La pharmacocinétique est une section de la pharmacologie clinique qui étudie les voies d'administration, la biotransformation, la liaison aux protéines sanguines, la distribution et l'excrétion des médicaments (JIC).
L'un des principaux indicateurs qui déterminent l'effet pharmacologique est la concentration de médicaments dans la région réceptrice, cependant, elle ne peut pas être établie dans les conditions d'un organisme entier. Il a été prouvé expérimentalement que dans la plupart des cas, il existe une corrélation entre la concentration du médicament dans le sang et son contenu dans d'autres fluides et tissus biologiques (Fig. 1-1).
Par conséquent, pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques d'un médicament, son contenu dans le sang est étudié. Pour avoir une idée appropriée du médicament entrant dans le sang et l'excrétant du corps, la teneur en médicament dans le plasma sanguin est déterminée pendant une longue période par chromatographie liquide ou gaz-liquide, dosage radio-immunologique et dosages immuno-enzymatiques, et une méthode spectrophotométrique. Sur la base des données obtenues, un graphique (courbe pharmacocinétique) est tracé, notant le temps d'étude sur l'axe des abscisses et la concentration de médicament dans le plasma sanguin sur l'axe des ordonnées.
En raison de la complexité de décrire les détails du processus de distribution du médicament dans tous les organes et tissus, le corps est classiquement représenté comme une ou plusieurs parties (chambres) isolées par une membrane perméable, dans laquelle le médicament est distribué. Ce type de modélisation est appelé modélisation en chambre. Pour la chambre centrale, le sang et les organes bien alimentés (cœur, poumons, foie, reins, glandes endocrines) sont généralement prélevés, pour les organes et tissus périphériques (muscles, peau, tissu adipeux). Dans ces chambres, le médicament est distribué à différentes vitesses: plus rapide - au centre, plus lentement - au périphérique. Le plus simple est le modèle à chambre unique, lorsqu'on suppose qu'après l'introduction du médicament, sa concentration diminue selon la loi mono-exponentielle. Conformément aux lois de la cinétique linéaire, le taux de variation de la quantité d'un médicament dans une chambre est proportionnel à sa quantité dans cette chambre.
Le volume apparent de distribution (V d) est un volume hypothétique de fluide corporel nécessaire pour répartir uniformément la quantité totale de médicaments (dose injectée) à une concentration similaire à celle du plasma sanguin. Cet indicateur se mesure en l/kg. Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le volume de distribution est égal au rapport de la dose de médicament à sa concentration initiale dans le sang.
Des valeurs élevées du volume de distribution indiquent que JIC pénètre activement dans les fluides et les tissus biologiques. De plus, si JIC est activement lié, par exemple, par le tissu adipeux, sa concentration dans le sang peut devenir presque instantanément très faible et le volume de distribution atteindra plusieurs centaines de litres, dépassant le volume réel des fluides corporels. Par conséquent, cet indicateur est appelé volume apparent de distribution.
Le volume de distribution dépend de divers facteurs.
· Les propriétés physicochimiques des médicaments (poids moléculaire, degré d'ionisation et de polarité, solubilité dans l'eau et les graisses) affectent son passage à travers les membranes.
· Facteurs physiologiques (âge, sexe, quantité totale de tissu adipeux dans le corps). Par exemple, chez les personnes âgées et les nouveau-nés, V d est réduit.
· Conditions pathologiques, en particulier les maladies du foie, des reins, du système cardiovasculaire (CVS).
Concentration maximale (C max) et l'heure d'apparition de la concentration maximale (T max). Lorsqu'un médicament entre dans la circulation systémique (dans le cas d'une administration extravasculaire), sa concentration augmente progressivement, atteignant la valeur (C max) à l'instant T max, puis commence à décroître.
Si le processus d'absorption est linéaire (le taux du processus est directement proportionnel à la quantité de médicaments dans le système), le taux de ce processus est caractérisé par la constante d'absorption (k abs), mesurée en heures et est calculée par la moitié -période d'absorption (T 1/2) - le temps pendant lequel 1/2 dose administrée du médicament.
La biodisponibilité (F) est la partie de la dose de médicament (en %) qui a atteint la circulation systémique après administration extravasculaire (dans ce cas, tout le médicament n'atteint pas la circulation systémique).
La biodisponibilité absolue est déterminée par le rapport des valeurs de l'aire sous la courbe (AUC) pour l'administration de médicaments par voie extravasculaire et intraveineuse.
La bioéquivalence (biodisponibilité relative) est le rapport de la quantité de médicaments qui sont entrés dans la circulation systémique lorsqu'ils sont utilisés sous diverses formes posologiques ou médicaments produits par différentes sociétés. Si les médicaments comparés sont similaires (substance active, dose, forme galénique), mais fabriqués par des fabricants différents, ils sont appelés génériques, et dans ce cas, une étude de leur bioéquivalence est nécessaire. Deux médicaments sont bioéquivalents s'ils offrent la même biodisponibilité médicamenteuse.
La constante de vitesse d'élimination (k e) est le pourcentage de diminution de la concentration d'une substance dans le sang par unité de temps (reflète la fraction du médicament excrétée par l'organisme par unité de temps). L'élimination consiste en des processus de biotransformation et d'excrétion. La constante de vitesse d'élimination caractérise l'élimination dans le cadre d'un modèle à chambre unique avec un caractère linéaire du processus d'élimination.
La demi-vie (T 1/2) est le temps nécessaire pour réduire de 50 % la concentration du médicament dans le sang par élimination. Dans le cadre du modèle linéaire, T 1/2 est calculé par la formule :
G 1/2 = 0,693 / *.
Presque dans un T 1/2, 50% de JIC est excrété du corps, en deux périodes - 75%, en 3 périodes - environ 90%, etc.
La relation entre T 1/2 et k e1 est importante pour le choix du schéma posologique et surtout pour déterminer l'intervalle entre les doses.
Clairance (CI) - le volume de plasma ou de sang complètement débarrassé de J1C par unité de temps. Cet indicateur caractérise quantitativement l'élimination du médicament et est exprimé en ml/min ou l/h. Dans le modèle linéaire, le jeu est calculé à l'aide de la formule :
Cl = V d -k el = D / AUC,
où C / est la clairance, V d est le volume de distribution, K e1 est la constante de vitesse d'élimination, D est la dose, AUC est l'aire sous la courbe cinétique.
La clairance totale est la somme de la clairance rénale et hépatique (puisque ces organes sont les principales voies d'excrétion du médicament). (Les autres voies d'élimination ou le métabolisme extrahépatique ne sont généralement pas pris en compte lors du calcul de la clairance totale.)
La clairance hépatique caractérise la biotransformation des médicaments dans le foie (clairance métabolique) et l'excrétion dans la bile (clairance biliaire).
La clairance rénale reflète l'élimination du médicament dans l'urine. Par exemple, la clairance rénale de la cimétidine est d'environ 600 ml/min, la clairance métabolique est de 200 ml/min et la clairance biliaire est de 10 ml/min, donc la clairance totale est de 810 ml/min.
Les principaux facteurs physiologiques qui déterminent la clairance sont l'état fonctionnel des principaux systèmes physiologiques du corps, le volume de sang entrant et le débit sanguin dans l'organe. La clairance hépatique dépend du débit sanguin hépatique ou de la capacité fonctionnelle des enzymes métabolisantes. Par exemple, la clairance de la lidocaïne, qui est largement métabolisée par les enzymes hépatiques, dépend principalement de la vitesse de son administration au foie (c'est-à-dire du volume de sang entrant et du débit sanguin), donc, par exemple, dans les cas échec, il est réduit. La clairance des phénothiazines dépend principalement de l'activité des enzymes métabolisantes. Par conséquent, lorsque les hépatocytes sont endommagés, la clairance des médicaments de ce groupe diminue fortement, ce qui entraîne une augmentation significative de leur concentration dans le sang.
Concentration d'équilibre (ou stationnaire) (C ss) - la concentration atteinte dans un état où dans chaque intervalle entre la prise de doses régulières, la quantité de médicament absorbé est égale à la quantité éliminée [c'est-à-dire c'est-à-dire à un état stationnaire, ou état d'équilibre]. C'est-à-dire que si un médicament est administré à une dose constante à des intervalles de temps fixes, dont la durée est inférieure au temps d'élimination, sa concentration dans le sang augmente puis fluctue dans la valeur moyenne entre les valeurs maximale et minimale.
Lorsque C ss est atteint, l'effet clinique des médicaments se manifeste pleinement. Moins T 1/2 LS, plus tôt C est atteint et plus ses fluctuations seront prononcées. Par exemple, la T 1/2 de la novocaïnamide est de 2-3 heures, et lorsqu'elle est administrée toutes les 6 heures, sa Css est caractérisée par une large dispersion de valeurs. Par conséquent, pour prévenir et réduire les fluctuations de la Css dans le sang, les formes galéniques à libération prolongée de la substance active sont de plus en plus répandues.
En pratique, le C s d'une substance peut être calculé à partir de sa concentration dans le sang après une seule injection :
s _ 1, 44 F D-T et 2 V d -t
où F est la biodisponibilité, D est la dose, T 1/2 est la demi-vie, V d est le volume de distribution, t est l'intervalle de temps entre les doses.
En pratique clinique, les paramètres pharmacocinétiques sont notamment utilisés pour calculer les doses prescrites de médicaments.
Le volume de distribution est utilisé pour calculer la dose de charge requise pour atteindre la concentration sanguine efficace requise de JIC :
C, où D Haep est la dose de charge, V D est le volume de distribution, C est la concentration de JIC dans le plasma sanguin.
Pour calculer la dose d'entretien, c'est-à-dire la dose nécessaire pour maintenir la concentration requise de J1C dans le sang, la valeur de clairance est utilisée :
Sous ss, où D nod est la dose d'entretien, C est la clairance totale, C m est la concentration à l'équilibre.
| Tableau 1-1. Signification clinique des paramètres pharmacocinétiques de base |
La signification clinique des principaux paramètres pharmacocinétiques est indiquée dans le tableau. 1-1.
Les principaux processus pharmacocinétiques comprennent l'absorption, le métabolisme (biotransformation), la distribution et l'excrétion de JIC.
Absorption de médicaments
Aspiration (absorption) - le processus d'absorption du médicament du site d'injection dans le système circulatoire et / ou lymphatique. L'absorption dépend de la voie d'administration, de la solubilité du médicament dans les tissus au site d'injection et du flux sanguin dans ces tissus, de la forme posologique et des propriétés physico-chimiques du médicament.
La vitesse de développement, la gravité et la durée de l'effet, et dans certains cas la nature de l'action du médicament, dépendent de la voie d'administration du médicament. Allouer des voies d'administration entérales [par le tractus gastro-intestinal (GIT)] et parentérales (en contournant le GIT), dont l'absorption est différente (avec l'administration intraveineuse et intra-artérielle de médicaments entrant immédiatement et complètement dans la circulation sanguine générale).
Absorption orale
La voie d'administration du médicament la plus courante et la plus accessible est la voie orale (orale).
Mécanismes d'aspiration
Lorsqu'elle est administrée par voie entérale, l'absorption est réalisée par diffusion passive, transport actif, filtration à travers les pores et pinocytose (Fig. 1-2). Lorsqu'un médicament est absorbé, l'un des mécanismes énumérés prédomine généralement, selon la voie d'administration et les propriétés physico-chimiques du médicament. Donc, dans la bouche, l'estomac,
dans le côlon et le rectum, ainsi qu'à la surface de la peau, l'absorption se fait principalement par diffusion passive et, dans une moindre mesure, par filtration.
La diffusion passive est le mécanisme le plus courant pour l'absorption des médicaments. Il ne nécessite pas de consommation d'énergie, la quantité de substance absorbée est directement proportionnelle au gradient de concentration et au coefficient de répartition dans le milieu "lipide-eau". Les médicaments liposolubles sont absorbés plus rapidement que les médicaments hydrosolubles ; il n'y a pas de compétition pour l'absorption entre deux JIC de composition chimique similaire. Une fois absorbé, le médicament pénètre d'abord dans le liquide à la surface de la membrane cellulaire, puis se dissout dans sa couche lipidique et, enfin, pénètre dans la phase aqueuse sur la face interne de la membrane. L'absorption des médicaments dépend de ses propriétés physico-chimiques, en particulier du degré d'ionisation dans la lumière du tractus gastro-intestinal. Les électrolytes non dissociés sont sujets à la diffusion. La solubilité et le degré d'ionisation des médicaments sont déterminés par le pH du contenu de l'estomac et des intestins. Avec une diminution du pH, les acides faibles sont mieux absorbés (en milieu acide, ils sont dans un état moins ionisé), et une augmentation du pH facilite l'absorption des bases faibles et retarde l'absorption des acides faibles. En théorie, les acides sont mieux absorbés dans l'estomac (à pH bas du contenu gastrique, ils sont dans un état moins ionisé) que dans l'intestin, cependant leur temps de séjour court dans l'estomac et la surface absorbante sont limités en comparaison avec l'intestin éliminent pratiquement la valeur du pH. Il convient de souligner que les médicaments sont bien absorbés par diffusion passive non seulement dans l'intestin grêle, mais aussi dans le côlon et le rectum, qui sert de base au développement de nombreux JIC à libération retardée de la substance active, ainsi que la administration de médicaments par voie rectale.
Le transport actif implique des dépenses énergétiques pour le mouvement des médicaments à travers la membrane cellulaire, souvent contre un gradient de concentration. Ce mécanisme est très spécifique et caractéristique pour l'absorption de substances naturelles (par exemple, les acides aminés, les sucres et certaines vitamines), ainsi que les médicaments qui ont des similitudes structurelles avec eux (par exemple, la méthyldopa). Le degré d'absorption des médicaments dépend de la dose du médicament, car le phénomène de "saturation des protéines porteuses" est possible.
Filtration à travers les pores. Auparavant, on pensait que seuls les médicaments d'un poids moléculaire inférieur à 100 Da pouvaient être absorbés de cette manière, mais des études récentes indiquent sa plus grande importance.
Pinocytose - absorption, qui consiste en l'absorption de particules d'une substance par la membrane cellulaire. Ce mécanisme a peu d'importance dans l'absorption des médicaments.
Facteurs affectant l'absorption
L'absorption des médicaments dépend des propriétés physico-chimiques du médicament et de la forme posologique, de l'état du tractus gastro-intestinal du patient, de l'interaction du médicament avec le contenu de l'estomac et des intestins et des paramètres de la pharmacocinétique du médicament.
Propriétés physicochimiques des médicaments et des formes galéniques :
Durée de désintégration du comprimé ou de la capsule ;
Temps de dissolution dans le contenu de l'estomac et des intestins ;
La présence d'excipients (substances siccatives) dans un comprimé ou une gélule ;
Stabilité dans le tractus gastro-intestinal;
Propriétés physicochimiques des médicaments (liposolubilité, hydrophilie, pK a).
L'état du tractus gastro-intestinal du patient :
PH du contenu du tractus gastro-intestinal;
Taux de vidange gastrique ;
Temps de passage du médicament dans l'intestin grêle ;
La présence de maladies gastro-intestinales;
L'intensité de l'apport sanguin au tractus gastro-intestinal;
Activité enzymatique.
Interaction des médicaments avec le contenu de l'estomac et des intestins :
Interaction avec d'autres médicaments;
Interaction avec la nourriture.
Caractéristiques pharmacocinétiques du médicament :
Métabolisme de la paroi intestinale ;
Métabolisme sous l'influence de la microflore intestinale.
La forme de libération du médicament peut déterminer sa solubilité et son absorption ultérieure. La présence d'excipients (agents desséchants) qui étaient auparavant considérés comme inertes peut également altérer l'absorption du médicament. Par exemple, la bentonite, un composant de certaines formes granulaires d'acide para-aminosalicylique, peut adsorber la rifampicine et nuire à son absorption lorsqu'elle est utilisée en combinaison.
Le taux de vidange gastrique détermine la vitesse à laquelle les médicaments pénètrent dans l'intestin grêle, où la plupart des médicaments sont absorbés. Habituellement, les médicaments qui ralentissent la vidange gastrique aident à réduire le taux d'absorption de la plupart des médicaments. Cependant, l'absorption de certains médicaments, par exemple peu solubles ou inégalement absorbés, peut augmenter avec un ralentissement de la vidange gastrique ou un péristaltisme de l'intestin grêle.
La détérioration de l'absorption de certains médicaments peut être le résultat d'un syndrome d'absorption insuffisante (malabsorption), causé par une altération de l'absorption à travers la membrane muqueuse de l'intestin grêle d'un ou plusieurs nutriments, suivi d'une altération des processus métaboliques. Il existe des syndromes de malabsorption primaire (héréditaire) et secondaire (acquis). L'effet de la pathologie du tractus gastro-intestinal sur l'absorption du JIC est indiqué dans le tableau. 1-2.
Tableau 1-2. Influence des maladies et des états pathologiques du tractus gastro-intestinal sur l'absorption des médicaments
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L'absorption des médicaments peut être affectée par d'autres médicaments, ainsi que par la nourriture (voir le chapitre "Interactions médicamenteuses").
L'effet des médicaments sur l'absorption des nutriments (nutriments)
De nombreux médicaments peuvent altérer l'absorption des nutriments (protéines, lipides, glucides, vitamines, micro-éléments, etc.) et, en cas d'utilisation prolongée, entraîner leur carence (tableaux 1-3).
Certains médicaments (par exemple, les biguanides, l'acarbose) réduisent l'absorption des glucides. Les biguanides augmentent également l'utilisation du glucose dans les tissus périphériques, inhibent la néoglucogenèse dans le foie et réduisent la teneur accrue en insuline chez les patients diabétiques de type II et obèses. L'acarbose inhibe les -glucosidases intestinales et réduit la dégradation enzymatique des di
Tableau 1-3. L'effet des médicaments sur l'absorption des nutriments (nutriments)
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oligo- et polysaccharides en monosaccharides, réduisant ainsi l'absorption du glucose par l'intestin et l'hyperglycémie de l'après-midi. L'acarbose réduit l'absorption de la plupart des glucides, tels que l'amidon, le maltose, le saccharose, tandis que le médicament lui-même n'est pas absorbé.
Il existe des médicaments qui réduisent l'absorption des graisses, par exemple l'orlistat, un inhibiteur spécifique des lipases gastro-intestinales. Il forme une liaison covalente avec le site sérine actif des lipases gastriques et pancréatiques. L'enzyme inactivée perd sa capacité à décomposer les graisses alimentaires sous forme de triglycérides (TG). Les TG non divisés ne sont pas absorbés.
Systèmes d'administration orale de médicaments à libération contrôlée
Certains médicaments avec un T 2 court (par exemple, la procaïnamide) doivent être pris à intervalles rapprochés pour maintenir une concentration stable dans le sang. Lorsque d'autres J1C sont pris par voie orale (par exemple, l'indométacine, la carbamazépine), la substance active est rapidement libérée dans le tractus gastro-intestinal et, par conséquent, sa concentration plasmatique élevée est rapidement atteinte, ce qui peut provoquer des réactions médicamenteuses indésirables. La principale solution à ces problèmes est le développement de formes galéniques à libération prolongée de la substance active.
Le système est basé sur une membrane semi-perméable qui entoure le noyau osmotiquement actif du médicament. Un trou est percé dans chaque capsule à l'aide de la technologie laser. Une fois que la capsule est entrée dans le tractus gastro-intestinal, l'eau de l'intestin grêle à travers une membrane semi-perméable pénètre dans le noyau de la capsule, dissolvant le médicament à sa surface. Ainsi, une pression osmotique stable est créée à l'intérieur du dispositif, poussant la solution médicamenteuse à travers le trou. La vitesse d'administration des médicaments est principalement contrôlée par la taille de l'ouverture. La vitesse de libération reste constante jusqu'à ce que le contenu de la capsule soit complètement dissous, puis, à mesure que la concentration de médicaments dans le noyau diminue, elle diminuera progressivement. Pour la première fois, ce système a commencé à être largement utilisé dans les formes posologiques prolongées d'indométacine, puis - (3-bloquants.
Divers systèmes de libération contrôlée de médicaments ont été développés. Leur objectif est le suivant :
apport de la quantité optimale de médicaments dans le corps;
assurer une bonne maîtrise de la pharmacothérapie acceptable pour le patient.
Des systèmes de libération contrôlée de contraceptifs hormonaux (implants sous-cutanés) ont été développés, à partir desquels la quantité requise d'hormone est libérée à un taux relativement constant sur plusieurs années.
Aspiration par la bouche et le nez
L'administration buccale et sublinguale de médicaments favorise son absorption rapide, alors qu'il n'y a pas d'effet de « premier passage » (observé lorsqu'un certain nombre de médicaments sont absorbés par l'intestin grêle). Les inconvénients de ces voies d'administration comprennent le goût désagréable du médicament et la nécessité de le garder dans la bouche sans le mâcher ni l'avaler. Les nitrates sublinguaux sont traditionnellement utilisés, mais d'autres médicaments sont souvent utilisés, par exemple le captopril, la pentazocine. Avec l'administration sublinguale de buprénorphine et de morphine, l'effet analgésique se développe plus rapidement qu'avec l'administration orale à la même dose.
Courbe - dépendance de la concentration du médicament dans le plasma sanguin au temps après l'administration du médicament.
Concentration maximale - caractérise l'efficacité et la sécurité des médicaments, sa valeur ne doit pas dépasser la plage thérapeutique.
Cinétique de première intention - le taux d'élimination du médicament est proportionnel à sa concentration (plus la concentration est élevée, plus l'excrétion est rapide)
Cinétique de deuxième ligne - la vitesse d'élimination ne dépend pas de la concentration (AINS à fortes doses)
Le contrôle de la concentration du médicament est nécessaire :
Lorsque l'efficacité des médicaments est difficile à évaluer cliniquement (prévention de l'épilepsie)
Lorsqu'il est difficile d'évaluer les effets cliniques et indésirables d'un même médicament (la digoxine prescrite pour les troubles du rythme peut elle-même provoquer des troubles du rythme)
Si le médicament a des effets secondaires potentiellement dangereux
En cas d'intoxication et de surdosage
Pour les troubles métaboliques ou d'élimination (CRF)
144 - 147. Énumérez les principaux paramètres pharmacocinétiques. Clairance totale : détermination des facteurs influençant le paramètre, valeur pour l'optimisation de la pharmacothérapie.
La clairance totale est le volume de plasma ou de sang complètement débarrassé du médicament par unité de temps.
Le volume de distribution est un volume hypothétique de fluide de l'organisme pour une distribution uniforme de la totalité de la dose administrée de médicaments à une concentration similaire à la concentration dans le plasma sanguin. Si les valeurs sont élevées, le médicament pénètre autant que possible dans les fluides et les tissus biologiques. Le poids moléculaire du médicament, sa solubilité dans l'eau, l'âge, le sexe, la grossesse affectent le volume de distribution.
La demi-vie est le temps pendant lequel la concentration de médicaments dans le corps est réduite de moitié.
La concentration d'équilibre est un état où l'entrée d'un médicament dans l'organisme est égale à son élimination. Il faut environ 5 demi-vies pour l'atteindre.
Biodisponibilité - montre quelle partie (%) du médicament atteint la circulation systémique.
La bioéquivalence est le degré de similitude d'un analogue de médicament (générique) avec le médicament d'origine.
Le métabolisme de phase I est un changement dans la structure d'un médicament par son oxydation, son hydrolyse, etc. Destiné à atteindre l'activité médicamenteuse
Voies d'administration des médicaments. Facteurs influençant le choix des voies d'administration. Exemples.
I. Administration entérale
Les avantages sont la simplicité et la commodité. AB est prescrit avant les repas, car l'absorption de beaucoup d'entre eux dépend de la nourriture. AINS après les repas, car ils irritent la muqueuse gastrique. Les inconvénients sont que l'absorption de nombreux médicaments dépend de l'état du tractus gastro-intestinal, certains médicaments (insuline) sont détruits dans l'estomac, certains médicaments (AINS) ont un effet négatif sur l'estomac et les intestins.
2. Sublingual
Le médicament commence à faire effet rapidement. Le taux d'absorption ne dépend pas de la prise alimentaire. Par exemple la nitroglycérine.
3. Rectale
Utilisé pour les médicaments à métabolisme élevé. Prescrire des médicaments qui irritent la muqueuse gastrique (AINS).
II. Administration parentérale
1. Intravasculaire (habituellement IV)
Fournit une création rapide de concentration élevée. De cette façon, vous pouvez prescrire des médicaments qui se décomposent dans le tractus gastro-intestinal (insuline), irritent le tractus gastro-intestinal ou n'y sont pas absorbés (aminoglycosides). Les inconvénients incluent diverses difficultés techniques, le risque de développer des infections au site d'injection.
2. Injection intramusculaire
L'absorption dans le sang prend 10 à 30 minutes. Il n'y a pas d'avantages principaux
3. Par voie sous-cutanée
De l'insuline ou de l'héparine peuvent être administrées.
4. Inhalation
Médicaments pour le traitement des poumons et des bronches
5. Endotrachéale
En pratique de soins intensifs.
Absorption médicamenteuse : définition, mécanismes. Facteurs affectant l'absorption des médicaments parentéraux. Exemples.
Absorption (absorption) - le processus d'absorption du médicament du site d'injection dans le sang et / ou le système lymphatique. Les médicaments sont capables de franchir les membranes cellulaires, sans porter atteinte à leur intégrité, en utilisant de nombreux mécanismes : diffusion passive, transport actif, filtration, pinocytose.
Pour l'absorption des médicaments dans le corps, la solubilité, la structure chimique et le poids moléculaire des médicaments sont importants. La solubilité dans l'eau augmente avec la présence d'un groupe alcool dans le médicament. Le taux d'absorption des médicaments après injection i / m dépend également de l'intensité de la circulation sanguine au site d'injection.
Facteurs affectant l'absorption des médicaments pris par voie orale. Exemples.
Motilité gastro-intestinale. PH du contenu de l'estomac.
La prise de nourriture. Par exemple, l'absorption des pénicillines après un repas ralentit, tandis que l'absorption du métoprolol, au contraire, est accélérée.
Forme posologique. Les solutions, suspensions, gélules, comprimés simples sont mieux absorbés.
Distribution de médicaments dans le corps. Facteurs affectant la distribution. Exemples.
Solubilité lipidique
Le degré de liaison aux protéines du plasma sanguin
Intensité du flux sanguin régional
Présence de barrières biologiques (barrière hémato-enphalique, histohématologique, membranes plasmiques, paroi capillaire)
Liaison des médicaments aux protéines sanguines. Facteurs affectant la liaison. Exemples.
Protéines : albumines, lipoprotéines, a-glycoprotéine acide, y-globulines.
Vieillissement, apport élevé en graisses, maladies des reins et du foie.
Métabolisme des médicaments. Réactions de biotransformation. Facteurs affectant le métabolisme. Exemples.
Le rôle biologique de ce processus est de créer un substrat qui est pratique pour une utilisation ultérieure ou pour accélérer l'élimination du corps.
Métabolisme de phase I - un changement dans la structure d'un médicament par oxydation, réduction ou hydrolyse, etc. Destiné à atteindre l'activité médicamenteuse
Métabolisme de phase II - liaison des molécules médicamenteuses. Par exemple méthylation, acétylation. Destiné à éliminer les drogues.
La biotransformation est influencée par : l'âge, le sexe, l'alimentation, les maladies concomitantes, les facteurs environnementaux. Les organes les plus importants pour la biotransformation sont le foie et les intestins.
Élimination présystémique des médicaments. Exemples, implications pour l'optimisation de la pharmacothérapie.
Ce sont les processus de biotransformation avant que le médicament n'entre dans la circulation systémique. Si, à la suite d'un métabolisme de premier passage actif, des substances ayant une activité pharmacologique inférieure à celle du médicament d'origine sont formées, l'administration parentérale est alors préférable.
Un exemple de médicament avec un métabolisme de premier passage élevé est la nitroglycérine, qui est active lorsqu'elle est prise par voie sublinguale et intraveineuse, mais lorsqu'elle est prise par voie orale, elle perd complètement son effet.
Excrétion des médicaments par le corps: principales voies, mécanismes. Facteurs affectant l'excrétion des médicaments par les reins. Exemples, implications pour l'optimisation de la pharmacothérapie.
La plupart des médicaments sont excrétés du corps par les reins, dans une moindre mesure par les poumons via les glandes sudoripares, les glandes salivaires, avec le lait maternel et le foie.
L'élimination des médicaments se fait par : filtration glomérulaire, réabsorption passive dans les tubules.
Effets pharmacologiques des médicaments. Notion d'affinité. Agonistes, antagonistes, agonistes partiels des récepteurs, antagonistes avec leur propre activité. Médicaments qui ont un effet non spécifique, spécifique et sélectif. Exemples.
1. Effets physiologiques - modifications de la pression artérielle, fréquence cardiaque.
2. Biochimique - une augmentation du niveau d'enzymes dans le sang
Affinité - la force de la liaison d'une substance aux récepteurs.
L'activité interne est la capacité d'une substance, après son interaction avec des récepteurs, à provoquer des réactions physiologiques ou biochimiques correspondant à la signification fonctionnelle de ces récepteurs.
Les agonistes sont des substances possédant à la fois une affinité et une activité intrinsèque. Les médicaments ayant une activité intrinsèque prononcée sont des agonistes complets, et ceux ayant une activité moins prononcée sont partiels.
Les antagonistes sont des substances qui ont une affinité et n'ont pas d'activité interne.
Médicaments fournissant non spécifique l'action provoque un large éventail d'effets pharmacologiques. Ce groupe comprend, par exemple, les vitamines, le glucose, les acides aminés. Ils ont de larges indications d'utilisation.
Si un médicament agit comme un agoniste ou un antagoniste sur les récepteurs de certains systèmes, alors son action est dite spécifique.
La sélectivité se manifeste dans le cas où des médicaments modifient l'activité de l'un des composants des systèmes. Par exemple, le propranolol bloque tous les récepteurs B-adrénergiques, tandis que l'aténolol ne bloque que B1.
157. Concentration thérapeutique minimale, intervalle thérapeutique, étendue thérapeutique, concentration thérapeutique moyenne, index thérapeutique d'un médicament : définitions, valeur pour l'optimisation de la pharmacothérapie.
La concentration thérapeutique minimale est la concentration du médicament dans le sang, provoquant un effet égal à 50% du maximum.
Plage thérapeutique - la plage de concentrations allant du minimum thérapeutique à l'apparition des premiers signes d'effets secondaires.
Latitude thérapeutique - le rapport de la limite supérieure de la plage thérapeutique à la limite inférieure
La concentration thérapeutique moyenne est une concentration intermédiaire dans la plage thérapeutique.
L'indice thérapeutique est un indicateur reflétant le rapport de la dose létale moyenne à la dose thérapeutique moyenne.
Des détails
Pharmacologie générale. Pharmacocinétique
Pharmacocinétique- une section de pharmacologie consacrée à l'étude des lois cinétiques de la distribution des substances médicamenteuses. Étudie la libération de substances médicinales, l'absorption, la distribution, le dépôt, la transformation et l'excrétion de substances médicinales.
Voies d'administration des médicaments
La vitesse de développement de l'effet, sa sévérité et sa durée dépendent de la voie d'administration. Dans certains cas, la voie d'administration détermine la nature de l'action des substances.
Distinguer:
1) voies d'administration entérales (par le tube digestif)
Avec ces voies d'administration, les substances sont bien absorbées, principalement par diffusion passive à travers la membrane. Par conséquent, les composés non polaires lipophiles sont bien absorbés et les composés polaires hydrophiles sont mal absorbés.
Sous la langue (sublingual)
L'absorption se produit très rapidement, les substances pénètrent dans la circulation sanguine en contournant le foie. Cependant, la surface d'absorption est petite, et de cette manière, seules des substances hautement actives administrées à petites doses peuvent être administrées.
Exemple : comprimés de nitroglycérine contenant 0,0005 g de nitroglycérine. L'action se produit en 1-2 minutes.
Par la bouche (per os)
Les substances médicinales sont simplement avalées. L'absorption se fait en partie à partir de l'estomac, mais surtout à partir de l'intestin grêle (ceci est facilité par la surface absorbante importante de l'intestin et son apport sanguin intense). Le mécanisme principal de l'absorption intestinale est la diffusion passive. L'absorption par l'intestin grêle est relativement lente. Elle dépend de la motilité intestinale, du pH de l'environnement, de la quantité et de la qualité du contenu intestinal.
À partir de l'intestin grêle, la substance par la veine porte du foie pénètre dans le foie et seulement ensuite dans la circulation sanguine générale.
L'absorption des substances est également régulée par un transporteur membranaire spécial - la glycoprotéine P. Il favorise l'élimination des substances dans la lumière intestinale et empêche leur absorption. Il existe des inhibiteurs connus de cette substance - ciclosporine A, quinidine, vérapamil, itraknazole, etc.
Il ne faut pas oublier qu'il n'est pas pratique de prescrire certaines substances médicamenteuses par voie orale, car elles sont détruites dans le tractus gastro-intestinal sous l'action du suc gastrique et des enzymes. Dans ce cas (ou si le médicament a un effet irritant sur la muqueuse gastrique), il est prescrit sous forme de gélules ou de pilules, qui ne se dissolvent que dans l'intestin grêle.
Rectale (par rectum)
Une partie importante de la substance (environ 50 %) pénètre dans la circulation sanguine en contournant le foie. De plus, avec cette voie d'administration, la substance n'est pas affectée par les enzymes du tractus gastro-intestinal. L'absorption se fait par simple diffusion. Par voie rectale, les substances sont prescrites sous forme de suppositoires ou de lavements.
Les substances médicinales ayant la structure de protéines, de graisses et de polysaccharides ne sont pas absorbées dans le côlon.
Une voie d'administration similaire est également utilisée pour l'exposition locale.
2) voies d'administration parentérales
L'introduction de substances contournant le tube digestif.
Sous-cutané
Les substances peuvent être absorbées par diffusion passive et filtration à travers les espaces intercellulaires. De cette manière, des substances polaires lipophiles non polaires et hydrophiles peuvent être injectées sous la peau.
Habituellement, les solutions de substances médicinales sont injectées par voie sous-cutanée. Parfois - solutions ou suspensions d'huile.
Intramusculaire
Les substances sont absorbées de la même manière qu'avec l'administration sous-cutanée, mais plus rapidement, car la vascularisation des muscles squelettiques est plus prononcée que celle de la graisse sous-cutanée.
Les solutions hypertoniques, substances irritantes, ne doivent pas être injectées dans les muscles.
Dans le même temps, des solutions d'huile, des suspensions sont injectées dans les muscles afin de créer un dépôt de médicament, dans lequel le médicament peut être absorbé dans le sang pendant une longue période.
Par voie intraveineuse
Le médicament pénètre immédiatement dans la circulation sanguine, son action se développe donc très rapidement - en 1 à 2 minutes. Afin de ne pas créer une concentration trop élevée de la substance dans le sang, elle est généralement diluée dans 10 à 20 ml de solution isotonique de chlorure de sodium et injectée lentement sur plusieurs minutes.
Ne pas injecter de solutions ou de suspensions d'huile dans une veine en raison du risque d'obstruction vasculaire !
Intra-artériel
Vous permet de créer une concentration élevée de la substance dans la zone alimentée en sang par cette artère. Les médicaments anticancéreux sont parfois administrés de cette manière. Pour réduire l'effet toxique général, l'écoulement du sang peut être artificiellement entravé par l'application d'un garrot.
Intrasternal
Généralement utilisé lorsque l'administration intraveineuse est techniquement impossible. Le médicament est injecté dans la substance spongieuse du sternum. La méthode est utilisée pour les enfants et les personnes âgées.
Intrapéritonéale
Il est rarement utilisé, en règle générale, dans les opérations. L'action se produit très rapidement, car la plupart des médicaments sont bien absorbés à travers les feuilles du péritoine.
Inhalation
Administration de médicaments par inhalation. C'est ainsi que sont introduits les substances gazeuses, les vapeurs de liquides volatils, les aérosols.
Les poumons sont bien alimentés en sang, donc l'absorption est très rapide.
Transdermique
Si nécessaire, substances médicinales à action prolongée hautement lipophiles qui pénètrent facilement à travers la peau intacte.
Intranasale
Pour introduction dans la cavité nasale sous forme de gouttes ou de spray à action locale ou résorbante.
Pénétration de substances médicinales à travers la membrane. Substances lipophiles non polaires. Substances polaires hydrophiles.
Les principales méthodes de pénétration sont la diffusion passive, le transport actif, la diffusion facilitée, la pinocytose.
La membrane plasmique est principalement constituée de lipides, ce qui signifie que seules les substances lipophiles non polaires peuvent pénétrer par diffusion passive à travers la membrane. Au contraire, les substances polaires hydrophiles (HPV) ne pénètrent pratiquement pas à travers la membrane de cette manière.
De nombreux médicaments sont des électrolytes faibles. En solution, certaines de ces substances sont sous forme non ionisée, c'est-à-dire dans non polaire, et certains - sous la forme d'ions porteurs de charges électriques.
La partie non ionisée de l'électrolyte faible pénètre à travers la membrane par diffusion passive
Pour évaluer l'ionisation, utilisez la valeur de pK a - le logarithme négatif de la constante d'ionisation. Numériquement, pK a est égal au pH auquel la moitié des molécules du composé sont ionisées.
Pour déterminer le degré d'ionisation, utilisez la formule Henderson-Hasselbach :
pH = pKa + - pour les bases
L'ionisation des bases se produit par protonation
Le degré d'ionisation est déterminé comme suit
pH = pK a + - pour les acides
L'ionisation des acides se produit par protonation.
HA = H + + A -
Pour l'acide acétylsalicylique pKa = 3,5. À pH = 4,5 :
Par conséquent, à pH = 4,5, l'acide acétylsalicylique sera presque complètement dissocié.
Mécanismes d'absorption des substances
Les substances médicinales peuvent pénétrer dans la cellule par :
Diffusion passive
La membrane contient des aquaporines, à travers lesquelles l'eau pénètre dans la cellule et peut passer par diffusion passive le long du gradient de concentration de substances polaires hydrophiles de très petites tailles moléculaires dissoutes dans l'eau (ces aquaporines sont très étroites). Cependant, ce type d'apport de médicament dans la cellule est très rare, car la plupart des molécules de médicament sont plus grandes que le diamètre des aquaporines.
Les substances lipophiles non polaires pénètrent également par simple diffusion.
Transport actif
Transport d'une substance polaire hydrophile médicinale à travers la membrane contre un gradient de concentration à l'aide d'un support spécial. Un tel transport est sélectif, saturable et énergivore.
Le médicament, qui a une affinité pour la protéine de transport, se lie aux sites de liaison de ce support d'un côté de la membrane, puis un changement de conformation du support se produit et, enfin, la substance est libérée de l'autre côté de la membrane.
Diffusion facilitée
Transport d'une substance polaire hydrophile à travers une membrane par un système de transport spécial le long d'un gradient de concentration, sans consommation d'énergie.
Pinocytose
Les invaginations de la membrane cellulaire qui entourent les molécules de la substance et forment des vésicules qui traversent le cytoplasme de la cellule et libèrent la substance de l'autre côté de la cellule.
Filtration
À travers les pores des membranes.
importe aussi filtration des substances médicinales à travers les espaces intercellulaires.
La filtration du VPH à travers les espaces intercellulaires est importante pour l'absorption, la distribution et l'excrétion et dépend de :
a) la taille des espaces intercellulaires
b) la taille des molécules de substances
1) à travers les interstices entre les cellules endothéliales des capillaires des glomérules rénaux, la plupart des substances médicinales du plasma sanguin passent facilement par filtration si elles ne sont pas liées aux protéines plasmatiques.
2) dans les capillaires et les veinules de la graisse sous-cutanée, les muscles squelettiques, les espaces entre les cellules endothéliales sont suffisants pour le passage de la plupart des substances médicinales. Par conséquent, lorsqu'elles sont injectées sous la peau ou dans les muscles, les substances non polaires lipophiles (par diffusion passive dans la phase lipidique) et les substances polaires hydrophiles (par filtration et diffusion passive dans la phase aqueuse à travers les espaces entre les cellules endothéliales) sont bien absorbées. et pénètre dans le sang.
3) avec l'introduction du VPH dans le sang, les substances pénètrent rapidement dans la plupart des tissus à travers les espaces entre les cellules endothéliales des capillaires. Les exceptions sont les substances pour lesquelles il existe des systèmes de transport actifs (médicament antiparkinsonien lévadopa) et les tissus séparés du sang par des barrières histohématogènes. Les substances polaires hydrophiles ne peuvent pénétrer de telles barrières qu'à certains endroits où la barrière est mal exprimée (dans la zone postrema de la moelle allongée, le VPH pénètre dans la zone de déclenchement du centre du vomissement).
Les substances lipophiles non polaires pénètrent facilement dans le système nerveux central à travers la barrière hémato-encéphalique par diffusion passive.
4) Dans l'épithélium du tractus gastro-intestinal, les espaces intercellulaires sont petits, de sorte que le VPH y est mal absorbé. Ainsi, la substance polaire hydrophile néostigmine est prescrite sous la peau à la dose de 0,0005 g, et pour obtenir un effet similaire lorsqu'elle est administrée par voie orale, une dose de 0,015 g est nécessaire.
Les substances lipophiles non polaires sont facilement absorbées dans le tractus gastro-intestinal par diffusion passive.
Biodisponibilité. Élimination pré-systémique.
Du fait que l'effet systémique d'une substance ne se développe que lorsqu'elle pénètre dans la circulation sanguine, d'où elle pénètre dans les tissus, le terme « biodisponibilité » a été proposé.
Dans le foie, de nombreuses substances subissent une biotransformation. Une partie de la substance peut être excrétée dans les intestins avec la bile. C'est pourquoi seule une partie de la substance injectée peut entrer dans la circulation sanguine, le reste est exposé à élimination lors du premier passage dans le foie.
Élimination- biotransformation + excrétion
De plus, les médicaments peuvent ne pas être complètement absorbés dans l'intestin, métabolisés dans la paroi intestinale et partiellement excrétés de celle-ci. Tout cela, associé à l'élimination lors du premier passage dans le foie, est appelé élimination présystémique.
Biodisponibilité- la quantité de substance inchangée qui est entrée dans la circulation sanguine générale, en pourcentage de la quantité injectée.
En règle générale, les ouvrages de référence indiquent les valeurs de biodisponibilité lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Par exemple, la biodisponibilité du propranolol est de 30 %. Cela signifie que lorsqu'il est administré par voie orale à une dose de 0,01 (10 mg), seulement 0,003 (3 mg) de propranolol inchangé pénètre dans la circulation sanguine.
Pour déterminer la biodisponibilité, le médicament est injecté dans une veine (avec la voie d'administration intraveineuse, la biodisponibilité de la substance est de 100%). A certains intervalles de temps, la concentration de la substance dans le plasma sanguin est déterminée, puis une courbe de l'évolution de la concentration de la substance au cours du temps est tracée. Ensuite, la même dose de la substance est administrée par voie orale, la concentration de la substance dans le sang est déterminée et une courbe est également construite. Mesurez l'aire sous les courbes - AUC. La biodisponibilité - F - est définie comme le rapport de l'AUC lorsqu'elle est administrée par voie orale à l'AUC lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse et est exprimée en pourcentage.
Bioéquivalence
Avec la même biodisponibilité de deux substances, le taux de leur entrée dans la circulation sanguine générale peut être différent ! En conséquence, différents seront :
Temps jusqu'à la concentration maximale
Concentration maximale dans le plasma sanguin
L'ampleur de l'effet pharmacologique
C'est pourquoi le concept de bioéquivalence est introduit.
La bioéquivalence signifie une biodisponibilité, un pic d'action, une nature et une ampleur similaires de l'effet pharmacologique.
Distribution de substances médicinales.
Lorsqu'elles pénètrent dans la circulation sanguine, les substances lipophiles sont généralement réparties dans le corps de manière relativement uniforme et les substances polaires hydrophiles sont réparties de manière inégale.
Une influence significative sur la nature de la distribution des substances est exercée par les barrières biologiques rencontrées sur leur chemin : parois capillaires, membranes cellulaires et plasmiques, barrières hémato-encéphalique et placentaire (il est pertinent de se reporter à la rubrique « Filtration par le les espaces").
L'endothélium des capillaires du cerveau n'a pas de pores, il n'y a pratiquement pas de pinocytose. Les astroglies jouent également un rôle, ce qui augmente le pouvoir barrière.
Barrière hémato-ophtalmique
Empêche la pénétration de substances polaires hydrophiles du sang dans le tissu oculaire.
placentaire
Empêche la pénétration de substances polaires hydrophiles du corps de la mère dans le fœtus.
Pour caractériser la distribution d'un médicament dans le système d'un modèle pharmacocinétique à chambre unique (le corps est classiquement représenté comme un seul espace rempli de liquide. Lorsqu'il est administré, le médicament est instantanément et uniformément distribué) utilisez un indicateur tel que le volume apparent de distribution - V d
Volume apparent de distribution reflète le volume estimé de fluide dans lequel la substance est distribuée.
Si pour une substance médicinale V d = 3 l (volume de plasma sanguin), cela signifie que la substance se trouve dans le plasma sanguin, ne pénètre pas dans les cellules sanguines et ne quitte pas la circulation sanguine. Il s'agit peut-être d'une substance de poids moléculaire élevé (V d pour l'héparine = 4 l).
V d = 15 L signifie que la substance se trouve dans le plasma sanguin (3 L), dans le liquide intercellulaire (12 L) et ne pénètre pas dans les cellules des tissus. Il s'agit probablement d'une substance polaire hydrophile.
V d = 400 - 600 - 1000 l signifie que la substance est encore déposée dans les tissus périphériques et que sa concentration dans le sang est faible. Par exemple, pour l'imipramine - un antidépresseur tricyclique - V d = 23 l / kg, soit environ 1600 l. Cela signifie que la concentration d'imipramine dans le sang est très faible et que l'hémodialyse est inefficace en cas d'intoxication à l'imipramine.
Entiercement
Lorsque le médicament est distribué dans le corps, une partie peut être retenue (déposée) dans divers tissus. Du dépôt, la substance est libérée dans le sang et a un effet pharmacologique.
1) Des substances lipophiles peuvent se déposer dans le tissu adipeux. L'agent anesthésique thiopental sodique provoque une anesthésie pendant 15 à 20 minutes, car 90% du thiopental sodique se dépose dans le tissu adipeux. Après la fin de l'anesthésie, le sommeil post-anesthésique se produit pendant 2-3 heures en raison de la libération de thiopental sodique.
2) Les tétracyclines se déposent longtemps dans le tissu osseux. Par conséquent, il n'est pas prescrit aux enfants de moins de 8 ans, car il peut perturber le développement des os.
3) Dépôt associé au plasma sanguin. En combinaison avec des protéines plasmatiques, les substances ne présentent pas d'activité pharmacologique.
Biotransformation
Seuls les composés ionisés hautement hydrophiles, moyens d'anesthésie par inhalation, sont libérés inchangés.
La biotransformation de la plupart des substances se produit dans le foie, où des concentrations élevées de substances sont généralement créées. De plus, une biotransformation peut se produire dans les poumons, les reins, la paroi intestinale, la peau, etc.
Distinguer deux types principaux biotransformation :
1) transformation métabolique
La transformation de substances par oxydation, réduction et hydrolyse. L'oxydation se produit principalement en raison d'oxydases microsomales mixtes avec la participation de NADPH, d'oxygène et de cytochrome P-450. La récupération se produit sous l'influence du système des nitro- et azo-réductases, etc. Habituellement, les esters, les carboxylestérases, les amidases, les phosphatases, etc. sont hydrolysés.
Les métabolites, en règle générale, sont moins actifs que les substances de départ, mais parfois plus actifs qu'eux. Par exemple : l'énalapril est métabolisé en énaprilate, qui a un effet hypotenseur prononcé. Cependant, il est mal absorbé dans le tractus gastro-intestinal, ils essaient donc de l'injecter dans / dans.
Les métabolites peuvent être plus toxiques que les matières premières. Métabolite du paracétamol - la N-acétyl-para-benzoquinone imine en cas de surdosage provoque une nécrose du foie.
2) conjugaison
Processus de biosynthèse, accompagné de l'ajout d'un certain nombre de groupes chimiques ou de molécules de composés endogènes à un médicament ou à ses métabolites.
Soit les processus se succèdent, soit ils procèdent séparément !
Distinguer aussi:
-biotransformation spécifique
Une enzyme distincte agit sur un ou plusieurs composés, tout en présentant une activité de substrat élevée. Exemple : L'alcool méthylique est oxydé par l'alcool déshydrogénase pour former du formaldéhyde et de l'acide formique. L'éthanol est également oxydé par l'aclogol déshydrogénase, mais l'affinité de l'éthanol pour l'enzyme est beaucoup plus élevée que celle du méthanol. Par conséquent, l'éthanol peut ralentir la biotransformation du méthanol et réduire sa toxicité.
-biotransformation non spécifique
Sous l'influence d'enzymes hépatiques microsomales (principalement l'oxydase à fonctions mixtes), localisées dans les zones à surface lisse du réticulum endoplasmique des cellules hépatiques.
À la suite de la biotransformation, les substances lipophiles non chargées se transforment généralement en substances chargées hydrophiles, elles sont donc facilement excrétées par le corps.
Excrétion (excrétion)
Les substances médicinales, métabolites et conjugués, sont principalement excrétés dans l'urine et la bile.
-avec de l'urine
Dans les reins, les composés de faible poids moléculaire dissous dans le plasma (non liés aux protéines) sont filtrés à travers les membranes capillaires des glomérules et des capsules.
La sécrétion active de substances dans le tubule proximal avec la participation de systèmes de transport joue également un rôle actif. De cette façon, des acides organiques, des salicylates, des pénicillines sont libérés.
Les substances peuvent ralentir l'élimination des autres.
Les substances lipophiles non chargées sont réabsorbées par diffusion passive. Les polaires hydrophiles ne sont pas réabsorbés et sont excrétés dans les urines.
Le PH est d'une grande importance. Pour l'élimination accélérée des composés acides, la réaction de l'urine doit être modifiée du côté alcalin et pour l'élimination des bases - du côté acide.
- avec de la bile
C'est ainsi que sont excrétées les tétracyclines, les pénicillines, la colchicine... Ces médicaments sont excrétés de manière significative dans la bile, puis partiellement excrétés dans les excréments, ou sont réabsorbés ( intestinal-recirculation hépatique).
- avec les secrets des différentes glandes
Une attention particulière doit être portée au fait que pendant l'allaitement, les glandes mammaires sécrètent de nombreuses substances que reçoit une mère qui allaite.
Élimination
Biotransformation + excrétion
Un certain nombre de paramètres sont utilisés pour caractériser quantitativement le processus : constante de vitesse d'élimination (K elim), demi-vie d'élimination (t 1/2), clairance totale (Cl T).
Taux d'élimination constant - K elim- reflète le taux d'élimination d'une substance du corps.
Demi-vie - t 1/2- reflète le temps nécessaire pour réduire de 50 % la concentration d'une substance dans le plasma
Exemple : la substance A a été injectée dans une veine à la dose de 10 mg. Constante du taux d'élimination = 0,1 / h Après une heure, 9 mg resteront dans le plasma et après deux heures - 8,1 mg.
Liquidation - Cl T- la quantité de plasma sanguin purifié à partir de la substance par unité de temps.
Distinguer entre clairance rénale, hépatique et totale.
Avec une concentration constante de la substance dans le plasma sanguin, la clairance rénale - Cl r est déterminée comme suit:
Cl = (V u x C u) / C p [ml / min]
Où C u et C p sont la concentration de la substance dans l'urine et le plasma sanguin, respectivement.
V u - débit urinaire.
Garde au sol totale Cl T est déterminé par la formule : Cl T = V d x K el
La clairance totale montre quelle quantité du volume de distribution est libérée par la substance par unité de temps.
MOXIFLOXACINE
PHARMACOCINÉTIQUE
Les propriétés pharmacocinétiques de la moxifloxacine ont été étudiées en détail et décrites dans un certain nombre de publications de Stass H.H. avec coauteurs (1996-2001). La pharmacocinétique de la moxifloxacine est discutée dans un certain nombre de revues.
Succion. Concentrations dans le sang
La moxifloxacine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal. Après avoir pris le médicament par voie orale à une dose de 400 mg, les concentrations plasmatiques maximales (1,6 - 3,8 mg / l, en moyenne 2,5 mg / l) sont atteintes après 0,5 - 6 heures (en moyenne après 2 heures). Après administration orale, 86 % de la dose prise est absorbée. La cinétique des concentrations plasmatiques de moxifloxacine après administration orale est illustrée à la Fig. 9, et les paramètres pharmacocinétiques sont dans le tableau. 29.
Riz. neuf.
Concentrations plasmatiques de moxifloxacine chez des sujets sains après une administration orale unique (V) ou une perfusion intraveineuse () 400 mg
Après une dose unique de moxifloxacine à des doses de 50, 100, 200, 400, 600 ou 800 mg, les concentrations plasmatiques maximales et l'ASC ont augmenté proportionnellement à la dose prise et ont été déterminées après 0,75 à 3 heures, quelle que soit la dose ; autres paramètres pharmacocinétiques de la moxifloxacine (T)/2, clairances totale et rénale, volume de distribution) ne dépendaient pas de la dose (Tableau 30). La pharmacocinétique de la moxifloxacine est linéaire après une dose unique de 50 à 800 mg.
La biodisponibilité absolue de la moxifloxacine après administration orale est presque complète (86-89 %) et ne dépend pas de la dose : en prenant 100 mg, elle est de 92 %, en prenant 400 mg - 86 %.
Tableau 29.
Paramètres pharmacocinétiques de la moxifloxacine (moyennes géométriques) chez 12 sujets jeunes sains après une administration orale unique ou une perfusion intraveineuse d'une heure de 400 mg/57, en modification]
Légende:
C max - concentrations plasmatiques maximales;
T max est le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales ;
T 1/2 - le temps nécessaire pour une diminution de 2 fois des concentrations plasmatiques ;
MRT est le temps de rétention moyen ;
L'ASC est l'aire sous la courbe pharmacocinétique.
Tableau 30.
Paramètres pharmacocinétiques de la moxifloxacine après une seule administration orale ou intraveineuse
Méthode d'application, vigne (mg) | max, mg/l | Tmax, h | T l/2, h | ASC, mg x h/l | D'accord, ml/min/kg | PC, ml/min/kg | OU, l/kg |
||
Ingestion |
|||||||||
Administration intraveineuse |
|||||||||
Légende:
C max - la concentration maximale dans le sang;
T max - temps pour atteindre C max;
T 1/2 - période de demi-élimination;
MRT - temps de rétention ;
OK - garde au sol totale ;
PC - clairance rénale;
VM - excrétion dans l'urine;
OU est le volume de distribution.
* A la fin de la perfusion intraveineuse.
Prendre un petit-déjeuner riche en calories et en matières grasses ralentit l'absorption de la moxifloxacine (Fig. 10) : la Cmax diminue d'environ 16 % (de 1,22 à 1,04 mg/L), et la Tmax - s'allonge (de 1,4 -1 , 5 à 3,5 - 3,6 h), mais la valeur de la biodisponibilité ne change pas. Le yaourt a peu d'effet sur l'absorption de la moxifloxacine : la biodisponibilité relative (absorption après la prise de yaourt par rapport à l'absorption à jeun) lors de l'évaluation des indicateurs d'AUC est de 85 % et lors de la comparaison des indicateurs de C max - 85 % ; Le T max lors de la prise de yaourt s'allonge de 0,88 à 2,75 heures.
Riz. Dix.
Effet des repas riches en calories et en matières grasses sur l'absorption de la moxifloxacine 163]
Après l'application répétée de moxifloxacine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été créées en 2-3 jours.
Après plusieurs jours (5-10 jours) d'application de moxifloxacine à différentes doses, aucune accumulation du médicament dans le sang n'a été observée. Après 5 à 10 jours d'application de moxifloxacine à des doses de 400 et 600 mg 1 fois par jour, il y a une tendance à une augmentation de la C max ou de l'ASC. Après l'utilisation répétée de 400 mg de moxifloxacine une fois par jour, l'ASC a augmenté dans certains cas de 31 %, et après 600 mg une fois par jour - de 20 % ; lorsqu'il est appliqué à 100 ou 200 mg 2 fois par jour, l'indicateur AUC n'a pas changé de manière significative. Ces données indiquent l'absence d'accumulation cliniquement significative du médicament dans le plasma sous divers modes d'administration orale du médicament (tableau 31).
Après une seule perfusion intraveineuse de 30 minutes de moxifloxacine à des doses de 100, 200 et 400 mg, des concentrations plasmatiques ont été créées proportionnellement à la dose administrée. Les concentrations plasmatiques du médicament ont diminué de façon linéaire quelle que soit la dose. La cinétique des concentrations plasmatiques de moxifloxacine est bien décrite par un modèle à trois chambres : une diminution initiale rapide des concentrations (T 1/2 en phase alpha environ 10-15 minutes) suivie d'une diminution biphasique des concentrations (T 1/2 en la phase bêta environ 4 à 5 heures, la phase gamma - environ 20 heures). La plupart des paramètres pharmacocinétiques de la moxifloxacine (T 1/2, volume de distribution, clairance totale et rénale, et quelques autres) ne dépendaient pas de la dose administrée.
Tableau 31.
Paramètres pharmacocinétiques de la moxifloxacine chez les personnes en bonne santé après administration orale répétée du médicament à différentes doses
|
Schéma posologique, mg |
Temps de recherche |
max, mg/l |
Tmax, h |
C min, mg/l |
ASC, mg x h/l |
Clairance rénale, l/h |
|
100 (2 fois par jour) |
1ère dose |
|||||
|
200 (2 fois par jour) |
1ère dose |
|||||
|
400 (une fois par jour) |
1ère dose |
|||||
|
400 (une fois par jour) |
1ère dose |
|||||
|
400 (une fois par jour) |
1ère dose |
|||||
|
600 (une fois par jour) |
1ère dose |
Légende : Voir tableau. 29 ;
Avec min - la concentration minimale détectable dans le sang.
Après administration intraveineuse de 400 mg, la Cmax de la moxifloxacine dans le sang des personnes en bonne santé était en moyenne de 4,48 mg/l, ASC - 34 mg h/l, volume de distribution stationnaire - 1,9 l/kg, T 1/2 - 11,9 h, sol total dégagement 11,8 l / h. Après administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques maximales de moxifloxacine étaient plus élevées (de 31 %) qu'après administration orale, et la valeur de l'ASC pour les deux modes d'administration était la même.
Distribution
La moxifloxacine se lie aux protéines sériques (principalement l'albumine) à 39 %, tandis que la quantité de liaison ne dépend pas de la concentration du médicament dans le plasma comprise entre 0,07 et 3,3 mg / l (tableau 32); en conséquence, la fraction libre (non liée par des protéines) est d'environ 60 %.
La diminution rapide des concentrations plasmatiques de moxifloxacine après la fin de la perfusion intraveineuse indique sa distribution rapide dans l'organisme. Un indicateur élevé du volume de distribution du médicament (voir tableaux 29, 30) indique sa bonne pénétration dans les organes, les tissus et les cellules.
La moxifloxacine après une seule administration orale ou intraveineuse de 400 mg pénètre rapidement dans le liquide interstitiel: après administration intraveineuse, la C max dans le liquide interstitiel dans les tissus sous-cutanés était de 0,47 mg / l, dans le tissu musculaire - 0,62 mg / l; la valeur T 1/2 dans le liquide interstitiel et dans le plasma était la même et était d'environ 14 heures. Après 24 heures, la concentration de médicament dans le liquide interstitiel était environ 2 fois plus élevée que dans le plasma.
Tableau 32.
Liaison (%) de la moxifloxacine et de ses métabolites par les protéines plasmatiques humaines
* Deux définitions sont données.
La moxifloxacine pénètre rapidement dans le liquide inflammatoire d'une ampoule cutanée obtenue en appliquant un patch de cantharidine sur la peau. Après administration orale de 400 mg du médicament, les concentrations maximales dans le liquide vésiculaire (2,8 mg/l) étaient inférieures à celles du plasma (4,9 mg/l) et étaient atteintes plus tardivement (T max, 3,1 et 1 h, respectivement) ; le T 1/2 dans le liquide blister était légèrement plus élevé (10 h) que dans le plasma (8,3 h) et la valeur de l'ASC était inférieure (32,5 et 39 mg-h / l, respectivement). Environ les mêmes tendances ont été observées avec l'administration intraveineuse du médicament. Le taux de pénétration de la moxifloxacine dans le liquide inflammatoire après administration orale était de 83,5% et après administration intraveineuse - 93,7%.
Après administration intraveineuse de 400 mg de moxifloxacine, la C max dans la salive était en moyenne de 4,95 mg / l et dans le plasma de 4,19 mg / l. Avec une augmentation de la dose de moxifloxacine, sa concentration dans la salive a augmenté. Les paramètres pharmacocinétiques du médicament dans la salive étaient généralement proches des paramètres établis pour le plasma - après administration intraveineuse à des doses de 100, 200 et 400 mg, la C max était de 1,09, respectivement ; 2,88 et 6,3 mg/l, ASC - 6,6 ; 15,8 et 40,9 mg-h/l, T 1/2 - 16,9 ; 12,3 et 12,6 heures, TRM 17,4 ; 14,6 et 14,5 h, volume de distribution stationnaire - 3,1 ; 2,0 et 1,6 l/kg, garde au sol totale -254, 210 et 163 ml/min.
Chez 18 patients ayant subi une bronchoscopie diagnostique, les concentrations plasmatiques de moxifloxacine 3, 12 et 24 heures après une dose unique de 400 mg étaient de 3,28, respectivement ; 1,27 et 0,5 mg / l, dans la membrane muqueuse des bronches - 5,5; 2,2 et 1 mg / kg, dans le liquide de revêtement épithélial - 24,4; 8,4 et 3,5 mg/l. Les concentrations de moxifloxacine dans la muqueuse bronchique (5,5 mg/kg après la prise de 400 mg) étaient les mêmes qu'après la prise de 600 mg de grépafloxacine (5,3 mg/kg), dépassant les concentrations de trovafloxacine (1,5 mg/kg après la prise de 200 mg) , sparfloxacine (1,3 mg/kg après avoir pris 400 mg) et étaient légèrement inférieurs à la lévofloxacine (8,3 mg/kg) après avoir pris 500 mg.
Tableau 33.
Concentrations de moxifloxacine (mg/l, mg/kg) dans divers tissus humains après une administration orale unique de 400 mg
* - données 10 heures après application ;
** - concentration du médicament non lié ;
*** - concentration après 3 - 36 heures.
Les données récapitulatives sur la teneur en moxifloxacine dans divers fluides et tissus humains sont présentées dans le tableau. 33.
Pénétration dans les cellules d'un macro-organisme
La moxifloxacine pénètre bien et est contenue en grande quantité dans les cellules du macroorganisme. Dans des expériences avec des polynucléaires neutrophiles humains, il a été montré que la moxifloxacine pénètre rapidement dans les cellules, créant des concentrations presque 10 fois plus élevées que dans l'environnement extracellulaire (Fig. 11). La pénétration de la fluoroquinolone dans les neutrophiles est influencée par la température et le pH du milieu d'incubation, la présence d'inhibiteurs métaboliques (fluorure de sodium, cyanure de sodium, cyanure de carbonyle-m-chlorophénylhydrazone et 2,4-dinitrophénol) et d'activateurs membranaires ; l'absorption de moxifloxacine par les cellules tuées était la même que celle des cellules vivantes (tableau 34). Après avoir lavé les neutrophiles du médicament, celui-ci est rapidement libéré des cellules (Fig. 10). Des résultats similaires ont été obtenus avec des cellules épithéliales cultivées (McCoy). Aux concentrations extracellulaires thérapeutiques, la moxifloxacine a montré une activité intracellulaire prononcée contre S. aureus dans les neutrophiles humains. La moxifloxacine a inhibé la reproduction intracellulaire de L. maltophila dans les monocytes humains de la lignée THP-1 et les cellules épithéliales alvéolaires de la lignée A549 à une concentration de 0,008 mg/l ; la ciprofloxacine a inhibé les légionelles intracellulaires dans ces cellules à des concentrations de 0,016 et 0,064 mg/l, respectivement.
Bibliographie
MOXIFLOXACINE
Nouveau médicament antimicrobien du groupe des fluoroquinolones
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introduction
L'un des essais précliniques les plus importants de nouveaux médicaments est l'étude de leurs propriétés pharmacocinétiques. Ces études nous permettent d'étudier les processus d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion des substances médicamenteuses. La connaissance des processus de distribution permet d'identifier les organes et tissus dans lesquels ils pénètrent le plus intensément et/ou dans lesquels ils sont retenus le plus longtemps, ce qui peut contribuer à une étude plus fine des mécanismes d'action des substances médicamenteuses.
Le but de cette étudeétait l'étude de la distribution dans l'organisme et la biodisponibilité tissulaire d'un nouveau dérivé du GABA, le citrocard, qui possède des propriétés cardio et cérébroprotectrices. Une étude préclinique des propriétés pharmacologiques et de l'innocuité du médicament a été réalisée au Département de pharmacologie et de biopharmacie de la FUV et au laboratoire de pharmacologie des médicaments cardiovasculaires de l'Université médicale d'État de Volgograd.
Méthodes de recherche
Les expériences ont été réalisées sur 150 rats mâles blancs non consanguins pesant 180-220 g, qui ont été maintenus dans un vivarium avec un régime alimentaire standard conforme à toutes les règles et recommandations internationales de la Convention européenne pour la protection des animaux vertébrés utilisées en recherche expérimentale. (1997).
Pour la détermination quantitative des composés, nous avons développé une méthode HPLC pour la détermination du phénibut et de ses dérivés. Nous avons utilisé un chromatographe liquide Shimadzu (Japon) avec un détecteur à barrette de diodes et une colonne C18 4,6 × 100 mm, 5 µm. Pour préparer la phase mobile, de l'acétonitrile (UF 210) (Russie) et un système tampon constitué de phosphate de potassium monosubstitué 50 mM, pH 2,7 (Russie) et de sel de sodium d'acide heptanesulfonique (0,12 %) ont été utilisés. Le rapport de la phase aqueuse et organique est de 88:12% v/v. La substance de la citrocard a été fixée à une longueur d'onde de 205 nm. La sensibilité de la méthode est de 1 mg/ml. L'extraction de la citrocard, ainsi que la précipitation simultanée des protéines à partir d'échantillons biologiques, a été réalisée à partir de plasma de rat avec 10 % de TCA dans un rapport de 1: 0,5.
La distribution des composés dans le corps des rats a été étudiée dans des organes d'action potentielle : cœur et cerveau ; dans les tissus à forte vascularisation - poumons et rate; avec une vascularisation modérée - le muscle (musculus quadriceps femoris) et une vascularisation faible - l'épiploon, ainsi que dans les organes assurant l'élimination - le foie et les reins. 20 % d'homogénats ont été préparés à partir d'organes dans de l'eau distillée.
Citrocard a été administré à des rats par voie intraveineuse et orale à une dose thérapeutique de 50 mg/kg. Des échantillons de sang et d'organes intraveineux ont été prélevés après 5, 10, 20, 40 minutes et après 1, 2, 4, 8 et 12 heures, et pour l'administration orale - après 15, 30 minutes et après 1, 2, 4, 8 et 12 heures après administration.
Pour évaluer l'intensité de la pénétration du médicament dans les tissus, l'indice de disponibilité tissulaire (pi) a été utilisé, déterminé par le rapport de la valeur AUC (aire sous la courbe pharmacocinétique) dans le tissu à la valeur AUC correspondante dans le sang. Le coefficient de distribution apparent (Kd) du médicament entre le sang et les tissus, déterminé par le rapport des concentrations correspondantes au même moment sur les portions finales (monoexponentielles) des courbes, a également été estimé.
Les calculs ont été effectués selon la méthode sans modèle, le traitement statistique a été effectué sous Excel.
Résultats de recherche
À la suite de l'étude, des profils pharmacocinétiques moyens de la dépendance de la concentration du composé dans le plasma sanguin de rats en fonction du temps ont été obtenus. Comme le montrent les données présentées, la concentration maximale de citrocard (134,01 µg/ml) est observée dans la cinquième minute après l'administration. Ensuite, il y a une diminution rapide de la concentration et après 12 heures d'étude, la teneur du composé dans le plasma devient inférieure au seuil de détection. La diminution est biexponentielle, suggérant une première phase de distribution rapide suivie d'une phase d'élimination plus lente. Pendant deux heures de l'étude, la concentration de citrocard diminue près de 10 fois (au cours de la deuxième heure, 14,8 g / ml de plasma sanguin est déterminé). Cela indique que la citrocard subit une élimination intensive dans l'organisme du rat.
Les principaux paramètres pharmacocinétiques (tableau 1) montrent des valeurs faibles de la demi-vie (T1/2 = 1,85 heures) et du temps de rétention moyen dans l'organisme d'une molécule médicamenteuse (MRT = 2,36 heures). La diminution du taux moyen de la concentration de citrocard dans le plasma sanguin entraîne une faible valeur de l'aire sous la courbe pharmacocinétique (ASC = 134,018 g * heure/ml). La valeur du volume de distribution stationnaire (Vss) est de 0,88 l / kg, l'indicateur dépasse légèrement le volume de liquide extracellulaire dans le corps du rat, ce qui indique la faible capacité du médicament à se distribuer et à s'accumuler dans les tissus. Ceci, apparemment, est associé à une faible valeur de l'indicateur de clairance systémique (Cl = 0,37 l / h * kg), malgré la sévérité des processus d'élimination du composé.
Lorsqu'il est administré par voie orale, Citrocard est retrouvé dans les organes et les tissus 15 minutes après l'administration, atteignant un maximum après 2 heures et après 12 heures le niveau de concentration chute au seuil de détermination de ce médicament. Les paramètres pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau. 1.
table 1. Paramètres pharmacocinétiques du composé citrocard dans le plasma sanguin de rats après administration intraveineuse et orale à la dose de 50 mg/kg
Avec l'administration orale de citrocard, le schéma de distribution devient différent. La demi-vie et le volume de distribution de la substance étudiée augmentent significativement.
Dans le cœur, organe d'action potentiel lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le composé se retrouve à une concentration maximale (24,69 µg/g) 5 minutes après l'administration, pendant 20 minutes l'indicateur est maintenu au même niveau, puis diminue légèrement de 40 minutes, étant déterminé à 8 heures. Le profil pharmacocinétique de la citrocard dans le cœur coïncide avec celui dans le plasma sanguin. La disponibilité des tissus est de 0,671 ; coefficient de distribution - 1 (tableau 2). Avec l'administration orale, la biodisponibilité tissulaire augmente de 30% et est de 0,978, le coefficient de distribution reste au même niveau qu'avec l'administration intraveineuse (Tableau 3).
Le médicament à de faibles concentrations pénètre la barrière hémato-encéphalique dans le cerveau. La quantité maximale (6,31 µg/g) de citrocard dans le cerveau est déterminée à la cinquième minute et reste au-dessus du seuil de détection pendant 4 heures. La disponibilité des tissus est de 0,089 ; coefficient de répartition - 0,134. Lorsqu'il est administré par voie orale, le taux de citrocard dans le cerveau est inférieur au seuil de détermination du tableau. 2 et 3).
Dans la rate et les poumons, une tendance similaire est observée avec les deux voies d'administration. L'accessibilité tissulaire est de 0,75 pour les poumons et de 1,09 pour la rate ; coefficient de distribution - 1,097 et 1,493, respectivement, avec administration intraveineuse (tableau 2). La biodisponibilité du tissu buccal pour ces organes est la même (1,35 et 1,37), le coefficient de partage est de 0,759 pour la rate et de 0,885 pour les poumons (tableau 3).
Dans le tissu musculaire, le citrocard est dosé au niveau des organes à haut degré de vascularisation pour les deux voies d'administration. La concentration maximale (58,1 g/g) est observée à 10 minutes, la disponibilité tissulaire est de 1,143 coefficient de distribution - 1,755 pour l'administration intraveineuse (tableau 2) et pour l'administration orale la disponibilité tissulaire - 0,943, coefficient de distribution - 0,677 (tableau 3).
Dans l'épiploon, le citrocard se retrouve à des concentrations assez élevées lorsqu'il est administré par voie intraveineuse (52,7 µg/g) et à des concentrations très faibles lorsqu'il est administré par voie orale (6 µg/g). L'accessibilité des tissus est égale à 0,43 lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse et à 0,86 lorsqu'elle est administrée par voie orale ; coefficient de distribution - 0,664 et 0,621, respectivement (tableaux 2 et 3).
La disponibilité tissulaire de la citrocard pour le foie et les reins est de 1,341 et 4,053, le coefficient de distribution est respectivement de 1,041 et 4,486 (tableau 2). Ces valeurs ne diffèrent en réalité pas de celles pour l'administration orale (tableau 3), ce qui indique la présence de fortes concentrations du médicament dans les organes d'élimination. La diminution de la quantité de la substance dans le foie et les reins est similaire à celle dans le plasma sanguin.
Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques de la distribution des composés citrocard dans les organes et les tissus après administration intraveineuse chez le rat à la dose de 50 mg/kg
Tableau 3.Paramètres pharmacocinétiques de la distribution des composés citrocard dans les organes et les tissus après administration orale chez le rat à la dose de 50 mg/kg
Ainsi, la distribution de citrocardi sur les organes et les tissus s'effectue selon le schéma suivant: la teneur la plus élevée est notée dans les reins, à la fois par voie orale et par voie intraveineuse. Ceci est confirmé par les valeurs élevées de la clairance rénale, qui est de 80 % pour l'administration intraveineuse et de 60 % pour l'administration orale de la clairance totale. La citrocard est bien distribuée dans les organes à haut degré de vascularisation, où sa disponibilité tissulaire est supérieure à l'unité. Le contenu de citrocard dans le cœur est comparable à son contenu dans le sang, tandis que la biodisponibilité tissulaire pour le cœur est environ 1,5 fois plus élevée après administration orale, par rapport à l'administration intraveineuse. Le contenu de la citrocard dans l'épiploon dépend également de la voie d'administration. Avec l'administration orale, la biodisponibilité tissulaire est 2 fois plus élevée qu'avec l'administration intraveineuse et s'élève respectivement à 86 et 43% de son contenu dans le sang. Le plus petit contenu de citrocard est observé dans le cerveau. La biodisponibilité tissulaire après administration intraveineuse est de 8,9% de son contenu dans la circulation sanguine. Lorsqu'il est administré par voie orale, la concentration du composé dans le cerveau est inférieure au seuil de détection. Alors que dans l'analogue de citrocard, phenibut, la concentration dans le cerveau avec administration intraveineuse est de 9%, avec administration orale - 100%.
Principales conclusions
- A la suite des études réalisées, il a été constaté que la distribution de la citrocard dans les organes et les tissus est hétérogène. Le composé étudié présente le plus grand tropisme envers les organes à haut degré de vascularisation et les organes d'élimination.
- Dans le cerveau du rat, le composé est détecté à de faibles concentrations, ce qui est très probablement associé au transport à travers la barrière hémato-encéphalique et n'est pas associé à la lipophilie de la citrocard et à un degré élevé de vascularisation cérébrale.
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