ფარმაკოდინამიკის მთავარი ამოცანაა გაარკვიოს სად და როგორ მოქმედებს წამლები, რომლებიც იწვევს გარკვეულ ეფექტებს. მეთოდოლოგიური ტექნიკის გაუმჯობესების წყალობით, ეს საკითხები წყდება არა მხოლოდ სისტემურ და ორგანოს, არამედ უჯრედულ, უჯრედულ, მოლეკულურ და სუბმოლეკულურ დონეზე. ასე რომ, ნეიროტროპული წამლებისთვის დადგენილია ნერვული სისტემის ის სტრუქტურები, რომელთა სინაფსურ წარმონაქმნებს აქვთ ყველაზე მაღალი მგრძნობელობა ამ ნაერთების მიმართ. ნივთიერებებისთვის, რომლებიც გავლენას ახდენენ მეტაბოლიზმზე, განისაზღვრება ფერმენტების ლოკალიზაცია სხვადასხვა ქსოვილებში, უჯრედებში და უჯრედულ წარმონაქმნებში, რომელთა აქტივობა განსაკუთრებით მნიშვნელოვნად იცვლება. ყველა შემთხვევაში საუბარია იმ ბიოლოგიურ სუბსტრატებზე – „სამიზნეებზე“, რომლებთანაც წამალი ურთიერთქმედებს.

ნარკოტიკების „სამიზნეები“.

რეცეპტორები, იონური არხები, ფერმენტები, სატრანსპორტო სისტემები და გენები წამლების „სამიზნეებად“ ემსახურებიან.

რეცეპტორებს ეწოდება სუბსტრატის მაკრომოლეკულების აქტიური ჯგუფები, რომლებთანაც ნივთიერება ურთიერთქმედებს. რეცეპტორები, რომლებიც უზრუნველყოფენ ნივთიერებების მოქმედების გამოვლინებას ე.წ კონკრეტული.

გამოირჩევა რეცეპტორების შემდეგი 4 ტიპი (ნახ.

I. რეცეპტორები, რომლებიც უშუალოდ აკონტროლებენ იონური არხების ფუნქციას. ამ ტიპის რეცეპტორები უშუალოდ იონურ არხებთან მოიცავს n-ქოლინერგულ რეცეპტორებს, GABAA რეცეპტორებს, გლუტამატის რეცეპტორებს.

II. რეცეპტორები დაწყვილებულია ეფექტორთან "G- პროტეინები - მეორადი გადამცემები" ან "G-პროტეინები - იონური არხები" სისტემის მეშვეობით. ასეთი რეცეპტორები ხელმისაწვდომია მრავალი ჰორმონისა და შუამავლისთვის (მ-ქოლინერგული რეცეპტორები, ადრენერგული რეცეპტორები).

III. რეცეპტორები, რომლებიც უშუალოდ აკონტროლებენ მოქმედი ფერმენტის ფუნქციას. ისინი პირდაპირ კავშირშია ტიროზინკინაზასთან და არეგულირებენ ცილის ფოსფორილირებას. ინსულინის რეცეპტორები, მთელი რიგი ზრდის ფაქტორები, მოწყობილია ამ პრინციპის მიხედვით.

IV. რეცეპტორები, რომლებიც აკონტროლებენ დნმ-ის ტრანსკრიფციას. I-III ტიპის მემბრანული რეცეპტორებისგან განსხვავებით, ეს არის უჯრედშიდა რეცეპტორები (ხსნადი ციტოზოლური ან ბირთვული ცილები). სტეროიდული და ფარისებრი ჯირკვლის ჰორმონები ურთიერთქმედებენ ასეთ რეცეპტორებთან.

პოსტსინაფსურ რეცეპტორებზე ნივთიერებების გავლენის გათვალისწინებით, უნდა აღინიშნოს როგორც ენდოგენური (მაგალითად, გლიცინი), ასევე ეგზოგენური (მაგალითად, ბენზოდიაზეპინის ანქსიოლიზური) წარმოშობის ნივთიერებების ალოსტერული შეკავშირების შესაძლებლობა. ალოსტერული ურთიერთქმედება რეცეპტორებთან არ იწვევს "სიგნალს". თუმცა, არსებობს მთავარი შუამავლის ეფექტის მოდულაცია, რომელიც შეიძლება გაძლიერდეს და შესუსტდეს. ამ ტიპის ნივთიერებების შექმნა ხსნის ახალ შესაძლებლობებს ცენტრალური ნერვული სისტემის ფუნქციების რეგულირებისთვის. ალოსტერული ნეირომოდულატორების მახასიათებელია ის, რომ მათ არ აქვთ პირდაპირი გავლენა ძირითადი შუამავლის გადაცემაზე, არამედ მხოლოდ ცვლიან მას სასურველი მიმართულებით.

პრესინაფსური რეცეპტორების აღმოჩენამ მნიშვნელოვანი როლი ითამაშა სინაფსური გადაცემის რეგულირების მექანიზმების გაგებაში. შესწავლილი იქნა ჰომოტროპული აუტორეგულაციის გზები (გამომყოფი შუამავლის მოქმედება იმავე ნერვული დაბოლოების პრესინაფსურ რეცეპტორებზე) და ჰეტეროტროპული რეგულაცია (პრესინაფსური რეგულაცია სხვა მედიატორის გამო) შუამავლის გამოთავისუფლების გზები, რამაც შესაძლებელი გახადა ხელახალი შეფასება. მრავალი ნივთიერების მოქმედება. ეს ინფორმაცია ასევე დაედო საფუძვლად მთელი რიგი ნარკოტიკების (მაგალითად, პრაზოსინის) მიზნობრივი ძიებას.

ნივთიერების მიდრეკილება რეცეპტორთან, რაც იწვევს მასთან რთული „ნივთიერება-რეცეპტორის“ წარმოქმნას, აღინიშნება ტერმინით „აფინურობა“. ნივთიერების უნარს, რეცეპტორთან ურთიერთობისას, სტიმულირდეს და გამოიწვიოს ესა თუ ის ეფექტი, ეწოდება შინაგანი აქტივობა.

სურათი 1. წამლის მოქმედების მოლეკულური სამიზნეების სახეები.

მოლეკულური სამიზნე არის მოლეკულა ან მოლეკულური კრებული, რომელსაც აქვს სპეციფიკური შეკავშირების ადგილი ბიოლოგიურად აქტიური ნაერთისთვის. მოლეკულური სამიზნე შეიძლება იყოს მემბრანის ცილები, რომლებიც აღიარებენ ჰორმონებს ან ნეიროტრანსმიტერებს (რეცეპტორებს), ასევე იონურ არხებს, ნუკლეინის მჟავებს, გადამზიდავ მოლეკულებს ან ფერმენტებს. როგორც სურათი 2-დან ჩანს, წამლის ყველა ნაერთი არ მოქმედებს რეცეპტორებზე. წამლების უმეტესობა უნდა დაუკავშირდეს მოლეკულურ სამიზნეს, რომ იყოს ეფექტური, მაგრამ არის გამონაკლისები. უკვე მე -19 საუკუნის ბოლოს წამლების ზემოქმედების პირველ კვლევებში ცხოველურ ქსოვილებზე. გაირკვა, რომ PAV-ების უმრავლესობას აქვს სპეციფიკური ეფექტი გარკვეულ ქსოვილებში, ე.ი. ნაერთი, რომელსაც აქვს გავლენა ერთი ტიპის ქსოვილზე, შეიძლება არ იმოქმედოს მეორეზე; ერთსა და იმავე ნივთიერებას შეიძლება ჰქონდეს სრულიად განსხვავებული ეფექტი სხვადასხვა ქსოვილზე. მაგალითად, ალკალოიდი პილოკარპინი, ისევე როგორც ნეიროტრანსმიტერი აცეტილქოლინი, იწვევს ნაწლავის გლუვი კუნთების შეკუმშვას და ანელებს გულისცემას. ამ ფენომენის გათვალისწინებით, სამუელ ლენგლი (1852-1925) 1878 წელს, ალკალოიდების პილოკარპინისა და ატროპინის ზემოქმედების შესწავლაზე დაყრდნობით ნერწყვდენაზე, ვარაუდობს, რომ „არსებობს რეცეპტორული ნივთიერებები... რომლითაც ორივეს შეუძლია შექმნას ნაერთები. " მოგვიანებით, 1905 წელს, როდესაც სწავლობდა ნიკოტინისა და კურარის ზემოქმედებას ჩონჩხის კუნთებზე, მან აღმოაჩინა, რომ ნიკოტინი იწვევს შეკუმშვას, როდესაც ის მოქმედებს კუნთის გარკვეულ მცირე უბნებზე. ლენგლიმ დაასკვნა, რომ ნიკოტინის "რეცეპტორული ნივთიერება" მდებარეობს ამ ადგილებში და რომ კურარი მოქმედებს ნიკოტინის რეცეპტორთან ურთიერთქმედების ბლოკირებით.

სურათი 2. ეფექტურობა ენდოგენური აგონისტის წინააღმდეგ.

ამრიგად, აშკარაა, რომ ზოგიერთი ნაერთების მოქმედება შეიძლება გამოწვეული იყოს არა იმდენად ბიოლოგიური პასუხის განვითარებით მოლეკულურ სამიზნეზე, არამედ ენდოგენური ლიგანდის შეკავშირების დაბრკოლებით. მართლაც, თუ გავითვალისწინებთ ლიგანდისა და რეცეპტორის ურთიერთქმედებას, შეიძლება აღინიშნოს, რომ ამჟამად არსებულ მედიკამენტურ ნაერთებს შეუძლიათ შეასრულონ როგორც აგონისტის, ასევე ანტაგონისტის როლი. სურათი 3 გვიჩვენებს ლიგანდების უფრო დეტალურ კლასიფიკაციას მათ მიერ გამოწვეულ ეფექტებთან მიმართებაში. აგონისტები განსხვავდებიან მათ მიერ გამოწვეული ფიზიოლოგიური პასუხის სიძლიერითა და მიმართულებით. ეს კლასიფიკაცია არ არის დაკავშირებული ლიგანდების აფინურობასთან და ეფუძნება მხოლოდ რეცეპტორების პასუხის სიდიდეს. ამრიგად, შეიძლება განვასხვავოთ აგონისტების შემდეგი კლასები:

o სუპერაგონისტი - ნაერთი, რომელსაც შეუძლია გამოიწვიოს უფრო ძლიერი ფიზიოლოგიური პასუხი, ვიდრე ენდოგენური აგონისტი.

o სრული აგონისტი - ნაერთი, რომელიც იწვევს იგივე პასუხს, როგორც ენდოგენური აგონისტი (მაგ. იზოპრენალინი, β-ადრენერგული რეცეპტორების აგონისტი).

o თუ ნაკლები პასუხია, ნაერთს ეწოდება ნაწილობრივი აგონისტი (მაგალითად, არიპიპრაზოლი არის დოფამინისა და სეროტონინის რეცეპტორების ნაწილობრივი აგონისტი).

o თუ რეცეპტორს აქვს ბაზალური (კონსტიტუციური) აქტივობა, ზოგიერთ ნივთიერებას - ინვერსიულ აგონისტებს - შეუძლია მისი შემცირება. კერძოდ, GABA A რეცეპტორების ინვერსიულ აგონისტებს აქვთ ანქსიოგენური ან სპაზმოგენური ეფექტი, მაგრამ შეუძლიათ გააძლიერონ კოგნიტური შესაძლებლობები.

ლიგანდისა და რეცეპტორის მოლეკულის შეკავშირების მექანიზმის გათვალისწინებით, ჩანს, რომ შეკავშირების სპეციფიკა და სიძლიერე განპირობებულია ორივე კომპონენტის სტრუქტურული მახასიათებლებით. კერძოდ, მნიშვნელოვან როლს თამაშობს ცილების აქტიური ცენტრი - ცილის მოლეკულის გარკვეული ნაწილი, როგორც წესი, მდებარეობს მის გაღრმავებაში ("ჯიბეში"), რომელიც წარმოიქმნება ამინომჟავის რადიკალების მიერ, რომლებიც შეგროვებულია გარკვეულ სივრცულ ადგილას, დროს. მესამეული სტრუქტურის ფორმირება და ლიგანდთან დამატებითი შეკავშირების უნარი. პოლიპეპტიდური ჯაჭვის ხაზოვანი თანმიმდევრობით, რადიკალები, რომლებიც ქმნიან აქტიურ ადგილს, შეიძლება განთავსდეს ერთმანეთისგან მნიშვნელოვან მანძილზე.

ცილის ლიგანდთან შეკავშირების მაღალი სპეციფიკა უზრუნველყოფილია ცილის აქტიური ცენტრის სტრუქტურის კომპლემენტარობით ლიგანდის სტრუქტურასთან. კომპლემენტარულობა გაგებულია, როგორც ურთიერთმოქმედი მოლეკულების სივრცითი და ქიმიური შესაბამისობა. ლიგანდს უნდა შეეძლოს შესვლა და სივრცით დაემთხვა აქტიური ადგილის კონფორმაციას. ეს დამთხვევა შეიძლება არასრული იყოს, მაგრამ ცილის კონფორმაციული ლაბილურობის გამო, აქტიურ ცენტრს შეუძლია მცირე ცვლილებები და „მორგებულია“ ლიგანდთან. გარდა ამისა, ობლიგაციები უნდა წარმოიშვას ლიგანდის ფუნქციურ ჯგუფებსა და ამინომჟავის რადიკალებს შორის, რომლებიც ქმნიან აქტიურ ადგილს, რომლებიც იკავებენ ლიგანდს აქტიურ ადგილზე. ბმები ლიგანდსა და ცილის აქტიურ ცენტრს შორის შეიძლება იყოს როგორც არაკოვალენტური (იონური, წყალბადის, ჰიდროფობიური) და კოვალენტური. ცილის აქტიური ადგილი არის ადგილი, რომელიც შედარებით იზოლირებულია მიმდებარე ცილის გარემოდან, რომელიც წარმოიქმნება ამინომჟავების ნარჩენებით. ამ ზონაში თითოეული ნარჩენი, თავისი ინდივიდუალური ზომისა და ფუნქციური ჯგუფებიდან გამომდინარე, ქმნის აქტიური ცენტრის „რელიეფს“.

ასეთი ამინომჟავების ერთ ფუნქციურ კომპლექსში გაერთიანება ცვლის მათი რადიკალების რეაქტიულობას, ისევე როგორც იცვლება მუსიკალური ინსტრუმენტის ხმა ანსამბლში. ამიტომ, ამინომჟავების ნარჩენებს, რომლებიც ქმნიან აქტიურ ადგილს, ხშირად უწოდებენ ამინომჟავების „ანსამბლს“.

აქტიური ცენტრის უნიკალური თვისებები დამოკიდებულია არა მხოლოდ მის ფორმირებულ ამინომჟავების ქიმიურ თვისებებზე, არამედ მათ ზუსტ ორმხრივ ორიენტაციაზე სივრცეში. ამრიგად, ცილის ზოგადი კონფორმაციის უმნიშვნელო დარღვევამაც კი მისი პირველადი სტრუქტურის ან გარემო პირობების წერტილის ცვლილების შედეგად შეიძლება გამოიწვიოს რადიკალების ქიმიური და ფუნქციური თვისებების ცვლილება, რომლებიც ქმნიან აქტიურ ცენტრს, დაარღვიოს ცილის შეერთება. ლიგანდსა და მის ფუნქციას. დენატურაციის დროს ნადგურდება ცილების აქტიური ცენტრი და იკარგება მათი ბიოლოგიური აქტივობა.

აქტიური ცენტრი ხშირად იქმნება ისე, რომ წყლის წვდომა მისი რადიკალების ფუნქციურ ჯგუფებზე შეზღუდულია; იქმნება პირობები ლიგანდის ამინომჟავის რადიკალებთან შეკავშირებისთვის.

ზოგიერთ შემთხვევაში, ლიგანდი მიმაგრებულია მხოლოდ ერთ ატომზე გარკვეული რეაქტიულობით, მაგალითად, O 2-ის მიმაგრება მიოგლობინის ან ჰემოგლობინის რკინაზე. თუმცა, ამ ატომის თვისებები შერჩევითად ურთიერთქმედებს O 2-თან, განისაზღვრება თემაში რკინის ატომის მიმდებარე რადიკალების თვისებებით. ჰემი ასევე გვხვდება სხვა პროტეინებში, როგორიცაა ციტოქრომები. ამასთან, ციტოქრომებში რკინის ატომის ფუნქცია განსხვავებულია, ის ემსახურება როგორც შუამავალს ელექტრონების ერთი ნივთიერებიდან მეორეზე გადასატანად, ხოლო რკინა ხდება ორვალენტიანი ან სამვალენტიანი.

ლიგანდ-პროტეინის დამაკავშირებელი ადგილი ხშირად მდებარეობს დომენებს შორის. მაგალითად, პროტეოლიზურ ფერმენტ ტრიფსინს, რომელიც მონაწილეობს ნაწლავში საკვები ცილების პეპტიდური ბმების ჰიდროლიზში, აქვს 2 დომენი, რომლებიც გამოყოფილია ღარით. ღარის შიდა ზედაპირს ქმნიან ამ დომენების ამინომჟავების რადიკალები, რომლებიც განლაგებულია ერთმანეთისგან შორს პოლიპეპტიდურ ჯაჭვში (Ser 177, His 40, Asp 85).

ცილაში სხვადასხვა დომენებს შეუძლიათ გადაადგილდნენ ერთმანეთთან შედარებით ლიგანდთან ურთიერთობისას, რაც ხელს უწყობს ცილის შემდგომ ფუნქციონირებას. მაგალითად, განვიხილოთ ჰექსოკინაზას მუშაობა, ფერმენტი, რომელიც კატალიზებს ფოსფორის ნარჩენების გადატანას ATP-დან გლუკოზის მოლეკულაში (მისი ფოსფორილირების დროს). ჰექსოკინაზას აქტიური ადგილი მდებარეობს ორ დომენს შორის ნაპრალში. როდესაც ჰექსოკინაზა აკავშირებს გლუკოზას, მიმდებარე დომენები უახლოვდება ერთმანეთს და სუბსტრატი იჭედება, რაც ხელს უწყობს მის შემდგომ ფოსფორილირებას.

ცილების მთავარი თვისება, რომელიც საფუძვლად უდევს მათ ფუნქციებს, არის სპეციფიკური ლიგანდების შებოჭვის სელექციურობა ცილის მოლეკულის გარკვეულ ნაწილებთან.

ლიგანდის კლასიფიკაცია

· ლიგანდები შეიძლება იყოს არაორგანული (ხშირად ლითონის იონები) და ორგანული ნივთიერებები, დაბალი მოლეკულური და მაღალი მოლეკულური წონის ნივთიერებები;

· არსებობს ლიგანდები, რომლებიც ცილის აქტიურ ცენტრთან მიმაგრებისას იცვლიან ქიმიურ სტრუქტურას (ცვლილებები სუბსტრატში ფერმენტის აქტიურ ცენტრში);

არსებობს ლიგანდები, რომლებიც აკავშირებენ ცილას მხოლოდ ფუნქციონირების მომენტში (მაგალითად, ჰემოგლობინის მიერ გადატანილი O 2) და ლიგანდები, რომლებიც მუდმივად არიან დაკავშირებული ცილასთან, რომლებიც დამხმარე როლს ასრულებენ ცილების ფუნქციონირებაში (მაგ. რკინა, რომელიც ჰემოგლობინის ნაწილია).

იმ შემთხვევებში, როდესაც ამინომჟავის ნარჩენები, რომლებიც ქმნიან აქტიურ ცენტრს, ვერ უზრუნველყოფენ მოცემული ცილის ფუნქციონირებას, არაპროტეინის მოლეკულები შეიძლება მიმაგრდეს აქტიური ცენტრის გარკვეულ ნაწილებს. ასე რომ, მრავალი ფერმენტის აქტიურ ცენტრში არის ლითონის იონი (კოფაქტორი) ან ორგანული არაცილოვანი მოლეკულა (კოენზიმი). არაცილოვან ნაწილს, რომელიც მჭიდროდ არის მიბმული ცილის აქტიურ ცენტრთან და აუცილებელია მისი ფუნქციონირებისთვის, ეწოდება "პროსტატის ჯგუფს". აქტიურ ცენტრში მიოგლობინს, ჰემოგლობინს და ციტოქრომებს აქვთ პროთეზირების ჯგუფი - რკინის შემცველი ჰემი.

პროტომერების შეერთება ოლიგომერულ ცილაში არის მაღალი მოლეკულური წონის ლიგანდების ურთიერთქმედების მაგალითი. თითოეული პროტომერი, რომელიც დაკავშირებულია სხვა პროტომერებთან, ემსახურება მათთვის ლიგანდს, ისევე როგორც ისინი ემსახურებიან მას.

ზოგჯერ ლიგანდის მიმაგრება ცვლის ცილის კონფორმაციას, რის შედეგადაც წარმოიქმნება დამაკავშირებელი ადგილი სხვა ლიგანდებთან. მაგალითად, ცილა კალმოდულინი, კონკრეტულ ადგილებში Ca 2+ იონთან შეკავშირების შემდეგ, იძენს ზოგიერთ ფერმენტთან ურთიერთქმედების უნარს, ცვლის მათ აქტივობას.

ლიგანდისა და ბიოლოგიური სამიზნის აქტიურ ცენტრს შორის ურთიერთქმედების თეორიაში მნიშვნელოვანი კონცეფციაა „კომპლიმენტურობა“. ფერმენტის აქტიური ცენტრი გარკვეულწილად უნდა შეესაბამებოდეს ლიგანდს, რაც აისახება სუბსტრატის მიმართ ზოგიერთ მოთხოვნაში.

სურათი 3. ლიგანდისა და მოლეკულური სამიზნის ურთიერთქმედების სქემა.

მაგალითად, მოსალოდნელია, რომ წარმატებული ურთიერთქმედებისთვის აუცილებელია აქტიური ცენტრისა და ლიგანდის ზომების შედარება (იხ. პოზიცია 2 სურათზე 3), რაც შესაძლებელს ხდის გაზარდოს ურთიერთქმედების სპეციფიკა და დაიცვას აქტიური. ცენტრი აშკარად შეუფერებელი სუბსტრატებისგან. ამავდროულად, როდესაც ჩნდება "აქტიური ცენტრი-ლიგანდის" კომპლექსი, შესაძლებელია შემდეგი სახის ურთიერთქმედებები:

· ვან დერ ვაალსის ბმები (პოზიცია 1, სურათი 3), გამოწვეული საპირისპირო პოლარიზებული მეზობელი ატომების გარშემო ელექტრონული ღრუბლების რყევებით;

· ელექტროსტატიკური ურთიერთქმედება (პოზიცია 3, სურათი 3), წარმოიქმნება საპირისპიროდ დამუხტულ ჯგუფებს შორის;

· ჰიდროფობიური ურთიერთქმედება (პოზიცია 4, სურათი 3) არაპოლარული ზედაპირების ურთიერთმიზიდულობის გამო;

· წყალბადის ბმები (პოზიცია 5, სურათი 3), რომელიც წარმოიქმნება მოძრავ წყალბადის ატომსა და ფტორის, აზოტის ან ჟანგბადის ელექტროუარყოფით ატომებს შორის.

მიუხედავად აღწერილი ურთიერთქმედებების შედარებით დაბალი სიძლიერისა (კოვალენტურ ბმებთან შედარებით), არ უნდა შეფასდეს მათი მნიშვნელობა, რაც გამოიხატება შებოჭვის აფინურობის ზრდაში.

ზემოაღნიშნულის შეჯამებით, შეიძლება აღინიშნოს, რომ ლიგანდისა და მოლეკულური სამიზნის შეკავშირების პროცესი არის უაღრესად სპეციფიკური პროცესი, რომელიც კონტროლდება როგორც ლიგანდის ზომით, ასევე მისი სტრუქტურით, რაც შესაძლებელს ხდის ურთიერთქმედების სელექციურობის უზრუნველყოფას. მიუხედავად ამისა, შესაძლებელია პროტეინისა და მისთვის არადამახასიათებელი სუბსტრატის ურთიერთქმედება (ე.წ. კონკურენტული ინჰიბირება), რაც გამოიხატება აქტიურ ადგილთან შეკავშირებაში მსგავსი, მაგრამ არა სამიზნე ლიგანდით. უნდა აღინიშნოს, რომ კონკურენტული დათრგუნვა შესაძლებელია როგორც in vivo (ინჰიბირება ფერმენტ სუქცინატ დეჰიდროგენაზას მალონატის მიერ, პირომელიტის მჟავით ფუმარატ ჰიდრატაზას ინჰიბირება), ასევე ხელოვნურად მედიკამენტების მიღებისას (მონოამინოოქსიდაზას ინჰიბირება იპრონიაზიდით, ნიალამინიდიდიჰიდროპითამიდი, ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის მჟავა სტრუქტურის დათრგუნვა კაპტოპრილის, ენალაპრილის მიერ).

ამრიგად, შესაძლებელია მრავალი მოლეკულური სისტემის აქტივობის მიზანმიმართულად შეცვლა ბუნებრივი სუბსტრატების მსგავსი სტრუქტურის მქონე სინთეზური ნაერთების გამოყენებით.

მიუხედავად ამისა, ლიგანდებსა და მოლეკულურ სამიზნეებს შორის ურთიერთქმედების მექანიზმების ზედაპირული გაგება შეიძლება იყოს უკიდურესად საშიში და ხშირად გამოიწვიოს ტრაგიკული შედეგები. ყველაზე ცნობილ შემთხვევად შეიძლება მივიჩნიოთ ე.წ. „თალიდომიდის ტრაგედია“, რამაც გამოიწვია თანდაყოლილი მანკებით ათასობით ბავშვის დაბადება ორსული ქალების მიერ არასაკმარისად შესწავლილი წამლის ნაერთის თალიდომიდის მიღების გამო.

ლექცია 3. ფარმაკოდინამიკის ძირითადი კითხვები

ნარკოტიკების ადგილობრივი და რეზორბციული მოქმედება

ნივთიერების მოქმედებას, რომელიც ვლინდება მისი გამოყენების ადგილზე, ეწოდება ლოკალური. მაგალითად, გარსების აგენტები ფარავს ლორწოვან გარსს, რაც ხელს უშლის აფერენტული ნერვული დაბოლოებების გაღიზიანებას. თუმცა, ჭეშმარიტად ადგილობრივი ეფექტი ძალიან იშვიათად შეინიშნება, რადგან ნივთიერებები შეიძლება ნაწილობრივ შეიწოვება ან ჰქონდეს რეფლექსური ეფექტი.

ნივთიერების მოქმედებას, რომელიც ვითარდება მისი შეწოვის და ზოგად სისხლში, შემდეგ კი ქსოვილებში შესვლის შემდეგ, რეზორბციული ეწოდება. რეზორბციული ეფექტი დამოკიდებულია პრეპარატის შეყვანის გზაზე და ბიოლოგიურ ბარიერებში შეღწევის უნარზე.

ადგილობრივი და რეზორბციული მოქმედებით პრეპარატებს აქვთ პირდაპირი ან რეფლექსური ეფექტი. პირდაპირი ეფექტი რეალიზდება ნივთიერების ქსოვილთან უშუალო კონტაქტის ადგილზე. რეფლექსური ეფექტით, ნივთიერებები გავლენას ახდენენ ექსტერო- ან ინტერრეცეპტორებზე, ამიტომ ეფექტი ვლინდება შესაბამისი ნერვული ცენტრების ან აღმასრულებელი ორგანოების მდგომარეობის ცვლილებით. ასე რომ, მდოგვის პლასტმასის გამოყენება სასუნთქი ორგანოების პათოლოგიისთვის რეფლექსურად აუმჯობესებს მათ ტროფიზმს (კანის ექსტერორეცეპტორების მეშვეობით).

მთავარი ამოცანა ფარმაკოდინამიკა- იმის გარკვევა, თუ სად და როგორ მოქმედებს ნარკოტიკები, იწვევს გარკვეულ ეფექტებს, ანუ დაადგენს სამიზნეებს, რომლებთანაც ურთიერთქმედებენ წამლები.

რეცეპტორები, იონური არხები, ფერმენტები, სატრანსპორტო სისტემები და გენები წამლების სამიზნედ მოქმედებენ. რეცეპტორებს ეწოდება სუბსტრატის მაკრომოლეკულების აქტიური ჯგუფები, რომლებთანაც ნივთიერება ურთიერთქმედებს. რეცეპტორებს, რომლებიც უზრუნველყოფენ ნივთიერების მოქმედების გამოვლინებას, ეწოდება სპეციფიკური.

არსებობს 4 ტიპის რეცეპტორები:

§ რეცეპტორები, რომლებიც უშუალოდ აკონტროლებენ იონური არხების ფუნქციას (H-ქოლინერგული რეცეპტორები, GABAA რეცეპტორები);

§ რეცეპტორები დაწყვილებულია ეფექტორთან სისტემის მეშვეობით "G-პროტეინები-მეორადი გადამცემები" ან "G-ცილა-იონური არხები". ასეთი რეცეპტორები ხელმისაწვდომია მრავალი ჰორმონისა და შუამავლისთვის (M-ქოლინერგული რეცეპტორები, ადრენერგული რეცეპტორები);

§ რეცეპტორები, რომლებიც უშუალოდ აკონტროლებენ მოქმედი ფერმენტის ფუნქციას. ისინი პირდაპირ კავშირშია ტიროზინკინაზასთან და არეგულირებენ ცილების (ინსულინის რეცეპტორების) ფოსფორილირებას;

§ რეცეპტორები დნმ-ის ტრანსკრიფციისთვის. ეს არის უჯრედშიდა რეცეპტორები. სტეროიდული და ფარისებრი ჯირკვლის ჰორმონები ურთიერთქმედებენ მათთან.

ნივთიერების მიდრეკილება რეცეპტორთან, რაც იწვევს მასთან რთული „ნივთიერება-რეცეპტორის“ წარმოქმნას, აღინიშნება ტერმინით „აფინურობა“. ნივთიერების უნარს, კონკრეტულ რეცეპტორთან ურთიერთობისას, მოახდინოს მისი სტიმულირება და გამოიწვიოს ესა თუ ის ეფექტი, ეწოდება შინაგანი აქტივობა.

სამიზნეარის მოლეკულა წამლისათვის დამაკავშირებელი ადგილით. ეს მოლეკულა შეიძლება შეიცავდეს მემბრანულ ცილებს, რომლებიც აღიარებენ ჰორმონებს ან ნეიროტრანსმიტერებს (რეცეპტორებს), ასევე იონურ არხებს, ნუკლეინის მჟავებს, გადამზიდავ მოლეკულებს ან ფერმენტებს. მაგრამ ყველა პრეპარატი არ მოქმედებს რეცეპტორებზე.

მედიკამენტების უმეტესობაეფექტის მისაღწევად უნდა დაუკავშირდეს მოლეკულურ სამიზნეს, მაგრამ არის გამონაკლისები. უკვე მე -19 საუკუნის ბოლოს წამლების ზემოქმედების პირველ კვლევებში ცხოველურ ქსოვილებზე. გაირკვა, რომ წამლების უმეტესობას აქვს სპეციფიკური ეფექტი გარკვეულ ქსოვილებში, ანუ:

პრეპარატი, რომელიც მოქმედებს ერთი ტიპის ქსოვილზე, შეიძლება არ იმუშაოს მეორეზე;
მედიკამენტს შეიძლება ჰქონდეს ძალიან განსხვავებული ეფექტი სხვადასხვა ქსოვილზე.

მაგალითად, ალკალოიდი პილოკარპინინეიროტრანსმიტერი აცეტილქოლინის მსგავსად, ის იწვევს ნაწლავის გლუვი კუნთების შეკუმშვას და ანელებს გულისცემას. ამ ფენომენის გათვალისწინებით, სამუელ ლენგლი (1852-1925) 1878 წელს, ალკალოიდების პილოკარპინისა და ატროპინის ზემოქმედების შესწავლაზე დაყრდნობით ნერწყვდენაზე, ვარაუდობს, რომ „არსებობს რეცეპტორული ნივთიერებები... რომლითაც ორივეს შეუძლია შექმნას ნაერთები. "

მოგვიანებით შიგნით 1905 გნიკოტინისა და კურარის ზემოქმედების შესწავლისას ჩონჩხის კუნთებზე, მან აღმოაჩინა, რომ ნიკოტინი იწვევს შეკუმშვას, როდესაც ის მოქმედებს კუნთების გარკვეულ მცირე უბნებზე. ლენგლიმ დაასკვნა, რომ ნიკოტინის "რეცეპტორული ნივთიერება" მდებარეობს ამ ადგილებში და რომ კურარი მოქმედებს ნიკოტინის რეცეპტორთან ურთიერთქმედების ბლოკირებით.

ითვლება, რომ პოლ ერლიხი(1854-1915) დამოუკიდებლად შეიმუშავეს რეცეპტორების თეორია, დააკვირდნენ, თუ რამდენი ორგანული საღებავი შერჩევით ღებავს უჯრედის სპეციფიკურ კომპონენტებს. 1885 წელს მან ივარაუდა, რომ უჯრედებს აქვთ „გვერდითი ჯაჭვები“, ანუ „რეცეპტორები“, რომლებთანაც წამლებსა და ტოქსინებს შეუძლიათ იმოქმედონ. ერლიხი ჯერ კიდევ ცნობილია თავისი იდეით "ჯადოსნური ტყვიის" შესახებ - ქიმიური ნაერთი, რომელიც წარმოიქმნება შერჩევითი ტოქსიკურობის, მაგალითად, ინფექციური აგენტის გამოსავლენად.

გარდა ამისა, ერლიხდარიშხანის სინთეზირებული ორგანული წარმოებულები, რომლებიც ადრე გამოიყენებოდა სამკურნალოდ. რეცეპტორების თეორიის შემუშავებისას, ერლიხმა პირველმა აჩვენა, რომ ალკალოიდების მოქმედების სწრაფი შექცევადობა მიუთითებს მყიფე (არაკოვალენტურ) ქიმიურ კავშირებზე წამალსა და რეცეპტორებს შორის.

უახლესი მიღწევები მოლეკულურ ბიოლოგიაშიგაამჟღავნოს წამალი-რეცეპტორის კავშირის ბუნება მოლეკულურ დონეზე. დღესდღეობით, რეცეპტორი გაგებულია, როგორც სპეციფიკური მოლეკულური სტრუქტურა, რომელიც მოქმედებს როგორც მოლეკულური სამიზნე შესაბამისი წამლების ჯგუფისთვის (ადრე, შემაკავშირებელი ცენტრი არ იყო განსაზღვრული მოლეკულური სამიზნისგან განცალკევებით და მთლიანი კომპლექსი ითვლებოდა რეცეპტორად). .

ამისთვის ნარკოტიკებიფერმენტებზე მოქმედებს, ფერმენტი არის მოლეკულური სამიზნე. რეცეპტორი არის ფერმენტის ნაწილი, რომელიც აკავშირებს პრეპარატს. წამლების უმრავლესობისთვის მოლეკულური სამიზნეებია ცილები, ნახშირწყლები, ლიპიდები და სხვა მაკრომოლეკულები, რომლებსაც მედიკამენტები მიზნად ისახავს. ამ პოზიციიდან მოლეკულური სამიზნეები უფრო ზუსტად არის იდენტიფიცირებული, ვიდრე სხვა რეცეპტორები.

რეცეპტორები დღესიდენტიფიცირებული და დახასიათებული მოლეკულური ბიოლოგიის მეთოდების გამოყენებით. ზოგიერთი სახის ნარკოტიკების მოქმედება მარტივია ახსნილი ადამიანის მოლეკულური სამიზნეების ჩართვის გარეშე. ამ ტიპის წამლებს მიეკუთვნება ანტაციდები (ბუფერები), რომლებიც ამცირებენ კუჭის მჟავიანობას, ფორმირების საფაღარათო საშუალებებს და კომპლექსურ აგენტებს. არსებობს ნივთიერებები, რომელთა მოქმედების მექანიზმი ხასიათდება მკაფიო ქიმიური სპეციფიკის არარსებობით. მთავარი მაგალითია აირისებრი და აქროლადი ზოგადი საანესთეზიო საშუალებები, ინერტული აირის ქსენონის ჩათვლით.

Ამისთვის ნარკოტიკებიშეკავშირების ადგილის ან ერთი მოლეკულური სამიზნის დადგენა პრაქტიკულად შეუძლებელია. თუმცა, მათი ფარმაკოლოგიური ეფექტები, სავარაუდოდ, გამოწვეულია მათი მოქმედებით მემბრანულ კომპონენტზე (მაგ., ძაბვაზე ან ლიგანდზე დამოკიდებული იონური არხები). ეს კომპონენტი საანესთეზიო საშუალებების მოლეკულური სამიზნეა.

ფარმაკოდინამიკა არის კლინიკური ფარმაკოლოგიის განყოფილება, რომელიც სწავლობს კლინიკურ პრაქტიკაში გამოყენებული წამლების მოქმედების მექანიზმებს, ბუნებას, სიძლიერესა და ხანგრძლივობას.

ნარკოტიკების ზემოქმედების გზები ადამიანის ორგანიზმზე

წამლების უმეტესობა, რეცეპტორებთან ან სხვა სამიზნე მოლეკულებთან შეკავშირებით, ქმნის „წამლის რეცეპტორების“ კომპლექსს, ხოლო გარკვეული ფიზიოლოგიური ან ბიოქიმიური პროცესები (ან მათი რაოდენობრივი ცვლილება) ხდება ადამიანის ორგანიზმში. ამ შემთხვევაში საუბრობენ ნარკოტიკების პირდაპირ მოქმედებაზე. პირდაპირი მოქმედების წამლის სტრუქტურა, როგორც წესი, ენდოგენური მედიატორის სტრუქტურის მსგავსია (თუმცა, როდესაც წამალი და შუამავალი ურთიერთქმედებენ რეცეპტორთან, ხშირად ფიქსირდება სხვადასხვა ეფექტი).

ნარკოტიკების ჯგუფები

მოხერხებულობისთვის ავიღოთ ენდოგენური შუამავლის ეფექტის მნიშვნელობა, რომელიც აკავშირებს რეცეპტორს, ერთის ტოლი. ამ ვარაუდზე დაფუძნებული ნარკოტიკების კლასიფიკაცია არსებობს.

აგონისტები არის მედიკამენტები, რომლებიც აკავშირებენ იმავე რეცეპტორებს, როგორც ენდოგენურ მედიატორებს. აგონისტები აწარმოებენ ეფექტს, რომელიც ტოლია ერთზე (ან ერთზე მეტს).

ანტაგონისტები - მედიკამენტები, რომლებიც აკავშირებენ იმავე რეცეპტორებს, როგორც ენდოგენურ მედიატორებს; არანაირი ეფექტი არ აქვთ (ამ შემთხვევაში „ნულოვან ეფექტზე“ საუბრობენ).

ნაწილობრივი აგონისტები ან ანტაგონისტი აგონისტები არის მედიკამენტები, რომლებიც აკავშირებენ იმავე რეცეპტორებს, როგორც ენდოგენურ მედიატორებს. რეცეპტორთან ნაწილობრივი აგონისტის ურთიერთქმედებისას დაფიქსირებული ეფექტი ყოველთვის არის ნულზე მეტი, მაგრამ ერთზე ნაკლები.

ყველა ბუნებრივი შუამავალი მათი რეცეპტორების აგონისტებია.

ხშირად აღინიშნება არაპირდაპირი ეფექტი, რომელიც მოიცავს სამიზნე მოლეკულების აქტივობის შეცვლას წამლების გავლენის ქვეშ (ამით გავლენას ახდენს სხვადასხვა მეტაბოლურ პროცესებზე).

წამლის სამიზნე მოლეკულები

წამალი უჯრედის კუთვნილ სამიზნე მოლეკულასთან (ან უჯრედგარე მდებარეობის) შეერთებით ცვლის მის ფუნქციურ სტატუსს, რაც იწვევს ორგანიზმის ფილოგენეტიკურად განსაზღვრული რეაქციების ზრდას, შემცირებას ან სტაბილიზაციას.

რეცეპტორები.

- მემბრანა (I, II და III ტიპის რეცეპტორები).

- უჯრედშიდა (IV ტიპის რეცეპტორები).

ციტოპლაზმური მემბრანის არარეცეპტორული სამიზნე მოლეკულები.

- ციტოპლაზმური იონური არხები.

- ციტოპლაზმური მემბრანის არასპეციფიკური ცილები და ლიპიდები.

იმუნოგლობულინის სამიზნე მოლეკულები.

ფერმენტები.

არაორგანული ნაერთები (მაგ. მარილმჟავა და ლითონები).

სამიზნე მოლეკულებს აქვთ კომპლემენტარულობა ენდოგენურ მედიატორებთან და შესაბამის წამლებთან, რაც შედგება იონური, ჰიდროფობიური, ნუკლეოფილური ან ელექტროფილური ფუნქციური ჯგუფების გარკვეულ სივრცულ მოწყობაში. ბევრ წამალს (1-ლი თაობის ანტიჰისტამინები, ტრიციკლური ანტიდეპრესანტები და ზოგიერთი სხვა) შეუძლია დაუკავშირდეს მორფოლოგიურად მსგავს, მაგრამ ფუნქციურად განსხვავებულ სამიზნე მოლეკულებს.

სამიზნე მოლეკულებთან წამლის ობლიგაციების სახეები

წამალსა და სამიზნე მოლეკულას შორის ყველაზე სუსტი ბმებია ვან დერ ვაალსის ბმები დიპოლური ურთიერთქმედების გამო; ყველაზე ხშირად, განისაზღვრება წამლისა და სამიზნე მოლეკულის ურთიერთქმედების სპეციფიკა. სტეროიდული პრეპარატებისთვის დამახასიათებელი ჰიდროფობიური ბმები უფრო ძლიერია. გლუკოკორტიკოსტეროიდული ჰორმონების ჰიდროფობიური თვისებები და პლაზმური მემბრანის ლიპიდური ორშერი საშუალებას აძლევს ასეთ პრეპარატებს ადვილად შეაღწიონ ციტოპლაზმური და უჯრედშორისი მემბრანების მეშვეობით უჯრედში და ბირთვში მათი რეცეპტორებისკენ. მეზობელი მოლეკულების წყალბადისა და ჟანგბადის ატომებს შორის წარმოიქმნება კიდევ უფრო ძლიერი წყალბადის ბმები. წყალბადის და Wonder Waals ობლიგაციები წარმოიქმნება მაშინ, როდესაც არსებობს კომპლემენტარულობა წამლებსა და სამიზნე მოლეკულებს შორის (მაგალითად, აგონისტს ან ანტაგონისტსა და რეცეპტორს შორის). მათი სიძლიერე საკმარისია წამალ-რეცეპტორული კომპლექსის ფორმირებისთვის.

ყველაზე ძლიერი ბმებია იონური და კოვალენტური. იონური ბმები, როგორც წესი, წარმოიქმნება ლითონის იონებსა და ძლიერი მჟავების (ანტაციდების) ნარჩენებს შორის პოლარიზაციის დროს. როდესაც პრეპარატი შერწყმულია რეცეპტორთან, წარმოიქმნება შეუქცევადი კოვალენტური ბმები. ანტაგონის-

შეუქცევადი მოქმედების მქონე თქვენ კოვალენტურად უკავშირდებით რეცეპტორებს. საკოორდინაციო კოვალენტური ბმების ფორმირებას დიდი მნიშვნელობა აქვს. სტაბილური ქელატური კომპლექსები (მაგალითად, წამლისა და მისი ანტიდოტის, უნიტოლი* დიგოქსინთან კომბინაცია) კოორდინაციის კოვალენტური ბმის მარტივი მოდელია. როდესაც კოვალენტური ბმა იქმნება, სამიზნე მოლეკულა ჩვეულებრივ გამორთულია. ეს ხსნის მუდმივი ფარმაკოლოგიური ეფექტის ფორმირებას (აცეტილსალიცილის მჟავას ანტითრომბოციტული ეფექტი არის მისი შეუქცევადი ურთიერთქმედების შედეგი თრომბოციტების ციკლოოქსიგენაზასთან), ასევე ზოგიერთი გვერდითი ეფექტების განვითარებას (აცეტილსალიცილის მჟავას წყლულოვანი ეფექტი წარმოქმნის შედეგია. განუყოფელი კავშირი ამ პრეპარატსა და კუჭის ლორწოვანი გარსის უჯრედების ციკლოოქსიგენაზას შორის).

არარეცეპტორული პლაზმური მემბრანის სამიზნე მოლეკულები

ინჰალაციური ანესთეზიისთვის გამოყენებული წამლები არის წამლების მაგალითი, რომლებიც აკავშირებენ პლაზმური მემბრანის არარეცეპტორულ სამიზნე მოლეკულებს. ინჰალაციური ანესთეზიის საშუალებები (ჰალოტანი, ენფლურანი *) არასპეციფიკურად უკავშირდება ცენტრალური ნეირონების პლაზმური მემბრანის ცილებს (იონურ არხებს) და ლიპიდებს. არსებობს მოსაზრება, რომ ასეთი შებოჭვის შედეგად წამლები არღვევენ იონური არხების (მათ შორის ნატრიუმის არხების) გამტარობას, რაც იწვევს მოქმედების პოტენციალის ზღურბლის ზრდას და მისი წარმოქმნის სიხშირის შემცირებას. ინჰალაციური ანესთეზიის საშუალებები, რომლებიც აკავშირებენ ცენტრალური ნეირონების მემბრანების ელემენტებს, იწვევენ მათი მოწესრიგებული სტრუქტურის შექცევად ცვლილებას. ეს ფაქტი დასტურდება ექსპერიმენტული კვლევებით: ანესთეზირებული ცხოველები სწრაფად გამოდიან ზოგადი ანესთეზიის მდგომარეობიდან ჰიპერბარულ კამერაში მოთავსებისას, სადაც აღდგება მემბრანის დარღვევები.

არარეცეპტორული პლაზმური სტრუქტურები (ძაბვით შეკრული ნატრიუმის არხები) ასევე ემსახურება როგორც სამიზნე მოლეკულებს ადგილობრივი ანესთეტიკებისთვის. მედიკამენტები, აქსონებისა და ცენტრალური ნეირონების ძაბვაზე დამოკიდებულ ნატრიუმის არხებთან შეკავშირებით, ბლოკავს არხებს და, ამრიგად, არღვევს მათ გამტარობას ნატრიუმის იონების მიმართ. შედეგად, ხდება უჯრედების დეპოლარიზაციის დარღვევა. ადგილობრივი ანესთეტიკების თერაპიული დოზები ბლოკავს პერიფერიული ნერვების გამტარობას და მათი ტოქსიკური რაოდენობა ასევე თრგუნავს ცენტრალურ ნეირონებს.

ზოგიერთ წამალს არ გააჩნია საკუთარი სამიზნე მოლეკულები. თუმცა, ეს პრეპარატები მოქმედებენ როგორც სუბსტრატები მრავალი მეტაბოლური რეაქციისთვის. არსებობს ნარკოტიკების "სუბსტრატის მოქმედების" კონცეფცია:

ისინი გამოიყენება სხეულისთვის აუცილებელი სხვადასხვა სუბსტრატების ნაკლებობის კომპენსაციისთვის (მაგალითად, ამინომჟავები, ვიტამინები, ვიტამინ-მინერალური კომპლექსები და გლუკოზა).

რეცეპტორები

რეცეპტორები არის ცილის მაკრომოლეკულები ან პოლიპეპტიდები, რომლებიც ხშირად შერწყმულია პოლისაქარიდის ტოტებთან და ცხიმოვანი მჟავების ნარჩენებთან (გლიკოპროტეინები, ლიპოპროტეინები). თითოეული წამალი შეიძლება შევადაროთ გასაღებს, რომელიც შეესაბამება მის საკეტს - მოცემული ნივთიერების სპეციფიკურ რეცეპტორს. თუმცა, რეცეპტორის მოლეკულის მხოლოდ ნაწილი, რომელსაც ეწოდება შებოჭვის ადგილი, წარმოადგენს გასაღების ხვრელს. პრეპარატი რეცეპტორთან შერწყმით აძლიერებს მასში კონფორმაციული ცვლილებების წარმოქმნას, რაც იწვევს ფუნქციურ ცვლილებებს რეცეპტორის მოლეკულის სხვა ნაწილებში.

ტიპიური რეცეპტორების ნიმუში მოიცავს ოთხ ეტაპს.

წამლების შეკავშირება რეცეპტორთან, რომელიც მდებარეობს უჯრედის ზედაპირზე (ან უჯრედშიდა).

LS-რეცეპტორული კომპლექსის ფორმირება და, შესაბამისად, რეცეპტორის კონფორმაციის ცვლილება.

სიგნალის გადაცემა LS-რეცეპტორების კომპლექსიდან უჯრედში სხვადასხვა ეფექტორული სისტემებით, რომლებიც აძლიერებენ და ინტერპრეტაციას უკეთებენ ამ სიგნალს მრავალჯერ.

ფიჭური პასუხი (სწრაფი და დაგვიანებული).

არსებობს რეცეპტორების ოთხი ფარმაკოლოგიურად მნიშვნელოვანი ტიპი.

რეცეპტორები არის იონური არხები.

G- პროტეინთან დაწყვილებული რეცეპტორები.

რეცეპტორები ტიროზინკინაზას აქტივობით.

უჯრედშიდა რეცეპტორები. მემბრანული რეცეპტორები

I, II და III ტიპის რეცეპტორები ჩაშენებულია პლაზმურ მემბრანაში - ტრანსმემბრანული ცილები უჯრედის მემბრანასთან მიმართებაში. IV ტიპის რეცეპტორები განლაგებულია უჯრედშიდა - ბირთვში და სხვა უჯრედულ სტრუქტურებში. გარდა ამისა, გამოიყოფა იმუნოგლობულინის რეცეპტორები, რომლებიც წარმოადგენენ გლიკოპროტეინის მაკრომოლეკულებს.

I ტიპის რეცეპტორებს აქვთ იონური არხების ფორმა და სტრუქტურა, აქვთ დამაკავშირებელი ადგილები კონკრეტული წამლის ან შუამავლისთვის, რომელიც იწვევს რეცეპტორის მიერ წარმოქმნილი იონური არხის გახსნას. I ტიპის რეცეპტორების ერთ-ერთი წარმომადგენელი, N-ქოლინერგული რეცეპტორი, არის გლიკოპროტეინი, რომელიც შედგება ხუთი ტრანსმემბრანული პოლიპეპტიდური ქვედანაყოფისგან. არსებობს ოთხი სახის ქვედანაყოფი - α, β, γ და δ ტიპი. გლიკოპროტეინი შეიცავს β, γ და δ ტიპების ერთ ქვედანაყოფს და

ორი α ქვედანაყოფი. ტრანსმემბრანულ პოლიპეპტიდულ ქვედანაყოფებს აქვთ მემბრანაში შეღწევადი ცილინდრების ფორმა და ვიწრო არხის გარშემო. თითოეული ტიპის ქვედანაყოფი აკოდირებს საკუთარ გენს (თუმცა, გენებს აქვთ მნიშვნელოვანი ჰომოლოგია). აცეტილქოლინის დამაკავშირებელი ადგილები განლაგებულია α-ქვეერთეულების „უჯრედგარე ბოლოებზე“. როდესაც პრეპარატი აკავშირებს ამ უბნებს, შეინიშნება კონფორმაციული ცვლილებები, რაც იწვევს არხის გაფართოებას და ნატრიუმის იონების გამტარობის გაადვილებას და, შესაბამისად, უჯრედის დეპოლარიზაციას.

I ტიპის რეცეპტორები, გარდა N-ქოლინერგული რეცეპტორებისა, ასევე მოიცავს GABA A-რეცეპტორებს, გლიცინის და გლუტამატის რეცეპტორებს.

G- პროტეინთან დაწყვილებული რეცეპტორები (ტიპი II) არის ყველაზე დიდი ჯგუფის რეცეპტორები, რომლებიც გვხვდება ადამიანის ორგანიზმში; ასრულებს მნიშვნელოვან ფუნქციებს. ნეიროტრანსმიტერების, ჰორმონების და წამლების უმეტესობა უკავშირდება II ტიპის რეცეპტორებს. ამ ტიპის ყველაზე გავრცელებულ უჯრედულ რეცეპტორებს მიეკუთვნება ვაზოპრესინი და ანგიოტენზინი, α-ადრენერგული რეცეპტორები, β-ადრენერგული რეცეპტორები და მ-ქოლინერგული რეცეპტორები, ოპიატები და დოფამინი, ადენოზინი, ჰისტამინი და მრავალი სხვა რეცეპტორები. ყველა ზემოთ ჩამოთვლილი რეცეპტორი არის წამლების სამიზნე, რომლებიც ქმნიან ფართო ფარმაკოლოგიურ ჯგუფებს.

მეორე ტიპის თითოეული რეცეპტორი არის პოლიპეპტიდური ჯაჭვი N-ბოლოთი (მდებარეობს უჯრედგარე გარემოში) და C-ბოლოთი (მდებარეობს ციტოპლაზმაში). ამ შემთხვევაში, რეცეპტორის პოლიპეპტიდური ჯაჭვი შვიდჯერ აღწევს უჯრედის პლაზმურ მემბრანაში (მას აქვს შვიდი ტრანსმემბრანული სეგმენტი). ამრიგად, II ტიპის რეცეპტორის სტრუქტურა შეიძლება შევადაროთ ძაფს, რომელიც მონაცვლეობით იკერებს ქსოვილს ორივე მხრიდან შვიდჯერ. მეორე ტიპის სხვადასხვა რეცეპტორების სპეციფიკა დამოკიდებულია არა მხოლოდ ამინომჟავების თანმიმდევრობაზე, არამედ "მარყუჟების" სიგრძეზე და თანაფარდობაზე, რომლებიც ამოიწურება გარედან და უჯრედში.

მეორე ტიპის რეცეპტორები ქმნიან კომპლექსებს მემბრანული G- პროტეინებით. G- პროტეინები შედგება სამი ქვედანაყოფისგან: α, β და γ. რეცეპტორის პრეპარატთან შეკავშირების შემდეგ წარმოიქმნება წამალ-რეცეპტორული კომპლექსი. შემდეგ რეცეპტორში ხდება კონფორმაციული ცვლილებები. G- პროტეინი, რომელიც აკავშირებს ერთი ან ორი ქვედანაყოფით თავის „სამიზნეებთან“, ააქტიურებს ან აფერხებს მათ. ადენილატ ციკლაზა, ფოსფოლიპაზა C, იონური არხები, ციკლური გუანოზინმონოფოსფატი (cGMP) -ფოსფოდიესტერაზა - G-პროტეინის სამიზნეები. როგორც წესი, გააქტიურებული ფერმენტები გადასცემენ და აძლიერებენ „სიგნალს“ მეორადი მესინჯერის სისტემების მეშვეობით.

ტიროზინკინაზას აქტივობის მქონე რეცეპტორები

ტიროზინკინაზას აქტივობის მქონე რეცეპტორები (ტიპი III) - რეცეპტორები პეპტიდური ჰორმონებისთვის, რომლებიც არეგულირებენ ზრდას, დიფერენციაციას და

განვითარება. პეპტიდურ ჰორმონებს მიეკუთვნება, მაგალითად, ინსულინი, ეპიდერმული ზრდის ფაქტორი, თრომბოციტების ზრდის ფაქტორი. როგორც წესი, რეცეპტორის შეერთება ჰორმონთან ააქტიურებს ტიროზინის პროტეინ კინაზას, რომელიც არის რეცეპტორის ციტოპლაზმური ნაწილი (დომენი). პროტეინ კინაზას სამიზნე არის რეცეპტორი ავტოფოსფორილირების უნარით. თითოეულ პოლიპეპტიდურ რეცეპტორს აქვს ერთი ტრანსმემბრანული სეგმენტი (დომენი).

თუმცა, როგორც კვლევებმა აჩვენა, არა ტიროზინის პროტეინ კინაზა, არამედ გუანილატ ციკლაზა, რომელიც ახორციელებს მეორადი მესინჯერის cGMP წარმოქმნას, ასრულებს წინაგულების ნატრიურეზული პეპტიდური რეცეპტორის ციტოპლაზმური დომენის ფუნქციებს.

უჯრედშიდა რეცეპტორები

უჯრედშიდა რეცეპტორები (ტიპი IV) მოიცავს რეცეპტორებს გლუკოკორტიკოსტეროიდების და ფარისებრი ჯირკვლის ჰორმონებისთვის, აგრეთვე რეტინოიდების და D ვიტამინის რეცეპტორებს. უჯრედშიდა რეცეპტორების ჯგუფში შედის რეცეპტორები, რომლებიც არ უკავშირდება პლაზმურ მემბრანას, ლოკალიზებულია უჯრედის ბირთვში (ეს არის მთავარი განსხვავება) .

უჯრედშიდა რეცეპტორები არის დნმ-ის დამაკავშირებელი ხსნადი პროტეინები, რომლებიც არეგულირებენ კონკრეტული გენების ტრანსკრიფციას. IV ტიპის თითოეული რეცეპტორი შედგება სამი დომენისაგან - ჰორმონის შემკვრელი, ცენტრალური და N-ტერმინალური (რეცეპტორის მოლეკულის N-ტერმინალის დომენი). ეს რეცეპტორები ხარისხობრივად და რაოდენობრივად არეგულირებენ თითოეული რეცეპტორისთვის სპეციფიკური გენების გარკვეული „კომპლექტის“ ტრანსკრიფციის დონეს და ასევე იწვევენ უჯრედის ბიოქიმიური და ფუნქციური სტატუსისა და მისი მეტაბოლური პროცესების ცვლილებას.

რეცეპტორული ეფექტორული სისტემები

არსებობს უჯრედში რეცეპტორების ფუნქციონირების დროს წარმოქმნილი სიგნალების გადაცემის სხვადასხვა გზა. სასიგნალო გზა დამოკიდებულია რეცეპტორის ტიპზე (ცხრილი 2-1).

ძირითადი მეორადი მესინჯერებია ციკლური ადენოზინმონოფოსფატი (cAMP), კალციუმის იონები, ინოზიტოლ ტრიფოსფატი და დიაცილგლიცეროლი.

იმუნოგლობულინები (იმუნოგლობულინის რეცეპტორები)

იმუნოგლობულინის რეცეპტორების დახმარებით უჯრედებს აქვთ ერთმანეთის ან ანტიგენების „ამოცნობის“ უნარი. რეცეპტორების ურთიერთქმედების შედეგად ხდება უჯრედის ადჰეზია უჯრედთან ან უჯრედის ანტიგენთან. ამ ტიპის რეცეპტორები ასევე შეიცავს ანტისხეულებს, რომლებიც თავისუფლად ცირკულირებენ უჯრედგარე სითხეებში და არ არიან დაკავშირებული უჯრედულ სტრუქტურებთან. ანტისხეულები, რომლებიც ანტიგენებს ასახელებენ შემდგომ ფაგოციტოზს, პასუხისმგებელნი არიან ჰუმორული იმუნიტეტის განვითარებაზე.

ცხრილი 2-1.რეცეპტორული ეფექტორული სისტემები

რეცეპტორის ტიპის რეცეპტორის მაგალითი სიგნალის გადაცემის მეთოდები

იმუნოგლობულინების ტიპი მოიცავს რეცეპტორებს, რომლებიც ასრულებენ "სიგნალიზაციის" ფუნქციას იმუნური პასუხის და იმუნური მეხსიერების სხვადასხვა ტიპისა და ფაზის ფორმირებაში.

იმუნოგლობულინის ტიპის რეცეპტორების (სუპეროჯახის) ძირითადი წარმომადგენლები.

ანტისხეულები - იმუნოგლობულინები (Ig).

T-უჯრედების რეცეპტორები.

MHC I და MHC II გლიკოპროტეინები (ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი- ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი).

უჯრედის ადჰეზიური გლიკოპროტეინები (მაგ. CD2, CD4 და CD8).

CD3 კომპლექსის ზოგიერთი პოლიპეპტიდური ჯაჭვი ასოცირდება T-უჯრედულ რეცეპტორებთან.

Fc რეცეპტორები განლაგებულია სხვადასხვა ტიპის ლეიკოციტებზე (ლიმფოციტები, მაკროფაგები, ნეიტროფილები).

იმუნოგლობულინის რეცეპტორების ფუნქციური და მორფოლოგიური იზოლაცია საშუალებას იძლევა გამოიყოს ისინი ცალკეულ ტიპებად.

ფერმენტები

ბევრი პრეპარატი, ფერმენტებთან შეკავშირებით, შექცევადად ან შეუქცევად თრგუნავს ან ააქტიურებს მათ. ამრიგად, ანტიქოლინესტერაზას აგენტები აძლიერებენ აცეტილქოლინის მოქმედებას ფერმენტის, აცეტილქოლინესტერაზას, ბლოკირებით, რომელიც ანადგურებს მას. კარბოანჰიდრაზას ინჰიბიტორები წარმოადგენს დიურეტიკების ჯგუფს, რომლებიც ირიბად (კარბოანჰიდრაზას გავლენით) ამცირებენ ნატრიუმის იონების რეაბსორბციას პროქსიმალურ მილაკებში. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები არის ციკლოოქსიგენაზას ინჰიბიტორები. თუმცა, აცეტილსალიცილის მჟავა, სხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებისგან განსხვავებით, შეუქცევადად ბლოკავს ციკლოოქსიგენაზას ფერმენტის მოლეკულაში სერინის (ამინომჟავის) ნარჩენების აცეტილირებით. არსებობს მონოამინ ოქსიდაზას (MAO) ინჰიბიტორების ორი თაობა. MAO ინჰიბიტორები - ანტიდეპრესანტების ჯგუფს მიეკუთვნება პრეპარატები. პირველი თაობის MAO ინჰიბიტორები (როგორიცაა ფენელზინი და იზოკარბოქსაზიდი) შეუქცევად ბლოკავს ფერმენტს, რომელიც აჟანგებს მონოამინებს, როგორიცაა ნორეპინეფრინი * და სეროტონინი (დეფიციტი გვხვდება დეპრესიაში). ახალი თაობის MAO ინჰიბიტორები (მაგ. მოკლობემიდი) აინჰიბირებს ფერმენტს შექცევადად; ამავე დროს, აღინიშნება გვერდითი ეფექტების (კერძოდ, „ტირამინის“ სინდრომის) ნაკლები სიმძიმე.

არაორგანული ნაერთები

არსებობს წამლები, რომლებიც სპეციალურად ანეიტრალებს ან აკავშირებს სხვადასხვა არაორგანული ნაერთების აქტიურ ფორმებს. ასე რომ, ანტაციდები ანეიტრალებს მარილმჟავას ჭარბი რაოდენობას კუჭის წვენში, ამცირებს

შაია მისი დამაზიანებელი ეფექტი კუჭისა და თორმეტგოჯა ნაწლავის ლორწოვან გარსზე.

ქელაციური ნივთიერებები (შელატაციური აგენტები) ერწყმის გარკვეულ ლითონებს ქიმიურად ინერტული რთული ნაერთების წარმოქმნით. ეს ეფექტი გამოიყენება სხვადასხვა ლითონების (დარიშხანი, ტყვია, რკინა, სპილენძი) შემცველი ნივთიერებების (დარიშხანი, ტყვია, რკინა, სპილენძი) მიღებით (ან ინჰალაციის) შედეგად გამოწვეული მოწამვლის სამკურნალოდ.

სამიზნე მოლეკულები, რომლებიც მდებარეობს უცხო ორგანიზმებზე

ანტიბაქტერიული, ანტიპროტოზოული, ანტიჰელმინთური, სოკოს საწინააღმდეგო და ანტივირუსული პრეპარატების მოქმედების მექანიზმები ძალიან მრავალფეროვანია. ანტიბაქტერიული პრეპარატების მიღება, როგორც წესი, იწვევს ბაქტერიული უჯრედის კედლის სინთეზის სხვადასხვა ეტაპების დარღვევას (მაგალითად, დეფექტური ცილების ან რნმ-ის სინთეზს ბაქტერიულ უჯრედში) ან სასიცოცხლო მნიშვნელობის შენარჩუნების სხვა მექანიზმების ცვლილებას. მიკროორგანიზმის აქტივობა. ინფექციური აგენტის ჩახშობა ან აღმოფხვრა არის მკურნალობის მთავარი მიზანი.

β-ლაქტამური ანტიბიოტიკების, გლიკოპეპტიდების და იზონიაზიდის ბაქტერიციდული მოქმედების მექანიზმი არის მიკროორგანიზმების უჯრედის კედლის სინთეზის სხვადასხვა სტადიის ბლოკადა. ყველა β-ლაქტამურ ანტიბიოტიკს (პენიცილინები, ცეფალოსპორინები, კარბაპენემები და მონობაქტამები) აქვს მოქმედების მსგავსი რეჟიმი. პენიცილინები აწარმოებენ ბაქტერიციდულ ეფექტს ბაქტერიების პენიცილინის დამაკავშირებელ ცილებთან შეკავშირებით (ისინი ფუნქციონირებენ როგორც ფერმენტები ბაქტერიული უჯრედის კედლის ძირითადი კომპონენტის - პეპტიდოგლიკანის სინთეზის ბოლო ეტაპზე). β-ლაქტამური ანტიბიოტიკების მოქმედების მექანიზმის საერთოა დაბრკოლებების შექმნა პეპტიდოგლიკანების პოლიმერულ ჯაჭვებს შორის პენტაგლიცინის ხიდების გამოყენებით (ანტიბაქტერიული პრეპარატების სტრუქტურის ნაწილი წააგავს D-ალანილ-D-ალანინ-პეპტიდურ ჯაჭვს. ბაქტერიული უჯრედის კედელი). გლიკოპეპტიდები (ვანკომიცინი და ტეიკოპლანინი *) სხვაგვარად აფერხებენ უჯრედის კედლის სინთეზს. ასე რომ, ვანკომიცინს აქვს ბაქტერიციდული მოქმედება, აერთიანებს პენტაპეპტიდის თავისუფალ კარბოქსილის ჯგუფს; ამრიგად, წარმოიქმნება სივრცითი დაბრკოლება

პეპტიდოგლიკანის კუდის გახანგრძლივება (გახანგრძლივება). იზონიაზიდი (ტუბერკულოზის საწინააღმდეგო პრეპარატი) აფერხებს მიკოლის მჟავების სინთეზს, მიკობაქტერიის უჯრედის კედლის სტრუქტურულ კომპონენტს.

პოლიმიქსინების ბაქტერიციდული მოქმედების მექანიზმი არის ბაქტერიების ციტოპლაზმური მემბრანის მთლიანობის დარღვევა.

ამინოგლიკოზიდები, ტეტრაციკლინები, მაკროლიდები და ქლორამფენიკოლი * თრგუნავს ბაქტერიული უჯრედის ცილის სინთეზს. ბაქტერიული რიბოსომები (50S ქვედანაყოფები და 30S ქვედანაყოფები) და ადამიანის რიბოსომები (6OS ქვედანაყოფები და 40S ქვედანაყოფები) განსხვავებული სტრუქტურა აქვთ. ამით აიხსნება სამკურნალო ნივთიერებების დასახელებული ჯგუფების შერჩევითი მოქმედება მიკროორგანიზმებზე. ამინოგლიკოზიდები და ტეტრაციკლინები უკავშირდებიან რიბოზომის 30S ქვეერთეულს და თრგუნავენ ამინოაცილის რნმ-ის შეკავშირებას ამ tRNA-ს A ადგილზე. გარდა ამისა, ამინოგლიკოზიდები აფერხებენ mRNA კითხვას ცილის სინთეზის ბლოკირებით. ლევომიცეტინი * ცვლის ტრანსპეპტიდაციის პროცესს (რიბოსომაზე მზარდი ამინომჟავების ჯაჭვის გადატანა P-ადგილიდან A-ადგილზე ახლად შემოტანილ tRNA ამინომჟავებამდე). მაკროლიდები უკავშირდებიან რიბოსომის 50S-ქვეერთეულს და აფერხებენ ტრანსლოკაციას (ამინომჟავების ჯაჭვის გადატანა A-ადგილიდან P-ადგილზე).

ქინოლონები და ფტორქინოლონები თრგუნავენ დნმ-ის გირაზებს (ტოპოიზომერაზა II და ტოპოიზომერაზა IV), ფერმენტები, რომლებიც ხელს უწყობენ ბაქტერიული დნმ-ის გადახვევას მისი ნორმალური ფუნქციონირებისთვის საჭირო სპირალში.

სულფონამიდები აინჰიბირებენ დიჰიდროპტეროატ სინთეტაზას, რითაც ბლოკავს პურინების და პირიმიდინების (დიჰიდროპტერიული და დიჰიდროფოლის მჟავები) წინამორბედების სინთეზს, რომლებიც საჭიროა დნმ-ისა და რნმ-ის კონსტრუქციისთვის. ტრიმეტოპრიმი აინჰიბირებს დიჰიდროფოლატ რედუქტაზას (ბაქტერიული ფერმენტისადმი მიდრეკილება ძალიან მაღალია), არღვევს ტეტრაჰიდროფოლის მჟავას (პურინების და პირიმიდინების წინამორბედი) წარმოქმნას დიჰიდროფოლისაგან. ასე რომ, სულფონამიდები და ტრიმეტოპრიმი მოქმედებენ სინერგიულად, ბლოკავენ ერთი და იგივე პროცესის სხვადასხვა ეტაპებს - პურინებისა და პირიმიდინების სინთეზს.

5-ნიტროიმიდაზოლებს (მეტრონიდაზოლი, ტინიდაზოლი) აქვთ შერჩევითი ბაქტერიციდული მოქმედება ბაქტერიების წინააღმდეგ, რომელთა ფერმენტულ სისტემებს შეუძლიათ შეამცირონ ნიტრო ჯგუფი. ამ პრეპარატების აქტიური შემცირებული ფორმები, რომლებიც არღვევენ დნმ-ის რეპლიკაციას და ცილების სინთეზს, აფერხებენ ქსოვილების სუნთქვას.

რიფამპიცინი (ტუბერკულოზის საწინააღმდეგო პრეპარატი) სპეციალურად აფერხებს რნმ-ს სინთეზს.

სოკოს საწინააღმდეგო და ანტივირუსულ საშუალებებს აქვთ გარკვეული მსგავსება მოქმედების მექანიზმში. იმიდაზოლისა და ტრიაზოლის წარმოებულები აფერხებენ ერგოსტეროლის, მთავარი სტრუქტურული კომპონენტის სინთეზს.

სოკოს უჯრედის კედლის წიაღში და მას უერთდება პოლიენის ანტიბაქტერიული საშუალებები (ამფოტერიცინი, ნისტატინი). ფლუციტოზინი (სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატი) ბლოკავს სოკოვანი დნმ-ის სინთეზს. ბევრი ანტივირუსული პრეპარატი (მაგალითად, აციკლოვირი, იდოქსურიდინი, ზიდოვუდინი - ნუკლეოზიდის ანალოგები) ასევე აფერხებს ვირუსული დნმ-ის სინთეზს და

ჰელმინთების ნეირომუსკულური სინაფსების N-ქოლინერგული რეცეპტორები არის ანტიჰელმინთური საშუალებების სამიზნე მოლეკულები, როგორიცაა პირანტელი და ლევამიზოლი. ამ რეცეპტორების სტიმულირება იწვევს ტოტალურ სპასტიკურ დამბლას.

წამლის მოქმედების ბუნება, ძალა და ხანგრძლივობა

წამალსა და სამიზნე მოლეკულას შორის ურთიერთქმედების ხანგრძლივობა, სიძლიერე და მეთოდი ახასიათებს ფარმაკოლოგიურ პასუხს (როგორც წესი, ეს გამოწვეულია პრეპარატის პირდაპირი მოქმედებით, ნაკლებად ხშირად - კონიუგირებული სისტემის ცვლილებით და მხოლოდ იზოლირებულად. შემთხვევები დაფიქსირდა რეფლექსური ფარმაკოლოგიური პასუხი).

წამლების ძირითად ეფექტად ითვლება ამ პაციენტის სამკურნალოდ გამოყენებული ნივთიერების ეფექტი. მოცემული პრეპარატის სხვა ფარმაკოლოგიურ ეფექტებს უწოდებენ უმნიშვნელო (ან უმნიშვნელო). პრეპარატის მიღებით გამოწვეული ფუნქციური დარღვევები განიხილება არასასურველ რეაქციებად (იხ. თავი 4 „ნარკოტიკების გვერდითი მოვლენები“). ერთი და იგივე ეფექტი ერთ შემთხვევაში შეიძლება იყოს მთავარი, მეორეში კი მეორეხარისხოვანი.

ნარკოტიკების განზოგადებული ან ადგილობრივი (ლოკალური) მოქმედებების გამოყოფა. ადგილობრივი ეფექტები შეინიშნება პერორალურად მიღებული მალამოების, ფხვნილების ან წამლების გამოყენებისას, რომლებიც არ შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში, ან, პირიქით, კარგად შეიწოვება, მაგრამ კონცენტრირებულია ერთ ორგანოში. უმეტეს შემთხვევაში, როდესაც წამლები შეაღწევს სხეულის ბიოლოგიურ სითხეებში, მისი ფარმაკოლოგიური ეფექტი შეიძლება ჩამოყალიბდეს სხეულის ნებისმიერ წერტილში.

მრავალი წამლის უნარი მონოთერაპიის დროს მოახდინოს უჯრედული მეტაბოლიზმის რეგულირების სხვადასხვა დონეზე და პროცესებზე ერთდროულად რამდენიმე ფუნქციურ სისტემასა თუ ორგანოში, ადასტურებს მათი ფარმაკოლოგიური ეფექტის პოლიმორფიზმს. მეორეს მხრივ, სამიზნეების ასეთი მრავალფეროვნება რეგულირების ყველა დონეზე ხსნის სხვადასხვა ქიმიური სტრუქტურის მქონე წამლების ერთსა და იმავე ფარმაკოლოგიურ ეფექტს.

მოლეკულების ქაოტური მოძრაობა საშუალებას აძლევს წამლებს იყოს გარკვეულ არეალთან ახლოს (რეცეპტორებისადმი მაღალი აფინურობით); ამავდროულად, სასურველი ეფექტი მიიღწევა წამლების დაბალი კონცენტრაციის დანიშვნითაც კი. პრეპარატის მოლეკულების კონცენტრაციის მატებასთან ერთად,

ისინი რეაგირებენ სხვა რეცეპტორების აქტიურ ცენტრებთან (რისთვისაც მათ ნაკლები მიდრეკილება აქვთ); შედეგად იზრდება ფარმაკოლოგიური ეფექტების რაოდენობა და ქრება მათი სელექციურობაც. მაგალითად, β1-ადრენერგული ბლოკატორები მცირე დოზებით თრგუნავენ მხოლოდ β1-ადრენერგულ რეცეპტორებს. თუმცა β 1-ადრენერგული ბლოკატორების დოზის მატებასთან ერთად მათი სელექციურობა ქრება, ხოლო ყველა β-ადრენერგული რეცეპტორის ბლოკადა აღინიშნება. მსგავსი სურათი შეინიშნება β-ადრენერგული აგონისტების დანიშვნისას. ამრიგად, წამლების დოზის მატებასთან ერთად, კლინიკური ეფექტის უმნიშვნელო მატებასთან ერთად, ყოველთვის ფიქსირდება გვერდითი ეფექტების რაოდენობის ზრდა და მნიშვნელოვნად.

წამლის მოქმედების ეფექტურობის პროგნოზირებისა და შეფასებისას მხედველობაში უნდა იქნას მიღებული სამიზნე მოლეკულის მდგომარეობა (როგორც ძირითად, ისე კონიუგირებულ სისტემაში). ხშირად, გვერდითი ეფექტების გავრცელება ძირითად მოქმედებაზე გამოწვეულია ფიზიოლოგიური ბალანსის დარღვევით დაავადების ბუნებით ან პაციენტის ინდივიდუალური მახასიათებლებით.

უფრო მეტიც, წამლებს შეუძლიათ შეცვალონ სამიზნე მოლეკულების მგრძნობელობა მათი სინთეზის ან დეგრადაციის სიჩქარის შეცვლით ან უჯრედშიდა ფაქტორების გავლენის ქვეშ სხვადასხვა სამიზნე მოდიფიკაციების წარმოქმნით - ეს ყველაფერი იწვევს ფარმაკოლოგიური პასუხის ცვლილებას.

ფარმაკოლოგიური ეფექტების მიხედვით, მედიკამენტები შეიძლება დაიყოს ორ ჯგუფად - სპეციფიკური და არასპეციფიკური ეფექტის მქონე ნივთიერებებად. არასპეციფიკური მოქმედების პრეპარატები მოიცავს წამლებს, რომლებიც იწვევენ ფარმაკოლოგიური ეფექტების ფართო სპექტრის განვითარებას ბიოლოგიური მხარდაჭერის სხვადასხვა სისტემებზე ზემოქმედებით. წამლების ამ ჯგუფში შედის, უპირველეს ყოვლისა, სუბსტრატის ნივთიერებები: ვიტამინის კომპლექსები, გლუკოზა და ამინომჟავები, მაკროელემენტები და მიკროელემენტები, აგრეთვე მცენარეული ადაპტოგენები (მაგალითად, ჟენშენი და ელეუტეროკოკები). მკაფიო საზღვრების არარსებობის გამო, რომელიც განსაზღვრავს ამ პრეპარატების ძირითად ფარმაკოლოგიურ ეფექტს, ისინი ინიშნება სხვადასხვა დაავადების მქონე პაციენტების დიდ რაოდენობაზე.

თუ პრეპარატი მოქმედებს (როგორც აგონისტი ან ანტაგონისტი) გარკვეული სისტემების რეცეპტორულ აპარატზე, მისი ეფექტი განიხილება როგორც სპეციფიკური. წამლების ამ ჯგუფში შედის ადრენერგული რეცეპტორების სხვადასხვა ქვეტიპის ანტაგონისტები და აგონისტები, ქოლინერგული რეცეპტორები და ა.შ. რეცეპტორების ორგანოთა განლაგება არ ახდენს გავლენას კონკრეტული მოქმედების მქონე წამლების მიერ წარმოებულ ეფექტზე. ამიტომ, მიუხედავად ამ პრეპარატების მოქმედების სპეციფიკისა, ფიქსირდება სხვადასხვა ფარმაკოლოგიური რეაქცია. ამრიგად, აცეტილქოლინი იწვევს ბრონქების, საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის გლუვი კუნთების შეკუმშვას და ზრდის სანერწყვე ჯირკვლების სეკრეციას. ატროპინს აქვს საპირისპირო ეფექტი. ამომრჩეველი -

წამლების მოქმედების სიძლიერე ან სელექციურობა აღინიშნება მხოლოდ მაშინ, როდესაც სისტემის აქტივობა იცვლება მხოლოდ მის გარკვეულ ნაწილში ან ერთ ორგანოში. მაგალითად, პროპრანოლოლი ბლოკავს სიმპათოადრენალური სისტემის ყველა β-ადრენერგულ რეცეპტორს. ატენოლოლი - შერჩევითი β 1 -ადრენერგული ბლოკატორი - ბლოკავს გულის მხოლოდ β 1 -ადრენერგულ რეცეპტორებს და არ მოქმედებს ბრონქების β 2 -ადრენერგულ რეცეპტორებზე (მცირე დოზების გამოყენებისას). სალბუტამოლი შერჩევით ასტიმულირებს ბრონქების β 2 -ადრენერგულ რეცეპტორებს, მცირე გავლენას ახდენს გულის β 1 -ადრენერგულ რეცეპტორებზე.

წამლის მოქმედების სელექციურობა (შერჩევითობა) - ნივთიერების უნარი დაგროვდეს ქსოვილში (დამოკიდებულია წამლების ფიზიკურ-ქიმიურ თვისებებზე) და გამოიღოს სასურველი ეფექტი. სელექციურობა განპირობებულია აგრეთვე განხილული მორფოლოგიური კავშირისადმი მიდრეკილებით (უჯრედის მემბრანის სტრუქტურის, უჯრედის მეტაბოლიზმის მახასიათებლების და ა.შ. გათვალისწინებით). შერჩევითი მოქმედების წამლების დიდი დოზები ყველაზე ხშირად გავლენას ახდენს მთელ სისტემაზე, მაგრამ იწვევს ფარმაკოლოგიურ პასუხს, რომელიც შეესაბამება პრეპარატის სპეციფიკურ მოქმედებას.

თუ რეცეპტორების დიდი ნაწილი ურთიერთქმედებს წამლებთან, მაშინ აღინიშნება ფარმაკოლოგიური ეფექტის სწრაფი დაწყება და მისი უფრო დიდი სიმძიმე. პროცესი ხდება მხოლოდ წამლის მაღალი აფინურობით (მის მოლეკულას შეიძლება ჰქონდეს ბუნებრივი აგონისტის მსგავსი სტრუქტურა). პრეპარატის აქტივობა და მისი მოქმედების ხანგრძლივობა უმეტეს შემთხვევაში პროპორციულია რეცეპტორთან კომპლექსის ფორმირებისა და დისოციაციის სიჩქარისა. წამლების განმეორებითი მიღებისას ზოგჯერ ფიქსირდება ეფექტის დაქვეითება (ტაქიფილაქსია), რადგან ყველა რეცეპტორი არ იყო გამოთავისუფლებული პრეპარატის წინა დოზიდან. ეფექტის სიმძიმის დაქვეითება ხდება რეცეპტორების დაქვეითების შემთხვევაშიც.

რეაქციები დაფიქსირებულია წამლის მიღების დროს

მოსალოდნელი ფარმაკოლოგიური პასუხი.

ჰიპერრეაქტიულობა - ორგანიზმის მომატებული მგრძნობელობა გამოყენებული პრეპარატის მიმართ. მაგალითად, როდესაც ორგანიზმი სენსიბილიზებულია პენიცილინების მიმართ, მათმა განმეორებითმა მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს მყისიერი ჰიპერმგრძნობელობის რეაქცია ან თუნდაც ანაფილაქსიური შოკის განვითარება.

ტოლერანტობა - მგრძნობელობის დაქვეითება გამოყენებული წამლის მიმართ. მაგალითად, β 2-ადრენომიმეტიკების უკონტროლო და გახანგრძლივებული გამოყენებისას იზრდება მათ მიმართ ტოლერანტობა და მცირდება ფარმაკოლოგიური ეფექტი.

იდიოსინკრაზია - ინდივიდუალური ჰიპერმგრძნობელობა (შეუწყნარებლობა) ამ პრეპარატის მიმართ. მაგალითად, იდიოსინკრაზიის მიზეზი შეიძლება იყოს გენეტიკურად განსაზღვრული ნაკლებობა

ფერმენტების არსებობა, რომლებიც მეტაბოლიზებენ ამ ნივთიერებას (იხ. თავი 7 "კლინიკური ფარმაკოგენეტიკა").

ტაქიფილაქსია არის სწრაფად განვითარებადი ტოლერანტობა. ზოგიერთ წამალს, მაგალითად, ნიტრატებს (მათი უწყვეტი და ხანგრძლივი გამოყენებისას), ტოლერანტობა განსაკუთრებით სწრაფად ვითარდება; ამ შემთხვევაში წამლის შეცვლა ხდება ან მისი დოზა იზრდება.

წამლის მოქმედების დროის შეფასებისას აუცილებელია გამოვყოთ ლატენტური პერიოდი, მაქსიმალური მოქმედება, ეფექტის შენარჩუნების დრო და შემდგომი ეფექტის დრო.

წამლების ლატენტური პერიოდის დრო, განსაკუთრებით გადაუდებელ სიტუაციებში, განსაზღვრავს მათ არჩევანს. ასე რომ, ზოგიერთ შემთხვევაში, ლატენტური პერიოდი წამებშია (ნიტროგლიცერინის სუბლინგვალური ფორმა), ზოგ შემთხვევაში - დღეები და კვირები (ამინოქინოლინი). ლატენტური პერიოდის ხანგრძლივობა შეიძლება გამოწვეული იყოს წამლების (ამინოქინოლინის) მუდმივი დაგროვებით მისი ექსპოზიციის ადგილზე. ხშირად, ლატენტური პერიოდის ხანგრძლივობა დამოკიდებულია მოქმედების შუამავლურ მექანიზმზე (β-ბლოკატორების ჰიპოტენზიური ეფექტი).

ეფექტის შენარჩუნების დრო არის ობიექტური ფაქტორი, რომელიც განსაზღვრავს მიღების სიხშირეს და ნარკოტიკების გამოყენების ხანგრძლივობას.

წამლების ფარმაკოლოგიური ეფექტების მიხედვით დაყოფისას აუცილებელია გავითვალისწინოთ, რომ მოქმედების სხვადასხვა მექანიზმი უდევს საფუძვლად ერთსა და იმავე სიმპტომს. ამის მაგალითია ისეთი წამლების ანტიჰიპერტენზიული მოქმედება, როგორიცაა შარდმდენები, β-ბლოკატორები, კალციუმის არხის ნელი ბლოკატორები (მოქმედების სხვადასხვა მექანიზმი იძლევა იგივე კლინიკურ ეფექტს). ეს ფაქტი მხედველობაში მიიღება მედიკამენტების ან მათი კომბინაციის არჩევისას ინდივიდუალური ფარმაკოთერაპიის ჩატარებისას.

არსებობს ფაქტორები, რომლებიც გავლენას ახდენენ ეფექტის დაწყების სიჩქარეზე, მის სიძლიერესა და ხანგრძლივობაზე სამკურნალო ნივთიერებების გამოყენებისას.

წამლის სიჩქარე, შეყვანის გზა და დოზა, რომელიც ურთიერთქმედებს რეცეპტორებთან. მაგალითად, 40 მგ ფუროსემიდის ინტრავენური გამანადგურებელი ინექცია იძლევა უფრო სწრაფ და გამოხატულ დიურეზულ ეფექტს, ვიდრე პრეპარატის 20 მგ ინტრავენურად შეყვანილი ან 40 მგ შარდმდენი პერორალურად მიღებული.

დაავადების მძიმე მიმდინარეობა და მასთან დაკავშირებული ორგანული დაზიანება ორგანოებისა და სისტემებისთვის. ასაკთან დაკავშირებული ასპექტები ასევე დიდ გავლენას ახდენს ძირითადი სისტემების ფუნქციურ მდგომარეობაზე.

გამოყენებული წამლების ურთიერთქმედება (იხ. თავი 5 „ნარკოტიკების ურთიერთქმედება“).

მნიშვნელოვანია ვიცოდეთ, რომ ზოგიერთი წამლის გამოყენება გამართლებულია მხოლოდ სისტემის ან სამიზნე მიმღებების საწყისი პათოლოგიური ცვლილების პირობებში. ასე რომ, სიცხის დამწევი საშუალებები (ანტიპირეტიკები) ამცირებენ ტემპერატურას მხოლოდ ცხელებით.