Médicaments glucocorticoïdes inhalés. Les glucocorticoïdes inhalés sont les médicaments anti-inflammatoires les plus efficaces et les plus sûrs pour l'asthme. Traitement visant à maintenir le contrôle

L'article traite des facteurs affectant le degré d'efficacité et de sécurité, les caractéristiques de la pharmacodynamie et de la pharmacocinétique des glucocorticoïdes inhalés modernes, y compris le nouveau glucocorticoïde ciclésonide inhalé, qui est nouveau pour le marché russe.

L'asthme bronchique (AB) est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires caractérisée par une obstruction bronchique réversible et une hyperréactivité bronchique. Parallèlement à l'inflammation, et peut-être à la suite de processus de restauration des voies respiratoires, des changements structurels se forment, qui sont considérés comme un processus de remodelage bronchique (transformation irréversible), qui comprend une hyperplasie des cellules caliciformes et des glandes caliciformes de la sous-muqueuse, une hyperplasie et hypertrophie des muscles lisses, augmentation de la vascularisation de la couche sous-muqueuse, accumulation de collagène dans les zones situées sous la membrane basale et fibrose sous-épithéliale.

Selon les documents de consensus international (Global Initiative for Asthma - "Global Strategy for the Treatment and Prevention of Bronchial Asthma", révisé 2011) et national, les glucocorticoïdes inhalés (ICS), qui ont un effet anti-inflammatoire, sont les agents de première ligne dans le traitement de l'asthme bronchique modéré et sévère.

Les glucocorticoïdes inhalés, avec leur utilisation à long terme, améliorent ou normalisent la fonction pulmonaire, diminuent les fluctuations quotidiennes du débit expiratoire de pointe et réduisent également le besoin de glucocorticoïdes systémiques (GCS) jusqu'à ce qu'ils soient complètement annulés. Avec l'utilisation à long terme de médicaments, le bronchospasme induit par l'antigène et le développement d'une obstruction irréversible des voies respiratoires sont évités, la fréquence des exacerbations de la maladie, le nombre d'hospitalisations et la mortalité des patients sont réduits.
Le mécanisme d'action des glucocorticoïdes inhalés vise un effet antiallergique et anti-inflammatoire ; cet effet est basé sur les mécanismes moléculaires d'un modèle d'action du GCS en deux étapes (effets génomiques et extragénomiques). L'effet thérapeutique des glucocorticoïdes (GCS) est associé à leur capacité à inhiber la formation de protéines pro-inflammatoires (cytokines, monoxyde d'azote, phospholipase A2, molécules d'adhésion leucocytaire, etc.) dans les cellules et à activer la formation de protéines à action anti- effet inflammatoire (lipocortine-1, endopeptidase neutre, etc.).

L'effet local des glucocorticoïdes inhalés (CSI) se manifeste par une augmentation du nombre de récepteurs bêta-2-adrénergiques sur les cellules musculaires lisses des bronches ; une diminution de la perméabilité vasculaire, une diminution de l'œdème et de la sécrétion de mucus dans les bronches, une diminution du nombre de mastocytes dans la muqueuse bronchique et une augmentation de l'apoptose des éosinophiles ; une diminution de la libération de cytokines inflammatoires par les lymphocytes T, les macrophages et les cellules épithéliales ; une diminution de l'hypertrophie de la membrane sous-épithéliale et la suppression de l'hyperréactivité spécifique et non spécifique du tissu. Les corticostéroïdes inhalés inhibent la prolifération des fibroblastes et réduisent la synthèse de collagène, ce qui ralentit la vitesse de développement du processus sclérotique dans les parois des bronches.

Les glucocorticoïdes inhalés (CSI), contrairement aux glucocorticoïdes systémiques, ont une sélectivité élevée, une activité anti-inflammatoire prononcée et une activité minéralocorticoïde minimale. Avec la voie d'administration par inhalation des médicaments, environ 10 à 50 % de la dose nominale se déposent dans les poumons. Le pourcentage de dépôt dépend des propriétés de la molécule ICS, du système d'administration du médicament dans les voies respiratoires (type d'inhalateur) et de la technique d'inhalation. La plus grande partie de la dose de CSI est avalée, absorbée par le tractus gastro-intestinal (GIT) et rapidement métabolisée dans le foie, ce qui fournit un indice thérapeutique élevé de CSI.

Les glucocorticoïdes inhalés (CSI) diffèrent par leur activité et leur biodisponibilité, ce qui entraîne une certaine variabilité dans l'efficacité clinique et la gravité des effets secondaires des différents médicaments de ce groupe. Les glucocorticoïdes inhalés (ICS) modernes ont une lipophilie élevée (pour une meilleure pénétration de la membrane cellulaire), un degré élevé d'affinité pour le récepteur des glucocorticoïdes (GCR), qui fournit une activité anti-inflammatoire locale optimale, et une faible biodisponibilité systémique, et donc une faible probabilité de développer des effets systémiques.

Lors de l'utilisation de différents types d'inhalateurs, l'efficacité de certains médicaments change. Avec une augmentation de la dose de CSI, l'effet anti-inflammatoire augmente ; cependant, à partir d'une certaine dose, la courbe dose-effet acquiert la forme d'un plateau, c'est-à-dire l'effet du traitement n'augmente pas et la probabilité de développer des effets secondaires caractéristiques des glucocorticoïdes systémiques (GCS) augmente. Les principaux effets métaboliques indésirables du GCS sont :

effet stimulant sur la néoglucogenèse (entraînant une hyperglycémie et une glycosurie);
une diminution de la synthèse des protéines et une augmentation de sa dégradation, qui se manifeste par un bilan azoté négatif (perte de poids, faiblesse musculaire, atrophie de la peau et des muscles, stries, hémorragies, retard de croissance chez l'enfant) ;
redistribution des graisses, augmentation de la synthèse des acides gras et des triglycérides (hypercholestérolémie) ;
activité minéralocorticoïde (conduit à une augmentation du volume de sang circulant et à une augmentation de la pression artérielle);
bilan calcique négatif (ostéoporose);
suppression du système hypothalamo-hypophysaire, entraînant une diminution de la production d'hormone adrénocorticotrope et de cortisol (insuffisance surrénale).

Étant donné que le traitement par glucocorticoïdes inhalés (CSI) est généralement à long terme (et dans certains cas permanent), l'inquiétude des médecins et des patients concernant la capacité des glucocorticoïdes inhalés à provoquer des effets secondaires systémiques augmente naturellement.

Préparations contenant des glucocorticoïdes inhalés

Sur le territoire de la Fédération de Russie, les glucocorticoïdes inhalés suivants sont enregistrés et approuvés pour utilisation : le médicament budésonide (une suspension pour nébuliseur est utilisée à partir de 6 mois, sous forme d'inhalateur de poudre - à partir de 6 ans), le propionate de fluticasone (utilisé à partir de 1 an), dipropionate de béclométhasone (utilisé à partir de 6 ans), furoate de mométasone (sur le territoire de la Fédération de Russie autorisé chez les enfants à partir de 12 ans) et ciclésonide (autorisé chez les enfants à partir de 6 ans). Tous les médicaments ont prouvé leur efficacité, cependant, les différences de structure chimique se reflètent dans les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des CSI et, par conséquent, dans le degré d'efficacité et de sécurité du médicament.

L'efficacité des glucocorticoïdes inhalés (CSI) dépend principalement de l'activité locale, qui est déterminée par une affinité élevée (affinité pour le récepteur des glucocorticoïdes (GCR), une sélectivité élevée et une durée de persistance dans les tissus. Tous les CSI modernes connus ont une activité glucocorticoïde locale élevée, qui est déterminé par l'affinité de l'ICS pour le HCR (généralement en comparaison avec la dexaméthasone, dont l'activité est considérée comme 100) et les propriétés pharmacocinétiques modifiées.

Le cyclesonide (affinité 12) et le dipropionate de béclométhasone (affinité 53) n'ont pas l'activité pharmacologique initiale et ce n'est qu'après inhalation, pénétrant dans les organes cibles et exposés aux estérases, qu'ils se transforment en leurs métabolites actifs - descyclesonide et 17-monopropionate de béclométhasone - et devenir pharmacologiquement actif. L'affinité pour le récepteur des glucocorticoïdes (GCR) est plus élevée dans les métabolites actifs (1200 et 1345, respectivement).

Une lipophilie élevée et une liaison active à l'épithélium respiratoire, ainsi que la durée d'association avec la SCR, déterminent la durée d'action du médicament. La lipophilie augmente la concentration des glucocorticoïdes (ICS) inhalés dans les voies respiratoires, ralentit leur libération des tissus, augmente l'affinité et allonge l'association avec la SCR, bien que la ligne de lipophilie optimale des ICS n'ait pas encore été déterminée.

La lipophilie est plus prononcée dans le ciclésonide, le furoate de mométasone et le propionate de fluticasone. Pour le ciclésonide et le budésonide, l'estérification se produit au niveau intracellulaire dans les tissus pulmonaires et la formation de conjugués réversibles de décylésonide et de budésonide avec des acides gras. La lipophilie des conjugués est plusieurs dizaines de fois supérieure à la lipophilie du descylésonide et du budésonide intacts, ce qui détermine la durée de leur séjour dans les tissus des voies respiratoires.

L'effet des glucocorticoïdes inhalés sur les voies respiratoires et leur effet systémique dépendent dans une large mesure du dispositif d'inhalation utilisé. Considérant que les processus d'inflammation et de remodelage se produisent dans toutes les parties des voies respiratoires, y compris les parties distales et les bronchioles périphériques, la question se pose de la manière optimale d'administrer le médicament aux poumons, quel que soit l'état de perméabilité bronchique et le respect des la technique d'inhalation. La granulométrie préférée de la préparation pour inhalation, assurant sa distribution uniforme dans les bronches larges et distales, est de 1,0 à 5,0 microns pour les adultes et de 1,1 à 3,0 microns pour les enfants.

Pour réduire le nombre d'erreurs liées à la technique d'inhalation, entraînant une diminution de l'efficacité du traitement et une augmentation de la fréquence et de la gravité des effets secondaires, les méthodes d'administration de médicaments sont constamment améliorées. Un inhalateur-doseur (MDI) peut être utilisé avec une entretoise. L'utilisation d'un nébuliseur permet d'arrêter efficacement l'exacerbation de l'asthme bronchique (AB) en ambulatoire, réduisant ou éliminant le besoin de thérapie par perfusion.

Selon l'accord international sur la préservation de la couche d'ozone de la terre (Montréal, 1987), tous les fabricants de médicaments inhalés sont passés à des formes sans CFC d'inhalateurs-doseurs (MDI). Le nouveau propulseur norflurane (hydrofluoroalcane, HFA 134a) a significativement influencé la taille des particules de certains glucocorticoïdes inhalés (ICS), en particulier le ciclésonide : une proportion importante des particules du médicament ont une taille de 1,1 à 2,1 microns (particules extrafines). À cet égard, les ICS sous forme de MDI avec HFA 134a ont le pourcentage le plus élevé de dépôt pulmonaire, par exemple, 52% pour le ciclésonide, et son dépôt dans les parties périphériques des poumons est de 55%.
La sécurité des glucocorticoïdes inhalés et la probabilité de développer des effets systémiques sont déterminées par leur biodisponibilité systémique (absorption par la muqueuse du tractus gastro-intestinal et absorption pulmonaire), le niveau de la fraction libre du médicament dans le plasma sanguin (liaison aux protéines plasmatiques) et le niveau d'inactivation du GCS lors du passage primaire par le foie (présence/absence de métabolites actifs).

Les glucocorticoïdes inhalés sont rapidement absorbés dans le tractus gastro-intestinal et les voies respiratoires. L'absorption des glucocorticoïdes (GCS) par les poumons peut être influencée par la taille des particules inhalées, car les particules inférieures à 0,3 m se déposent dans les alvéoles et sont absorbées dans la circulation sanguine pulmonaire.

Lors de l'utilisation d'un aérosol-doseur (MDI), seulement 10 à 20 % de la dose inhalée est délivrée aux voies respiratoires, tandis que jusqu'à 90 % de la dose se dépose dans la région oropharyngée et est avalée. De plus, cette partie des glucocorticoïdes inhalés (CSI), étant absorbée par le tractus gastro-intestinal, pénètre dans la circulation sanguine hépatique, où la majeure partie du médicament (jusqu'à 80 % ou plus) est inactivée. Les ICS entrent dans la circulation systémique principalement sous forme de métabolites inactifs. Par conséquent, la biodisponibilité systémique orale de la plupart des glucocorticoïdes inhalés (ciclésonide, furoate de mométasone, propionate de fluticasone) est très faible, pratiquement égale à zéro.

Il convient de garder à l'esprit qu'une partie de la dose de CSI (environ 20% de la dose nominale prise, et dans le cas du dipropionate de béclométhasone (béclométhasone 17-monopropionate) - jusqu'à 36%), pénètre dans les voies respiratoires et est rapidement absorbé, pénètre dans la circulation systémique. De plus, cette partie de la dose peut provoquer des effets indésirables systémiques extrapulmonaires, en particulier lorsque des doses élevées d'ICS sont prescrites. Le type d'inhalateur avec ICS utilisé est non négligeable à cet égard, car lors de l'inhalation de poudre sèche de budésonide via Turbuhaler, le dépôt pulmonaire du médicament augmente de 2 fois ou plus par rapport à l'indicateur d'inhalation de l'AIM.

Pour les glucocorticoïdes inhalés (CSI) avec une fraction élevée de biodisponibilité par inhalation (budésonide, propionate de fluticasone, 17-monopropionate de béclométhasone), la biodisponibilité systémique peut augmenter en présence de processus inflammatoires dans la membrane muqueuse de l'arbre bronchique. Ceci a été établi dans une étude comparative des effets systémiques sur le niveau de diminution du cortisol dans le plasma sanguin après une seule utilisation de budésonide et de propionate de béclométhasone à une dose de 2 mg à 22 heures chez des fumeurs sains et des non-fumeurs. Il est à noter qu'après inhalation de budésonide, le taux de cortisol chez les fumeurs était inférieur de 28 % à celui des non-fumeurs.

Les glucocorticoïdes inhalés (ICS) ont un lien assez élevé avec les protéines du plasma sanguin; dans le ciclésonide et le furoate de mométasone, cette relation est légèrement plus élevée (98-99 %) que dans le propionate de fluticasone, le budésonide et le dipropionate de béclométhasone (90, 88 et 87 %, respectivement). Les glucocorticoïdes inhalés (CSI) ont une clairance rapide, leur valeur est approximativement la même que le flux sanguin hépatique, et c'est l'une des raisons des manifestations minimales d'effets indésirables systémiques. D'autre part, une clairance rapide confère aux ICS un index thérapeutique élevé. La clairance la plus rapide, dépassant le débit sanguin hépatique, a été trouvée dans le décylésonide, qui détermine le profil d'innocuité élevé du médicament.

Ainsi, nous pouvons mettre en évidence les principales propriétés des glucocorticoïdes inhalés (CSI), dont dépendent principalement leur efficacité et leur sécurité, notamment en cas de thérapie prolongée :

une grande proportion de particules fines, fournissant un dépôt élevé du médicament dans les parties distales des poumons;
forte activité locale ;
haute lipophilie ou capacité à former des conjugués gras;
faible degré d'absorption dans la circulation systémique, liaison élevée aux protéines plasmatiques et clairance hépatique élevée pour empêcher l'interaction de GCS avec HCR ;
faible activité minéralocorticoïde;
conformité élevée et facilité de distribution.

Cyclesonide (Alvesco)

Le cyclesonide (Alvesco) est un glucocorticoïde inhalé non halogéné (CSI), est un promédicament et sous l'action des estérases dans le tissu pulmonaire est converti en une forme pharmacologiquement active - le décylésonide. Le descylésonide a une affinité 100 fois plus grande pour le récepteur des glucocorticoïdes (GCR) que le ciclésonide.

La conjugaison réversible du descyclesonide avec des acides gras hautement lipophiles assure la formation d'un dépôt du médicament dans le tissu pulmonaire et maintient une concentration efficace pendant 24 heures, ce qui permet à Alvesco d'être utilisé une fois par jour. La molécule du métabolite actif est caractérisée par une affinité élevée, une association rapide et une dissociation lente avec le récepteur des glucocorticoïdes (GCR).

La présence de norflurane (HFA 134a) comme propulseur fournit une proportion importante de particules extrafines du médicament (taille de 1,1 à 2,1 microns) et un dépôt élevé de la substance active dans les petites voies respiratoires. Considérant que les processus d'inflammation et de remodelage se produisent dans toutes les parties des voies respiratoires, y compris les bronchioles distales et périphériques, la question se pose de la manière optimale d'administrer le médicament aux poumons, quel que soit l'état de perméabilité bronchique.

Dans une étude de T.W. de Vries et al. en utilisant l'analyse par diffraction laser et la méthode des différents flux inspiratoires, une comparaison a été faite de la dose délivrée et de la taille des particules de divers glucocorticoïdes inhalés ICS : propionate de fluticasone 125 g, budésonide 200 g, béclométhasone (HFA) 100 g et ciclésonide 160 g.

La taille moyenne des particules aérodynamiques du budésonide était de 3,5 m, du propionate de fluticasone - 2,8 m, de la béclométhasone et du ciclésonide - 1,9 m. L'humidité de l'air ambiant et le débit inspiratoire n'ont pas affecté de manière significative la taille des particules. Le cyclesonide et la béclométhasone (HFA) avaient la plus grande fraction de particules fines allant de 1,1 à 3,1 m.

Du fait que le ciclésonide est un métabolite inactif, sa biodisponibilité orale tend vers zéro, ce qui permet également d'éviter des effets indésirables locaux tels que la candidose oropharyngée et la dysphonie, ce qui a été démontré dans un certain nombre d'études.

Le ciclésonide et son métabolite actif le décylésonide, lorsqu'ils pénètrent dans la circulation systémique, se lient presque complètement aux protéines du plasma sanguin (98-99 %). Dans le foie, le décylésonide est inactivé par l'enzyme CYP3A4 du système du cytochrome P450 en métabolites inactifs hydroxylés. Le ciclésonide et le décylésonide ont la clairance la plus rapide parmi les glucocorticoïdes inhalés (ICS) (152 et 228 l / h, respectivement), leur valeur dépasse de manière significative le débit sanguin hépatique et offre un profil de sécurité élevé.

Les problèmes de sécurité des glucocorticoïdes inhalés (CSI) sont les plus pertinents en pratique pédiatrique. Un certain nombre d'études internationales ont établi une efficacité clinique élevée et un bon profil d'innocuité du ciclésonide. Dans deux études identiques multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo, portant sur l'innocuité et l'efficacité d'Alvesco (ciclésonide), 1031 enfants âgés de 4 à 11 ans ont participé. L'utilisation de ciclésonide 40, 80 ou 160 mcg une fois par jour pendant 12 semaines n'a pas entraîné de suppression de la fonction du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien ni de modification du taux de cortisol dans les urines quotidiennes (par rapport au placebo). Dans une autre étude, le traitement par ciclésonide pendant 6 mois n'a pas entraîné de différences statistiquement significatives dans le taux de croissance linéaire chez les enfants du groupe de traitement actif et du groupe placebo.

La taille des particules extradispersées, le dépôt pulmonaire élevé de ciclésonide et le maintien d'une concentration efficace pendant 24 heures, d'une part, la faible biodisponibilité orale, le faible niveau de la fraction libre du médicament dans le plasma sanguin et la clairance rapide, d'autre part, fournir un index thérapeutique élevé et un bon profil de sécurité pour Alvesco. La durée de persistance du ciclésonide dans les tissus détermine sa longue durée d'action et la possibilité d'une seule utilisation par jour, ce qui augmente significativement l'adhésion du patient à ce médicament.

Pour citer : Knyazheskaya N.P. Glucocorticoïdes dans le traitement de l'asthme bronchique // BC. 2002. N° 5. p.245

Service de Pneumologie, FUV RSMU

V ces dernières années, des progrès considérables ont été réalisés dans le traitement des asthme bronchique (AB)... Apparemment, cela est dû à la définition de la MA comme une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires et, par conséquent, à l'utilisation généralisée de l'inhalation glucocorticoïdes (GCS) comme anti-inflammatoires de base. Cependant, malgré les progrès réalisés, le niveau de maîtrise de l'évolution de la maladie ne peut être considéré comme satisfaisant. Par exemple, presque un patient BA sur trois se réveille la nuit au moins une fois par mois en raison des symptômes de la maladie. Plus de la moitié des patients ont des limitations d'activité physique, plus d'un tiers doivent manquer l'école ou s'absenter du travail. Plus de 40 % des patients sont contraints de se faire soigner en urgence en raison d'une exacerbation de la maladie. Les raisons de cette situation sont diverses et le manque de sensibilisation du médecin à la pathogenèse de la MA et, par conséquent, le choix de la mauvaise tactique de traitement ne sont pas le moindre.

Définition et classification de l'asthme

L'asthme bronchique est une maladie chronique des voies respiratoires dans laquelle de nombreuses cellules sont impliquées : mastocytes, éosinophiles et lymphocytes T. Chez les individus sensibles, cette inflammation entraîne des épisodes répétés de respiration sifflante, d'essoufflement, d'oppression thoracique et de toux, surtout la nuit et/ou tôt le matin. Ces symptômes s'accompagnent d'une obstruction généralisée mais variable de l'arbre bronchique, au moins partiellement réversible, spontanément ou sous l'influence d'un traitement. L'inflammation provoque également une augmentation de la réponse des voies respiratoires à divers stimuli (hyperréactivité).

Les principales dispositions de la définition doivent être considérées comme suit :

1. La BA est une maladie inflammatoire chronique persistante des voies respiratoires, quelle que soit la gravité de l'évolution.

2. Le processus inflammatoire entraîne une hyperréactivité bronchique, une obstruction et des symptômes respiratoires.

3. L'obstruction des voies respiratoires est au moins partiellement réversible.

4. Atopie - une prédisposition génétique à la production d'immunoglobulines de classe E (peut ne pas toujours être présente).

L'asthme bronchique peut être classé sur la base de l'étiologie, de la gravité de l'évolution et des caractéristiques de la manifestation de l'obstruction bronchique.

Cependant, à l'heure actuelle, l'asthme bronchique doit d'abord être classé en fonction de la gravité, car c'est ce qui reflète la gravité du processus inflammatoire dans les voies respiratoires et détermine la tactique du traitement anti-inflammatoire.

Gravité déterminé par les indicateurs suivants :

Nombre de symptômes nocturnes par semaine.
Nombre de symptômes diurnes par jour et par semaine.
Taux de fréquence d'application des agonistes b 2 à courte durée d'action.
La sévérité de l'activité physique et les troubles du sommeil.
Valeurs du débit expiratoire de pointe (DEP) et son pourcentage avec la valeur souhaitée ou la meilleure.
Fluctuations quotidiennes du PSV.
La portée de la thérapie.

Il existe 5 degrés de sévérité du BA : léger intermittent ; lumière persistante; modéré persistant; sévère persistant; sévère persistante corticodépendante (tableau 1).

BA de courant intermittent : symptômes d'asthme moins d'une fois par semaine; exacerbations brèves (de plusieurs heures à plusieurs jours). Symptômes nocturnes 2 fois par mois ou moins; aucun symptôme et fonction pulmonaire normale entre les exacerbations : débit expiratoire de pointe (DEP) > 80 % de la valeur attendue et fluctuations du DEP inférieures à 20 %.

BA persistant léger. Symptômes 1 fois par semaine ou plus souvent, mais moins d'une fois par jour. Les exacerbations de la maladie peuvent perturber l'activité et le sommeil. Les symptômes nocturnes surviennent plus de 2 fois par mois. PSV plus de 80 % du dû ; Fluctuations du PSV de 20 à 30 %.

Asthme modéré... Symptômes quotidiens. Les exacerbations perturbent l'activité et le sommeil. Les symptômes nocturnes surviennent plus d'une fois par semaine. Apport quotidien d'agonistes 2 à courte durée d'action. PSV 60-80% du dû. Les fluctuations du PSV sont supérieures à 30 %.

BA sévère : symptômes persistants, exacerbations fréquentes, symptômes nocturnes fréquents, l'activité physique est limitée par les manifestations de l'asthme. PSV moins de 60 % du dû ; fluctuations supérieures à 30 %.

Il convient de noter que la détermination de la gravité de l'asthme par ces indicateurs n'est possible qu'avant le début du traitement. Si le patient reçoit déjà le traitement nécessaire, son volume doit également être pris en compte. Ainsi, si un patient a un asthme persistant léger selon le tableau clinique, mais qu'il reçoit en même temps des médicaments correspondant à un asthme persistant sévère, alors ce patient est diagnostiqué avec un asthme sévère.

BA sévère, dépendant des stéroïdes : quel que soit le tableau clinique, un patient recevant un traitement à long terme avec des corticoïdes systémiques doit être considéré comme souffrant d'AB sévère.

GCS inhalé

conseillé approche progressive du traitement de l'asthme selon la gravité de son évolution (tableau 1). Tous les médicaments pour le traitement de l'asthme sont divisés en deux groupes principaux : pour le contrôle à long terme du processus inflammatoire et les médicaments pour le soulagement des symptômes aigus de l'asthme. La base du traitement pour le contrôle à long terme du processus inflammatoire repose sur les glucocorticoïdes inhalés (CSI), qui doivent être utilisés du deuxième stade (évolution légère persistante) au cinquième (évolution sévère dépendant des stéroïdes). Par conséquent, à l'heure actuelle, les CSI sont considérés comme la première ligne de traitement de l'asthme. Plus la gravité de l'asthme est élevée, plus les doses de CSI doivent être élevées. Selon un certain nombre d'études, chez les patients qui ont commencé un traitement par CSI au plus tard deux ans après le début de la maladie, des avantages significatifs ont été observés dans l'amélioration du contrôle des symptômes de l'asthme par rapport au groupe qui a commencé le traitement par CSI plus de 5 ans après le début de la maladie.

Mécanismes d'action et pharmacocinétique

Les ICS sont capables de se lier à des récepteurs spécifiques du cytoplasme, de les activer et de former un complexe avec eux, qui se dimérise ensuite et se déplace dans le noyau cellulaire, où il se lie à l'ADN et interagit avec les mécanismes de transcription d'enzymes clés, de récepteurs et d'autres protéines complexes. Cela conduit à la manifestation d'une action pharmacologique et thérapeutique.

L'effet anti-inflammatoire des CSI est associé à leur effet inhibiteur sur les cellules inflammatoires et leurs médiateurs, notamment la production de cytokines, l'interférence avec le métabolisme de l'acide arachidonique et la synthèse des leucotriènes et des prostaglandines, la prévention de la migration et l'activation des cellules inflammatoires. Les ICS augmentent la synthèse de protéines anti-inflammatoires (lipocortine-1), augmentent l'apoptose et réduisent le nombre d'éosinophiles en inhibant l'interleukine-5. Ainsi, les ICS conduisent à la stabilisation des membranes cellulaires, réduisent la perméabilité vasculaire, améliorent la fonction des récepteurs β à la fois en en synthétisant de nouveaux et en augmentant leur sensibilité, et stimulent les cellules épithéliales.

Les CSI diffèrent des glucocorticoïdes systémiques par leurs propriétés pharmacologiques : lipophilie, inactivation rapide, courte demi-vie du plasma sanguin. Il est important de prendre en compte le fait que le traitement par ICS est local (topique), ce qui procure des effets anti-inflammatoires prononcés directement dans l'arbre bronchique avec des manifestations systémiques minimales. La quantité d'ICS délivrée aux voies respiratoires dépend de la dose nominale du médicament, du type d'inhalateur, de la présence ou de l'absence d'un propulseur et de la technique d'inhalation. Jusqu'à 80 % des patients ont des difficultés à utiliser des aérosols dosés.

La caractéristique la plus importante pour la manifestation de la sélectivité et le temps de rétention du médicament dans les tissus est lipophilie... En raison de la lipophilie, les CSI s'accumulent dans les voies respiratoires, leur libération des tissus ralentit et leur affinité pour le récepteur des glucocorticoïdes augmente. Les ICS hautement lipophiles sont captés plus rapidement et mieux dans la lumière des bronches et sont retenus longtemps dans les tissus des voies respiratoires. Les CSI se distinguent des médicaments systémiques par leur action topique (locale). Par conséquent, il est inutile de prescrire l'inhalation de corticoïdes systémiques (hydrocortisone, prednisolone et dexaméthasone) : ces médicaments, quel que soit le mode d'administration, n'ont qu'un effet systémique.

De nombreux essais randomisés contrôlés par placebo chez des patients BA ont montré l'efficacité de toutes les doses de CSI par rapport au placebo.

Systémique biodisponibilité se compose de l'oral et de l'inhalation. De 20 à 40 % de la dose inhalée du médicament pénètre dans les voies respiratoires (cette valeur varie considérablement en fonction du dispositif d'administration et de la technique d'inhalation du patient). La biodisponibilité pulmonaire dépend du pourcentage de médicament pénétrant dans les poumons, de la présence ou de l'absence d'un vecteur (les inhalateurs qui ne contiennent pas de fréon ont les meilleurs indicateurs) et de l'absorption du médicament dans les voies respiratoires. 60 à 80 % de la dose inhalée se dépose dans l'oropharynx et est avalée, puis subit un métabolisme complet ou partiel dans le tractus gastro-intestinal et le foie. La disponibilité orale dépend de l'absorption dans le tractus gastro-intestinal et de la sévérité de l'effet de « premier passage » par le foie, en raison duquel les métabolites inactifs pénètrent dans la circulation systémique (à l'exception du 17-monopropionate de béclométhasone, le métabolite actif du dipropionate de béclométhasone) . Des doses de CSI jusqu'à 1000 mcg/jour (pour la fluticasone jusqu'à 500 mcg/jour) ont un léger effet systémique.

Tous les ICS ont des clairance du système comparable à la quantité de flux sanguin hépatique. C'est l'un des facteurs qui réduisent l'effet systémique des CSI.

Caractéristiques des médicaments les plus couramment utilisés

Les CSI comprennent le dipropionate de béclométhasone, le budésonide, le propionate de fluticasone, le flunisolide, l'acétonide de triamsinolone et le furoate de mométasone. Ils sont disponibles sous forme d'aérosols-doseurs, d'inhalateurs de poudre et de solutions pour inhalation par nébuliseur (budésonide).

Dipropionate de béclométhasone ... Il est utilisé en pratique clinique depuis plus de 20 ans et reste l'un des médicaments les plus efficaces et les plus fréquemment utilisés. L'utilisation du médicament chez les femmes enceintes est autorisée. Disponible sous forme d'inhalateur aérosol doseur (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklokort 50 et 250 mcg, Beclomet 50 et 250 mcg/dose), inhalateur doseur activé par inhalation (Beklazon Light Breathing 100 et 250 mcg/dose), inhalateur de poudre (Bekodisk 100 et 250 g/dose, inhalateur Diskhaler ; inhalateur multidose Easyhaler, Beclomet 200 g/dose). Pour les inhalateurs Bekotid et Becloforte, des espaceurs spéciaux sont produits - Volumatic (espaceur de valve à grand volume pour adultes) et Babihaler (espaceur à 2 valves de petit volume avec un masque facial en silicone pour les jeunes enfants).

Budésonide ... Un médicament moderne hautement actif. Il est utilisé sous la forme d'un inhalateur aérosol doseur (Budésonide-Mite 50 g/dose ; Budésonide-forte 200 μg/dose), d'un inhalateur de poudre (Pulmicort Turbuhaler 200 μg/dose ; Benacort Cyclohaler 200 g/dose) et suspension pour nébuliseur 0,5 et 0,25 mg/dose). Pulmicort Turbuhaler est la seule forme posologique de CSI qui ne contient pas de support. Pour les inhalateurs-doseurs Budesonide Mite et Budesonide Forte, une entretoise est produite. Le budésonide fait partie intégrante du médicament combiné Symbicort.

Le budésonide a l'index thérapeutique le plus favorable, qui est associé à sa haute affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes et à un métabolisme accéléré après absorption systémique dans les poumons et les intestins. Le budésonide est le seul CSI pour lequel la possibilité d'un usage unique a été prouvée. Le facteur qui assure l'efficacité de l'utilisation du budésonide une fois par jour est la rétention du budésonide dans les voies respiratoires sous la forme d'un dépôt intracellulaire dû à une estérification réversible (formation d'esters d'acides gras). Avec une diminution de la concentration de budésonide libre dans la cellule, les lipases intracellulaires sont activées, le budésonide libéré des esters se lie à nouveau au récepteur. Ce mécanisme n'est pas caractéristique des autres corticoïdes et permet de prolonger l'effet anti-inflammatoire. Plusieurs études ont montré que le dépôt intracellulaire peut être plus important en termes d'activité médicamenteuse que d'affinité pour le récepteur.

Des études récentes sur le médicament Pulmicort Turbuhaler ont montré qu'il n'affecte pas la croissance finale avec une utilisation prolongée chez les enfants, la minéralisation osseuse, ne provoque pas d'angiopathie et de cataracte. Pulmicort est également recommandé pour une utilisation chez les femmes enceintes : il a été constaté que son utilisation ne provoque pas d'augmentation du nombre d'anomalies fœtales. Pulmicort Turbuhaler est le premier et le seul CSI à être classé dans la catégorie B par la FDA (l'organisation américaine de contrôle des médicaments) dans le classement des médicaments prescrits pour la grossesse. Cette catégorie comprend les médicaments qui peuvent être pris sans danger pendant la grossesse. Les autres ICS sont classés dans la catégorie « C » (les prendre pendant la grossesse n'est pas recommandé).

Propionate de fluticasone ... Le médicament le plus actif à ce jour. A une biodisponibilité orale minimale (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Il se présente sous la forme d'un inhalateur aérosol doseur (Flixotide 50, 125 et 250 mcg/dose) et d'un inhalateur de poudre (Flixotide Dischaler - rotadiski 50, 100, 250 et 500 mcg/dose ; Flixotide Multidisk 250 mcg/dose ). Pour les inhalateurs aérosols, des entretoises spéciales sont produites - Volumatic (entretoise de valve à grand volume pour adultes) et Babihaler (entretoise à 2 valves de petit volume avec masque facial en silicone pour les jeunes enfants). La fluticasone fait partie intégrante de l'association médicamenteuse Seretide Multidisk.

Flunisolide ... Médicament à faible activité glucocorticoïde. Il est représenté sur le marché domestique par la marque Ingakort (inhalateur doseur 250 mcg/dose, avec espaceur). Malgré des doses thérapeutiques élevées, il n'a pratiquement pas d'effets systémiques du fait qu'il est converti en substance inactive à 95% déjà lors du premier passage dans le foie. Actuellement, il est rarement utilisé en pratique clinique.

Acétonide de triamsinolone ... Médicament à faible activité hormonale. Inhalateur doseur 100 mcg/dose. La marque Azmakort n'est pas représentée sur le marché russe.

Furoate de mométasone ... Médicament à haute activité glucocorticoïde. Sur le marché russe, il est présenté uniquement sous forme de spray nasal Nasonex.

Les essais cliniques comparant l'efficacité des CSI dans l'amélioration des symptômes et des indicateurs de la fonction respiratoire montrent que :

Le budésonide et le dipropionate de béclométhasone dans les inhalateurs aérosols aux mêmes doses ne diffèrent pratiquement pas par leur efficacité.
Le propionate de fluticasone procure le même effet que des doses doubles de béclométhasone ou de budésonide en aérosol doseur.
Le budésonide administré via Turbuhaler a le même effet que le budésonide double en aérosol doseur.

Effets indésirables

Les CSI modernes appartiennent à des médicaments à index thérapeutique élevé et présentent un profil de sécurité élevé, même en cas d'utilisation prolongée. Attribuer les effets indésirables systémiques et locaux. Les effets indésirables systémiques ne peuvent devenir cliniquement significatifs que lorsque des doses élevées sont utilisées. Ils dépendent de l'affinité des médicaments pour le récepteur, de la lipophilie, du volume de distribution, de la demi-vie, de la biodisponibilité et d'autres facteurs. Le risque d'événements indésirables systémiques pour tous les CSI actuellement disponibles est en corrélation avec les effets souhaitables sur les voies respiratoires. L'utilisation des CSI à doses thérapeutiques moyennes réduit le risque d'effets systémiques.

Fondamentalement, les effets secondaires des CSI sont associés à leur application et se réduisent à la candidose buccale, à l'enrouement, à l'irritation des muqueuses et à la toux. Pour éviter ces phénomènes, vous avez besoin d'une technique d'inhalation correcte et d'une sélection individuelle d'ICS.

Médicaments combinés

Bien que les CSI soient le pilier du traitement de la MA, ils ne permettent pas toujours un contrôle complet du processus inflammatoire dans l'arbre bronchique et, par conséquent, des manifestations de la MA. A cet égard, il est devenu nécessaire de prescrire des 2 -agonistes à courte durée d'action à la demande ou régulièrement. Ainsi, il existe un besoin urgent d'une nouvelle classe de médicaments, exempts des défauts inhérents aux 2 -agonistes à courte durée d'action, et ayant un effet protecteur et anti-inflammatoire à long terme prouvé sur les voies respiratoires.

Des agonistes b 2 à action prolongée ont été créés et sont maintenant largement utilisés, qui sont représentés sur le marché pharmaceutique par deux médicaments : le fumarate de formotérol et le xinafoate de salmétérol. Dans les directives modernes pour le traitement de l'asthme, l'ajout d'agonistes 2 à longue durée d'action est recommandé en cas de contrôle insuffisant de l'AB par une monothérapie avec du GCS inhalé (à partir du deuxième stade). Un certain nombre d'études ont montré que la combinaison de GCS inhalé avec un agoniste β 2 à longue durée d'action est plus efficace que le doublement de la dose de GCS inhalé, et conduit à une amélioration plus significative de la fonction pulmonaire et à un meilleur contrôle des symptômes de l'asthme. Il a également été démontré qu'il réduit le nombre d'exacerbations et améliore considérablement la qualité de vie des patients recevant un traitement combiné. Ainsi, l'émergence de préparations combinées contenant des corticostéroïdes inhalés et un agoniste β 2 à longue durée d'action est le reflet de l'évolution des points de vue sur la thérapie BA.

Le principal avantage de la thérapie combinée est l'efficacité accrue du traitement lors de l'utilisation de doses plus faibles de CSI. De plus, la combinaison des deux médicaments dans un seul inhalateur permet au patient de suivre plus facilement les prescriptions du médecin et améliore potentiellement l'observance.

Multidisque Seretid ... Les composants constitutifs sont le xinafoate de salmétérol et le propionate de fluticasone. Fournit un niveau élevé de contrôle sur les symptômes de l'asthme. Il n'est utilisé que comme thérapie de base, il peut être prescrit à partir du deuxième stade. Le médicament est présenté à différentes posologies : 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmétérol/fluticasone en 1 dose. Le multidisque appartient aux appareils d'inhalation à faible résistance, ce qui permet de l'utiliser chez des patients ayant une fréquence inspiratoire réduite.

Symbicort Turbuhaler ... Les composants constitutifs sont le budésonide et le fumarate de formotérol. Sur le marché russe, il est présenté à un dosage de 160/4,5 mcg en 1 dose (les doses médicamenteuses sont indiquées comme dose de sortie). Une caractéristique importante de Symbicort est la possibilité de l'utiliser à la fois pour le traitement de base (pour contrôler le processus inflammatoire) et pour le soulagement immédiat des symptômes de l'asthme. Ceci est principalement dû aux propriétés du formotérol (début d'action rapide) et à la capacité du budésonide à agir activement dans les 24 heures sur la muqueuse de l'arbre bronchique.

Symbicort permet un dosage individuel flexible (1 à 4 doses par inhalation par jour). Symbicort peut être utilisé à partir du stade 2, mais il est particulièrement indiqué chez les patients souffrant d'asthme instable, caractérisé par des crises soudaines et sévères de difficultés respiratoires.

GCS systémique

Les corticostéroïdes systémiques sont principalement utilisés pour soulager l'exacerbation de l'asthme. Les corticoïdes oraux sont les plus efficaces. Les corticostéroïdes intraveineux sont prescrits pour l'exacerbation de l'asthme, si l'accès intraveineux est plus souhaitable, ou en cas d'altération de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, en utilisant des doses élevées (jusqu'à 1 g de prednisolone, méthylprednisolone et hydrocortisone). Les corticoïdes conduisent à une amélioration cliniquement significative 4 heures après leur administration.

En cas d'exacerbation de l'asthme, une courte cure de corticostéroïdes oraux (7-14 jours) est indiquée et commence par des doses élevées (30-60 mg de prednisolone). Dans des publications récentes, la courte cure de corticoïdes systémiques suivante est recommandée pour les exacerbations ne mettant pas en jeu le pronostic vital : 6 comprimés de prednisolone le matin (30 mg) pendant 10 jours, suivis d'un arrêt. Bien que les schémas thérapeutiques des corticostéroïdes systémiques puissent être différents, les principes fondamentaux sont leur nomination à des doses élevées pour un effet rapide et un retrait rapide ultérieur. Il ne faut pas oublier que dès que le patient est prêt à recevoir des corticostéroïdes inhalés, ils doivent lui être attribués par étapes.

Des glucocorticoïdes systémiques doivent être prescrits si :

Exacerbation modérée ou sévère.
L'administration d'agonistes 2 inhalés à courte durée d'action en début de traitement n'a pas entraîné d'amélioration.
L'exacerbation s'est développée malgré le fait que le patient était sous traitement à long terme avec des corticostéroïdes oraux.
Des corticostéroïdes oraux étaient nécessaires pour contrôler les exacerbations précédentes.
Les cures de glucocorticoïdes étaient réalisées 3 fois ou plus par an.
Le patient est sous ventilation mécanique.
Auparavant, il y avait des exacerbations potentiellement mortelles.

Il n'est pas souhaitable d'utiliser des formes prolongées de stéroïdes systémiques pour le soulagement des exacerbations et pour le traitement d'entretien de l'asthme.

Pour le traitement à long terme de l'AB sévère, des corticostéroïdes systémiques (méthylprednisolone, prednisolone, triamsinolone, bétaméthasone) doivent être prescrits à la dose efficace la plus faible. Avec un traitement au long cours, une prescription et une administration alternées dans la première moitié de la journée (pour réduire l'effet sur les rythmes circadiens de la sécrétion de cortisol) provoquent le moins d'effets secondaires. Il convient de souligner que dans tous les cas de prescription de corticoïdes systémiques, le patient doit se voir prescrire des doses élevées de corticoïdes inhalés. Parmi les corticoïdes oraux, la préférence est donnée à ceux ayant une activité minéralocorticoïde minimale, une demi-vie relativement courte et un effet limité sur les muscles striés (prednisolone, méthylprednisolone).

Dépendance aux stéroïdes

Les patients qui sont obligés de prendre constamment des corticostéroïdes systémiques doivent faire l'objet d'une attention particulière. Il existe plusieurs options pour la formation d'une dépendance aux stéroïdes chez les patients souffrant d'asthme et d'autres maladies accompagnées d'une obstruction bronchique :

Manque de conformité (interaction) entre le médecin et le patient.
Non nomination de corticoïdes inhalés aux patients. De nombreux médecins pensent qu'il n'est pas nécessaire de prescrire des corticostéroïdes inhalés aux patients recevant des stéroïdes systémiques. Si un patient asthmatique reçoit des stéroïdes systémiques, il doit être considéré comme un patient souffrant d'une forme sévère d'asthme avec des indications directes pour la prescription de fortes doses de corticostéroïdes inhalés.
Chez les patients atteints de maladies systémiques (y compris la vascularite pulmonaire, par exemple, le syndrome de Chard-Strauss), l'obstruction bronchique peut être considérée comme une MA. L'arrêt des stéroïdes systémiques chez ces patients peut s'accompagner de manifestations sévères de maladie systémique.
Dans 5% des cas, une résistance aux stéroïdes se produit, caractérisée par la résistance des récepteurs stéroïdiens aux médicaments stéroïdiens. Actuellement, deux sous-groupes sont distingués : les patients présentant une véritable résistance aux stéroïdes (type II) qui n'ont pas d'effets secondaires avec l'administration à long terme de fortes doses de corticoïdes systémiques, et les patients présentant une résistance acquise (type I) -avec des effets secondaires de corticoïdes systémiques . Dans le dernier sous-groupe, la résistance peut être surmontée, très probablement, en augmentant la dose de GCS et en prescrivant des médicaments à effet additif.

Il est nécessaire de développer des programmes de diagnostic pour les patients qui reçoivent un traitement adéquat, sont sensibles aux corticostéroïdes, ont une observance élevée, mais malgré tout cela, présentent des symptômes d'asthme. Ces patients sont les plus « incompris » en termes de thérapie et de physiopathologie. Ils doivent effectuer un diagnostic différentiel approfondi pour exclure d'autres maladies qui imitent le tableau clinique de la MA. Littérature:

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Knyazheskaya N.P., Chuchalin A.G.

Actuellement l'asthme bronchique(MA) est considérée comme une maladie inflammatoire chronique spéciale des voies respiratoires avec une évolution progressive de cette inflammation sans thérapie spéciale. Il existe un nombre suffisant de médicaments différents qui peuvent lutter efficacement contre cette inflammation. La base du traitement pour le contrôle à long terme du processus inflammatoire est le CSI, qui doit être utilisé dans l'asthme persistant de toute gravité.

Historique du problème

L'une des réalisations les plus importantes de la médecine au XXe siècle a été l'introduction des glucocorticoïdes (GCS) dans la pratique clinique. Ce groupe de médicaments est largement utilisé en pneumologie.

Les GCS ont été synthétisés à la fin des années 40 du siècle dernier et existaient au début exclusivement sous forme de médicaments systémiques (formes orales et injectables). Presque immédiatement, leur utilisation a commencé dans le traitement des formes sévères d'asthme bronchique, cependant, malgré une réponse positive au traitement, leur utilisation a été limitée par des effets secondaires systémiques prononcés : développement de vasculite stéroïdienne, ostéoporose systémique, diabète sucré induit par les stéroïdes, Le syndrome d'Itsenko-Cushing, etc. .d. Par conséquent, les médecins et les patients considéraient la nomination de GCS comme une mesure extrême, une "thérapie du désespoir". Les tentatives d'utilisation de corticostéroïdes systémiques inhalés ont échoué, car quelle que soit la méthode d'administration de ces médicaments, leurs complications systémiques persistaient et l'effet thérapeutique était minime. Ainsi, il n'est même pas envisageable d'envisager l'utilisation de glucocorticoïdes systémiques via un nébuliseur.

Et bien que presque immédiatement après la création des GCS systémiques, la question s'est posée du développement de formes topiques, il a fallu près de 30 ans pour résoudre ce problème. La première publication sur l'utilisation réussie de stéroïdes topiques remonte à 1971 et traitait de l'utilisation du dipropionate de béclométhasone dans la rhinite allergique, et en 1972, ce médicament a été utilisé avec succès pour traiter l'asthme bronchique.

Actuellement, les CSI sont considérés comme la première ligne dans le traitement de l'asthme bronchique. Plus la gravité de l'évolution de l'asthme bronchique est élevée, plus les doses de stéroïdes inhalés doivent être élevées. Selon un certain nombre d'études, chez les patients qui ont commencé un traitement par CSI au plus tard deux ans après le début de la maladie, des avantages significatifs ont été observés dans l'amélioration du contrôle des symptômes de l'asthme par rapport au groupe qui a commencé le traitement par CSI plus de 5 ans après le début de la maladie.

Les CSI sont basiques, c'est-à-dire les principaux médicaments dans le traitement de toutes les variantes pathogéniques de l'asthme bronchique persistant (AB), en commençant par une sévérité légère.

Les formes topiques sont pratiquement sans danger et ne provoquent pas de complications systémiques, même en cas d'utilisation prolongée à fortes doses.

Un traitement ICS inopportun et inadéquat peut conduire non seulement à un asthme non contrôlé, mais également au développement d'affections potentiellement mortelles qui nécessitent la nomination d'une corticothérapie systémique beaucoup plus grave. À son tour, la corticothérapie systémique à long terme, même avec de petites doses, peut former des maladies iatrogènes. Il convient de garder à l'esprit que les médicaments pour contrôler la maladie (traitement de base) doivent être utilisés quotidiennement et pendant une longue période. Par conséquent, la principale exigence pour eux est qu'ils doivent être non seulement efficaces, mais surtout sûrs.

L'effet anti-inflammatoire des CSI est associé à leur effet inhibiteur sur les cellules inflammatoires et leurs médiateurs, notamment la production de cytokines, interférant avec le métabolisme de l'acide arachidonique et la synthèse des leucotriènes et des prostaglandines, réduisant la perméabilité des microvaisseaux, empêchant la migration directe et l'activation des cellules inflammatoires, augmentant la sensibilité des récepteurs des muscles lisses. Les ICS augmentent la synthèse de protéines anti-inflammatoires (lipocortine-1), augmentent l'apoptose et réduisent le nombre d'éosinophiles en inhibant l'interleukine-5. Ainsi, les ICS conduisent à la stabilisation des membranes cellulaires, réduisent la perméabilité vasculaire, améliorent la fonction des récepteurs à la fois en en synthétisant de nouveaux et en augmentant leur sensibilité, et stimulent les cellules épithéliales.

Les CSI diffèrent des glucocorticoïdes systémiques par leurs propriétés pharmacologiques : lipophilie, inactivation rapide, courte demi-vie du plasma sanguin. Il est important de prendre en compte le fait que le traitement par ICS est local (topique), ce qui procure des effets anti-inflammatoires prononcés directement dans l'arbre bronchique avec des manifestations systémiques minimales. La quantité d'ICS délivrée aux voies respiratoires dépendra de la dose nominale du médicament, du type d'inhalateur, de la présence ou de l'absence d'un propulseur et de la technique d'inhalation.

Les CSI comprennent le dipropionate de béclométhasone (BDP), le budésonide (BUD), le propionate de fluticasone (FP), le furoate de mométasone (MF). Ils sont produits sous forme d'aérosols dosés, de poudre sèche, ainsi que sous forme de solutions destinées à être utilisées dans des nébuliseurs (Pulmicort).

Caractéristiques du budésonide en tant que glucocorticostéroïde inhalé

De tous les glucocorticoïdes inhalés, le budésonide a l'indice thérapeutique le plus favorable, qui est associé à sa haute affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes et à son métabolisme accéléré après absorption systémique dans les poumons et les intestins. Les caractéristiques distinctives du budésonide parmi les autres médicaments de ce groupe sont : une lipophilie intermédiaire, une longue rétention tissulaire due à la conjugaison avec des acides gras et une activité élevée contre le récepteur des corticostéroïdes. La combinaison de ces propriétés détermine l'efficacité et la sécurité exceptionnellement élevées du budésonide parmi les autres CSI. Le budésonide est légèrement moins lipophile que d'autres CSI modernes, tels que la fluticasone et la mométasone. Une lipophilie moindre permet au budésonide de pénétrer plus rapidement et plus efficacement à travers la couche de mucus recouvrant la membrane muqueuse par rapport aux médicaments plus lipophiles. Cette caractéristique très importante de ce médicament détermine en grande partie son efficacité clinique. On suppose que la lipophilie plus faible du BUD est à la base de l'efficacité plus élevée du complément alimentaire par rapport à l'AF lorsqu'il est utilisé sous forme de suspensions aqueuses dans la rhinite allergique. Une fois à l'intérieur de la cellule, le budésonide forme des esters (conjugués) avec des acides gras à longue chaîne, tels que l'oléique et un certain nombre d'autres. La lipophilie de ces conjugués est très élevée, ce qui permet au BUD de rester longtemps dans les tissus.

Le budésonide est un CSI qui s'est avéré à usage unique. Un facteur contribuant à l'efficacité de l'utilisation du budésonide une fois par jour est la rétention du budésonide dans les voies respiratoires par la formation d'un dépôt intracellulaire dû à une estérification réversible (formation d'esters d'acides gras). Le budésonide est capable de former des conjugués à l'intérieur des cellules (esters en 21 positions) avec des acides gras à longue chaîne (oléique, stéarique, palmitique, palmitoléique). Ces conjugués se distinguent par une lipophilie extrêmement élevée, qui est nettement supérieure à celle des autres ICS. Il a été constaté que la vitesse de formation des esters de BUD n'est pas la même dans différents tissus. Lorsque le médicament est administré par voie intramusculaire à des rats, environ 10 % du médicament est estérifié dans le tissu musculaire et 30 à 40 % dans le tissu pulmonaire. Dans le même temps, avec l'administration intratrachéale, au moins 70 % du BUD est estérifié et ses éthers ne sont pas déterminés dans le plasma. Ainsi, BUD a une sélectivité prononcée pour le tissu pulmonaire. Avec une diminution de la concentration de budésonide libre dans la cellule, les lipases intracellulaires sont activées, le budésonide libéré des esters se lie à nouveau au récepteur HA. Ce mécanisme n'est pas caractéristique des autres glucocorticoïdes et contribue à la prolongation de l'effet anti-inflammatoire.

Plusieurs études ont montré que le dépôt intracellulaire peut être plus important en termes d'activité médicamenteuse que d'affinité pour le récepteur. Il a été démontré que la DUE est retenue dans les tissus de la trachée et des bronches principales du rat beaucoup plus longtemps que la FA. Il convient de noter que la conjugaison avec des acides gras à longue chaîne est une caractéristique unique de BUD, qui crée un dépôt intracellulaire du médicament et assure son effet à long terme (jusqu'à 24 heures).

De plus, BUD se distingue par une affinité élevée pour le récepteur corticostéroïde et une activité corticostéroïde locale, qui dépasse les indicateurs des "anciens" médicaments béclométhasone (y compris son métabolite actif B17MP), flunisolide et triamcinolone, et est comparable à l'activité de la FA. .

L'activité corticostéroïde de BUD ne diffère pratiquement pas de celle de AF dans une large gamme de concentrations. Ainsi, le BUD réunit toutes les propriétés nécessaires d'un corticoïde inhalé, assurant l'efficacité clinique de cette classe de médicaments : du fait d'une lipophilie modérée, il pénètre rapidement dans la muqueuse ; en raison de la conjugaison avec les acides gras, il est retenu longtemps dans le tissu pulmonaire; tandis que le médicament a une activité corticostéroïde extrêmement élevée.

Avec l'utilisation de corticostéroïdes inhalés, il existe certaines inquiétudes quant à la possibilité que ces médicaments aient des effets systémiques. En général, l'activité systémique des CSI dépend de leur biodisponibilité systémique, de leur lipophilie et de leur volume de distribution, ainsi que du degré de connexion du médicament avec les protéines sanguines. Le budésonide possède une combinaison unique de ces propriétés qui en font le médicament le plus sûr connu.

Les informations concernant l'effet systémique des CSI sont très contradictoires. La biodisponibilité systémique comprend la biodisponibilité orale et pulmonaire. La disponibilité orale dépend de l'absorption dans le tractus gastro-intestinal et de la sévérité de l'effet de « premier passage » par le foie, en raison duquel les métabolites inactifs pénètrent dans la circulation systémique (à l'exception du 17-monopropionate de béclométhasone, le métabolite actif du dipropionate de béclométhasone) . La biodisponibilité pulmonaire dépend du pourcentage de médicament pénétrant dans les poumons (qui dépend du type d'inhalateur utilisé), de la présence ou de l'absence d'un véhicule (les inhalateurs qui ne contiennent pas de fréon ont les meilleurs indicateurs) et de l'absorption du médicament dans les voies respiratoires.

La biodisponibilité systémique totale des CSI est déterminée par la fraction du médicament qui est entrée dans la circulation systémique à partir de la surface de la muqueuse bronchique et la partie du lobe avalé qui n'a pas été métabolisée lors du premier passage dans le foie (biodisponibilité orale). En moyenne, environ 10 à 50 % du médicament exerce son effet thérapeutique dans les poumons et pénètre ensuite dans la circulation systémique à l'état actif. Cette fraction dépend entièrement de l'efficacité de l'administration pulmonaire. 50 à 90 % du médicament est avalé et la biodisponibilité systémique finale de cette fraction est déterminée par l'intensité du métabolisme ultérieur dans le foie. BUD est l'un des médicaments dont la biodisponibilité orale est la plus faible.

Pour la plupart des patients, pour contrôler l'asthme bronchique, il suffit d'utiliser des doses faibles ou moyennes d'ICS, car la courbe dose-effet-effet est suffisamment plate pour des indicateurs tels que les symptômes de la maladie, les paramètres de la fonction de la respiration externe. , et hyperréactivité des voies aériennes. Le passage à des doses élevées et ultra-élevées n'améliore pas significativement le contrôle de l'asthme bronchique, mais augmente le risque d'effets secondaires. Cependant, il existe une relation claire entre la dose de CSI et la prévention des exacerbations sévères de l'asthme bronchique. Par conséquent, chez un certain nombre de patients souffrant d'asthme sévère, l'administration à long terme de fortes doses de CSI est préférable, ce qui permet de réduire ou d'annuler la dose de corticoïdes oraux (ou d'éviter leur utilisation à long terme). Parallèlement, le profil de tolérance des CSI à fortes doses est nettement plus favorable que celui des corticoïdes oraux.

La propriété suivante qui détermine la sécurité du budésonide est sa lipophilie intermédiaire et son volume de distribution. Les médicaments à haute lipophilie se caractérisent par un grand volume de distribution. Cela signifie qu'une grande partie du médicament peut avoir un effet systémique, ce qui signifie que moins de médicament est dans la circulation et est disponible pour la conversion en métabolites inactifs. BUD a une lipophilie intermédiaire et un volume de distribution relativement faible par rapport à BDP et AF, ce qui affecte certainement le profil de sécurité de ce corticostéroïde inhalé. La lipophilie affecte également la capacité potentielle d'un médicament à avoir un effet systémique. Pour les médicaments plus lipophiles, un volume de distribution important est caractéristique, ce qui peut théoriquement s'accompagner d'un risque légèrement plus élevé de développer des effets secondaires systémiques. Plus le volume de distribution est grand, mieux le médicament pénètre dans les tissus et les cellules, sa demi-vie est plus longue. En d'autres termes, les CSI avec une lipophilie plus élevée seront généralement plus efficaces (en particulier lorsqu'ils sont utilisés par inhalation), mais peuvent avoir un profil de sécurité plus faible.

En dehors des acides gras, BUD a la lipophilie la plus faible parmi les ICS actuellement utilisés et, par conséquent, a un plus petit volume de distribution extrapulmonaire. Ceci est également facilité par une légère estérification du médicament dans le tissu musculaire (qui détermine une proportion importante de la distribution systémique du médicament dans l'organisme) et l'absence d'esters lipophiles dans la circulation systémique. Compte tenu du fait que la proportion de BUD libre non liée aux protéines plasmatiques, comme de nombreux autres CSI, dépasse légèrement 10 % et que la demi-vie n'est que de 2,8 heures, on peut supposer que l'activité systémique potentielle de ce médicament sera être assez insignifiant. Cela explique probablement le moindre effet du BUD sur la synthèse du cortisol par rapport aux médicaments plus lipophiles (lorsqu'ils sont utilisés à fortes doses). Le budésonide est le seul CS inhalé dont l'efficacité et l'innocuité ont été confirmées dans un nombre important d'études chez les enfants âgés de 6 mois et plus.

Le troisième composant qui confère au médicament une faible activité systémique est le degré de liaison aux protéines du plasma sanguin. BUD fait référence à l'ICS, qui a le plus haut degré de communication, ne diffère pas de BDP, MF et FP.

Ainsi, BUD se caractérise par une activité corticostéroïde élevée, une action à long terme, qui garantit son efficacité clinique, ainsi qu'une faible biodisponibilité systémique et une faible activité systémique, ce qui, à son tour, fait de ce corticostéroïde inhalé l'un des plus sûrs.

Il convient également de noter que l'ECU est le seul médicament de ce groupe qui n'a aucune preuve d'un risque d'utilisation pendant la grossesse (niveau de preuve B) et selon la classification de la FDA.

Comme vous le savez, lors de l'enregistrement de tout nouveau médicament, la FDA attribue une certaine catégorie de risque pour l'utilisation de ce médicament chez les femmes enceintes. La détermination de la catégorie est basée sur des données sur les résultats d'études de tératogénicité chez l'animal et sur des informations sur une utilisation antérieure chez la femme enceinte.

Les instructions pour le budésonide (formes pour inhalation et administration intranasale) sous différents noms commerciaux, qui sont officiellement enregistrés aux États-Unis, indiquent la même catégorie d'utilisation pendant la grossesse. De plus, toutes les instructions font référence aux résultats des mêmes études chez les femmes enceintes menées en Suède, en tenant compte des données dont le budésonide a été classé dans la catégorie B.

Au cours de la recherche, des scientifiques suédois ont collecté des informations sur le déroulement de la grossesse et ses résultats chez les patientes prenant du budésonide inhalé. Les données ont été saisies dans le registre médical suédois spécial des naissances, où presque toutes les grossesses en Suède sont enregistrées.

Ainsi, le budésonide a les propriétés suivantes :

efficacité : contrôle des symptômes de l'asthme chez la plupart des patients ;

bon profil d'innocuité, pas d'effets systémiques aux doses thérapeutiques ;

accumulation rapide dans les muqueuses des voies respiratoires et apparition rapide de l'effet anti-inflammatoire;

durée d'action jusqu'à 24 heures;

n'affecte pas la croissance finale en cas d'utilisation prolongée chez les enfants, minéralisation osseuse, cataracte, ne provoque pas d'angiopathie;

l'utilisation chez les femmes enceintes est autorisée - ne provoque pas d'augmentation du nombre d'anomalies fœtales;

bonne tolérance; offre une conformité élevée.

Sans aucun doute, les patients souffrant d'asthme bronchique persistant doivent utiliser des doses adéquates de corticostéroïdes inhalés pour obtenir un effet anti-inflammatoire. Mais il convient de noter que pour les ICS, l'exécution exacte et correcte de la manœuvre respiratoire est particulièrement importante (comme aucun autre médicament par inhalation) afin d'assurer le dépôt nécessaire du médicament dans les poumons.

La voie d'administration du médicament par inhalation est la principale dans l'asthme bronchique, car elle crée efficacement des concentrations élevées du médicament dans les voies respiratoires et minimise les effets indésirables systémiques. Il existe différents types de systèmes d'administration : inhalateurs doseurs, inhalateurs de poudre, nébuliseurs.

Le mot même "nébuliseur" (du latin "nébuleuse" - brouillard, nuage), a été utilisé pour la première fois en 1874 pour désigner un appareil "convertissant une substance liquide en aérosol à des fins médicales". Bien sûr, les nébuliseurs modernes diffèrent de leurs prédécesseurs historiques par leur conception, leurs caractéristiques techniques, leurs dimensions, etc., mais le principe d'action reste le même : la transformation d'un médicament liquide en un aérosol médicinal avec certaines caractéristiques.

Les indications absolues pour la thérapie par nébuliseur (selon Muers M.F.) sont : l'incapacité de délivrer le médicament dans les voies respiratoires par tout autre type d'inhalateur ; la nécessité de délivrer le médicament aux alvéoles ; une condition du patient qui ne permet pas l'utilisation d'une autre forme de thérapie par inhalation. Les nébuliseurs sont le seul moyen d'administrer certains médicaments : pour les antibiotiques et les mucolytiques, les inhalateurs-doseurs n'existent tout simplement pas. La thérapie par inhalation pour les enfants de moins de 2 ans sans l'utilisation de nébuliseurs est difficile à mettre en œuvre.

Ainsi, il existe plusieurs catégories de patients pour lesquels le traitement par nébulisation est la meilleure solution :

personnes handicapées mentales

personnes ayant des réactions réduites

patients en état d'exacerbation de l'asthme et de la BPCO

partie des patients âgés

Place Pulmicort suspension pour nébuliseurs dans le traitement de l'asthme bronchique

Traitement de base en cas d'inefficacité d'autres formes de corticothérapie inhalée ou d'incapacité à utiliser d'autres formes d'administration, y compris le traitement de base pour les enfants de moins de 2 ans.

Su Suspension Pulmicort peut être utilisé chez les enfants des premières années de la vie. La sécurité de Pulmicort pour les enfants comprend plusieurs éléments : faible biodisponibilité pulmonaire, rétention du médicament dans les tissus des bronches sous forme estérifiée, etc. Chez l'adulte, le débit d'air généré par l'inhalation est significativement supérieur au débit d'air généré par le nébuliseur. Chez les adolescents, le volume courant est inférieur à celui des adultes. Par conséquent, comme le débit du nébuliseur reste inchangé, les enfants reçoivent une solution plus concentrée lorsqu'ils sont inhalés que les adultes. Mais en même temps, après administration sous forme d'inhalation dans le sang d'adultes et d'enfants d'âges différents, Pulmicort se retrouve aux mêmes concentrations, bien que le rapport de la dose prise au poids corporel chez les enfants de 2-3 ans soit plusieurs fois plus élevé que chez les adultes. Cette caractéristique unique se trouve uniquement dans Pulmicort, car quelle que soit la concentration initiale, la majeure partie du médicament est "retenue" dans les poumons et ne pénètre pas dans la circulation sanguine. Ainsi, la suspension Pulmicort est non seulement sans danger pour les enfants, mais encore plus sûre pour les enfants. que chez les adultes.

L'efficacité et l'innocuité de Pulmicort suspension sont confirmées par de nombreuses études menées dans différentes tranches d'âge, de la période néonatale et du tout jeune âge (c'est la majorité des études) à l'adolescence et à l'adolescence. L'efficacité et l'innocuité de la suspension Pulmicort pour le traitement par nébulisation ont été évaluées dans des groupes d'enfants souffrant d'asthme bronchique persistant de gravité variable, ainsi que dans des exacerbations de la maladie. Ainsi, Pulmicort, une suspension pour nébuliseur, est l'un des médicaments de thérapie de base les plus étudiés utilisés en pédiatrie.

L'utilisation de la suspension Pulmicort avec un nébuliseur s'est accompagnée d'une diminution significative du besoin de médicaments d'urgence, d'un effet positif sur la fonction pulmonaire et de la fréquence des exacerbations.

Il a également été constaté que lors du traitement avec la suspension Pulmicort par rapport au placebo, un nombre significativement plus petit d'enfants avait besoin d'une administration supplémentaire de corticostéroïdes systémiques.

La suspension Pulmicort pour nébuliseur a également fait ses preuves en tant que moyen de démarrage du traitement chez les enfants souffrant d'asthme bronchique, à partir de l'âge de 6 mois.

Soulagement des exacerbations de l'asthme bronchique comme alternative à la nomination de stéroïdes systémiques et, dans certains cas, la nomination conjointe de suspension Pulmicort et de stéroïdes systémiques.

Il a été constaté que l'utilisation d'une suspension de Pulmicort à forte dose équivaut à l'utilisation de prednisolone dans les exacerbations de l'asthme et de la BPCO. Dans le même temps, les mêmes modifications de la fonction pulmonaire ont été observées après 24 et 48 heures de traitement.

Des études ont également montré que l'utilisation de corticostéroïdes inhalés, y compris la suspension Pulmicort, s'accompagne d'un indice FEV1 significativement plus élevé par rapport à l'utilisation de la prednisolone dès 6 heures après le début du traitement.

De plus, il a été montré que lors d'exacerbations de BPCO ou d'asthme chez les patients adultes, l'administration supplémentaire d'un corticostéroïde systémique au traitement par Pulmicort suspension ne s'accompagne pas d'un effet supplémentaire. Dans le même temps, la monothérapie avec une suspension de Pulmicort ne différait pas non plus de celle d'un corticostéroïde systémique. Dans les études, il a été constaté que l'utilisation de la suspension Pulmicort dans les exacerbations de la BPCO s'accompagne d'une augmentation significative et cliniquement significative (plus de 100 ml) du VEMS.

En comparant l'efficacité de la suspension Pulmicort avec la prednisolone chez les patients présentant une exacerbation de la BPCO, il a été constaté que ce corticostéroïde inhalé n'est pas inférieur aux médicaments systémiques.

L'utilisation d'un traitement par nébulisation avec la suspension Pulmicort chez les adultes souffrant d'exacerbations d'asthme bronchique et de BPCO ne s'est pas accompagnée de modifications de la synthèse du cortisol et du métabolisme du calcium. Alors que l'utilisation de la prednisolone, ne différant pas par une plus grande efficacité clinique, entraîne une diminution prononcée de la synthèse des corticostéroïdes endogènes, une diminution du taux d'ostéocalcine sérique et une augmentation de l'excrétion urinaire de calcium.

Ainsi, l'utilisation du traitement par nébulisation avec Pulmicort suspension dans les exacerbations de l'asthme et de la BPCO chez l'adulte s'accompagne d'une amélioration rapide et cliniquement significative de la fonction pulmonaire ; en général, il a une efficacité comparable à celle des corticostéroïdes systémiques, contrairement à laquelle il n'entraîne pas d'inhibition de la fonction surrénale et de modification du métabolisme du calcium.

Thérapie de base pour la réduction de la dose de stéroïdes systémiques.

L'utilisation d'un traitement par nébulisation à haute dose avec la suspension Pulmicort permet d'annuler efficacement les corticoïdes systémiques chez les patients dont l'asthme nécessite leur utilisation régulière. Il a été constaté qu'au cours du traitement par Pulmicort suspension à une dose de 1 mg deux fois par jour, il est possible de réduire efficacement la dose de corticostéroïde systémique tout en maintenant le niveau de contrôle de l'asthme. La haute efficacité de la thérapie par nébulisation avec corticoïdes inhalés permet, après 2 mois d'utilisation, de réduire la dose de glucocorticoïdes systémiques sans altérer la fonction pulmonaire.

La réduction de la dose de corticostéroïde systémique lors de l'utilisation de la suspension de budésonide s'accompagne de la prévention des exacerbations. Il a été démontré qu'en comparaison avec l'utilisation d'un placebo, les patients utilisant la suspension Pulmicort avaient deux fois moins de risques de développer des exacerbations lorsque la dose du médicament systémique était réduite.

Il a également été constaté que lorsque les corticostéroïdes systémiques sont arrêtés pendant le traitement avec la suspension Pulmicort pendant 1 an, non seulement la synthèse de base du cortisol est restaurée, mais également la fonction des glandes surrénales et leur capacité à fournir une activité corticostéroïde systémique de « stress » sont normalisées. .

Ainsi, l'utilisation d'un traitement par nébulisation avec la suspension Pulmicort chez l'adulte peut réduire efficacement et rapidement la dose de corticostéroïdes systémiques tout en maintenant la fonction pulmonaire initiale, en améliorant les symptômes et en réduisant la fréquence des exacerbations par rapport au placebo. Cette approche s'accompagne également d'une diminution de l'incidence des effets secondaires des corticostéroïdes systémiques et d'une restauration de la fonction du cortex surrénalien.

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Les glucocorticoïdes comme principaux médicaments pour le traitement de l'asthme. ICS.

Comme vous le savez, au cœur de l'évolution de l'asthme bronchiquewe (BA) est une inflammation chronique, et le traitement principal de cette maladie estl'utilisation de médicaments anti-inflammatoires. À ce jour, les glucocorticoïdes sont reconnusles principaux médicaments pour le traitement de l'asthme.

Les corticoïdes systémiques restent les médicaments de choix dans le traitement de l'exacerbation de l'asthme, mais à la fin des années 60 du siècle dernier, une nouvelle ère a commencé dans le traitement de l'asthme et elle a été associée à l'émergence et à l'introduction des glucocorticoïdes inhalés (CSI ) dans la pratique clinique.

Les CSI dans le traitement des patients asthmatiques sont actuellement considérés comme des médicaments de première intention. Le principal avantage des ICS est l'administration directe de la substance active dans les voies respiratoires et la création de concentrations plus élevées du médicament là-bas, tout en éliminant ou en minimisant les effets secondaires systémiques. Des aérosols d'hydrocortisone et de prednisolone hydrosolubles ont été créés pour le premier traitement ICS de l'asthme. Cependant, en raison de leur effet anti-inflammatoire systémique élevé et faible, leur utilisation était inefficace. Au début des années 1970. des glucocorticoïdes lipophiles ont été synthétisés avec une activité anti-inflammatoire locale élevée et une action systémique faible. Ainsi, à l'heure actuelle, les CSI sont devenus les médicaments les plus efficaces pour le traitement de base de l'asthme chez les patients de tout âge (niveau de preuve A).

Les CSI peuvent réduire la gravité des symptômes de l'asthme, supprimer l'activité de l'inflammation allergique, réduire l'hyperréactivité bronchique aux allergènes et aux irritants non spécifiques (exercice, air froid, polluants, etc.), améliorer la perméabilité bronchique, améliorer la qualité de vie des patients et réduire le nombre d'absentéisme à l'école et au travail. Il a été démontré que l'utilisation des CSI chez les patients asthmatiques entraîne une diminution significative du nombre d'exacerbations et d'hospitalisations, réduit la mortalité par asthme et prévient également le développement de modifications irréversibles des voies respiratoires (niveau de preuve A). Les ICS sont également utilisés avec succès pour le traitement de la BPCO et de la rhinite allergique en tant que médicaments anti-inflammatoires les plus puissants.

Contrairement aux glucocorticoïdes systémiques, les CSI se caractérisent par une affinité élevée pour les récepteurs, des doses thérapeutiques plus faibles et un nombre minimal d'effets secondaires.

La supériorité des ICS dans le traitement de l'asthme par rapport aux autres groupes d'anti-inflammatoires ne fait aucun doute et aujourd'hui, selon la majorité des experts nationaux et étrangers, les ICS sont les médicaments les plus efficaces pour le traitement des patients asthmatiques. Mais même dans des domaines de la médecine bien étudiés, il existe des idées insuffisamment étayées et parfois fausses. À ce jour, les discussions se poursuivent quant à savoir à quel moment il est nécessaire de commencer le traitement par ICS, à quelles doses, quel ICS et par quel dispositif d'administration, pendant combien de temps effectuer le traitement et, surtout, comment s'assurer que l'ICS prescrit la thérapie ne nuit pas au corps. il n'y a pas d'effet systémique et d'autres effets secondaires des corticostéroïdes. La médecine factuelle vise précisément à lutter contre de telles tendances, qui sont de l'avis des médecins et des patients, qui réduisent l'efficacité du traitement et de la prévention de l'asthme.

En pratique clinique, les CSI suivants sont actuellement utilisés : dipropionate de béclométhasone (BDP), budésonide (BUD), propionate de fluticasone (FP), acétonide de triamcinolone (TAA), flunisolide (FLU) et furoate de mométasone (MF). L'efficacité du traitement par ICS dépend directement de : la substance active, la dose, la forme et le mode d'administration, l'observance. le moment du début du traitement, la durée du traitement, la gravité de l'évolution (exacerbation) de l'asthme, ainsi que la BPCO.

Quel ICS est le plus efficace ?

À doses équivalentes, tous les CSI sont également efficaces (preuve A). La pharmacocinétique des médicaments, et donc l'efficacité thérapeutique, sont déterminées par les propriétés physico-chimiques des molécules de GCS. Étant donné que la structure moléculaire des ICS est différente, ils ont une pharmacocinétique et une pharmacodynamique différentes. Pour comparer l'efficacité clinique et les effets secondaires possibles des CSI, il est proposé d'utiliser l'index thérapeutique, le rapport des effets cliniques positifs (souhaitables) et secondaires (indésirables), autrement dit, l'efficacité des CSI est évaluée par leur action systémique. et une activité anti-inflammatoire locale. Avec un index thérapeutique élevé, il y a un meilleur rapport effet/risque. De nombreux paramètres pharmacocinétiques sont importants pour déterminer l'index thérapeutique. Ainsi, l'activité anti-inflammatoire (locale) des ICS est déterminée par les propriétés suivantes des médicaments : la lipophilie, qui leur permet d'être rapidement et mieux captés des voies respiratoires et de rester plus longtemps dans les tissus des organes respiratoires ; affinité pour les récepteurs GCS; effet primaire élevé d'inactivation dans le foie; la durée de la communication avec les cellules cibles.

L'un des indicateurs les plus importants est la lipophilie, qui est en corrélation avec l'affinité du médicament pour les récepteurs stéroïdiens et sa demi-vie. Plus la lipophilie est élevée, plus le médicament est efficace, car il pénètre facilement les membranes cellulaires et augmente son accumulation dans le tissu pulmonaire. Cela augmente la durée de son action en général et l'effet anti-inflammatoire local en formant un réservoir du médicament.

La lipophilie est la plus prononcée dans la FA, suivie du BDP et du BUD dans cet indicateur. ... FP et MF sont des composés hautement lipophiles, par conséquent, ils ont un plus grand volume de distribution, par rapport aux médicaments moins lipophiles, BUD, TAA. Le BUD est environ 6 à 8 fois moins lipophile que l'AF et, par conséquent, 40 fois moins lipophile que le BDP. Dans le même temps, un certain nombre d'études ont montré que moins de BUD lipophiles sont retenus dans le tissu pulmonaire plus longtemps que AF et BDP. Ceci est dû à la lipophilie des conjugués de budésonide avec des acides gras, qui est des dizaines de fois supérieure à la lipophilie du BUD intact, ce qui assure la durée de son séjour dans les tissus des voies respiratoires. L'estérification intracellulaire de BUD avec des acides gras dans les tissus des voies respiratoires conduit à une rétention locale et à la formation d'un "dépôt" de BUD libres inactifs, mais se régénérant lentement. De plus, un apport intracellulaire important de BUD conjugué et la libération progressive de BUD libre de la forme conjuguée peuvent allonger la saturation du récepteur et l'activité anti-inflammatoire du BUD, malgré sa plus faible affinité pour le récepteur GCS par rapport à FP et BDP .

AF a la plus forte affinité pour les récepteurs GCS (environ 20 fois plus élevée que celle de la dexaméthasone, 1,5 fois plus élevée que celle du métabolite actif BDP-17-BMP, et 2 fois plus élevée que celle de BUD). L'indice d'affinité pour les récepteurs BUD est de 235, BDP - 53, FP - 1800. Mais, malgré le fait que l'indice d'affinité BDP soit le plus bas, il est très efficace en raison de sa conversion en monopropionate, qui a un indice d'affinité de 1400, lorsqu'ils sont ingérés, par affinité pour les récepteurs GCS sont FP et BDP.

Comme vous le savez, l'efficacité d'un médicament s'apprécie par sa biodisponibilité. La biodisponibilité des CSI est la somme de la biodisponibilité de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal et de la biodisponibilité de la dose absorbée par les poumons.

Un pourcentage élevé de dépôt de médicament dans les voies respiratoires intrapulmonaires donne normalement le meilleur indice thérapeutique pour les CSI qui ont une faible biodisponibilité systémique en raison de l'absorption par les membranes muqueuses de la cavité buccale et du tractus gastro-intestinal. Ceci s'applique, par exemple, au BDP, qui a une biodisponibilité systémique due à l'absorption intestinale, contrairement au BUD, qui a une biodisponibilité systémique principalement due à l'absorption pulmonaire. Pour les CSI à biodisponibilité nulle (FP), l'efficacité du traitement est déterminée uniquement par le type de dispositif d'administration du médicament et la technique d'inhalation, et ces paramètres n'affectent pas l'index thérapeutique.

Quant au métabolisme des CSI, le BDP est rapidement, en 10 minutes, métabolisé dans le foie avec formation d'un métabolite actif - 17BMP et de deux inactifs - béclométhasone 21- monopropionate (21-BMN) et béclométhasone. PFest rapidement et complètement inactivé dans le foie avec la formation d'un métabolite partiellement actif (1% de l'activité de l'EP) - l'acide 17β-carboxylique. Le budésonide est rapidement et complètement métabolisé dans le foie avec la participation du cytochrome p450 3A (CYP3A) avec la formation de 2 métabolites principaux :6β-hydroxybudésonide (formant les deux isomères) et16β-hydroxyprednisolone (ne forme que 22R). Les deux métabolites ont une faible pharmacologieactivité.

La comparaison des CSI utilisés est difficile en raison des différences de leur pharmacocinétique et de leur pharmacodynamie. La FA est supérieure aux autres CSI dans tous les paramètres étudiés de pharmacocinétique et de pharmacodynamie. Des études récentes indiquent que la FA est au moins 2 fois plus efficace que le BDP et le BUD aux mêmes doses.

Résultats récemment publiés d'une méta-analyse de 14 études cliniques comparatives : FA avec BDP (7 études) ou EUD (7 études). Dans les 14 études, la FA a été prescrite à la moitié (ou moins) de la dose par rapport au BDP ou au BUD. En comparant l'efficacité du BDP (400/1600 g / jour) avec celle de l'AF (200/800 g / jour), les auteurs n'ont trouvé aucune différence significative dans la dynamique du débit expiratoire volumétrique maximal (PEFR) du matin dans aucun des 7 analysés. études. L'efficacité clinique et les taux de cortisol sérique le matin ne différaient pas significativement. En comparant l'efficacité du FUD (400/1600 g/jour) avec celle de la FA (200/800 μg/jour), il a été montré que la FA augmente significativement plus le PEFR que celle du FUD. Lors de l'utilisation de faibles doses de médicaments, il n'y a pas de différence entre ces médicaments en termes de réduction du taux de cortisol dans le sérum le matin, cependant, lors de l'utilisation de doses plus élevées de médicaments, il a été constaté que la FA affecte cet indicateur dans une moindre mesure. Ainsi, les résultats de la méta-analyse indiquent que l'efficacité du BDP et de l'AF à demi dose est équivalente en termes d'influence sur le PEFR et d'efficacité clinique. L'AF à demi-dose est plus efficace que l'ECU pour influencer le PEFR. Ces données confirment les caractéristiques pharmacocinétiques, l'affinité relative des trois médicaments étudiés pour les récepteurs stéroïdiens.

Les essais cliniques comparant l'efficacité des ICS sous forme d'amélioration des symptômes et d'indicateurs de la fonction respiratoire montrent que l'UD et le BDP dans les inhalateurs aérosols aux mêmes doses ne diffèrent pratiquement pas en termes d'efficacité, l'AF fournit le même effet. vie, comme une dose doublée de BDP ou de BUD en aérosol-doseur.

L'efficacité clinique comparative de divers CSI est actuellement activement étudiée.

VN.-É.dose de bore des CSI. Estimé Recommandé ou Optimal ? Quoi de plus efficace ? Le choix de la dose quotidienne de CSI et de la durée du traitement au cours du traitement de base par BA est d'un intérêt considérable pour les médecins afin de contrôler les symptômes de l'asthme. Un meilleur contrôle de l'évolution de l'asthme est obtenu plus rapidement avec l'utilisation de doses plus élevées de CSI (niveau de preuve A, tableau 1).

La dose quotidienne initiale de CSI doit généralement être de 400 à 1 000 mcg (en termes de béclométhasone) ; dans les cas d'asthme plus sévère, des doses plus élevées de CSI peuvent être recommandées ou un traitement par corticostéroïdes systémiques peut être instauré (C). Les doses standards de CSI (équivalent à 800 mcg de béclométhasone) en cas d'inefficacité peuvent être augmentées à 2000 mcg en termes de béclométhasone (A).

Les preuves d'effets liés à la dose, comme la FA, sont ambiguës. Ainsi, certains auteurs notent une augmentation dose-dépendante des effets pharmacodynamiques de ce médicament, tandis que d'autres chercheurs indiquent que l'utilisation de faibles doses (100 µg/jour) et de fortes doses (1000 µg/jour) de FA est presque aussi efficace.

Tableau 1. Rdoses équivalentes calculées de CSI (μg) A.G. Chuchalin, 2002 en modification

	Meugler	Moyenne	Haute	Meugler	Moyenne	Haute
BDP (Beklozon Eco Light Respiration, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budésonide, Budécourt)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
GRIPPE *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flohal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
AT *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* substances actives dont les préparations ne sont pas enregistrées en Ukraine

Cependant, avec une augmentation de la dose, l'ICS augmentela sévérité de leurs effets indésirables systémiques, alors qu'à doses faibles et moyennes ces médicamentsles rats causent rarement des effets cliniquement significatifsréactions médicamenteuses et se caractérisent par un bon rapport risque/bénéfice (niveau de preuve A).

La haute efficacité de l'ICS a été prouvée lorsqu'elle est administrée 2 fois par jour ; lors de l'utilisation des ICS 4 fois par jour à la même dose quotidienne, l'efficacité du traitement augmente légèrement (A).

Pedersen S. et al. ont montré que de faibles doses de CSI réduisent la fréquence des exacerbations et le besoin d'agonistes bêta2-adrénergiques, améliorent les paramètres de la FVD, mais des doses élevées de ces médicaments sont nécessaires pour un meilleur contrôle du processus inflammatoire dans les voies respiratoires et une réduction maximale de l'hyperréactivité bronchique.

Jusqu'à récemment, les CSI n'étaient pas utilisés pour traiter les exacerbations de l'asthme, car les considéraient comme moins efficaces dans l'exacerbation que les corticoïdes systémiques. De nombreuses études indiquent la grande efficacité de la prise de corticoïdes systémiques dans les exacerbations de l'asthme (niveau de preuve A). Cependant, depuis les années 90 du siècle dernier, lorsque de nouveaux CSI actifs (EUD et AF) sont apparus, ils ont commencé à être utilisés pour traiter les exacerbations de l'asthme. Un certain nombre d'études cliniques ont montré que l'efficacité des ICS BUD et AF à fortes doses sur une courte durée (2 à 3 semaines) ne diffère pas de l'efficacité de la dexaméthasone dans le traitement des exacerbations légères et sévères de l'asthme. L'utilisation des CSI lors de l'exacerbation de l'asthme permet d'obtenir la normalisation de l'état clinique des patients et des indicateurs de la fonction respiratoire, sans provoquer d'effets systémiques secondaires.

Dans la plupart des études, une efficacité modérée des CSI dans le traitement des exacerbations de l'asthme a été retrouvée, qui variait de 50 à 70 % avec l'utilisation d'une double dose (de la dose du traitement de base) de FA, et une augmentation de l'efficacité de traitement avec l'utilisation supplémentaire de bêta 2 prolongé - l'agoniste salmétérol de 10 à 15 %. Conformément aux recommandations du consensus international sur le traitement de l'asthme bronchique, une alternative à l'augmentation de la dose du médicament s'il est impossible d'assurer un contrôle optimal de l'asthme à l'aide des ICS à faibles et moyennes doses est la nomination de - d'action prolongée. agonistes.

L'amélioration de l'effet des CSI lorsqu'ils sont associés à des agonistes prolongés des récepteurs bêta2-adrénergiques chez les patients atteints de BPCO a été prouvée dans un essai randomisé contrôlé en double aveugle TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting beta2-agonists), qui a inclus 1465 patients. Dans le contexte d'un traitement combiné (FP 500 mcg + salmétérol 50 mcg 2 fois par jour), la fréquence des exacerbations de la BPCO a diminué de 25 % par rapport au placebo. Le traitement d'association a produit un effet plus prononcé chez les patients atteints de BPCO sévère, chez qui dans laquelle le VEMS initial était inférieur à 50 % du e.

L'efficacité des médicaments utilisés dans la MA dépend en grande partie des moyens d'administration. , ce qui affecte le dépôt du médicament dans les voies respiratoires. Le dépôt pulmonaire de médicaments utilisant divers systèmes d'administration varie de 4 à 60 % de la dose administrée. Il existe une relation claire entre le dépôt pulmonaire et l'effet clinique du médicament. Les inhalateurs-aérosols-doseurs (IDM), introduits dans la pratique clinique en 1956, sont les dispositifs d'inhalation les plus courants. Lors de l'utilisation d'inhalateurs à doseur, environ 10 à 30 % du médicament (s'il est inhalé sans espaceur) pénètre dans les poumons, puis dans la circulation systémique. La majeure partie du médicament, soit environ 70 à 80 %, se dépose dans la bouche et le larynx et est avalée. Les erreurs d'utilisation du MDI atteignent 60%, conduisent à une administration insuffisante du médicament dans les voies respiratoires et, par conséquent, réduisent l'efficacité du traitement par ICS. L'utilisation d'un espaceur permet de réduire jusqu'à 10 % la distribution du médicament dans la cavité buccale et d'optimiser l'apport de la substance active dans les voies respiratoires, car ne nécessite pas une coordination absolue des actions des patients.

Plus l'AB est sévère chez un patient, moins la thérapie avec les aérosols doseurs conventionnels est efficace, puisque seulement 20 à 40 % des patients peuvent reproduire la bonne technique d'inhalation lorsqu'ils les utilisent. À cet égard, récemment, de nouveaux inhalateurs ont été créés qui ne nécessitent pas que le patient coordonne les mouvements pendant l'inhalation. Dans ces dispositifs d'administration, l'administration du médicament est activée par l'inhalation du patient, c'est ce qu'on appelle le BOI (Breathe Operated Inhaler) - un inhalateur activé par inhalation. Ceux-ci incluent l'inhalateur Easi-Breath (respiration facile par la brise). Actuellement, Beklazon Eco Light Breath est enregistré en Ukraine. Inhalateurs de poudre sèche (Dipichaler (Flohal, Budekort), discus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), nébuliseurs - dispositifs d'administration qui assurent la dose optimale d'ICS et réduisent les effets secondaires indésirables de la thérapie. BUD, utilisé via Turbuhaler, a le même effet qu'une dose doublée d'ECU en aérosol-doseur.

L'initiation précoce d'un traitement anti-inflammatoire par CSI réduit le risque de modifications irréversibles des voies respiratoires et atténue l'évolution de l'asthme. L'initiation tardive du traitement par ICS entraîne par la suite des résultats inférieurs aux tests fonctionnels (preuve C).

L'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) a montré que plus le traitement de base du BA ICS est commencé tôt, plus la maladie progresse facilement. Les résultats de START ont été publiés en 2003. L'efficacité du traitement précoce pour EUD a été confirmée par une augmentation des indicateurs de la fonction de la respiration externe.

Le traitement à long terme par CSI améliore ou normalise la fonction pulmonaire, réduit les fluctuations quotidiennes du débit expiratoire de pointe, le besoin de bronchodilatateurs et de GCS à usage systémique, jusqu'à leur annulation complète. De plus, avec l'utilisation prolongée de médicaments, la fréquence des exacerbations, des hospitalisations et de la mortalité des patients diminue.

Heffets indésirables des CSI ou sécurité du traitement

Malgré le fait que les ICS ont un effet local sur les voies respiratoires, il existe des informations contradictoires sur la manifestation des effets systémiques indésirables (NE) des ICS, de leur absence à des manifestations prononcées qui présentent un risque pour les patients, en particulier pour les enfants. Ces EN comprennent la suppression de la fonction du cortex surrénalien, des effets sur le métabolisme osseux, des ecchymoses et un amincissement de la peau, une candidose buccale et la formation de cataracte.

Il a été prouvé de manière convaincante que le traitement à long terme par ICS n'entraîne pas de changement significatif dans la structure du tissu osseux, n'affecte pas le métabolisme des lipides, l'état du système immunitaire et n'augmente pas le risque de développer une cataracte sous-capsulaire. Cependant, les questions concernant l'impact potentiel des CSI sur le taux de croissance linéaire des enfants et l'état du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) continuent d'être discutées.

Les manifestations des effets systémiques sont principalement déterminées par la pharmacocinétique du médicament et dépendent de la quantité totale de GCS reçue dans la circulation systémique (biodisponibilité systémique)et la valeur de la clairance du GCS. Par conséquent, le principal facteur déterminant l'efficacité et l'innocuité des CSI est la sélectivité du médicament pourpar rapport aux voies respiratoires - la présence de hautesune certaine activité anti-inflammatoire locale et une faible activité systémique (tableau 2).

Tableau 2 ... Sélectivité des ICS et activité systémique des ICS

SCI	Activité locale	Activité systémique	Ratio activité locale/systémique
BOURGEON	1,0	1,0	1,0
BDP	0,4	3,5	0,1
GRIPPE	0,7	12,8	0,05
AAT	0,3	5,8	0,05

La sécurité du SCI est principalement déterminée parsa biodisponibilité à partir du tractus gastro-intestinal et lui est inversement proportionnelle. Pela biodisponibilité orale de divers CSI varie de moins de 1 % à 23 %. PrenonsLe retrait de l'espaceur et le rinçage de la bouche après inhalation réduisent considérablement la biodisponibilité orale.disponibilité (niveau de preuve B). La biodisponibilité orale est presque nulle dans la FA et de 6 à 13 % dans la DUE, et la biodisponibilité par inhalation des CSI estvarie de 20 (FP) à 39% (FLU).

La biodisponibilité systémique des CSI est la somme de la biodisponibilité par inhalation et par voie orale. Dans le BDP, la biodisponibilité systémique est d'environ 62 %, ce qui est légèrement supérieur à celui des autres CSI.

Les ICS ont une clairance rapide, sa valeur coïncide à peu près avec la valeur du flux sanguin hépatique, et c'est l'une des raisons des manifestations minimales de la NE systémique. Après avoir traversé le foie, les CSI pénètrent dans la circulation systémique principalement sous forme de métabolites inactifs, à l'exception du métabolite actif du BDP - le 17-monopropionate de béclométhasone (17-BMP) (environ 26 %), et seulement une petite partie ( de 23 % de TAA à moins de 1 % de FP) - sous forme de médicament inchangé. Le premier passage à travers le foie inactive environ 99% des AF et MF, 90% des BUD, 80-90% des TAA et 60-70% des BDP. L'activité métabolique élevée des nouveaux CSI (FP et MF, la fraction principale assurant leur activité systémique ne dépassant pas 20 % de la dose prise (en règle générale, ne dépassant pas 750-1000 g/jour)) peut expliquer leur meilleur profil de sécurité par rapport aux autres CSI et la probabilité de développer des effets indésirables cliniquement significatifs est extrêmement faible et, le cas échéant, ils sont généralement légers et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Tous les effets systémiques énumérés des ICS sont une conséquence de leur capacité, en tant qu'agonistes des récepteurs GCS, à influencer la régulation hormonale dans l'HPA. Par conséquent, les inquiétudes des médecins et des patients associées à l'utilisation des CSI peuvent être pleinement justifiées. Dans le même temps, certaines études n'ont pas démontré d'effet significatif des CSI sur l'HPA.

Le MF, un nouveau CSI avec une activité anti-inflammatoire très élevée, qui manque de biodisponibilité, est d'un grand intérêt. En Ukraine, il n'est représenté que par le spray nasal Nazonex.

Certains effets typiques des corticoïdes n'ont jamais été notés avec l'utilisation de corticoïdes, comme ceux associés aux propriétés immunosuppressives de cette classe de médicaments ou au développement de cataractes sous-capsulaires.

Tableau 3. AVECétudes comparatives des CSI, qui comprenaient la détermination de l'effet thérapeutiqueÀTet l'activité systémique basée sur le cortisol sérique de base ou le test de stimulation par l'analogue de l'ACTH.

Nombre de patients	CSI / dose quotidienne g de deux médicaments	Efficacité (matin PSV*)	Activité systémique
672 adultes	FP / 100, 200, 400, 800 iBDP / 400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 adultes	BDP / 1500 et BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD - aucun effet
398 enfants	BDP / 400 et FP / 200	PF> BDP	FP = BDP - aucun effet
30 adultes	BDP / 400 et BUD / 400	BDP = BUD	BDP = BUD - aucun effet
28 adultes	BDP / 1500 et BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 adultes	BDP / 2000 et FP / 1000	PF = BDP	BDP> PF
585 adultes	BDP / 1000 et FP / 500	PF = BDP	FP = BDP - aucun effet
274 adultes	BDP / 1500 et FP / 1500	PF> BDP	BDP = FP - aucun effet
261 adultes	BDP / 400 et FP / 200	PF = BDP	BDP> PF
671 adultes	BUD / 1600 et FP / 1000,2000	FP 1000> BUD, FP 2000> BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000> BUD
134 adultes	BDP / 1600 et FP / 2000	PF = BDP	PF> BDP
518 adultes	BUD / 1600 et FP / 800	PF> BUD	BUD> PF
229 enfants	BUD / 400 et FP / 400	PF> BUD	BUD> PF
291 adultes	TAA / 800 et FP / 500	PF> TAA	PF = TAA
440 adultes	FLU / 1000 et FP / 500	PF> GRIPPE	PF = GRIPPE
227 adultes	BUD / 1200 et FP / 500	BUD = FP	BUD> PF

Noter: * Débit expiratoire de pointe PSV

Dépendance de l'effet systémique des CSI sur la dosele médicament n'est pas évident, les résultats de la recherche sont contradictoires (tableau 3). PasMalgré les questions qui se posent, les cas cliniques présentés font réfléchir sur la sécuritéle risque d'un traitement à long terme avec des doses élevées de CSI. Il existe probablement des patients très sensibles à la corticothérapie. Rendez-vousdes doses élevées de CSI chez ces personnes peuvent entraîner une augmentation de l'incidence desEffets secondaires. Les facteurs qui déterminent la sensibilité élevée du patient au GCS sont encore inconnus. On peut seulement remarquer que le nombre de cesles patients sont extrêmement petits (4 cas décrits par16 millions de patients / années d'utilisation seulePF depuis 1993).

La plus grande préoccupation est le potentiel des CSI à influencer la croissance des enfants, car ces médicaments sont généralement utilisés pendant une longue période. La croissance des enfants atteints de BA qui ne reçoivent pas de GCS sous quelque forme que ce soit peut être influencée par un certain nombre de facteurs, tels que : l'atopie concomitante, la sévérité de l'asthme, le sexe et autres. L'asthme infantile est susceptible d'être associé à un certain retard de croissance, bien qu'il ne conduise pas à une diminution de la croissance finale de l'adulte. En raison des nombreux facteurs affectant la croissance des enfants atteints de MA, les recherches consacrées à causée par l'effet des CSI ou des corticostéroïdes systémiques sur la croissance,avoir des résultats contradictoires.

Les effets secondaires locaux des CSI comprennent : candidose de la cavité buccale et de l'oropharynx, dysphonie, parfois toux résultant d'une irritation des voies respiratoires supérieures, bronchospasme paradoxal.

Lors de la prise de faibles doses de CSI, l'incidence des effets secondaires locaux est faible. Ainsi, la candidose buccale survient chez 5% des patients utilisant de faibles doses de CSI, et jusqu'à 34% des patients utilisant des doses élevées de ces médicaments. Une dysphonie est observée chez 5 à 50 % des patients utilisant des CSI ; son développement est également associé à des doses plus élevées de médicaments. Dans certains cas, lors de l'utilisation des ICS, le développement d'une toux réflexe est possible. Un bronchospasme paradoxal peut se développer en réponse à l'administration d'ICS, réalisée à l'aide de l'AIM. En pratique clinique, la prise de médicaments bronchodilatateurs masque souvent ce type de bronchoconstriction.

Ainsi, les ICS ont été et restent la pierre angulaire de la thérapie BA chez les enfants et les adultes. L'innocuité de l'utilisation à long terme de doses faibles et moyennes de CSI ne fait aucun doute. L'administration à long terme de doses élevées de CSI peut entraîner le développement d'effets systémiques, dont les plus importants sont le ralentissement de la RCP chez les enfants et la suppression de la fonction surrénale.

Les dernières recommandations internationales pour le traitement de l'asthme chez l'adulte et l'enfant suggèrent la prescription d'une association thérapeutique avec les CSI et les bêta-2-agonistes de longue durée d'action dans tous les cas lorsque l'utilisation de faibles doses d'ICS n'a pas d'effet. La faisabilité de cette approche est confirmée non seulement par sa plus grande efficacité, mais aussi par son meilleur profil de sécurité.

La nomination de doses élevées d'ICS n'est conseillée que si la thérapie combinée est inefficace. Probablement, dans ce cas, la décision d'utiliser des doses élevées de CSI devrait être prise par un pneumologue ou un allergologue. Après avoir obtenu l'effet clinique, il est conseillé d'ajuster la dose de CSI à la dose efficace la plus faible. Dans le cas d'un traitement BA à long terme avec des doses élevées de CSI, il est nécessaire d'effectuer une surveillance de la sécurité, qui peut inclure la mesure de la RCP chez les enfants et la détermination du niveau de cortisol le matin.

La clé d'une thérapie réussie est la relation du patient avec le médecin et l'attitude du patient à l'égard de l'observance du traitement.

N'oubliez pas qu'il s'agit d'un paramètre général. Une approche individuelle du traitement des patients BA n'est pas exclue, lorsque le médecin choisit le médicament, le régime et la dose de son rendez-vous. Si le médecin, sur la base des recommandations des accords sur la prise en charge de l'asthme, est guidé par ses connaissances, les informations existantes et l'expérience personnelle, alors le succès du traitement est garanti.

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Les glucocorticoïdes inhalés dans le traitement de l'asthme bronchique

À l'heure actuelle, les glucocorticoïdes inhalés (CSI) sont les médicaments les plus efficaces pour le traitement de base de l'asthme bronchique (AB). Un grand nombre d'études ont prouvé la capacité des CSI à réduire la sévérité des symptômes de l'asthme, à améliorer la fonction de respiration externe (FVD), à réduire l'hyperréactivité bronchique, conduisant finalement à une amélioration de la qualité de vie.

Les CSI suivants sont actuellement utilisés en pratique clinique pour l'asthme (tableau 1) :

dipropionate de béclométhasone (BDP);

Budésonide (BUD);

acétonide de triamcinolone (TA);

Flunisolide (FLU);

Propionate de fluticasone (PF).

Mécanisme d'action des CSI

Pour que l'effet anti-inflammatoire se produise, la molécule de glucocorticoïde (GCS) doit activer le récepteur intracellulaire. Les molécules de GCS, déposées lors de l'inhalation à la surface de l'épithélium des voies respiratoires, du fait de leur lipophilie, diffusent à travers la membrane cellulaire et pénètrent dans le cytoplasme de la cellule. Là, ils interagissent avec la région de liaison du récepteur stéroïde, formant un complexe GCS-récepteur. Ce complexe actif, dû à la formation d'un dimère, pénètre dans la membrane nucléaire et se lie au gène cible dans un site appelé élément de réponse GCS. En conséquence, GCS affecte la transcription des gènes, supprimant trans-

^ A.B. Cordes

Département de pharmacologie clinique, Université médicale d'État de Russie

le cryptage des molécules pro-inflammatoires ou en augmentant la transcription des molécules anti-inflammatoires. Ce processus est appelé transactivation.

A la fin de l'interaction, le complexe récepteur est détaché de l'ADN ou du facteur de transcription, le composant GCS est libéré et métabolisé, et

Tableau 1. Préparations de CSI

Formulaire de décharge valide pour le commerce

nom de la substance (dose unique, mcg)

Beklazon Eco

Beklazon Eco Light Respiration

Becklojet

Bécloforte

Benacourt

Pulmicort

suspension

Pulmicort

turbuhaler

Flixotide Seretide *

BDP DAI (100, 250)

BDP AIM, inspiratoire activé (100, 250)

BDP DAI avec entretoise (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD Suspension pour inhalation par nébuliseur (250, 500 g/ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhaler *

Salme - DPI (50/100, 50/250, térol + 50/500), AIM (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80 / 4,5 ; 160 / 4,5) + for-motérol

Légende : AIM - inhalateur aérosol doseur, DPI - inhalateur doseur poudre. * Préparations combinées contenant des CSI et un agoniste β2 à longue durée d'action.

Pharmacologie clinique

Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques des CSI (selon Expert Panel Report-2, 1997 ; Tsoi A.N., 1999)

Pharmacocinétique BDP BUD TA FLU FP

indicateurs

Biodisponibilité orale,% 20 11 23 20<1

Biodisponibilité par inhalation,% 25 28 22 39 16

Fraction libre du médicament dans le plasma, % 13 12 29 20 10

?! § o k l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Activité locale * 600 980 3 О 3 О 1200

Temps de demi-dissociation avec le récepteur GCS, h 7,5 5,1, 9 3, 3,5 10,5

Affinité pour le récepteur GCS ** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Dégagement du système, l / h 230 84 37 58 69

* Dans le test McKenzie, où l'activité de la dexaméthasone est considérée comme 1. ** Par rapport à la dexaméthasone.

le récepteur entre dans un nouveau cycle de fonctionnement.

Pharmacocinétique des CSI

Les CSI diffèrent par le rapport entre l'action systémique et l'activité anti-inflammatoire locale, qui est souvent évaluée par l'effet vasoconstricteur des médicaments sur la peau (test de McKenzie).

L'activité locale d'ICS est déterminée par les propriétés suivantes :

Lipophilie;

La capacité de s'attarder dans les tissus ;

affinité tissulaire non spécifique (non récepteur);

Affinité pour les récepteurs GCS ;

Le degré d'inactivation primaire dans le foie ;

Durée de la communication avec les cellules cibles.

Les paramètres pharmacocinétiques des CSI sont présentés dans le tableau. 2.

La biodisponibilité des CSI est la somme de la biodisponibilité de la dose absorbée par

gastro-intestinal (GI) et la biodisponibilité de la dose absorbée par les poumons. Lors de l'utilisation d'un PAMI (sans espaceur), environ 10 à 20 % de la dose du médicament pénètre dans les poumons, puis dans la circulation systémique, et la plupart (environ 80 %) est avalée. La biodisponibilité systémique finale de cette fraction dépend de l'effet du premier passage par le foie. L'innocuité du médicament est principalement déterminée par sa biodisponibilité dans le tractus gastro-intestinal et est inversement proportionnelle à celle-ci.

Les mesures qui réduisent la sédimentation du médicament dans l'oropharynx (utilisation d'un espaceur activé par inhalation de l'AIM, rinçage de la bouche et de la gorge après inhalation) réduisent significativement la biodisponibilité orale des CSI. Il est théoriquement possible de réduire la quantité de GCS entrant dans la circulation sanguine par les poumons si son métabolisme dans les poumons est augmenté, mais la force de l'action locale diminue également.

Les ICS diffèrent également par leur lipophilie. Le médicament le plus lipophile est le FP, suivi du BDP et du BUD, tandis que le TA et le FLU sont des médicaments hydrophiles.

Efficacité clinique des CSI

Le choix de la dose quotidienne d'ICS est d'un intérêt considérable, grâce à la nomination de laquelle un effet rapide et stable peut être obtenu.

La dose de CSI requise pour prévenir les exacerbations de l'asthme peut différer de celle requise pour contrôler les symptômes d'un asthme stable. Il a été démontré que de faibles doses de CSI réduisent efficacement la fréquence des exacerbations et le besoin d'agonistes P2, améliorent les paramètres FVD, réduisent la gravité de l'inflammation des voies respiratoires et l'hyperréactivité bronchique, mais pour un meilleur contrôle de l'inflammation et une réduction maximale de l'inflammation bronchique. hyperréactivité, des doses élevées sont nécessaires.

PS IHKS. De plus, le contrôle de la BA peut être obtenu beaucoup plus rapidement avec l'utilisation de doses plus élevées d'ICS (niveau de preuve A). Cependant, avec une augmentation de la dose de CSI, la probabilité d'effets indésirables systémiques (NE) augmente. Cependant, les ICC à faible et moyenne dose provoquent rarement une NE cliniquement significative et ont un bon rapport risque/bénéfice (preuve A).

Tout ceci indique la nécessité d'ajuster le traitement par ICS (dosage, changement de médicament ou de dispositif d'administration) en fonction de l'état du patient et en tenant compte du profil pharmacocinétique des ICS. Voici les principales positions des preuves médicales concernant l'utilisation des CSI dans la MA.

Tous les CSI à doses équipotentes sont également efficaces (niveau de preuve A).

Les données sur la dose-réponse des effets de la FA sont controversées. Ainsi, certains auteurs notent leur augmentation dose-dépendante, alors que dans d'autres études l'utilisation de doses faibles (100 g/jour) et élevées (1000 g/jour) de FA est presque aussi efficace.

L'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) a été conçue pour répondre à la question des bénéfices de la prescription précoce de CSI (budésonide) chez les patients souffrant d'asthme léger. Lors de l'analyse de la dynamique de la FVD, l'effet favorable d'un traitement précoce par ICS a été confirmé.

Lors de l'utilisation des ICS 4 fois par jour, leur efficacité est légèrement supérieure à celle de l'utilisation 2 fois par jour (niveau de preuve A).

En cas de contrôle insuffisant du BA, l'ajout d'un médicament d'une autre classe aux ICS est préférable à l'augmentation de la dose d'ICS (niveau de preuve A). Le plus efficace reconnu

une combinaison de CSI avec des agonistes 2 à longue durée d'action (salmétérol ou formotérol).

Les patients souffrant d'asthme très sévère qui nécessitent un apport constant de corticostéroïdes systémiques devraient également recevoir des corticostéroïdes (niveau de preuve A).

Un certain nombre de lignes directrices contiennent une recommandation de doubler les doses de CSI en cas d'exacerbation de l'asthme, mais cette recommandation ne repose sur aucune preuve. Au contraire, la recommandation de prescrire des corticoïdes systémiques pour l'exacerbation de l'asthme renvoie au niveau de preuve A.

Sécurité du SCI

Le problème de l'étude de l'innocuité des ICS est particulièrement pertinent, étant donné le nombre de patients souffrant de BA et contraints de prendre des ICS pendant des années.

Les EN systémiques dans les CSI sont différentes et dépendent de leur dose, des paramètres pharmacocinétiques et du type d'inhalateur. Les NE systémiques potentiels comprennent :

Suppression du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA);

Diminution du taux de croissance linéaire chez les enfants ;

Effet sur le métabolisme osseux ;

Effets sur le métabolisme des lipides ;

Développement de cataractes et de glaucome. Sujet de discussion le plus fréquent

l'effet sur le HPA et le taux de croissance linéaire chez les enfants demeure.

Influence sur HGNS

Les tests les plus sensibles pour évaluer la fonction de l'HPA comprennent : la surveillance des niveaux de cortisol sérique pendant la journée ; mesure du cortisol dans les urines recueillies pendant la nuit ou pendant la nuit ; test avec stimulation de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH).

L'effet de divers ICC sur HPA a fait l'objet de nombreuses études. Leurs résultats étaient souvent contradictoires.

Pharmacologie clinique

Ainsi, chez des volontaires adultes, il a été noté que le BDP a un effet plus important sur l'HPA que le BUD, tel que mesuré par l'excrétion quotidienne de cortisol dans les urines. Dans une autre étude, BDP, BUD, TA et AF à une dose de 2000 g / jour ont provoqué une suppression statistiquement significative du cortisol plasmatique, avec AF dans la plus grande mesure. Dans le troisième essai, en comparant les mêmes doses de PF et de BDP (1500 g/jour) utilisées pendant 1 an pour le traitement de l'asthme modéré et sévère, il n'y avait pas de différences entre les groupes dans l'état de l'HPA (taux de cortisol plasmatique et excrétion urinaire de cortisol).

Ainsi, la capacité à inhiber l'HPA a été démontrée pour tous les ICS (en particulier à fortes doses), et il a été conclu qu'il est important d'utiliser la dose minimale d'ICS nécessaire pour maintenir le contrôle des symptômes de BA.

Effet sur le taux de croissance linéaire chez les enfants

Dans l'étude START, le taux de croissance linéaire chez les enfants âgés de 5 à 15 ans sous budésonide était significativement plus faible qu'avec le placebo : la différence entre les groupes était de 0,43 cm par an. Il est à noter que le retard de croissance ne différait pas significativement entre les enfants recevant du budésonide à des doses de 200 ou 400 mcg/jour. Le retard de croissance était plus prononcé au cours de la première année de traitement puis diminuait. Des données similaires ont été obtenues dans d'autres études à long terme sur les CSI chez les enfants asthmatiques.

NE locaux

Les CSI locaux NE comprennent la candidose de la cavité buccale et de l'oropharynx, la dysphonie, la toux résultant d'une irritation des voies respiratoires supérieures, le bronchospasme paradoxal.

Lors de la prise de faibles doses de CSI, l'incidence des NE locales est faible. Ainsi, la candidose de la cavité buccale survient chez 5% des patients.

patients utilisant de faibles doses de CSI, et lors de l'utilisation de doses élevées, sa fréquence peut atteindre 34%. La dysphonie est observée chez 5 à 50 % des patients utilisant des CSI et est également associée à des doses élevées.

Dans certains cas, il est possible de développer une toux réflexe voire un bronchospasme paradoxal en réponse à l'inhalation de corticoïdes. En pratique clinique, l'utilisation de bronchodilatateurs masque souvent ce type de bronchoconstriction. Lors de l'utilisation de MDI contenant du fréon, ces NE peuvent être associés à une basse température (effet fréon froid) et à une vitesse élevée du flux d'aérosol à la sortie de la cartouche, ainsi qu'à une hyperréactivité des voies respiratoires à l'effet du médicament ou à des composants d'aérosol supplémentaires. . Pour les MDI sans CFC (par exemple, Beklazon Eco), une vitesse plus lente et une température plus élevée de l'aérosol sont caractéristiques, ce qui réduit le risque de toux réflexe et de bronchospasme.

Pour prévenir le développement d'une NE locale, les patients qui prennent régulièrement des CSI doivent se rincer la bouche avec de l'eau et utiliser un espaceur après inhalation (niveau de preuve A). Lors de l'utilisation d'un PAM avec un espaceur, il n'est pas nécessaire de coordonner l'inhalation et d'appuyer sur le ballon. De grosses particules du médicament se déposent sur les parois de l'espaceur, réduisant ainsi son dépôt sur la membrane muqueuse de la bouche et du pharynx et, par conséquent, minimisant l'absorption systémique des CSI. L'efficacité de la combinaison de l'AIM avec un espaceur est comparable à celle de l'utilisation de nébuliseurs.

Influence des véhicules d'administration des ICS sur l'efficacité de la thérapie BA

Le principal avantage de la voie d'inhalation pour l'administration de corticostéroïdes directement dans les voies respiratoires est une création plus efficace de concentrations élevées du médicament dans les voies respiratoires et la minimisation de la

NE sombres. L'efficacité de la thérapie par inhalation pour l'asthme dépend directement du dépôt du médicament dans les voies respiratoires inférieures. Le dépôt pulmonaire de médicaments lors de l'utilisation de divers dispositifs d'inhalation varie de 4 à 60% de la dose mesurée.

De tous les dispositifs d'inhalation, les inhalateurs à doseur conventionnels sont les moins efficaces. Cela est dû aux difficultés de réaliser l'inhalation et, surtout, à la synchronisation de l'inhalation et de l'appui sur la canette. Seuls 20 à 40 % des patients peuvent reproduire la bonne technique d'inhalation en utilisant les PAMI conventionnelles. Ce problème est particulièrement aigu chez les personnes âgées, les enfants, ainsi que dans les formes sévères d'asthme.

L'utilisation d'un espaceur ou d'autres types d'inhalateurs qui ne nécessitent pas une coordination précise des mouvements lors de l'inhalation du patient peut résoudre les problèmes liés à la technique d'inhalation. De tels dispositifs incluent le DPI (turbuhaler, multidisque, etc.) et l'AIM, activés par inhalation (Beklazon Eco Light Breathing).

Les inhalateurs de poudre multidoses modernes (turbuhaler, multidisque) peuvent augmenter le dépôt pulmonaire de médicaments d'environ 2 fois par rapport à l'AIM. Cependant, il faut garder à l'esprit qu'un certain nombre de patients, pour des raisons subjectives ou objectives, ne peuvent pas utiliser le DPI, de plus, leur distribution est limitée par le coût élevé.

Les MDI activés par l'inspiration sont représentés en Russie par un dispositif d'inhalation appelé Light Breathing. Sous la forme d'un tel inhalateur, le dipropionate de beklo-métasone ICS (Beklazon Eco Light Breathing) est produit. Ce médicament ne contient pas de fréon, et le nouveau propulseur, l'hydrofluoroal-can, lorsqu'il est pulvérisé, crée un aérosol BDP ultradispersé. Les particules d'aérosol plus petites pénètrent mieux dans la partie inférieure

voies respiratoires - le dépôt pulmonaire de Beklazon Eco est 2 fois plus élevé que celui des autres médicaments BDP. Cela se reflète dans l'approche de dosage de Beklazon Eco: lors du passage à ce médicament à partir d'autres médicaments BDP ou budésonide, la dose est réduite de 2 fois, et lors du passage du propionate de fluticasone, elle reste la même.

DAI Easy Breathing élimine les difficultés d'inhalation : lorsque le capuchon de l'inhalateur est ouvert, un ressort est armé, libérant automatiquement la dose de médicament au moment de l'inhalation. Il n'est pas nécessaire d'appuyer sur l'inhalateur et d'inhaler correctement, car l'inhalateur « s'ajuste » à l'inhalation (si l'embout buccal n'est pas enroulé autour des lèvres et que l'inhalation n'est pas lancée, le médicament n'est pas libéré). De plus, grâce au nouveau propulseur, il n'est pas nécessaire de secouer la canette avant l'inhalation.

Il est particulièrement difficile pour les enfants de coordonner l'inhalation avec la pression sur la canette. Par conséquent, Beklazon Eco Light Breathing peut également être utilisé en pédiatrie.

Un détail important : Beklazon Eco Light Breathing est complété par un optimiseur - un espaceur compact, qui a un effet prophylactique supplémentaire contre la NE et améliore la qualité du traitement.

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