A Washingtoni Egyetem Orvostudományi Egyetemének csapata (St. Louis, Missouri) elsőként írta le a tracheobronchiális nyálka hiperszekréciójának molekuláris mechanizmusát olyan súlyos légúti betegségekben, mint a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), asztma vagy cisztás fibrózis. A kapott eredmények alapján a munka szerzői olyan gyógyszerek sorozatát fejlesztették ki, amelyek gátolják ezt a folyamatot. A munka november 26-án jelent meg a folyóiratban Journal of Clinical Investigation.
Amint azt korábban megállapítottuk, a légúti hámsejtek nyálkakiválasztásáért felelős MUC5AC gén túlzott expressziójához vezető szignállánc elején az immunsejtek túltermelése következik be, válaszul a lenyelésre. allergén vagy vírus, az interleukin 13 (IL-13) fehérje a légutakba. Azt azonban még nem értették pontosan, hogy az IL-13 hogyan indukálja a MUC5AC túlzott expresszióját.
A Michael J. Holtzman professzor vezette csapat megállapította, hogy az IL-13 által aktivált CLCA1 gén kulcsszerepet játszik ebben a mechanizmusban. Ez a gén felelős az azonos nevű jelzőmolekula előállításáért, amely viszont áthatol a sejtmembránokon és aktiválja a MAPK13 gént. Az azonos nevű enzim izolálása, amely közvetlenül stimulálja a MUC5AC expresszióját.
A láncszemek létrehozására irányuló összes munkát izolált emberi hámsejteken végezték, mivel a tracheobronchiális nyálkaképződés mechanizmusa az általánosan használt laboratóriumi állatokban különbözik az emberekétől. A kapott eredményeket a súlyos COPD-s betegek tüdőszövetmintáinak vizsgálata is megerősítette. Náluk a nyálkatöbblet mellett a CLCA1 molekulák és a MAPK13 enzim megnövekedett szintjét találták.
A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a köpet hiperszekréciójának megállítására tervezett potenciális gyógyszer fő célpontja a MAPK13 gén legyen, amelynek expressziós terméke szabályozza a szekrécióját. A MAPK13 inhibitorokat a szerzők a BIRB-796, a MAPK14 gén már ismert blokkolója alapján fejlesztették ki, amelyhez a MAPK13 60 százalékban homológ. Molekuláris kiigazításokat végeztek, hogy javítsák ennek az anyagnak a MAPK13 elleni hatását.
A MAPK13 új gyógyszer-inhibitorainak tesztelése in vitro kimutatták, hogy csaknem százszor csökkentik a hámsejtek nyálkatermelését. Mint a szerzők megjegyzik, ezen anyagok ilyen magas hatékonysága közvetett módon is bizonyítja a szekréciós folyamat mögöttes mechanizmusának meghatározásának helyességét.
A kifejlesztett gyógyszerek a COPD, az asztma és a cisztás fibrózis, olyan betegségek mellett, amelyeknél a légutakat elzáró nyák túlzott elválasztása a fő kockázati tényező, vírusos légúti fertőzésekre és allergiákra is alkalmazhatók – véli Holtzman. "Kutatásaink azt mutatják, hogy ezekben az esetekben is hasonló mechanizmus működik. Mivel a MAPK13 gátlók mind a felső, mind az alsó légutakban aktívak, a légúti betegségek széles körének kezelésére alkalmasak" - mondta.
A bőséges köpettel járó krónikus légúti betegség, különösen a COPD, a harmadik vezető korai halálok az Egyesült Államokban és a világ más országaiban. Jelenleg nincsenek hatékony gyógyszerek a tracheobronchialis nyálka kiválasztásának csökkentésére az orvosi gyakorlatban.
1963-ban Laurell és Eriksson arra a megfigyelésre hivatkoztak, hogy az α1-antitripszin hiányban szenvedő egyéneknél, amelyek számos szérumproteinázt, például a neutrofil elasztázt gátolják, megnövekszik az emfizéma kialakulásának kockázata, mivel a neutrofil elasztáz elpusztítja az elasztint, amely a szérum egyik fő összetevője. alveoláris fal. Ezenkívül az elasztin fragmentumok a makrofágokra és a neutrofilekre hatnak a gyulladás támogatására. Bár manapság az α1-antitripszin-hiányt megkülönböztetik a COPD fogalmától, a szó jelenlegi értelmében COPD-ben az enzimrendszer egyensúlyhiánya lép fel. Ismeretes, hogy a makrofágok, neutrofilek és epiteliális sejtek proteázok kombinációját választják ki. Az antiproteáz rendszer aktivitása csökken az oxidatív stressz, a dohányfüstnek való kitettség és más tényezők miatt. Valószínűleg a neutrofil elasztáz nem fontos a COPD-ben, amelynek patogenezisében a proteázokat a neutrofil katepszin G, a neutrofil proteináz-3, a makrofág katepszinek (különösen a B, L és S katepszinek) és a különböző mátrix metalloproteinázok játsszák.
Oxidatív stressz
Az oxidatív stressz szerepét a dohányosok és COPD-s betegek hám felszínén, a kilégzett levegőben és vizeletben található markerek – a dohányzás során keletkező vagy a leukocitákból felszabaduló hidrogén-peroxid (H2O2) és nitrogén-monoxid (NO) bizonyítják. és hámsejtek a gyulladás során. A H 2 O 2 megnövekedett mennyiségben jelenik meg a kilélegzett levegőben mind remisszióban, mind exacerbációban, exacerbáció során pedig a kilélegzett levegő NO-tartalma megemelkedik. Az arachidonsav szabad gyökös oxidációja során képződő izomeraprosztaglandin izoprosztán F2α-III, a tüdő oxidatív stressz biomarkere in vivo koncentrációja COPD-ben szenvedő betegeknél egészséges emberekhez képest megemelkedik a kilégzett levegő kondenzátumában és vizeletében, és még jobban megnő súlyosbodása.
Az oxidánsok elpusztítják a biológiai molekulákat: fehérjéket, zsírokat, nukleinsavakat, ami a sejtek működési zavarához és pusztulásához, az extracelluláris mátrix pusztulásához vezet. Ezenkívül az oxidatív stressz miatt a proteináz-antiproteináz egyensúlyhiányt súlyosbítja az antiproteinázok inaktiválása és a proteinázok, például a metalloproteinázok aktiválása. Az oxidánsok fokozzák a gyulladást az NF-kB aktiválásával, ami elősegíti a gyulladásos gének, például az IL-8 és a TNF-α expresszióját. Végül, az oxidatív stressz reverzibilis hörgőelzáródást okozhat: a H 2 O 2 in vitro simaizomsejtek összehúzódásához vezet, az izoprosztán F2α-III pedig emberben súlyos hörgőelzáródást okozó szer.
A kóros folyamat lefolyása
A COPD kórélettani változásai a következő kóros elváltozásokat foglalják magukban:
túlzott nyálkakiválasztás,
a csillók diszfunkciója,
hörgő obstrukció,
a tüdő parenchyma és emphysema elpusztulása,
gázcsere zavarok,
pulmonális hipertónia
tüdő szív,
szisztémás megnyilvánulások.
A nyálka túlzott elválasztása
A nyálka túlzott elválasztását a szekretáló mirigyek és serlegsejtek leukotriének, proteinázok és neuropeptidek általi stimulálása okozza.
Cilia diszfunkció
A csillós hám laphám metaplázián megy keresztül, ami a mukociliáris clearance károsodásához vezet (a tüdőből a köpet kiürülése). A COPD kezdeti megnyilvánulásai sok évig fennmaradhatnak anélkül, hogy előrehaladnának.
A COPD kórélettani változásai a következő kóros elváltozásokat foglalják magukban:- nyálka túlzott szekréciója,
- a csillók működési zavara,
- bronchiális elzáródás
- a parenchyma és a tüdő emphysema megsemmisítése,
- a gázcsere zavarai,
- pulmonális hipertónia
- tüdő szív,
- szisztémás megnyilvánulások.
A nyálka túlzott elválasztása
A nyálka túlzott elválasztását a szekretáló mirigyek és serlegsejtek leukotriének, proteinázok és neuropeptidek általi stimulálása okozza.Cilia diszfunkció
A csillós hám laphám metaplázián megy keresztül, ami a mukociliáris clearance károsodásához vezet (a tüdőből a köpet kiürülése). A COPD kezdeti megnyilvánulásai sok évig fennmaradhatnak anélkül, hogy előrehaladnának.Hörgőelzáródás
A bronchiális obstrukció következő okait különböztetjük meg:- Visszafordíthatatlan:
- Légúti átépülés és fibrózis,
- A tüdő rugalmas vontatásának elvesztése az alveolusok pusztulása következtében,
- A kis légutak lumenének alveoláris támasztékának megsemmisülése;
- Megfordítható:
- Gyulladásos sejtek, nyálka és plazmaváladék felhalmozódása a hörgőkben,
- A hörgők simaizmainak összehúzódása,
- Dinamikus hiperinfláció edzés közben.
Pulmonális hiperinfláció
A pulmonalis hiperinfláció (PHI) a tüdőszövet levegősségének növekedése, a tüdőben "légpárna" kialakulása és növekedése. Az előfordulás okától függően két típusra osztható:Statikus PHI: az alveolusok nem teljes kiürülése miatt a kilégzéskor a tüdő rugalmas vontatásának csökkenése miatt
Dinamikus PHI: a kilégzési idő csökkenése miatt a kilégzési légáramlás kifejezett korlátozása esetén A PHI kórélettani szempontból adaptív mechanizmus, mivel a légúti ellenállás csökkenéséhez, a levegőeloszlás javulásához és növekedéséhez vezet. nyugalmi perc szellőztetésben. Az LGI azonban a következő káros következményekkel jár:
A légzőizmok gyengesége. A rekeszizom lerövidül és lelapul, ami hatástalanná teszi az összehúzódását.
Az árapály -térfogat növekedésének korlátozása edzés közben. Egészséges embereknél edzés közben a légzés perctérfogata megnövekszik a légzés gyakoriságának és mélységének növekedése miatt. COPD-s betegeknél a pulmonalis hiperinfláció fokozódik edzés közben, mivel a COPD NPV-jének növekedése a kilégzés lerövidüléséhez vezet, és még több levegő marad vissza az alveolusokban. A "légpárna" növekedése nem növeli jelentősen a légzés mélységét.
Hypercapnia edzés közben. Az OOL és a VC arányának a PHI miatti VC csökkenése miatti csökkenése miatt az artériás vérben megnövekszik a PaCO2.
A tüdő rugalmas terhelésének növelése.
Pulmonális hipertónia. Végül a PHI pulmonális hipertóniához vezet.
A tüdő emfizémája
A parenchyma pusztulása a tüdő rugalmas vontatásának csökkenéséhez vezet, ezért közvetlenül összefügg a levegő áramlási sebességének korlátozásával és a tüdő légellenállásának növekedésével. A kis hörgők, amelyek elveszítik a kapcsolatot az alveolusokkal, amelyek korábban kiegyenesedett állapotban voltak, összeomlanak és megszűnnek járni.Gázcsere zavarok
A légúti elzáródás, a parenchymás pusztulás és a pulmonális véráramlás zavarai csökkentik a tüdő gázcsere -kapacitását, ami először hipoxémiához, majd hiperkapniához vezet. A korreláció a tüdőfunkció értékei és az artériás vérgázok szintje között rosszul meghatározott, de 1 liter feletti FEV1 esetén ritkán fordul elő jelentős változás a vérgáz összetételében. A kezdeti stádiumban a hipoxémia csak fizikai megterhelés mellett fordul elő, és a betegség előrehaladtával még nyugalomban is.Pulmonális hipertónia
A pulmonális hipertónia a IV. stádiumban alakul ki - a COPD rendkívül súlyos lefolyása, hipoxémiával (PaO2 kevesebb, mint 8 kPa vagy 60 Hgmm) és gyakran hypercapniával. A COPD ezen jelentős kardiovaszkuláris szövődménye rossz prognózissal jár. Súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél a nyomás a pulmonalis artériában nyugalmi állapotban általában mérsékelten megemelkedik, bár erőkifejtéssel növekedhet. A szövődmény kezelés nélkül is lassan halad. A pulmonalis hypertonia kialakulása összefügg a tüdő érszűkületével és az érfal megvastagodásával a pulmonalis artériák átépülése miatt, tüdőtágulás esetén a tüdőkapillárisok pusztulásával, ami tovább növeli a vér tüdőn való áthaladásához szükséges nyomást. Érszűkület léphet fel hipoxia következtében, ami a pulmonalis artériák simaizomzatának összehúzódását, az endotélfüggő értágulat mechanizmusainak megzavarását (NO termelés csökkenése), az érszűkítő peptidek patológiás szekrécióját okozza. A pulmonalis hypertonia kialakulásának egyik fő oka a vaszkuláris remodelling, ami a növekedési faktorok felszabadulásának vagy a hipoxiás érszűkület során fellépő mechanikai igénybevételnek köszönhető.Pulmonalis szív
A pulmonális hipertónia meghatározása szerint "a tüdő működését és/vagy szerkezetét befolyásoló betegségekből eredő jobb kamrai hipertrófia, kivéve azokat a tüdőbetegségeket, amelyek elsősorban a bal szívet érintő betegségekből erednek, mint például a veleszületett szívbetegségek". A pulmonalis hypertonia és az emphysema miatti érrendszeri csökkenés csak néhány betegnél vezet a jobb kamra hipertrófiájához és annak elégtelenségéhez.Szisztémás megnyilvánulások
COPD-ben szisztémás gyulladás és vázizomzati diszfunkció áll fenn. A szisztémás gyulladás a szisztémás oxidatív stressz jelenlétében, a keringő citokinek fokozott koncentrációjában és a gyulladásos sejtek aktiválódásában nyilvánul meg. A vázizomzat diszfunkciója izomtömeg-csökkenésben és különféle bioenergetikai rendellenességekben nyilvánul meg. Ezek a megnyilvánulások a páciens fizikai képességeinek korlátozásához, egészségi állapotának csökkenéséhez és a betegség prognózisának romlásához vezetnek.A Washingtoni Egyetem Orvostudományi Karának (St. Louis, Missouri) csapata először írta le a tracheobronchiális nyálka hiperszekréciójának molekuláris mechanizmusát olyan súlyos légúti betegségekben, mint a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), asztma vagy cisztás fibrózis. A kapott eredmények alapján a munka szerzői olyan gyógyszerek sorozatát fejlesztették ki, amelyek blokkolják ezt a folyamatot. A munka november 26-án jelent meg a folyóiratban Journal of Clinical Investigation.
Amint azt korábban megállapítottuk, a légúti hámsejtek nyálkakiválasztásáért felelős MUC5AC gén túlzott expressziójához vezető szignállánc elején az immunsejtek túltermelése következik be, válaszul a lenyelésre. allergén vagy vírus, az interleukin 13 (IL-13) fehérje a légutakba. Azt azonban még nem értették pontosan, hogy az IL-13 hogyan indukálja a MUC5AC túlzott expresszióját.
A Michael J. Holtzman professzor vezette csapat megállapította, hogy az IL-13 által aktivált CLCA1 gén kulcsszerepet játszik ebben a mechanizmusban. Ez a gén felelős egy azonos nevű jelzőmolekula előállításáért, amely viszont áthatol a sejtmembránokon és aktiválja a MAPK13 gént. Az azonos nevű enzim izolálása, amely közvetlenül stimulálja a MUC5AC expresszióját.
A láncszemek megállapítására irányuló minden munkát izolált emberi hámsejteken végeztek, mivel a tracheobronchiális nyálkaképződés mechanizmusa az általánosan használt laboratóriumi állatokban különbözik az emberekétől. A kapott eredményeket a súlyos COPD-s betegek tüdőszövetmintáinak vizsgálata is megerősítette. Náluk a nyálkatöbblet mellett a CLCA1 molekulák és a MAPK13 enzim megnövekedett szintjét találták.
A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a köpet hiperszekréciójának megállítására tervezett potenciális gyógyszer fő célpontja a MAPK13 gén legyen, amelynek expressziós terméke szabályozza a szekrécióját. A MAPK13 inhibitorokat a szerzők a BIRB-796, a MAPK14 gén már ismert blokkolója alapján fejlesztették ki, amelyhez a MAPK13 60 százalékban homológ. Molekuláris kiigazításokat végeztek, hogy javítsák ennek az anyagnak a MAPK13 elleni hatását.
A MAPK13 új gyógyszer-inhibitorainak in vitro tesztelése kimutatta, hogy ezek csaknem százszorosára csökkentik a hámsejtek nyálkatermelését. Amint a szerzők megjegyzik, ezen anyagok ilyen magas hatékonysága közvetve is bizonyítja a szekréciós folyamat mögöttes mechanizmusának meghatározásának helyességét.
A kifejlesztett gyógyszerek a COPD, az asztma és a cisztás fibrózis, olyan betegségek mellett, amelyeknél a légutakat elzáró nyák túlzott elválasztása a fő kockázati tényező, vírusos légúti fertőzésekre és allergiákra is alkalmazhatók – véli Holtzman. "Kutatásaink azt mutatják, hogy ezekben az esetekben is hasonló mechanizmus működik. Mivel a MAPK13 gátlók mind a felső, mind az alsó légutakban aktívak, a légúti betegségek széles körének kezelésére alkalmasak" - mondta.
A bőséges köpettel járó krónikus légúti betegség, különösen a COPD, a harmadik vezető korai halálok az Egyesült Államokban és a világ más országaiban. Jelenleg nincsenek hatékony gyógyszerek a tracheobronchialis nyálka kiválasztásának csökkentésére az orvosi gyakorlatban.
Betöltés ...