În 2005, al II-lea Congres al Nefrologilor din Ucraina a aprobat termenii „boală cronică de rinichi” (CKD) pentru pacienții adulți și „boală cronică de rinichi” pentru copii. Acești termeni sunt colectivi și similari cu conceptele de boală coronariană (CHD) și boala pulmonară cronică nespecifică.

D.D. Ivanov, Departamentul de Nefrologie, Academia Națională de Învățământ Postuniversitar numită după P.L. Shupika

Actualitatea introducerii lor în nefrologie se datorează necesității de a indica evoluția progresivă a bolii renale care durează mai mult de 3 luni sau însoțită inițial de o scădere a funcției renale.

Etapele CKD în conformitate cu rata de filtrare glomerulară (RFG), calculată pe baza determinării nivelului creatininei din sânge, sunt prezentate în Tabelul 1. Trebuie remarcat faptul că formulele de calcul al RFG (C-G, MDRD) exclud posibilitatea detectării hiperfiltrației, care se observă în stadiile incipiente ale disfuncției renale și este considerată compensare funcțională. De exemplu, hiperfiltrarea este caracteristică primei etape a nefropatiei diabetice și este diagnosticată prin scintigrafie renală sau testul tradițional Robert-Tareev.

Creșterea anuală a numărului de pacienți cu insuficiență renală cronică (IRC) dializați - IRC stadiul 5. este de aproximativ 100 de persoane la 1 milion de populație (60-150). În același timp, există de aproximativ 100 de ori mai mulți pacienți cu toate gradele de CKD. De exemplu, există date despre prevalența CKD în Marea Britanie din studiul NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerized Assessment) (Tabelul 2).

Dacă se suspectează CKD, ghidurile NKF KDOQI recomandă:

determinați nivelul creatininei din sânge pentru calcularea ulterioară a RFG;
analizează urina pentru albuminurie.

Aceste recomandări se bazează pe faptul că cel mai adesea CKD este însoțită de o scădere a RFG și prezența microalbuminuriei. Conform rezultatelor studiului NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey), 20% dintre persoanele cu diabet zaharat si 43% dintre pacientii cu hipertensiune arteriala in absenta proteinuriei au un RFG mai mic de 30 ml/min. 20% dintre pacienții diabetici și 14,2% dintre persoanele hipertensive nediabetice au un RFG mai mic de 60 ml/min, iar numărul acestor pacienți crește odată cu vârsta. Rezultatele studiului indică faptul că adevărata prevalență a CKD este semnificativ mai mare. În acest caz, indicația de trimitere a pacientului către un nefrolog este un nivel al creatininei de 133-177 mmol / l (sau RFG mai mic de 60 ml / min).

Pentru a determina stadiul CKD, se recomandă utilizarea derivatului nivelului creatininei din sânge, și anume RFG calculat. Utilizarea GFR mai degrabă decât a creatininei serice are o serie de motive. Relația dintre concentrația creatininei și RFG este neliniară; prin urmare, în stadiile incipiente ale CKD, cu niveluri ale creatininei serice foarte asemănătoare, valorile RFG pot diferi aproape de două ori (figura). În acest sens, RFG ar trebui considerat ca un indicator mult mai sensibil al stării funcționale a rinichilor.

În nefrologie, au fost formulate o serie de principii care sunt respectate în tratamentul pacienților cu BRC:

Atingerea tensiunii arteriale țintă<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут .
Nu există un nivel țintă de proteinurie, acesta ar trebui să fie minim sau absent. Perioada de reducere a proteinuriei la jumătate nu trebuie să depășească 6 luni (J. Redon, 2006).
Atingerea nivelului țintă al tensiunii arteriale și eliminarea proteinuriei sunt sarcini independente și implică utilizarea tuturor medicamentelor antihipertensive posibile în conformitate cu o anumită secvență.
Medicamente de elecție (de obicei în combinație) în următoarea secvență: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), sartani, diuretice/moxonidină, blocante selective ale canalelor de calciu, beta-blocante selective. Dintre blocanții de calciu, se preferă diltazem (verapamil), felodipină, lecandipină, dintre beta-blocante - nevibolol, carvedilol, bisoprolol și succinat de metoprolol.

Există trei rezultate posibile pentru tratamentul CKD:

dezvoltarea inversă a CKD (dacă eGFR> 60 ml / min);
stabilizarea CKD cu o prelungire semnificativă a perioadei de pre-dializă;
progresia continuă a CKD la CRF de dializă.

Pacienți cu BRC Stadiul 1-4 au un risc de 6-12 ori mai mare de a muri decât a trăi până la stadiul terminal. Într-o urmărire de cinci ani, 27.998 de pacienți cu BRC grad 3. decesul a avut loc la 24,3% dintre pacienți. În același timp, riscul de deces din cauza evenimentelor cardiovasculare este mai mare decât posibilitatea de progresie spre insuficiență renală cronică terminală. Riscul de apariție a evenimentelor cardiovasculare crește cu o scădere a RFG mai mică de 90 ml/min.

Care sunt principalele cauze ale decesului pacientului? Răspunsul la această întrebare a fost obținut în studiul HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) (Tabelele 3, 4).

În recomandările Societății Europene de Cardiologie (ESC) 2006, pentru confirmarea diagnosticului de boală coronariană, se propune inițial utilizarea unor astfel de metode neinvazive: ECG de efort, ECHO de stres sau scintigrafie miocardică de perfuzie. Evident, aceste metode pot fi implementate pentru pacienții cu BRC pentru a evalua riscul de evenimente cardiovasculare.

Necesitatea de a preveni dezvoltarea complicațiilor din sistemul cardiovascular trebuie luată în considerare atunci când se selectează medicamente pentru terapia antihipertensivă și se elimină proteinuria (adică, încetinirea progresiei CKD). În acest sens, inhibitorii ECA ca grup principal de elecție sunt probabil clasați luând în considerare nu numai efectul lor renoprotector de clasă, ci și diferențele intraclasă pe baza bazei de dovezi privind prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Prin urmare, atunci când se prescrie un inhibitor ECA cu funcție renală intactă, este evident că trebuie acordată preferință medicamentelor care au o bază de dovezi pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare și, pe măsură ce funcția renală scade, un inhibitor ECA cu proprietăți nefroprotectoare.

Ghidurile NKF (2004) și ESC (2004) definesc inhibitorii ACE ca fiind medicamentele de elecție pentru tratamentul hipertensiunii arteriale în diabet, nefropatie diabetică, disfuncție ventriculară stângă și toate bolile cronice de rinichi. În același timp, efectul de clasă al inhibitorilor ECA în reducerea tensiunii arteriale (ESC, 2004; NKF, 2004) și proteinuriei (NKF, 2004) este de fapt recunoscut.

Baza de dovezi pentru inhibitorii ECA în CKD este prezentată pentru ramipril (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), lisinopril (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), trandolapril (COOPERATE), benazepril (AIPRI), enalapril (DETAIL). Pentru acești inhibitori ECA (cu excepția benazeprilului), recomandările Societății Europene de Cardiologie indică dozele inițiale și țintă pentru tratamentul insuficienței cardiace.

La pacienții cu nefropatie inițială cu diabet zaharat de tip 1, baza de dovezi (nivelul de evidență 1A) este captopril, lisinopril, enalapril, perindopril și ramipril. Cu nefropatia tardivă a diabetului zaharat de tip 1, numai captoprilul are o bază de dovezi. În nefropatia diabetică precoce asociată cu diabetul zaharat de tip 2, ramiprilul și enalaprilul reduc incidența obiectivului combinat - infarct miocardic, accident vascular cerebral sau deces cardiovascular.

Pentru prevenirea secundară a bolilor cardiovasculare fără insuficiență cardiacă sau disfuncție ventriculară stângă (ESC, 2004), și pentru angina pectorală stabilă, boală coronariană asimptomatică sau suspectată (ACP, 2004; ESC, 2004), se recomandă ramipril și perindopril. Acesta din urmă prezintă o eficacitate bună la vârstnici (PREAMI). Cu toate acestea, trebuie amintit despre afectarea subclinica a funcției renale, detectată prin RFG calculat, la această categorie de pacienți. În acest sens, numirea perindoprilului necesită consultarea unui nefrolog. În același timp, combinarea unui inhibitor ECA cu medicamente care nu aparțin grupului nefroprotector (amlodipină - ASCOT, atenolol / nitrendipină; GM London, 2001) duce la scăderea riscului de a dezvolta infarct miocardic nonfatal, coronarian fatal. evenimente, leziuni renale și mortalitate.

Astfel, numirea unui inhibitor ECA în CKD se datorează efectului medicamentului asupra riscurilor cardiovasculare care determină supraviețuirea pacientului. Criteriile practice pentru eficacitatea unui inhibitor ECA sunt normalizarea tensiunii arteriale și eliminarea proteinuriei/albuminuriei ca una dintre manifestările disfuncției endoteliale. Printre medicamentele cu o bază de dovezi, enalapril, ramipril și perindopril sunt disponibile în Ucraina. Toate au o cale de eliminare predominant renală, ceea ce determină în mod evident activitatea lor inhibitorie ridicată asupra angiotensinei II tisulare (analogie cu β-blocante neselective) și în același timp este latura lor slabă cu scăderea progresivă a RFG, forțând o reducere a dozei cu creatinina sanguină mai mare de 221 mmol / l (ESC, 2004) sau treceți la un inhibitor ECA cu o cale de excreție extrarenală (monopril, quadropril, moexipril). Continuarea terapiei cu un inhibitor ECA în doză terapeutică în insuficiența renală severă reduce, de asemenea, riscurile cardiovasculare și proteinuria, dar este însoțită de o creștere a nivelului creatininei din sânge. În acest sens, dacă există suspiciunea de afectare a funcției renale, este indicat să se calculeze rata de filtrare glomerulară. Un inhibitor ECA trebuie utilizat la începutul dezvoltării BRC, ceea ce o face reversibilă și reduce mortalitatea cardiovasculară.

Rezumând cele de mai sus, putem concluziona că alegerea unui inhibitor ECA în boala cronică de rinichi este determinată de riscurile de evenimente cardiovasculare sau renale. Cu funcția renală intactă și prezența hipertensiunii arteriale, a insuficienței cardiace și a bolii coronariene, precum și la pacienții postinfarct, baza de dovezi permite utilizarea ramiprilului și a perindoprilului pentru a crește supraviețuirea pacientului. În CKD însoțită de riscuri renale (scăderea RFG, diabet), trebuie să se acorde preferință unui inhibitor ECA cu o cale dublă de eliminare renală / hepatică. În ciuda efectului redus, medicamentele cu o cale de excreție non-renală (moexipril) sunt cele mai sigure. Întărirea acțiunilor antihipertensive și antiproteinurice se realizează prin combinarea unui inhibitor ECA și sartan.

Literatură

Ivanov D.D. Continuum renal: este posibil să inversăm dezvoltarea BRC? // Nefrologie. - 2006. - T. 10. - Nr. 1. - S. 103-105.
Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. et al. Toleranță pe termen lung la perindopril la pacienții hipertensivi cu insuficiență renală. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Supliment 7): 40-44.
Guerin A. P., Blacher J., Pannier B. et al. Impactul atenuării rigidității aortei asupra supraviețuirii pacienților cu insuficiență renală în stadiu terminal. Tiraj 2001; 103: 987-992.
Ghid pentru managementul anginei pectorale stabile. Grupul de lucru pentru managementul anginei pectorale stabile al Societății Europene de Cardiologie // ESC, 2006 .-- 63 p.
Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP - A management program for Chronic Kidney Disease // Dialysis @ Transplantation, mai, 2006. - P. 294-302.
De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al. Proteinuria, o țintă pentru renoprotecție la pacienții cu nefropatie diabetică de tip 2: lecții de la RENAAL. Kidney Int 2004; 65: 2309-2320.
Ruilope L., Segura J. Scăderea tensiunii arteriale sau selectarea agentului antihipertensiv: care este mai important? Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (4): 843-846.
Shlipak M. Nefropatie diabetică. Dovezi clinice concise de BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72 (11): 2299-2302.
Snyder S., Pendergraph B. Detectarea și evaluarea bolii cronice de rinichi. Am Fam Physician 2005; 72 (9): 1723-1732.
Van Biesen W., de Bacquer D., Verbeke F. et al. Rata de filtrare glomerulară într-o populație aparent sănătoasă și relația acesteia cu mortalitatea cardiovasculară timp de 10 ani. Eur Heart J 2007; 28 (4): 478-483.
www.aakp.org (Asociația Americană a Pacienților cu Rinichi).
www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (National Kidney Foundation).
www.InfoPOEMs.com.
www.nephrology.kiev.ua (Primul site nefrologic ucrainean).
www.niddk.nih.gov (Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și de Rinichi).

Insuficiență renală cronică (CRF) duce adesea la dezvoltarea formelor severe la pacienți hipertensiune arteriala necesitând un tratament special.

Spre deosebire de hipertensiunea esențială malignă, mult mai rar duce la nefroscleroză și insuficiență renală cronică, totuși, hipertensiunea renală, a cărei frecvență crește odată cu scăderea funcției renale, este unul dintre factorii care determină nu numai progresia insuficienței renale cronice, ci și mortalitatea. . La 90% dintre pacienții cu insuficiență renală cronică, hipertensiunea arterială este asociată cu suprahidratarea din cauza întârzierii excreției de sodiu și lichid.

Diuretice pentru insuficienta renala cronica

Eliminarea excesului de sodiu și lichid din organism se realizează prin prescrierea de saluretice, dintre care cele mai eficiente sunt furosemidul (lasix), acidul etacrinic (uregit), bufenox (analog domestic al bumetanidei). În cazul insuficienței renale cronice, doza de furosemid este crescută la 160-240 mg / zi, uregita - până la 100 mg / zi, bufenox - până la 4 mg / zi. Medicamentele cresc ușor CF și cresc semnificativ excreția de potasiu.

Diureticele sunt de obicei prescrise sub formă de tablete, pentru edem pulmonar și alte afecțiuni urgente - intravenos. Trebuie amintit că, în doze mari, furosemidul și acidul etacrinic pot reduce auzul, crește efectul toxic al seporinei, bufenox este capabil să inducă dureri musculare și rigiditate.

În insuficiența renală cronică, spironolactona (veroshpiron), triamterenul, amilorida și alte medicamente care favorizează retenția de potasiu sunt utilizate cu atenție. Minoxidilul determină hiperaldosteronism secundar cu retenție de apă și sodiu, de aceea este indicat să se asocieze cu beta-blocante și diuretice.

Cu insuficiență renală cronică severă, în condiții de creștere a sarcinii de filtrare asupra nefronilor funcționali, datorită transportului competitiv al acizilor organici, fluxul diureticelor în spațiul luminal al tubilor este perturbat, unde aceștia, prin legarea de purtătorii corespunzători. , inhibă reabsorbția sodiului.

Prin creșterea concentrației luminale a medicamentelor, de exemplu diuretice de ansă, prin creșterea dozei sau prin administrarea constantă intravenoasă a acestora din urmă, este posibil, într-o anumită măsură, să sporească efectul diuretic al furosemidului (lasix), bufenoxului, toresemidului și altor medicamente de această clasă.

Tiazidele, al căror loc de acțiune sunt tubii distali corticali, cu funcție renală normală, au un efect moderat de sodiu și diuretic (la locul de acțiune al lor în nefron, doar 5% din sodiul filtrat este reabsorbit), cu FC mai mică de 20 ml/min, acestea devin puține sau complet ineficiente.

La o rată de filtrare glomerulară de 100 ml/min, 144 de litri de sânge trec prin rinichi pe zi și se excretă 200 meq Na (1%). La pacienții cu filtrare glomerulară de 10 ml/min prin rinichi, se perfuzează 14,4 l/zi de sânge și, pentru a elimina 200 meq de Na, fracția excretată trebuie să fie de 10%. Pentru a dubla excreția de Na, excreția sa fracționată la persoanele sănătoase ar trebui să crească cu 1%, iar la pacienți cu ~ 10%. Tiazidele, chiar și în doze mari, nu pot asigura o inhibare atât de pronunțată a reabsorbției Na.

În hipertensiunea arterială refractară severă la pacienții cu insuficiență renală cronică, activitatea reninei și concentrațiile plasmatice de aldosteron cresc.

Blocanți ai receptorilor ß-adrenergici în insuficiența renală cronică

Blocanții receptorilor ß-adrenergici ≈ propranolol (anaprilină, obzidan, inderal), oxiprenolol (trazikor) etc. ≈ pot reduce secreția de renina. Deoarece insuficiența renală cronică nu afectează farmacocinetica beta-blocantelor, acestea pot fi utilizate în doze mari (360-480 mg/zi). Blocantul receptorilor α- și β-adrenergici labetolol în doză de 600-1000 mg/zi reduce, de asemenea, semnificativ activitatea reninei plasmatice. În hipertensiune arterială și insuficiență cardiacă, beta-blocantele trebuie prescrise cu prudență, combinându-le cu glicozide cardiace.

Blocante ale canalelor de calciu pentru insuficienta renala cronica

Blocanții canalelor de calciu (verapamil, nifedipină, diltiazem) sunt acum din ce în ce mai utilizați pentru a trata hipertensiunea renală la pacienții cu insuficiență renală cronică. Ei, de regulă, nu au un efect negativ asupra hemodinamicii renale și, în unele cazuri, sunt capabili să crească ușor CF din cauza scăderii rezistenței vaselor preglomerulare.

La pacienții cu insuficiență renală cronică, excreția nifedipinei (corinfar) încetinește proporțional cu scăderea clearance-ului creatininei, iar efectul hipotensiv crește. Farmacocinetica și efectul hipotensiv al verapamilului la pacienții cu diferite grade de disfuncție renală și la indivizii sănătoși sunt practic aceleași și nu se modifică în timpul hemodializei.

În cazul uremiei, farmacocinetica mibefradilului, care este o nouă clasă de blocanți ai canalelor de calciu, nu se modifică. Fiind un derivat al tetralolului, medicamentul are 80% biodisponibilitate după administrarea orală și un timp de înjumătățire de 22 de ore în medie, ceea ce îi permite să fie luat o dată pe zi. Mibefradilul este metabolizat în principal în ficat, iar în ser se leagă în proporție de 99,5% de proteinele plasmatice (în principal α1-glicoproteina acidă), prin urmare, eliminarea sa în timpul hemodializei este nesemnificativă.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

Majoritatea inhibitorilor ECA (captopril, enalapril, lisinopril, trandolapril) sunt eliminați din organism prin rinichi, ceea ce trebuie luat în considerare la prescrierea acestora pacienților cu insuficiență renală cronică. Fozinopril, ramipril, temocapril și altele sunt excretate neschimbate și sub formă de metaboliți nu numai în urină, ci și în bilă, iar în insuficiența renală cronică, calea lor hepatică de eliminare este compensată. Pentru astfel de medicamente, nu este necesară o reducere a dozei atunci când sunt prescrise pacienților chiar și cu insuficiență renală severă, deși frecvența reacțiilor adverse poate crește ușor. Cele mai grave dintre ele sunt hiperkaliemia (hipoaldosteronismul hiperreninemic) și deteriorarea funcției renale, care amenință în primul rând pacienții cu hipertensiune renovasculară (mai des cu stenoză bilaterală a arterei renale) și primitorii de transplant renal cu dezvoltarea stenozei arterei rinichiului transplantat.

Z.Wu și H. Vao (1998) au descoperit că inhibitorul ECA benazepril în doză de 10-20 mg/zi, împreună cu scăderea tensiunii arteriale, reduce, de asemenea, rezistența la insulină și intoleranța la glucoză la pacienții cu uremie preterminală.

Majoritatea inhibitorilor ECA, reducând concentrația de AN II în circulație, nu sunt capabili să blocheze formarea AN II la nivelul țesutului, deoarece până la 80% din AN II se formează în inimă fără participarea ACE la acțiune. de serin proteinaze (chimaza), iar 70% din AN II este generată în peretele arterial sub influența enzimei de tip chimazei CAGE (chimosin-sensitive angiotensin II - generating enzyme).

Este posibilă slăbirea activării nedorite a sistemului renină-angiotensină, inclusiv la nivel de țesut, prin blocarea receptorilor specifici (AT1) care mediază acțiunea AN II.

Primul blocant peptidic AT1 sintetizat a fost saralazina, care a provocat o scădere persistentă a tensiunii arteriale la șobolani cu o arteră renală ciupită și la om atunci când a fost administrată intravenos în doză de 0,1 până la 10 mg/kg.

În 1982, a fost dezvăluită capacitatea derivaților de imidazol de a bloca unele dintre efectele AN II, care a servit drept bază pentru dezvoltarea ulterioară și utilizarea clinică a blocanților AT1 non-peptidici. Losartanul a fost unul dintre primele medicamente din acest grup care a avut un efect antihipertensiv atunci când este administrat oral. Ulterior, el și medicamentele similare, cum ar fi inhibitorii ECA, au început să fie utilizate pe scară largă nu numai pentru hipertensiunea arterială, ci și pentru insuficiența cardiacă, pentru a preveni progresia insuficienței renale cronice și pentru a reduce proteinuria. În experiment, blocanții AT1 au îmbunătățit funcția miocardului în hipertrofia acestuia, leziunea virală etc.

La pacienții cu insuficiență renală cronică, practic nu este necesară reducerea dozei de blocanți AT1, iar efectele secundare (tuse, angioedem etc.) care sunt caracteristice inhibitorilor ECA apar rar.

In prezent, terapia medicamentoasa pentru hipertensiunea arteriala este atat de eficienta incat permite, in combinatie cu metode nemedicamentale (ultrafiltrare, hemodiafiltrare), abandonarea celor recent practicate la pacientii luati pentru hemodializa, binfrectomie sau embolizare artera renala.

Ameliorarea unei crize hipertensive

Pentru ameliorarea crizelor hipertensive cu insuficiență renală cronică severă, pe lângă blocantele ganglionare tradiționale, simpatoliculele etc., se pot folosi antagonist de calciu parenteral verapamil (izoptin) și vasodilatatoare periferice: diazoxid și nitroprusid de sodiu. Efectul antihipertensiv al acestor medicamente apare în câteva minute după administrare, dar nu durează mult. Isoptin se injectează intravenos într-un flux la o doză de 5-10 mg, efectul său poate fi prelungit prin picurare până la o doză totală de 30-40 mg. Cel mai puternic vasodilatator nitroprusiatul de sodiu este prescris numai intravenos (50 mg în 250 ml soluție de glucoză 5%) timp de 6-9 ore cu monitorizarea constantă a tensiunii arteriale și reglarea ratei de administrare. Diazoxidul (hiperstat, eidemin) 300 mg se injectează intravenos timp de 15 secunde, efectul hipotensiv durează până la 6-12 ore.metabolit ≈ tiocianat, iar diazoxidul poate reduce, deși reversibil, fluxul sanguin renal și FC).

Adesea, ameliorarea rapidă a unei crize hipertensive se observă cu administrarea sublinguală a 5-10 mg nifedipină sau 12,5-25 mg captopril.

CRF și insuficiență cardiacă

Hipertensiunea prelungită în combinație cu intoxicația uremică, hiperhidratarea, acidoza, anemie, electroliți și alte modificări este cauza lezării mușchiului cardiac, care duce la insuficiență cardiacă, în care sunt indicate glicozide cardiace. Atunci când se prescriu glicozide cardiace, este necesar să se țină seama de căile și viteza de excreție a acestora din organism și de conținutul de potasiu din plasmă. Strofantina este excretată în principal prin rinichi, prin urmare, cu insuficiență renală cronică severă, timpul său de înjumătățire crește de peste 2 ori, iar doza trebuie redusă la 50-75% față de cea obișnuită. Doza zilnică de digoxină pentru insuficiența renală cronică nu trebuie să depășească 50-60% din normal, adică. nu mai mult de 0,5 mg / zi, mai des 0,125 mg / zi. Digitoxina este metabolizată în principal în ficat, timpul său de înjumătățire în insuficiența renală cronică este aproape același cu cel normal, totuși, din cauza unei modificări a sensibilității miocardice la glicozide, se recomandă prescrierea a 60-80% din doza uzuală (0,15). mg/zi).

Cu toate acestea, o încălcare a funcției sistolice a inimii este rar observată cu insuficiență renală cronică moderată. Disfuncția diastolică este corectată prin numirea inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor AT1, nitraților.

Steroizi anabolizanți - metandrostenolon (nerobol) 5 mg de 1-2 ori pe zi, retabolil, methyandrostenediol, substanțe anabolice nesteroidiene (orotat de potasiu), vitamine B etc.

Acidoza in insuficienta renala cronica

De obicei, acidoza nu provoacă simptome clinice severe. Motivul principal pentru corectarea sa este prevenirea dezvoltării modificărilor osoase cu o reținere constantă a ionilor de hidrogen, precum și hiperkaliemia. Restricția proteică ajută la acidoza ușoară. Pentru corectarea acidozei severe se recomanda bicarbonatul de sodiu la 3-9 g/zi, in situatii acute - administrarea intravenoasa a unei solutii de bicarbonat de sodiu 4,2% (administrata lent). Cantitatea sa depinde de deficiența bazelor tampon (DBB).

Ținând cont de faptul că 1 ml dintr-o soluție de bicarbonat de sodiu 4,2% conține 0,5 mmol de bicarbonat, este posibil să se calculeze volumul de soluție necesar pentru a completa RBS, cu toate acestea, introducerea a mai mult de 150 ml de soluție într-o doză este nedorită din cauza la pericolul depresiei cardiace și dezvoltării insuficienței cardiace. Carbonatul de calciu este ceva mai puțin eficient (2 g de 4-6 ori pe zi). Luarea unor doze mari de carbonat de calciu poate provoca constipație.

Corectarea urgentă a acidozei este necesară cu creșterea hiperkaliemiei care se dezvoltă cu oligurie sau numirea de diuretice care economisesc potasiu (verospiron, triamteren). O creștere a potasiului seric la 6 mmol / L nu este de obicei însoțită de simptome clinice. Cu hiperkaliemie severă, este posibilă dezvoltarea paraliziei musculare și, ceea ce este deosebit de periculos, aritmii cardiace, până la stop cardiac complet.

Hiperkaliemia în CRF

Tratamentul hiperkaliemiei acute, care pune viața în pericol începe cu perfuzia unui antagonist fiziologic de potasiu ≈ calciu, care se administrează intravenos în doză de 2 g sub formă de soluție 10% de gluconat de calciu la fiecare 2-3 ore.bicarbonat seric. până la 15 mmol/l) și zinc-insulina cristalină (15-30 U, la fiecare 3 ore cu 2-5 g de glucoză per unitate de insulină pentru a preveni hipoglicemia). Insulina crește activitatea pompei de sodiu-potasiu a celulei și absorbția de potasiu în celule.

Eliminarea potasiului din organism se realizează prin luarea unei rășini schimbătoare de ioni la 40-80 mg/zi, care reduce concentrația de potasiu din ser cu 0,5-1 mmol/L. Acest medicament este adesea combinat cu sorbitol, care provoacă diaree. Administrarea de rasini este recomandata pentru prevenirea hiperkaliemiei si insuficientei renale acute. Cu hiperkaliemie intratabilă, se efectuează hemodializă sau dializă peritoneală.

Utilizarea antibioticelor pentru insuficiența renală cronică

În legătură cu potențiala nefrotoxicitate a multor medicamente, este important să se trateze corect diferitele complicații infecțioase ale uremiei. Pentru infecțiile bacteriene locale, precum pneumonia, este indicat să se prescrie peniciline și cefalosporine, care au toxicitate scăzută chiar și cu acumulare semnificativă în plasmă. Aminoglicozidele, care au un „culoar de siguranță îngust” - un mic decalaj între dozele terapeutice și cele toxice, pot provoca deteriorarea funcției renale, blocaj neuromuscular și nevrita nervilor auditivi. Utilizarea lor este justificată în condiții septice severe. Concentrația de gentamicină, tobramicină și alte medicamente din acest grup în ser poate fi redusă la subterapeutic atunci când este combinată cu carbenicilină sau heparină. Eliminarea tetraciclinelor la pacienții cu insuficiență renală cronică este încetinită, ceea ce necesită o reducere corespunzătoare a dozei uzuale cu aproximativ 1/3. Trebuie amintit că medicamentele din acest grup pot agrava azotemia și pot crește acidoza.

În mod similar, este necesar să se reducă doza de fluorochinolone, deși acestea sunt parțial metabolizate în ficat.

In infectiile tractului urinar se prefera si penicilina si cefalosporinele, care sunt secretate de tubuli. Acest lucru asigură concentrarea lor suficientă chiar și cu o scădere a FC. Acest lucru se aplică în mod egal sulfonamidelor, inclusiv celor cu acțiune prelungită. Este imposibil să se obțină o concentrație terapeutică de aminoglicozide în tractul urinar cu FC mai mică de 10 ml / min.

Catad_tema diabet zaharat tip II - articole

Catad_tema Patologie renala - articole

Utilizarea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei spirapril în insuficiența renală cronică, hipertensiunea arterială și nefropatia diabetică

H. L. Elliot
Facultatea de Medicină și Terapie, Universitatea din Glasgow, Scoția

rezumat

Datele din studiile clinice curente asupra hipertensiunii arteriale (AT) și recomandările societăților naționale și internaționale pentru tratamentul acesteia indică importanța reglării stricte a tensiunii arteriale (TA). Acest lucru, în special, este bine ilustrat de faptul că în tratamentul pacienților cu diabet zaharat (DZ) cu reglare strictă a tensiunii arteriale, rezultatele clinice sunt îmbunătățite considerabil cu o scădere a frecvenței complicațiilor cardiovasculare letale și neletale.

Studiile clinice pentru tratamentul hipertensiunii arteriale au arătat că o serie de medicamente antihipertensive reduc cu succes tensiunea arterială, dar există informații considerabile că tratamentul optim al nefropatiei diabetice și al (micro)albuminuriei ar trebui să se bazeze pe utilizarea inhibitorilor ECA. În ciuda dezbaterii în desfășurare cu privire la dacă beneficiile tratării pacienților cu diabet și hipertensiune arterială sunt asociate cu scăderea tensiunii arteriale în sine, se crede pe scară largă că inhibarea sistemului intrarenal renină-angiotensină oferă un succes mai mare decât realizarea modificărilor hemodinamice singură. Astfel, este posibil să se facă față hipertensiunii arteriale și nefropatiei în diabet și alte forme de boală renală cu ajutorul inhibitorilor ECA.

Nu există comparații directe între cele două pentru selectarea unui inhibitor specific ECA pentru nefropatia diabetică. Există dovezi că spiraprilul este cel puțin la fel de eficient ca inhibitorul ECA de referință enalapril, dar cu o tendință către o scădere mai semnificativă a tensiunii arteriale diastolice.

Evident, pacienții cu nefropatie diabetică și/sau insuficiență renală cronică prezintă risc potențial de acumulare a medicamentului dacă excreția este asigurată exclusiv prin filtrare glomerulară. Spiraprilul are avantaje în acest sens. Au fost publicate date care arată că spiraprilul (at) nu dă modificări pronunțate ale concentrațiilor finale (24 de ore după doză) ale medicamentului, chiar și cu insuficiență renală avansată (RFG).< 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Cuvinte cheie: Spirapril, insuficiență renală cronică, nefropatie diabetică, hipertensiune arterială, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

INHIBITORUL ACE SPIRAPRIL ÎN INSUFICIENȚA RENALĂ CRONICĂ, HIPERTENSIUNEA ȘI NEFROPATIA DIABETICĂ

H. L. Elliott

Dovezile din studiile clinice recente privind hipertensiunea arterială (AH) și ghidurile de tratament de la autoritățile naționale și internaționale au pus un accent clar pe controlul „strâns” al tensiunii arteriale (TA). Acest lucru a fost deosebit de bine ilustrat în tratamentul pacienților cu diabet zaharat și AH, unde controlul „strâns” al TA îmbunătățește în mod clar rezultatul cu un număr redus de evenimente cardiovasculare fatale și non-fatale. În timp ce studiile clinice în AH au identificat beneficii prin reducerea TA cu o serie de medicamente antihipertensive, există un volum considerabil de dovezi care sugerează că tratamentul optim pentru nefropatia diabetică și microalbuminurie ar trebui să se bazeze pe inhibarea ECA. Este larg susținut că inhibarea sistemelor de angiotensină renină intra-renală conduce la beneficii mai mari decât se poate obține doar prin modificările hemodinamice. Astfel, managementul AH și al nefropatiei atât în DZ, cât și în alte forme de boală renală se învârte în jurul reducerii TA printr-un regim de tratament bazat pe inhibitori ECA.

Acolo unde există insuficiență renală, poate fi prudent să se administreze un medicament precum spiraprilul care are mecanisme de eliminare non-renală și care s-a dovedit că nu are probleme de acumulare sau efecte adverse crescute.

Cuvinte cheie: spirapril, insuficiență renală cronică, nefropatie diabetică, hipertensiune arterială, inhibitori ECA

Hipertensiunea arterială (HA) se găsește în aproximativ 50% din cazurile cu boală de rinichi parenchimatos, indiferent de diagnosticul de bază. Cu toate acestea, din punct de vedere cantitativ, diabetul zaharat (DZ) este cea mai frecventă cauză a disfuncției renale, iar prevalența atât a nefropatiei diabetice, cât și a hipertensiunii arteriale crește în funcție de vârsta pacientului și de durata bolii. La orice nivel de tensiune arterială, un pacient cu diabet zaharat prezintă un risc semnificativ mai mare de boli cardiovasculare, iar aceasta este o indicație evidentă pentru o terapie antihipertensivă eficientă.

Beneficiile scăderii tensiunii arteriale în hipertensiune arterială la pacienții cu diabet zaharat sunt susținute de rezultatele unui număr de studii clinice recente și există o cantitate semnificativă de dovezi în favoarea utilizării regimurilor antihipertensive bazate pe utilizarea enzimei de conversie a angiotensinei. inhibitori (ACE).

Într-un studiu fundamental al lui E. J. Lewis și colab. beneficiile tratamentului pacienților cu diabet zaharat de tip 1 pe baza de captopril au fost confirmate în legătură nu numai cu o scădere a ratei deteriorării în continuare a funcției renale, ci și cu o scădere semnificativă a mortalității și o întârziere a apariției nevoii. pentru terapia de substituție renală folosind dializă sau transplant (Tabelul 1). Captopril a fost, de asemenea, utilizat în Studiul Prospectiv al Diabetului din Regatul Unit (UK-PDS), care a investigat beneficiile reglării stricte și mai puțin restrictive ale tensiunii arteriale în tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2. Pe baza datelor obținute cu privire la captopril și a rezultatelor similare ale studiilor asupra altor inhibitori ai ECA, majoritatea recomandărilor naționale și internaționale pentru tratamentul hipertensiunii arteriale au identificat inhibitorii ECA drept medicamentele de elecție pentru pacienții cu risc crescut de morbiditate cardiovasculară și deces din cauza combinației. de hipertensiune arterială și diabet.

tabelul 1
Rezultatele tratamentului cu inhibitori ECA la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent (tip 1) cu nefropatie diabetică

Boala de rinichi, reglarea tensiunii arteriale și alegerea terapiei medicamentoase antihipertensive

Se știe de mult că scăderea ratei de filtrare glomerulară la pacienții cu nefropatie diabetică poate fi încetinită prin terapie antihipertensivă eficientă și scăderea tensiunii arteriale. Ca rezultat al studiilor clinice privind utilizarea inhibitorilor ECA, este acum larg recunoscut că inhibitorii ECA sunt esențiali pentru tratamentul pacienților cu o combinație de hipertensiune arterială, diabet zaharat și nefropatie diabetică sau boli renale. Cu toate acestea, în practica clinică de rutină, apar o serie de sarcini și aspecte suplimentare: a) respectarea pacientului cu tratamentul prescris; b) reglarea strictă a tensiunii arteriale; c) mecanisme de eliminare non-renală; d) siguranță și portabilitate.

Respectarea pacientului cu tratamentul prescris. Indiferent dacă pacienții sunt diabetici sau au alte afecțiuni medicale, ei sunt la fel de slabi în aderarea la terapia medicamentoasă prescrisă. Din acest motiv, un inhibitor ECA care poate fi luat o dată pe zi are un avantaj clar. Având în vedere acest lucru și în ciuda unor studii clinice bune, captoprilul, cu necesitatea administrării acestuia de 2 sau 3 ori pe zi, probabil că nu este medicamentul de alegere.

Reglarea strictă a tensiunii arteriale. Evident, indiferent de frecvența de administrare a medicamentului, este necesar să se obțină o reglare fiabilă a tensiunii arteriale non-stop. Deși acest lucru poate necesita adesea o combinație de medicamente diferite, regimul ar trebui să se bazeze pe un inhibitor ECA care este capabil să ofere un efect antihipertensiv persistent și de lungă durată. În ceea ce privește calitatea reglării tensiunii arteriale, rezultatele unui studiu recent indică faptul că spiraprilul este cel puțin la fel de eficient ca enalaprilul, atât în ceea ce privește amploarea, cât și consistența efectului său antihipertensiv.

Mecanisme de eliminare nonrenală. La pacienții cu insuficiență renală, clearance-ul renal scăzut poate duce la acumularea excesivă a medicamentului (sau a metabolitului activ), care, la rândul său, poate crește riscul de reacții adverse și posibilă intoxicație cu medicament. Prin urmare, cel mai preferat este un medicament care este eliminat complet sau parțial pe cale non-renală (adică prin ficat).

Siguranță și portabilitate. Evident, este necesar un medicament care nu afectează prin el însuși funcția renală. În plus, la pacienții cu insuficiență renală, incidența reacțiilor adverse sau o scădere a toleranței la medicamente nu ar trebui să crească.

Utilizarea spiraprilului la pacienții cu insuficiență renală

Spiraprilul este un inhibitor ECA cu două căi de eliminare, cu aproximativ 50% metabolizare hepatică și 50% excreție renală. Efectul leziunilor renale de severitate variabilă asupra farmacocineticii spiraprilului a fost studiat în detaliu la pacienții cu clearance-ul creatininei de la 11 la 126 ml / min. În acest studiu, 34 de pacienți au fost împărțiți în 4 grupuri în funcție de clearance-ul creatininei: în grupul I, clearance-ul mediu al creatininei a fost de 102 ml / min, în II, III și IV - 63, 32 și, respectiv, 17 ml / min. Deși a existat o creștere semnificativă statistic a concentrației maxime (C max) și a ariei de sub curba concentrației plasmatice-timp (ASC) în conformitate cu scăderea ratei de filtrare glomerulară, nu a fost posibil să se constate o creștere semnificativă a concentrația minimă a medicamentului în plasmă (C min ) atât după o doză unică de spirapril (6 mg), cât și la concentrații plasmatice constante după 4 săptămâni de tratament cu spirapril atunci când este luat o dată pe zi, 6 mg. Astfel, nu există dovezi de acumulare semnificativă de medicament chiar și la pacienții cu clearance-ul creatininei sub 20 ml/min.

O caracteristică suplimentară a acestui studiu clinic farmacologic este dovada că gradul de inhibare a ECA și de reducere a tensiunii arteriale a fost menținut în toate domeniile funcției renale atât cu o singură doză de spirapril, cât și cu tratamentul acestuia la o concentrație sanguină constantă. De exemplu, în condiții de concentrație constantă, s-a observat un nivel semnificativ mai mare de inhibare a ACE atât în timpul concentrației maxime, cât și a celei minime a medicamentului la pacienții cu leziuni renale mai severe (Tabelul 2). Cu toate acestea, nu au existat modificări ale funcției renale; nu a existat o creștere a frecvenței efectelor secundare, precum și diferențe semnificative în nivelurile de tensiune arterială atinse (Tabelul 3).

Eficacitatea antihipertensivă a spiraprilului a fost documentată în multe studii clinice. De interes deosebit este un studiu comparativ cu inhibitorul ECA enalapril, care a evaluat răspunsul la 6 săptămâni de tratament. In general, gradul de scadere a tensiunii arteriale a fost aproape acelasi, si anume cu 13/7 mm Hg. Artă. (comparativ cu placebo) pentru enalapril și 12/10 mm Hg. Artă. pentru spirapril. O scădere mai mare a tensiunii arteriale diastolice în timpul tratamentului cu spirapril a fost semnificativă statistic (p< 0,01).

masa 2
Inhibarea activității ECA la concentrația maximă și minimă a medicamentului după o singură doză de spirapril și în condiții de concentrație constantă

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Tabelul 3
Tensiunea arterială în poziția șezând a pacienților după 4 săptămâni de tratament cu spirapril

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

O caracteristică a acestui studiu a fost determinarea raportului T/P (punctul final și efectele hipotensive de vârf) ca indicator al duratei de acțiune a medicamentului (Tabelul 4). Pentru spirapril la o doză de 6 mg, raportul T/R a fost de 83%, pentru enalapril la o doză de până la 10 mg, doar 71%. Când doza de enalapril a fost crescută la 20 mg, raportul T/P a crescut la 82%, iar valoarea comparativă corespunzătoare pentru 6 mg de spirapril a fost de 84%. Spiraprilul la o doză standard de 6 mg oferă un raport T/P satisfăcător, depășind constant nivelul atins cu tratamentul cu enalapril. Acest studiu a găsit un alt avantaj practic important - nu este necesară nici titrarea, nici ajustarea dinamică a dozei pentru a obține efectul antihipertensiv optim al spiraprilului.

Tabelul 4
Comparația acțiunii spiraprilului și enalaprilului - efectul final / maxim pentru tensiunea arterială diastolică

Nu au existat studii care să examineze spiraprilul la un număr mare de pacienți cu nefropatie diabetică, dar informațiile disponibile sunt pe deplin în concordanță cu rezultatele studiilor cu alți inhibitori ECA. De exemplu, un studiu comparativ cu spirapril și isradipină la un număr mic de pacienți a arătat că spiraprilul a redus semnificativ proteinuria și nu a afectat rata de filtrare glomerulară (Tabelul 5). Dimpotrivă, utilizarea isradipinei a fost asociată cu o creștere semnificativă a proteinuriei și cu o tendință de agravare a filtrării glomerulare.

Tabelul 5
Tratamentul nsfropatiei diabetice: rezultate comparative ale utilizării spiraprilului și isradipinei după 6 luni de tratament

Tratament combinat cu spirapril.

Este bine cunoscut faptul că tratamentul medicamentos combinat este necesar la peste 50% dintre pacienții cu hipertensiune arterială esențială (hipertensiune arterială). Beneficiile terapiei combinate au fost demonstrate în studiul UKPD, care a arătat o reducere semnificativă cu 24% a sumelor obiectivelor asociate diabetului zaharat de 24% la pacienții cu control strict al tensiunii arteriale, comparativ cu cei cu control mai puțin strict al tensiunii arteriale (p.< 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

Recent, combinațiile de inhibitori ai ECA și blocante ale canalelor de calciu au devenit din ce în ce mai frecvente datorită combinației acțiunii lor antihipertensive și absenței efectelor metabolice nedorite pe termen lung.

A fost studiat efectul tratamentului cu spirapril în combinație cu blocantul canalelor de calciu isradipină asupra tensiunii arteriale, hipertrofiei ventriculare stângi și funcției renale. În ambulatoriu, într-unul dintre aceste studii, această combinație a dus la cele mai scăzute niveluri ale tensiunii arteriale, în special a tensiunii arteriale sistolice, care a fost semnificativ mai scăzută decât în cazul oricărui medicament în monoterapie. Nivelurile medii (aproximative) a tensiunii arteriale atinse la combinarea spiraprilului cu isradipină au fost de 132/88 mm Hg în timpul măsurătorilor în timpul zilei. Artă. iar noaptea măsurători 130/80 mm Hg. Artă. Monoterapia cu fiecare dintre aceste medicamente nu a permis ca nivelul tensiunii arteriale sistolice să fie sub 140 mm Hg. Artă.

Concluzie.

Pacienții cu o combinație de hipertensiune arterială și diabet zaharat prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare. Există dovezi că terapia antihipertensivă nu numai că inhibă dezvoltarea ulterioară a leziunilor renale, dar îmbunătățește și rezultatele prin reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare. Acest lucru nu este atât de evident pentru alte boli de rinichi, dar dovezile disponibile sunt în concordanță cu conceptul că reglarea fiabilă a tensiunii arteriale este o parte centrală a managementului pacienților cu hipertensiune arterială și afectare a rinichilor.

Avantajul spiraprilului este posibilitatea de a-l lua o dată pe zi, precum și faptul că nu se acumulează într-un grad apreciabil în prezența disfuncției renale. Din acest motiv, un medicament cu mecanism de eliminare dublă este de preferat ca medicament de elecție, iar pentru spirapril s-a dovedit că nu există un cumul semnificativ al medicamentului, chiar și la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă.

Astfel, spiraprilul este un medicament de primă linie pentru pacienții cu hipertensiune arterială și leziuni renale, inclusiv pacienții cu nefropatie diabetică.

LITERATURĂ
1. Lewis E. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. pentru grupul de colaborare. Efectul inhibiției enzimei de conversie a angiotensinei asupra nefropatiei diabetice. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 1456-1462.
2. Grupul de studiu prospectiv al diabetului din Marea Britanie. Controlul strict al tensiunii arteriale și riscul de complicații macrovasculare în diabetul de tip 2: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. et al. Comparația eficacității spiraprilului și enalaprilului în controlul hipertensiunii ușoare până la moderate. Cardiovasc. Drags Ther. 1997; 11: 449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: proprietăți farmacocinetice și interacțiuni medicamentoase. Tensiunea arterială 1994; 3 (suppl. 2): 7-13.
5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Farmacokinetica spiraprilului în insuficiența renală. Ibid. 1993 (suppl. 2): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen T., Christensen P., Feldt-Rasmusen B. O comparație între spirapril și isradipină la pacienții cu nefropatie diabetică și hipertensiune arterială. Ibid. 1993; 2: 301-308.
7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. Efectele isradipinei și spiraprilului ca monoterapie și terapie combinată asupra tensiunii arteriale, hemodinamicii renale, natriurezei și kalikreinei urinare în nefropatia hipertensivă. A.m. J. Hipertens. 1997; 10: 541-545.
8. Manolis A. J., Beldekos D., Handanis S. et al. Comparație între spirapril, isradipină sau combinație la pacienții hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă. Efecte asupra regresiei LVH și tendinței aritmogene. Ibid. 1998; 11: 640-648.

Catad_tema diabet zaharat tip II - articole

Combinații fixe de medicamente antihipertensive și managementul riscului de nefropatie în diabetul zaharat de tip 2

Publicat în jurnal:

V.V. Fomin
GBOU VPO Prima Universitate Medicală de Stat din Moscova. LOR. Sechenov Ministerul Sănătății și Dezvoltării Sociale al Federației Ruse, 119992 Moscova, st. Trubetskaya, 8, bld. 2

Combinații cu doze fixe de medicamente antihipertensive și gestionarea riscului de dezvoltare a nefropatiei în diabetul zaharat de tip 2

V.V. Fomin
SUNT. Sechenov Prima Universitatea de Stat Medicală din Moscova, ul. Trubetckay str. 8 2, 119992 Moscova, Rusia

Importanța scăderii tensiunii arteriale (TA) ca unul dintre principalele instrumente de gestionare a riscului de apariție a leziunilor de organ în diabetul zaharat de tip 2 (DZ) nu este în prezent pusă la îndoială și, în general, din acest punct de vedere, ca unul dintre dovada decisivă este încă rezultatele sondajului UKPDS pot fi luate în considerare. În ciuda faptului că rezultatele unor studii clinice controlate, publicate în ultimii 5 ani, au devenit baza unei alte discuții pe tema cât de necesară scăderea maximă posibilă a tensiunii arteriale în diabetul de tip 2 și, în general, dacă este deosebită. sunt necesare standarde pentru pacienții din această categorie vizează tensiunea arterială, nu există niciun motiv să credem că este posibil să se evite apariția semnelor de afectare a organelor la ei fără ajutorul medicamentelor antihipertensive. Evident, nu vor exista schimbări „revoluționare” în tactica de gestionare a unui pacient cu diabet de tip 2 în viitorul apropiat, iar pozițiile principale ale recomandărilor experților general acceptate vor rămâne aceleași.

Problema nefropatiei diabetice a devenit un obiect independent al unor studii clinice ample datorită unui număr de circumstanțe: în primul rând, au devenit evidente prevalența epidemiei și rolul principal în structura cauzelor insuficienței renale în stadiu terminal; în al doilea rând, semnele sale, în special, microalbuminuria (MAU) - un factor relativ precoce și potențial eliminabil - pot fi considerate ca fiind unul dintre cei mai de încredere markeri ai unui prognostic nefavorabil pe termen lung; Din punct de vedere practic, putem spune că la toți pacienții cu diabet de tip 2, riscul de deces este maxim, iar speranța de viață este minimă la cei care reușesc să detecteze semne de afectare a rinichilor. Trebuie subliniat că această afirmație poate fi extrapolată pe bună dreptate la populația generală: studii epidemiologice ample și meta-analize efectuate pe baza acestora au arătat clar că riscul de apariție a complicațiilor cardiovasculare (CVC) este cel mai mare în prezența semnelor de boală cronică de rinichi (IRC). ) - albuminurie și/sau o scădere a ratei estimate de filtrare glomerulară. Există o mulțime de astfel de pacienți: aceste semne de CKD pot fi detectate la 5-15% din populația generală, în funcție de compoziția etnică și de vârstă a celor chestionați. La rândul lor, hipertensiunea arterială (HA) și diabetul de tip 2, în special în combinație, își păstrează pozițiile de lider în rândul determinanților BRC în populația generală și, prin urmare, importanța studiilor clinice controlate care vizează îmbunătățirea tacticii de prevenire a acesteia în această categorie. de pacienti este foarte mare.

Ce rezultate ale studiilor clinice controlate care evaluează componenta „renală” a eficacității medicamentelor antihipertensive în diabetul zaharat de tip 2 nu pot fi considerate nesupuse revizuirii? În primul rând, rezultatele acelor studii care au demonstrat capacitatea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (de exemplu, unul dintre cei mai timpurii - EUCLID) și, ceva mai târziu, blocanții receptorilor angiotensinei II (cunoscutele RENAAL, IDNT, etc.) reduc semnificativ excreția urinară de albumină ... Dinamica acestui indicator a fost asociată semnificativ cu o creștere a supraviețuirii renale (NECLARA!) Și o scădere a riscului de deteriorare ulterioară a funcției renale până la insuficiența renală în stadiu terminal. Din acest punct de vedere, rezultatele studiului HOPE și ale părții sale MICRO-HOPE s-au dovedit a fi deosebit de instructive, demonstrând că utilizarea unui inhibitor ECA la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 poate reduce albuminuria și poate îmbunătăți semnificativ prognosticul renal (NECLEAR! ), Inclusiv dacă au alți factori de risc pentru dezvoltarea BCV, care sunt simultan determinanți ai CKD, în special, în absența hipertensiunii arteriale documentate. Cu toate acestea, cu o combinație de diabet de tip 2 și hipertensiune arterială, utilizarea combinată a unui blocant al sistemului renină-angiotensină-aldosteron și, dacă este posibil, atingerea dozei maxime sunt considerate elemente inițiale și absolut necesare ale tacticii de protecție a rinichilor.

În mod evident, terapia antihipertensivă utilizată la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și care include un inhibitor ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II ar trebui să sugereze posibilitatea unei combinații. Din punct de vedere patogenetic, asocierea unui inhibitor ECA cu un antagonist de calciu nondihidropiridinic poate pretinde rolul unuia dintre cele mai justificate. Studiul BENEDICT demonstrează capacitatea acestei combinații de medicamente antihipertensive de a inhiba progresia stadiilor incipiente ale nefropatiei diabetice. Desigur, combinația dintre un inhibitor al ECA (trebuie subliniat că blocanții receptorilor angiotensinei II într-o astfel de combinație nu au fost studiate) cu un antagonist de calciu nondihidropiridinic merită o utilizare pe scară largă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, dar nu poate pretinde a fi numai unul posibil, chiar dacă numai pentru că este posibil să nu fie întotdeauna utilizat un antagonist de calciu nondihidropiridinic (verapamil sau diltiazem). Astfel, prezența insuficienței cardiace cronice și/sau a tulburărilor de conducere intracardiacă poate deveni o limitare semnificativă.

Întrebarea combinației prioritare de medicamente antihipertensive în ceea ce privește îmbunătățirea prognosticului renal în diabetul de tip 2 a rămas pentru o lungă perioadă de timp una dintre cele mai acute, iar răspunsul la aceasta a fost în mare măsură obținut datorită studiului ADVANCE. În acest studiu, utilizarea combinației de medicament perindopril și indapamidă a redus riscul tuturor tipurilor de leziuni renale diabetice cu 21% (p.<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения МАУ (p<0,0001). Снижение риска вновь возникающего или прогрессирующего диабетического поражения почек, достигнутое при применении комбинированного препарата периндоприла с индапамидом по сравнению с плацебо, составило 18%, различие между группами было близким к статистически значимому (p=0,055). Ориентируясь на результаты исследования ADVANCE, можно утверждать, что благодаря использованию периндоприла с индапамидом у 1 из 20 больных СД 2-го типа в течение 5 лет можно предупредить диабетическую нефропатию, особенно ее III стадию, характеризующуюся появлением МАУ. Специально предпринятый анализ эффективности комбинированного препарата периндоприла и индапамида в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м 2) выраженность положительного влияния этого комбинированного препарата на прогноз ССО, как минимум, удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе с ХБП III и последующих стадий (n=2033, т. е. примерно каждый пятый больной из включенных в исследование) в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек - 6 осложнений на 1000 пациентов. Необходимо подчеркнуть, что нефропротективный эффект комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в исследовании ADVANCE оказался ассоциированным со снижением риска развития ССО. Основные микро- и макрососудистые осложнения были констатированы в течение периода наблюдения у 15,5% больных, принимавших периндоприл с индапамидом, и у 16,8% представителей группы, в которой назначали плацебо. Таким образом, комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД 2-го типа на 9% (p=0,041). Это означает, что их удается предупредить благодаря применению названных препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов.

Deosebit de instructive au fost rezultatele unei analize special efectuate a datelor din studiul ADVANCE în ceea ce privește influența dinamicii tensiunii arteriale realizate ca urmare a tratamentului asupra semnelor nefropatiei diabetice. La începutul studiului, tensiunea arterială la pacienții incluși era în medie de 145/81 mm Hg, la 20% dintre aceștia nu a depășit inițial 130/80 mm Hg. În timpul tratamentului, în grupul care a primit medicamentul combinat perindopril cu indapamidă, TA a fost atinsă la 134,7 / 74,8 mm Hg, în grupul placebo - 140,3 / 77,0 mm Hg. (pag<0,0001). У получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом за время исследования масса тела уменьшилась в среднем на 0,3 кг, в то время как у получавших плацебо увеличилась на 0,2 кг (p<0,0001). Практически одинаковое (74 и 73%) число представителей обеих групп к завершению исследования продолжали принимать назначенную терапию. Достигли исхода, относящегося к комбинированному показателю функции почек (дебют МАУ, признаков нефропатии, удвоение уровня креатинина до ≥200 мкмоль/л или терминальная стадия почечной недостаточности), 22,3% из принимавших комбинированный препарат периндоприла и индапамида и 26,9% из принимавших плацебо (p<0,0001). Таким образом, использование комбинации периндоприла с индапамидом позволяет предупредить наступление неблагоприятного почечного исхода в течение 5 лет у 1 из 20 больных СД 2-го типа; вероятность его развития, таким образом, снижается на 21%. Комбинированный препарат периндоприла с индапамидом снижал вероятность дебюта МАУ на 21% (p<0,0001), вероятность появления альбуминурии при исходной нормо- или МАУ - на 22% (p<0,0001). Развитие тяжелой нефропатии, которую констатировали при появлении альбуминурии, констатировано у 2,1% принимавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом и у 3% получавших плацебо (p=0,003). У пациентов, получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, чаще отмечался регресс МАУ вплоть до ее исчезновения. Скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации в обеих группах оказалась практически одинаковой.

Efectul antialbuminuric al combinației de perindopril cu indapamidă a persistat indiferent de nivelul inițial al tensiunii arteriale sistolice (TAS), inclusiv în grupul de pacienți la care aceasta a fost inițial mai mică de 120 mm Hg. Acest efect a persistat la toate grupurile de pacienți, împărțiți în funcție de TAS inițială (de exemplu, mai puțin și mai mult de 130/80 mm Hg, mai puțin și mai mult de 140/90 mm Hg). Cu toate acestea, riscul de a dezvolta rezultate legate de indicatorul combinat al funcției renale a fost semnificativ redus la grupurile cu TAS minim realizată, fiind cel mai scăzut la pacienții a căror TAS medie la sfârșitul tratamentului a fost de 106 mm Hg. Un model similar a fost obținut atunci când s-a analizat relația dintre riscul renal și tensiunea arterială diastolică (DBP).

Analizele rezultatelor studiului ADVANCE în ceea ce privește influența dinamicii realizate a tensiunii arteriale asupra riscului de progresie a nefropatiei diabetice sunt foarte instructive și ne permit să tragem o serie de concluzii practice importante. În primul rând, este evident că combinația de perindopril cu indapamidă are un efect pozitiv asupra prognosticului renal, indiferent de tensiunea arterială inițială, iar acest lucru ne permite să discutăm despre extinderea grupului de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, la care utilizarea poate fi considerata indicata, fata de persoanele cu tensiune arteriala normala. Cu toate acestea, o comparație a dinamicii tensiunii arteriale cu riscul de creștere a albuminuriei și deteriorarea funcției de filtrare a rinichilor indică faptul că, în diabetul de tip 2, este încă necesar să se depună eforturi pentru scăderea maximă posibilă a tensiunii arteriale, care, la rândul său, , indică oportunitatea utilizării medicamentului combinat perindopril cu indapamidă în doze maxime. Actualitatea atingerii nivelului maxim de doză în această combinație este evidențiată, în special, de experiența analizei combinate a datelor din studiile PIXCEL și PREMIER. Odată cu cea mai mare scădere a SBP și DBP, realizată cu utilizarea dozei maxime de perindopril și indapamidă, datorită utilizării acestei combinații, a fost posibilă obținerea celei mai distincte scăderi a indicelui de masă miocardic ventricular stâng. În studiul PREMIER, combinația de perindopril cu indapamidă în doza maximă a determinat cea mai mare scădere a nivelului de albumină/creatinină (de remarcat că acest lucru nu a fost realizat la grupul de pacienți care au primit 40 mg enalapril). Prin urmare, se poate susține că asocierea perindoprilului cu indapamidă din punct de vedere al nefroprotecției în diabetul de tip 2 prezintă avantaje semnificative față de monoterapia cu un inhibitor ECA la doza maximă, mai ales că de multe ori nu este bine tolerată de către pacienți.

Tactica de creștere a dozelor la maxim atunci când se utilizează un preparat combinat al unui inhibitor ECA cu un diuretic tiazidic este recunoscută ca fiind rațională. Un exemplu îl constituie ghidurile britanice pentru managementul hipertensiunii, care diferă, după cum se știe, una dintre cele mai stricte abordări ale analizei bazei de dovezi, justificând utilizarea uneia sau alteia tactici a terapiei antihipertensive. Combinația de perindopril cu indapamidă în doza maximă (10 mg / 2,5 mg) disponibilă în prezent într-o formă fixă (Noliprel A Bi-Forte) a făcut obiectul unui număr de studii controlate. Studiul FALCO-FORTE a inclus 2237 de pacienți cu TA> 140/90 mm Hg. sau cu TA> 130/85 mm Hg. și 3 factori de risc sau mai mulți cărora li s-a prescris un preparat combinat de perindopril cu indapamidă în doză de 2,5 mg / 0,625 mg pe zi (noliprel A) sau 5 mg / 2,5 CHECK OUT !! mg pe zi (noliprel A forte); în decurs de 3 luni de tratament, doza a fost lăsată să crească la 10 mg / 2,5 mg pe zi (Noliprel A Bi-forte). Dintre cei incluși în studiul FALCO-FORTE, 69% dintre pacienți primiseră anterior alte medicamente antihipertensive care au fost ineficiente, 4,6% nu au putut tolera regimurile terapeutice anterioare, iar la 26,8% AH a fost detectată pentru prima dată. La 52,6% dintre pacienții incluși, a fost identificată AH, care a fost clasificată ca un risc ridicat sau foarte mare de dezvoltare a BCV (de exemplu, 24,3% au avut 2, iar 21,9% au avut 3 factori de risc BCV concomitenți). După 3 luni de tratament, tensiunea arterială medie a fost de 132,3 ± 10,6 / 81,3 ± 6,3 mm Hg, comparativ cu nivelul inițial, diferența sa fiind foarte semnificativă. Tensiunea arterială țintă a fost atinsă la 81,7% dintre pacienți. Dinamica tensiunii arteriale a fost distinctă și severitatea acesteia nu depindea de prezența diabetului zaharat (19,2% dintre pacienți), a sindromului metabolic (32,7% dintre pacienți), precum și a hipertrofiei ventriculare stângi (31,6% dintre pacienți). Gradul de scădere a tensiunii arteriale a crescut pe măsură ce doza de medicamente a crescut: de exemplu, la cei care au primit perindopril / indapamidă în doză de 2,5 mg / 0,625 mg pe zi (Noliprel A), TAS a scăzut cu o medie de 21,5 ± 11,5 mm Hg, iar la cei care au primit perindopril / indapamidă în doză de 10 mg / 2,5 mg pe zi (Noliprel A Bi-forte) - cu 29,7 ± 14,5 mm Hg. Terapia antihipertensivă cu prepararea combinată de perindopril și indapamidă a făcut posibilă, de asemenea, obținerea unei îmbunătățiri clare a calității vieții pacienților. Astfel, rezultatele studiului FALCO-FORTE ne permit să concluzionam că combinația de perindopril cu indapamidă este foarte eficientă în scăderea tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială cu risc crescut, în special cei asociati cu diabet, dar cea mai mare eficiență poate fi obținută. când aceste medicamente sunt utilizate în doze maxime. În consecință, din combinația de perindopril cu indapamidă în doze maxime se poate aștepta cea mai pronunțată acțiune organoprotectoare, inclusiv nefroprotectoare.

În prezent, se poate afirma deja că prepararea combinată de perindopril și indapamidă cu dozele lor maxime fixe are un efect nefroprotector în diabetul de tip 2. Acest lucru este susținut, în special, de rezultatele studiului VECTOR OF LIFE realizat în Ucraina, care a inclus 2747 de pacienți cu hipertensiune arterială slab controlată și diabet de tip 2. Tuturor pacienților li sa prescris o combinație de medicament în doză fixă de perindopril și indapamidă 10 mg / 2,5 mg pe zi (Noliprel A Bi-forte), durata tratamentului a fost de 60 de zile. Vârsta medie a pacienților incluși în studiul VECTOR OF LIFE a fost de aproximativ 60 de ani, la peste 50% dintre aceștia durata diabetului a depășit 5 ani, toți au primit terapie antihiperglicemiantă (mai mult de 80% - medicamente orale, mai puțin de 15% - insuline, inclusiv în asociere cu medicamente hipoglicemiante orale). Inițial, nivelurile tensiunii arteriale au fost foarte ridicate (174,4 ± 0,3 / 62,0 ± 0,3 mm Hg) cu tendință spre prevalența hipertensiunii arteriale sistolice izolate, care se caracterizează printr-un risc foarte mare de complicații, inclusiv afectarea rinichilor, chiar și în absența diabet de tip 2. În timpul examinării inițiale, a existat o relație pronunțată între creșterea tensiunii arteriale și creșterea greutății corporale, precum și durata diabetului; odată cu creșterea în vârstă, s-a observat o creștere clară a TAS cu o scădere a DBP. Majoritatea pacienților au primit inițial monoterapie cu un inhibitor ECA, aproximativ 10% cu un antagonist de calciu, aproape 8% cu p-blocante și aproximativ 3% cu diuretice. Monoterapia, precum și terapia combinată, la pacienții incluși în studiul VECTOR OF LIFE nu au asigurat controlul necesar al tensiunii arteriale.

O dinamică clară a tensiunii arteriale a fost obținută datorită terapiei cu medicamentul combinat perindopril cu indapamidă în doza maximă (10 mg / 2,5 mg pe zi) deja în a 14-a zi de tratament: TAS a scăzut cu o medie de 26,4 mm Hg, DBP - cu 11,9 mm Hg După 60 de zile de la administrarea medicamentului, SBP a scăzut cu 39,5 mm Hg, DBP - cu 18,2 mm Hg. Astfel, până la sfârșitul studiului, normalizarea tensiunii arteriale (134,9 ± 0,8 / 82,4 ± 0,1 mm Hg) a fost stabilită în grupul în ansamblu. În 6%, până la sfârșitul studiului, tensiunea arterială a rămas în interior<130/80 мм рт. ст. Нормализации АД в целом удалось достичь у 57,5% пациентов. На антигипертензивную эффективность комбинации периндоприла с индапамидом в дозе 10 мг/ 2,5 мг в сутки не оказывало заметного влияния наличие ожирения. Прием комбинированного препарата периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах хорошо переносился больными. Таким образом, согласно результатам исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ, фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом обусловливает четкое снижение (у большинства больных - нормализацию) АД при исходно очень высоких его уровнях и низкой эффективности предшествующей терапии. С точки зрения органопротекции, в том числе нефропротекции, особое значение имеют полученные в исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ результаты, указывающие на существенные возможности Нолипрела А Би-форте в снижении САД, в том числе при исходном изолированном систолическом варианте АГ.

Strategia de nefroprotecție în diabetul de tip 2, evident, va fi îmbunătățită în continuare. În același timp, nu există nicio îndoială că strategia terapiei antihipertensive bazată pe utilizarea unei combinații a unui inhibitor ECA cu un diuretic de tip tiazidic își va păstra pozițiile prioritare în acest sens. În prezent, este destul de posibil să se obțină efectul maxim din utilizarea acestui medicament combinat datorită combinației de perindopril și indapamidă în doze fixe maxime. Utilizarea acestei combinații este justificată în toate situațiile în care există semne de afectare a rinichilor diabetici și/sau riscul apariției acestora este semnificativ, inclusiv atunci când alte combinații fixe cu doze complete de medicamente antihipertensive nu au fost suficient de eficiente.

Informații despre autori:
GBOU VPO Prima Universitate Medicală de Stat din Moscova. LOR. Sechenov, Moscova
Fomin V.V. - Doctor în Științe Medicale, prof. Catedra de Terapie și Boli Profesionale a Facultății de Medicină și Prevenire, Decanul Facultății de Medicină.

LITERATURĂ

1. Grupul de studiu prospectiv al diabetului din Marea Britanie. Controlul strict al tensiunii arteriale și riscul de complicații macrovasculare și microvasculare în diabetul de tip 2: UKPDS 28. Br Med J 1998, 317: 703-713.
2. Grupul de studiu ACCORD. Efectele controlului intensiv al tensiunii arteriale în diabetul zaharat de tip 2. N Engl J Med 2010; 362: 1575-1585.
3. Comitetul de experți RMOAG / VNOC. Diagnosticul și tratamentul hipertensiunii arteriale. (Recomandările Societății Medicale Ruse pentru Hipertensiune Arterială și ale Societății Științifice de Cardiologie All-Russian). Hipertensiune arterială sistemică 2010, 3: 5-26.
4. McCullough P.A., Li S., Jurkowitz C.T. et al. Prevalența bolii renale cronice a bolilor cardiovasculare premature și relația cu mortalitatea pe termen scurt. Am Heart J 2008; 156: 277-283.
5. Matsushita K, van der Velde M., Astor B.C. et al. Consorțiul de prognoză a bolilor renale cronice. Asocierea ratei estimate de filtrare glomerulară și albuminurie cu toate cauzele și mortalitatea cardiovasculară în cohortele populației generale: o meta-analiză în colaborare. Lancet 2010; 375: 2073-2081.
6. Chen J., Muntner P., Hamm L. şi colab. Sindromul metabolic și boala cronică de rinichi la adulții din SUA. Ann Intern Med 2004; 140 167-174.
7. Palaniappan L, Carnethon M., Fortmann S.P. Asocierea dintre microalbuminurie și sindromul metabolic: NHANES III. Am J Hypertens 2003; 16: 952-958.
8. Platinga L. C., Crews D. C., Coresh J. et al. Prevalența bolii cronice de rinichi la adulții din SUA cu diabet nediagnosticat sau prediabet. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 673-682.
9. Grupul de studiu EUCLID. Studiu randomizat controlat cu placebo al lisinoprilului la pacienții normotensivi cu diabet normotensiv și normoalbuminurie sau microalbuminurie. Grupul de studiu EUCLID. Lancet 1997; 347: 1787-1792.
10. Brenner B. M., Cooper M. E., de Zeeuw D. et al. Efectele losartanului asupra rezultatelor renale și cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie. N Engl J Med 2001, 345: 861-869.
11. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Clarke W.R. et al. Efectul renoprotector al irbesartanului antagonist al receptorilor de angiotensină la pacienții cu nefropatie datorată diabetului de tip 2. N Engl J Med 2001, 345: 851-860.
12. Grupul de studiu HOPE. Efectul ramiprilului asupra rezultatelor cardiovasculare și microvasculare la persoanele cu diabet zaharat: Rezultatele studiului HOPE și ale substudiului MICRO-HOPE. Investigatorii studiului de evaluare a prevenirii efectelor cardiace. Lancet 2000; 355: 253-259.
13. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al. Prevenirea microalbuminuriei în diabetul zaharat de tip 2. N Engl J Med 2004; 351: 1941-1951.
14. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Efectele unei combinații fixe de perindopril și indapamidă asupra rezultatelor macrovasculare și microvasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (trialul ADVANCE): un studiu controlat randomizat. Lancet 2007; 370: 829-840.
15. Heerspink H. J., Ninomiya T., Perkovic V. și colab. Efectele unei combinații fixe de perindopril și indapamidă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală cronică de rinichi. Eur Heart J 2010; 31: 2888-2896.
16. De Galan B. E., Perkovic V., Ninomiya T. et al. în numele Grupului de colaborare ADVANCE. Scăderea tensiunii arteriale reduce evenimentele renale în diabetul de tip 2. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 883-892.
17. Mourad J.J., Le Jeune S. Evaluarea combinației fixe de doze mari de perindopril/indapamidă în reducerea tensiunii arteriale și îmbunătățirea protecției organelor terminale la pacienții hipertensivi. Curr Med Res Opin 2005; 29 2271-2280.
18. Centrul Național de Ghiduri Clinice. Hipertensiune. Managementul clinic al hipertensiunii arteriale primare la adulți. Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinică. 2011.
19. Pella D. Eficacitatea și siguranța tratamentului pacienților hipertensivi cu combinație fixă perindopril/indapamidă până la 10/2,5 mg. Rezultatele programului FALCO FORTE. High Blood Press Cardiovasc Prev 2011, 18: 107-113.
20. Svishchenko E.P., Yarynkina E.A. Eficacitatea terapiei antihipertensive cu o combinație fixă de perindopril 10 mg și indapamidă 2,5 mg într-un studiu multicentric deschis VECTOR OF LIFE la pacienții cu hipertensiune arterială slab controlată asociată cu diabet zaharat de tip 2. proCardio 2011; 8: 1-8.