suremust, ei sobi need kroonilise südamepuudulikkusega patsientide pikaajaliseks raviks. Ajakirja Lancet juhtkirjas soovitavad J. Niebauer ja A. Coats isegi moratooriumi kehtestada mittehaikosiidsete inotroopsete ravimite katsetele inimestel, kuni eksperimentaalsetes uuringutes on saadud veenvaid tõendeid selle kohta, et need ravimid võivad eluiga pikendada. Praegu ei soovitata mitteglükosiidseid inotroopseid ravimeid pikka aega kasutada isegi raske südamepuudulikkusega patsientide ravis. Ainult CHF-i refraktaarsete sümptomitega patsientidel on lubatud välja kirjutada mitteglükosiidseid inotroopseid ravimeid pideva intravenoosse infusioonina mitme päeva jooksul.

Seega on randomiseeritud kontrollitud uuringute tulemuste põhjal soovitatav kroonilise südamepuudulikkusega patsientide pikaajaliseks raviks kasutada nelja ravimirühma: AKE inhibiitorid, tiasiid- või lingudiureetikumid, südameglükosiidid ja beetablokaatorid. Nende ravimite kliiniline efektiivsus ja ohutus on praegu väljaspool kahtlust. AKE inhibiitorid ja beetablokaatorid võivad koos sümptomaatilise paranemisega vähendada haiglaravi vajadust ja parandada ellujäämist. Tiasiid- või silmusdiureetikumid on ainus ravimirühm, mis võib CHF -ga patsientidel vedelikupeetust kõrvaldada. Südameglükosiidid ei paranda ellujäämist, kuid vähendavad CHF dekompensatsiooni tõttu haiglaravi vajadust ja kontrollivad vatsakeste sagedust tahhüsüstoolse kodade virvendusarütmia korral.

Teatud olukordades võivad kasulikud olla ka teised ravimirühmad, kuid neid tuleks kasutada ainult lisaks "baasravimitele" või juhtudel, kui mõni "baasravim" on vastunäidustatud või põhjustab tõsiseid kõrvaltoimeid.

KIRJANDUS

1. Sidorenko B.A., Preobraženski D.V. Kroonilise südamepuudulikkuse ravi ja ennetamine. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patoloogiline hüpertroofia ja südame interstiitium: fibroos ja reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem. // Tiraaž, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Patoloogiline hüpertroofia koos fibroosiga: müokardi puudulikkuse struktuurne alus. // Vererõhk, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Südamepuudulikkus: soolatundlik häire. // Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Südamepuudulikkuse ja müokardiinfarkti hiljutiste kliiniliste uuringute värskendus. // Europ. J. Südamepuudulikkus 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (toim) Üksmeele soovitused kroonilise südamepuudulikkuse raviks. // Amer. J. Cardiol, 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Randomiseeritud uuring väikeses annuses aittiodarooni kohta raske südame paispuudulikkuse korral. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodaroon südame paispuudulikkuse ja asümptomaatilise ventrikulaarse arütmiaga patsientidel. // Uus Ingl. J. Med. 1995; 333 (2): 77-82.
9. Amiodarooni uuringute metaanalüüsi uurijad. Profülaktilise amiodarooni mõju suremusele pärast müokardiinfarkti ja kongestiivse südamepuudulikkuse korral: Randomiseeritud uuringus osalenud 6500 patsiendi individuaalsete andmete metaanalüüs. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Teemandi õpperühm. Dofetiliidi kliiniline uuring ägeda müokardiinfarkti ja vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsientidel: DIAMOND MI uuring. // Europ. Heart J., 1998; 19 (tarne): 90 (kokkuvõte nr P639).
11. Preobrazhensky D.B., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Reniini-angiotensiini süsteemi füsioloogia ja farmakoloogia. // Kardioloogia, 1997; 11: 91-95.
12. Sidorenko BA, Preobrazhensky DV Lozartan - AT1-angiotensiini retseptori blokaator: uus suund kroonilise südamepuudulikkuse ravis. // Kardioloogia, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomiseeritud uuring losartaani ja kaptopriili vahel üle 65 -aastastel südamepuudulikkusega patsientidel (Losartaani hindamine eakate uuringus, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-retseptori blokaatorid hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse korral: kliiniline kogemus ja tulevikusuunad. // Europ. Heart J. 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali JK jt. Amlodipiini mõju haigestumusele ja suremusele raske kroonilise südamepuudulikkuse korral. // New Engl. J. Med. 1996; 335 (15): 1107 - 1114.
16. Cohn J. N., Ziesche S., Smith R. et al. Kaltsiumi antagonisti felodipiini mõju täiendava vasodilataatoriravina enalapriil V-He-FT III-ga ravitud kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel. // Tiraaž, 1997; 96: 856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. jt Enalapriili võrdlus hüdralasiin-isosorbiiddinitraadiga kroonilise kongestiivse südamepuudulikkuse ravis. // Uus Ingl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats ja A.J.S. Kroonilise südamepuudulikkuse ravi: aeg teha ülevaade. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

1998. aastal möödus 100 aastat reniini avastamisest Rootsi füsioloogi R. Tigerstedti poolt. Peaaegu 50 aastat hiljem, 1934. aastal, tõestasid Goldblatt ja kaasautorid reniinist sõltuva hüpertensiooni mudelit kasutades esimest korda selle hormooni võtmerolli vererõhu reguleerimisel. Brown-Menendezi (1939) ja Page (1940) angiotensiin II süntees oli järjekordne samm reniin-angiotensiini süsteemi füsioloogilise rolli hindamise suunas. Reniini-angiotensiini süsteemi esimeste inhibiitorite (teprotid, saralasiin ja seejärel kaptopriil, enalapriil jne) väljatöötamine võimaldas esimest korda mõjutada selle süsteemi funktsioone. Järgmine areng oli ühendite loomine, mis blokeerivad selektiivselt angiotensiin II retseptoreid. Nende selektiivne blokaad on põhimõtteliselt uus lähenemisviis reniin-angiotensiini süsteemi aktiveerimise negatiivsete mõjude kõrvaldamiseks. Nende ravimite loomine on avanud uusi perspektiive hüpertensiooni, südamepuudulikkuse ja diabeetilise nefropaatia ravis.

Klassikaliste kontseptsioonide kohaselt moodustub reniin-angiotensiin süsteemi peamine efektorhormoon angiotensiin II süsteemses vereringes biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi tulemusena. 1954. aastal tegid L. Skeggs ja rühm Clevelandi spetsialiste kindlaks, et angiotensiin esineb ringlevas veres kahel kujul: dekapeptiidi ja oktapeptiidi kujul, mida hiljem nimetatakse angiotensiin I-ks ja angiotensiin II-ks.

Angiotensiin I moodustub selle lõhustumise tulemusena maksarakkude poolt toodetud angiotensinogeenist. Reaktsioon viiakse läbi reniini mõjul. Seejärel puutub see inaktiivne dekaptiid kokku ACE-ga ja muundatakse keemilise muundamise käigus aktiivseks oktapeptiidiks angiotensiin II, mis on võimas vasokonstriktoritegur.

Lisaks angiotensiin II-le vahendavad reniin-angiotensiin süsteemi füsioloogilisi toimeid mitmed teised bioloogiliselt aktiivsed ained. Neist olulisim on angiotensiin (1-7), mis moodustub peamiselt angiotensiin I-st ​​ja (vähemal määral) angiotensiin II-st. Heptapeptiidil (1-7) on veresooni laiendav ja antiproliferatiivne toime. See ei mõjuta aldosterooni sekretsiooni, erinevalt angiotensiin II -st.

Proteinaaside mõjul moodustuvad mitmed aktiivsemad metaboliidid angiotensiin II-angiotensiin III või angiotensiin (2-8) ja angiotensiin IV või angiotensiin (3-8). Protsessid, mis tõstavad vererõhku, on seotud angiotensiin III-ga - angiotensiini retseptorite stimuleerimine ja aldosterooni moodustumine.

Viimase kahe aastakümne uuringud on näidanud, et angiotensiin II moodustub mitte ainult süsteemses vereringes, vaid ka erinevates kudedes, kus leidub kõiki reniin-angiotensiini süsteemi komponente (angiotensinogeen, reniin, AKE, angiotensiini retseptorid). reniini ja angiotensiin II geenide ekspressioon ... Kudesüsteemi tähtsus tuleneb selle juhtivast rollist kardiovaskulaarsüsteemi haiguste tekke patogeneetilistes mehhanismides elundi tasandil.

Vastavalt reniin-angiotensiini süsteemi kahekomponendilise olemuse kontseptsioonile omistatakse süsteemsele seosele juhtroll selle lühiajaliste füsioloogiliste mõjude osas. Reniini-angiotensiini süsteemi koeühendus tagab pikaajalise toime elundite talitlusele ja struktuurile. Vasokonstriktsioon ja aldosterooni vabanemine vastusena angiotensiini stimulatsioonile on vahetud reaktsioonid, mis toimuvad mõne sekundi jooksul vastavalt nende füsioloogilisele rollile vereringe toetamisel pärast verekaotust, dehüdratsiooni või ortostaatilisi muutusi. Muud mõjud - müokardi hüpertroofia, südamepuudulikkus - arenevad pika aja jooksul. Kardiovaskulaarsüsteemi krooniliste haiguste patogeneesis on aeglased reaktsioonid koe tasandil olulisemad kui kiired reaktsioonid reniin-angiotensiini süsteemi süsteemsel lülil.

Lisaks AKE-sõltuvale angiotensiin I muundamisele angiotensiin II-le on kindlaks tehtud alternatiivsed selle moodustumise viisid. Leiti, et angiotensiin II akumuleerumine jätkub, hoolimata AKE peaaegu täielikust blokaadist selle inhibiitori enalapriili abil. Seejärel leiti, et reniin-angiotensiini süsteemi koeühenduse tasemel toimub angiotensiin II moodustumine ilma AKE osaluseta. Angiotensiin I muundamine angiotensiin II-ks toimub teiste ensüümide - toniini, kümaaside ja katepsiini - osalusel. Need spetsiifilised proteinaasid on võimelised mitte ainult muutma angiotensiin I angiotensiin II -ks, vaid ka lõhustama angiotensiin II otse angiotensinogeenist ilma reniini kaasamata. Elundites ja kudedes on juhtival kohal AKE-st sõltumatud angiotensiin II moodustumise rajad. Niisiis moodustub inimese müokardis umbes 80% sellest ilma ACE osaluseta.

Angiotensiin II retseptorid

Angiotensiin II peamised toimed on vahendatud selle interaktsiooni kaudu spetsiifiliste rakuliste retseptoritega. Praegu on tuvastatud mitmeid angiotensiini retseptorite tüüpe ja alatüüpe: AT1, AT2, AT3 ja AT4. Inimestel leidub ainult AT1, - ja AT2 retseptoreid. Esimest tüüpi retseptorid jagunevad kaheks alatüübiks - AT1A ja AT1B. Kui varem arvati, et AT1A ja AT2B alatüübid esinevad ainult loomadel, siis nüüd tuvastatakse need inimestel. Nende isovormide funktsioonid pole täiesti selged. AT1A retseptorid domineerivad veresoonte silelihasrakkudes, südames, kopsudes, munasarjades ja hüpotalamuses. AT1A retseptorite ülekaal veresoonte silelihastes näitab nende rolli vasokonstriktsiooni protsessides. Tulenevalt asjaolust, et AT1B retseptorid domineerivad neerupealistes, emakas, hüpofüüsi eesmises osas, võib eeldada, et need on seotud hormonaalse regulatsiooni protsessidega. Eeldatakse näriliste retseptorite alatüübi AT1C olemasolu, kuid nende täpset lokaliseerimist ei ole kindlaks tehtud.

On teada, et angiotensiin II kõik kardiovaskulaarsed ja ka ekstrakardiaalsed toimed on vahendatud peamiselt AT1 retseptorite kaudu.

Neid leidub südame kudedes, maksas, ajus, neerudes, neerupealistes, emakas, endoteeli- ja silelihasrakkudes, fibroblastides, makrofaagides, perifeersetes sümpaatilistes närvides ja südame juhtivussüsteemis.

AT2 retseptorite kohta on teada palju vähem kui AT1 retseptorite kohta. Esimest korda klooniti AT2 retseptor 1993. aastal ja tuvastati selle lokaliseerimine X -kromosoomis. Täiskasvanu kehas on AT2 retseptoreid suurtes kontsentratsioonides neerupealise medullas, emakas ja munasarjades, samuti leidub neid veresoonte endoteelis, südames ja erinevates ajupiirkondades. Embrüonaalsetes kudedes on AT2 retseptorid esindatud palju laiemalt kui täiskasvanutel ja on neis ülekaalus. Varsti pärast sündi AT2 retseptor "välja lülitatakse" ja aktiveeritakse teatud patoloogiliste seisundite korral, nagu müokardi isheemia, südamepuudulikkus ja veresoonte kahjustus. Asjaolu, et AT2 retseptorid on kõige laiemalt esindatud loote kudedes ja nende kontsentratsioon langeb järsult esimestel nädalatel pärast sündi, näitab nende rolli rakkude kasvu, diferentseerumise ja arenguga seotud protsessides.

Arvatakse, et AT2 retseptorid vahendavad apoptoosi - programmeeritud rakusurma, mis on selle diferentseerumise ja arengu protsesside loomulik tagajärg. Tänu sellele on AT2 retseptorite stimulatsioonil antiproliferatiivne toime.

AT2 retseptoreid peetakse füsioloogiliseks vastukaaluks AT1 retseptoritele. Ilmselt kontrollivad nad AT1 retseptorite või muude kasvufaktorite kaudu vahendatud ülekasvu ning tasakaalustavad ka AT1 retseptori stimulatsiooni vasokonstriktorit.

Arvatakse, et AT2 retseptorite stimuleerimisel on vasodilatatsiooni peamine mehhanism lämmastikoksiidi (NO) moodustumine veresoonte endoteeli poolt.

Angiotensiin II toime

Süda

Angiotensiin II mõju südamele toimub nii otseselt kui ka kaudselt - sümpaatilise aktiivsuse ja aldosterooni kontsentratsiooni suurenemise kaudu veres, vasokonstriktsioonist tingitud järelkoormuse suurenemise kaudu. Angiotensiin II otsene toime südamele seisneb inotroopses toimes, samuti kardiomüotsüütide ja fibroblastide kasvu suurenemises, mis soodustab müokardi hüpertroofiat.

Angiotensiin II osaleb südamepuudulikkuse progresseerumises, põhjustades selliseid kõrvalmõjusid nagu venokonstriktsiooni ja arterioolide ahenemise tagajärjel suurenenud eel- ja järelkoormus müokardile, millele järgneb vere venoosse tagasipöördumise suurenemine südamesse ja südamelihase südamelihase suurenemine. süsteemne veresoonte resistentsus; aldosteroonist sõltuv vedelikupeetus organismis, mis põhjustab tsirkuleeriva vere mahu suurenemist; sümpaatilise-neerupealise süsteemi aktiveerimine ning proliferatsiooni ja fibroelastoosi stimuleerimine müokardis.

Laevad

Suheldes AT-ga, veresoonte retseptoritega, on angiotensiin II-l vasokonstriktorefekt, mis põhjustab vererõhu tõusu.

OPSS-i suurenemisele aitavad kaasa ka silelihasrakkude hüpertroofia ja hüperplaasia, kollageeni hüperproduktsioon veresoone seina poolt, endoteliini sünteesi stimuleerimine ja NO-vahendatud vaskulaarse lõdvestuse inaktiveerimine.

Angiotensiin II vasokonstriktiivne toime veresoonte voodi erinevates osades ei ole sama. Kõige tugevam vasokonstriktsioon selle toime tõttu AT, -retseptoritele on täheldatud kõhukelme, neerude ja naha anumates. Vähem oluline vasokonstriktorefekt avaldub aju, kopsude, südame ja skeletilihaste veresoontes.

Neer

Angiotensiin II mõju neerudele mängib vererõhu reguleerimisel olulist rolli. Neeru AT1 retseptorite aktiveerimine soodustab naatriumi peetust ja seega ka vedelikupeetust organismis. See protsess realiseerub, suurendades aldosterooni sünteesi ja angiotensiin II otsest toimet nefrooni proksimaalsele laskuvale tuubule.

Neeru veresooned, eriti eferentsed arterioolid, on angiotensiin II suhtes äärmiselt tundlikud. Suurendades aferentsete neeru veresoonte resistentsust, põhjustab angiotensiin II neerude plasmavoolu vähenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist ning eferentsete arterioolide ahenemine aitab kaasa glomerulaarrõhu tõusule ja proteinuuria ilmnemisele.

Angiotensiin II lokaalsel moodustumisel on otsustav mõju neerufunktsiooni reguleerimisele. See toimib otseselt neerutuubulitele, suurendades Na + reabsorptsiooni, aitab kaasa mesangiaalrakkude kokkutõmbumisele, mis vähendab glomerulite kogupindala.

Närvisüsteem

Angiotensiin II mõju kesknärvisüsteemile avaldub kesk- ja perifeersetes reaktsioonides. Angiotensiini toime keskstruktuuridele põhjustab vererõhu tõusu, stimuleerib vasopressiini ja adrenokortikotroopse hormooni vabanemist. Angiotensiini retseptorite aktiveerimine närvisüsteemi perifeersetes osades põhjustab sümpaatilise neurotransmissiooni suurenemist ja norepinefriini tagasihaarde pärssimist närvilõpmetes.

Teised angiotensiin II elutähtsad toimed on aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimuleerimine neerupealiste glomerulaarses tsoonis, osalemine põletiku-, aterogeneesi- ja regeneratsiooniprotsessides. Kõik need reaktsioonid mängivad olulist rolli kardiovaskulaarsüsteemi haiguste patogeneesis.

Angiotensiin II retseptorit blokeerivad ravimid

Pikka aega on tehtud katseid reniini-angiotensiini süsteemi blokeerimiseks retseptori tasemel. 1972. aastal sünteesiti peptiid-angiotensiin II antagonist saralasiin, kuid see ei leidnud terapeutilist kasutust lühikese poolväärtusaja, osalise agonisti aktiivsuse ja intravenoosse manustamise vajaduse tõttu. Esimese angiotensiini retseptorite mittepeptiidblokaatori loomise aluseks olid Jaapani teadlaste uuringud, kes said 1982. aastal andmeid imidasooli derivaatide võime kohta blokeerida AT1 retseptoreid. 1988. aastal sünteesis R. Timmermansi juhitud teadlaste rühm mittepeptiidse angiotensiin II antagonisti losartaani, millest sai uue antihüpertensiivsete ravimite rühma prototüüp. Seda on kliinikus kasutatud alates 1994. aastast.

Seejärel sünteesiti mitmeid AT1 retseptori blokaatoreid, kuid praegu on kliinilist kasutust leidnud vaid mõned ravimid. Need erinevad biosaadavuse, imendumise taseme, jaotumise koes, eliminatsiooni kiiruse, aktiivsete metaboliitide olemasolu või puudumise poolest.

AT1 retseptori blokaatorite peamised toimed

Angiotensiin II antagonistide toime tuleneb nende võimest seonduda viimaste spetsiifiliste retseptoritega. Need ravimid, millel on kõrge spetsiifilisus ja takistavad angiotensiin II toimet kudede tasandil, blokeerivad reniin-angiotensiini süsteemi AKE inhibiitoritega võrreldes. AT1 retseptori blokaatorite eeliseks AKE inhibiitorite ees on ka kiniinide taseme tõusu puudumine nende kasutamise ajal. See väldib selliseid bradükiniini kuhjumisest tingitud soovimatuid kõrvalreaktsioone, nagu köha ja angioödeem.

AT1 retseptorite blokeerimine angiotensiin II antagonistide poolt põhjustab selle peamiste füsioloogiliste mõjude pärssimist:

• vasokonstriktsioon
• aldosterooni süntees
• katehhoolamiinide vabanemine neerupealistest ja presünaptilistest membraanidest
• vasopressiini vabanemine
• aeglustab hüpertroofia ja proliferatsiooni protsessi veresoonte seinas ja müokardis

Hemodünaamilised mõjud

AT1 retseptori blokaatorite peamine hemodünaamiline toime on vasodilatatsioon ja seega vererõhu langus.

Ravimite antihüpertensiivne toime sõltub reniin-angiotensiini süsteemi algsest aktiivsusest: kõrge reniini aktiivsusega patsientidel toimivad need tugevamalt.

Mehhanismid, mille kaudu angiotensiin II antagonistid vähendavad veresoonte resistentsust, on järgmised:

• angiotensiin II poolt põhjustatud vasokonstriktsiooni ja veresoonte seina hüpertroofia pärssimine
• Na + reabsorptsiooni vähenemine angiotensiin II otsese toime tõttu neerutuubulitele ja aldosterooni vabanemise vähenemise tõttu
• angiotensiin II põhjustatud sümpaatilise stimulatsiooni kõrvaldamine
• baroretseptori reflekside reguleerimine, inhibeerides ajukoes reniin-angiotensiini süsteemi struktuure
• angiotensiini sisalduse suurenemine, mis stimuleerib vasodilataatorite prostaglandiinide sünteesi
• vähenenud vasopressiini vabanemine
• moduleeriv toime veresoonte endoteelile
• lämmastikoksiidi suurenenud tootmine endoteeli poolt AT2 retseptorite ja bradükiniini retseptorite aktiveerumise tõttu ringleva angiotensiin II taseme tõusuga

Kõigil AT1 retseptori blokaatoritel on pikaajaline 24 tundi kestev antihüpertensiivne toime, mis avaldub pärast 2-4-nädalast ravi ja saavutab maksimumi 6-8-nädalase raviga. Enamikul ravimitel on annusest sõltuv vererõhu langus. Need ei sega tema tavapärast päevarütmi. Olemasolevad kliinilised vaatlused näitavad, et angiotensiini retseptori blokaatorite pikaajalisel manustamisel (2 aastat või kauem) ei teki nende toime suhtes resistentsust. Ravi katkestamine ei too kaasa vererõhu "tagasilöögi" tõusu. AT1 retseptori blokaatorid ei alanda vererõhku, kui see on normi piires.

Võrreldes teiste klasside antihüpertensiivsete ravimitega, märgiti, et sarnase antihüpertensiivse toimega AT1 retseptori blokaatorid põhjustavad vähem kõrvaltoimeid ja on patsientidele paremini talutavad.

Toime müokardile

Vererõhu langusega AT1 retseptori blokaatorite kasutamisel ei kaasne südame löögisageduse tõusu. See võib olla tingitud nii perifeerse sümpaatilise aktiivsuse vähenemisest kui ka ravimite tsentraalsest toimest, mis on tingitud reniin-angiotensiini süsteemi koelüli aktiivsuse pärssimisest ajustruktuuride tasemel.

Eriti oluline on selle süsteemi aktiivsuse blokeerimine otse müokardis ja veresoonte seinas, mis aitab kaasa müokardi ja veresoonte seina hüpertroofia taandarengule. AT1 retseptori blokaatorid mitte ainult ei inhibeeri kasvufaktoreid, mille toime on vahendatud AT1 retseptorite aktiveerimise kaudu, vaid toimivad ka AT2 retseptoritele. AT1 retseptorite pärssimine suurendab AT2 retseptorite stimuleerimist angiotensiin II sisalduse suurenemise tõttu vereplasmas. AT2 retseptorite stimuleerimine aeglustab veresoonte silelihaste ja endoteelirakkude kasvu ja hüperplaasiat ning pärsib ka kollageeni sünteesi fibroblastide poolt.

AT1 retseptori blokaatorite mõju hüpertroofia ja müokardi ümberehituse protsessidele on terapeutilise tähtsusega isheemilise ja hüpertensiivse kardiomüopaatia, samuti südame isheemiatõvega patsientide kardioskleroosi ravis. Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et selle klassi ravimid suurendavad koronaarreservi. See on tingitud asjaolust, et koronaarverevoolu kõikumised sõltuvad koronaarsoonte toonusest, diastoolsest perfusioonirõhust, angiotensiin II antagonistide poolt moduleeritud LV-faktorite diastoolse lõpprõhust. AT1 retseptori blokaatorid neutraliseerivad ka angiotensiin II osalemist aterogeneesi protsessides, vähendades südame veresoonte aterosklerootilisi kahjustusi.

Mõju neerudele

Neer on hüpertensiooni sihtorgan, mille talitlust mõjutavad oluliselt AT1 retseptori blokaatorid. AT1-retseptorite blokaad neerudes aitab kaasa efferentsete arterioolide toonuse vähenemisele ja neeruplasma voolu suurenemisele. Sel juhul glomerulaarfiltratsiooni kiirus ei muutu või suureneb.

AT1 retseptori blokaatorid, mis soodustavad neerude eferentsete arterioolide laienemist ja intraglomerulaarrõhu langust, samuti pärsivad angiotensiin II toimet neerudele (naatriumi reabsorptsioon, mesangiaalrakkude funktsiooni halvenemine, glomerulaarskleroosi protsesside aktiveerimine), takistavad neerupuudulikkuse progresseerumist. . Eferentsete arterioolide tooni selektiivse vähenemise ja sellest tulenevalt intraglomerulaarse rõhu vähenemise tõttu vähendavad ravimid hüpertensiivse ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel proteinuuria.

Siiski tuleb meeles pidada, et ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel võivad AT1 retseptori blokaatorid põhjustada plasma kreatiniinitaseme tõusu ja ägedat neerupuudulikkust.

AT, -retseptorite blokaadil on mõõdukas natriureetiline toime, pärssides otseselt naatriumi reabsorptsiooni proksimaalses tuubulis, samuti inhibeerides aldosterooni sünteesi ja vabanemist. Aldosterooni vahendatud naatriumi reabsorptsiooni vähenemine distaalses tuubulis aitab kaasa mõningasele diureetilisele toimele.

Losartaanil, ainsal AT1 retseptori blokaatoril, on annusest sõltuv urikosuuriline toime. See toime ei sõltu reniin-angiotensiini süsteemi aktiivsusest ja naatriumkloriidi kasutamisest. Selle mehhanism pole veel täielikult selge.

Närvisüsteem

AT, -retseptorite blokaatorid aeglustavad neurotransmissiooni, pärssides perifeerset sümpaatilist aktiivsust, blokeerides presünaptilisi adrenergilisi retseptoreid. Ravimite eksperimentaalse intratserebraalse manustamise korral pärsitakse paraventrikulaarsete tuumade tasemel tsentraalseid sümpaatiliseid reaktsioone. Kesknärvisüsteemile avalduva toime tulemusena vasopressiini vabanemine väheneb ja janutunne väheneb.

Näidustused AT1 retseptori blokaatorite kasutamiseks ja kõrvaltoimed

Praegu on AT1 retseptori blokaatorite kasutamise ainus näidustus hüpertensioon. Nende kasutamise otstarbekus LVH, kroonilise südamepuudulikkuse ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel on selgitamisel kliiniliste uuringute käigus.

Uue antihüpertensiivsete ravimite klassi eripära on platseeboga võrreldav hea taluvus. Kõrvaltoimed nende kasutamisel on palju harvemad kui nende kasutamisel. Erinevalt viimasest ei kaasne angiotensiin II antagonistide kasutamisega bradükiniini kogunemist ja sellest tulenevat köha. Angioödeem on ka palju vähem levinud.

Sarnaselt AKE inhibiitoritega võivad need ravimid põhjustada reniinist sõltuvate hüpertensiooni vormide korral üsna kiiret vererõhu langust. Neerude neeruarterite kahepoolse ahenemisega patsientidel on võimalik neerufunktsiooni kahjustus. CRF -ga patsientidel on ravi ajal aldosterooni vabanemise pärssimise tõttu oht hüperkaleemia tekkeks.

AT1 retseptori blokaatorite kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud loote arenguhäirete ja loote surma tõttu.

Vaatamata ülalmainitud kõrvaltoimetele on AT1 retseptori blokaatorid kõige paremini talutav antihüpertensiivsete ravimite rühm patsientide poolt, kellel on kõige vähem kõrvaltoimeid.

AT1 retseptori antagonistid on hästi kombineeritud peaaegu kõigi antihüpertensiivsete ravimite rühmadega. Nende kombinatsioon koos.

Losartaan

See on esimene mittepeptiidne AT1 retseptori blokaator, millest sai selle antihüpertensiivsete ravimite klassi prototüüp. See on bensüülimidasooli derivaat, millel puudub agonistlik toime AT1 retseptorite suhtes, mis blokeerib 30 000 korda aktiivsemalt kui AT2 retseptorid. Losartaani poolväärtusaeg on lühike - 1,5-2,5 tundi Esimesel maksa läbimisel toimub losartaan metabolism, mille käigus moodustub aktiivne metaboliit EPX3174, mis on losartaanist 15-30 korda aktiivsem ja pikema poolväärtusajaga. eluiga - 6 kuni 9 tundi.losartaani bioloogiline toime tuleneb sellest metaboliidist. Sarnaselt losartaanile iseloomustab seda kõrge selektiivsus AT1 retseptorite suhtes ja agonisti aktiivsuse puudumine.

Losartaani suukaudne biosaadavus on ainult 33%. Selle eritumine toimub sapiga (65%) ja uriiniga (35%). Neerufunktsiooni kahjustus mõjutab ebaoluliselt ravimi farmakokineetikat, samas kui maksafunktsiooni häirete korral väheneb mõlema toimeaine kliirens ja suureneb nende kontsentratsioon veres.

Mõned autorid usuvad, et ravimi annuse suurendamine üle 50 mg päevas ei anna täiendavat antihüpertensiivset toimet, samas kui teised täheldasid vererõhu märkimisväärset langust, kui annust suurendati 100 mg-ni päevas. Annuse edasine suurendamine ei too kaasa ravimi efektiivsuse suurenemist.

Suured lootused pandi losartaani kasutamisele kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel. See põhines ELITE uuringu (1997) andmetel, kus losartaanravi (50 mg päevas) 48 nädala jooksul vähendas kroonilise südamepuudulikkusega patsientide surmaohtu 46%, võrreldes kaptopriiliga, mida manustati annuses 50 mg kolm korda. päev. Kuna see uuring viidi läbi suhteliselt väikese kontingendiga (722) patsienti, viidi läbi suurem uuring ELITE II (1992), mis hõlmas 3152 patsienti. Eesmärk oli uurida losartaani mõju kroonilise südamepuudulikkusega patsientide prognoosile. Selle uuringu tulemused aga ei kinnitanud optimistlikku prognoosi – kaptopriili ja losartaaniga ravitud patsientide suremus oli peaaegu sama.

Irbesartaan

Irbesartaan on väga spetsiifiline AT1 retseptori blokaator. Keemilise struktuuri poolest kuulub see imidasooli derivaatide hulka. Sellel on kõrge afiinsus AT1-retseptorite suhtes, selektiivsuselt 10 korda kõrgem kui losartaanil.

Irbesartaani antihüpertensiivse toime võrdlemisel annuses 150–300 mg päevas ja losartaani annuses 50–100 mg päevas täheldati, et 24 tundi pärast manustamist vähendas irbesartaan DBP-d oluliselt rohkem kui losartaan. Pärast 4-nädalast ravi suurendage annust, et saavutada DBP sihttase (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Paljudes uuringutes on kindlaks tehtud, et reniin-angiotensiini süsteemi aktiivsuse blokeerimisel on hüpertensiooni, diabeetilise nefropaatia ja proteinuuriaga patsientide neerudele kaitsev toime. See toime põhineb ravimite inaktiveerival toimel angiotensiin II intrarenaalsele ja süsteemsele toimele. Koos vererõhu süsteemse langusega, millel iseenesest on kaitsev toime, aitab angiotensiin II toime neutraliseerimine elundi tasandil vähendada eferentsete arterioolide resistentsust. See viib intraglomerulaarse rõhu languseni, millele järgneb proteinuuria vähenemine. Võib eeldada, et AT1 retseptori blokaatorite renoprotektiivne toime võib olla olulisem kui AKE inhibiitorite toime. AT1 retseptori blokaatorid toimivad selektiivselt AT1 retseptori tasemel, blokeerivad täielikumalt reniin-angiotensiini süsteemi neerukoes, kuna takistavad mis tahes päritoluga angiotensiin II mõju.

Mitmetes uuringutes on uuritud irbesartaani renoprotektiivset toimet hüpertensiooni ja proteinuuriaga II tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Ravim vähendas proteinuuria ja aeglustas glomeruloskleroosi protsesse.

Praegu viiakse läbi kliinilisi uuringuid irbesartaani renoprotektiivse toime uurimiseks diabeetilise nefropaatia ja hüpertensiooniga patsientidel. Üks neist, IDNT, uurib irbesartaani ja amlodipiini võrdlevat efektiivsust hüpertensiooni ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Telmisartaan

Telmisartaanil on AT1-retseptoreid inhibeeriv toime, mis on 6 korda suurem kui losartaanil. See on lipofiilne ravim, mille tõttu see tungib hästi kudedesse.

Telmisartaani antihüpertensiivse efektiivsuse võrdlus teiste kaasaegsete ravimitega näitab, et see ei jää kellelegi alla.

Telmisartaani toime on annusest sõltuv. Päevase annuse suurendamisega 20 mg-lt 80 mg-le kaasneb toime SBP-le kahekordne suurenemine, samuti DBP märkimisväärne vähenemine. Annuse suurendamine üle 80 mg ööpäevas ei anna täiendavat vererõhu langust.

Valsartaan

SBP ja DBP püsiv langus ilmneb pärast 2-4 nädalat regulaarset kasutamist, nagu ka teised AT1 retseptori blokaatorid. Mõju suurenemist täheldatakse 8 nädala pärast. Igapäevane vererõhu jälgimine näitab, et valsartaan ei riku normaalset ööpäevarütmi ja T / P indeks on erinevate allikate kohaselt 60–68%. Efektiivsus ei sõltu soost, vanusest ja rassist. Valsartaan ei ole antihüpertensiivse toime poolest halvem kui amlodipiin, hüdroklorotiasiid ja lisinopriil, ületades neid taluvuse osas.

1999. aastal alanud uuringus VALUE, mis hõlmas 14 400 hüpertensiooniga patsienti 31 riigist, võimaldab võrdlev hinnang valsartaani ja amlodipiini mõju tulemusnäitajatele otsustada, kas neil on riski mõjutamisel eeliseid, nagu suhteliselt uued ravimid. tüsistuste tekkimine hüpertensiooniga patsientidel võrreldes diureetikumidega jne.

Angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB) on uus ravimite klass, mis reguleerivad ja normaliseerivad vererõhku. Need ei ole efektiivsuselt madalamad kui sarnase toimespektriga ravimid, kuid erinevalt neist on neil üks vaieldamatu pluss - neil praktiliselt puuduvad kõrvaltoimed.

Kõige tavalisemad ravimirühmad on:

• sartaanid;
• angiotensiini retseptori antagonistid;
• angiotensiini retseptori blokaatorid.

Nende ravimite uurimine on praegu alles algusjärgus ja jätkub veel vähemalt 4 aastat. Angiotensiin 2 retseptori blokaatorite kasutamisel on mõned vastunäidustused.

Ravimite kasutamine raseduse ja imetamise ajal, hüperkaleemiaga, samuti raske neerupuudulikkuse ja kahepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel on vastuvõetamatu. Ärge kasutage neid ravimeid lastele.

Ravimite klassifikatsioon

Vastavalt nende keemilistele koostisosadele võib angiotensiini retseptori blokaatorid jagada 4 rühma:

• Telmisartaan. Tetrasooli mittebifenüülderivaat.
• Eprosartaan. Mitte-bifenüülnettetrasool.
• Valsartaan. Mittetsükliline ühend.
• Losartaan, kandesartaan, irbesartaan. See rühm kuulub tetrasooli bifenüülderivaatidesse.

Pikka aega on tehtud katseid reniin-angiotensiini süsteemi blokeerimiseks retseptori tasemel. 1972. aastal sünteesiti peptiidi angiotensiin II antagonist saralasiin, kuid see ei leidnud terapeutilist kasutamist lühikese poolväärtusaja, osalise agonistliku aktiivsuse ja intravenoosse manustamise vajaduse tõttu.

Esimese angiotensiini retseptorite mittepeptiidblokaatori loomise aluseks olid Jaapani teadlaste uuringud, kes said 1982. aastal andmeid imidasooli derivaatide võime kohta blokeerida AT1 retseptoreid. 1988. aastal sünteesis R. Timmermansi juhitud teadlaste rühm mittepeptiidse angiotensiin II antagonisti losartaani, millest sai uue antihüpertensiivsete ravimite rühma prototüüp. Seda on kliinikus kasutatud alates 1994. aastast.

Seejärel sünteesiti mitmeid AT1 retseptori blokaatoreid, kuid praegu on kliinilist kasutust leidnud vaid mõned ravimid. Need erinevad biosaadavuse, imendumistaseme, kudedes jaotumise, eliminatsioonikiiruse, aktiivsete metaboliitide olemasolu või puudumise poolest.

Näidustused AT1 retseptori blokaatorite kasutamiseks ja kõrvaltoimed

Angiotensiin 2 retseptori blokaatoreid soovitatakse kasutada järgmiste patoloogiatega patsientidel:

• Arteriaalne hüpertensioon. Hüpertensioon on sartaanide kasutamise peamine näidustus. Angiotensiini retseptori antagoniste taluvad patsiendid hästi ja neid saab võrrelda platseeboga. Praktiliselt ei põhjusta kontrollimatut hüpotensiooni. Samuti ei mõjuta need ravimid erinevalt beetablokaatoritest ainevahetusprotsesse ja seksuaalfunktsiooni, puudub arütmogeenne toime. Võrreldes angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ei põhjusta ARB-d praktiliselt köha ja angioödeemi, ei suurenda kaaliumi kontsentratsiooni veres. Angiotensiini retseptori blokaatorid põhjustavad patsientidel harva ravimitaluvust. Ravimi võtmise maksimaalne ja püsiv toime ilmneb kahe kuni nelja nädala pärast.
• Neerukahjustus (nefropaatia). See patoloogia on hüpertensiooni ja/või suhkurtõve tüsistus. Prognoosi paranemist mõjutab uriiniga eritunud valgu vähenemine, mis aeglustab neerupuudulikkuse teket. Hiljutised uuringud on näidanud, et ARA vähendab proteinuuriat (valgu eritumist uriiniga), kaitstes neere, kuid need tulemused pole veel täielikult tõestatud.
• Südamepuudulikkus. Selle patoloogia areng on tingitud reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest. Haiguse alguses parandab see südame aktiivsust, täites kompenseerivat funktsiooni. Haiguse arengu käigus toimub müokardi ümberkujundamine, mis lõpuks viib selle talitlushäireteni. Angiotensiini retseptori blokaatoritega ravi südamepuudulikkuse korral on tingitud asjaolust, et need on võimelised selektiivselt pärssima reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsust.

Lisaks on angiotensiini retseptori blokaatorite kasutamise näidustuste hulgas järgmised haigused:

• müokardiinfarkt;
• diabeetiline nefropaatia;
• metaboolne sündroom;
• kodade virvendus;

Praegu on AT1 retseptori blokaatorite kasutamise ainus näidustus hüpertensioon. Nende kasutamise otstarbekus LVH, kroonilise südamepuudulikkuse ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel on selgitamisel kliiniliste uuringute käigus.

Uue antihüpertensiivsete ravimite klassi eripära on platseeboga võrreldav hea taluvus. Nende kasutamise kõrvaltoimeid täheldatakse palju harvemini kui AKE inhibiitorite kasutamisel. Erinevalt viimastest ei kaasne angiotensiin II antagonistide kasutamisega bradükiniini kogunemine ja sellest tuleneva köha ilmnemine. Angioödeem on samuti palju harvem.

Sarnaselt AKE inhibiitoritega võivad need ravimid põhjustada reniinist sõltuvate hüpertensiooni vormide korral üsna kiiret vererõhu langust. Neerude neeruarterite kahepoolse ahenemisega patsientidel on võimalik neerufunktsiooni kahjustus. CRF -ga patsientidel on ravi ajal aldosterooni vabanemise pärssimise tõttu oht hüperkaleemia tekkeks.

AT1 retseptori blokaatorite kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud loote arenguhäirete ja loote surma tõttu.

Vaatamata ülalmainitud kõrvaltoimetele on AT1 retseptori blokaatorid kõige paremini talutavad antihüpertensiivsed ravimid patsientide seas, kellel on kõige vähem kõrvaltoimeid.

AT1 retseptori antagonistid on hästi kombineeritud peaaegu kõigi antihüpertensiivsete ravimite rühmadega. Eriti tõhus on nende kombinatsioon diureetikumidega.

Losartaan

See on esimene mittepeptiidne AT1 retseptori blokaator, millest sai selle antihüpertensiivsete ravimite klassi prototüüp. See on bensüülimidasooli derivaat, millel puudub agonistlik toime AT1 retseptorite suhtes, mis blokeerib 30 000 korda aktiivsemalt kui AT2 retseptorid. Losartaani poolväärtusaeg on lühike - 1,5-2,5 tundi.

Esimesel maksa läbimisel toimub losartaan metabolism, mille käigus moodustub aktiivne metaboliit EPX3174, mis on 15-30 korda aktiivsem kui losartaan ja mille poolväärtusaeg on pikem - 6 kuni 9 tundi.. Losartaani peamised bioloogilised toimed on tingitud sellest metaboliidist. Sarnaselt losartaanile iseloomustab seda kõrge selektiivsus AT1 retseptorite suhtes ja agonisti aktiivsuse puudumine.

Losartaani suukaudne biosaadavus on ainult 33%. Selle eritumine toimub sapiga (65%) ja uriiniga (35%). Neerufunktsiooni kahjustus mõjutab ebaoluliselt ravimi farmakokineetikat, samas kui maksafunktsiooni häirete korral väheneb mõlema toimeaine kliirens ja suureneb nende kontsentratsioon veres.

Mõned autorid usuvad, et ravimi annuse suurendamine üle 50 mg päevas ei anna täiendavat antihüpertensiivset toimet, samas kui teised täheldasid vererõhu märkimisväärset langust, kui annust suurendati 100 mg-ni päevas. Annuse edasine suurendamine ei too kaasa ravimi efektiivsuse suurenemist.

Losartaani kasutamisele kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel loodeti suuri lootusi. See põhines ELITE uuringu (1997) andmetel, kus losartaanravi (50 mg päevas) 48 nädala jooksul vähendas kroonilise südamepuudulikkusega patsientide surmaohtu 46%, võrreldes kaptopriiliga, mida manustati annuses 50 mg kolm korda. päev.

Kuna see uuring viidi läbi suhteliselt väikese kontingendiga (722) patsienti, viidi läbi suurem uuring ELITE II (1992), mis hõlmas 3152 patsienti. Eesmärk oli uurida losartaani mõju kroonilise südamepuudulikkusega patsientide prognoosile. Selle uuringu tulemused aga ei kinnitanud optimistlikku prognoosi - kaptopriili ja losartaaniga ravitud patsientide suremus oli peaaegu sama.

Irbesartaan

Irbesartaan on väga spetsiifiline AT1 retseptori blokaator. Keemilise struktuuri poolest kuulub see imidasooli derivaatide hulka. Sellel on kõrge afiinsus AT1-retseptorite suhtes, selektiivsuselt 10 korda kõrgem kui losartaanil.

Irbesartaani antihüpertensiivse toime võrdlemisel annuses 150–300 mg päevas ja losartaani annuses 50–100 mg päevas täheldati, et 24 tundi pärast manustamist vähendas irbesartaan DBP-d oluliselt rohkem kui losartaan. Pärast 4-nädalast ravi oli DBP sihttaseme ((amp) lt; 90 mm Hg) saavutamiseks vaja annust suurendada 53% irbesartaani saanud patsientidest ja 61% losartaani saanud patsientidest. Hüdroklorotiasiidi täiendav manustamine suurendas oluliselt irbesartaani antihüpertensiivset toimet kui losartaani.

Paljudes uuringutes on kindlaks tehtud, et reniin-angiotensiini süsteemi aktiivsuse blokeerimisel on hüpertensiooni, diabeetilise nefropaatia ja proteinuuriaga patsientide neerudele kaitsev toime. See toime põhineb ravimite inaktiveerival toimel angiotensiin II intrarenaalsele ja süsteemsele toimele.

Koos vererõhu süsteemse langusega, millel iseenesest on kaitsev toime, aitab angiotensiin II toime neutraliseerimine elundi tasandil vähendada eferentsete arterioolide resistentsust. See viib intraglomerulaarse rõhu languseni, millele järgneb proteinuuria vähenemine. Võib eeldada, et AT1 retseptori blokaatorite renoprotektiivne toime võib olla olulisem kui AKE inhibiitorite toime.

Mitmetes uuringutes on uuritud irbesartaani renoprotektiivset toimet hüpertensiooni ja proteinuuriaga II tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Ravim vähendas proteinuuria ja aeglustas glomeruloskleroosi protsesse.

Praegu viiakse läbi kliinilisi uuringuid irbesartaani renoprotektiivse toime uurimiseks diabeetilise nefropaatia ja hüpertensiooniga patsientidel. Üks neist, IDNT, uurib irbesartaani ja amlodipiini võrdlevat efektiivsust hüpertensiooni ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Telmisartaanil on AT1-retseptoreid inhibeeriv toime, mis on 6 korda suurem kui losartaanil. See on lipofiilne ravim, mille tõttu see tungib hästi kudedesse.

Telmisartaani antihüpertensiivse efektiivsuse võrdlus teiste kaasaegsete ravimitega näitab, et see ei jää kellelegi alla.

Telmisartaani toime on annusest sõltuv. Päevase annuse suurendamisega 20 mg-lt 80 mg-le kaasneb toime SBP-le kahekordne suurenemine, samuti DBP märkimisväärne vähenemine. Annuse suurendamine üle 80 mg ööpäevas ei anna täiendavat vererõhu langust.

Valsartaan

SBP ja DBP püsiv langus ilmneb pärast 2-4 nädalat regulaarset kasutamist, nagu ka teised AT1 retseptori blokaatorid. Mõju suurenemist täheldatakse 8 nädala pärast. Igapäevane vererõhu jälgimine näitab, et valsartaan ei riku normaalset ööpäevarütmi ja T / P indeks on erinevate allikate kohaselt 60–68%.

1999. aastal käivitatud uuringus VALUE, mis hõlmas 14 400 hüpertensiooniga patsienti 31 riigist, võimaldab võrdlev hinnang valsartaani ja amlodipiini mõju tulemusnäitajatele tõhususe kohta otsustada, kas neil, nagu suhteliselt uutel ravimitel, on Eelised riski mõjutamisel, tüsistuste teke hüpertensiooniga patsientidel võrreldes diureetikumide ja beetablokaatoritega.

Lisaefektid

Sartaanidel on järgmised täiendavad kliinilised toimed:

• arütmiline toime;
• närvisüsteemi rakkude kaitse;
• metaboolsed mõjud.

Blokaatorite võtmise kõrvaltoimed

Patsiendi keha talub angiotensiin 2 retseptori blokaatoreid hästi. Põhimõtteliselt ei ole neil ravimitel spetsiifilisi kõrvaltoimeid, erinevalt teistest sarnase toimega ravimirühmadest, kuid need võivad põhjustada allergilisi reaktsioone, nagu iga teine ​​ravim.

Väheste kõrvaltoimete hulgast võib märkida järgmist:

• pearinglus;
• peavalu;
• unetus;
• kõhuvalu;
• iiveldus;
• oksendada;
• kõhukinnisus.

Harvadel juhtudel võib patsient täheldada selliseid häireid:

• valulikud aistingud lihastes;
• liigesevalu;
• kehatemperatuuri tõus;
• ARVI sümptomite ilming (nohu, köha, kurguvalu).

Mõnikord on kõrvaltoimed urogenitaal- ja kardiovaskulaarsüsteemist.

Rakenduse funktsioonid

Angiotensiini retseptoreid blokeerivaid ravimeid toodetakse reeglina tablettidena, mida võib juua sõltumata toidu tarbimisest. Ravimi maksimaalne stabiilne kontsentratsioon saavutatakse pärast kahenädalast regulaarset manustamist. Kehast eritumise periood on vähemalt 9 tundi.

Angiotensiin 2 blokaatorid võivad toimespektri poolest erineda.

Hüpertensiooni ravikuur on 3 nädalat või rohkem, sõltuvalt individuaalsetest omadustest.

Lisaks alandab see ravim kusihappe kontsentratsiooni veres ja loputab naatriumvett kehast välja. Raviarst kohandab annust järgmiste näitajate alusel:

• Kombineeritud ravi, mis hõlmab selle ravimi kasutamist diureetikumidega, hõlmab mitte rohkem kui 25 mg kasutamist. päevas.
• Kõrvaltoimete, nagu peavalu, pearinglus, vererõhu langus, korral tuleb ravimi annust vähendada.
• Maksa- ja neerupuudulikkusega patsientidele määratakse ravim ettevaatusega ja väikestes annustes.

Ravim toimib ainult AT-1 retseptoritele, blokeerides need. Ühekordse annuse toime saavutatakse 2 tunni pärast. Selle määrab ainult raviarst, kuna on oht, et ravim võib kahjustada.

Ettevaatlik peab olema ravimi kasutamisel patsientidel, kellel on järgmised patoloogiad:

• Sapiteede ummistus. Ravim eritub organismist sapiga, seetõttu ei soovitata valsartaani kasutada patsientidel, kellel on selle organi töös häired.
• Renovaskulaarne hüpertensioon. Selle diagnoosiga patsientidel on vajalik seerumi uurea ja kreatiniini taseme jälgimine.
• Vee-soola ainevahetuse tasakaalustamatus. Sel juhul on selle rikkumise parandamine kohustuslik.

Tähtis! Valsartaani kasutamisel võivad patsiendil tekkida sellised sümptomid nagu köha, turse, kõhulahtisus, unetus, seksuaalfunktsiooni langus. Ravimi võtmise ajal on oht erinevate viirusnakkuste tekkeks.

Ravimit tuleb võtta ettevaatusega töö ajal, mis nõuab maksimaalset tähelepanu kontsentratsiooni.

Selle ravimi võtmise toime saavutatakse 3 tunni pärast. Pärast Ibersartaani võtmise kuuri lõppu taastub vererõhk süstemaatiliselt algsele väärtusele.

Erinevalt enamikust angiotensiini retseptori antagonistidest ei takista ibersartaan ateroskleroosi teket, kuna see ei mõjuta lipiidide metabolismi.

Tähtis! Ravim eeldab ööpäevast tarbimist samal ajal. Kui te jätate kohtumise vahele, ei ole soovitatav annust kahekordistada.

Ibersartaani võtmise kõrvaltoimed:

• peavalu;
• iiveldus;
• pearinglus;
• nõrkus.

Hüpertensiooni ravis on sellel kerge ja püsiv toime kogu päeva. Kui te lõpetate võtmise, ei täheldata järske rõhutõusu. Eprosartaani on ette nähtud isegi suhkurtõve korral, kuna see ei mõjuta veresuhkru taset. Ravimit võivad võtta ka neerukahjustusega patsiendid.

Eprosartaanil on järgmised kõrvaltoimed:

• köha;
• nohu;
• pearinglus;
• peavalu;
• kõhulahtisus;
• valu rinnus;
• hingeldus.

Kõrvaltoimed on tavaliselt lühiajalised ega vaja annuse kohandamist ega ravimi täielikku katkestamist.

Ravimit ei ole ette nähtud rasedatele naistele, imetamise ajal ja lastele. Eprosartaani ei määrata neeruarteri stenoosi ja primaarse hüperaldosteronismiga patsientidele.

Sartaanide seas kõige võimsam ravim. Tõrjub angiotensiin 2 ühendusest AT-1 retseptoritega. Seda võib määrata neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele, samas kui annus ei muutu. Kuid mõnel juhul võib see isegi väikestes annustes põhjustada hüpotensiooni.

Telmisartaan on vastunäidustatud järgmiste häiretega patsientidele:

• primaarne aldosteronism;
• rasked maksa- ja neerufunktsiooni häired.

Ärge määrake ravimit raseduse ja imetamise ajal, samuti lastele ja noorukitele.

Telmisartaani kasutamise kõrvaltoimed on järgmised:

• düspepsia;
• kõhulahtisus;
• angioödeem;
• seljavalu;
• lihasvalu;
• nakkushaiguste areng.

Telmisartaan kuulub ravimite rühma, mis toimivad akumulatsiooni teel. Rakenduse maksimaalset toimet saab saavutada pärast kuu aega kestnud regulaarset ravimi kasutamist. Seetõttu on oluline mitte kohandada annust ise esimestel vastuvõtunädalatel.

Hoolimata asjaolust, et angiotensiini retseptoreid blokeerivatel ravimitel on minimaalsed vastunäidustused ja kõrvaltoimed, tuleb neid võtta ettevaatlikult, kuna neid ravimeid uuritakse endiselt. Õige annuse kõrge vererõhu raviks patsiendil võib määrata ainult raviarst, kuna enesega ravimine võib põhjustada soovimatuid tagajärgi.

Hüpertensiooni ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega

Algselt töötati sartaanid välja hüpertensiooni ravimitena. Arvukad uuringud on näidanud, et need alandavad vererõhku umbes sama tugevalt kui teised suuremad hüpertensioonipillide klassid. Angiotensiin II retseptori blokaatorid, kui neid võetakse 1 kord päevas, alandavad vererõhku ühtlaselt 24 tunni jooksul.

Lugege hüpertensiooniga seotud haiguste ravi kohta:

• 
  Südame isheemia
• 
  Müokardiinfarkt
• 
  Südamepuudulikkus
• 
  Diabeet

Selle rühma ravimitega vererõhu alandamise efektiivsus sõltub reniin-angiotensiini süsteemi esialgsest aktiivsusest. Need toimivad kõige tugevamalt patsientidel, kelle reniini aktiivsus vereplasmas on kõrge. Seda saate kontrollida vereanalüüsiga. Kõigil angiotensiin II retseptori blokaatoritel on pikaajaline vererõhku langetav toime, mis kestab 24 tundi.

Olemasolevad kliinilised vaatlused näitavad, et angiotensiini retseptori blokaatorite pikaajalisel kasutamisel (kaks aastat või kauem) ei teki nende toimest sõltuvust. Ravi katkestamine ei too kaasa vererõhu "tagasilöögi" tõusu. Angiotensiin II retseptori blokaatorid ei alanda vererõhku, kui see on normi piires.

Angiotensiini retseptori antagonistid mitte ainult ei alanda vererõhku, vaid parandavad ka neerufunktsiooni diabeetilise nefropaatia korral, põhjustavad vasaku vatsakese hüpertroofia regressiooni ja parandavad südamepuudulikkuse näitajaid. Viimastel aastatel on kirjanduses olnud arutelu nende tablettide võime üle suurendada surmaga lõppeva müokardiinfarkti riski.

Kui patsientidele määratakse ainult üks sartaanirühma ravim, on efektiivsus 56–70% ja kui seda kombineerida teiste ravimitega, kõige sagedamini diureetikumidega diklotiasiid (hüdroklotiasiid, hüpotiasiid) või indapamiidiga, suureneb efektiivsus 80–85. %. Juhime tähelepanu sellele, et tiasiiddiureetikumid mitte ainult ei tugevda, vaid ka pikendavad angiotensiin II retseptori blokaatorite toimet vererõhu alandamiseks.

Venemaal registreeritud ja kasutatavad angiotensiini retseptori antagonistid (aprill 2010)

Narkootikum	Ärinimi	Tootja	Tablettide annus, mg
Losartaan	Kozaar	Merck	50, 100
Losartaanhüpotiasiid	Gizaar		50 12,5
Losartaanhüpotiasiid	Gizaar forte		100 12,5
Losartaan	Lorista	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Losartaanhüpotiasiid	Lorista N		50 12,5
Losartaanhüpotiasiid	Lorista ND		100 12,5
Losartaan	Lozap	Zentiva	12,5, 50
Losartaanhüpotiasiid	Lozap pluss		50 12,5
Losartaan	Presartaan	IPKA	25, 50
Losartaan	Vasotenz	Actavis	50, 100
Valsartaan	Diovan	Novartis	40, 80, 160, 320
Valsartaanhüpotiasiid	Kaas-Diovan		80 12,5, 160 12,5,
Amlodipiinvalsartaan	Exforge		5(10) 80(160)
Amlodipiinvalsartaanhüdroklorotiasiid	Co-Exforge		5 160 12,5, 10 160 12,5
Valsartaan	Valsacor	KRKA	40, 80, 160
Kandesartaan	Atacand	AstraZeneca	8, 16, 32
Kandesartaanhüpotiasiid	Atacand pluss		16 12,5
Eprosartaan	Teveten	Solvay Pharmaceuticals	400, 600
Eprosartaanhüpotiasiid	Teveten pluss		600 12,5
Irbersartaan	Aprovel	Sanofi	150, 300
Irbesartaanhüpotiasiid	Coaprovel		150 12,5, 300 12,5
Mikardis	Boehringer Ingelheim	40, 80
Telmisarnaathüpotiasiid		Mikardis pluss	40 12,5, 80 12,5

Sartaanid erinevad oma keemilise struktuuri ja toime poolest patsiendi kehale. Sõltuvalt aktiivse metaboliidi olemasolust jagatakse need eelravimiteks (losartaan, kandesartaan) ja toimeaineteks (valsartaan, irbesartaan, telmisartaan, eprosartaan).

	Toidu mõju	Eritumine organismist neerude/maksa kaudu,%	Annustamine, mg tableti kohta	Algannus, mg	Säilitusannus, mg
Valsartaan	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Irbesartaan	Ei	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Kandesartaan	Ei	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Losartaan	minimaalselt	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	Ei	1/99	40, 80	40	40-80
Eprosartaan	Ei	30/70	200, 300, 400	60	600-800

• südamepuudulikkus;
• ülekantud müokardiinfarkt;
• diabeetiline nefropaatia;
• proteinuuria / mikroalbuminuuria;
• südame vasaku vatsakese hüpertroofia;
• kodade virvendus;
• metaboolne sündroom;
• AKE inhibiitorite talumatus.

Sartaanide ja AKE inhibiitorite erinevus seisneb selles, et nende kasutamisel veres ei tõuse põletikuliste reaktsioonidega seotud valkude tase. See väldib soovimatuid kõrvalreaktsioone, nagu köha ja angioödeem.

2000. aastatel viidi lõpule tõsised uuringud, mis kinnitasid, et angiotensiini retseptori antagonistidel on võimas toime siseorganite kaitsmisel hüpertensioonist tingitud kahjustuste eest. Sellest tulenevalt on patsientidel südame-veresoonkonna haiguste prognoos paranenud. Patsientidel, kellel on kõrge südameinfarkti ja insuldi risk, väheneb kardiovaskulaarse õnnetuse tõenäosus.

Aastatel 2001–2008 laienesid Euroopa hüpertensiooni ravi kliinilistes juhistes angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamise näidustused pidevalt. Kuiv köha ja AKE inhibiitorite talumatus ei ole pikka aega olnud ainus näidustus nende määramiseks. Uuringud LIFE, SCOPE ja VALUE toetavad sartaanide kasutamist südame-veresoonkonna haiguste korral, samas kui IDNT ja RENAAL uuringud toetavad neeruprobleeme.

Sartaanide kombinatsioon diureetikumidega

Angiotensiin II retseptori blokaatoreid määratakse sageli koos diureetikumidega, eriti diklotiasiidiga (hüdroklorotiasiid). Ametlikult tunnustatakse, et see kombinatsioon on hea rõhu alandamiseks ja seda on soovitatav kasutada. Sartaanid koos diureetikumidega toimivad ühtlaselt ja kaua. Soovitud vererõhu tase on saavutatav 80–90% patsientidest.

Sartaanide ja diureetikumide fikseeritud kombinatsiooni sisaldavate tablettide näited:

• Atacand plus - kandesartaan 16 mg; hüdroklorotiasiid 12,5 mg;
• Co-diovan - valsartaan 80 mg; hüdroklorotiasiid 12,5 mg;
• Lorista N / ND - losartaan 50/100 mg hüdroklorotiasiid 12,5 mg;
• Mikardis pluss - telmisartaan 80 mg hüdroklorotiasiid 12,5 mg;
• Teveten plus - eprosartaan 600 mg hüdroklorotiasiid 12,5 mg.

Praktika näitab, et kõik need ravimid alandavad tõhusalt vererõhku ja kaitsevad ka patsientide siseorganeid, vähendades südameataki, insuldi ja neerupuudulikkuse tõenäosust. Lisaks tekivad kõrvaltoimed väga harva. Siiski tuleb meeles pidada, et pillide võtmise mõju suureneb aeglaselt, järk-järgult.

2000. aastal avaldati CARLOSe uuringu tulemused (Candesartan / HCTZ versus Losartan / HCTZ). Selles osales 160 2.–3. astme hüpertensiooniga patsienti. 81 neist võtsid kandesartanddiklotiasiidi, 79 - losartaandiklotiasiidi. Selle tulemusena leiti, et kombinatsioon kandesartaaniga alandab vererõhku rohkem ja kestab kauem.

Kuidas angiotensiin II retseptori blokaatorid toimivad südamelihasele

Angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamisel tekkiva vererõhu langusega ei kaasne südame löögisageduse kiirenemist. Eriti oluline on reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsuse blokeerimine otse müokardis ja veresoonte seinas, mis aitab kaasa südame ja veresoonte hüpertroofia taandarengule.

Angiotensiin II retseptori blokaatorite mõju hüpertroofia ja müokardi remodelleerumise protsessidele on terapeutilise tähtsusega isheemilise ja hüpertensiivse kardiomüopaatia, samuti südame isheemiatõvega patsientide kardioskleroosi ravis. Angiotensiin II retseptori blokaatorid neutraliseerivad ka angiotensiin II osalemist aterogeneesi protsessides, vähendades südame veresoonte aterosklerootilist kahjustust.

Angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamise näidustused (2009)

Indeks	Losartaan	Valsartaan	Kandesartaan	Irbesartaan	Olmesartaan	Eprosartaan
Arteriaalne hüpertensioon
Hüpertensiooni ja vasaku vatsakese müokardi hüpertroofiaga patsiendid
Nefropaatia (neerukahjustus) II tüüpi diabeediga patsientidel
Krooniline südamepuudulikkus
Patsiendid, kellel on olnud müokardiinfarkt

Kuidas need pillid neerudele mõjuvad

Neer on hüpertensiooni sihtorgan, mille talitlust mõjutavad oluliselt angiotensiin II retseptori blokaatorid. Tavaliselt vähendavad need valgu eritumist uriiniga (proteinuuria) inimestel, kellel on hüpertensiivne ja diabeetiline nefropaatia (neerukahjustus). Siiski tuleb meeles pidada, et ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel võivad need ravimid põhjustada plasma kreatiniinitaseme tõusu ja ägedat neerupuudulikkust.

Angiotensiin II retseptori blokaatoritel on mõõdukas natriureetiline toime (sunnides keha vabanema soolast uriiniga), kuna nad pärsivad naatriumi tagasiimendumist proksimaalses tuubulis, samuti inhibeerivad aldosterooni sünteesi ja vabanemist. Aldosterooni poolt vahendatud naatriumi reabsorptsiooni vähenemine vereringesse distaalses tuubulis aitab kaasa mõningasele diureetilisele toimele.

Teise rühma hüpertensioonivastastel ravimitel - AKE inhibiitoritel - on tõestatud võime kaitsta neere ja pärssida neerupuudulikkuse teket patsientidel. Rakendamise kogemuse kogunedes ilmnesid aga nende eesmärgiga seotud probleemid. 5-25%-l patsientidest tekib kuiv köha, mis võib olla nii valus, et nõuab ravi katkestamist. Mõnikord tekib angioödeem.

Samuti peavad nefroloogid erilist tähtsust spetsiifilistele neerutüsistustele, mis mõnikord arenevad AKE inhibiitorite võtmise ajal. See on glomerulaarfiltratsiooni kiiruse järsk langus, millega kaasneb kreatiniini ja kaaliumi taseme tõus veres. Selliste komplikatsioonide risk suureneb patsientidel, kellel on diagnoositud neeruarterite ateroskleroos, kongestiivne südamepuudulikkus, hüpotensioon ja vähenenud vere maht (hüpovoleemia).

Miks valida angiotensiin II retseptori blokaatorid?

Nagu teate, on hüpertensiooni raviks 5 peamist ravimite klassi, mis alandavad vererõhku ligikaudu samal viisil. Loe lähemalt artiklist "Hüpertensiooni ravimid: mis need on". Kuna ravimite võimsus on veidi erinev, valib arst ravimi sõltuvalt sellest, kuidas see mõjutab ainevahetust, kui hästi vähendab südameinfarkti, insuldi, neerupuudulikkuse ja teiste hüpertensiooni tüsistuste riski.

Angiotensiin II retseptori blokaatorite kõrvaltoimete esinemissagedus on platseeboga võrreldes ainulaadselt väike. Nende "sugulasi" - AKE inhibiitoreid - iseloomustavad sellised kõrvaltoimed nagu kuiv köha ja isegi angioödeem. Sartaanide väljakirjutamisel on nende probleemide oht minimaalne. Samuti mainime, et võime vähendada kusihappe kontsentratsiooni veres eristab losartaani soodsalt teistest sartaanidest.

Alarühmade ettevalmistused välistatud... Lülitage sisse

Kirjeldus

Angiotensiin II retseptori antagonistid ehk AT 1 retseptori blokaatorid on üks uutest antihüpertensiivsete ravimite rühmadest. See kombineerib ravimeid, mis moduleerivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) toimimist interaktsiooni kaudu angiotensiini retseptoritega.

RAAS mängib olulist rolli vererõhu regulatsioonis, arteriaalse hüpertensiooni ja kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) patogeneesis, aga ka mitmetes teistes haigustes. Angiotensiinid (alates angio- veresoonte ja tensio- pinge) - peptiidid, mis moodustuvad organismis angiotensinogeenist, mis on vereplasma glükoproteiin (alfa-2-globuliin), sünteesitakse maksas. Reniini (ensüüm, mis moodustub neerude juxtaglomerulaarses aparaadis) mõjul hüdrolüüsitakse angiotensinogeenpolüpeptiid, millel ei ole survestavat toimet, moodustades angiotensiin I, bioloogiliselt mitteaktiivse dekapeptiidi, mis on kergesti alluv edasistele muutustele. Kopsudes moodustuva angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) toimel muudetakse angiotensiin I oktapeptiidiks - angiotensiin II-ks, mis on väga aktiivne endogeenne pressorühend.

Angiotensiin II on RAAS-i peamine efektorpeptiid. Sellel on tugev vasokonstriktorefekt, see suurendab OPSS-i ja põhjustab vererõhu kiiret tõusu. Lisaks stimuleerib see aldosterooni sekretsiooni ning kõrgetes kontsentratsioonides suurendab antidiureetilise hormooni sekretsiooni (suurenenud naatriumi ja vee reabsorptsioon, hüpervoleemia) ning põhjustab sümpaatilise aktivatsiooni. Kõik need mõjud aitavad kaasa hüpertensiooni tekkele.

Angiotensiin II metaboliseerub kiiresti (poolväärtusaeg - 12 minutit) aminopeptidaas A osalusel, moodustades angiotensiin III ja seejärel aminopeptidaas N - angiotensiin IV mõjul, millel on bioloogiline aktiivsus. Angiotensiin III stimuleerib aldosterooni tootmist neerupealiste poolt, omab positiivset inotroopset toimet. Angiotensiin IV on arvatavasti seotud hemostaasi reguleerimisega.

Teadaolevalt esineb lisaks süsteemse verevoolu RAAS-ile, mille aktiveerumine toob kaasa lühiajalisi mõjusid (sh nt vasokonstriktsioon, vererõhu tõus, aldosterooni sekretsioon), lokaalseid (koe) RAAS-e erinevates organites ja koed, sh. südames, neerudes, ajus, veresoontes. Koe RAAS suurenenud aktiivsus määrab angiotensiin II pikaajalise toime, mis avaldub struktuursetes ja funktsionaalsetes muutustes sihtorganites ning viib selliste patoloogiliste protsesside tekkeni nagu müokardi hüpertroofia, müofibroos, ajuveresoonte aterosklerootilised kahjustused, neerukahjustus , jne.

Nüüd on näidatud, et lisaks AKE-sõltuvale angiotensiin I angiotensiin II-ks muundamise rajale on inimestel ka alternatiivseid teid, mis hõlmavad kümaase, katepsiin G, toniini ja teisi seriini proteaase. Kümaasid ehk kümotrüpsiinitaolised proteaasid on glükoproteiinid molekulmassiga umbes 30 000. Kimaasid on angiotensiin I suhtes kõrge spetsiifilisusega. Erinevates elundites ja kudedes domineerivad kas AKE-sõltuvad või alternatiivsed angiotensiin II moodustumise teed. Seega leiti inimese müokardi koest südame seriinproteaas, selle DNA ja mRNA. Veelgi enam, suurim kogus seda ensüümi sisaldub vasaku vatsakese müokardis, kus kümaasi rada moodustab enam kui 80%. Kemaasist sõltuv angiotensiin II moodustumine domineerib müokardi interstitsiumis, adventitsiumis ja vaskulaarses keskkonnas, samas kui AKE-sõltuv - vereplasmas.

Angiotensiin II saab moodustada ka otse angiotensinogeenist reaktsioonide abil, mida katalüüsivad koe plasminogeeni aktivaator, tooniin, katepsiin G jne.

Arvatakse, et alternatiivsete radade aktiveerimine angiotensiin II moodustamiseks mängib olulist rolli kardiovaskulaarse ümberehituse protsessides.

Angiotensiin II, nagu ka teiste bioloogiliselt aktiivsete angiotensiinide, füsioloogiline toime realiseerub raku tasandil spetsiifiliste angiotensiini retseptorite kaudu.

Praeguseks on kindlaks tehtud mitmete angiotensiini retseptorite alatüüpide olemasolu: AT 1, AT 2, AT 3 ja AT 4 jne.

Inimestel on identifitseeritud ja kõige põhjalikumalt uuritud kaks membraaniga seotud G-valguga seotud angiotensiin II retseptorite alatüüpi – alatüübid AT 1 ja AT 2.

AT 1 -retseptorid paiknevad erinevates organites ja kudedes, peamiselt veresoonte silelihastes, südames, maksas, neerupealiste koores, neerudes, kopsudes, mõnes ajupiirkonnas.

Enamikku angiotensiin II füsioloogilistest mõjudest, sealhulgas ebasoodsatest, vahendavad AT 1 retseptorid:

Arteriaalne vasokonstriktsioon, sh. neeruglomerulite (eriti eferentse) arterioolide vasokonstriktsioon, suurenenud hüdrauliline rõhk neeru glomerulites,

Suurenenud naatriumi reabsorptsioon proksimaalsetes neerutuubulites,

aldosterooni sekretsioon neerupealiste koore poolt,

Vasopressiini, endoteliin-1 sekretsioon

Renini vabastamine

Norepinefriini suurenenud vabanemine sümpaatilistest närvilõpmetest, sümpaatilise-neerupealise süsteemi aktiveerimine,

Veresoonte silelihasrakkude proliferatsioon, intima hüperplaasia, kardiomüotsüütide hüpertroofia, veresoonte ja südame remodelleerumisprotsesside stimuleerimine.

Arteriaalse hüpertensiooni korral RAAS-i ülemäärase aktiveerimise taustal aitavad AT1 retseptorite poolt vahendatud angiotensiin II toimed otseselt või kaudselt kaasa vererõhu tõusu. Lisaks kaasneb nende retseptorite stimuleerimisega angiotensiin II kahjulik mõju kardiovaskulaarsüsteemile, sealhulgas müokardi hüpertroofia teke, arterite seinte paksenemine jne.

AT 2 retseptorite poolt vahendatud angiotensiin II mõju on avastatud alles viimastel aastatel.

Suur hulk AT 2 retseptoreid leidub loote kudedes (sh ajus). Sünnitusjärgsel perioodil väheneb AT 2 retseptorite arv inimese kudedes. Eksperimentaalsed uuringud, eriti hiirtega, kus AT 2 retseptoreid kodeeriv geen oli häiritud, viitavad nende osalemisele kasvu- ja küpsemisprotsessides, sealhulgas rakkude proliferatsioonis ja diferentseerumises, embrüonaalsete kudede arengus ja uurimusliku käitumise kujunemises.

AT 2 retseptoreid leidub südames, veresoontes, neerupealistes, neerudes, osades ajupiirkondades, suguelundites, sh. emakas, atresiseeritud munasarja folliikulites, samuti nahahaavades. On näidatud, et AT 2 retseptorite arv võib suureneda koekahjustuse (sh veresoonte), müokardiinfarkti ja südamepuudulikkuse korral. Eeldatakse, et need retseptorid võivad olla seotud kudede regenereerimise ja programmeeritud rakusurma (apoptoosi) protsessidega.

Hiljutised uuringud näitavad, et AT 2 retseptorite vahendatud angiotensiin II kardiovaskulaarsed toimed on vastupidised AT 1 retseptorite ergastamisest tulenevatele mõjudele ja on suhteliselt nõrgad. AT 2 retseptorite stimuleerimisega kaasneb vasodilatatsioon, rakkude kasvu pärssimine, sh. rakkude proliferatsiooni pärssimine (vaskulaarseina endoteeli- ja silelihasrakud, fibroblastid jne), kardiomüotsüütide hüpertroofia pärssimine.

II tüüpi angiotensiin II retseptorite (AT 2) füsioloogiline roll inimestel ja nende seos kardiovaskulaarse homöostaasiga ei ole praegu täielikult teada.

Sünteesitud on väga selektiivsed AT2 retseptorite antagonistid (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), mida kasutatakse RAAS -i eksperimentaalsetes uuringutes.

Teised angiotensiini retseptorid ja nende roll inimestel ja loomadel on halvasti mõistetavad.

AT 1 retseptorite alatüübid - AT 1a ja AT 1b, mis erinevad afiinsuse poolest angiotensiin II peptiidagonistide suhtes (neid alatüüpe inimestel ei leitud) eraldati roti mesangiumi rakukultuurist. Rottide platsentast eraldati AT 1c retseptori alatüüp, mille füsioloogiline roll pole veel selge.

Angiotensiin II suhtes afiinsusega AT 3 retseptoreid leidub neuronite membraanidel, nende funktsioon on teadmata. AT 4 retseptoreid leidub endoteelirakkudel. Nende retseptoritega suheldes stimuleerib angiotensiin IV 1. tüüpi plasminogeeni aktivaatori inhibiitori vabanemist endoteelist. AT 4 retseptoreid leidub ka neuronite membraanidel, sh. hüpotalamuses, arvatavasti ajus, vahendavad nad kognitiivseid funktsioone. Lisaks angiotensiin IV -le on angiotensiin III -l ka tropism AT4 -retseptorite suhtes.

RAAS-i pikaajalised uuringud ei paljastanud mitte ainult selle süsteemi tähtsust homöostaasi reguleerimisel, kardiovaskulaarse patoloogia kujunemisel, mõju sihtorganite funktsioonidele, millest olulisemad on süda, veresooned, neerud. ja aju, kuid viisid ka ravimite loomiseni, tegutsedes sihipäraselt RAAS -i üksikute seoste alusel.

Angiotensiini retseptoreid blokeerivate ravimite loomise teaduslikuks aluseks oli angiotensiin II inhibiitorite uurimine. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et angiotensiin II antagonistid, mis on võimelised blokeerima selle teket või toimet ja seega vähendama RAAS-i aktiivsust, on angiotensinogeeni moodustumise inhibiitorid, reniini sünteesi inhibiitorid, AKE moodustumise või aktiivsuse inhibiitorid, antikehad, angiotensiini retseptorite antagonistid, sealhulgas sünteetilised mittepeptiidsed ühendid, mis blokeerivad spetsiifiliselt AT 1 retseptoreid jne.

Esimene angiotensiin II retseptorite blokeerija, mis võeti ravipraktikasse 1971. aastal, oli saralasiin, peptiidühend, mis on struktuurilt sarnane angiotensiin II-ga. Saralasiin blokeeris angiotensiin II survestava toime ja alandas perifeersete veresoonte toonust, vähendas aldosterooni sisaldust plasmas ja alandas vererõhku. Kuid 70ndate keskpaigaks näitas saralasiini kasutamise kogemus, et sellel on osalise agonisti omadused ja see annab mõnel juhul halvasti prognoositava toime (ülemäärase hüpotensiooni või hüpertensiooni kujul). Samal ajal ilmnes hea hüpotensiivne toime tingimustes, mis olid seotud kõrge reniini tasemega, samas kui angiotensiin II madala taseme või kiire vererõhu süstimise taustal tõusis. Agonistlike omaduste olemasolu, samuti sünteesi keerukuse ja parenteraalse manustamise vajaduse tõttu ei ole saralasiini laialdast praktilist kasutust leidnud.

90ndate alguses sünteesiti esimene mittepeptiidne AT1-retseptorite selektiivne antagonist, mis oli efektiivne suukaudsel manustamisel - losartaan, mida on antihüpertensiivse ainena kasutatud.

Praegu on maailma meditsiinipraktikas kasutusel või kliinilistes uuringutes mitmeid sünteetilisi mittepeptiidselektiivseid AT 1 -blokaatoreid – valsartaan, irbesartaan, kandesartaan, losartaan, telmisartaan, eprosartaan, olmesartaanmedoksomiil, asilsartaanmedoksomiil, zolartaansartaan Venemaa, tasasolartaan, ).

Angiotensiin II retseptori antagoniste on mitu klassifikatsiooni: keemilise struktuuri, farmakokineetiliste omaduste, retseptoritega seondumise mehhanismi jne järgi.

Keemilise struktuuri järgi võib mittepeptiidsed AT 1 retseptori blokaatorid jagada kolme põhirühma:

Tetrasooli bifenüülderivaadid: losartaan, irbesartaan, kandesartaan, valsartaan, tasosartaan;

Bifenüüli mittetetrasoolühendid – telmisartaan;

Mitte-fenüül-mittetetrasoolühendid – eprosartaan.

Farmakoloogilise aktiivsuse järgi jagatakse AT1 retseptori blokaatorid aktiivseteks ravimvormideks ja eelravimiteks. Seega on valsartaanil, irbesartaanil, telmisartaanil, eprosartaanil endal farmakoloogiline toime, samas kui kandesartaantsileksetiil muutub aktiivseks alles pärast metaboolseid muutusi maksas.

Lisaks erinevad AT1-blokaatorid sõltuvalt aktiivsete metaboliitide olemasolust või puudumisest. Aktiivseid metaboliite leidub losartaanis ja tasosartaanis. Näiteks losartaani aktiivne metaboliit EXP-3174 on tugevama ja pikaajalisema toimega kui losartaan (farmakoloogilise aktiivsuse poolest ületab EXP-3174 losartaani 10-40 korda).

Retseptoritega seondumise mehhanismi järgi jagunevad AT 1 retseptori blokaatorid (nagu ka nende aktiivsed metaboliidid) konkureerivateks ja mittekonkureerivateks angiotensiin II antagonistideks. Seega seostuvad losartaan ja eprosartaan pöörduvalt AT 1 retseptoritega ja on konkureerivad antagonistid (st teatud tingimustel, näiteks angiotensiin II taseme tõusuga vastuseks BCC vähenemisele, võivad nad seondumiskohtadest välja tõrjuda ), samas kui valsartaan, irbesartaan, kandesartaan, telmisartaan ja losartaani EXP-3174 aktiivne metaboliit toimivad mittekonkureerivate antagonistidena ja seonduvad pöördumatult retseptoritega.

Sellesse rühma kuuluvate ravimite farmakoloogiline toime on tingitud angiotensiin II kardiovaskulaarsete mõjude kõrvaldamisest, sh. vasopressor.

Arvatakse, et angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivne toime ja muud farmakoloogilised toimed realiseeruvad mitmel viisil (üks otsene ja mitu kaudset).

Selle rühma ravimite peamine toimemehhanism on seotud AT 1 -retseptorite blokeerimisega. Kõik need on väga selektiivsed AT1 retseptori antagonistid. On näidatud, et nende afiinsus AT 1 suhtes ületab AT 2 retseptorite afiinsust 1000 korda: losartaani ja eprosartaani suhtes rohkem kui 1000 korda, telmisartaani puhul üle 3 tuhande, irbesartaani suhtes 8,5 tuhat, losartaani aktiivse metaboliidi EXP. -3174 ja kandesartaan - 10 tuhat korda, olmesartaan - 12,5 tuhat korda, valsartaan - 20 tuhat korda.

AT 1 retseptorite blokaad takistab nende retseptorite poolt vahendatud angiotensiin II toime arengut, mis hoiab ära angiotensiin II negatiivse mõju veresoonte toonusele ja millega kaasneb vererõhu tõus. Nende ravimite pikaajaline kasutamine põhjustab angiotensiin II proliferatiivse toime nõrgenemist veresoonte silelihasrakkudele, mesangiaalrakkudele, fibroblastidele, kardiomüotsüütide hüpertroofia vähenemist jne.

On teada, et neerude juxtaglomerulaarse aparaadi rakkude AT 1 -retseptorid osalevad reniini vabanemise reguleerimise protsessis (vastavalt negatiivse tagasiside põhimõttele). AT 1 retseptorite blokaad põhjustab reniini aktiivsuse kompenseerivat suurenemist, angiotensiin I, angiotensiin II jne tootmise suurenemist.

Angiotensiin II suurenenud sisalduse tingimustes AT 1 retseptorite blokeerimise taustal avalduvad selle peptiidi kaitsvad omadused, mis realiseeruvad AT 2 retseptorite stimuleerimise kaudu ja väljenduvad vasodilatatsioonis, proliferatiivsete protsesside aeglustumises jne. .

Lisaks tekib angiotensiinide I ja II suurenenud taseme taustal angiotensiin- (1-7). Angiotensiin- (1-7) moodustub angiotensiin I-st ​​neutraalse endopeptidaasi toimel ja angiotensiin II-st prolüülendopeptidaasi toimel ning on teine ​​RAAS-i efektorpeptiid, millel on vasodilateeriv ja natriureetiline toime. Angiotensiin- (1-7) toime on vahendatud niinimetatud, seni tuvastamata AT x retseptorite kaudu.

Hiljutised uuringud hüpertensiooni endoteeli düsfunktsiooni kohta näitavad, et angiotensiini retseptori blokaatorite kardiovaskulaarsed toimed võivad olla seotud ka endoteeli modulatsiooniga ja mõjuga lämmastikoksiidi (NO) tootmisele. Saadud eksperimentaalsed andmed ja üksikute kliiniliste uuringute tulemused on üsna vastuolulised. Võib-olla suureneb AT 1 retseptorite blokeerimise taustal endoteelist sõltuv süntees ja lämmastikoksiidi vabanemine, mis aitab kaasa vasodilatatsioonile, trombotsüütide agregatsiooni vähenemisele ja rakkude proliferatsiooni vähenemisele.

Seega võimaldab AT 1 retseptorite spetsiifiline blokaad väljendunud antihüpertensiivset ja organoprotektiivset toimet. AT 1 retseptorite blokeerimise taustal inhibeeritakse angiotensiin II (ja angiotensiin III, millel on afiinsus angiotensiin II retseptorite suhtes) kahjulik mõju südame-veresoonkonna süsteemile ja avaldub eeldatavasti selle kaitsev toime (stimuleerides AT 2 retseptorid) ja toime arendab ka angiotensiin- (1-7) AT x-retseptorite stimuleerimise kaudu. Kõik need toimed aitavad kaasa vasodilatatsioonile ja angiotensiin II proliferatiivse toime nõrgenemisele seoses veresoonte ja südamerakkudega.

AT 1 retseptorite antagonistid võivad tungida läbi hematoentsefaalbarjääri ja pärssida sümpaatilise närvisüsteemi vahendajate protsesside aktiivsust. Blokeerides kesknärvisüsteemi sümpaatiliste neuronite presünaptilisi AT 1 retseptoreid, pärsivad nad norepinefriini vabanemist ja vähendavad veresoonte silelihaste adrenergiliste retseptorite stimulatsiooni, mis viib vasodilatatsioonini. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et see täiendav veresooni laiendava toime mehhanism on iseloomulikum eprosartaanile. Andmed losartaani, irbesartaani, valsartaani jt toime kohta sümpaatilisele närvisüsteemile (mis väljendus terapeutilisi annuseid ületavate annuste korral) on väga vastuolulised.

Kõik AT 1 retseptori blokaatorid toimivad järk-järgult, antihüpertensiivne toime areneb sujuvalt, mitme tunni jooksul pärast ühekordse annuse võtmist ja kestab kuni 24 tundi. Regulaarsel kasutamisel saavutatakse väljendunud terapeutiline toime tavaliselt 2-4 nädala pärast (kuni 6 nädalat) ravi.

Selle rühma ravimite farmakokineetika omadused muudavad nende kasutamise patsientidele mugavaks. Neid ravimeid võib võtta koos toiduga või ilma. Hea hüpotensiivse toime saavutamiseks päeva jooksul piisab ühest annusest. Need on võrdselt tõhusad erineva soo ja vanusega patsientidel, sealhulgas üle 65-aastastel patsientidel.

Kliinilised uuringud näitavad, et kõigil angiotensiini retseptori blokaatoritel on kõrge antihüpertensiivne ja väljendunud organoprotektiivne toime, hea taluvus. See võimaldab neid kasutada koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega kardiovaskulaarse patoloogiaga patsientide raviks.

Angiotensiin II retseptori blokaatorite kliinilise kasutamise peamine näidustus on erineva raskusastmega arteriaalse hüpertensiooni ravi. Võimalik monoteraapia (kerge arteriaalse hüpertensiooniga) või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega (keskmise ja raske vormiga).

Praegu eelistatakse WHO / IOG (Rahvusvahelise hüpertensiooniühingu) soovituste kohaselt kombineeritud ravi. Angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks on kõige ratsionaalsem nende kombinatsioon tiasiiddiureetikumidega. Väikeses annuses diureetikumi (nt 12,5 mg hüdroklorotiasiidi) lisamine võib parandada ravi efektiivsust, nagu näitavad randomiseeritud mitmekeskuselised uuringud. Loodud on valmistised, mis sisaldavad seda kombinatsiooni - Gizaar (losartaan + hüdroklorotiasiid), Co-diovan (valsartaan + hüdroklorotiasiid), Coaprovel (irbesartaan + hüdroklorotiasiid), Atakand Plus (kandesartaan + hüdroklorotiasiid) (telicardis Plus ...

Mitmed mitmekeskuselised uuringud (ELITE, ELITE II, Val-HeFT jne) on näidanud mõnede AT 1 retseptori antagonistide kasutamise efektiivsust südamepuudulikkuse korral. Nende uuringute tulemused on mitmetähenduslikud, kuid üldiselt näitavad need suurt efektiivsust ja paremat (võrreldes AKE inhibiitoritega) taluvust.

Eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et AT1-alatüübi retseptorite blokaatorid mitte ainult ei takista kardiovaskulaarset remodelleerumist, vaid põhjustavad ka vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) vastupidist arengut. Eelkõige näidati, et patsientide pikaajalise losartaanravi korral ilmnes kalduvus vasaku vatsakese suuruse vähenemisele süstolis ja diastolis ning müokardi kontraktiilsuse suurenemine. Arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel täheldati valsartaani ja eprosartaani pikaajalisel kasutamisel LVH regressiooni. On leitud, et mõned AT 1 alatüübi retseptori blokaatorid parandavad neerufunktsiooni, sh. diabeetilise nefropaatiaga, samuti CHF-i tsentraalse hemodünaamika näitajatega. Kuigi kliinilisi tähelepanekuid nende ainete mõju kohta sihtorganitele on vähe, jätkuvad selle valdkonna uuringud aktiivselt.

Angiotensiin AT 1 retseptori blokaatorite kasutamise vastunäidustused on individuaalne ülitundlikkus, rasedus, imetamine.

Loomkatsetes saadud andmed näitavad, et RAAS-ile otseselt mõjuvad ained võivad põhjustada lootekahjustusi, loote ja vastsündinu surma. Eriti ohtlik on mõju lootele raseduse II ja III trimestril, kuna Võimalik on hüpotensiooni, kolju hüpoplaasia, anuuria, neerupuudulikkuse ja loote surma areng. AT 1 retseptori blokaatorite võtmisel puuduvad otsesed viited selliste defektide tekkele, kuid selle rühma ravimeid ei tohi raseduse ajal kasutada ja kui rasedus avastatakse raviperioodil, tuleb nende kasutamine katkestada.

Puuduvad andmed AT 1 retseptori blokaatorite võime kohta tungida naiste rinnapiima. Loomkatsetes leiti siiski, et need tungivad lakteerivate rottide piima (rottide piimas leitakse märkimisväärseid kontsentratsioone mitte ainult ainetest endist, vaid ka nende aktiivsetest metaboliitidest). Sellega seoses ei kasutata imetavatel naistel AT 1 retseptori blokaatoreid ja kui ema jaoks on vajalik ravi, siis rinnaga toitmine peatatakse.

Te peaksite hoiduma nende ravimite kasutamisest pediaatrilises praktikas, kuna nende kasutamise ohutust ja efektiivsust lastel ei ole kindlaks tehtud.

Angiotensiini retseptorite AT1 antagonistidega ravimisel on mitmeid piiranguid. Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on vähenenud BCC ja/või hüponatreemia (ravi ajal diureetikumidega, soolatarbimise piiramine dieediga, kõhulahtisus, oksendamine), samuti hemodialüüsi saavatel patsientidel, sest Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimine on võimalik. Kahepoolsest neeruarteri stenoosist või üksiku neeru neeruarteri stenoosist tingitud renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel on vajalik riski/kasu suhte hindamine. RAAS-i liigne inhibeerimine suurendab sellistel juhtudel raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse riski. Seda tuleb kasutada ettevaatusega aordi või mitraalstenoosi, obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatia korral. Neerufunktsiooni kahjustuse korral on vajalik seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisalduse jälgimine. Ei soovitata esmase hüperaldosteronismiga patsientidele, kuna sel juhul on RAAS-i pärssivad ravimid ebaefektiivsed. Puuduvad piisavad andmed kasutamise kohta raske maksahaigusega (nt tsirroosiga) patsientidel.

Seni teatatud angiotensiin II retseptori antagonistide kõrvaltoimed on tavaliselt kerged, mööduvad ja nõuavad harva ravi katkestamist. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus on võrreldav platseeboga, nagu näitavad platseebokontrolliga uuringute tulemused. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on peavalu, pearinglus, üldine nõrkus jne. Angiotensiini retseptori antagonistid ei mõjuta otseselt bradükiniini, substantsi P ja teiste peptiidide metabolismi ning seetõttu ei põhjusta nad kuiva köha, mida sageli esineb. ravi ajal AKE inhibiitoritega.

Selle rühma ravimite võtmisel ei esine esimese annuse hüpotensiooni mõju, mis tekib AKE inhibiitorite võtmisel, ja äkilise tühistamisega ei kaasne tagasilöögihüpertensiooni teke.

Mitmekeskuseliste platseebokontrolliga uuringute tulemused näitavad angiotensiin II AT 1 retseptori antagonistide kõrget efektiivsust ja head taluvust. Siiski on nende kasutamist seni piiranud andmete puudumine nende kasutamise pikaajaliste mõjude kohta. WHO / MTF ekspertide sõnul on nende kasutamine arteriaalse hüpertensiooni raviks soovitatav AKE-inhibiitorite talumatuse korral, eriti juhul, kui on näidatud AKE inhibiitorite põhjustatud köha.

Hetkel on käimas arvukalt kliinilisi uuringuid, sh. ja multikeskus, mis on pühendatud angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise efektiivsuse ja ohutuse, nende mõju patsientide suremusele, kestusele ja elukvaliteedile ning võrreldes antihüpertensiivsete ravimite ja teiste ravimitega arteriaalse hüpertensiooni, kroonilise kroonilise hüpertensiooni ravis. südamepuudulikkus, ateroskleroos jne.

Narkootikumid

Ettevalmistused - 4133 ; Kaubanimed - 84 ; Aktiivsed koostisosad - 9

Toimeaine	Kaubanimed
Teave puudub