Caracteristicile generale ale citokinelor. Citokinele sunt grupul cel mai numeros, cel mai important și funcțional universal de factori umorali ai sistemului imunitar, la fel de importanți pentru implementarea imunității înnăscute și adaptative. Citokinele sunt implicate în multe procese; nu pot fi numiți factori legați exclusiv de sistemul imunitar, deoarece joacă un rol important în hematopoieza, homeostazia tisulară și semnalizarea intersistemului.
Citokinele pot fi definite ca factori proteici sau polipeptidici lipsiți de specificitatea antigenului, produși predominant de celulele activate ale sistemului hematopoietic și imunitar și care mediază interacțiunile intercelulare în hematopoieză, inflamație, procese imunitare și comunicări intersistem.
Citokinele diferă ca structură, activitate biologică și alte proprietăți. Cu toate acestea, împreună cu diferențele, citokinele au proprietăți comune caracteristice acestei clase de molecule de bioreglare:
- · Citokinele sunt, de regulă, polipeptide glicozilate cu greutate moleculară medie (sub 30 kD).
- Citokinele sunt produse de celulele sistemului imunitar și de alte celule (de exemplu, endoteliu, fibroblaste etc.) ca răspuns la un stimul activator (structuri moleculare asociate patogenilor, antigeni, citokine etc.) și participă la imunitatea înnăscută și adaptativă. reacții, reglându-le puterea și durata . Unele citokine sunt sintetizate constitutiv.
- · Secreția de citokine este un proces scurt. Citokinele nu sunt stocate ca molecule preformate, iar sinteza lor începe întotdeauna cu transcripția genelor. Celulele produc citokine la concentrații scăzute (picograme pe mililitru).
- În cele mai multe cazuri, citokinele sunt produse și acționează asupra celulelor țintă care se află în imediata apropiere (acțiune pe distanță scurtă). Locul principal de acțiune al citokinelor este sinapsa intercelulară.
- · Redundanța sistemului de citokine se manifestă prin faptul că fiecare tip de celulă este capabil să producă mai multe citokine, iar fiecare citokină poate fi secretată de celule diferite.
- Toate citokinele sunt caracterizate prin pleiotropie sau polifuncționalitate de acțiune. Astfel, manifestarea semnelor de inflamație se datorează influenței IL-1, TNFb, IL-6, IL-8. Dublarea funcțiilor asigură fiabilitatea sistemului de citokine.
- · Acțiunea citokinelor asupra celulelor țintă este mediată de receptori membranari foarte specifici, de mare afinitate, care sunt glicoproteine transmembranare, constând de obicei din mai mult de o subunitate. Partea extracelulară a receptorilor este responsabilă de legarea citokinelor. Există receptori care elimină excesul de citokine în focarul patologic. Aceștia sunt așa-numiții receptori de momeală. Receptorii solubili sunt domeniul extracelular al unui receptor membranar separat de o enzimă. Receptorii solubili sunt capabili să neutralizeze citokinele, să participe la transportul lor la locul de inflamație și excreție din organism.
- · Citokinele funcționează pe principiul unei rețele. Ei pot acționa în concert. Multe dintre funcțiile atribuite inițial unei singure citokine par a fi datorate acțiunii concertate a mai multor citokine (sinergism de acțiune). Exemple de interacțiune sinergică a citokinelor sunt stimularea reacțiilor inflamatorii (IL-1, IL-6 și TNFa), precum și sinteza IgE (IL-4, IL-5 și IL-13).
Clasificarea citokinelor. Există mai multe clasificări ale citokinelor bazate pe principii diferite. Clasificarea tradițională reflectă istoria studiului citokinelor. Ideea că citokinele joacă rolul de factori care mediază activitatea funcțională a celulelor sistemului imunitar a apărut după descoperirea eterogenității populației de limfocite și înțelegerea faptului că doar unele dintre ele - limfocitele B - sunt responsabile pentru formarea de anticorpi. Încercând să afle dacă produsele umorale ale celulelor T joacă un rol în implementarea funcțiilor lor, au început să studieze activitatea biologică a factorilor conținuti în mediul de cultură al limfocitelor T (în special cele activate). Rezolvarea acestei probleme, precum și întrebarea care a apărut în curând despre produșii umorali ai monocitelor/macrofagelor, au condus la descoperirea citokinelor. Inițial, au fost numite limfokine și monokine, în funcție de celulele care le-au produs - limfocite T sau monocite. Curând a devenit clar că era imposibil să se facă distincția clară între limfokine și monokine și a fost introdus termenul general de „citokine”. În 1979, la un simpozion despre limfokine din Interlaken (Elveția), au fost stabilite regulile de identificare a factorilor acestui grup, cărora li sa dat numele de grup „interleukins” (IL). În același timp, primii doi membri ai acestui grup de molecule, IL-1 și IL-2, și-au primit numele. De atunci, toate citokinele noi (cu excepția chemokinelor -- vezi mai jos) au primit denumirea IL și un număr de serie.
În mod tradițional, în conformitate cu efectele biologice, se obișnuiește să se distingă următoarele grupuri de citokine:
- · Interleukine (IL-1-IL-33) – proteine reglatoare secretoare ale sistemului imunitar, care asigură interacțiuni mediatoare în sistemul imunitar și legătura acestuia cu alte sisteme ale corpului. Interleukinele sunt împărțite în funcție de activitatea lor funcțională în citokine pro și antiinflamatorii, factori de creștere ai limfocitelor, citokine reglatoare etc.
- Interferoni (IFN) - citokine implicate în protecția antivirale, cu efect imunoregulator pronunțat (IFN tip 1 - IFN b, c, d, k, α, f; grupe de citokine asemănătoare IFN - IL-28A, IL-28B și IL -29 IFN tip 2 - IFNg).
- · Factori de necroză tumorală (TNF) - citokine cu acțiuni citotoxice și reglatoare: TNF-a și limfotoxinele (LT).
- Factori de creștere a celulelor hematopoietice - factor de creștere a celulelor stem (Kit-ligand), IL-3, IL-7, IL-11, eritropoietină, trobopoietină, factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage - GM-CSF, LCR granulocitar - G-CSF, macrofage KSF - M-CSF).
- · Chemokine - С, СС, СХС (IL-8), СХ3С - regulatori ai chemotaxiei diferitelor tipuri de celule.
- Factori de creștere a celulelor non-limfoide - regulatori ai creșterii, diferențierii și activității funcționale a celulelor cu diferite afilieri tisulare (factor de creștere a fibroblastelor - FGF, factor de creștere a celulelor endoteliale, factor de creștere epidermal - EGF epidermic) și factori de creștere transformanți (TGFv, TGFb).
Conceptul de „citokine” este destul de greu de distins de conceptul de „factori de creștere”. O înțelegere mai precisă a conceptului de „interleukină” (care coincide de fapt cu conceptul de „citokină”) a fost facilitată de introducerea de către Comitetul de nomenclatură al Uniunii Internaționale a Societăților Imunologice în 1992 a criteriilor care guvernează atribuirea de noi interleukine ale următorul număr: aceasta necesită clonarea moleculară, secvențierea și exprimarea genei interleukinei, atestând unicitatea secvenței sale de nucleotide, precum și producerea de anticorpi monoclonali neutralizanți. Pentru a stabili diferențele dintre interleukine și factori similari, sunt importante datele privind producerea acestei molecule de către celulele sistemului imunitar (leucocite) și dovezile rolului său în reglarea proceselor imunitare. Astfel, se subliniază participarea obligatorie a interleukinelor în funcționarea sistemului imunitar. Dacă avem în vedere că toate citokinele descoperite după 1979 (cu excepția chemokinelor) se numesc interleukine și, prin urmare, aceste concepte sunt de fapt identice, atunci putem presupune că astfel de factori de creștere precum epidermici, fibroblasti, trombocite nu sunt citokine, ci din factori de creștere transformanți ( TGF) pe baza implicării funcționale în sistemul imunitar, numai TGF poate fi clasificat ca citokină. Cu toate acestea, această problemă nu este reglementată strict în documentele științifice internaționale.
Nu există o clasificare structurală clară a citokinelor. Cu toate acestea, în funcție de caracteristicile structurii lor secundare, se disting mai multe grupuri:
- · Molecule cu predominanța catenelor b-helix. Acestea conțin 4 domenii cu 6 elice (2 perechi de 6 elice situate la un unghi unul față de celălalt). Există variante scurte și lungi (în funcție de lungimea elicelor b). Primul grup include majoritatea citokinelor hematopoietinice - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNr și M-CSF ; la al doilea - IL-6, IL-10, IL-11 și GM-CSF.
- · Molecule cu predominanța structurilor β-sheet. Acestea includ citokine din familia factorului de necroză tumorală și limfotoxinele („v-trefoil”), familia IL-1 (v-sandwich), familia TGF (nodul citokinelor).
- · Lanț scurt b/b (strat b cu elice b adiacente) - chemokine.
- Structuri mixte de mozaic, de exemplu IL-12.
În ultimii ani, în legătură cu identificarea unui număr mare de citokine noi, uneori înrudite cu cele descrise anterior, și formarea de grupuri unice cu acestea, s-a folosit pe scară largă o clasificare bazată pe apartenența citokinelor la familii structurale și funcționale.
O altă clasificare a citokinelor se bazează pe caracteristicile structurale ale receptorilor lor. După cum știți, prin receptori și acțiunea citokinelor se realizează. În funcție de caracteristicile structurale ale lanțurilor polipeptidice, se disting mai multe grupuri de receptori de citokine. Clasificarea dată se aplică în mod specific lanțurilor polipeptidice. Un receptor poate include lanțuri aparținând unor familii diferite. Importanța acestei clasificări se datorează faptului că diferitele tipuri de lanțuri polipeptidice de receptor sunt caracterizate de un anumit aparat de semnalizare, constând din tirozin kinaze, proteine adaptoare și factori de transcripție.
Cel mai numeros tip este receptorii de hematopoietină pentru citokine. Domeniile lor extracelulare sunt caracterizate prin prezența a 4 reziduuri de cisteină și prezența unei secvențe care conține resturi de triptofan și serină -- WSXWS. Domeniile familiei fibronectinei care conțin 4 reziduuri de cisteină formează coloana vertebrală a receptorilor de interferon. O trăsătură caracteristică a domeniilor care formează porțiunea extracelulară a familiei de receptori TNFR este conținutul lor ridicat de reziduuri de cisteină („domenii bogate în cisteină”). Aceste domenii conțin 6 reziduuri de cisteină. Grupul de receptori ale căror domenii extracelulare aparțin superfamiliei imunoglobulinelor include două grupuri - receptori pentru IL-1 și mai mulți receptori, a căror parte citoplasmatică are activitate tirozin kinazei. Activitatea tirozin kinazei este caracteristică părții citoplasmatice a aproape tuturor factorilor de creștere (EGF, PDGF, FGF etc.). În cele din urmă, un grup special este format din receptorii de chemokine asemănătoare rodopsinei, care pătrund în membrana de 7 ori. Cu toate acestea, nu toate lanțurile de polipeptide ale receptorilor se încadrează în această clasificare. Astfel, nici lanțurile b sau b ale receptorului IL-2 nu aparțin familiilor prezentate în Tabelul 3 (lanțul b conține domenii de control al complementului). Grupele principale nu includ, de asemenea, receptorii IL-12, lanțul β comun al receptorilor IL-3, IL-5, GMCSF și alte lanțuri polipeptidice de receptor.
Aproape toți receptorii de citokine (cu excepția celor asemănători imunoglobulinei cu activitate kinază) constau din mai multe lanțuri polipeptidice. Adesea, diferiți receptori conțin lanțuri comune. Cel mai frapant exemplu este lanțul r, comun pentru receptorii IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, desemnați ca r(s). Defectele din acest lanț joacă un rol important în dezvoltarea patologiei imunodeficienței. Lanțul β comun face parte din receptorii GM-CSF, IL-3 și IL-5. Lanțurile comune au IL-7 și TSLP (lanțul b), precum și IL-2 și IL-15, IL-4 și IL-13 (ambele în lanțul b).
De regulă, receptorii sunt prezenți pe suprafața celulelor de repaus într-o cantitate mică și adesea într-o compoziție incompletă a subunității. De obicei, în această stare, receptorii oferă un răspuns adecvat numai atunci când sunt expuși la doze foarte mari de citokine. Când celulele sunt activate, numărul de receptori membranari de citokine crește cu ordine de mărime, în plus, acești receptori sunt „subîncărcați” cu lanțuri polipeptidice, așa cum a fost arătat mai sus cu exemplul receptorului pentru IL-2. Sub influența activării, numărul de molecule ale acestui receptor crește semnificativ și în compoziția lor apare un lanț b, a cărui genă este exprimată în timpul activării. Datorită acestor modificări, limfocitul dobândește capacitatea de a prolifera ca răspuns la acțiunea IL-2.
Mecanismele de acțiune ale citokinelor
Transducția intracelulară a semnalului sub acțiunea citokinelor. Partea citoplasmatică C-terminală a unor receptori de citokine (aparținând superfamiliei imunoglobulinelor) include un domeniu cu activitate tirozin kinazei. Toate aceste kinaze aparțin categoriei de proto-oncogene; atunci când mediul genetic se schimbă, ele devin oncogene, asigurând o proliferare celulară necontrolată. Aceste kinaze au propriul lor nume. Astfel, kinaza care face parte din receptorul M-CSF este denumită c-Fms; kinaza SCF -- c-Kit; factorul hematopoietic cunoscut kinaza - Flt-3 (tirozin kinaza 3 asemănătoare Fms). Receptorii cu propria lor activitate kinazei declanșează transmisia semnalului direct, deoarece kinaza lor provoacă fosforilarea atât a receptorului în sine, cât și a moleculelor adiacente.
Cea mai tipică manifestare a activității este caracteristică receptorilor de tip hematopoietic (citokină), care conțin 4 domenii 6-helicoidale. Moleculele de tirozin kinaze din grupul Jak-kinaze (familie kinaze asociate lui Janus) se învecinează cu partea citoplasmatică a acestor receptori. În partea citoplasmatică a lanțurilor receptorilor, există locuri speciale pentru legarea acestor kinaze (cutiile proximale și distale). Sunt cunoscute un total de 5 Janus kinaze - Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 și Tyk2. În diferite combinații, ei cooperează cu diferiți receptori de citokine, având afinitate pentru lanțuri polipeptidice specifice. Astfel, kinaza Jak3 interacționează cu lanțul r(c); cu defecte ale genei care codifică această kinază, se dezvoltă un complex de tulburări în sistemul imunitar similar cu cel observat cu defecte în gena lanțului polipeptidic receptor.
Când citokina interacționează cu receptorul, se generează un semnal care duce la formarea factorilor de transcripție și la activarea genelor care determină răspunsul celulei la acțiunea citokinei. Simultan, celula preia complexul citokinei cu receptorul și îl scindează în endozomi. În sine, interiorizarea acestui complex nu are nimic de-a face cu transmiterea semnalului. Este necesar pentru utilizarea citokinei, care previne acumularea acesteia la locul de activare a celulelor producătoare. Afinitatea receptorului pentru citokină joacă un rol important în reglarea acestor procese. Numai la un grad suficient de mare de afinitate (de ordinul 10–10 M) este generat un semnal și complexul citokină-receptor este absorbit.
Inducerea semnalului începe cu fosforilarea autocatalitică a kinazelor Jak legate de receptor, declanșată de modificări conformaționale ale receptorului care apar ca urmare a interacțiunii acestuia cu o citokină. Jak kinazele activate fosforilează STAT (Signal transducers and activators of transcription) factori citoplasmatici prezenți în citoplasmă într-o formă monomerică inactivă.
Monomerii fosforilați capătă afinitate unul pentru celălalt și se dimerizează. Dimerii STAT migrează către nucleu și acționează ca factori de transcripție prin legarea de regiunile promotoare ale genelor țintă. Sub acțiunea citokinelor proinflamatorii se activează genele moleculelor de adeziune, citokinele în sine, enzimele metabolismului oxidativ etc.. Sub acțiunea factorilor care provoacă proliferarea celulară, inducerea genelor responsabile de trecerea celulei. are loc ciclul etc.
Calea de semnalizare a citokinelor mediată de Jak/STAT este principala, dar nu singura. Receptorul este asociat nu numai cu kinazele Jak, ci și cu kinazele din familia Src, precum și cu PI3K. Activarea lor declanșează căi de semnalizare suplimentare care conduc la activarea AP-1 și a altor factori de transcripție. Factorii de transcripție activați sunt implicați nu numai în transducția semnalului de la citokine, ci și în alte căi de semnalizare.
Există căi de semnalizare implicate în controlul efectelor biologice ale citokinelor. Astfel de căi sunt asociate cu factorii grupului SOCS (Supresorii de semnalizare a citokinelor), care conține factorul SIC și 7 factori SOCS (SOCS-1 -- SOCS-7). Activarea acestor factori are loc la activarea căilor de semnalizare a citokinelor, ceea ce duce la formarea unei bucle de feedback negativ. Factorii SOCS conțin un domeniu SH2 implicat în implementarea unuia dintre următoarele procese:
- inhibarea directă a kinazelor Jak prin legarea de acestea și inducerea defosforilării lor;
- competiție cu factorii STAT pentru legarea la partea citoplasmatică a receptorilor de citokine;
- Accelerarea degradării proteinelor de semnalizare de-a lungul căii ubiquitinei.
Oprirea genelor SOCS duce la un dezechilibru al citokinelor cu o predominanță a sintezei IFNg și limfopenia însoțitoare și creșterea apoptozei.
Caracteristici ale funcționării sistemului de citokine. rețeaua de citokine.
Din cele de mai sus rezultă că la activarea celulelor de către agenți străini (purtători PAMP la activarea celulelor mieloide și antigene la activarea limfocitelor), atât sinteza citokinelor, cât și expresia receptorilor acestora sunt induse (sau îmbunătățite la un nivel semnificativ funcțional) . Acest lucru creează condiții pentru manifestarea locală a efectelor citokinelor. Într-adevăr, dacă același factor activează atât celulele producătoare de citokine, cât și celulele țintă, se creează condiții optime pentru manifestarea locală a funcțiilor acestor factori.
De obicei, citokinele sunt legate, internalizate și scindate de celula țintă, cu difuzie mică sau deloc din celulele producătoare secretate. Adesea, citokinele sunt molecule transmembranare (de exemplu, IL-1b și TNFb) sau sunt prezentate celulelor țintă în starea asociată cu peptidoglicanii matricei extracelulare (IL-7 și o serie de alte citokine), care contribuie, de asemenea, la nivelul local. natura actiunii lor.
În mod normal, dacă citokinele sunt conținute în serul sanguin, atunci în concentrații insuficiente pentru manifestarea efectelor lor biologice. În continuare, folosind exemplul inflamației, vom lua în considerare situațiile în care citokinele au un efect sistemic. Cu toate acestea, aceste cazuri sunt întotdeauna o manifestare a patologiei, uneori foarte grave. Aparent, natura locală a acțiunii citokinelor este de o importanță fundamentală pentru funcționarea normală a organismului. Acest lucru este dovedit de rata mare a excreției lor prin rinichi. De obicei, curba de excreție a citokinelor constă din două componente - rapidă și lentă. T1 / 2 din componenta rapidă pentru IL-1b este de 1,9 minute, pentru IL-2 - 5 minute (T1 / 2 din componenta lentă este de 30-120 de minute). Proprietatea cu rază scurtă distinge citokinele de hormoni - factori cu rază lungă (prin urmare, afirmația „citokinele sunt hormoni ai sistemului imunitar” este fundamental greșită).
Sistemul de citokine este caracterizat prin redundanță. Aceasta înseamnă că aproape orice funcție îndeplinită de o anumită citokină este duplicată de alte citokine. De aceea, oprirea unei citokine individuale, de exemplu, din cauza unei mutații a genei sale, nu provoacă consecințe fatale pentru organism. Într-adevăr, mutația genei pentru o anumită citokină nu duce aproape niciodată la dezvoltarea imunodeficienței.
De exemplu, IL-2 este cunoscut ca factor de creștere a celulelor T; îndepărtarea artificială (prin knockout genetic) a genei care o codifică nu dezvăluie o încălcare semnificativă a proliferării celulelor T, cu toate acestea, se înregistrează modificări cauzate de o deficiență a celulelor T reglatoare. Acest lucru se datorează faptului că proliferarea celulelor T în absența IL-2 este asigurată de IL-15, IL-7, IL-4, precum și de combinații de mai multe citokine (IL-1c, IL-6, IL- 12, TNFb). În mod similar, un defect al genei IL4 nu duce la tulburări semnificative în sistemul celulelor B și schimbarea izotipului imunoglobulinei, deoarece IL-13 prezintă efecte similare. În același timp, unele citokine nu au analogi funcționali. Cel mai cunoscut exemplu de citokină esențială este IL-7, a cărei acțiune limfopoietică, cel puțin în anumite stadii ale limfopoiezei T, este unică și, prin urmare, defectele genelor IL-7 în sine sau ale receptorului său conduc la dezvoltarea deficiență imună combinată severă (SCID).
Pe lângă redundanță, în sistemul citokinelor se manifestă o altă regularitate: citokinele sunt pleiotrope (acționează asupra diferitelor ținte) și polifuncționale (provoacă efecte diverse). Astfel, numărul de celule țintă pentru IL-1c și TNFb este dificil de numărat. La fel de diverse sunt și efectele pe care le provoacă, care sunt implicate în formarea reacțiilor complexe: inflamație, unele etape ale hematopoiezei, reacții neurotrope și alte reacții.
O altă caracteristică importantă inerentă sistemului de citokine este relația și interacțiunea dintre citokine. Pe de o parte, această interacțiune constă în faptul că unele citokine, acționând pe fondul inductorilor sau independent, provoacă sau intensifică (mai rar suprimă) producția de alte citokine. Cele mai izbitoare exemple de acțiune de intensificare sunt activitatea citokinelor proinflamatorii IL-1b și TNFb, care își sporesc producția proprie și formarea altor citokine proinflamatorii (IL-6, IL-8, alte chemokine). IL-12 și IL-18 sunt inductori de IFNg. TGFβ și IL-10, dimpotrivă, suprimă producția de diferite citokine. IL-6 prezintă activitate inhibitorie împotriva citokinelor proinflamatorii, în timp ce IFNg și IL-4 inhibă reciproc producerea reciprocă și a citokinelor grupelor corespunzătoare (Th1 și Th2). Interacțiunea dintre citokine se manifestă și la nivel funcțional: unele citokine intensifică sau suprimă acțiunea altor citokine. Au fost descrise sinergismul (de exemplu, în cadrul unui grup de citokine proinflamatorii) și antagonismul citokinelor (de exemplu, între citokinele Th1 și Th2).
Rezumând datele obținute, putem concluziona că niciuna dintre citokine nu există și nu își arată activitatea izolat - la toate nivelurile, citokinele sunt influențate de alți membri ai acestei clase de molecule. Rezultatul unei astfel de interacțiuni diverse poate fi uneori neașteptat. Astfel, atunci când se folosesc doze mari de IL-2 în scop terapeutic, apar reacții adverse care pun viața în pericol, dintre care unele (de exemplu, șoc similar cu toxicul, fără bacteriemie) pot fi îndepărtate prin anticorpi direcționați nu împotriva IL-2, dar împotriva TNFb.
Prezența multiplelor interacțiuni încrucișate în sistemul de citokine a fost motivul creării conceptului de „rețea de citokine”, care reflectă destul de clar esența fenomenului.
Rețeaua de citokine este caracterizată de următoarele proprietăți:
- inductibilitatea sintezei citokinelor și expresia receptorilor acestora;
- localitatea de acțiune datorită exprimării coordonate a citokinelor și a receptorilor acestora sub influența aceluiași inductor;
- redundanță datorită suprapunerii spectrelor de acțiune ale diferitelor citokine;
- · interconexiuni si interactiuni, manifestate la nivelul sintezei si implementarii functiilor citokinelor.
Reglarea cu citokine a funcțiilor celulelor țintă se realizează folosind mecanisme autocrine, paracrine sau endocrine. Unele citokine (IL-1, IL-6, TNFb etc.) sunt capabile să participe la implementarea tuturor mecanismelor de mai sus.
Răspunsul unei celule la influența unei citokine depinde de mai mulți factori:
- asupra tipului de celule și a activității lor funcționale inițiale;
- din concentrația locală a citokinei;
- din prezenţa altor molecule mediatoare.
Astfel, celulele producătoare, citokinele și receptorii lor specifici de pe celulele țintă formează o singură rețea de mediator. Este un set de peptide reglatoare, și nu citokine individuale, care determină răspunsul final al celulei. În prezent, sistemul de citokine este considerat ca un sistem universal de reglare la nivelul întregului organism, care asigură dezvoltarea reacțiilor de protecție (de exemplu, în timpul infecției).
În ultimii ani, a existat o idee despre un sistem de citokine care combină:
- 1) celule producătoare;
- 2) citokine solubile şi antagoniştii lor;
- 3) celulele țintă și receptorii acestora.
Încălcările diferitelor componente ale sistemului de citokine conduc la dezvoltarea a numeroase procese patologice și, prin urmare, detectarea defectelor în acest sistem de reglementare este importantă pentru diagnosticarea corectă și numirea unei terapii adecvate.
Componentele principale ale sistemului de citokine.
Celule producătoare de citokine
I. Principalul grup de celule care produc citokine în răspunsul imun adaptativ sunt limfocitele. Celulele de repaus nu secretă citokine. La recunoașterea antigenului și cu participarea interacțiunilor cu receptorul (CD28-CD80/86 pentru limfocitele T și CD40-CD40L pentru limfocitele B), are loc activarea celulelor, ducând la transcrierea genelor citokinelor, traducerea și secreția de peptide glicozilate. în spațiul extracelular.
CD4 T-helpers sunt reprezentați de subpopulații: Th0, Th1, Th2, Th17, Tfh, care diferă între ele în spectrul citokinelor secretate ca răspuns la diverși antigeni.
Th0 produc o gamă largă de citokine la concentrații foarte scăzute.
Direcția diferențierii Th0 determină dezvoltarea a două forme de răspuns imun cu predominanța mecanismelor umorale sau celulare.
Natura antigenului, concentrația sa, localizarea în celulă, tipul de celule prezentatoare de antigen și un anumit set de citokine reglează direcția diferențierii Th0.
Celulele dendritice, după captarea și procesarea antigenului, prezintă celulelor Th0 peptide antigenice și produc citokine care reglează direcția diferențierii lor în celule efectoare. IL-12 induce sinteza IFNg de către limfocitele T și ]ChGK. IFNy asigură diferențierea Th1, care încep să secrete citokine (IL-2, IFNy, IL-3, TNFa, limfotoxinele), care reglează dezvoltarea reacțiilor la agenții patogeni intracelulari (hipersensibilitate de tip întârziat (DTH) și diferite tipuri de citotoxicitate celulară ).
IL-4 asigură diferențierea Th0 în Th2. Th2 activat produce citokine (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 etc.), care determină proliferarea limfocitelor B, diferențierea ulterioară a acestora în celule plasmatice și dezvoltarea răspunsurilor anticorpilor, în principal la extracelular. agenți patogeni.
IFNg reglează negativ funcția celulelor Th2 și, invers, IL-4, IL-10, secretate de Th2, inhibă funcția Th1. Mecanismul molecular al acestei reglementări este asociat cu factorii de transcripție. Expresia T-bet și STAT4, determinată de IFNy, direcționează diferențierea celulelor T de-a lungul căii Th1 și suprimă dezvoltarea Th2. IL-4 induce expresia GATA-3 și STAT6, care, în consecință, asigură conversia Th0 naive în celule Th2.
În ultimii ani, a fost descrisă o subpopulație distinctă de celule T helper (Th17) producătoare de IL-17. Membrii familiei IL-17 pot fi exprimați prin celule de memorie activate (CD4CD45RO), celule y5T, celule NKT, neutrofile, monocite sub influența IL-23, IL-6, TGFp produse de macrofage și celule dendritice. Principalul factor de diferențiere la om este ROR-C, la șoareci este ROR-gl. S-a demonstrat rolul cardinal al IL-17 în dezvoltarea inflamației cronice și a patologiei autoimune.
În plus, limfocitele T din timus se pot diferenția în celule reglatoare naturale (Treg) care exprimă markerii de suprafață CD4+ CD25+ și factorul de transcripție FOXP3. Aceste celule sunt capabile să suprime răspunsul imun mediat de celulele Th1 și Th2 prin contact direct intercelular și sinteza TGFβ și IL-10.
Celulele T-citotoxice (CD8+), ucigași naturali - producători slabi de citokine, cum ar fi interferonii, TNF-a și limfotoxinele.
Activarea excesivă a uneia dintre subpopulațiile Th poate determina dezvoltarea uneia dintre variantele răspunsului imun. Dezechilibrul cronic al activării Th poate duce la formarea stărilor imunopatologice asociate cu manifestări de alergii, patologie autoimună, procese inflamatorii cronice etc.
II. În sistemul imunitar înnăscut, principalii producători de citokine sunt celulele mieloide. Folosind receptori Toll-like (TLR), ei recunosc structuri moleculare similare ale diverșilor agenți patogeni, așa-numitele modele moleculare asociate patogenului (PAMP), de exemplu, repetele CpG etc. Ca rezultat al acestei interacțiuni cu TLR, o transducție a semnalului intracelular se lansează cascada, ducând la exprimarea genelor a două grupe principale de citokine: proinflamatorii și IFN de tip 1. Aceste citokine sunt în principal (IL-1, -6, -8, -12 , TNFa, GM-CSF, IFN). , chemokine etc.) induc dezvoltarea inflamației și sunt implicate în protejarea organismului de infecțiile bacteriene și virale.
III. Celulele care nu fac parte din sistemul imunitar (celule ale țesutului conjunctiv, epiteliu, endoteliu) secretă constitutiv factori de creștere autocrini (GGF, EGF, TGFr etc.). și citokine care susțin proliferarea celulelor hematopoietice.
Expresia excesivă a citokinelor este nesigură pentru organism și poate duce la dezvoltarea unei reacții inflamatorii excesive, a unui răspuns în fază acută. Diferiți inhibitori sunt implicați în reglarea producției de citokine proinflamatorii. Astfel, au fost descrise o serie de substanțe care leagă nespecific citokina IL-1 și împiedică manifestarea acțiunii sale biologice (a2-macroglobulină, C3-componentă a complementului, uromodulină). Inhibitorii specifici ai IL-1 pot fi receptori solubili, anticorpi și antagonistul receptorului IL-1 (IL-1RA). Odată cu dezvoltarea inflamației, există o creștere a expresiei genei IL-1RA. Dar chiar și în mod normal, acest antagonist este prezent în sânge la o concentrație mare (până la 1 ng / ml sau mai mult), blocând acțiunea IL-1 endogenă.
celule țintă
Acțiunea citokinelor asupra celulelor țintă este mediată prin receptori specifici care leagă citokinele cu afinitate foarte mare, iar citokinele individuale pot folosi subunități de receptor comune. Fiecare citokină se leagă de receptorul său specific.
Receptorii de citokine sunt proteine transmembranare și sunt împărțiți în 5 tipuri principale. Cel mai comun este așa-numitul tip de receptori hematopoietici, care au două domenii extracelulare, dintre care unul conține o secvență comună de resturi de aminoacizi a două repetă de triptofan și serină separate de orice aminoacid (motiv WSXWS). Al doilea tip de receptor poate avea două domenii extracelulare cu un număr mare de cisteine conservate. Aceștia sunt receptorii familiei IL-10 și IFN. Al treilea tip este reprezentat de receptorii de citokine aparținând grupului TNF. Al patrulea tip de receptor de citokine aparține superfamiliei receptorilor de imunoglobuline, care au domenii extracelulare similare ca structură cu cele ale moleculelor de imunoglobuline. Al cincilea tip de receptori care leagă moleculele din familia chemokinelor este reprezentat de proteinele transmembranare care traversează membrana celulară în 7 locuri. Receptorii de citokine pot exista într-o formă solubilă, păstrând capacitatea de a lega liganzii.
Citokinele sunt capabile să influențeze proliferarea, diferențierea, activitatea funcțională și apoptoza celulelor țintă. Manifestarea activității biologice a citokinelor în celulele țintă depinde de participarea diferitelor sisteme intracelulare la transmiterea semnalului de la receptor, care este asociată cu caracteristicile celulelor țintă. Semnalul pentru apoptoză este realizat, printre altele, cu ajutorul unei regiuni specifice din familia receptorilor TNF, așa-numitul domeniu „moarte”. Semnalele diferențiale și de activare sunt transmise prin proteine Jak-STAT intracelulare, traductoare de semnal și activatori de transcripție. Proteinele G sunt implicate în transducția semnalului de la chemokine, ceea ce duce la creșterea migrației și aderenței celulare.
Ultima componentă, citokinele și antagoniştii lor, au fost descrise mai sus.
METODE DE DETERMINARE A CITOKINELOR
S.V. Sennikov, A.N. Silkov
Revizuirea este dedicată principalelor metode de studiere a citokinelor utilizate în prezent. Posibilitățile și scopul metodelor sunt caracterizate pe scurt. Sunt prezentate avantajele și dezavantajele diferitelor abordări ale analizei expresiei genelor citokinelor la nivelul acizilor nucleici și la nivelul producției de proteine. (Citokine și inflamație. 2005. V. 4, Nr. 1. S. 22-27.)
Cuvinte cheie: revizuire, citokine, metode de determinare.
Introducere
Citokinele sunt proteine reglatoare care formează o rețea universală de mediatori, caracteristică atât sistemului imunitar, cât și celulelor altor organe și țesuturi. Sub controlul acestei clase de proteine reglatoare, au loc toate evenimentele celulare: proliferarea, diferențierea, apoptoza și activitatea funcțională specializată a celulelor. Efectele fiecărei citokine asupra celulelor sunt caracterizate de pleiotropie, spectrul de efecte al diferiților mediatori se suprapune și, în general, starea funcțională finală a celulei depinde de influența mai multor citokine care acționează sinergic. Astfel, sistemul de citokine este o rețea universală, polimorfă de reglare de mediatori, concepută pentru a controla procesele de proliferare, diferențiere, apoptoză și activitate funcțională a elementelor celulare din sistemul hematopoietic, imunitar și alte sisteme homeostatice ale corpului.
A trecut puțin timp de la descrierea primelor citokine. Cu toate acestea, studiul lor a condus la alocarea unei secțiuni extinse de cunoștințe - citokinologia, care este parte integrantă a diferitelor domenii de cunoaștere și, în primul rând, imunologie, care a dat un impuls puternic studiului acestor mediatori. Citokinologia pătrunde în toate disciplinele clinice, de la etiologia și patogeneza bolilor până la prevenirea și tratamentul diferitelor stări patologice. Prin urmare, cercetătorii și clinicienii trebuie să navigheze în diversitatea moleculelor de reglementare și să aibă o înțelegere clară a rolului fiecăreia dintre citokine în procesele studiate.
Metodele de determinare a citokinelor de-a lungul a 20 de ani de studiul lor intensiv au suferit o evoluție foarte rapidă și reprezintă astăzi un întreg domeniu de cunoaștere științifică. La începutul lucrării, cercetătorii din citokinologie se confruntă cu problema alegerii unei metode. Și aici cercetătorul trebuie să știe exact ce informații trebuie să obțină pentru a-și atinge scopul. În prezent, au fost dezvoltate sute de metode diferite de evaluare a sistemului de citokine, care oferă diverse informații despre acest sistem. Citokinele pot fi evaluate în diferite medii biologice prin activitatea lor biologică specifică. Ele pot fi cuantificate folosind o varietate de metode de imunotestare folosind anticorpi poli- și monoclonali. Pe lângă studierea formelor secretoare ale citokinelor, se poate studia conținutul și producția lor intracelulară în țesuturi prin citometrie în flux, Western blot și imunohistochimie in situ. Informații foarte importante pot fi obținute prin studierea expresiei ARNm citokinei, stabilității ARNm, prezenței izoformelor ARNm citokinei și secvențelor de nucleotide antisens naturale. Studiul variantelor alelice ale genelor citokinelor poate oferi informații importante despre producția mare sau scăzută programată genetic a unui anumit mediator. Fiecare metodă are propriile sale avantaje și dezavantaje, propria rezoluție și acuratețea determinării. Ignoranța și neînțelegerea acestor nuanțe de către cercetător îl pot conduce la concluzii false.
Determinarea activității biologice a citokinelor
Istoria descoperirii și primii pași în studiul citokinelor a fost strâns asociată cu cultivarea celulelor și liniilor celulare imunocompetente. Apoi au fost arătate efectele reglatoare (activitatea biologică) a unui număr de factori proteici solubili asupra activității proliferative a limfocitelor, asupra sintezei imunoglobulinelor și asupra dezvoltării răspunsurilor imune în modele in vitro. Una dintre primele metode de determinare a activității biologice a mediatorilor este determinarea factorului de migrare a limfocitelor umane și a factorului său de inhibiție. Pe măsură ce au fost studiate efectele biologice ale citokinelor, au apărut și diverse metode de evaluare a activității lor biologice. Deci, IL-1 a fost determinată prin evaluarea proliferării timocitelor de șoarece in vitro, IL-2 - prin capacitatea de a stimula activitatea proliferativă a limfoblastelor, IL-3 - prin creșterea coloniilor hematopoietice in vitro, IL-4 - prin efectul comitogen, prin creșterea expresiei proteinelor Ia, prin inducerea formării de IgG1 și IgE etc. . Lista acestor metode poate fi continuată, este actualizată constant pe măsură ce se descoperă noi activități biologice ale factorilor solubili. Principalul lor dezavantaj este metodele non-standard, imposibilitatea unificării lor. Dezvoltarea ulterioară a metodelor de determinare a activității biologice a citokinelor a condus la crearea unui număr mare de linii celulare sensibile la una sau alta citokină, sau linii multisensibile. Cele mai multe dintre aceste celule care răspund la citokine pot fi găsite acum pe listele de linii celulare distribuite comercial. De exemplu, pentru testarea IL-1a și b se folosește linia celulară D10S, pentru IL-2 și IL-15 se folosește linia celulară CTLL-2, pentru IL-3, IL-4, IL-5, IL -9, IL-13, GM-CSF - linia celulară TF-1, pentru IL-6 - linia celulară B9, pentru IL-7 - linia celulară 2E8, pentru TNFa și TNFb - linia celulară L929, pentru IFNg - linia celulară WiDr , pentru IL-18 - linia celulară KG-1.
Cu toate acestea, o astfel de abordare a studiului proteinelor imunoactive, împreună cu avantajele binecunoscute, cum ar fi măsurarea activității biologice reale a proteinelor mature și active, reproductibilitate ridicată în condiții standardizate, are dezavantajele sale. Acestea includ, în primul rând, sensibilitatea liniilor celulare nu la o citokină, ci la mai multe citokine înrudite, ale căror efecte biologice se suprapun. În plus, nu poate fi exclusă posibilitatea de a induce producția de alte citokine de către celulele țintă, care pot distorsiona parametrul testului (de regulă, acestea sunt proliferarea, citotoxicitatea, chemotaxia). Nu cunoaștem încă toate citokinele și nu toate efectele lor, așa că evaluăm nu citokinele în sine, ci activitatea biologică specifică totală. Astfel, evaluarea activității biologice ca activitate totală a diferiților mediatori (specificitate insuficientă) este unul dintre dezavantajele acestei metode. În plus, folosind linii sensibile la citokine, nu este posibilă detectarea moleculelor neactivate și a proteinelor asociate. Aceasta înseamnă că astfel de metode nu reflectă producția reală pentru un număr de citokine. Un alt dezavantaj important al utilizării liniilor celulare este necesitatea unui laborator de cultură celulară. În plus, toate procedurile de creștere a celulelor și incubarea acestora cu proteinele și mediile studiate necesită mult timp. De asemenea, trebuie remarcat faptul că utilizarea pe termen lung a liniilor celulare necesită reînnoire sau recertificare, deoarece, ca urmare a cultivării, acestea pot muta și fi modificate, ceea ce poate duce la o schimbare a sensibilității lor la mediatori și la o scădere a preciziei. de determinare a activităţii biologice. Cu toate acestea, această metodă este ideală pentru testarea activității biologice specifice a mediatorilor recombinanți.
Cuantificarea citokinelor folosind anticorpi
Citokinele produse de imunocompetente și alte tipuri de celule sunt eliberate în spațiul intercelular pentru interacțiuni de semnalizare paracrină și autocrină. Prin concentrația acestor proteine în serul sanguin sau într-un mediu condiționat, se poate judeca natura procesului patologic și excesul sau deficiența anumitor funcții celulare la un pacient.
Metodele de determinare a citokinelor folosind anticorpi specifici sunt în prezent cele mai comune sisteme de detectare pentru aceste proteine. Aceste metode au trecut printr-o serie întreagă de modificări folosind diferite etichete (radioizotop, fluorescent, electrochimiluminiscent, enzimatic etc.). Dacă metodele cu radioizotopi au o serie de dezavantaje asociate cu utilizarea unei etichete radioactive și cu timpul limitat de utilizare a reactivilor marcați (timp de înjumătățire), atunci metodele de imunotest enzimatic sunt cele mai utilizate. Ele se bazează pe vizualizarea produșilor insolubili ai unei reacții enzimatice care absorb lumina de o lungime de undă cunoscută în cantități echivalente cu concentrația analitului. Anticorpii acoperiți pe o bază polimerică solidă sunt utilizați pentru a lega substanțele care trebuie măsurate, iar pentru imagistică, anticorpi conjugați cu enzime, de obicei fosfatază alcalină sau peroxidază de hrean.
Avantajele metodei sunt evidente: este o precizie ridicată a determinării în condiții standardizate pentru depozitarea reactivilor și efectuarea procedurilor, analiză cantitativă și reproductibilitate. Dezavantajele includ gama limitată de concentrații determinate, drept urmare toate concentrațiile care depășesc un anumit prag sunt considerate egale cu acesta. De menționat că timpul necesar pentru finalizarea metodei variază în funcție de recomandările producătorului. Totuși, în orice caz, vorbim despre câteva ore necesare pentru incubarea și spălarea reactivilor. În plus, se determină forme latente și legate de citokine, care în concentrația lor pot depăși semnificativ formele libere, responsabile în principal de activitatea biologică a mediatorului. Prin urmare, este de dorit să se utilizeze această metodă împreună cu metode de evaluare a activității biologice a mediatorului.
O altă modificare a metodei de imunotestare, care a găsit o largă aplicație, este metoda electrochemiluminiscentă (ECL) pentru determinarea proteinelor cu anticorpi marcați cu ruteniu și biotină. Această metodă prezintă următoarele avantaje în comparație cu radioizotopii și imunotestele enzimatice: ușurință de implementare, timp scurt de execuție a tehnicii, fără proceduri de spălare, volum mic de probă, gamă largă de concentrații determinate de citokine în ser și într-un mediu condiționat, sensibilitate ridicată a metoda și reproductibilitatea acesteia. Metoda luată în considerare este acceptabilă pentru utilizare atât în cercetarea științifică, cât și în cea clinică.
Următoarea metodă de evaluare a citokinelor din mediile biologice se bazează pe tehnologia fluorometriei în flux. Vă permite să evaluați simultan până la o sută de proteine dintr-o probă. În prezent, au fost create truse comerciale pentru determinarea a până la 17 citokine. Cu toate acestea, avantajele acestei metode determină și dezavantajele acesteia. În primul rând, aceasta este laboriozitatea selectării condițiilor optime pentru determinarea mai multor proteine, iar în al doilea rând, producția de citokine este în cascadă cu vârfuri de producție în momente diferite. Prin urmare, determinarea unui număr mare de proteine în același timp nu este întotdeauna informativă.
Cerința generală a metodelor de imunotestare folosind așa-numitele. „sandwich”, este o selecție atentă a unei perechi de anticorpi, care vă permite să determinați fie forma liberă, fie forma legată a proteinei analizate, ceea ce impune limitări acestei metode și care trebuie întotdeauna luate în considerare la interpretarea datelor obținute. . Aceste metode determină producția totală de citokine de către celule diferite, în timp ce, în același timp, producția de citokine specifică antigenului de către celulele imunocompetente poate fi judecată doar provizoriu.
În prezent, a fost dezvoltat sistemul ELISpot (Enzyme-Liked ImmunoSpot), care elimină în mare măsură aceste neajunsuri. Metoda permite evaluarea semicantitativă a producției de citokine la nivelul celulelor individuale. Rezoluția ridicată a acestei metode face posibilă evaluarea producției de citokine stimulate de antigen, care este foarte importantă pentru evaluarea unui răspuns imun specific.
Următoarea metodă, utilizată pe scară largă în scopuri științifice, este determinarea intracelulară a citokinelor prin citometrie în flux. Avantajele sale sunt evidente. Putem caracteriza fenotipic o populație de celule producătoare de citokine și/sau determina spectrul de citokine produse de celule individuale și este posibil să se caracterizeze această producție în mod relativ. Cu toate acestea, metoda descrisă este destul de complicată și necesită echipamente scumpe.
Următoarea serie de metode, care sunt utilizate în principal în scopuri științifice, sunt metode imunohistochimice care utilizează anticorpi monoclonali marcați. Avantajele sunt evidente - determinarea producerii de citokine direct in tesuturi (in situ), unde apar diverse reactii imunologice. Cu toate acestea, metodele luate în considerare sunt foarte laborioase și nu oferă date cantitative precise.
A. interferoni (IFN):
1. Natural IFN (1 generație):
2. Recombinant IFN (a doua generație):
a) actiune scurta:
IFN a2b: intron-A
IFN β: Avonex și alții.
(IFN pegilat): peginterferon
B. Inductori de interferon (interferonogeni):
1. Sintetic- cicloferon, tiloron, dibazol si etc.
2. Natural- ridostin etc.
V. Interleukine : interleukina-2 recombinantă (roncoleukina, aldesleukina, proleukina, ) , interleukină recombinantă 1-beta (betaleukina).
G. factori de stimulare a coloniilor (mogramare etc.)
Preparate cu peptide
Preparate cu peptide timice .
Compuși peptidici produși de glanda timus stimulează maturarea limfocitelor T(timopoietină).
Cu niveluri inițial scăzute, preparatele de peptide tipice cresc numărul de celule T și activitatea lor funcțională.
Fondatorul preparatelor timice din prima generație în Rusia a fost Taktivin, care este un complex de peptide extrase din timusul bovinelor. Preparatele complexe de peptide timice includ, de asemenea Timalin, Timoptinși altele, și celor care conțin extracte de timus - Timimulin si Vilozen.
Preparate de peptide din timus bovin thymalin, thystimulin se administrează intramuscular şi taktivin, timoptin- sub piele, în principal în caz de insuficiență a imunității celulare:
Cu imunodeficiențe T,
infecții virale,
Pentru prevenirea infecțiilor în timpul radioterapiei și chimioterapiei tumorilor.
Eficacitatea clinică a preparatelor timice de prima generație nu este pusă la îndoială, dar au un dezavantaj: sunt un amestec nedivizat de peptide active biologic, care sunt destul de greu de standardizat.
Progresul în domeniul medicamentelor de origine timică a mers pe linia creării de medicamente din generațiile II și III - analogi sintetici ai hormonilor timusului naturali sau fragmente ale acestor hormoni cu activitate biologică.
Medicamentul modern Imunofan - hexapeptida, un analog sintetic al centrului activ al timopoietinei, este utilizată pentru imunodeficiențe, tumori. Medicamentul stimulează formarea IL-2 de către celulele imunocompetente, crește sensibilitatea celulelor limfoide la această limfokină, reduce producția de TNF (factor de necroză tumorală), are un efect reglator asupra producției de mediatori imunitari (inflamație) și imunoglobuline.
Preparate cu peptide de măduvă osoasă
Mielopid obținut dintr-o cultură de celule de măduvă osoasă de mamifere (viței, porci). Mecanismul de acțiune al medicamentului este asociat cu stimularea proliferării și activității funcționale a celulelor B și T.
În organism, ținta acestui medicament sunt limfocitele B. Cu încălcarea imuno- sau hematopoiezei, introducerea mielopidei duce la o creștere a activității mitotice generale a celulelor măduvei osoase și la direcția diferențierii lor către limfocitele B mature.
Mielopidul este utilizat în terapia complexă a stărilor de imunodeficiență secundară cu leziune predominantă a imunității umorale, pentru prevenirea complicațiilor infecțioase după intervenții chirurgicale, leziuni, osteomielite, boli pulmonare nespecifice, piodermie cronică. Efectele secundare ale medicamentului sunt amețeli, slăbiciune, greață, hiperemie și durere la locul injectării.
Toate medicamentele din acest grup sunt contraindicate la femeile însărcinate, mielopidul și imunofanul sunt contraindicate în prezența conflictului Rhesus între mamă și făt.
Preparate cu imunoglobuline
Imunoglobuline umane
a) Imunoglobuline pentru injectare intramusculară
Nespecific: imunoglobulină umană normală
Specific: imunoglobulina impotriva hepatitei B umane, imunoglobulina umana antistafilococica, imunoglobulina antitetanica umana, imunoglobulina umana impotriva encefalitei transmise de capuse, imunoglobulina umana impotriva virusului rabiei etc.
b) Imunoglobuline pentru administrare intravenoasă
Nespecific: imunoglobulină umană normală pentru administrare intravenoasă (gabriglobină, imunovenină, intraglobină, humaglobină)
Specific: imunoglobulina impotriva hepatitei umane B (neohepatect), pentaglobina (contine antibacteriene IgM, IgG, IgA), imunoglobulina impotriva citomegalovirusului (cytotect), imunoglobulina umana impotriva encefalitei transmise de capuse, IG antirabic etc.
c) Imunoglobuline pentru administrare orală: preparat complex de imunoglobulină (CIP) pentru utilizare enterală în infecții intestinale acute; imunoglobulină anti-rotavirus pentru administrare orală.
Imunoglobuline heterologe:
imunoglobulină antirabică din ser de cal, ser polivalent de cal anti-gangrenos etc.
Preparatele de imunoglobuline nespecifice sunt utilizate pentru imunodeficiențe primare și secundare, preparate de imunoglobuline specifice - pentru infecții relevante (în scop terapeutic sau profilactic).
Citokine și preparate pe bază de acestea
Reglarea răspunsului imun dezvoltat este realizată de citokine - complex complex de molecule endogene imunoreglatoare, care stau la baza creării unui grup mare de medicamente imunomodulatoare atât naturale, cât și recombinante.
interferoni (IFN):
1. Natural IFN (1 generație):
Alfaferoni: IFN leucocitar uman etc.
Betaferoni: IFN fibroblastic uman etc.
2. Recombinant IFN (a doua generație):
a) actiune scurta:
IFN a2a: reaferon, viferon etc.
IFN a2b: intron-A
IFN β: Avonex și alții.
b) acţiune prelungită(IFN pegilat): peginterferon (IFN a2b + Polietilen glicol), etc.
Principala direcție de acțiune a medicamentelor IFN este limfocitele T (ucigași naturale și limfocitele T citotoxice).
Interferonii naturali sunt obținuți într-o cultură de celule leucocite din sânge donator (într-o cultură de celule limfoblastoide și alte celule) sub influența unui virus inductor.
Interferonii recombinanți sunt obținuți printr-o metodă de inginerie genetică - prin cultivarea tulpinilor bacteriene care conțin în aparatul lor genetic o plasmidă integrată a genei interferonului uman recombinant.
Interferonii au efecte antivirale, antitumorale și imunomodulatoare.
Ca agenți antivirale, preparatele cu interferon sunt cele mai eficiente în tratamentul bolilor oculare herpetice (local sub formă de picături, subconjunctivale), herpes simplex cu localizare pe piele, mucoase și organe genitale, herpes zoster (local sub formă de hidrogel). -unguent), hepatita virala acuta si cronica B si C (parenteral, rectal in supozitoare), in tratamentul si prevenirea gripei si SARS (intranazale sub forma de picaturi). În infecția cu HIV, preparatele de interferon recombinant normalizează parametrii imunologici, reduc severitatea bolii în mai mult de 50% din cazuri, provoacă o scădere a nivelului viremiei și a conținutului de markeri serici ai bolii. În SIDA, se efectuează terapia combinată cu azidotimidină.
Efectul antitumoral al preparatelor cu interferon este asociat cu un efect antiproliferativ și cu stimularea activității natural killers. IFN-alfa, IFN-alfa 2a, IFN-alfa-2b, IFN-alfa-n1, IFN-beta sunt utilizați ca agenți antitumorali.
IFN-beta-lb este utilizat ca imunomodulator în scleroza multiplă.
Preparatele cu interferon cauzează similare efecte secundare. Caracteristic - sindrom asemănător gripei; modificări din partea sistemului nervos central: amețeli, vedere încețoșată, confuzie, depresie, insomnie, parestezii, tremor. Din tractul gastrointestinal: pierderea poftei de mâncare, greață; din partea sistemului cardiovascular, sunt posibile simptome de insuficiență cardiacă; din sistemul urinar - proteinurie; din sistemul hematopoietic – leucopenie tranzitorie. Pot apărea, de asemenea, erupții cutanate, mâncărime, alopecie, impotență temporară, sângerări nazale.
Inductori de interferon (interferonogeni):
1. Sintetic - cicloferon, tiloron, poludan etc.
2. Natural - ridostin etc.
Inductorii de interferon sunt medicamente care îmbunătățesc sinteza interferonului endogen. Aceste medicamente au o serie de avantaje față de interferonii recombinanți. Nu au activitate antigenică. Sinteza stimulată a interferonului endogen nu provoacă hiperinterferonemie.
Tiloron(amiksin) se referă la compuși sintetici cu greutate moleculară mică, este un inductor oral de interferon. Are un spectru larg de activitate antivirală împotriva virusurilor ADN și ARN. Ca agent antiviral și imunomodulator, este utilizat pentru prevenirea și tratamentul gripei, SARS, hepatitei A, pentru tratamentul hepatitei virale, herpes simplex (inclusiv urogenital) și herpes zoster, în terapia complexă a infecțiilor cu chlamydia, neurovirale și boli infecțio-alergice, cu imunodeficiențe secundare. Medicamentul este bine tolerat. Posibilă dispepsie, frisoane pe termen scurt, tonus general crescut, care nu necesită întreruperea medicamentului.
Poludan este un complex poliribonucleotidic biosintetic de acizi poliadenilic și poliuridilic (în raporturi echimolare). Medicamentul are un efect inhibitor pronunțat asupra virusurilor herpes simplex. Se utilizează sub formă de picături pentru ochi și injecții sub conjunctivă. Medicamentul este prescris pentru adulți pentru tratamentul bolilor virale oculare: conjunctivită herpetică și adenovirus, keratoconjunctivită, keratită și keratoiridociclită (keratouveită), iridociclită, corioretinită, nevrita optică.
Efecte secundare apar rar și se manifestă prin dezvoltarea reacțiilor alergice: mâncărime și senzație de corp străin în ochi.
Cycloferon- inductor de interferon cu greutate moleculară mică. Are efecte antivirale, imunomodulatoare și antiinflamatorii. Cycloferon este eficient impotriva virusurilor encefalitei transmise de capuse, herpesului, citomegalovirusului, HIV etc.. Are efect antichlamidian. Eficient în bolile sistemice ale țesutului conjunctiv. S-a stabilit efectul radioprotector și antiinflamator al medicamentului.
Arbidol este prescris pe cale orală pentru prevenirea și tratarea gripei și a altor infecții virale respiratorii acute, precum și pentru bolile herpetice.
Interleukine:
IL-2 recombinantă (aldesleukină, proleukină, roncoleukina ) , IL-1beta recombinant ( betaleykin).
Preparatele de citokine de origine naturală, care conțin un set suficient de mare de citokine de inflamație și prima fază a răspunsului imun, se caracterizează printr-un efect multifațet asupra corpului uman. Aceste medicamente acționează asupra celulelor implicate în inflamație, procese de regenerare și răspunsul imun.
Aldesleukin- analog recombinant al IL-2. Are efect imunomodulator și antitumoral. Activează imunitatea celulară. Îmbunătățește proliferarea limfocitelor T și a populațiilor de celule dependente de IL-2. Crește citotoxicitatea limfocitelor și a celulelor ucigașe care recunosc și distrug celulele tumorale. Îmbunătățește producția de interferon gamma, TNF, IL-1. Folosit pentru cancerul de rinichi.
Betaleukin- IL-1 beta umană recombinantă. Stimulează leucopoieza și apărarea imună. Se administreaza sub piele sau intravenos in procese purulente cu imunodeficienta, cu leucopenie ca urmare a chimioterapiei, cu tumori.
Roncoleukin- un preparat recombinant de interleukină-2 - se administrează intravenos pentru sepsis cu imunodeficiență, precum și pentru cancerul de rinichi.
Factori de stimulare a coloniilor:
Molgramostim(Leikomax) este un preparat recombinant de factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage umane. Stimulează leucopoieza, are activitate imunotropă. Îmbunătățește proliferarea și diferențierea precursorilor, crește conținutul de celule mature din sângele periferic, creșterea granulocitelor, monocitelor, macrofagelor. Crește activitatea funcțională a neutrofilelor mature, îmbunătățește fagocitoza și metabolismul oxidativ, oferind mecanisme pentru fagocitoză, crește citotoxicitatea împotriva celulelor maligne.
Filgrastim(Neupogen) este un preparat recombinant de factor de stimulare a coloniilor de granulocite umane. Filgrastim reglează producția de neutrofile și intrarea acestora în sânge din măduva osoasă.
Lenograstim- prepararea recombinantă a factorului de stimulare a coloniilor de granulocite umane. Este o proteină foarte purificată. Este un imunomodulator și un stimulator al leucopoiezei.
Imunostimulante sintetice: levamisol, polioxidoniu izoprinozină, galavit.
Levamisol(decaris), un derivat de imidazol, este utilizat ca imunostimulant, precum și ca agent antihelmintic pentru ascariază. Proprietățile imunostimulatoare ale levamisolului sunt asociate cu o creștere a activității macrofagelor și a limfocitelor T.
Levamisolul este prescris pe cale orală pentru infecții herpetice recurente, hepatită virală cronică, boli autoimune (artrita reumatoidă, lupus eritematos sistemic, boala Crohn). Medicamentul este utilizat și pentru tumorile intestinului gros după intervenții chirurgicale, radioterapie sau terapie medicamentoasă a tumorilor.
izoprinozină- un medicament care conține inozină. Stimulează activitatea macrofagelor, producerea de interleukine, proliferarea limfocitelor T.
Alocați interior pentru infecții virale, infecții cronice ale tractului respirator și urinar, imunodeficiențe.
Polioxidoniu- compus polimeric sintetic solubil în apă. Medicamentul are efect imunostimulant și detoxifiant, crește rezistența imună a organismului împotriva infecțiilor locale și generalizate. Polioxidoniul activează toți factorii de rezistență naturală: celule din sistemul monocite-macrofag, neutrofile și natural killer, crescându-le activitatea funcțională la niveluri inițial reduse.
Galavit este un derivat al ftalhidrazidei. Particularitatea acestui medicament este prezența nu numai a proprietăților imunomodulatoare, ci și a proprietăților antiinflamatorii pronunțate.
Medicamente din alte clase farmacologice cu activitate imunostimulatoare
1. Adaptogeni și preparate din plante (fitopreparate): preparate din echinaceea (imună), eleuterococ, ginseng, rhodiola rosea etc.
2. Vitamine: acid ascorbic (vitamina C), acetat de tocoferol (vitamina E), acetat de retinol (vitamina A) (vezi secțiunea „Vitamine”).
Preparate cu echinaceea au proprietăți imunostimulatoare și antiinflamatorii. Atunci când sunt administrate pe cale orală, aceste medicamente cresc activitatea fagocitară a macrofagelor și neutrofilelor, stimulează producția de interleukină-1, activitatea T-helpers și diferențierea limfocitelor B.
Preparatele de echinaceea sunt folosite pentru imunodeficiente si boli inflamatorii cronice. În special, imună administrat pe cale orală în picături pentru prevenirea și tratamentul infecțiilor respiratorii acute, precum și împreună cu agenți antibacterieni pentru infecții ale pielii, căilor respiratorii și urinare.
Principii generale de utilizare a imunostimulatoarelor la pacienții cu imunodeficiențe secundare
Cea mai rezonabilă utilizare a imunostimulatoarelor pare să fie în imunodeficiențe, manifestate prin creșterea morbidității infecțioase. Imunodeficiențele secundare rămân ținta principală a medicamentelor imunostimulatoare, care se manifestă prin boli infecțioase și inflamatorii recidivante frecvente, greu de tratat, de toate localizările și de orice etiologie. În centrul fiecărui proces infecțios și inflamator cronic se află modificări ale sistemului imunitar, care sunt unul dintre motivele persistenței acestui proces.
Imunomodulatoarele sunt prescrise în terapia complexă concomitent cu antibiotice, agenți antifungici, antiprotozoali sau antivirali.
· La efectuarea măsurilor de imunoreabilitare, în special în cazul recuperării incomplete după o boală infecțioasă acută, imunomodulatoarele pot fi utilizate ca monoterapie.
· Este recomandabil să se utilizeze imunomodulatoare pe fondul monitorizării imunologice, care ar trebui efectuată indiferent de prezența sau absența modificărilor inițiale ale sistemului imunitar.
Imunomodulatorii care acționează asupra legăturii fagocitare a imunității pot fi prescriși pacienților cu tulburări ale stării imune identificate și nediagnosticate, de exemplu. baza pentru utilizarea lor este tabloul clinic.
O scădere a oricărui parametru al imunității, dezvăluită în timpul unui studiu de imunodiagnostic la o persoană practic sănătoasă, nu neapărat este baza pentru numirea terapiei imunomodulatoare.
Întrebări de control:
1. Ce sunt imunostimulatoarele, care sunt indicațiile imunoterapiei, în ce tipuri de stări de imunodeficiență se împart?
2. Clasificarea imunomodulatoarelor după selectivitatea preferenţială de acţiune?
3. Imunostimulante de origine microbiană și analogii lor sintetici, proprietățile lor farmacologice, indicații de utilizare, contraindicații, efecte secundare?
4. Imunostimulante endogene și analogii lor sintetici, proprietățile lor farmacologice, indicații de utilizare, contraindicații, efecte secundare?
5. Preparate din peptide timice și peptide ale măduvei osoase, proprietățile lor farmacologice, indicații de utilizare, contraindicații, efecte secundare?
6. Preparate cu imunoglobuline și interferoni (IFN), proprietățile lor farmacologice, indicații de utilizare, contraindicații, reacții adverse?
7. Preparate de inductori de interferon (interferonogeni), proprietățile lor farmacologice, indicații de utilizare, contraindicații, efecte secundare?
8. Preparate de interleukine și factori de stimulare a coloniilor, proprietățile lor farmacologice, indicații de utilizare, contraindicații, efecte secundare?
9. Imunostimulante sintetice, proprietățile lor farmacologice, indicații de utilizare, contraindicații, efecte secundare?
10. Medicamente din alte clase farmacologice cu activitate imunostimulatoare și principii generale de utilizare a imunostimulatoarelor la pacienții cu imunodeficiențe secundare?
3. Citokine: proprietăți generale, clasificare. Interleukine.
Citokine sunt mediatori peptidici secretați de celulele activate care reglează interacțiunile, activează toate legăturile SI și afectează diferite organe și țesuturi. Proprietăți generale citokine: 1. Sunt glicoproteine. 2. Ele afectează celula însăși și mediul ei imediat. Acestea sunt molecule de scurtă distanță.3. Ele lucrează în concentrații scăzute. 4. Citokinele au receptori specifici corespunzatori acestora pe suprafata celulara 5. Mecanismul de actiune al citokinelor consta in transmiterea unui semnal dupa interactiunea cu receptorul din membrana celulara catre aparatul ei genetic. În acest caz, expresia proteinelor celulare se modifică odată cu modificarea funcției celulei (de exemplu, sunt eliberate alte citokine). Citokinele sunt împărțite în mai multe grupuri principale .unu. Interleukine (IL)2. Interferoni 3. Grup de factori de necroză tumorală (TNF) 4. Grup de factori de stimulare a coloniilor (de exemplu, factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage - GM-CSF) 5. Grup de factori de creștere (factor de creștere endotelial, factor de creștere a nervilor, etc.) 6. Chemokine . Citokinele, secretate în principal de celulele sistemului imunitar, se numesc interleukine (IL) - factori ai interacțiunii interleucocitelor. Sunt numerotate în ordine (IL-1 - IL-31). Ele sunt secretate de leucocite atunci când sunt stimulate de produse microbiene și alți antigeni. IL-1 este secretată de macrofage și celulele dendritice, provoacă creșterea temperaturii, stimulează și activează celulele stem, limfocitele T, neutrofilele și este implicată în dezvoltarea inflamației. Există în două forme - IL-1a și IL-1b. IL-2 este secretată de T-helpers (în principal de tip 1, Tx1) și stimulează proliferarea și diferențierea limfocitelor T și B, celulelor NK, monocitelor. IL-3 este unul dintre principalii factori hematopoietici, stimulează proliferarea și diferențierea precursorilor timpurii ai hematopoiezei, macrofagelor, fagocitozei. IL-4 - factor de creștere al limfocitelor B, stimulează proliferarea acestora într-un stadiu incipient de diferențiere; secretat de limfocitele T de tipul 2 si bazofile.IL-5 stimuleaza maturarea eozinofilelor, bazofilelor si sinteza imunoglobulinelor de catre limfocitele B, este produsa de limfocitele T sub influenta antigenelor. IL-6 este o citokină cu acțiune multiplă secretată de limfocitele T, macrofage și multe celule din afara sistemului imunitar, stimulează maturarea limfocitelor B în celule plasmatice, dezvoltarea celulelor T și hematopoieza și activează inflamația. IL-7 este un factor limfopoietic care activează proliferarea precursorilor limfocitelor, stimulează diferențierea celulelor T, este format din celule stromale, precum și keratocite, hepatocite și alte celule renale IL-8 este un regulator al neutrofilelor și celulelor T. chimiotaxie (chemokine); secretat de celulele T, monocite, endoteliu. Activează neutrofilele, provoacă migrarea lor direcționată, aderența, eliberarea de enzime și specii reactive de oxigen, stimulează chemotaxia limfocitelor T, degranularea bazofilelor, aderența macrofagelor, angiogeneza. IL-10 - secretată de limfocitele T (helper tip 2 Tx2 și regulatory T-helpers - Tr). Suprimă eliberarea de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-2, TNF etc.) IL-11 - produsă de celulele stromale ale măduvei osoase, factor hematopoietic, acționează similar cu IL-3. IL-12 - sursă - monocite-macrofage, celule dendritice determină proliferarea limfocitelor T activate și a natural killers, sporește acțiunea IL-2. IL-13 - secretată de limfocitele T, activează diferențierea celulelor B. IL-18 - produsă de monocite și macrofage, celule dendritice, stimulează T-helpers de tip 1 și producția lor de interferon gamma, inhibă sinteza IgE.
Citokinele sunt un tip special de proteine care pot fi generate în organism de celulele imune și de celulele din alte organe. Numărul principal al acestor celule poate fi generat de leucocite.
Cu ajutorul citokinelor, organismul poate transmite diferite informații între celulele sale. O astfel de substanță intră pe suprafața celulei și poate intra în contact cu alți receptori, transmițând un semnal.
Aceste elemente sunt formate și alocate rapid. La crearea lor pot participa diferite țesături. De asemenea, citokinele pot avea un anumit efect asupra altor celule. Ambele își pot îmbunătăți reciproc acțiunea și o pot reduce.
O astfel de substanță își poate manifesta activitatea chiar și atunci când concentrația sa în organism este mică. De asemenea, o citokină poate afecta formarea diferitelor patologii în organism. Cu ajutorul lor, medicii efectuează diverse metode de examinare a pacientului, în special în oncologie și în boli infecțioase.
Citokina face posibilă diagnosticarea cu acuratețe a cancerului și, prin urmare, este adesea folosită în oncologie pentru a face un diagnostic rezidual. O astfel de substanță se poate dezvolta și se poate multiplica în mod independent în organism, fără a-i afecta activitatea. Cu ajutorul acestor elemente, orice examinare a pacientului, inclusiv în oncologie, este facilitată.
Ele joacă un rol important în organism și au multe funcții. În general, activitatea citokinelor este de a transmite informații de la celulă la celulă și de a asigura funcționarea lor fără probleme. Deci, de exemplu, pot:
- Reglați răspunsurile imune.
- Ia parte la reacțiile autoimune.
- Reglați procesele inflamatorii.
- Ia parte la procesele alergice.
- Determinați durata de viață a celulelor.
- Participați la fluxul sanguin.
- Coordonează reacțiile sistemelor corpului atunci când sunt expuse la stimuli.
- Oferă un nivel de efecte toxice asupra celulei.
- Menține homeostazia.
Medicii au descoperit că citokinele sunt capabile să ia parte nu numai la procesul imunitar. De asemenea, sunt implicați în:
- Cursul normal al diferitelor funcții.
- Procesul de fertilizare.
- imunitate umorală.
- procesele de recuperare.
Clasificarea citokinelor
Astăzi, oamenii de știință cunosc mai mult de două sute de tipuri de aceste elemente. Dar noi specii sunt descoperite constant. Prin urmare, pentru a îmbunătăți procesul de înțelegere a acestui sistem, medicii au venit cu o clasificare pentru ei. Acest:
- Reglarea proceselor inflamatorii.
- Celulele care reglează imunitatea.
- Reglarea imunității umorale.
De asemenea, clasificarea citokinelor predetermină prezența anumitor subspecii în fiecare clasă. Pentru o cunoaștere mai precisă a acestora, trebuie să vizualizați informațiile din rețea.
Inflamație și citokine
Când inflamația începe în organism, citokinele încep să fie produse de acesta. Ele pot afecta celulele din apropiere și pot transmite informații între ele. De asemenea, printre citokine le găsiți pe cele care împiedică dezvoltarea inflamației. Ele pot provoca efecte similare cu manifestarea patologiilor cronice.
Citokine proinflamatorii
Limfocitele și țesuturile pot produce astfel de corpuri. Citokinele în sine și anumiți agenți patogeni ai bolilor infecțioase pot stimula producția. Cu o eliberare mare a unor astfel de corpuri, apare inflamația locală. Cu ajutorul anumitor receptori, în procesul inflamator pot fi implicate și alte celule. De asemenea, toate încep să producă citokine.
Principalele citokine inflamatorii sunt TNF-alfa și IL-1. Ele se pot lipi de pereții vaselor de sânge, pot pătrunde în sânge și apoi se pot răspândi cu acesta în tot corpul. Astfel de elemente pot sintetiza celule care sunt produse de limfocite și pot afecta inflamația, oferind protecție.
De asemenea, TNF-alfa și IL-1 pot stimula activitatea diferitelor sisteme și pot provoca aproximativ 40 de alte procese active în organism. În acest caz, efectul citokinelor poate fi asupra tuturor tipurilor de țesuturi și organe.
Citokine antiinflamatoare
Antiinflamatorul poate controla citokinele de mai sus. Ele nu numai că pot neutraliza efectele primelor, ci și pot sintetiza proteine.
Când are loc un proces inflamator, cantitatea acestor citokine este un punct important. Complexitatea cursului patologiei, durata și simptomele acesteia depind în mare măsură de echilibru. Cu ajutorul citokinelor antiinflamatorii se îmbunătățește coagularea sângelui, se produc enzime și se formează cicatricile tisulare.
Imunitatea și citokinele
În sistemul imunitar, fiecare celulă are propriul rol important de jucat. Prin intermediul anumitor reacții, citokinele pot controla interacțiunea celulelor. Acestea le permit să facă schimb de informații importante.
Particularitatea citokinelor este că au capacitatea de a transmite semnale complexe între celule și de a suprima sau de a activa majoritatea proceselor din organism. Cu ajutorul citokinelor, sistemul imunitar interacționează cu ceilalți.
Când conexiunea este întreruptă, celulele mor. Așa se manifestă patologiile complexe în organism. Rezultatul bolii depinde în mare măsură de dacă citokinele din proces pot stabili o conexiune între celule și pot împiedica pătrunderea agentului patogen în organism.
Când reacția de protecție a corpului nu a fost suficientă pentru a rezista patologiei, atunci citokinele încep să activeze alte organe și sisteme care ajută organismul să lupte împotriva infecției.
Când citokinele își exercită influența asupra sistemului nervos central, toate reacțiile umane se modifică, hormonii și proteinele sunt sintetizate. Dar astfel de schimbări nu sunt întotdeauna întâmplătoare. Ele sunt fie necesare pentru protecție, fie comută organismul pentru a lupta împotriva patologiei.
Analize
Determinarea citokinelor din organism necesită teste complexe la nivel molecular. Cu ajutorul unui astfel de test, un specialist poate identifica genele polimorfe, poate prezice apariția și evoluția unei anumite boli, poate dezvolta o schemă de prevenire a bolilor și așa mai departe. Toate acestea se fac pur individual.
O genă polimorfă poate fi găsită doar la 10% din populația lumii. La astfel de persoane, se poate observa o activitate crescută a imunității în timpul operațiilor sau bolilor infecțioase, precum și alte efecte asupra țesuturilor.
Atunci când se testează la astfel de indivizi, celulele kipper sunt adesea detectate în organism. Care poate provoca supurație după procedurile de mai sus sau tulburări septice. De asemenea, activitatea crescută a imunității în anumite cazuri în viață poate interfera cu o persoană.
Nu este nevoie să vă pregătiți special pentru test. Pentru analiză, va trebui să luați o parte din mucoasa din gură.
Sarcina
Studiile au arătat că femeile însărcinate de astăzi pot avea o tendință crescută a organismului de a forma cheaguri de sânge. Acest lucru poate provoca un avort sau o infecție a fătului cu o infecție.
Când o genă începe să sufere mutații în corpul mamei în timpul gestației, aceasta provoacă moartea copilului în 100% din cazuri. În acest caz, pentru a preveni manifestarea acestei patologii, va fi necesară pre-examinarea tatălui.
Aceste teste ajută la prezicerea cursului sarcinii și iau măsuri dacă există eventuale manifestări ale anumitor patologii. Dacă riscul de patologie este mare, atunci procesul de concepție poate fi amânat într-o altă perioadă, în care tatăl sau mama copilului nenăscut trebuie să fie supus unui tratament complex.
Se încarcă...