A hepatociták mikroszomális enzimeinek aktivitása gátolja. Májenzimek. Fokozott gyógyszer aktivitás

Amikor eloszlik a szervezetben, az LB egy része részben megmarad és felhalmozódhat különböző szövetekben. Ez elsősorban a gyógyszerek fehérjékhez, foszfolipidekhez és sejtek nukleoproteinekhez való reverzibilis kötődésének köszönhető. Ezt a folyamatot letétnek nevezik. Az anyag koncentrációja a lerakódás helyén (a raktárban) meglehetősen magas lehet. A depóból az anyag fokozatosan felszabadul a vérbe, és eloszlik más szervekben és szövetekben, beleértve a hatás helyének elérését is. Sok LP kötődik a vérplazmafehérjékhez. A gyengén savas vegyületek (nem szteroid gyulladásgátló szerek, szulfonamidok) főként az albuminhoz (a plazmafehérjék legnagyobb frakciójához), a gyenge bázisokhoz pedig az α1-savas glikoproteinhez és néhány más vérplazmafehérjéhez kötődnek. A fehérjékhez kapcsolódó gyógyszer nem mutat farmakológiai aktivitást. De mivel ez a kötődés reverzibilis, az anyag egy része folyamatosan felszabadul a fehérjével alkotott komplexből (ez akkor történik, amikor a vérplazmában a szabad anyag koncentrációja csökken), és farmakológiai hatása van. Biotranszformáció (anyagcsere)- a gyógyászati anyagok kémiai szerkezetének és fizikai-kémiai tulajdonságaiknak változásai a szervezet enzimjei hatására. Ennek a folyamatnak a fő célja a vesetubulusokban könnyen visszaszívódó lipofil anyagok hidrofil poláris vegyületekké történő átalakulása, amelyek a veséken keresztül gyorsan kiválasztódnak (nem szívódnak fel újra a vesetubulusokban). A biotranszformáció folyamatában általában a kiindulási anyagok aktivitása (toxicitása) csökken.

A lipofil gyógyszerek biotranszformációja főként a hepatociták endoplazmatikus retikulumának membránjában lokalizált májenzimek hatására megy végbe. Ezeket az enzimeket mikroszómálisnak nevezik, mert a sima endoplazmatikus retikulum (mikroszómák) kis szubcelluláris fragmentumaihoz kapcsolódnak, amelyek a májszövet vagy más szervek szöveteinek homogenizálása során képződnek, és centrifugálással izolálhatók (kicsapódnak az ún. töredék).

A vérplazmában, valamint a májban, a belekben, a tüdőben, a bőrben, a nyálkahártyákban és más szövetekben nem mikroszomális enzimek találhatók a citoszolban vagy a mitokondriumokban. Ezek az enzimek részt vehetnek a hidrofil anyagok anyagcseréjében.

A gyógyszerek metabolizmusának két fő típusa létezik:

nem szintetikus reakciók (metabolikus átalakulás);

· Szintetikus reakciók (konjugáció).

A gyógyászati anyagok vagy metabolikus biotranszformáción (ebben az esetben metabolitoknak nevezett anyagok képződnek), vagy konjugáción (konjugátumok jönnek létre). De a legtöbb LB először nem szintetikus reakciók részvételével metabolizálódik reaktív metabolitok képződésével, amelyek aztán konjugációs reakciókba lépnek. A metabolikus átalakulás a következő reakciókat foglalja magában: oxidáció, redukció, hidrolízis. Számos lipofil vegyület oxidálódik a májban a vegyes funkciójú oxidázok vagy monooxigenázok néven ismert mikroszomális enzimrendszer hatására. Ennek a rendszernek a fő összetevői a citokróm P-450 reduktáz és a citokróm P-450, egy hemoprotein, amely aktív központjában köti meg a gyógyszermolekulákat és az oxigént. Ez a reakció a NADPH részvételével megy végbe. Ennek eredményeként egy oxigénatom a szubsztrátumhoz (gyógyszerhez) kötődik, és hidroxilcsoport képződik (hidroxilezési reakció). A gyógyászati anyagok visszanyerése történhet mikroszómális (klóramfenikol) és nem mikroszómális enzimek (klór-hidrát, naloxon) részvételével. A gyógyászati anyagok hidrolízisét főként nem mikroszomális enzimek (észterázok, amidázok, foszfatázok) végzik a vérplazmában és a szövetekben. Ebben az esetben a víz hozzáadása miatt az éter-, amid- és foszfátkötések felszakadnak a gyógyászati anyagok molekuláiban. Az észterek hidrolízisen mennek keresztül - acetil-kolin, szuxametónium (kolinészterázok részvételével hidrolizálva), amidok (prokainamid), acetilszalicilsav. A nem szintetikus reakciók eredményeként képződő metabolitok bizonyos esetekben nagyobb aktivitásúak lehetnek, mint az alapvegyületek. A kábítószer-aktivitás növekedésének egyik példája az anyagcsere során a gyógyszer-prekurzorok (prodrugok) alkalmazása. A prodrugok farmakológiailag inaktívak, de a szervezetben aktív anyagokká alakulnak. A bioszintetikus reakciók (konjugáció) során endogén vegyületek maradékai (glükuronsav, glutation, glicin, szulfátok stb.) vagy erősen poláros kémiai csoportok (acetil-, metilcsoportok) adódnak a gyógyszermolekulák vagy metabolitjaik funkcionális csoportjaihoz. . Ezek a reakciók a máj enzimeinek (főleg transzferázainak), valamint más szövetek (tüdő, vese) enzimeinek részvételével mennek végbe. Az enzimek a mikroszómákban vagy a citoszol frakcióban lokalizálódnak. Bizonyos gyógyszerek (fenobarbitál, rifampicin, karbamazepin, grizeofulvin) hatására mikroszomális májenzimek indukciója (a szintézis sebességének növekedése) fordulhat elő. Ennek eredményeként más gyógyszerek (például glükokortikoidok, orális fogamzásgátlók) és mikroszomális enzimek induktorainak egyidejű alkalmazása esetén az utóbbiak metabolikus sebessége nő, és hatásuk csökken. Egyes esetekben magának az induktornak a metabolikus sebessége megnövekedhet, aminek következtében farmakológiai hatásai (karbamazepin) csökkennek.

A gyógyszerek kiürülési útjai, jelentősége a gyógyszeres kezelésben és a gyógyszerek mellékhatásaiban. A gyógyszerek nyálmirigyek általi felszabadulása a szájüregbe.

A gyógyászati anyagok koncentrációját csökkentő kölcsönhatások a következők:

Csökkent felszívódás a gyomor-bél traktusban.

A májenzimek indukciója.

Csökkent sejtfelvétel.

I. Csökkent felszívódás a gyomor-bél traktusban.

II Májenzimek indukciója.

Ha a gyógyszer eliminációjának fő útja az anyagcsere, akkor az anyagcsere felgyorsulása a hatóanyag koncentrációjának csökkenéséhez vezet a célszervekben. A gyógyszerek többsége a májban metabolizálódik, egy nagy sejttömegű, magas véráramlású és enzimtartalmú szervben. Számos gyógyszer metabolizmusának első reakcióját a citokróm P450-hez kapcsolódó és az endoplazmatikus retikulumban lévő máj mikroszomális enzimek katalizálják. Ezek az enzimek különféle mechanizmusokon keresztül oxidálják a gyógyszermolekulákat – az aromás gyűrű hidroxilezése, N-demetiláció, O-demetiláció és szulfooxidáció révén. E reakciók termékeinek molekulái általában polárisabbak, mint prekurzoraik molekulái, ezért a vesék könnyebben eltávolíthatók.

A citokróm P450 egyes izoenzimeinek expressziója szabályozott, tartalomuk a májban megnőhet bizonyos gyógyszerek hatására.

A máj mikroszomális enzimeinek indukcióját indukáló tipikus anyag a fenobarbitál. Más barbiturátok ugyanezt teszik. A fenobarbitál induktív hatása már napi 60 mg-os dózisban nyilvánul meg.

A mikroszomális májenzimek indukcióját a rifampicin, karbamazepin, fenitoin, glutetimid is okozza; dohányosoknál figyelhető meg, amikor klórtartalmú rovarölő szerekkel, például DDT-vel és állandó alkoholfogyasztással érintkeznek.

A fenobarbitál, a rifampicin és a mikroszomális májenzimek egyéb induktorai számos gyógyszer szérumkoncentrációjának csökkenését okozzák, beleértve a warfarint, a kinidint, a mexiletint, a verapamilot, a ketokonazolt, az itrakonazolt, a ciklosporint, a dexametazont, a metilprednizolont, a prednizolont, a metronizolont, a metrónizolont, az aktív hatóanyagokat. és a metirapon. Ezek a kölcsönhatások nagy klinikai jelentőséggel bírnak. Tehát, ha a beteg indirekt antikoagulánsok hátterében eléri a megfelelő véralvadási szintet, ugyanakkor valamilyen máj mikroszomális enziminduktort szed, akkor az utóbbi visszavonása esetén (például elbocsátáskor) a szérumkoncentráció az antikoaguláns mennyisége növekedni fog. Ennek eredményeként vérzés léphet fel.

Jelentős egyéni különbségek vannak az enzimek indukálhatóságában a gyógyszerek metabolizmusában. Egyes betegeknél a fenobarbitál élesen fokozza ezt az anyagcserét, másokban szinte nincs hatása.

A fenobarbitál nemcsak egyes citokróm P450 izoenzimek indukcióját indukálja, hanem fokozza a máj véráramlását, serkenti az epe szekrécióját és a szerves anionok szállítását a hepatocitákban.

Egyes gyógyászati anyagok is fokozhatják más anyagok konjugációját a bilirubinnal.

III.Csökkent sejtfelvétel.

Az artériás magas vérnyomás kezelésére használt guanidin-származékok (guanetidin és guanadrel) a biogén aminok aktív transzportja következtében az adrenerg neuronokba kerülnek. Ennek a transzportnak az élettani szerepe az adrenerg mediátorok visszavétele, de segítségével számos más szerkezetileg hasonló vegyület, köztük a guanidin származékok is transzportálhatók a koncentrációgradiens ellenében.

Biotranszformáció (anyagcsere) - a gyógyászati anyagok kémiai szerkezetének és fizikai -kémiai tulajdonságainak megváltozása a test enzimjeinek hatására. Ennek a folyamatnak a fő célja a vesetubulusokban könnyen visszaszívódó lipofil anyagok hidrofil poláris vegyületekké történő átalakulása, amelyek a veséken keresztül gyorsan kiválasztódnak (nem szívódnak fel újra a vesetubulusokban). A biotranszformáció folyamatában általában a kiindulási anyagok aktivitása (toxicitása) csökken.
A lipofil gyógyszerek biotranszformációja főként a hepatociták endoplazmatikus retikulumának membránjában lokalizált májenzimek hatására megy végbe. Ezeket az enzimeket mikroszómának nevezik, mert
a sima endoplazmatikus retikulum kis szubcelluláris fragmentumaihoz (mikroszómák) kapcsolódnak, amelyek a májszövet vagy más szervek szöveteinek homogenizálása során képződnek, és centrifugálással izolálhatók (az ún. "mikroszómális" frakcióban rakódnak le).
A vérplazmában, valamint a májban, a belekben, a tüdőben, a bőrben, a nyálkahártyákban és más szövetekben nem citromszómás enzimek találhatók a citoszolban vagy a mitokondriumokban. Ezek az enzimek részt vehetnek a hidrofil anyagok anyagcseréjében.
A gyógyászati anyagok metabolizmusának két fő típusa (szakasz):
nem szintetikus reakciók (metabolikus átalakulás);
szintetikus reakciók (konjugáció).

biotranszformáció (az 1. fázis metabolikus reakciói), enzimek hatására - oxidáció, redukció, hidrolízis - megy végbe.

konjugáció (2. fázisú metabolikus reakciók), melynek során más molekulák (glükuron, kénsav, alkil gyökök) maradványait adják az anyagmolekulához, inaktív komplex képződésével, amely a vizelettel vagy széklettel könnyen kiválasztódik a szervezetből.

Bizonyos gyógyszerek (fenobarbitál, rifampicin, karbamazepin, grizeofulvin) hatására mikroszomális májenzimek indukciója (a szintézis sebességének növekedése) fordulhat elő. Ennek eredményeként más gyógyszerek (például glükokortikoidok, orális fogamzásgátlók) és mikroszomális enzimek induktorainak egyidejű alkalmazása esetén az utóbbiak metabolikus sebessége nő, és hatásuk csökken. Egyes esetekben magának az induktornak a metabolikus sebessége megnövekedhet, aminek következtében farmakológiai hatásai (karbamazepin) csökkennek.
Egyes gyógyszerek (cimetidin, kloramfenikol, ketokonazol, etanol) csökkentik a metabolizáló enzimek aktivitását (inhibitorok). Például a cimetidin gátolja a mikroszómális oxidációt, és a warfarin metabolizmusának lassításával fokozhatja véralvadásgátló hatását és vérzést válthat ki. A grapefruitlében található ismert anyagok (furanokumarinok), amelyek gátolják az olyan gyógyszerek anyagcseréjét, mint a ciklosporin, midazolam, alprazolam, és ezáltal fokozzák hatásukat. Az anyagcsere induktorokkal vagy gátlókkal rendelkező gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor ezeknek az anyagoknak az előírt dózisait módosítani kell.

12. A gyógyszerek szervezetből történő kiürülésének módjai, jelentése, az eliminációs kvóta fogalma, a felezési idő (T 1/2) és a teljes plazma clearance. A gyógyászati anyagok hatásának függése a kiválasztás útjától, példák.

A változatlan gyógyszeranyag vagy metabolitjainak kiválasztását minden kiválasztó szerv (vese, belek, tüdő, emlő, nyál, verejtékmirigyek stb.) végzi.

A gyógyszerek szervezetből történő eltávolításának fő szerve a vesék. A gyógyszerek vesén keresztül történő kiválasztódása szűréssel és aktív vagy passzív transzport segítségével történik. A zsírban oldódó anyagok a glomerulusokban könnyen kiszűrődnek, de a tubulusokban ismét passzívan szívódnak fel. A lipoidokban rosszul oldódó gyógyszerek gyorsabban ürülnek ki a vizelettel, mivel rosszul szívódnak fel a vesetubulusokban. A vizelet savas reakciója elősegíti a lúgos vegyületek kiürülését, és megnehezíti a savasak kiválasztását. Ezért savas gyógyszerekkel (például barbiturátokkal) való mérgezéshez nátrium-hidrogén-karbonátot vagy más lúgos vegyületeket, lúgos alkaloidokkal való mérgezéshez pedig ammónium-kloridot használnak. Arra is lehetőség van, hogy felgyorsítsák a gyógyszerek szervezetből való kiürülését erős vízhajtók, például ozmotikus diuretikumok vagy furoszemid felírásával, nagy mennyiségű folyadék szervezetbe juttatása (kényszerített diurézis) hátterében. A bázisok és savak kiürülése a szervezetből aktív szállítással történik. Ez a folyamat energiaráfordítással és bizonyos enzimhordozó rendszerek segítségével megy végbe. Bármely anyaggal versenyt keltve a hordozóért, lelassítható a gyógyszer kiválasztódása (például az etamid és a penicillin ugyanazon enzimrendszerek segítségével választódik ki, ezért az etamid lelassítja a penicillin kiválasztását).

A gasztrointesztinális traktusból rosszul felszívódó gyógyszerek a belek által kiürülnek, és gyomorhurut, bélhurut és vastagbélgyulladás esetén használatosak (például összehúzó szerek, egyes bélfertőzésekre használt antibiotikumok). Ezenkívül a májsejtekből a gyógyszerek és metabolitjaik bejutnak az epébe, és azzal a bélbe jutnak, ahonnan vagy visszaszívódnak, eljutnak a májba, majd az epével a bélbe (bél-máj keringés), vagy kiürülnek a bélből. a test ürülékkel. Nem kizárt, hogy számos gyógyszer és metabolitjaik közvetlenül kiválasztódnak a bélfalon.

Az illékony anyagok és gázok (éter, dinitrogén-oxid, kámfor stb.) a tüdőn keresztül ürülnek ki. Felszabadulásuk felgyorsítása érdekében meg kell növelni a tüdő szellőzésének hangerejét.

Számos gyógyszer kiválasztódhat az anyatejbe, különösen a gyenge bázisok és a nem elektrolitok, amelyeket a szoptató anyák kezelésekor figyelembe kell venni.

Egyes gyógyászati anyagokat részben a szájnyálkahártya mirigyei választanak ki, helyi (például irritáló) hatást gyakorolva a kiválasztási útvonalakra. Tehát a nyálmirigyek által kibocsátott nehézfémek (higany, ólom, vas, bizmut) a szájnyálkahártya irritációját okozzák, szájgyulladás és ínygyulladás lép fel. Ezenkívül sötét szegély megjelenését okozzák az íny szélén, különösen a szuvas fogak területén, ami a nehézfémek hidrogén-szulfiddal való kölcsönhatása miatt a szájüregben és gyakorlatilag oldhatatlan szulfidok képződése miatt következik be. Ez a "határ" a krónikus nehézfém -mérgezés diagnosztikai jele.

A difenin és nátrium-valproát (görcsoldó szerek) hosszú távú alkalmazása esetén az íny nyálkahártyájának irritációja hipertrófiás ínygyulladást ("diphenin gingivitis") okozhat. Bármely gyógyszer eliminációs szintjét két fő teszttel értékelik:

először is meghatározzák azt az időt, amely alatt a kemoterápiás gyógyszer beadott dózisának fele kiürül, vagyis megtalálható az utóbbi felezési ideje (T 1/2);
másodszor, a gyógyszer egyetlen adagjának azon részének százalékos arányát, amely a nap folyamán eliminálódik (együttható vagy kvóta, elimináció).

Ez a két kritérium bármely gyógyszer eliminálására nem stabil, mert egy sor körülménytől függ. Ez utóbbiak között jelentős szerepet tulajdonítanak magának a gyógyszernek a tulajdonságainak és a test állapotának. Ezek függenek a gyógyszer metabolizmusának sebességétől a szervezet szöveteiben és folyadékaiban, kiválasztódásának intenzitásától, a máj és a vesék funkcionális állapotától, a kemoterápiás gyógyszer alkalmazási módjától, az időtartamtól és a tárolási körülményektől, a lipoidtól. oldhatóság, kémiai szerkezet stb.
A fehérjékhez kapcsolódó zsírban oldódó, ionizált gyógyszerek eltávolítása lassabban történik, mint a vízben oldódó, ionizált, fehérjékhez nem kapcsolódó készítmények. A nagy dózisú gyógyszerek bevezetésével kiürülésük meghosszabbodik, ami a kemoterápiás gyógyszerek szállításában, elosztásában, metabolizmusában és felszabadulásában részt vevő összes folyamat felerősödésének köszönhető.
A legtöbb gyógyszer eliminációja gyermekeknél lényegesen alacsonyabb, mint felnőtteknél. Különösen lelassul a koraszülötteknél az élet első hónapjaiban. A veleszületett és szerzett enzimpátiák (glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz, N-acetil-transzferáz stb. hiánya), máj- és vesebetegségek, amelyek funkcióik elégtelenségével járnak, jelentősen meghosszabbítják az eliminációt.
Más tényezők is befolyásolják az elimináció sebességét: a beteg neme, testhőmérséklete, élettani bioritmusa, a gyermek ágyban maradása stb. A gyógyszerek felezési idejére vonatkozó adatok lehetővé teszik az orvos számára, hogy ésszerűbben felírjon egy adott gyógyszer egyetlen és napi adagját, az alkalmazás gyakoriságát.

egy forrás

Az enzimek (enzimek) specifikus fehérjék, amelyek részt vesznek a biokémiai reakciókban, gyorsíthatják vagy lassíthatják azok lefolyását. A máj a zsírok, fehérjék és szénhidrátok anyagcseréjében betöltött fontos szerepe miatt nagyszámú ilyen vegyületet termel. Tevékenységüket biokémiai vérvizsgálat eredményei határozzák meg. Az ilyen vizsgálatok fontosak a máj állapotának felméréséhez és számos betegség diagnosztizálásához.

A májenzimek biológiailag aktív fehérjék csoportja, amelyet kizárólag ennek a szervnek a sejtjei tudnak előállítani. Megtalálhatók a belső vagy külső membránon, a sejtek belsejében vagy a vérben. Az enzimek szerepétől függően több kategóriába sorolhatók:

hidrolázok - felgyorsítják a komplex vegyületek molekulákká történő lebomlását;
szintetázok - részt vesz az összetett biológiai vegyületek egyszerű anyagokból történő szintézisének reakcióiban;
transzferázok - részt vesznek a molekulák membránokon keresztüli szállításában;
oxidoreduktázok - a sejtek szintjén a redoxreakciók normális lefolyásának fő feltétele;
izomerázok - szükségesek az egyszerű molekulák konfigurációjának megváltoztatásához;
liázok - további kémiai kötéseket képeznek a molekulák között.

A májenzimek lokalizációja a sejtmetabolizmus folyamataiban betöltött szerepüktől függ. Tehát a mitokondriumok részt vesznek az energiacserében, a szemcsés endoplazmatikus retikulum fehérjéket szintetizál, a sima - zsírok és szénhidrátok, fehérjék-hidrolázok vannak a lizoszómákon. A máj által termelt összes enzim megtalálható a vérben.

Attól függően, hogy az enzimek milyen funkciókat látnak el és hol helyezkednek el a szervezetben, három nagy csoportra oszthatók:

szekréciós - a májsejtek szekréciója után bejutnak a véráramba, és itt vannak maximális koncentrációban (véralvadási faktorok, kolinészteráz);
indikátor - általában a sejtek belsejében találhatók, és csak akkor kerülnek a vérbe, ha károsodnak, ezért a májkárosodás mértékének indikátoraiként szolgálhatnak betegségei (ALT, AST és mások) esetén;
kiválasztó - a májból epével ürülnek ki, és a vérszintjük emelkedése e folyamatok megsértését jelzi.

Mindegyik enzim fontos a máj állapotának diagnosztizálásához. Tevékenységüket jelentősebb májpatológiák gyanúja esetén, valamint a májszövet károsodásának mértékének felmérésére határozzák meg. A teljesebb kép érdekében szükség lehet az emésztőenzimek, a gyomor-bél traktus, a hasnyálmirigy és az epeúti enzimek diagnosztizálására is.

A vér biokémiája a májbetegségek diagnosztizálásának fontos szakasza. Ebben a szervben minden kóros folyamat előfordulhat kolesztázis vagy citolízis jelenségével. Az első folyamat az epe kiáramlásának megsértése, amelyet a hepatociták választanak ki. Egyéb rendellenességek esetén az egészséges sejtelemek pusztulása a tartalmuk vérbe kerülésével történik. A májenzimek vérben való jelenléte és mennyisége alapján meghatározható a betegség stádiuma és a máj -epeúti szervek kóros elváltozásainak jellege.

A cholestasis szindróma (epekiválasztási nehézség) gyulladásos májbetegségeket, károsodott epeelválasztást és az epeutak patológiáját kíséri. Ezek a jelenségek a következő változásokat okozzák a biokémiai elemzésben:

a kiválasztó enzimek megnövekednek;
Az epe összetevői is megnövekednek, beleértve a bilirubint, az epesavakat, a koleszterint és a foszfolipideket.

Az epe kiáramlását megzavarhatja az epeutak mechanikai nyomása (gyulladt szövetek, neoplazmák, kövek), lumenük szűkülése és egyéb jelenségek. A vérparaméterek jellegzetes változásainak komplexuma az epehólyag és az epeutak állapotának részletesebb tanulmányozásának alapja lesz.

A citolízis (a hepatociták elpusztulása) fertőző és nem fertőző hepatitis vagy mérgezés esetén fordulhat elő. Ilyenkor a sejtek tartalma felszabadul, indikátor enzimek jelennek meg a vérben. Ide tartoznak az ALT (alanin -aminotranszferáz), az AST (aszpartát -aminotranszferáz), az LDH (laktát -dehidrogenáz) és az aldoláz. Minél magasabb ezeknek a vegyületeknek a mutatói a vérben, annál kiterjedtebb a szerv parenchyma károsodása.

A vérben található alkalikus foszfatáz nemcsak máj eredetű lehet. Ennek az enzimnek kis mennyiségét a csontvelő termeli. Májbetegségről beszélhetünk, ha egyidejűleg emelkedik az alkalikus foszfatáz és a gamma-GGT szintje. Ezenkívül a bilirubin indexek növekedése észlelhető, ami az epehólyag patológiáit jelzi.

A GGT rendszerint alkalikus foszfatázzal emelkedik. Ezek a mutatók a kolesztázis kialakulását és az eperendszer lehetséges betegségeit jelzik. Ha ezt az enzimet elkülönítve növelik, fennáll a veszélye a májszövet kisebb károsodásának az alkoholizmus vagy más mérgezés korai szakaszában. Súlyosabb patológiák esetén a májenzimek egyidejű emelkedése figyelhető meg.

Az ALT (alanin-aminotranszferáz) a máj legspecifikusabb enzimje. A citoplazmában és más szervekben (vese, szív) található, de a máj parenchymában van jelen a legnagyobb koncentrációban. A vérszint emelkedése különböző betegségeket jelezhet:

hepatitis, májkárosodással járó mérgezés, cirrhosis;
miokardiális infarktus;
a szív- és érrendszer krónikus betegségei, amelyek a funkcionális szövetek területeinek nekrózisában nyilvánulnak meg;
trauma, sérülés vagy zúzódás az izmokban;
súlyos hasnyálmirigy-gyulladás - a hasnyálmirigy gyulladása.

A humán máj mikroszomális oxidázainak aktivitását növelő gyógyszert javasolnak, amely különböző anyagokkal való mérgezések kezelésére és megelőzésére használható, amelyek biotranszformációja az oxidációs rendszer enzimeinek aktivitásától függ. Ilyen gyógyszerként javasolták a Ximedon (N-α-hidroxi-etil)-4,6-dimetil-1,2-dihidro-2-oxo-pirimidint, amelyet korábban széles biológiai hatásspektrumú és alacsony toxicitású gyógyszerként ismertek. A Xymedon növeli az emberi máj mikroszomális oxidázainak aktivitását, és indukáló hatása a fenobarbitáléhoz hasonlítható. 2 lap.

A találmány gyógyászatra vonatkozik, különösen olyan gyógyszerekre, amelyek növelik az emberi máj mikroszomális oxidázainak aktivitását, és felhasználhatók különféle betegségek, valamint olyan anyagokkal való mérgezés kezelésére és megelőzésére, amelyek biotranszformációja az oxidációs enzimek aktivitásától függ. rendszer.

Mint ismeretes, a biotranszformáción átmenő gyógyászati anyagok szervezetből való kiürülésének sebessége az ilyen típusú metabolizmusért felelős enzimrendszerek aktivitásától függ. A májban lokalizált egyik fő enzimrendszer a mikroszomális oxidázok rendszere. Az antipirint gyakran használják tesztkészítményként az oxidáció sebességének meghatározására.

Jelenleg számos oxidációs folyamat induktora ismert [Khalilov E.M. Modern fogalmak a gyógyszerek metabolizmusáról a szervezetben, A molekuláris farmakológia rövid kurzusa, szerk. Sergeeva P.V., Moszkvai Orvosi Intézet. N. I. Pirogova, Moszkva, 1975, 340 p.; Bolshev VN, Inductors and inhibitors of enzims of drug metabolit, Farmakology and toxicology, 1980, No. 3], a gyógyszerek biotranszformációjának aktivitásának növelése a mikroszomális oxidázok szintézisének indukálásával.

Ezek közé tartoznak olyan anyagok, amelyek fokozzák a gyógyszerek biotranszformációjának aktivitását a mikroszomális oxidázok szintézisének indukálásával:

a) fenobarbitál csoport, rifampicin, difenhidramin, diazepam, difenin, nitroglicerin (autoinduktor);

b) policiklusos (karcinogén) szénhidrogének;

c) szteroid hormonok;

és olyan anyagok, amelyek csökkentik a gyógyszerek biotranszformációjának aktivitását a máj endoplazmatikus retikulumában:

a) monoamin-oxidáz inhibitorok;

b) etazol, kobalt-klorid, H2-hisztamin-blokkolók, kloramfenikol, β-blokkolók, eritromicin, amidaron, lidokain.

Ismeretes, hogy az alkalmazott induktorok (például fenobarbitál) negatív hatással lehetnek az emberi szervezetre, álmosságot, függőséget stb. [Mashkovsky M.D. Gyógyszerek. T.2. - M .: Novaja Volna, 2000. - 648 s]

A találmány tárgya új gyógyszer az emberi máj mikroszómális oxidázainak aktivitásának növelésére, az ismert indukáló gyógyszerek arzenáljának bővítésére.

A technikai eredmény abból áll, hogy növeli az emberi máj mikroszómális oxidázainak aktivitását a xymedon gyógyszer szedése során.

A Ximedon az N-(a-hidroxi-etil)-4,6-dimetil-1,2-dihidro-2-oxo-pirimidin, amelynek képlete:

és a pirimidin-nukleozidok egyik legegyszerűbb nem glikozid analógja. A gyógyszer széles biológiai hatásspektrummal rendelkezik, a xymedon toxicitása rendkívül alacsony LD 50 - 6500 és 20 000 mg / kg között különböző állatok esetében, különböző beadási módokkal [Izmailov S.G. és mások Ximedon a klinikai gyakorlatban. Nyizsnyij Novgorod: Az NGMA Kiadója 2001]. Az Egészségügyi Minisztérium 287. sz., 93. 12-i rendelete értelmében a xymedont engedélyezték a gyógyászatban való használatra, és szerepel a gyógyszernyilvántartásban.

A javasolt megoldás technikai eredményét úgy érik el, hogy a xymedon gyógyszert napi 1,5 grammos adagban, 7 napos tanfolyamon alkalmazzák az oxidációs folyamatok kiváltására, ami ígéretes, mint olyan gyógyszer, amely képes növelni az emberi máj mikroszómális oxidázainak aktivitását. A xymedon használatakor nem voltak mellékhatások.

Az oxidációs sebességet a szerzők által korábban kifejlesztett módszerrel értékelték - módosított antipirinteszt segítségével, amelynek során meghatározták az antipirin koncentrációját a nyálban. Az oxidációra szolgáló teszt gyógyszert - az antipirint - a betegeknek egyszer szájon át 0,6 g dózisban írták fel [Evgeniev MI, Garmonov S.Yu., Shitova NS, Pogoreltsev V.I. A test metabolikus rendszereinek enzimatikus aktivitásának biofarmakon elemzése // A Kazan Állami Műszaki Egyetem közleménye. - 2004. - 1-2. - S. 74-81; Garmonov S.Yu., Kiseleva T.A., Salikhov I.G., Evgeniev M.I., Shitova N.S., Polekhina V.I., Pogoreltsev V.I. Az acetilezés és az oxidáció fenotípusainak értékelése 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél // Nyizsnyij Novgorod orvosi folyóirat. - 2005. - 3. sz. - P.29-35.]

A humán máj mikroszomális oxidázainak xymedon általi indukálását a nyállal ürített antipirin kumulatív mennyiségének százalékában fejeztük ki a vizsgált gyógyszer beadása után 12 órán belül a xymedon induktor napi 1,5 µl dózisban történő beadása előtt és után. g 7 napig.

A vizsgálatokat 8 egészséges önkéntesből álló csoportban végezték.

Módszer az emberi máj mikroszomális oxidázainak aktivitásának meghatározására.

Az antipirint egyszer szájon át, 0,6 g-os adagban adják be egy önkéntesnek reggel éhgyomorra. A nyálat 3 óránként kell gyűjteni a vizsgált gyógyszer bevételét követő 12 órán belül. Az óránkénti nyálmintákban az antipirin tartalmát spektrofotometriás módszerrel határozzuk meg. A kapott adatok alapján kinetikai görbéket ábrázolunk, kiszámítjuk a nyállal 12 órán belül kiválasztott antipirin kumulatív mennyiségét, és a kalibrációs grafikon határozza meg a nyálban lévő antipirin mennyiségét.

A Ximedon-t napi 1,5 g-os (naponta háromszor, egyenként 0,5 g-os) adagban kell bevenni 7 napig, mielőtt újra meghatároznák az antipirin mennyiségét a nyálban. 7 nap elteltével az eltávolított antipirin mennyiségét ismét meghatározzuk a fent leírt módszerrel (antipirin teszt).

Összesen 1 - az antipirin kumulatív mennyisége (μg), amely a nyállal ürült 12 órán belül az induktor bevétele előtt;

Összesen 2 - az antipirin kumulatív mennyisége (μg), amely nyállal ürül ki az induktor bevétele után 12 órán belül.

A módszer működését az alábbi konkrét példák mutatják be.

Kajumov betege egészséges önkéntes.

Antipirint egyszer orálisan adunk be a páciensnek 0,6 g-os dózisban A nyálat három óránként gyűjtjük össze a vizsgált gyógyszer bevétele után 12 órán keresztül. A szilárd részecskék kicsapásához a nyálat 10 percig centrifugáljuk. A kémcsövekbe adjunk hozzá 2 ml felülúszót, 2 ml desztillált vizet, 2 ml cinkreagenst, 2 ml 0,75 N kálium-hidroxidot (cseppenként). Rázza fel az oldatot 30 másodpercig. Ezután 15 percig centrifugáljuk. Minden mintából 3 ml tiszta felülúszót csövekbe töltünk, és 5 percre termosztátba helyezzük 25 °C hőmérsékleten. Ezután anélkül, hogy a mintákat kivenné a termosztátból, adjon hozzá 0,05 ml 4 n kénsavat és 0,1 ml 0,2%-os nátrium-nitrit oldatot. Az inkubálást 20 percig folytatjuk. Ezután az optikai sűrűséget spektrofotométeren mérjük 350 nm hullámhosszon. Az eltávolított antipirin mennyiségét a kalibrációs grafikon határozza meg. A referenciaoldat olyan oldat, amelyet a betegtől a vizsgált gyógyszer bevétele előtt levett nyálból készítenek, a fent leírt minta szerint.

Másnap a betegnek xymedont írnak fel napi 3 alkalommal 0,5 g -os adagban. A tanfolyam 7 nap. 7 nap elteltével a kivont antipirin mennyiségét ismételten meghatározzuk a fent leírt módon.

Az indukció (%) kiszámítása az 1 képlet szerint történik:

Összesen 1 - a nyállal ürült antipirin kumulatív mennyisége (mcg) a xymedon bevétele előtt 12 órán belül;

Összesen 2 - a nyállal ürült antipirin kumulatív mennyisége (μg) a xymedon bevétele után 12 órán belül.

Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.

A 2-8. Betegek májmikroszomális oxidázainak aktivitását az 1. példával analóg módon végeztük. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.

Ibragimov beteg egészséges önkéntes.

Szmerdov páciense egészséges önkéntes.

Motygullin betege egészséges önkéntes.

Yarullin páciense egészséges önkéntes.

Jakovlev páciense egészséges önkéntes

Sultanbekov beteg egészséges önkéntes.

Kalaybashev páciense egészséges önkéntes.

Az oxidatív enzimek aktivitásának ximedon szedése során bekövetkezett növekedésének összehasonlítására a fenobarbitál oxidáció ismert induktorának az antipirin farmakokinetikájára gyakorolt hatását vizsgálták. A fenobarbitált szájon át, 0,03 g -os dózisban adták be naponta háromszor, három napon keresztül, ami megfelel a gyógyászatban alkalmazott görcsoldó és nyugtató hatású szokásos farmakológiai dózisnak [Mashkovsky M.D. Gyógyszerek. T.2. - M .: Novaja Volna, 2000. - 648 p.]. A fenobarbitál indukcióját a nyálban lévő kumulatív antipirin mennyiségének arányával határoztuk meg 0,09 g-os fenobarbitál napi adag bevétele előtt és után A vizsgálatokat 5 egészséges önkéntesből álló csoportban (Zakirova, Valitova, Shitova, Ermolaeva, Galiutdinov – 9-13. példa). Az indukció (%) kiszámítása az 1 képlet szerint történik:

Összesen 1 - a fenobarbitál bevétele előtt 12 órán belül nyállal kiválasztott antipirin kumulatív mennyisége (μg);

Összesen 2 - az antipirin kumulatív mennyisége (μg), amely nyállal ürül a fenobarbitál bevétele után 12 órán belül.

Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

Zakirov páciense egészséges önkéntes.

10. példa.

Valitov páciense egészséges önkéntes.

11. példa.

Shitov betege egészséges önkéntes.

12. példa.

Ermolaev páciense egészséges önkéntes.

13. példa.

Galiutdinov beteg egészséges önkéntes.

A kapott eredmények azt mutatják, hogy a xymedon alkalmazása lehetővé teszi az emberi máj mikroszómális oxidázainak aktivitásának növelését, és a xymedon okozta indukáló hatás összehasonlítható a fenobarbitáléval.

A xymedon alkalmazása a máj mikroszómális oxidázainak indukálójaként hatékony az akut és krónikus mérgezés megelőzésében és kezelésében olyan gyógyszerekkel, amelyek biotranszformációja az oxidációs rendszer enzimjeinek aktivitásától függ.

Az oxidatív enzimek aktivitásának szabályozása a xymedon induktorral maga az induktor túladagolása szempontjából biztonságos, alacsony toxicitása miatt.

Asztal 1
Az emberi máj mikroszómális oxidázainak indukálása xymedon segítségével
számú példa	számú minta	A (optikai sűrűség)		Összesen 1-gyel (a kiválasztott összes antipirin kumulatív mennyisége), μg	A (optikai sűrűség)	С (kiürült antipirin mennyisége), μg	Összesen 2 (a kiválasztott összes antipirin kumulatív mennyisége) esetén μg	Indukció,%
1	1	0,185	9,893	29,678	0,100	5,347	16,842	43,25
	2	0,190	10,160		0,060	3,208
	3	0,120	6,417		0,105	5,614
	4	0,060	3,208		0,050	2,673
2	1	0,015	0,802	7,486	0,040	2,139	6,401	14,49
	2	0,045	2,406		0,060	3,208
	3	0,040	2,139		0,010	0,534
	4	0,040	2,139		0,010	0,534
3	1	0,140	7,486	21,121	0,035	1,871	9,356	55,70
	2	0,070	3,743		0,075	4,010
	3	0,105	5,614		0,025	1,336
	4	0,080	4,278		0,040	2,139
4	1	0,250	13,360	35,273	0,145	7,754	31,817	9,79
	2	0,210	11,220		0,130	6,951
	3	0,130	6,950		0,160	8,556
	4	0,070	3,743		0,160	8,556
5	1	0,025	1,336	12,565	0,030	1,604	8,554	68,07
	2	0,100	5,347		0,035	1,871
	3	0,080	4,278		0,075	4,010
	4	0,030	1,604		0,020	1,069
6	1	0,075	4,010	12,298	0,040	2,139	4,544	63,05
	2	0,12	6,417		0,010	0,534
	3	0,020	1,069		0,030	1,604
	4	0,015	0,802		0,005	0,267
7	1	0,080	4,278	15,240	0,060	3,208	10,158	33,19
	2	0,120	6,417		0,025	1,336
	3	0,040	2,139		0,060	3,208
	4	0,045	2,406		0,045	2,406
8	1	0,045	2,406	11,495	0,015	0,802	2,405	79,07
	2	0,045	2,406		0,02	1,069
	3	0,100	5,347		0,005	0,267
	4	0,025	1,336		0,005	0,267

2. táblázat Az emberi máj mikroszomális oxidázainak indukálása fenobarbitállal
Példák	Összesen 1-gyel (a kiválasztott antipirin kumulatív mennyisége az induktor bevétele előtt), μg	Összesen 2-vel (az induktor bevétele után kiválasztott antipirin kumulatív mennyisége), μg	Indukció,%
9	13,635	3,474	74,52
10	10,159	7,217	28,95
11	13,635	4,544	66,67
12	17,646	7,217	59,10
13	20,854	13,635	34,62

KÖVETELÉS

A xymedon alkalmazása az emberi máj mikroszomális oxidázainak aktivitásának növelésére.

Ami?

hidrolázok - felgyorsítják a komplex vegyületek molekulákká történő lebomlását;
szintetázok - részt vesz az összetett biológiai vegyületek egyszerű anyagokból történő szintézisének reakcióiban;
transzferázok - részt vesznek a molekulák membránokon keresztüli szállításában;
oxidoreduktázok - a sejtek szintjén a redoxreakciók normális lefolyásának fő feltétele;
izomerázok - szükségesek az egyszerű molekulák konfigurációjának megváltoztatásához;
liázok - további kémiai kötéseket képeznek a molekulák között.

FONTOS! Az enzimek aktivitását más vegyületek (kofaktorok) jelenléte is befolyásolja. Ide tartoznak a fehérjék, vitaminok és vitaminszerű anyagok.

Máj enzimcsoportok

Attól függően, hogy az enzimek milyen funkciókat látnak el és hol helyezkednek el a szervezetben, három nagy csoportra oszthatók:

szekréciós - a májsejtek szekréciója után bejutnak a véráramba, és itt vannak maximális koncentrációban (véralvadási faktorok, kolinészteráz);
indikátor - általában a sejtek belsejében találhatók, és csak akkor kerülnek a vérbe, ha károsodnak, ezért a májkárosodás mértékének indikátoraiként szolgálhatnak betegségei (ALT, AST és mások) esetén;
kiválasztó - a májból epével ürülnek ki, és a vérszintjük emelkedése e folyamatok megsértését jelzi.

A májenzimek meghatározásához vénás vérre van szükség, amelyet reggel éhgyomorra gyűjtenek.

A májbetegség diagnosztizálására meghatározott enzimek

Cholestasis indikátorok

a kiválasztó enzimek megnövekednek;
Az epe összetevői is megnövekednek, beleértve a bilirubint, az epesavakat, a koleszterint és a foszfolipideket.

Citolízis indikátorok

Az alkalikus foszfatáz meghatározása

Gamma-glutamil-transzpeptidáz a vérben

A végső diagnózist csak átfogó vizsgálat alapján lehet felállítani, amely magában foglalja az ultrahangot is

Máj transzaminázok (ALT, AST)

hepatitis, májkárosodással járó mérgezés, cirrhosis;
miokardiális infarktus;
a szív- és érrendszer krónikus betegségei, amelyek a funkcionális szövetek területeinek nekrózisában nyilvánulnak meg;
trauma, sérülés vagy zúzódás az izmokban;
súlyos hasnyálmirigy-gyulladás - a hasnyálmirigy gyulladása.

Az AST (aszpartát-dehidrogenáz) nemcsak a májban található. Megtalálható a szív, a vesék és a vázizom mitokondriumában is. Ennek az enzimnek a növekedése a vérben a sejtes elemek megsemmisülését és az egyik patológia kialakulását jelzi:

miokardiális infarktus (az egyik leggyakoribb ok);
májbetegség akut vagy krónikus formában;
szív elégtelenség;
trauma, hasnyálmirigy-gyulladás.

FONTOS! A vér vizsgálatában és a transzferázok meghatározásában a köztük lévő arány (Ritis -együttható) számít. Ha az AST / ALS meghaladja a 2 -et, akkor súlyos patológiákról beszélhetünk, amelyek a máj parenchyma kiterjedt megsemmisítését jelentik.

Laktát-dehidrogenáz

Az LDH a citolitikus enzimek közé tartozik. Nem specifikus, vagyis nemcsak a májban található meg. Definíciója azonban fontos az icterikus szindróma diagnózisában. A Gilbert -betegségben (genetikai betegség, amely a bilirubin megkötésének megsértésével járó betegek) a normál tartományon belül van. Más típusú sárgaság esetén koncentrációja nő.

Hogyan határozható meg az anyagok aktivitása?

A májenzimek biokémiai vérvizsgálata az egyik fő diagnosztikai intézkedés. Ehhez reggel éhgyomorra vénás vérre lesz szükség. A vizsgálat előtti napon ki kell zárni minden olyan tényezőt, amely befolyásolhatja a máj működését, beleértve az alkoholos italok, zsíros és fűszeres ételek fogyasztását. A vérben standard enzimkészletet határoznak meg:

ALT, AST;
teljes bilirubin és frakciói (szabad és kötött).

Egyes gyógyszercsoportok a májenzimek aktivitását is befolyásolhatják. A terhesség alatt is normálisan változhatnak. Az elemzés előtt értesíteni kell az orvost a gyógyszerek szedéséről és bármely szerv krónikus betegségének kórtörténetéről.

Szabványok különböző korú betegek számára

A májbetegségek kezelésére teljes körű diagnózist kell végezni, amely többek között biokémiai vérvizsgálatot is tartalmaz. Az enzimaktivitást kombinálva vizsgálják, mivel a különböző mutatók különböző rendellenességeket jelezhetnek. A táblázat a normál értékeket és azok ingadozásait mutatja.

Összetett	A norma mutatói
Összes fehérje	65-85 g/l
Koleszterin	3,5-5,5 mmol / l
Összes bilirubin	8,5-20,5 μmol / l
Közvetlen bilirubin	2,2-5,1 μmol / l
Közvetett bilirubin	Legfeljebb 17,1 μmol / l
ALT	Férfiak számára - legfeljebb 45 egység / l; Nők esetében - legfeljebb 34 egység / l
AST	Férfiak számára - legfeljebb 37 egység / l; Nők számára - legfeljebb 30 egység / l
Ritis együttható	0,9-1,7
Alkalikus foszfatáz	Legfeljebb 260 egység / l
GGT	Férfiak számára - 10-70 egység / l; Nők számára - 6-42 egység / l

Az ALS enzim a legfontosabb diagnosztikai módszer a hepatitis, a zsírleépülés vagy a májcirrhosis gyanúja esetén. Értékei általában idővel változnak. Ezt a vegyületet egységben mérik literenként. A normál mutatók különböző életkorokban a következők lesznek:

újszülötteknél - 49-ig;
6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél - 56 vagy annál idősebb;
legfeljebb egy évig - legfeljebb 54;
1-3 éves korig - 33 éves korig;
3-6 éves korig - 29;
idősebb gyermekeknél és serdülőknél - 39 éves korig.

A gyógyszerek felhalmozódnak a máj parenchymájában, és fokozhatják az enzimek aktivitását

FONTOS! A biokémiai vérvizsgálat fontos, de nem az egyetlen olyan vizsgálat, amely meghatározza a máj állapotát. Szükség esetén ultrahangot és további vizsgálatokat is végeznek.

A meghatározás jellemzői a terhesség alatt

A terhesség normális lefolyása során szinte minden enzimindikátor a normál határokon belül marad. A későbbi szakaszokban az alkalikus foszfatáz szintjének enyhe növekedése lehetséges a vérben - a jelenség a vegyület placenta általi képződésével kapcsolatos. Emelkedett májenzimek figyelhetők meg gestosis (toxikózis) esetén, vagy krónikus betegségek súlyosbodását jelezhetik.

Az enzimaktivitás változásai cirrhosisban

A cirrózis a legveszélyesebb állapot, amelyben az egészséges májparenchimát a kötőszövetből származó hegek váltják fel. Ezt a patológiát nem kezelik, mivel a szerv helyreállítása csak a normál hepatociták miatt lehetséges. A vérben megemelkedik az összes specifikus és nem specifikus enzim, a kötött és nem kötött bilirubin koncentrációja. A fehérjeszint viszont csökken.

Különleges csoport - mikroszomális enzimek

A mikroszómális májenzimek a fehérjék egy speciális csoportja, amelyet az endoplazmatikus retikulum termel. Részt vesznek a semlegesítő xenobiotikumok (a szervezet számára idegen anyagok, amelyek mérgezési tüneteket okozhatnak) reakcióiban. Ezek a folyamatok két szakaszban zajlanak. Ezek közül az első hatására a vízben oldódó xenobiotikumok (alacsony molekulatömegűek) a vizelettel ürülnek ki. Az oldhatatlan anyagok kémiai átalakulásokon mennek keresztül, mikroszomális májenzimek részvételével, majd az epében a vékonybélbe kerülnek.

A májsejtek endoplazmatikus retikuluma által termelt fő elem a citokróm P450. Egyes betegségek kezelésére mikroszomális enzimek gyógyszeres inhibitorait vagy induktorait alkalmazzák. Ezek befolyásolják ezen fehérjék aktivitását:

inhibitorok - felgyorsítják az enzimek hatását, aminek következtében a gyógyszerek hatóanyagai gyorsabban ürülnek ki a szervezetből (rifampicin, karbamazepin);
induktorok - csökkentik az enzimek aktivitását (flukonazol, eritromicin és mások).

FONTOS! A mikroszomális enzimek indukciójának vagy gátlásának folyamatait figyelembe veszik bármely betegség kezelési rendjének kiválasztásakor. E két csoport gyógyszereinek egyidejű alkalmazása ellenjavallt.

A májenzimek fontos diagnosztikai indikátorok a májbetegség kimutatására. Az átfogó vizsgálathoz azonban további elemzésekre is szükség van, beleértve az ultrahangot. A végső diagnózis a vér, a vizelet és a széklet klinikai és biokémiai elemzése, a hasi szervek ultrahangja, szükség esetén - röntgen, CT, MRI vagy egyéb adatok alapján történik.