Hovedoppgaven til farmakodynamikk er å finne ut hvor og hvordan legemidler virker og forårsaker visse effekter. Takket være forbedringen av metodiske teknikker løses disse problemene ikke bare på systemisk og organ, men også på cellulære, subcellulære, molekylære og submolekylære nivåer. Så, for nevrotrope medisiner, er de strukturene i nervesystemet etablert, hvis synaptiske formasjoner har den høyeste følsomheten for disse forbindelsene. For stoffer som påvirker metabolismen, bestemmes lokaliseringen av enzymer i forskjellige vev, celler og subcellulære formasjoner, hvis aktivitet endres spesielt betydelig. I alle tilfeller snakker vi om de biologiske substratene - "mål" som stoffet interagerer med.

"Mål" for narkotika

Reseptorer, ionekanaler, enzymer, transportsystemer og gener tjener som "mål" for legemidler.

Reseptorer kalles aktive grupper av substratmakromolekyler som et stoff interagerer med. Det kalles reseptorer som sikrer manifestasjonen av virkningen av stoffer spesifikk.

Følgende 4 typer reseptorer skilles ut (fig.

I. Reseptorer som direkte styrer funksjonen til ionekanaler. Denne typen reseptorer direkte kombinert med ionekanaler inkluderer n-kolinerge reseptorer, GABAA-reseptorer, glutamatreseptorer.

II. Reseptorer koblet til effektoren gjennom systemet "G-proteiner - sekundære transmittere" eller "G-proteiner - ionekanaler". Slike reseptorer er tilgjengelige for mange hormoner og mediatorer (m-kolinerge reseptorer, adrenerge reseptorer).

III. Reseptorer som direkte kontrollerer funksjonen til et effektorenzym. De er direkte relatert til tyrosinkinase og regulerer proteinfosforylering. Insulinreseptorer, en rekke vekstfaktorer, er ordnet etter dette prinsippet.

IV. Reseptorer som kontrollerer DNA-transkripsjon. I motsetning til membranreseptorer av type I-III, er disse intracellulære reseptorer (løselige cytosoliske eller nukleære proteiner). Steroid- og skjoldbruskhormoner samhandler med slike reseptorer.

Med tanke på effekten av stoffer på postsynaptiske reseptorer, bør det bemerkes muligheten for allosterisk binding av stoffer av både endogen (for eksempel glycin) og eksogen (for eksempel benzodiazepin anxiolytika) opprinnelse. Allosterisk interaksjon med reseptoren fremkaller ikke et "signal". Det er imidlertid en modulering av hovedmediatoreffekten, som både kan forsterkes og svekkes. Opprettelsen av stoffer av denne typen åpner nye muligheter for å regulere funksjonene til sentralnervesystemet. Et trekk ved allosteriske nevromodulatorer er at de ikke har en direkte effekt på hovedmediatoroverføringen, men bare modifiserer den i ønsket retning.

Oppdagelsen av presynaptiske reseptorer spilte en viktig rolle i å forstå mekanismene for regulering av synaptisk overføring. Banene for homotrop autoregulering (virkningen av en frigjørende mediator på presynaptiske reseptorer av samme nerveende) og heterotropisk regulering (presynaptisk regulering på grunn av en annen mediator) for mediatorfrigjøring ble studert, noe som gjorde det mulig å revurdere egenskapene til virkning av mange stoffer. Denne informasjonen fungerte også som grunnlag for et målrettet søk etter en rekke medikamenter (for eksempel prazosin).

Affiniteten til et stoff for en reseptor, som fører til dannelsen av en kompleks "stoffreseptor" med den, er betegnet med begrepet "affinitet". Evnen til et stoff, når det interagerer med en reseptor, til å stimulere det og forårsake en eller annen effekt kalles indre aktivitet.

Figur 1. Typer molekylære mål for medikamentvirkning.

Et molekylært mål er et molekyl eller en molekylær sammenstilling som har et spesifikt bindingssted for en biologisk aktiv forbindelse. Det molekylære målet kan være membranproteiner som gjenkjenner hormoner eller nevrotransmittere (reseptorer), så vel som ionekanaler, nukleinsyrer, bærermolekyler eller enzymer. Som det kan sees fra figur 2, virker ikke alle medikamentforbindelser på reseptorer. De fleste legemidler må binde seg til et molekylært mål for å være effektive, men det finnes unntak. Allerede i de første studiene av medikamenters virkning på dyrevev på slutten av 1800-tallet. det ble klart at flertallet av PAV har en spesifikk effekt i visse vev, dvs. en forbindelse som har effekt på en type vev, kan ikke påvirke en annen; det samme stoffet kan ha helt forskjellige effekter på forskjellige vev. For eksempel forårsaker alkaloidet pilokarpin, som nevrotransmitteren acetylkolin, sammentrekning av glatt tarmmuskulatur og bremser hjertefrekvensen. I lys av disse fenomenene antydet Samuel Langley (1852-1925) i 1878, basert på en studie av effekten av alkaloidene pilokarpin og atropin på spyttutslipp, at "det er noen reseptorstoffer ... som begge kan danne forbindelser med. " Senere, i 1905, mens han studerte effekten av nikotin og curare på skjelettmuskulaturen, oppdaget han at nikotin induserer sammentrekninger når det virker på visse små områder av muskelen. Langley konkluderte med at "reseptorsubstansen" for nikotin er lokalisert på disse stedene, og at curare virker ved å blokkere interaksjonen mellom nikotin og reseptoren.

Figur 2. Effekt mot endogen agonist.

Dermed er det åpenbart at virkningen av noen forbindelser ikke så mye kan skyldes utviklingen av en biologisk respons på binding til et molekylært mål, men snarere et hinder for bindingen av en endogen ligand. Faktisk, hvis vi vurderer interaksjonen mellom liganden og reseptoren, kan det bemerkes at eksisterende medikamentforbindelser kan spille rollen som både en agonist og en antagonist. Figur 3 viser en mer detaljert klassifisering av ligander i forhold til effektene forårsaket av dem. Agonister er forskjellige i styrken og retningen til den fysiologiske responsen som fremkalles av dem. Denne klassifiseringen er ikke relatert til affiniteten til liganden og er kun basert på størrelsen på reseptorresponsen. Dermed kan følgende klasser av agonister skilles:

o Superagonist - en forbindelse som er i stand til å fremkalle en sterkere fysiologisk respons enn en endogen agonist.

o Full agonist - en forbindelse som fremkaller samme respons som en endogen agonist (f.eks. isoprenalin, β -adrenerg reseptoragonist).

o Hvis det er mindre respons, kalles forbindelsen en delvis agonist (for eksempel er aripiprazol en delvis agonist av dopamin- og serotoninreseptorer).

o Hvis reseptoren har en basal (konstitutiv) aktivitet, kan noen stoffer - inverse agonister - redusere den. Spesielt har omvendte agonister av GABAA-reseptorer anxiogene eller spasmogene effekter, men kan forbedre kognitive evner.

Tatt i betraktning bindingsmekanismen til liganden og reseptormolekylet, kan det sees at spesifisiteten og styrken til bindingen skyldes de strukturelle egenskapene til begge komponentene. Spesielt spilles en viktig rolle av det aktive sentrum av proteiner - en viss del av et proteinmolekyl, som regel, ligger i dens utdypning ("lomme"), dannet av aminosyreradikaler samlet på et bestemt romlig sted i løpet av dannelse av en tertiær struktur og i stand til komplementær binding til en ligand. I den lineære sekvensen til polypeptidkjeden kan radikalene som danner det aktive setet være lokalisert i betydelig avstand fra hverandre.

Den høye spesifisiteten til proteinbinding til liganden er gitt av komplementariteten til strukturen til det aktive sentrum av proteinet til strukturen til liganden. Komplementaritet forstås som romlig og kjemisk korrespondanse mellom interagerende molekyler. Liganden må være i stand til å gå inn og romlig sammenfalle med konformasjonen til det aktive stedet. Denne tilfeldigheten kan være ufullstendig, men på grunn av proteinets konformasjonslabilitet er det aktive senteret i stand til små endringer og er "tilpasset" til liganden. I tillegg må det oppstå bindinger mellom de funksjonelle gruppene i liganden og aminosyreradikalene som danner det aktive stedet, som holder liganden i det aktive stedet. Bindingene mellom liganden og det aktive sentrum av proteinet kan være både ikke-kovalente (ioniske, hydrogen, hydrofobe) og kovalente. Det aktive stedet til et protein er et sted som er relativt isolert fra det omkringliggende proteinmiljøet, dannet av aminosyrerester. I dette området danner hver rest, på grunn av sin individuelle størrelse og funksjonelle grupper, en "relieff" av det aktive senteret.

Kombinasjonen av slike aminosyrer til et enkelt funksjonelt kompleks endrer reaktiviteten til radikalene deres, akkurat som lyden av et musikkinstrument i et ensemble endres. Derfor kalles aminosyrerester som utgjør det aktive stedet ofte "ensemblet" av aminosyrer.

De unike egenskapene til det aktive senteret avhenger ikke bare av de kjemiske egenskapene til aminosyrene som danner det, men også av deres nøyaktige gjensidige orientering i rommet. Derfor kan selv mindre brudd på den generelle konformasjonen til et protein som et resultat av punktendringer i dets primære struktur eller miljøforhold føre til en endring i de kjemiske og funksjonelle egenskapene til radikalene som danner det aktive senteret, forstyrre bindingen av protein til liganden og dens funksjon. Under denaturering ødelegges det aktive sentrum av proteiner, og deres biologiske aktivitet går tapt.

Det aktive senteret er ofte dannet på en slik måte at tilgangen til vann til de funksjonelle gruppene til dets radikaler er begrenset; Det opprettes betingelser for binding av liganden til aminosyreradikaler.

I noen tilfeller er liganden festet til bare ett av atomene med en viss reaktivitet, for eksempel festingen av O 2 til jernet i myoglobin eller hemoglobin. Imidlertid bestemmes egenskapene til dette atomet til å selektivt samhandle med O 2 av egenskapene til radikalene som omgir jernatomet i temaet. Hem finnes også i andre proteiner som cytokromer. Funksjonen til jernatomet i cytokromer er imidlertid forskjellig, det fungerer som et mellomledd for overføring av elektroner fra et stoff til et annet, mens jern blir enten to- eller trivalent.

Ligand-proteinbindingsstedet er ofte lokalisert mellom domener. For eksempel har det proteolytiske enzymet trypsin, som er involvert i hydrolyse av peptidbindinger av matproteiner i tarmen, 2 domener atskilt med en rille. Den indre overflaten av sporet er dannet av aminosyreradikalene til disse domenene, som er lokalisert langt fra hverandre i polypeptidkjeden (Ser 177, His 40, Asp 85).

Ulike domener i et protein kan bevege seg i forhold til hverandre når de interagerer med en ligand, noe som letter proteinets videre funksjon. Som et eksempel kan du vurdere arbeidet med heksokinase, et enzym som katalyserer overføringen av en fosforrest fra ATP til et glukosemolekyl (under fosforyleringen). Det aktive stedet for heksokinase er lokalisert i kløften mellom de to domenene. Når heksokinase binder seg til glukose, nærmer de omkringliggende domenene seg hverandre, og substratet fanges, noe som letter dets videre fosforylering.

Hovedegenskapen til proteiner som ligger til grunn for deres funksjoner er selektiviteten til å binde spesifikke ligander til visse deler av proteinmolekylet.

Ligandklassifisering

· Ligander kan være uorganiske (ofte metallioner) og organiske stoffer, stoffer med lav molekylvekt og høy molekylvekt;

· Det er ligander som endrer sin kjemiske struktur når de er festet til proteinets aktive sentrum (endringer i substratet i enzymets aktive sentrum);

· Det er ligander som binder seg til proteinet bare i funksjonsøyeblikket (for eksempel O 2 transportert av hemoglobin), og ligander som hele tiden er assosiert med proteinet, som spiller en hjelperolle i funksjonen til proteiner (f.eks. jern, som er en del av hemoglobin).

I tilfeller hvor aminosyrerestene som danner det aktive senteret ikke kan sikre funksjonen til et gitt protein, kan ikke-proteinmolekyler feste seg til visse deler av det aktive senteret. Så i det aktive sentrum av mange enzymer er det et metallion (kofaktor) eller et organisk ikke-proteinmolekyl (koenzym). Ikke-proteindelen, som er tett bundet til det aktive senteret av proteinet og er nødvendig for dets funksjon, kalles "prostatagruppen". Myoglobin, hemoglobin og cytokromer har en protesegruppe i det aktive senteret - hem som inneholder jern.

Sammenføyningen av protomerer i et oligomert protein er et eksempel på interaksjonen av høymolekylære ligander. Hver protomer, koblet til andre protomerer, fungerer som en ligand for dem, akkurat som de tjener for den.

Noen ganger endrer festingen av en ligand proteinets konformasjon, noe som resulterer i dannelse av et bindingssted med andre ligander. For eksempel får proteinet calmodulin, etter binding til fire Ca 2+ -ioner på spesifikke steder, evnen til å interagere med noen enzymer, og endre deres aktivitet.

Et viktig konsept i teorien om interaksjon mellom en ligand og et aktivt senter av et biologisk mål er "komplementaritet". Enzymets aktive senter må på en bestemt måte tilsvare liganden, noe som gjenspeiles i noen krav til substratet.

Figur 3. Skjema for interaksjon mellom ligand og molekylært mål.

For eksempel forventes det at for en vellykket interaksjon er det nødvendig å matche størrelsene på det aktive senteret og liganden (se posisjon 2 i figur 3), noe som gjør det mulig å øke spesifisiteten til interaksjonen og beskytte den aktive senter fra åpenbart uegnede underlag. Samtidig, når det "aktive sentrum-ligand"-komplekset vises, er følgende typer interaksjoner mulige:

· Van der Waals-bindinger (posisjon 1, figur 3), forårsaket av fluktuasjoner av elektronskyer rundt motsatt polariserte naboatomer;

· Elektrostatiske interaksjoner (posisjon 3, figur 3), som oppstår mellom motsatt ladede grupper;

· Hydrofobe interaksjoner (posisjon 4, figur 3) på grunn av gjensidig tiltrekning av ikke-polare overflater;

· Hydrogenbindinger (posisjon 5, figur 3), som oppstår mellom et mobilt hydrogenatom og elektronegative atomer av fluor, nitrogen eller oksygen.

Til tross for den relativt lave styrken til de beskrevne interaksjonene (sammenlignet med kovalente bindinger), bør man ikke undervurdere deres betydning, noe som gjenspeiles i økningen i bindingsaffiniteten.

Oppsummerer det ovenfor, kan det bemerkes at prosessen med binding av en ligand og et molekylært mål er en svært spesifikk prosess, kontrollert av både størrelsen på liganden og dens struktur, noe som gjør det mulig å sikre selektiviteten til interaksjonen. Likevel er en interaksjon mellom et protein og et substrat som ikke er karakteristisk for det mulig (såkalt kompetitiv inhibering), som kommer til uttrykk ved binding til et aktivt sete med en lignende, men ikke mål, ligand. Det skal bemerkes at kompetitiv hemming er mulig både in vivo (hemming av malonat av enzymet succinatdehydrogenase, inhibering av fumarathydratase av pyromellitinsyre) og kunstig, under legemiddeladministrering (hemming av monoaminoksidase av iproniazid, nialamid, hemming av dihydropteroanilamidase-mycinamyntamidase strukturhemming av angiotensin-konverterende enzym av kaptopril, enalapril).

Dermed er det mulig å målrettet endre aktiviteten til mange molekylære systemer ved å bruke syntetiske forbindelser med en struktur som ligner på naturlige substrater.

Imidlertid kan en overfladisk forståelse av mekanismene for interaksjon mellom ligander og molekylære mål være ekstremt farlig og ofte føre til tragiske konsekvenser. Den mest kjente saken kan betraktes som den såkalte. "Thalidomide -tragedie", som førte til fødselen av tusenvis av barn med medfødte misdannelser på grunn av inntak av en utilstrekkelig studert stoffforbindelse thalidomid av gravide kvinner.

Forelesning 3. Grunnleggende spørsmål om farmakodynamikk

Lokal og resorberende virkning av legemidler

Virkningen av et stoff, som manifesterer seg på applikasjonsstedet, kalles lokal. For eksempel belegger omsluttende midler slimhinnen, og forhindrer irritasjon av de afferente nerveendene. Imidlertid observeres en virkelig lokal effekt svært sjelden, siden stoffer enten kan absorberes delvis eller ha en reflekseffekt.

Virkningen av et stoff som utvikler seg etter absorpsjon og inntreden i den generelle blodstrømmen, og deretter inn i vevet, kalles resorptiv. Den resorptive effekten avhenger av administrasjonsveien for stoffet og dets evne til å trenge inn i biologiske barrierer.

Med lokal og resorptiv virkning har legemidler enten en direkte eller reflekseffekt. Den direkte effekten realiseres på stedet for direkte kontakt mellom stoffet og vevet. Med en reflekseffekt påvirker stoffer ekstero- eller interoreseptorer, derfor manifesteres effekten av en endring i tilstanden til enten de tilsvarende nervesentrene eller utøvende organer. Så bruken av sennepsplaster i patologien til åndedrettsorganene forbedrer deres trofisme refleksivt (gjennom hudens eksteroreseptorer).

Hovedoppgaven farmakodynamikk- å finne ut hvor og hvordan rusmidler virker, forårsaker visse effekter, det vil si å etablere målene som legemidler samhandler med.

Reseptorer, ionekanaler, enzymer, transportsystemer og gener fungerer som mål for legemidler. Reseptorer kalles aktive grupper av substratmakromolekyler som et stoff interagerer med. Reseptorene som gir manifestasjonen av virkningen av et stoff kalles spesifikke.

Det er 4 typer reseptorer:

§ reseptorer som direkte kontrollerer funksjonen til ionekanaler (H-kolinerge reseptorer, GABAA-reseptorer);

§ reseptorer koblet til effektoren gjennom systemet "G-proteiner-sekundære transmittere" eller "G-proteiner-ionekanaler". Slike reseptorer er tilgjengelige for mange hormoner og mediatorer (M-kolinerge reseptorer, adrenerge reseptorer);

§ reseptorer som direkte kontrollerer funksjonen til effektorenzymet. De er direkte relatert til tyrosinkinase og regulerer fosforylering av proteiner (insulinreseptorer);

§ reseptorer for DNA -transkripsjon. Dette er intracellulære reseptorer. Steroid- og skjoldbruskhormoner samhandler med dem.

Affiniteten til et stoff for en reseptor, som fører til dannelsen av en kompleks "stoffreseptor" med den, er betegnet med begrepet "affinitet". Evnen til et stoff, når det samhandler med en spesifikk reseptor, til å stimulere det og forårsake en eller annen effekt kalles indre aktivitet.

Mål er et molekyl med et bindingssted for et medikament. Dette molekylet kan inneholde membranproteiner som gjenkjenner hormoner eller nevrotransmittere (reseptorer), så vel som ionekanaler, nukleinsyrer, bærermolekyler eller enzymer. Men ikke alle legemidler virker på reseptorer.

De fleste medisiner må binde seg til et molekylært mål for å ha effekt, men det finnes unntak. Allerede i de første studiene av medikamenters effekt på dyrevev på slutten av 1800-tallet. det ble klart at de fleste medikamenter har en spesifikk effekt i visse vev, dvs.:

Et medikament som virker på en type vev fungerer kanskje ikke på en annen;
et medikament kan ha svært forskjellige effekter på forskjellige vev.

For eksempel alkaloid pilokarpin I likhet med nevrotransmitteren acetylkolin, forårsaker den sammentrekning av glatt tarmmuskulatur og bremser hjertefrekvensen. I lys av disse fenomenene antydet Samuel Langley (1852-1925) i 1878, basert på en studie av effekten av alkaloidene pilokarpin og atropin på spyttutslipp, at "det er noen reseptorstoffer ... som begge kan danne forbindelser med. "

Senere i 1905 g Mens han studerte effekten av nikotin og curare på skjelettmuskulaturen, fant han at nikotin induserer sammentrekninger når det virker på visse små områder av muskelen. Langley konkluderte med at "reseptorsubstansen" for nikotin er lokalisert på disse stedene, og at curare virker ved å blokkere interaksjonen mellom nikotin og reseptoren.

Det er trodd at Paul Ehrlich(1854-1915) utviklet uavhengig teorien om reseptorer, og observerte hvor mange organiske fargestoffer som selektivt farger spesifikke komponenter i cellen. I 1885 foreslo han at celler har "sidekjeder", eller "reseptorer", som medisiner eller giftstoffer kan binde seg til for å virke. Ehrlich er fortsatt kjent for sin idé om en "magisk kule" - en kjemisk forbindelse dannet for å oppdage selektiv toksisitet, for eksempel et smittestoff.

I tillegg, Ehrlich syntetiserte organiske derivater av arsen, som tidligere ble brukt i behandling. Ehrlich utviklet teorien om reseptorer og var den første som viste at den raske reversibiliteten av virkningen av alkaloider indikerer skjøre (ikke-kovalente) kjemiske bindinger mellom stoffet og reseptorene.

Nylige fremskritt innen molekylærbiologi avsløre naturen til medikament-reseptorbindingen på molekylært nivå. I dag forstås en reseptor som en spesifikk molekylstruktur som fungerer som et molekylært mål for en gruppe tilsvarende legemidler (tidligere ble ikke bindingssenteret definert separat fra det molekylære målet, og hele komplekset som helhet ble betraktet som en reseptor ).

Til narkotika som virker på enzymer, er et enzym et molekylært mål. Reseptoren er den delen av enzymet som binder seg til stoffet. For de fleste medisiner er molekylære mål proteiner, karbohydrater, lipider og andre makromolekyler som stoffene retter seg mot. Fra denne posisjonen identifiseres molekylære mål mer nøyaktig enn andre reseptorer.

Reseptorer i dag identifisert og karakterisert ved hjelp av molekylærbiologiske metoder. Noen typer medikamenter kan lett forklares uten å involvere menneskelige molekylære mål. Disse typer medikamenter inkluderer antacida (buffere) som reduserer magesyre, formdannende avføringsmidler og kompleksdannende midler. Det er stoffer hvis virkningsmekanisme er preget av fravær av klar kjemisk spesifisitet. Et godt eksempel er gassformige og flyktige generelle anestetika, inkludert xenon i inert gass.

For disse narkotika det er praktisk talt umulig å bestemme et bindingssted eller et enkelt molekylært mål. Imidlertid er deres farmakologiske effekter sannsynligvis på grunn av deres virkning på en membrankomponent (f.eks. Spennings- eller ligandavhengige ionekanaler). Denne komponenten er et molekylært mål for anestetika.

Farmakodynamikk er en del av klinisk farmakologi som studerer virkningsmekanismene, arten, styrken og varigheten av de farmakologiske effektene av legemidler som brukes i klinisk praksis.

Måter for narkotikaeksponering for menneskekroppen

De fleste medikamenter, ved å binde seg til reseptorer eller andre målmolekyler, danner et "medikamentreseptor"-kompleks, mens visse fysiologiske eller biokjemiske prosesser (eller deres kvantitative endringer) utløses i menneskekroppen. I dette tilfellet snakker de om direkte handling av narkotika. Strukturen til et direktevirkende medikament er som regel lik strukturen til en endogen mediator (men når et medikament og en mediator interagerer med en reseptor, registreres ofte ulike effekter).

Legemiddelgrupper

For enkelhets skyld, la oss ta verdien av effekten av den endogene mediatoren som binder seg til reseptoren, lik en. Det er en legemiddelklassifisering basert på denne antagelsen.

Agonister er legemidler som binder seg til de samme reseptorene som endogene mediatorer. Agonister produserer en effekt lik en (eller større enn en).

Antagonister - legemidler som binder seg til de samme reseptorene som endogene mediatorer; har ingen effekt (i dette tilfellet snakker de om "null effekt").

Partielle agonister eller antagonistagonister er legemidler som binder seg til de samme reseptorene som endogene mediatorer. Effekten registrert når en delvis agonist interagerer med en reseptor er alltid større enn null, men mindre enn en.

Alle naturlige mediatorer er agonister for deres reseptorer.

Ofte noteres en indirekte effekt, som består i å endre aktiviteten til målmolekyler under påvirkning av medikamenter (og dermed påvirke ulike metabolske prosesser).

Medikamentmålmolekyler

Et medikament, ved å binde seg til et målmolekyl som tilhører en celle (eller lokalisert ekstracellulært), modifiserer dens funksjonelle status, noe som fører til en økning, reduksjon eller stabilisering av fylogenetisk bestemte reaksjoner av organismen.

Reseptorer.

- Membran (reseptorer av type I, II og III).

- Intracellulært (type IV reseptorer).

Ikke-reseptormålmolekyler i den cytoplasmatiske membranen.

- Cytoplasmatiske ionekanaler.

- Uspesifikke proteiner og lipider i den cytoplasmatiske membranen.

Immunoglobulinmålmolekyler.

Enzymer.

Uorganiske forbindelser (f.eks. Saltsyre og metaller).

Målmolekyler har komplementaritet til endogene mediatorer og tilsvarende legemidler, som består i et visst romlig arrangement av ioniske, hydrofobe, nukleofile eller elektrofile funksjonelle grupper. Mange legemidler (1. generasjon antihistaminer, trisykliske antidepressiva og noen andre) kan binde seg til morfologisk lignende, men funksjonelt forskjellige målmolekyler.

Typer medikamentbindinger med målmolekyler

De svakeste bindingene mellom stoffet og målmolekylet er van der Waals -bindinger på grunn av dipolinteraksjoner; oftest bestemmes spesifisiteten til interaksjonen mellom medikamentet og målmolekylet. De hydrofobe bindingene som er karakteristiske for steroidmedisiner er sterkere. De hydrofobe egenskapene til glukokortikosteroidhormoner og lipid-dobbeltlaget i plasmamembranen gjør at slike medikamenter lett kan trenge gjennom cytoplasmatiske og intracellulære membraner inn i cellen og kjernen til deres reseptorer. Enda sterkere hydrogenbindinger dannes mellom hydrogen- og oksygenatomene til nabomolekylene. Hydrogen- og Wonder Waals -bindinger oppstår når det er komplementaritet mellom legemidler og målmolekyler (for eksempel mellom en agonist eller antagonist og en reseptor). Deres styrke er tilstrekkelig for dannelsen av medikamentreseptorkomplekset.

De sterkeste bindingene er ioniske og kovalente. Ioniske bindinger dannes som regel mellom metallioner og rester av sterke syrer (antacida) under polarisering. Når et medikament kombineres med en reseptor, oppstår det irreversible kovalente bindinger. Antagonis-

du med irreversibel virkning binder seg kovalent til reseptorer. Dannelsen av kovalente koordinasjonsbindinger er av stor betydning. Stabile chelatkomplekser (for eksempel kombinasjonen av et medikament og dets motgift, unitiol * med digoksin) er en enkel modell av en kovalent koordinasjonsbinding. Når en kovalent binding dannes, blir målmolekylet vanligvis slått av. Dette forklarer dannelsen av en vedvarende farmakologisk effekt (antiplatelet -effekten av acetylsalisylsyre er resultatet av dets irreversible interaksjon med blodplatecyklooksygenase), samt utvikling av noen bivirkninger (den ulcerogene effekten av acetylsalisylsyre er en konsekvens av dannelsen av en uløselig forbindelse mellom dette legemidlet og cyklooksygenase av cellene i mageslimhinnen).

Ikke-reseptor plasmamembranmålmolekyler

Legemidler som brukes til inhalasjonsanestesi er et eksempel på legemidler som binder seg til ikke-reseptormålmolekyler i plasmamembranen. Midler for inhalasjonsanestesi (halotan, enfluran *) binder seg ikke spesifikt til proteiner (ionekanaler) og lipider i plasmamembranen til sentrale nevroner. Det er en oppfatning at som et resultat av slik binding, forstyrrer medisiner ledningsevnen til ionekanaler (inkludert natriumkanaler), noe som fører til en økning i terskelen for handlingspotensialet og en reduksjon i hyppigheten av dens forekomst. Midler for inhalasjonsanestesi, som forbinder med elementene i membranene til sentrale nevroner, forårsaker en reversibel endring i deres ordnede struktur. Dette faktum bekreftes av eksperimentelle studier: bedøvede dyr kommer raskt ut av tilstanden til generell anestesi når de plasseres i et hyperbarisk kammer, hvor membranforstyrrelser gjenopprettes.

Ikke-reseptorplasmastrukturer (spenningsstyrte natriumkanaler) tjener også som målmolekyler for lokalbedøvelse. Medikamentene, ved å binde seg til de spenningsavhengige natriumkanalene til aksoner og sentrale nevroner, blokkerer kanalene, og forstyrrer dermed deres ledningsevne for natriumioner. Som et resultat er det et brudd på celledepolarisering. Terapeutiske doser av lokalbedøvelse blokkerer ledningen av perifere nerver, og deres giftige mengder hemmer også de sentrale nevronene.

Noen legemidler mangler egne målmolekyler. Imidlertid fungerer disse stoffene som substrater for mange metabolske reaksjoner. Det er et begrep om "substratvirkning" av legemidler:

de brukes til å kompensere for mangelen på forskjellige substrater som er nødvendige for kroppen (for eksempel aminosyrer, vitaminer, vitamin-mineralkomplekser og glukose).

Reseptorer

Reseptorer er proteinmakromolekyler eller polypeptider, ofte kombinert med polysakkaridgrener og rester av fettsyrer (glykoproteiner, lipoproteiner). Hvert medikament kan sammenlignes med en nøkkel som matcher låsen - en spesifikk reseptor for et gitt stoff. Imidlertid representerer bare en del av reseptormolekylet, kalt bindingsstedet, nøkkelhullet. Medikamentet, i kombinasjon med reseptoren, potenserer dannelsen av konformasjonsendringer i den, noe som fører til funksjonelle endringer i andre deler av reseptormolekylet.

Et typisk reseptormønster inkluderer fire stadier.

Binding av legemidler til en reseptor lokalisert på celleoverflaten (eller intracellulært).

Dannelse av LS-reseptorkomplekset og følgelig en endring i konformasjonen av reseptoren.

Signaltransmisjon fra LS-reseptorkomplekset til cellen gjennom forskjellige effektorsystemer som forsterker og tolker dette signalet mange ganger.

Cellulær respons (rask og forsinket).

Det er fire farmakologisk signifikante typer reseptorer.

Reseptorer er ionekanaler.

G-proteinkoblede reseptorer.

Reseptorer med tyrosinkinaseaktivitet.

Intracellulære reseptorer. Membranreseptorer

Reseptorer av type I, II og III er bygget inn i plasmamembranen - transmembranproteiner i forhold til cellemembranen. Type IV-reseptorer er lokalisert intracellulært - i kjernen og andre subcellulære strukturer. I tillegg utskilles immunglobulinreseptorer, som er glykoproteinmakromolekyler.

Type I-reseptorer har form og struktur som ionekanaler, har steder for binding til et spesifikt medikament eller mediator som induserer åpningen av ionekanalen dannet av reseptoren. En av representantene for type I-reseptorer, den N-kolinerge reseptoren, er et glykoprotein som består av fem transmembrane polypeptidunderenheter. Det er fire typer underenheter - α, β, γ og δ type. Glykoproteinet inneholder en underenhet av β-, γ- og δ-typer og

to α-underenheter. Transmembrane polypeptidunderenheter har form av sylindre som penetrerer membranen og omgir en smal kanal. Hver type underenhet koder for sitt eget gen (genene har imidlertid betydelig homologi). Acetylkolinbindingsseter er lokalisert i de "ekstracellulære endene" av α-underenhetene. Når stoffet binder seg til disse stedene, observeres konformasjonsendringer, noe som fører til utvidelse av kanalen og tilrettelegging av konduktiviteten til natriumioner, og følgelig til depolarisering av cellen.

Type I-reseptorer, i tillegg til den N-kolinerge reseptoren, inkluderer også GABAA-reseptorene, glycin- og glutamatreseptorene.

G-proteinkoblede reseptorer (type II) er den største gruppen av reseptorer som finnes i menneskekroppen; utføre viktige funksjoner. De fleste nevrotransmittere, hormoner og legemidler binder seg til type II-reseptorer. De mest utbredte cellulære reseptorene av denne typen inkluderer vasopressin og angiotensin, α-adrenerge reseptorer, β-adrenerge reseptorer og m-kolinerge reseptorer, opiat og dopamin, adenosin, histamin og mange andre reseptorer. Alle de ovennevnte reseptorene er mål for legemidler som utgjør omfattende farmakologiske grupper.

Hver reseptor av den andre typen er en polypeptidkjede med en N-terminal (plassert i det ekstracellulære miljøet) og en C-terminal (plassert i cytoplasma). I dette tilfellet gjennomsyrer polypeptidkjeden til reseptoren plasmamembranen i cellen syv ganger (den har syv transmembransegmenter). Dermed kan strukturen til type II-reseptoren sammenlignes med en tråd som vekselvis syr vev på begge sider syv ganger. Spesifisiteten til forskjellige reseptorer av den andre typen avhenger ikke bare av aminosyresekvensen, men også av lengden og forholdet mellom "løkker" som stikker utover og inn i cellen.

Reseptorer av den andre typen danner komplekser med membran-G-proteiner. G-proteiner er sammensatt av tre underenheter: α, β og γ. Etter binding av reseptoren til stoffet, dannes stoff-reseptorkomplekset. Deretter oppstår konformasjonsendringer i reseptoren. G-protein, som bindes av en eller to underenheter med sine "mål", aktiverer eller hemmer dem. Adenylatcyklase, fosfolipase C, ionekanaler, syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) -fosfodiesterase - G-proteinmål. Vanligvis sender og forsterker aktiverte enzymer et "signal" gjennom sekundære messenger -systemer.

Reseptorer med tyrosinkinaseaktivitet

Reseptorer med tyrosinkinaseaktivitet (type III) - reseptorer for peptidhormoner som regulerer vekst, differensiering og

utvikling. Peptidhormoner inkluderer for eksempel insulin, epidermal vekstfaktor, blodplatevekstfaktor. Vanligvis aktiverer binding av en reseptor til et hormon tyrosinproteinkinase, som er den cytoplasmatiske delen (domenet) av reseptoren. Målet for proteinkinase er en reseptor med evne til autofosforylering. Hver polypeptidreseptor har ett transmembransegment (domene).

Imidlertid, som studier har vist, utfører ikke tyrosinproteinkinase, men guanylatcyklase, som katalyserer dannelsen av en sekundær messenger cGMP, funksjonene til det cytoplasmatiske domenet til den atriale natriuretiske peptidreseptoren.

Intracellulære reseptorer

Intracellulære reseptorer (type IV) inkluderer reseptorer for glukokortikosteroider og thyreoideahormoner, samt reseptorer for retinoider og vitamin D. Gruppen av intracellulære reseptorer inkluderer reseptorer som ikke er assosiert med plasmamembranen, lokalisert inne i cellekjernen (dette er hovedforskjellen) .

Intracellulære reseptorer er løselige DNA-bindende proteiner som regulerer transkripsjonen av spesifikke gener. Hver type IV-reseptor består av tre domener-hormonbindende, sentrale og N-terminale (domenet til N-terminalen i reseptormolekylet). Disse reseptorene regulerer kvalitativt og kvantitativt nivået av transkripsjon av et visst "sett" av gener som er spesifikke for hver reseptor, og forårsaker også en modifikasjon av den biokjemiske og funksjonelle statusen til cellen og dens metabolske prosesser.

Reseptoreffektorsystemer

Det er forskjellige måter å overføre signaler som dannes under funksjonen til reseptorer til cellen. Signalveien avhenger av typen reseptor (tabell 2-1).

De viktigste sekundære budbringere er syklisk adenosinmonofosfat (cAMP), kalsiumioner, inositoltrifosfat og diacylglycerol.

Immunoglobuliner (immunoglobulinreseptorer)

Ved hjelp av immunglobulinreseptorer har celler evnen til å "gjenkjenne" hverandre eller antigener. Som et resultat av interaksjonen mellom reseptorer oppstår adhesjon av en celle til en celle eller en celle til et antigen. Denne typen reseptorer inkluderer også antistoffer som sirkulerer fritt i ekstracellulære væsker og ikke er assosiert med cellulære strukturer. Antistoffer, "merker" antigener for påfølgende fagocytose, er ansvarlige for utviklingen av humoral immunitet.

Tabell 2-1. Reseptoreffektorsystemer

Reseptortype Eksempel på reseptor Signaloverføringsmetoder

Typen immunglobuliner inkluderer reseptorer som utfører funksjonen "signalering" i dannelsen av ulike typer og faser av immunresponsen og immunminnet.

De viktigste representantene for immunoglobulin-type reseptorer (superfamilie).

Antistoffer - immunglobuliner (Ig).

T-celle reseptorer.

MHC I og MHC II glykoproteiner (Major Histocompatibility Complex- det viktigste histokompatibilitetskomplekset).

Celleadhesjonsglykoproteiner (f.eks. CD2, CD4 og CD8).

Noen polypeptidkjeder av CD3-komplekset assosiert med T-cellereseptorer.

Fc-reseptorer lokalisert på forskjellige typer leukocytter (lymfocytter, makrofager, nøytrofiler).

Den funksjonelle og morfologiske isolasjonen av immunglobulinreseptorer gjør at de kan skilles ut i en egen type.

Enzymer

Mange legemidler, ved å binde seg til enzymer, hemmer eller aktiverer dem reversibelt eller irreversibelt. Således forbedrer antikolinesterasemidlene virkningen av acetylkolin ved å blokkere enzymet som bryter det ned, acetylkolinesterase. Karbonanhydrasehemmere er en gruppe diuretika som indirekte (under påvirkning av karbonsyreanhydrase) reduserer reabsorpsjonen av natriumioner i de proksimale tubuli. NSAID er cyklooksygenasehemmere. Acetylsalisylsyre, i motsetning til andre NSAID, blokkerer imidlertid cyklooksygenase irreversibelt ved å acetylere serin (aminosyre) restene i enzymmolekylet. Det er to generasjoner av monoaminoksidase (MAO)-hemmere. MAO-hemmere - legemidler som tilhører gruppen antidepressiva. Førstegenerasjons MAO-hemmere (som fenelzin og isokarboksazid) blokkerer irreversibelt enzymet som oksiderer monoaminer som noradrenalin* og serotonin (mangler finnes ved depresjon). En ny generasjon MAO-hemmere (f.eks. moklobemid) hemmer enzymet reversibelt; samtidig noteres mindre alvorlighetsgrad av bivirkninger (spesielt "tyramin"-syndrom).

Uorganiske forbindelser

Det finnes legemidler som spesifikt nøytraliserer eller binder aktive former av ulike uorganiske forbindelser. Så syrenøytraliserende midler nøytraliserer overskuddet av saltsyre i magesaft, reduserer

shaya sin skadelige effekt på slimhinnen i magen og tolvfingertarmen.

Chelaterende midler (chelateringsmidler) kombineres med visse metaller for å danne kjemisk inerte komplekse forbindelser. Denne effekten brukes til behandling av forgiftning forårsaket av inntak (eller innånding) av stoffer som inneholder forskjellige metaller (arsen, bly, jern, kobber).

Målmolekyler lokalisert på fremmede organismer

Virkningsmekanismene til antibakterielle, antiprotozoale, anthelmintiske, antifungale og antivirale legemidler er svært forskjellige. Å ta antibakterielle legemidler fører som regel til forstyrrelse av ulike stadier av syntesen av bakteriecelleveggen (for eksempel til syntese av defekte proteiner eller RNA i en bakteriecelle) eller til en endring i andre mekanismer for å opprettholde det vitale aktiviteten til mikroorganismen. Undertrykkelse eller utryddelse av smittestoffet er hovedmålet med behandlingen.

Mekanismen for den bakteriedrepende virkningen av β-laktamantibiotika, glykopeptider og isoniazid er blokkeringen av ulike stadier av syntesen av celleveggen til mikroorganismer. Alle β-laktamantibiotika (penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer og monobaktamer) har en lignende virkemåte. Penicilliner produserer en bakteriedrepende effekt ved å binde seg til de penicillinbindende proteinene til bakterier (de fungerer som enzymer i sluttfasen av syntesen av hovedkomponenten i bakteriecelleveggen - peptidoglykan). Felles for virkningsmekanismen for β-laktamantibiotika er å skape hindringer for dannelse av bindinger mellom polymerkjeder av peptidoglykaner ved bruk av pentaglycinbroer (en del av strukturen til antibakterielle legemidler ligner D-alanyl-D-alanin-peptidkjeden til bakteriecelleveggen). Glykopeptider (vankomycin og teikoplanin *) forstyrrer celleveggsyntesen på en annen måte. Så vankomycin har en bakteriedrepende effekt, og kombinerer med den frie karboksylgruppen til pentapeptidet; dermed oppstår en romlig hindring

forlengelse (forlengelse) av peptidoglykanhalen. Isoniazid (anti-tuberkulosemedisin) hemmer syntesen av mykolsyrer, en strukturell komponent i den mykobakterielle celleveggen.

Mekanismen for den bakteriedrepende virkningen til polymyxiner er å forstyrre integriteten til den cytoplasmatiske membranen til bakterier.

Aminoglykosider, tetracykliner, makrolider og kloramfenikol * hemmer syntesen av bakterieceller. Bakterielle ribosomer (50S -underenheter og 30S -underenheter) og humane ribosomer (6OS -underenheter og 40S -underenheter) har forskjellige strukturer. Dette forklarer den selektive effekten av de navngitte gruppene medisinske stoffer på mikroorganismer. Aminoglykosider og tetracykliner binder seg til 30S-underenheten til ribosomet og hemmer bindingen av aminoacyl-tRNA til A-stedet til dette tRNA. I tillegg forstyrrer aminoglykosider mRNA -lesing ved å blokkere proteinsyntese. Levomycetin * endrer prosessen med transpeptidasjon (overføring av den voksende aminosyrekjeden på ribosomet fra P-stedet til A-stedet til de nylig bragte tRNA-aminosyrene). Makrolider binder seg til 50S-underenheten til ribosomet og hemmer translokasjonsprosessen (overføring av aminosyrekjeden fra A-stedet til P-stedet).

Kinoloner og fluorokinoloner hemmer DNA-gyraser (topoisomerase II og topoisomerase IV) - enzymer som hjelper til med å vri bakteriell DNA til en spiral, som er nødvendig for normal funksjon.

Sulfonamider hemmer dihydropteroatsyntetase, og blokkerer derved syntesen av forløpere av puriner og pyrimidiner (dihydropteriske og dihydrofolsyrer) som kreves for konstruksjon av DNA og RNA. Trimetoprim hemmer dihydrofolatreduktase (affiniteten til det bakterielle enzymet er svært høy), og forstyrrer dannelsen av tetrahydrofolsyre (en forløper for puriner og pyrimidiner) fra dihydrofolsyre. Så sulfonamider og trimetoprim virker i synergi, og blokkerer forskjellige stadier av den samme prosessen - syntesen av puriner og pyrimidiner.

5-Nitroimidazoler (metronidazol, tinidazol) har en selektiv bakteriedrepende effekt mot bakterier hvis enzymsystemer er i stand til å redusere nitrogruppen. De aktive reduserte formene av disse stoffene, forstyrrer DNA-replikasjon og proteinsyntese, hemmer vevsånding.

Rifampicin (et legemiddel mot tuberkulose) hemmer spesifikt RNA-syntese.

Soppdrepende og antivirale midler har noen likheter i deres virkningsmekanismer. Derivater av imidazol og triazol hemmer syntesen av ergosterol - den viktigste strukturelle komponenten

nenten av soppcelleveggen, og antibakterielle polyenmedisiner (amfotericin, nystatin) binder seg til den. Flucytosin (antifungalt stoff) blokkerer syntesen av sopp-DNA. Mange antivirale legemidler (for eksempel acyclovir, idoxuridin, zidovudine - nukleosidanaloger) hemmer også syntesen av viralt DNA og

N-kolinerge reseptorer av nevromuskulære synapser av helminths er målmolekyler av antihelmintiske legemidler som pyrantel og levamisol. Stimulering av disse reseptorene forårsaker total spastisk lammelse.

Arten, styrken og varigheten av stoffets virkning

Varigheten, styrken og metoden for interaksjon mellom stoffet og målmolekylet karakteriserer den farmakologiske responsen (som regel er den forårsaket av den direkte virkningen av stoffet, sjeldnere - av en endring i det konjugerte systemet, og bare i isolert tilfeller er en refleksfarmakologisk respons registrert).

Hovedeffekten av legemidler anses å være effekten av stoffet som brukes i behandlingen av denne pasienten. Andre farmakologiske effekter av det aktuelle legemidlet kalles mindre (eller mindre). Funksjonsforstyrrelser forårsaket av inntak av legemidlet anses som bivirkninger (se kapittel 4 "Bivirkninger av legemidler"). En og samme effekt i ett tilfelle kan være den viktigste, og i det andre kan det være sekundært.

Tildel generaliserte eller lokale (lokale) handlinger av narkotika. Lokale effekter observeres ved bruk av salver, pulver eller medisiner tatt oralt, ikke absorbert i mage -tarmkanalen, eller omvendt godt absorbert, men konsentrert i ett organ. I de fleste tilfeller, når medikamenter trenger inn i biologiske kroppsvæsker, kan dens farmakologiske effekt dannes hvor som helst i kroppen.

Mange legemidlers evne til under monoterapi å påvirke ulike reguleringsnivåer og prosesser for cellulær metabolisme samtidig i flere funksjonelle systemer eller organer, viser polymorfismen av deres farmakologiske effekt. På den annen side forklarer et så stort utvalg av mål på alle reguleringsnivåer den samme farmakologiske effekten av legemidler med forskjellige kjemiske strukturer.

Kaotisk bevegelse av molekyler gjør at medikamenter kan være nær et bestemt område (med høy affinitet for reseptorer); i dette tilfellet oppnås den ønskede effekten selv med utnevnelse av lave konsentrasjoner av legemidler. Med en økning i konsentrasjonen av legemiddelmolekyler,

de reagerer med de aktive sentrene til andre reseptorer (som de har mindre affinitet for); som et resultat øker antallet farmakologiske effekter, og deres selektivitet forsvinner også. For eksempel hemmer β 1 -adrenerge blokkere i små doser bare β 1 -adrenerge reseptorer. Men med en økning i dosen av β 1 -adrenerge blokkere, forsvinner deres selektivitet, mens en blokkering av alle β-adrenerge reseptorer noteres. Et lignende bilde er observert ved utnevnelse av β-adrenerge agonister. Således, med en økning i dosen av legemidler, sammen med en liten økning i den kliniske effekten, registreres det alltid en økning i antall bivirkninger, og det er betydelig.

Tilstanden til målmolekylet (både i hoved- og i det konjugerte systemet) må tas i betraktning når du forutsier og vurderer effektiviteten av medikamentvirkningen. Ofte er overvekt av bivirkninger over hovedhandlingen på grunn av et brudd på den fysiologiske balansen på grunn av sykdommens natur eller pasientens individuelle egenskaper.

Videre kan legemidler i seg selv endre følsomheten til målmolekyler ved å variere hastigheten på deres syntese eller nedbrytning eller ved å indusere dannelsen av forskjellige målmodifikasjoner under påvirkning av intracellulære faktorer - alt dette fører til en endring i den farmakologiske responsen.

I henhold til de farmakologiske effektene kan legemidler deles inn i to grupper - stoffer med spesifikke og uspesifikke effekter. Legemidler med uspesifikk virkning inkluderer legemidler som forårsaker utvikling av et bredt spekter av farmakologiske effekter ved å påvirke ulike systemer for biologisk støtte. Denne gruppen medikamenter inkluderer først og fremst substratstoffer: vitaminkomplekser, glukose og aminosyrer, makronæringsstoffer og sporstoffer, samt planteadaptogener (for eksempel ginseng og eleutherococcus). På grunn av mangelen på klare grenser som bestemmer den viktigste farmakologiske effekten av disse legemidlene, foreskrives de til et stort antall pasienter med ulike sykdommer.

Hvis et medikament virker (som en agonist eller antagonist) på reseptorapparatet til visse systemer, anses dets virkning som spesifikk. Denne gruppen medikamenter inkluderer antagonister og agonister av forskjellige undertyper av adrenerge reseptorer, kolinerge reseptorer, etc. Orgelplasseringen til reseptorene påvirker ikke effekten produsert av legemidler med en spesifikk virkning. Derfor, til tross for spesifisiteten til virkningen av disse legemidlene, registreres forskjellige farmakologiske responser. Acetylkolin forårsaker således sammentrekning av de glatte musklene i bronkiene, fordøyelseskanalen, og øker utskillelsen av spyttkjertlene. Atropin har motsatt effekt. Velger-

ness eller selektivitet av virkningen av legemidler noteres bare når aktiviteten til systemet endres bare i en viss del av det eller i ett organ. For eksempel blokkerer propranolol alle β-adrenerge reseptorer i det sympathoadrenale systemet. Atenolol - en selektiv β 1 -adrenerge blokkerer - blokkerer bare β 1 -adrenerge reseptorer i hjertet og påvirker ikke β 2 -adrenerge reseptorer i bronkiene (ved bruk av små doser). Salbutamol stimulerer selektivt β 2 -adrenerge reseptorer i bronkiene, og har en liten effekt på β 1 -adrenerge reseptorer i hjertet.

Selektivitet (selektivitet) av medikamentvirkning - evnen til et stoff til å akkumulere i vev (avhengig av legemidlers fysisk-kjemiske egenskaper) og produsere ønsket effekt. Selektivitet skyldes også affiniteten for den betraktede morfologiske koblingen (som tar hensyn til strukturen til cellemembranen, egenskapene til cellemetabolisme, etc.). Store doser av selektivt virkende medikamenter påvirker oftest hele systemet, men forårsaker en farmakologisk respons som tilsvarer den spesifikke virkningen av legemidlet.

Hvis hoveddelen av reseptorene interagerer med legemidler, blir den farmakologiske effekten og dens større alvorlighetsgrad raskt påbegynt. Prosessen skjer bare med høy affinitet til stoffet (molekylet kan ha en struktur som ligner på en naturlig agonist). Aktiviteten til stoffet og varigheten av dets virkning er i de fleste tilfeller proporsjonal med hastigheten på dannelse og dissosiasjon av komplekset med reseptoren. Ved gjentatt administrering av legemidler registreres noen ganger en reduksjon i effekten (takyfylakse), fordi ikke alle reseptorer ble frigjort fra den forrige dosen av legemidlet. En reduksjon i alvorlighetsgraden av effekten oppstår også ved uttømming av reseptorer.

Reaksjoner registrert under legemiddeladministrasjon

Den forventede farmakologiske responsen.

Hyperreaktivitet - økt følsomhet i kroppen til stoffet som brukes. For eksempel, når kroppen er sensibilisert med penicilliner, kan gjentatt administrering av dem føre til en umiddelbar overfølsomhetsreaksjon eller til og med til utvikling av anafylaktisk sjokk.

Toleranse - en reduksjon i følsomhet for stoffet som brukes. For eksempel, med ukontrollert og langvarig bruk av β 2 -adrenometika, øker toleransen for dem, og den farmakologiske effekten avtar.

Eiendommelighet - individuell overfølsomhet (intoleranse) overfor dette stoffet. For eksempel kan årsaken til idiosynkrasi være en genetisk betinget mangel på

tilstedeværelsen av enzymer som metaboliserer dette stoffet (se kapittel 7 "Klinisk farmakogenetikk").

Takyfylakse er en raskt utviklende toleranse. For noen medikamenter, for eksempel mot nitrater (med deres kontinuerlige og langvarige bruk), utvikler toleranse spesielt raskt; i dette tilfellet erstattes stoffet eller dosen økes.

Når du evaluerer tidspunktet for medikamentets virkning, er det nødvendig å fremheve latensperioden, maksimal virkning, retensjonstid for effekten og ettervirkningstiden.

Tidspunktet for den latente perioden med narkotika, spesielt i presserende situasjoner, bestemmer deres valg. Så i noen tilfeller er latensperioden sekunder (sublingual form for nitroglyserin), i andre - dager og uker (aminokinolin). Varigheten av den latente perioden kan skyldes konstant akkumulering av legemidler (aminokinolin) på eksponeringsstedet. Ofte avhenger varigheten av den latente perioden av den medierte virkningsmekanismen (den hypotensive effekten av β-blokkere).

Retensjonstiden for effekten er en objektiv faktor som bestemmer administreringsfrekvensen og varigheten av legemiddelbruken.

Ved å dele legemidler i henhold til deres farmakologiske effekter, er det nødvendig å ta hensyn til at forskjellige virkningsmekanismer ligger til grunn for det samme symptomet. Et eksempel er den antihypertensive effekten av legemidler som diuretika, β-blokkere, langsomme kalsiumkanalblokkere (ulike virkningsmekanismer gir samme kliniske effekt). Dette faktum tas i betraktning når du velger medisiner eller kombinasjonen deres når du utfører individuell farmakoterapi.

Det er faktorer som påvirker hastigheten på virkningen, dens styrke og varighet ved bruk av medisinske stoffer.

Hastigheten, administrasjonsveien og dosen av legemidlet som interagerer med reseptoren. For eksempel gir en intravenøs jet-injeksjon på 40 mg furosemid en raskere og mer uttalt vanndrivende effekt enn 20 mg av legemidlet injisert intravenøst ​​eller 40 mg av et vanndrivende middel tatt gjennom munnen.

Alvorlig sykdomsforløp og tilhørende organisk skade på organer og systemer. Aldersrelaterte aspekter har også stor innflytelse på funksjonstilstanden til hovedsystemene.

Interaksjon av legemidlene som brukes (se kapittel 5 "Legemiddelinteraksjoner").

Det er viktig å vite at bruken av noen medikamenter bare er berettiget under betingelse av en innledende patologisk endring i systemet eller målakseptorene. Så febernedsettende legemidler (antipyretika) reduserer temperaturen bare med feber.