Utilizați doze mici de medicamente antihipertensive în stadiul inițial al tratamentului, începând cu cea mai mică doză de medicament, pentru a reduce efectele secundare adverse. Dacă există un răspuns bun la o doză mică de acest medicament, dar controlul tensiunii arteriale este încă insuficient, este recomandabil să creșteți doza acestui medicament, cu condiția să fie bine tolerat.
Utilizați combinații eficiente de doze mici și medii de medicamente antihipertensive pentru a maximiza reducerea tensiunii arteriale și o bună toleranță. Dacă eficacitatea primului medicament este insuficientă, este de preferat să adăugați o doză mică din al doilea, mai degrabă decât să creșteți doza celui inițial. Utilizarea combinațiilor fixe de medicamente în doze mici este promițătoare.
Pentru a efectua o înlocuire completă a unei clase de medicamente cu alta cu un efect scăzut sau toleranță slabă, fără a crește doza sau a adăuga un alt medicament. Dacă este posibil, utilizați medicamente cu acțiune prelungită care asigură o scădere eficientă a tensiunii arteriale în decurs de 24 de ore cu o singură doză zilnică.
Combinați medicamentele antihipertensive cu medicamente care corectează factorii de risc, în primul rând cu antiagregante plachetare, hipolipemiante, hipoglicemiante.
De menționat că în prezent, farmaciile oferă o gamă largă de medicamente diferite pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, atât noi, cât și cunoscute de mulți ani. Preparatele cu același ingredient activ pot fi produse sub diferite denumiri comerciale. Este destul de dificil pentru un nespecialist să le înțeleagă, dar, în ciuda abundenței de medicamente, principalele lor grupuri pot fi distinse, în funcție de mecanismul de acțiune:
Diureticele sunt medicamentele de elecție pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, în special la vârstnici. Cele mai frecvente sunt tiazidele (indapamidă 1,5 sau 2,5 mg pe zi, hipotiazidă de la 12,5 până la 100 mg pe zi într-o singură doză dimineața)
Inhibitorii ECA au fost utilizați de mulți ani și sunt bine studiați și eficienți. Acestea sunt medicamente atât de populare precum enalapril (nume comerciale Enap, Renipril, Renitek), fosinopril (Fosinap, Fozikard), perindopril (Prestarium, Perineva) etc.
Sartanii (sau blocanții receptorilor angiotensinei II) sunt similari ca mecanism de acțiune cu inhibitorii ECA:
losartan (Lazap, Lorista),
valsartan (Valz),
irbesartan (aprilie),
eprosartan (Teveten).
Un nou medicament din acest grup - azilsartan - este produs sub numele comercial Edarbi, a fost utilizat în practica clinică în Rusia din 2011, este foarte eficient și bine tolerat.
Beta-blocante. În prezent, sunt utilizate medicamente extrem de selective cu efecte secundare minime:
bisoprolol (Concor, Niperten),
metoprolol (Egilok, Betalok),
nebivolol (Nebilet, considerat cel mai selectiv dintre beta-blocantele moderne), etc.
În funcție de mecanismul de acțiune, antagoniștii de calciu sunt împărțiți în 2 grupe principale, ceea ce are o mare importanță practică: dihidropiridină (amlodipină, felodipină, nifedipină, nitrendipină etc.), nondihidropiridină (verapamil, diltiazem).
Alte medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale: moxonidina (nume comercial Physiotens, Tenzotran), agenți antiplachetari (de exemplu, Cardiomagnyl) sunt utilizate în absența contraindicațiilor, statine în prezența aterosclerozei - și în absența contraindicațiilor.
Dacă efectul este insuficient, poate fi necesară adăugarea unui al doilea sau al treilea medicament. Combinații raționale:
diuretic + beta-blocant,
diuretic + iAPV (sau sartan),
diuretic + antagonist de calciu,
Antagonist dihidropiridin de calciu + beta-blocant,
Antagonist de calciu + iAPV (sau sartan).
B Ol îndeplinește diverse funcții și are mai multe forme, care este foarte important să se distingă între ele:
1. (însoțitor) simptom;
2. (principal) parte a sindromului;
3. boala (cronica);
4. precursor al unei anumite boli / manifestare a acestei boli.
Durerea este „prietenul și protectorul” unei persoane și nu trebuie ignorată. Aceasta înseamnă că gestionarea durerii nu trebuie începută fără a afla cauza. Cu toate acestea, particularitatea durerii este că poate deveni o boală independentă.
În acest caz, vorbim despre „boala durerii”, „spirala durerii” (asta înseamnă că durerea poate crește de la sine). Figura 1 prezintă „triunghiul durerii” - complexul psihofizic al senzației de durere.
Orez. 1. „Triunghiul durerii”
După cum ați observat, am început prin a identifica două aspecte (componente) polare ale durerii și anume: durerea ca ghid pentru un substrat curabil din punct de vedere etiologic și durerea ca complex de stări psihofizice. Există un număr mare de forme mixte și de tranziție între ele. Aceste forme se găsesc la un număr mare de pacienți din spitale, precum și la majoritatea așa-numiților „pacienți cu probleme”. Ele aparțin unui grup de cazuri în care durerea are cauze multifactoriale, adesea somatice și mentale care nu poate fi eliminat în timpul tratamentului, ceea ce duce la reapariția constantă a durerii. Acest lucru este valabil mai ales pentru pacienții care suferă de din cefalee si din radiculopatie .
În acest caz, substratul patomorfologic este modificările degenerative ale vertebrelor. Și, după cum știți, aceste modificări nu pot fi eliminate în timpul terapiei. Cu toate acestea, fiecare medic ar trebui să ajute pacientul, să-i aducă ușurare, deși acest lucru poate dura o perioadă semnificativă de timp. În acest sens, conceptul de „vindecare” ar trebui privit ca relativ. În același timp, dacă reușim să obținem o îmbunătățire a stării de bine a pacientului, aceasta este deja o realizare semnificativă. În acest sens, a fost creat conceptul de „reabilitare a durerii”.
Atunci când se analizează cauzele durerii care decurg din modificările degenerative ale vertebrelor, se disting următoarele componente:
1) iritația mecanică a rădăcinilor nervoase;
2) iritarea receptorilor durerii de pe suprafețele articulare;
3) tensiune musculară dureroasă, care duce la o postură proastă, iritație etc. (aceasta poate fi detectată direct prin palpare sub forma așa-numitei „miogeloze”);
4) aceste componente sunt însoțite de simptome vasculare sub formă de iritație vasculară locală cu transport metabolic afectat;
5) o componentă mentală suplimentară.
„Triunghiul durerii” nostru (Fig. 1) este o reprezentare grafică a întregului proces în ansamblu. Figura 2 oferă o reprezentare și mai vizuală a durerii sub forma unui „cerc vicios al durerii” sau „spirală a durerii”.
Orez. 2. „Un cerc vicios de durere”. Formarea cefaleei tensionale
Plan de terapieTratamentul durerii, oricât de eficient este acesta, nu ar trebui să excludă etiologia durerii. Numai în acest caz, funcția durerii ca „prieten și protector” își poate manifesta proprietatea pozitivă. Prin urmare, este important să se prevină cronicizarea bolii sub influența utilizării prelungite de analgezice și tranchilizante, precum și dezvoltarea „dependenței tăcute” cu cefalee iatrogenă ulterioară și complicații somatice.
Tratamentul durerii, oricât de eficient este acesta, nu ar trebui să excludă etiologia durerii. Numai în acest caz, funcția durerii ca „prieten și protector” își poate manifesta proprietatea pozitivă. Prin urmare, este important să se prevină cronicizarea bolii sub influența utilizării prelungite de analgezice și tranchilizante, precum și dezvoltarea „dependenței tăcute” cu cefalee iatrogenă ulterioară și complicații somatice.Presupunând că procesul durerii are mai mulți determinanți, se poate recomanda următoarea metodă pentru terapia durerii.
1. Medicamente pentru durere în doze mari pentru terapia cu puls de scurtă durată, dar nu ca tratament de lungă durată (datorită riscului mare de obișnuire, de obicei sub forma așa-numitei „dependențe tăcute”, și a efectelor secundare care pot să nu fie observate pt. mult timp de către pacient şi medic).
Pe lângă anestezice, este indicat să se prescrie medicamente vasoactive ... Acest lucru devine și mai relevant atunci când se consideră că majoritatea pacienților suferă de hipotensiune arterială vasolabilă, care s-a dovedit că contribuie la formarea durerii de cap. Ca terapie de susținere poate fi folosită medicamente miotonolitice .
2. Medicamente psihotrope poate avea un impact pozitiv suplimentar asupra stării emoționale a pacienților. Acestea includ antipsihotice și/sau antidepresive. Avertizăm cu tărie împotriva utilizării tranchilizantelor la pacienții cu durere cronică, deoarece acest grup de medicamente este adesea „dependent în tăcere” (Barolin, 1988).
3. Psihoterapie poate aduce o contribuție mentală pozitivă, iar relaxarea și hipnoza pot afecta direct sistemele vasculare și musculare (nu uitați niciodată acest lucru!) (Barolin, 1987).
În plus, există un ușor efect psihotrop, exprimat în activare, motivație etc.
4. În sfârșit, am dori să menționăm pe termen lung tratament medicamentos cu punct etiologic de aplicare (de exemplu, medicamente cardiovasculare). În acest sens, terapia noastră cu perfuzie poate fi continuată cu administrare pe termen lung Actovegin sub formă de tablete acoperite.
După o scurtă trecere în revistă a catalogului terapeutic, accentul ar trebui să fie pus pe faptul că diferitele opțiuni de tratament nu trebuie aplicate pur și simplu într-o „minge”, ci ar trebui selectate în funcție de simptomele cheie în combinații și secvențe rezonabile. Ii spunem polifarmacie , vizand simptomele cheie (Pentru mai multe detalii vezi Barolin, Hodkewitsch, Schmidt. Schmerzrehabilitation; Barolin & Kross Pharmakotherapie in der Neurologie.).
În acest complex de terapie, un loc important îl ocupă terapia inițială prin perfuzie cu medicamentul discutat mai jos. Prin administrarea parenterală de doze mari de medicament, ameliorarea durerii se realizează într-o perioadă foarte scurtă de timp. Aceasta duce la întreruperea „spiralei durerii” în mai multe zone deodată. Desigur, o astfel de abordare este justificată dacă este utilizată fie ca principală, fie ca o completare la programul principal de tratament care conține toate componentele descrise mai sus. Prin urmare, înainte de a trece direct la discuția despre terapia prin perfuzie cu un anumit medicament, am dori să subliniem că acesta a fost folosit ca o etapă inițială a terapiei complexe și nu ca o abordare independentă. Acest tratament pregătitor are și alte avantaje, deoarece în timpul implementării sale se pot obține informații mai complete și un diagnostic mai complet și mai precis (vezi și Barolin, 1986).
Ca terapie inițială prin perfuzie, un gata de utilizare Soluție Dolpass în combinaţie cu substanţe vasoactive.
Dolpass contine un analgezic (metamizol), un antispastic (orfenadrina), vitamina B 6, sorbitol si aspartat de potasiu si magneziu. Principiul de acțiune al componentelor analgezice și antispastice este bine cunoscut. Vitaminele B au fost folosite de mult timp ca adjuvanți în terapia durerii. Sorbitolul are unele proprietăți anti-edem, iar aspartatul de potasiu și magneziu îmbunătățește metabolismul.
Eficacitatea suficientă a unor astfel de infuzii este binecunoscută și există o documentație extinsă a utilizării lor, inclusiv munca Saurugg & Hodkewitsch. Medicamentele vasoactive sunt folosite de mult timp, iar cele mai de succes dintre ele trebuie menționate aici.
Pentru o perioadă lungă de timp, am folosit diverse medicamente în combinație cu perfuziile Dolpass. Problemele pot fi asociate cu o scădere bruscă a tensiunii arteriale, însoțită de tulburări senzoriale, sau vasodilatație excesivă, manifestată printr-o senzație de „greutate” în cap și țiuit în urechi. În acest sens, medicamentul s-a dovedit a fi foarte de succes. Actovegin , deoarece nu provoacă astfel de reacții adverse (un pacient a avut exantem alergic, care a fost cel mai probabil asociat cu administrarea de pirazolonă). Incidența reacțiilor adverse în timpul tratamentului cu Actovegin poate fi estimată ca fiind minimă.
Actovegin (hemoderivat) conține atât o componentă vasoactivă care îmbunătățește circulația sângelui, cât și alte componente care activează metabolismul celular.
Gaspar a arătat rezultate clinice impresionante în peste 50 de cazuri neurochirurgicale cu leziuni ale măduvei spinării, precum și în munca lui Letzel & Schlichtiger la peste 1.500 de pacienți vârstnici cu sindrom organic. În ultimul grup, s-au observat îmbunătățiri atât la testele psihologice, cât și la scorurile standardizate ale simptomelor.
Ingredientele active enumerate mai sus au îndeplinit așteptările teoretice în aplicarea lor practică. În clinica noastră, perfuziile Dolpass sunt de obicei combinate cu infuziile Actovegin. În primele zile de terapie (5, maxim 10 zile), se prescriu 8-12 perfuzii intravenoase (1 flacon de 250 ml soluție Actovegin 10% și 1 flacon de 250 ml Dolpass), de obicei o dată dimineața. Uneori, infuzia se împarte în două de 250 ml dimineața și seara. Aceste două tratamente nu au arătat diferențe semnificative între ele. Respectăm acest regim de prescriere a medicamentelor și îl schimbăm numai atunci când este necesar, în cazuri individuale.
Perfuziile mici de două ori pe zi sunt preferate la pacienții vârstnici la care o singură perfuzie masivă de lichid poate provoca tulburări circulatorii. Perfuziile unice de dimineață sunt de obicei administrate acelor pacienți care primesc kinetoterapie după-amiaza.
În legătură cu posibile contraindicații relative, precum și pe baza propriei noastre experiențe, credem că Actovegin nu trebuie utilizat în prezența excitației, care poate crește și în combinație cu medicamente care pot provoca excitarea sistemului nervos. Acest lucru se aplică tabloului clinic cu agitație sau anxietate mentală puternică, depresie autonomă și medicamente antiparkinsoniene la pacienții vârstnici.
Discuția rezultatelor generale Rezultatele sunt prezentate în tabelul 1.
Vârsta pacienților a variat de la 17 la 77 de ani și a fost în medie de 42 de ani. Rezultatele au fost obținute prin interviuri pe termen lung cu pacienții în timpul a două sau trei vizite zilnice.
În acest sens, am dori să adăugăm că o astfel de terapie analgezică vasoactivă poate avea un efect pozitiv temporar asupra durerii cauzate de afectarea unui organ (de exemplu, durerea în carcinom). Dar la astfel de pacienți, efectul durează doar câteva ore. La pacienții cu durere cronică fără substrat organic - așa cum este descris în detaliu mai sus - efectul crește adesea în durată și, în combinație cu efectul suplimentar al altor măsuri terapeutice, poate dura luni sau uneori chiar ani (acesta este rezultatul optim care ar trebui vizat în sensul întreruperii cercului patologic al durerii).
Datorită efectului său bun chiar și în cazul leziunilor organice severe, această terapie prin perfuzie a primit o anumită aplicație în clinica noastră.
În cazurile de simulare, „eșecul total al tratamentului” este adesea declarat de la începutul și până la sfârșitul terapiei. O serie de alte criterii sunt necesare pentru a încheia o simulare, cum ar fi capacitatea funcțională deplină cu un model de dispoziție non-fiziologic, identificarea factorilor predispozanți în exploatarea psihodinamică etc.
Este important de remarcat faptul că printre pacienții cu probleme sunt adesea cei care își falsifică starea pentru a obține opinii medicale. Acești pacienți folosesc vizitele frecvente la medic și eșecul regulat al terapiei pentru a obține o opinie medicală cu privire la pensionarea anticipată. Așadar, trebuie avut în vedere faptul că numărul de pacienți la care terapia a fost ineficientă include un astfel de grup de oameni.
Dintre pacienții noștri, 7 au avut o simulare a stării. Trei dintre ei au fost în grupul cu eșec al tratamentului și patru în grupul cu tratament întârziat. De aceea, după excluderea acestor pacienți, materialele noastre conțin doar un procent relativ mic de terapie eșuată: doar la fiecare al doisprezecelea pacient (sau 8%).
Când sunt luați în considerare pacienții simulați, numărul cazurilor de terapie eșuată crește la unul din șase pacienți (sau până la 16%).
Efect asupra durerilor de cap O schemă de diagnosticare a cefaleei bazată pe simptome împarte pacienții în două grupuri principale, și anume durerile de cap „paroxistice” și „non-paroxistice”. Această diviziune este doar prima etapă într-un diagnostic în mai multe etape, incluzând fenomene simptomatice și etiologice. Tabelul 2 nu detaliază acest proces, dar arată că grupurile majore de cefalee au multe simptome comune, precum și asemănări genetice. Astfel, o astfel de împărțire în grupuri pare rezonabilă. Discuția materialului din articol este dată ținând cont de împărțirea în grupuri conform acestei scheme.
Întrebarea cu privire la modul în care pacienții cu diferite tipuri de dureri de cap au răspuns la terapie poate fi răspunsă după cum urmează (vezi Barolin 1986):
1. Termenul cefalee tensională utilizat pentru cefaleea prezentată în figura 2. Constituie cel mai mare grup – mai mult de jumătate din toate cazurile (în lotul nostru și în eșantionul general de pacienți cu cefalee). La acești pacienți, rezultatele au fost cele mai slabe, adică puțin mai mult de jumătate dintre pacienți au avut un răspuns rapid și suficient la tratament. Cu toate acestea, fețele simulate („rezultate distorsionate”) sunt întâlnite și în rândul pacienților cu cefalee tensională.
2. Migrenă cefaleea a fost observată la 25% dintre pacienții noștri. Particularitatea constă în faptul că terapia discutată aici nu este potrivită pentru tratamentul intermediar și pentru ameliorarea atacurilor tipice de migrenă cu intervale interictale lungi. Tipurile potrivite de migrene sunt:
a) migrenă nevralgoidă (cefalee în cluster în literatura anglo-americană);
b) migrenă prelungită în cazurile cronice cu acumulare de crize și/sau cefalee prelungită concomitentă. Conform clasificării noastre, unele dintre aceste cazuri pot fi combinate în grupul „cefaliei migrenoase”.
3. Cea mai mică parte rămasă de pacienți are cefalee acută , dezvoltat în unele cazuri cu sinuzită sau ca urmare a unei răceli, sau după o biopsie.
În al 2-lea și al 3-lea grup, nu au existat deloc cazuri de ineficacitate a terapiei. Aproximativ 75% dintre acești pacienți au avut un răspuns rapid și bun la tratament.
Evaluarea generală a rezultatelor Putem spune cu siguranță că terapia prin perfuzie cu componente analgezice și antispastice și stimulente metabolice (inclusiv cele cu efect vasoactiv) este un instrument important în practica noastră clinică. Actovegin,
utilizat în compoziția sa, s-a dovedit eficient datorită efectelor secundare rare și a îndeplinit așteptările din acțiunea sa de susținere.
Concluzie În conceptul cu mai multe fațete de diagnostic și tratament al durerii, terapia parenterală vasoactivă cu efectul său analgezic ocupă un loc important. În acest scop, o combinație de Dolpass și Actovegin poate fi folosită cu succes.
Cu toate acestea, acest lucru nu implică utilizarea monoterapiei. Pacienții cu durere au o stare psihofizică foarte dificilă, iar terapia eficientă cu efect pe termen lung necesită includerea tuturor aspectelor durerii în conceptul terapeutic.
Adaptare după Der praktische Arty, 629, 1038-1047 (1990)
Se recomandă începerea tratamentului cu o doză mică de medicament pentru a evita dezvoltarea reacțiilor adverse și o scădere bruscă a tensiunii arteriale. Dacă, atunci când luați o doză mică din acest medicament, tensiunea arterială a scăzut, dar încă nu suficient, atunci, cu condiția ca aceasta să fie bine tolerată, este recomandabil să creșteți doza acestui medicament. De obicei, durează aproximativ 3-4 săptămâni pentru ca medicamentul să demonstreze eficacitatea maximă. Astfel, înainte de a crește doza de medicament, ar trebui să așteptați puțin. Înainte de a crește doza, trebuie să vă adresați medicului dumneavoastră.
Dacă nu tolerați bine medicamentul sau nu observați un efect special de la acesta, atunci trebuie să consultați un medic. În astfel de situații, medicamentul este fie anulat și înlocuit cu altul, fie al doilea este adăugat la primul medicament.
Este foarte important să înțelegem că selectarea terapiei antihipertensive este un proces treptat, de durată și dificil. Trebuie să vă acordați de el și să lucrați îndeaproape cu medicul dumneavoastră. În acest caz, este mai bine să nu vă grăbiți pentru a asigura o scădere lină a tensiunii arteriale, evitând schimbările bruște. Nu este întotdeauna posibil să găsiți imediat medicamentul de care aveți nevoie în doza potrivită. Este nevoie de timp și observație din partea ta. Reacțiile individuale la diferiți pacienți hipertensivi la același medicament sunt foarte diverse și uneori imprevizibile. Înainte de a reuși să scadă tensiunea arterială, medicul dumneavoastră poate modifica dozele, medicamentele și cantitățile. Aveți răbdare, urmați toate recomandările, acest lucru vă va ajuta pe medic și pe dumneavoastră să faceți față mai eficient hipertensiunii.
Până în prezent, pentru a scădea tensiunea arterială, există medicamente care conțin două medicamente simultan. Prin urmare, dacă medicul dumneavoastră v-a prescris două medicamente, atunci acestea pot fi luate fie separat, fie unele dintre ele sub formă de combinație fixă într-un comprimat. Dacă este mai convenabil să luați un comprimat în loc de două, atunci consultați medicul dacă puteți trece la această formă de medicament.
Este recomandabil să utilizați medicamente cu acțiune prelungită care asigură o scădere eficientă a tensiunii arteriale în decurs de 24 de ore cu o singură doză zilnică. Acest lucru reduce variabilitatea tensiunii arteriale în timpul zilei datorită unui efect mai blând și mai prelungit. În plus, un regim cu o singură doză este mult mai ușor de urmat decât un regim cu două sau trei doze.
Tratamentul medicamentos îmbunătățește prognosticul unui pacient hipertensiv numai în cazurile în care medicamentul, administrat în mod regulat, asigură o scădere uniformă a tensiunii arteriale pe parcursul zilei. Cea mai mare frecvență a complicațiilor cardiovasculare acute (accident vascular cerebral, infarct miocardic) se observă în orele dimineții - „creșterea tensiunii arteriale dimineața”. În aceste ore, are loc o creștere bruscă a tensiunii arteriale, care este considerată un declanșator pentru dezvoltarea acestor complicații. În aceste ore, coagularea sângelui și tonusul arterelor, inclusiv cerebrale și cardiace, cresc. În lumina acestui fapt, unul dintre principiile terapiei antihipertensive ar trebui să fie efectul asupra creșterii tensiunii arteriale de dimineață pentru a preveni complicațiile la primele ore ale dimineții. Prevenirea cu succes a creșterii dimineții a tensiunii arteriale este o terapie antihipertensivă bine aleasă, care reduce tensiunea arterială medie zilnică, dar dacă creșterea dimineață a tensiunii arteriale persistă, este necesar să se selecteze medicamentele astfel încât să se reducă severitatea. de dimineață creșteri ale tensiunii arteriale, care sunt periculoase pentru dezvoltarea complicațiilor și în primul rând accidentelor vasculare cerebrale.
După atingerea nivelului țintă al tensiunii arteriale, este recomandabil să continuați monitorizarea regulată de către un medic și să fiți supus unei examinări anuale.
Tratamentul hipertensiunii arteriale se efectuează continuu sau, de fapt, pentru majoritatea pe viață, deoarece retragerea acesteia este însoțită de o creștere a tensiunii arteriale. Cu toate acestea, cu o normalizare stabilă a tensiunii arteriale timp de 1 an și respectarea măsurilor de modificare a stilului de viață la unii pacienți, este posibilă o scădere treptată a cantității și/sau scăderea dozelor de medicamente antihipertensive luate. Această decizie ar trebui să vină doar de la un medic. Reducerea dozei și/sau reducerea numărului de medicamente utilizate necesită o creștere a frecvenței vizitelor la medic și automonitorizarea tensiunii arteriale la domiciliu pentru a se asigura că nu există creșteri repetate ale tensiunii arteriale.
Hipertensiunea arterială este adesea subestimată din cauza absenței senzațiilor dureroase. Pacienții încetează să vină la medic și să ia medicamentele prescrise. Sfaturile utile de la un medic sunt repede uitate. Trebuie amintit că hipertensiunea arterială, indiferent de prezența sau absența manifestărilor clinice, este plină de complicații formidabile. Prin urmare, este important să se mențină un aport constant de medicamente și o monitorizare regulată a tensiunii arteriale. Trebuie să țineți evidența cât de mult din medicament ați rămas pentru a cumpăra medicamentul la timp și pentru a evita să îl pierdeți.
John L. Oh acelea. Grant R. Wilkinson
Factori cantitativi care determină efectul medicamentelor
Utilizarea sigură și eficientă a medicamentelor prevede livrarea lor către țesuturile țintă în concentrații într-un interval suficient de îngust, care ar asigura eficacitatea acțiunii fără manifestări de toxicitate. Acest lucru este asigurat prin respectarea regimurilor de administrare a acestuia pe baza proprietăților cinetice ale medicamentului dat și a mecanismelor de livrare a acestuia către ținte. Acest capitol stabilește principiile excreției din organism și distribuției medicamentului în organe și țesuturi, care stau la baza regimurilor optime de administrare a dozelor de încărcare și întreținere ale acestui medicament către pacient și ia în considerare cazurile de excreție afectată a medicamentului din organism (de exemplu, în insuficiență renală). De asemenea, se acordă atenție fundamentelor cinetice ale utilizării optime a datelor privind nivelul conținutului de medicament din plasma sanguină.
Conținutul medicamentului în plasma sanguină după administrarea unei singure doze. Scăderea nivelului de lidocaină în plasma sanguină după administrarea sa intravenoasă, așa cum se arată în Fig. 64-1 este bifazic; o astfel de scădere a concentrației este tipică pentru multe medicamente. Imediat după introducerea rapidă în organism, în esență tot medicamentul se află în plasma sanguină și apoi este transferat în țesuturi, iar perioada de timp în care are loc acest transfer se numește faza de distribuție. Pentru lidocaină, este de 30 de minute, după care are loc o scădere lentă a nivelului de medicament, numită fază de echilibrare, sau excreție, timp în care nivelurile de medicament din plasma sanguină și țesuturi sunt în pseudoechilibru.
Faza de distribuție. Procesele care au loc în timpul fazei de distribuție depind de faptul dacă nivelul medicamentului la locul de localizare a receptorului său va fi aproape de nivelul conținutului său în plasma sanguină. Dacă această condiție este îndeplinită, atunci acțiunea farmacologică a medicamentului în această perioadă (favorabilă sau nefavorabilă) poate fi excesivă. De exemplu, după administrarea unei doze mici (50 mg) de lidocaină, efectul său antiaritmic va apărea în perioada incipientă a fazei de distribuție, dar se va opri de îndată ce nivelul conținutului de lidocaină scade sub țesuturile minime efective nu va fi atins. Astfel, pentru a obține un efect care se menține în timpul fazei de echilibrare, trebuie administrată o singură doză mare sau mai multe doze mici. Cu toate acestea, toxicitatea concentrațiilor mari ale unor medicamente, care se manifestă în timpul fazei de distribuție, exclude administrarea intravenoasă a unei singure doze de încărcare care ar asigura un nivel terapeutic de conținut de medicament în timpul fazei de echilibrare. De exemplu, administrarea unei doze de încărcare de fenitoină ca o singură injecție intravenoasă poate provoca colaps cardiovascular datorită nivelurilor ridicate de fenitoină în timpul fazei de distribuție. Dacă o doză de încărcare de fenitoină este administrată intravenos, aceasta trebuie făcută în doze divizate, la intervale suficiente pentru a distribui doza anterioară de medicament înainte de administrarea următoarei doze (de exemplu, 100 mg la fiecare 3-5 minute). Din aceleași motive, doza de încărcare pentru administrarea intravenoasă a multor medicamente puternice care ating rapid concentrații de echilibru la locurile de localizare a receptorilor lor este administrată în părți.
Orez. 64-1. Concentrațiile plasmatice de lidocaină după administrarea intravenoasă a 50 mg de medicament.
Timpul de înjumătățire prin eliminare (108 min) este timpul necesar pentru a reduce orice nivel dat de lidocaină în timpul fazei de echilibrare (Inițială medie) la jumătate din valoarea inițială. Cp0 este valoarea ipotetică a concentrației de lidocaină în plasma sanguină la punctul de timp 0 dacă starea de echilibru ar fi atinsă instantaneu.
Cu administrarea orală a unei singure doze de medicament, asigurând intrarea în sistemul circulator
i dintr-o cantitate echivalentă de medicament, nivelurile plasmatice în timpul fazei de distribuție nu cresc la fel de brusc ca după administrarea intravenoasă. Deoarece absorbția medicamentului după administrarea orală este graduală și intră destul de lent în sistemul circulator, distribuția majorității medicamentului va fi completă până când absorbția sa este completă. Deci, novocainamida, care este aproape complet absorbită după administrarea orală, poate fi administrată pe cale orală ca o singură doză de încărcare egală cu 750 mg, aproape fără riscul de a provoca dezvoltarea hipotensiunii arteriale; în timp ce intravenos, această doză de medicament este mai sigură pentru a fi administrată pe părți, aproximativ 100 mg fiecare, cu un interval de 5 minute, pentru a preveni dezvoltarea hipotensiunii în timpul fazei de distribuție în cazul administrării unice de întreaga doză de încărcare.
Alte medicamente ajung la locurile lor de acțiune farmacologică lent în timpul fazei de distribuție. De exemplu, nivelul de digoxină la locul de localizare a receptorilor săi (și acțiunea sa farmacologică) nu corespunde cu nivelul conținutului său în plasma sanguină în timpul fazei de distribuție. Digoxina este transportată la (sau se leagă de) receptorii săi cardiaci pe parcursul fazei de distribuție. Astfel, nivelul conținutului său în plasma sanguină scade în timpul fazei de distribuție, care durează câteva ore, în timp ce nivelul conținutului său la locul acțiunii și efectului său farmacologic crește. Abia spre sfârșitul fazei de distribuție, când echilibrul nivelurilor de conținut de digoxină în plasma sanguină și la locul de localizare a receptorului, concentrația medicamentului în plasma sanguină va reflecta cu adevărat efectul său farmacologic. Ar trebui să dureze mai puțin de 6-8 ore până când faza de distribuție se încheie și concentrația de digoxină în plasma sanguină poate fi folosită ca un indicator real pentru evaluarea efectului terapeutic.
Faza de echilibrare. După ce distribuția este finalizată prin atingerea echilibrului în concentrațiile plasmatice și tisulare ale medicamentului, nivelurile de medicament încep să scadă în aceeași rată cu care medicamentul este eliminat din organism. Prin urmare, faza de echilibrare este uneori denumită și faza de eliminare.
Eliminarea majorității medicamentelor are loc ca un proces de ordinul întâi. Procesul de ordinul întâi în timpul fazei de echilibrare este caracterizat prin faptul că timpul necesar pentru a reduce nivelul medicamentului din plasma sanguină la jumătate din valoarea sa inițială (timp de înjumătățire, ti/,) este același, indiferent de punctul de pe curba de modificare a concentrației medicamentul din plasma sanguină va fi selectat ca punct de plecare pentru măsurare. O altă trăsătură caracteristică a procesului de ordinul întâi în timpul fazei de echilibrare este dependența liniară a concentrației medicamentului în plasma sanguină în timp pe un grafic semi-logaritmic. Din graficul care reflectă scăderea concentrației de lidocaină (vezi Fig. 64-1), se poate observa că timpul său de înjumătățire este de 108 minute.
În teorie, procesul de eclozare nu este niciodată complet finalizat. Cu toate acestea, din punct de vedere clinic, eliminarea poate fi considerată completă după ce 90% din doza administrată a fost eliminată. Prin urmare, în practică, procesul de eliminare a primului ordin este considerat complet după 3-4 timpi de înjumătățire.
Acumularea medicamentelor – doze de încărcare și întreținere. La administrarea repetată a unui medicament, cantitatea acestuia în organism se va acumula dacă retragerea primei doze nu este finalizată înainte de introducerea celei de-a doua, iar atât cantitatea de medicament în organism, cât și acțiunea sa farmacologică vor crește în caz. de administrare continuă până când valorile lor ating un platou... Acumularea de digoxină în organism administrată în doze repetate de întreținere (fără doză de încărcare) este ilustrată în Fig. 64-2. Deoarece timpul de înjumătățire al digoxinei este de aproximativ 1,6 zile la un pacient cu funcție renală normală, până la sfârșitul primei zile, 65% din doza administrată de medicament va rămâne în organism. Astfel, a doua doză va crește cantitatea de digoxină din organism (și nivelul mediu al conținutului acesteia în plasma sanguină) la 165% din cantitatea care rămâne în organism după prima doză. Fiecare doză ulterioară va duce la acumularea din ce în ce mai mult din medicament în organism până la atingerea unui platou. La atingerea unui platou, o stare de echilibru, pe unitatea de timp în corp
Orez. 64-2. Acumularea de digoxină în timp cu o singură doză zilnică de întreținere în absența unei doze de încărcare.
Indiferent de mărimea dozei de încărcare după terapia de întreținere pentru un timp corespunzător la 3-4 timpi de înjumătățire, cantitatea de medicament din organism este determinată de mărimea dozei de întreținere. Dependența nivelurilor de medicament din plasma sanguină la starea de echilibru față de doza de încărcare este ilustrată în Fig. 64-3, din care se poate observa că eliminarea oricărui medicament este practic finalizată după 3-4 perioade de înjumătățire.
Factori care determină nivelurile plasmatice ale unui medicament în timpul fazei de echilibrare. Un factor important care determină nivelul conținutului de medicament în plasma sanguină în timpul fazei de echilibrare după administrarea unei singure doze este gradul de distribuție a acestuia în organism. De exemplu, dacă distribuția unei doze de 3 mg dintr-un medicament cu greutate moleculară mare este limitată de un volum plasmatic de 3 L, atunci concentrația sa în plasmă va fi de 1 mg / L. Cu toate acestea, dacă medicamentul este distribuit în așa fel încât 90% din cantitatea sa părăsească plasma, atunci doar 0,3 mg vor rămâne în 3 litri din volumul său, iar concentrația acestui medicament în plasma sanguină va fi de 0,1 mg / L. . Gradul de distribuție extravasculară în faza de echilibrare poate fi exprimat prin volumul aparent de distribuție, sau Vd, care exprimă relația dintre cantitatea de medicament din organism și concentrația acestuia în plasma sanguină în faza de echilibrare:
Cantitatea de medicament din organism este exprimată în unități de masă (de exemplu, în miligrame), iar concentrația sa în plasma sanguină este în unități de masă pe unitate de volum (de exemplu, în miligrame pe litru). Astfel, Vd este un volum ipotetic în care ar fi distribuită o anumită cantitate de medicament dacă concentrația sa în tot acest volum ar fi egală cu concentrația sa în plasma sanguină. Deși această valoare nu reflectă volumul real, pare a fi importantă, deoarece determină fracția din cantitatea totală de medicament conținută în plasma sanguină și, prin urmare, și fracția care va fi excretată din organism. O valoare aproximativă Vd în faza de echilibrare poate fi obținută prin determinarea concentrației plasmatice a medicamentului la punctul de timp 0 (Cp0) prin extrapolarea inversă a curbei fazei de echilibrare la punctul de timp 0 (vezi Figura 64-1). Imediat după administrarea intravenoasă a medicamentului, când cantitatea acestuia în organism la momentul respectiv este egală cu doza administrată:
Când se administrează medicamentul cu greutate moleculară mare menționat mai sus, valoarea Cp0 de 1 mg/l după o doză de 3 mg, conform formulei, indică faptul că Vd este un volum real egal cu volumul de plasmă sanguină. Cu toate acestea, acest caz este o excepție, deoarece pentru majoritatea medicamentelor valoarea Vd va fi mai mare decât volumul plasmei sanguine; absorbția multor medicamente de către celule este atât de semnificativă încât nivelurile conținutului lor în țesuturi depășesc valorile corespunzătoare în plasma sanguină. Pentru astfel de medicamente, valoarea ipotetică Vd este mare și depășește volumul întregului fluid corporal. De exemplu, valoarea Cp0 obţinută prin extrapolare după introducerea a 50 mg de lidoxină este de 0,42 mg/L, ceea ce înseamnă că valoarea Vd este de 119 L (vezi Fig. 64-1).
Deoarece eliminarea medicamentelor din organism este efectuată în principal de rinichi și ficat, este recomandabil să luați în considerare această problemă în conformitate cu conceptul de clearance. De exemplu, în rinichi, indiferent de măsura în care excreția medicamentului este determinată de filtrare, secreție sau reabsorbție, rezultatul final este o scădere a concentrației plasmatice a medicamentului pe măsură ce acesta trece prin organ. Reducerea concentrației medicamentului este exprimată ca raport de extracție, sau E, care este constantă pe tot parcursul timpului în care are loc eliminarea ca proces de ordinul întâi:
Unde Ca este concentrația în plasma sanguină arterială; Sv - concentrația în plasma sângelui venos.
Dacă extracția este finalizată, atunci E = 1. Dacă fluxul total prin rinichi pe unitatea de timp este egal cu Q (ml / min), atunci volumul total de plasmă din care medicamentul este complet îndepărtat pe unitatea de timp (clearance). din corp, C1) este definit ca Spocheck = QE.
Dacă raportul de extracție renală a penicilinei este de 0,5 și fluxul de plasmă prin rinichi este de 680 ml / min, atunci clearance-ul renal al penicilinei va fi de 340 ml / min. Dacă raportul de extracție este mare, ca în cazul extracției de aminogipurat renal sau extracției de propranolol hepatic, atunci clearance-ul va fi o funcție a fluxului sanguin în acel organ.
Clearance-ul unui medicament din organism - suma clearance-ului din toate organele excretoare - este cea mai bună măsură a eficienței proceselor de excreție. Dacă medicamentul este excretat atât de rinichi, cât și de ficat, atunci:
Cl = Cl rinichi + Cl ficat
Astfel, dacă la o persoană sănătoasă penicilina este eliminată prin clearance-ul renal egal cu 340 ml/min și clearance-ul hepatic egal cu 36 ml/min, atunci clearance-ul total va fi de 376 ml/min. Dacă clearance-ul renal este redus la jumătate, atunci valoarea clearance-ului total va fi de 170-1-36 sau -206 ml / min. În anurie, clearance-ul total va fi egal cu clearance-ul hepatic.
În timpul fiecărei treceri a sângelui prin organul excretor, numai acea fracțiune de medicament care se află în plasma sanguină poate fi îndepărtată din organism. Pentru a stabili efectul clearance-ului plasmatic de către unul sau mai multe organe asupra ratei de eliminare a medicamentului din organism, este necesar să se relaționeze clearance-ul cu volumul „echivalenților de plasmă” care trebuie purificat, adică cu volumul de distribuție. Dacă volumul de distribuție este de 10.000 ml, iar clearance-ul este de 1000 ml / min, atunci 1/10 din cantitatea totală de medicament din organism va fi îndepărtată în 1 min. Această valoare, Cl / Vd, se numește constanta ratei de excreție fracțională și se notează cu simbolul k:
Înmulțind valoarea lui k cu cantitatea totală de medicament din organism, puteți determina rata reală de excreție la un moment dat:
Această ecuație, comună tuturor proceselor de ordinul întâi, afirmă că rata de eliminare a unei substanțe este proporțională cu o scădere a cantității acesteia.
Deoarece timpul de înjumătățire t1 / 2 este o expresie temporară a unui proces exponențial de ordinul întâi, acesta este legat de constanta fracțională a vitezei de excreție k, după cum urmează:
Dacă un medicament este prezent în celulele sanguine, calculul extracției și eliminării acestuia din sânge este mai fiziologic decât din plasmă; în măsura în care
Relația liniară dintre k și clearance-ul creatininei face posibilă utilizarea k pentru a calcula modificările excreției medicamentului cu o scădere a clearance-ului creatininei în caz de insuficiență renală. Timpul de înjumătățire este legat de valoarea clearance-ului printr-o relație neliniară. Dependenta
Reflectă efectul clearance-ului și al volumului de distribuție asupra timpului de înjumătățire. Astfel, timpul de înjumătățire este scurtat atunci când fenobarbitalul stimulează activitatea enzimelor responsabile de clearance-ul hepatic al medicamentului și se prelungește dacă clearance-ul renal al medicamentului scade din cauza insuficienței renale. În plus, o scădere a volumului de distribuție contribuie la scurtarea timpului de înjumătățire al unor medicamente. Deci, de exemplu, dacă în insuficiența cardiacă volumul de distribuție scade în paralel cu o scădere a clearance-ului, o scădere a clearance-ului va determina doar modificări foarte mici ale timpului de înjumătățire al medicamentului, dar nivelul său în plasma sanguină va crește, cum este cazul lidocainei. Când se tratează pacienții după supradozaj, efectul hemodializei asupra excreției lor va depinde de volumul de distribuție. Dacă volumul de difuzie este mare, așa cum este cazul antidepresivelor triciclice, eliminarea medicamentului, chiar și cu un dializator cu clearance mare, va fi lentă.
Valoarea fracției de medicament, a cărei extracție este asigurată de organele excretoare, este, de asemenea, determinată de gradul de legare a medicamentului la proteinele plasmatice ale sângelui. Cu toate acestea, o modificare a gradului de legare a proteinelor va afecta semnificativ rata de extracție numai în cazurile în care excreția este limitată la fracția (liberă) nelegată de proteină a medicamentului din plasmă. Gradul în care un medicament se leagă de o proteină la excreție depinde de afinitatea sa relativă pentru legarea de proteinele plasmatice și pentru excreție. Astfel, un grad ridicat de afinitate a sistemului anionic de transport al tubilor renali cu multe medicamente determină excreția atât a fracțiilor lor legate, cât și a celor nelegate din plasma sanguină, precum și eficiența procesului de îndepărtare a majorității propranololului din sânge prin ficatul este asigurat de gradul ridicat de legare a medicamentului de proteinele plasmatice.
Stare echilibrată. La administrarea continuă a medicamentului în condiții de echilibru, viteza de administrare va fi egală cu rata de eliminare a acestuia. Prin urmare,
Cu dimensiunile adecvate ale unităților de cantitate, volum și timp.
Astfel, odată ce clearance-ul (C1) este cunoscut, poate fi calculată viteza de administrare necesară pentru a atinge un anumit nivel de medicament din plasmă. Determinarea clearance-ului medicamentului este discutată în secțiunea privind boala renală.
În cazul în care medicamentul este administrat fracționat, relația de mai sus dintre concentrația sa în plasma sanguină și cantitatea administrată într-un interval interdoză poate fi exprimată după cum urmează:
Concentrația medie a medicamentului în plasma sanguină (Medie) reflectă posibilele fluctuații ale nivelului conținutului de medicament din plasma sanguină (peste sau sub valoarea medie a acestuia) în intervalul interlobar (vezi Fig. 64-2).
Când medicamentul este administrat oral, doar o anumită fracțiune (F) din doza administrată poate intra în sistemul circulator. Biodisponibilitatea sa scăzută se poate datora fabricării nereușite a unei forme de dozare care nu se dezintegrează și nu se dizolvă în fluidele tractului digestiv. Standardele existente pentru controlul fabricării formelor de dozare au redus severitatea acestei probleme. Absorbția medicamentelor după administrarea orală poate fi suprimată prin interacțiunile medicamentoase. Biodisponibilitatea este redusă și ca urmare a metabolismului medicamentului în tractul digestiv și/sau în ficat în timpul procesului de absorbție, ceea ce se numește efect de origine primară și este o problemă deosebit de importantă pentru acele medicamente care sunt extrase din abundență de aceste organe. Acest lucru duce adesea la diferențe semnificative în gradul de biodisponibilitate a unor astfel de medicamente la diferiți pacienți. Lidocaina, folosită pentru ameliorarea aritmiilor, nu se administrează pe cale orală tocmai din cauza efectului său ridicat de trecere primară. Medicamentele administrate intramuscular pot avea, de asemenea, o biodisponibilitate scăzută (de exemplu, fenitoina). Dacă apare orice reacție neașteptată la administrarea unui medicament, întrebarea biodisponibilității acestuia ar trebui să fie considerată un posibil motiv pentru aceasta. Acest lucru trebuie luat în considerare și atunci când se calculează regimul de doză:
Eliminarea medicamentelor care nu respectă cinetica proceselor de ordinul întâi. Eliminarea unor medicamente, cum ar fi fenitoina, salicilații și teofilina, nu respectă legile cinetice ale proceselor de ordinul întâi atunci când cantitățile lor în organism sunt în intervalul terapeutic. Clearance-ul unor astfel de medicamente se modifică pe măsură ce nivelurile lor în organism scad în timpul procesului de eliminare sau după modificări ale dozei administrate. Acest proces de eliminare se numește dependent de doză. În conformitate cu aceasta, durata de timp în care concentrația medicamentului este redusă la jumătate scade pe măsură ce nivelul conținutului său în plasma sanguină scade; acest timp de înjumătățire nu este un adevărat timp de înjumătățire, deoarece termenul de „timp de înjumătățire” se referă la legile cinetice ale proceselor de ordinul întâi și este o valoare constantă. Eliminarea fenitoinei este un proces dependent de doză, iar la niveluri foarte mari ale conținutului său (în intervalul toxic), jumătate din timpul de eliminare poate depăși 72 de ore. Pe măsură ce concentrația medicamentului în plasma sanguină scade, clearance-ul crește și o scădere de două ori a concentrației sale în plasmă se va realiza în 20-30 de ore Dacă excreția medicamentului urmează legile cinetice ale proceselor de ordinul întâi, există o relație directă între nivelul conținutului său în plasma sanguină la starea de echilibru și valoarea doza de întreținere și dublarea dozei de medicament ar trebui să conducă la o dublare a nivelului său în plasma sanguină. Cu toate acestea, dacă eliminarea medicamentelor are loc în conformitate cu legile cinetice ale proceselor dependente de doză, o creștere a dozei administrate poate fi însoțită de o creștere disproporționat de mare a nivelului conținutului său în plasma sanguină. Deci, cu o creștere a dozei zilnice de fenitoină de la 300 la 400 mg, nivelul conținutului său în plasmă crește cu mai mult de 33%. Gradul acestei creșteri este imprevizibil, deoarece gradul de abatere a clearance-ului de la regularitățile procesului de ordinul întâi este diferit la diferiți pacienți. Eliminarea salicilaților la niveluri ridicate ale conținutului lor în plasma sanguină urmează, de asemenea, legile cinetice ale procesului dependent de doză, prin urmare, trebuie avută grijă la introducerea lor în doze mari, în special la copii. Metabolismul etanolului este, de asemenea, un proces dependent de doză, cu consecințe evidente. Mecanismele responsabile pentru regularitățile cinetice ale proceselor dependente de doză pot include saturația, care limitează rata metabolică, sau inhibarea inversă de către produsul de reacție a unei enzime care limitează rata metabolică.
Individualizarea terapiei medicamentoase
Pentru un tratament de succes, este foarte important să se cunoască factorii care modifică acțiunea unui anumit medicament, deoarece acest lucru poate oferi în mare parte beneficiul maxim și riscul minim pentru fiecare pacient.
Modificarea dozei de medicament pentru boli de rinichi. Dacă principala cale de excreție a unui medicament din organism este excreția urinară, atunci insuficiența renală poate duce la o scădere a clearance-ului acestuia și, prin urmare, la o încetinire a excreției din organism. În astfel de cazuri, introducerea dozei obișnuite de medicament va duce la o acumulare mai mare a acestuia și la o probabilitate crescută de reacții toxice. Pentru a preveni acest lucru, doza trebuie modificată astfel încât concentrația medie a medicamentului în plasma sanguină a unui pacient care suferă de insuficiență renală să fie aceeași ca la un pacient cu funcție renală normală și o stare de echilibru să apară după aproximativ aceeași perioadă. de timp. Acest lucru este deosebit de important în cazul medicamentelor cu un timp de înjumătățire lung și un interval restrâns de doze terapeutice (de exemplu, digoxină).
O abordare este de a calcula proporția din doza normală care ar trebui administrată la intervalul obișnuit între doze. Valoarea acestei fracțiuni poate fi determinată fie pe baza clearance-ului unui anumit medicament (Cl), fie din constanta (k) a vitezei de excreție a fracțiunii din doza acestuia, pe baza faptului că atât clearance-ul renal, cât și valorile lui k sunt proporționale cu clearance-ul creatininei (Clcr). Clearance-ul creatininei este cel mai bine măsurat direct, dar creatinina serică (Ccr) poate fi, de asemenea, utilizată. Determinați cantitatea de clearance folosind următoarea ecuație (pentru bărbați):
Când se calculează valoarea clearance-ului pentru femei, obținută folosind această ecuație, valoarea trebuie înmulțită cu 0,85. Această metodă de calculare a C1cr nu este potrivită pentru pacienții cu insuficiență renală severă (Cp> 5 mg/dL) sau în cazul unei modificări rapide a funcției renale.
Calculul dozei pe baza valorii clearance-ului. Calculul dozei unui medicament este cel mai precis efectuat pe baza clearance-ului cunoscut al acestei substanțe. Conform datelor disponibile privind clearance-ul oricărui medicament, doza acestuia în insuficiența renală (Dozapn) poate fi calculată din următorul raport:
C1 = C1renal + C1non-renal; unde mon este insuficienta renala,
Doza - doza de intretinere daca functia renala este normala
(Clcr este de aproximativ 100 ml/min),
Сl - clearance-ul din întregul corp cu funcție renală normală, Сlпн - clearance-ul din întregul corp în caz de insuficiență renală. Valorile clearance-ului în normă și clearance-ul în insuficiența renală pot fi determinate folosind valorile date în tabel. 64-1 date, din următoarele rapoarte:
Tabelul 64-1. Clearance-ul medicamentelor
Valorile normale ale clearance-ului renal nu sunt valori care corespund unui clearance al creatininei de 100 ml/min.
Fracția de digoxină absorbită după administrarea orală (F) este de aproximativ 0,75, iar F de ampicilină este de 0,5. Un microgram de penicilină G = 1,6 U
Valorile Cl renal, prezentate în tabel. 64-1, au fost determinate la Clcr = 100 ml/min, iar valorile clearance-ului renal al medicamentului în insuficiență renală au fost obținute prin înmulțirea Clrenal cu coeficientul de împărțire a Clcr măsurat (în ml/min) la 100 ml/min.
Pentru gentamicina, normală la valori ale Cl renal 78 ml/min și Cl nonrenal 3 ml/min, clearance-ul total (Cl) este de 81 ml/min. Prin urmare, la Сlкр 12 ml / min, Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 ml / min. Dacă doza de sulfat de gentamicină în cazul oricărei boli cu menținerea funcției renale normale este de 1,5 mg / kg la 8 ore, atunci
Pentru un pacient cu insuficiență renală, această doză calculată va furniza același nivel plasmatic mediu de medicament în timpul intervalului interdoză ca și în cazul funcției renale normale; cu toate acestea, diferența dintre valorile concentrației dintre vârfurile și depresiunile lor va fi mai puțin pronunțată.
În unele cazuri, este de dorit să se calculeze o cantitate de doză care va furniza un anumit nivel de medicament în plasma sanguină la o stare de echilibru. Această abordare este cea mai potrivită în cazul perfuziei intravenoase continue a medicamentului, în care 100% din doza administrată intră în sistemul circulator. După ce se calculează clearance-ul unui anumit medicament la un pacient cu insuficiență renală folosind metoda de mai sus, doza necesară va fi determinată din raportul:
Unde timpul, cantitatea de medicament și volumul sunt prezentate în unități uniforme:
Dacă sarcina stabilită în timpul tratamentului este de a menține concentrația sării carbenicilinei disodice în plasma sanguină la un nivel de 100 μg / ml la un pacient cu clearance-ul creatininei de 25 ml / min, atunci rata de administrare (pe baza datelor din tabel). 64-1) se calculează după cum urmează:
Tabelul 64-2. Valorile calculate ale fracției din doza obișnuită de medicament necesară pentru un pacient cu clearance-ul creatininei egal cu 0 (doză fracționată 0) și valorile medii ale constantei ratei totale de excreție fracționată pentru un pacient cu normal funcția renală (k)
Orez. 64-4. Nomogramă pentru determinarea valorii dozei fracționate la pacienții care suferă de insuficiență renală (metoda de utilizare a nomogramei este descrisă în text).
Prin urmare, sarea carbenicilinei disodice trebuie administrată cu o rată de 2700 μg / min.
Dacă pentru administrarea intermitentă a medicamentului urmează să fie utilizată o metodă de calculare a dozei bazată pe atingerea nivelului dorit de medicament din plasmă, trebuie avută o grijă deosebită ca calculul să se bazeze pe nivelul mediu al medicamentului în plasmă, iar nivelurile de vârf ale medicamentului vor fi mai mari. .. În plus, dacă un medicament administrat oral nu este complet absorbit, atunci doza calculată trebuie împărțită la fracția (F) care intră în sistemul circulator (vezi mai sus).
Calculul dozei pe baza valorii constantei ratei de excreție fracțională (k). Pentru multe medicamente, nu există date privind clearance-ul lor în insuficiența renală. În aceste cazuri, proporția dintre doza normală necesară pentru un astfel de pacient poate fi calculată aproximativ pe baza valorii raportului dintre constanta ratei fracționale de excreție din organism în insuficiența renală (kpn) la o constantă similară cu normalul. funcția renală (k). Această abordare presupune că boala renală nu afectează distribuția medicamentului (Vd), iar doza acestuia poate fi calculată pe baza valorii clearance-ului:
Deoarece raportul kpn / k este o fracțiune din doza uzuală utilizată pentru o anumită severitate a insuficienței renale, se numește doză fracționată; se determină pe baza datelor prezentate în tabel. 64-2, iar pe nomograma corespunzătoare (Fig. 64-4). Masa 64-2 arată valorile fracției din doza obișnuită de medicament necesară pentru clearance-ul creatininei egale cu 0 (doză fracționată). Pe nomogramă, doza fracționată este prezentată în funcție de clearance-ul creatininei.
Pentru a calcula doza cota din tabel. 64-2 găsiți valoarea corespunzătoare a dozei fracționale 0, reprezentați grafic valoarea acesteia pe axa ordonatelor din stânga a nomogramei prezentate în Fig. 64-4 și conectați acest punct cu o linie dreaptă cu colțul din dreapta sus al nomogramei. Linia rezultată arată valoarea dozei fracționate în intervalul valorilor clearance-ului creatininei de la 0 la 100 ml / min. Punctul de intersecție al perpendicularei restaurate din punctul de clearance-ul creatininei modificat (pe abscisă) și linia dozei fracționate este coordonata dozei fracționate (pe ordonată) corespunzătoare clearance-ului creatininei respectiv. De exemplu, dacă un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min necesită introducerea penicilinei G pentru a trata o infecție care la un pacient cu funcție renală normală este tratată cu 10.000.000 U pe zi, atunci doza corespunzătoare va fi de 2.800.000 U pe zi. zi. Această doză se obţine prin reprezentarea grafică a dozei fracţionale0 de penicilină G (0,1) pe ordonată şi conectând-o cu o linie dreaptă de colţul din dreapta sus al nomogramei (vezi Fig. 64-4). Pe această linie a dozei fracționate pentru penicilină, coordonata G pentru valoarea clearance-ului creatininei egală cu 20 ml/min corespunde valorii dozei fracționate egală cu 0,28 pe axa ordonatelor. Prin urmare, doza necesară va fi egală cu 0,28 10.000.000 U pe zi.
Doza de încărcare. Pe lângă ajustarea dozei de întreținere pentru insuficiență renală, trebuie acordată atenție și dozei de încărcare. Deoarece această doză este menită să aducă rapid concentrația plasmatică a medicamentului sau, în special, nivelul din organism, la niveluri de echilibru, nu este nevoie să se schimbe doza de încărcare obișnuită dacă este utilizată în mod normal. Multe medicamente sunt eliminate suficient de repede încât timpul necesar pentru a ajunge la starea de echilibru este scurt și nu este nevoie să se aplice o doză de încărcare. Pe de altă parte, în insuficiența renală, când timpul de înjumătățire prin eliminare poate fi crescut semnificativ, perioada de acumulare poate deveni inacceptabil de lungă. În acest caz, doza de încărcare poate fi calculată în modul de mai sus (a se vedea subsecțiunea „Acumularea de medicamente”) în raport cu administrarea fracționată a medicamentului. Valoarea aproximativă a dozei de încărcare pentru administrare continuă poate fi determinată (când toate unitățile sunt consecvente între ele) după cum urmează:
Consideraţii generale privind determinarea dozei în insuficienţa renală. Datorită diferențelor dintre volumele de distribuție și rata metabolică, valorile calculate ale dozelor de medicamente în insuficiența renală sunt de o anumită valoare, permițând prevenirea utilizării de doze supraestimate sau subestimate de medicamente pentru majoritatea pacienților. Cu toate acestea, cele mai adecvate valori ale dozelor de întreținere vor fi în cazul în care, dacă este necesar, ajustările dozei iau în considerare nivelurile reale ale medicamentului în plasma sanguină.
Când se efectuează toate calculele de mai sus, se presupune că clearance-ul non-renal și valoarea k non-renală în insuficiența renală sunt valori constante. De fapt, dacă insuficiența renală este însoțită de insuficiență cardiacă, clearance-ul metabolic al multor medicamente va fi redus. În consecință, dacă un medicament cu un indice terapeutic îngust, cum ar fi digoxina, este utilizat în insuficiența cardiacă, ar fi o precauție prudentă în calcularea dozei la aproximativ jumătate din clearance-ul non-renal (sau k).
În insuficiența renală poate apărea și acumularea de metaboliți activi sau toxici ai medicamentelor. De exemplu, meperidina (lidolul) este excretată din organism în principal prin metabolism, iar concentrațiile plasmatice ale acesteia se modifică puțin în insuficiența renală. Cu toate acestea, concentrația unuia dintre metaboliții săi (normeperidină) în plasma sanguină crește semnificativ atunci când excreția sa renală este afectată. Deoarece normeperidina are o activitate convulsivă mai mare decât meperidina, acumularea ei în organismul pacienților cu insuficiență renală poate fi cauza apariției unor astfel de semne de excitație a sistemului nervos central precum iritabilitatea, spasmele și convulsii care se dezvoltă ca urmare a administrării de doze mari de meperidină.
Metabolitul novocainamidă M-acetilnovocainamida acționează asupra inimii într-un mod similar cu cel al medicamentului său părinte. Deoarece M-acetilprocainamida este excretată aproape complet prin rinichi, concentrația sa în plasma sanguină crește în insuficiența renală. Astfel, este imposibil să se evalueze efectul toxic al procainamidei în insuficiența renală fără a ține cont de acțiunea metaboliților săi.
Boli ale ficatului. Spre deosebire de scăderea previzibilă a clearance-ului renal al medicamentelor în cazul scăderii filtrării glomerulare, este imposibil să se facă o prognoză generală a efectului leziunilor hepatice asupra biotransformării medicamentelor (cap. 243). De exemplu, în hepatită și ciroză, intervalul de modificări ale clearance-ului medicamentului poate scădea sau crește. Chiar și cu insuficiență hepatocelulară avansată, clearance-ul medicamentului scade de obicei de 2-5 ori comparativ cu norma. Cu toate acestea, amploarea acestor modificări nu poate fi prezisă din testele de rutină a funcției hepatice. Prin urmare, chiar și în cazurile în care există o suspiciune de încălcare a clearance-ului hepatic al medicamentului, nu există niciun motiv pentru a ajusta regimul de dozare al administrării acestuia, cu excepția evaluării răspunsului clinic și determinarea concentrației acestuia în plasma sanguină.
O situație specială apare cu șuntarea portocavă, deoarece în acest caz fluxul sanguin hepatic efectiv este redus. Într-o măsură mai mare, acest lucru afectează acele medicamente care au în mod normal un indice de extracție hepatică ridicat, deoarece clearance-ul lor este în principal o funcție a fluxului sanguin și scăderea acestuia duce la o scădere a clearance-ului unor astfel de medicamente (de exemplu, propranolol și lidocaina). În plus, fracțiunea dintr-o doză administrată oral dintr-un medicament care ajunge la sistemul circulator crește pe măsură ce medicamentul ocolește ficatul în timpul procesului de absorbție, evitând astfel metabolismul de trecere primară în acel organ (de exemplu, meperidină, pentazocină).
Tulburări circulatorii – insuficiență cardiacă și șoc. În condiții de perfuzie tisulară redusă, debitul cardiac este redistribuit în așa fel încât să mențină fluxul sanguin către inimă și creier în detrimentul altor țesuturi (cap. 29). Ca urmare, medicamentul este localizat într-un volum mai mic de distribuție, concentrația sa în plasma sanguină crește și, ca urmare, țesuturile sunt expuse la această concentrație mai mare. Dacă creierul sau inima sunt sensibile la acest medicament, răspunsul lor la medicament se schimbă.
În plus, scăderea perfuziei renale și hepatice, direct sau indirect, interferează cu excreția medicamentului de către aceste organe. Astfel, în insuficiența cardiacă congestivă severă, șoc hemoragic sau cardiogen, răspunsul la doza obișnuită de medicament poate fi excesiv, ceea ce va necesita o modificare a dozei. De exemplu, în insuficiența cardiacă, clearance-ul lidocainei este redus cu aproximativ 50% și nivelurile plasmatice terapeutice sunt atinse la o rată de administrare de aproximativ jumătate față de cea necesară în condiții normale. Există, de asemenea, o scădere semnificativă a volumului de distribuție a lidocainei, ceea ce duce la necesitatea reducerii dozei de încărcare. Se crede că situații similare sunt caracteristice procainamidei, teofilinei și, eventual, chinidinei. Din păcate, nu există semne prognostice de modificări ale farmacocineticii de acest tip. Prin urmare, dozele de încărcare trebuie reduse și tratamentul pe termen lung trebuie efectuat cu o monitorizare atentă a semnelor clinice de toxicitate și a concentrațiilor medicamentului în plasma sanguină.
Încălcarea proceselor de legare a medicamentului cu proteinele plasmatice. Multe medicamente circulă în plasma sanguină, fiind parțial legate de proteinele plasmatice. Deoarece numai medicamentul nelegat sau liber poate fi eliberat în faza de distribuție la locul acțiunii sale farmacologice, efectul terapeutic va fi determinat nu de concentrația totală a medicamentului care circulă în sânge, ci de concentrația fracției sale libere. . În cele mai multe cazuri, gradul de legare la proteine a medicamentului este constant pe întregul interval de concentrație terapeutică, astfel încât terapia individualizată bazată pe nivelurile totale de medicament din plasmă nu va provoca o eroare semnificativă. Totuși, în cazul unor afecțiuni precum hipoalbuminemia, afecțiunile hepatice și renale, gradul de legare, în special a medicamentelor acide sau neutre, scade și, prin urmare, la orice valoare a nivelului de medicament din plasma sanguină, concentrația lui liberă. fracția crește și riscul efectelor toxice crește. În alte afecțiuni, precum infarctul miocardic, operații chirurgicale, boli maligne, artrită reumatoidă și arsuri, ducând la creșterea concentrației reactantului de fază acută în plasma sanguină, glicoproteina acidă α1, efectul opus al principalelor medicamente asociate cu această macromoleculă va apărea. Medicamentele pentru care astfel de modificări joacă un rol important includ cele în care majoritatea sunt asociate în mod normal cu proteinele plasmatice (> 90%), deoarece micile fluctuații ale gradului de legare determină o modificare semnificativă a cantității de medicament în stare liberă.
Consecințele acestor modificări în legarea proteinelor, în special în ceea ce privește nivelurile plasmatice totale, sunt determinate de dacă clearance-ul și distribuția medicamentului depind de concentrația fracției nelegate sau de concentrația totală în plasmă. Pentru multe medicamente, excreția și distribuția sunt limitate în principal de fracția lor nelegată și, prin urmare, o scădere a gradului de legare duce la o creștere a clearance-ului și a distribuției. Ca urmare a acestor modificări, timpul de înjumătățire este redus. Modificarea regimului de dozare în condițiile unui grad redus de legare a medicamentului de proteinele plasmatice se reduce la faptul că doza zilnică nu trebuie administrată o dată, ci împărțind-o în părți, la intervale de timp. Individualizarea terapiei în astfel de cazuri ar trebui să se bazeze pe răspunsurile clinice ale pacientului sau pe concentrația fracției medicamentoase nelegate în plasma sanguină. În același timp, este important ca pacientului să nu i se administreze medicamentul în cantități calculate pe baza intervalului de doze terapeutice uzuale, determinat de concentrația totală a medicamentului în plasma sanguină, deoarece acest lucru va duce la reacții excesive de organismului la medicament și la posibilele efecte toxice.
În cazul în care medicamentele se leagă de glicoproteina acidă ai, o creștere a gradului de legare cauzat de boală va provoca efectul opus - o scădere a clearance-ului medicamentului și a distribuției sale. În conformitate cu aceasta, introducerea lidocainei într-un ritm constant pentru a opri aritmiile după infarctul miocardic duce la acumularea acesteia în organism. Cu toate acestea, clearance-ul fracției de medicament liber și activ farmacologic rămâne în esență neschimbat. Este extrem de important ca doza necesară pentru pacient să nu fie determinată pe baza concentrației totale a medicamentului în plasma sanguină, deoarece aceasta ar fi asociată cu niveluri subterapeutice ale fracțiunii sale nelegate.
Interacțiunea dintre diferite medicamente
Efectul unor medicamente poate fi modificat semnificativ prin introducerea altor substanțe. Această interacțiune poate interfera cu atingerea obiectivelor stabilite pentru tratament, determinând o creștere a efectului medicamentului (cu consecințe adverse) sau, dimpotrivă, reducerea eficacității acestuia. Interacțiunea medicamentelor trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial al reacțiilor neprevăzute ale pacientului la administrarea acestora, ținând cont de faptul că pacientul vine adesea la medic, având deja suficientă experiență în administrarea diferitelor medicamente pentru boli anterioare. O cunoaștere detaliată a istoriei utilizării diferitelor medicamente de către pacienți va minimiza elementele de imprevizibilitate în cursul tratamentului; medicamentele utilizate de pacient trebuie verificate și, dacă este necesar, contactați medicul farmacolog pentru a clarifica istoricul medical.
Există două tipuri principale de interacțiuni medicamentoase. interacțiuni farmacocinetice - care rezultă din modificări în administrarea medicamentelor la locurile lor de acțiune și farmacodinamice - în care capacitatea organelor sau sistemelor țintă de a răspunde la un anumit medicament este modificată prin expunerea la alte substanțe.
Indicele interacțiunilor medicamentoase discutat în acest capitol este prezentat în tabel. 64-3. Include acele tipuri de interacțiuni, al căror efect asupra pacienților a fost confirmat și testat, precum și mai multe tipuri potențial periculoase, despre care informații sunt preluate din date experimentale sau rapoarte ale cazurilor individuale, permițând asumarea probabilității existenței lor.
I. Interacțiuni farmacocinetice care determină livrarea redusă a medicamentului la locul de acțiune. A. Absorbție afectată în tractul digestiv. Colestiramina (rășină schimbătoare de ioni) leagă tiroxina, triiodotironina și glicozidele cardiace cu un grad suficient de mare de afinitate, perturbând astfel procesul de absorbție a acestora din tractul digestiv. Este posibil ca un efect similar al colestiraminei să se extindă și la alte medicamente și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea acestuia pentru un pacient în decurs de 2 ore după administrarea medicamentelor. Ionii de aluminiu prezenți în antiacide formează complexe insolubile cu tetraciclinele, împiedicând astfel absorbția acestora. Absorbția tetraciclinelor în același mod este blocată de ionii de fier. Suspensiile de caolin-pectină leagă digoxina, iar în cazurile în care aceste medicamente sunt administrate simultan, absorbția digoxinei este aproape înjumătățită. Cu toate acestea, dacă caolin-pectina este administrată la 2 ore după utilizarea digoxinei, absorbția acesteia nu se va modifica.
Ketoconazolul (Ketoconazolul) ca bază slabă este ușor solubil numai la pH acid. Astfel, antagoniștii 2-histaminei, de exemplu cimetidina, neutralizează pH-ul conținutului gastric, perturbă procesul de dizolvare și absorbția ulterioară a ketoconazolului. Atunci când este administrat oral, aminosalicilatul interferează cu absorbția rifampicinei, mecanismul acestei interacțiuni necunoscut.
Malabsorbția duce la o scădere a cantității totale de medicament absorbit, reduce aria de sub curba nivelurilor sale în plasma sanguină, concentrațiile plasmatice de vârf și, de asemenea, reduce concentrația medicamentului la starea de echilibru.
B. Inducerea enzimelor hepatice care metabolizează medicamentele. În cazurile în care eliminarea unui medicament din organism se datorează în principal metabolismului său, o creștere a ratei metabolice reduce cantitatea de medicament care ajunge la locul său de acțiune. Transformarea majorității medicamentelor, datorită masei destul de mari a organului, fluxului sanguin abundent și concentrației de enzime metabolizante, se realizează în ficat. Etapa inițială a metabolismului multor medicamente are loc în reticulul endoplasmatic datorită prezenței unui grup de izoenzime oxidaze cu acțiune mixtă. Aceste sisteme enzimatice, care conțin citocromul P450, oxidează molecula medicamentului prin diferite reacții, inclusiv hidroxilare aromatică, N-demetilare, O-demetilare și sulfooxidare. Produșii acestor reacții sunt în general mai polari și, ca urmare, sunt mai ușor excretați de rinichi.
Biosinteza unor izoenzime oxidaze cu acțiune mixtă se află sub control reglator la nivel transcripțional, iar conținutul lor în ficat poate fi indus de unele medicamente. Fenobarbitalul este prototipul unor astfel de inductori, iar toate barbituricele utilizate în practica clinică cresc cantitatea de izoenzime oxidaze cu acțiune mixtă. Inducerea fenobarbitalului apare atunci când este utilizat în doze de până la 60 mg pe zi. Rifampicina, carbamazepina, fenitoina și noxironul pot induce, de asemenea, oxidaze cu acțiune mixtă ca urmare a expunerii umane la insecticide organoclorurate (de exemplu, DDT) și a consumului cronic de alcool.
Sub influența fenobarbitalului și a altor inductori, nivelurile plasmatice ale medicamentelor precum warfarină, digitoxină, chinidină, ciclosporină, dexametazonă, prednisolon (un metabolit activ al prednisonului), steroizi contraceptivi orali, metadonă, metronidazol și metiraponă scad. Toate aceste interacțiuni au o semnificație clinică incontestabilă. Introducerea anticoagulantelor cumarinice la un pacient este destul de riscantă în cazurile în care atingerea unui nivel adecvat de activitate a sistemului anticoagulant al sângelui este asigurată de acțiunea combinată a unui medicament cumarinic și a oricărui medicament care induce enzimele hepatice. Dacă opriți introducerea unui astfel de inductor, atunci concentrația de anticoagulant cumarinic în plasma sanguină crește, iar acest lucru va duce la o scădere excesivă a coagularii sângelui. Barbituricele scad nivelurile plasmatice de fenitoină la unii pacienți, dar din punct de vedere clinic, efectul unor astfel de concentrații mai scăzute ale acestui medicament poate să nu se manifeste, posibil din cauza activității anticonvulsivante a fenobarbitalului în sine.
Gradul de inducție a metabolismului unui anumit medicament nu este același la diferiți indivizi. Deci, la unii pacienți, fenobarbitalul determină o accelerare vizibilă a metabolismului, în timp ce la alții este foarte nesemnificativ.
Pe lângă inducerea anumitor izoenzime de oxidază cu acțiune mixtă, fenobarbitalul crește fluxul sanguin către ficat și fluxul biliar, activează transportul hepatocelular al anionilor organici. Substanțele inductoare pot îmbunătăți, de asemenea, conjugarea medicamentelor și bilirubinei.
B. Inhibarea absorbției celulare a medicamentului sau a legării acestuia. Medicamentele antihipertensive guanidine - octadina și β-nidina - sunt transportate la locul acțiunii lor în neuronii adrenergici prin intermediul sistemului de transport membranar al aminelor biogene, a cărui funcție fiziologică principală este reabsorbția neurotransmițătorului adrenergic. Acest transport necesită anumite costuri energetice și se realizează în funcție de gradientul de concentrație. Inhibitorii absorbției norepinefrinei împiedică intrarea agenților antihipertensivi din seria guanidinei în neuronii adrenergici, blocând astfel acțiunea farmacologică a acestora. Deoarece antidepresivele triciclice sunt inhibitori puternici ai absorbției norepinefrinei, administrarea concomitentă a dozelor clinice ale acestor medicamente, inclusiv desipramină, protriptilină, nortriptilină și amitriptilină, blochează aproape complet efectul antihipertensiv al octadinei și β-nidinei. Deși doxepina și clorpromazina nu sunt inhibitori la fel de puternici ai absorbției norepinefrinei ca antidepresivele triciclice, atunci când sunt administrate în doze egale sau mai mari de 100 mg/zi, ele încep să acționeze ca antagoniști ai medicamentelor antihipertensive guanidine, iar acest efect este dependent de doză. La pacienții cu hipertensiune arterială severă, pierderea controlului asupra tensiunii arteriale ca urmare a acestei interacțiuni a acestor medicamente poate duce la accident vascular cerebral și dezvoltarea hipertensiunii arteriale maligne.
Fenamina contracarează și efectul antihipertensiv al octadinei, deplasându-l pe acesta din urmă de la locul său de acțiune în neuronul adrenergic (Capitolul 196). Efedrina, o componentă a multor combinații de medicamente utilizate în tratamentul astmului bronșic, contracarează și efectul farmacologic al octadinei, probabil atât prin inhibarea absorbției acesteia, cât și prin deplasarea acesteia din neuron.
Efectul antihipertensiv al clonidinei, care scade tensiunea arterială prin scăderea eliberării de medicamente simpatolize din centrii localizați în creierul posterior care reglează tensiunea arterială (Capitolul 196), este, de asemenea, slăbit parțial de antidepresivele triciclice.
II. Interacțiuni farmacocinetice care determină creșterea aportului de medicamente. A. Inhibarea metabolismului medicamentelor. Dacă forma activă a medicamentului este excretată în principal ca urmare a biotransformării, inhibarea metabolismului său va duce la o scădere a clearance-ului, la o creștere a timpului de înjumătățire și la acumularea în organism în timpul terapiei de întreținere, ceea ce va determina dezvoltarea efecte adverse grave.
Cimetidina este un inhibitor puternic al metabolismului oxidativ al warfarinei, chinidinei, nifedipinei, lidocainei, teofilinei, fenitoinei și anaprilinei. Utilizarea acestor medicamente în combinație cu cimetidina duce la dezvoltarea multor reacții adverse, adesea severe. Cimetidina este un inhibitor mai puternic al oxidazelor cu acțiune mixtă decât ranitidina, un antagonist al 2-histaminicei. Prin urmare, introducerea ranitidinei în doze de 150 mg de două ori pe zi „nu inhibă metabolismul oxidativ al majorității medicamentelor; în acele cazuri în care eliminarea medicamentului scade, efectul ranitidinei este mai puțin pronunțat decât efectul cimetidinei și nu implică consecințe farmacodinamice tangibile.Totuși, dacă dozele de ranitidină depășesc 150 mg, apare o inhibare semnificativă a oxidării medicamentului.
Metabolismul fenitozei este afectat sub influența unui număr de medicamente. Clofibrat, fenilbutazonă, cloramfenicol, dicumarină și izoniazidă mai mult decât dublul nivelului plasmatic la starea de echilibru. Tulburarea metabolismului butamidei cu dezvoltarea hipoglicemiei severe poate rezulta din administrarea combinată de clofibrat, butadionă și cloramfenicol. Tulburările de coagulare a sângelui sub influența warfarinei pot apărea ca urmare a inhibării metabolismului acesteia cu teturam, metronidazol sau butadionă sau ca urmare a consumului de alcool. Warfarina este administrată în organism sub formă de amestec racemic, iar izomerul său S (-) are de cinci ori efectul anticoagulant al izomerului R (+). Butadiona inhibă selectiv metabolismul izomerului S (-) și doar studiile speciale pot dezvălui o scădere semnificativă a metabolismului acestuia cauzată de fenilbutazonă.
Azatioprina este ușor transformată în organism într-un metabolit activ - 6-mercaptopurină, care, la rândul său, este oxidată de xantinoxidază la acid 6-tiouric. Administrarea concomitentă de alopurinol (un inhibitor puternic al xantinoxidazei) cu azatioprină sau 6-mercaptopurină în doze standard duce la dezvoltarea unui pacient care pune viața în pericol, toxicitate (supresia măduvei osoase).
B. Suprimarea excreției medicamentului de către rinichi. Excreția unui număr de medicamente din organism este efectuată de sistemele de transport ale tubilor renali pentru anioni organici. Suprimarea acestui sistem de transport tubular poate duce la acumularea excesivă a medicamentului în organism. Butadionul, probenecidul, salicilații și dicumarina inhibă competitiv acest sistem de transport. De exemplu, salicilatul reduce clearance-ul renal al metotrexatului, provocând astfel efectul toxic al acestuia. Excreția penicilinei este asigurată în mare măsură de activitatea tubilor renali; probenecidul poate inhiba aceste procese.
Inhibarea sistemului de transport tubular pentru cationi de către cimetidină interferează cu clearance-ul renal al novocainamidei și al metabolitului său activ M-acetilnovocainamide.
B. Scăderea clearance-ului datorită acțiunii simultane a mai multor mecanisme. Concentrațiile plasmatice de digoxină și digitoxină sunt crescute de chinidină. Acest lucru se datorează în principal inhibării excreției renale și, parțial, inhibării clearance-ului non-renal. Amiodarona și verapamilul cresc, de asemenea, concentrația plasmatică a digoxinei. Administrarea recomandată de chinidină cu orice glicozidă cardiacă determină o creștere a aritmiilor cardiace.
III. Interacțiuni farmacodinamice și alte interacțiuni medicamentoase. În cazurile în care rezultatul acțiunii combinate a două medicamente depășește nivelul de acțiune al fiecăruia dintre ele administrat separat, există motive să vorbim despre un efect terapeutic pozitiv din interacțiunea medicamentelor. Astfel de combinații de medicamente benefice sunt descrise în secțiuni terapeutice specifice ale acestei cărți, iar acest capitol se concentrează pe interacțiunile care sporesc efectele nedorite. Două medicamente pot lucra împreună asupra diferitelor componente ale procesului general cu un efect mai mare decât oricare dintre ele singur. De exemplu, doze mici de acid acetilsalicilic (aspirina) (mai puțin de 1 g pe zi) nu modifică semnificativ valoarea timpului de protrombină la pacienții care primesc tratament cu warfarină. Cu toate acestea, adăugarea de aspirina la astfel de pacienți crește riscul de sângerare, deoarece aspirina inhibă agregarea trombocitelor. Astfel, combinația dintre afectarea funcției trombocitelor și inhibarea sistemului de coagulare a sângelui crește probabilitatea complicațiilor hemoragice la pacienții care primesc tratament cu warfarină.
Indometacina, piroxicamul și, eventual, alte antiinflamatoare nesteroidiene previn manifestarea efectului antihipertensiv al blocanților receptorilor β-adrenergici, diureticelor, inhibitorilor enzimei de conversie și altor medicamente, provocând astfel o creștere a tensiunii arteriale, cel mai adesea semnificativă. Cu toate acestea, aspirina și sulindac (Sulindac) nu cresc tensiunea arterială la pacienții care iau medicamente antihipertensive.
Introducerea unor cantități mari de potasiu în organism duce la dezvoltarea unei hiperkaliemii mai frecvente și mai severe, mai ales în cazurile în care excreția de potasiu este redusă sub influența tratamentului concomitent cu spironolactonă sau triamteren.
Variabilitatea acțiunii medicamentului în funcție de diferențele genetice în metabolismul lor
Acetilarea. Izoniazida, apresina, novocainamida și o serie de alte medicamente sunt metabolizate prin acetilarea grupării hidrazino sau amino. Această reacție este catalizată de o enzimă N-acetiltransferază conținută în citosolul hepatic și care transferă gruparea acetil de la acetil coenzima A la medicament. Rata de acetilare a medicamentelor la diferite persoane este diferită (există o distribuție bimodală a populației de oameni pe „acetilare rapidă” și „acetilare lent”) și este sub control genetic; acetilarea rapidă este o trăsătură autosomal dominantă.
Fenotipul de acetilare determină răspunsul la tratamentul cu apresină. Efectul hipotensiv al apresinei este mai pronunțat la pacienții care acetilează lent acest medicament, iar astfel de pacienți dezvoltă, de asemenea, un sindrom cauzat de apresină, similar cu lupusul eritematos. Astfel, cunoașterea fenotipului de acetilare servește ca un indicator de prognostic valoros, cu ajutorul căruia este posibilă prezicerea consecințelor tratării pacienților cu hipertensiune arterială cu doze crescute de apresină (o doză care poate fi utilizată în siguranță pentru majoritatea populației este considerate a fi 200 mg pe zi).
Fenotipul de acetilare poate fi determinat folosind o doză de verificare de diafenilsulfonă (dapsonă) și sulfadimezină prin măsurarea raportului în plasma sanguină și urină dintre cantitățile acetilate și neacetilate ale acestor medicamente. Raportul dintre concentrația de monoacetildapsonă și concentrația de dapsonă în plasma sanguină la 6 ore după administrarea medicamentului este mai mic de 0,35 pentru persoanele cu un tip de acetilare lentă și mai mult de 0,35 pentru "acetilarea rapidă". Prezența a mai puțin de 25% de sulfadimezină în plasmă după 6 ore și a mai puțin de 70% în urină colectată la 5-6 ore după administrarea medicamentului în formă acetilată este tipică pentru persoanele cu un tip de acetilare lentă și mai mult de 25% și, respectiv, 70% pentru „acetilare rapidă”.
Metabolizare prin oxidaze cu acțiune mixtă. La persoanele practic sănătoase, principalul factor care determină rata de metabolizare a medicamentelor prin oxidaze cu acțiune mixtă în ficat este factorul genetic. Reticulul endoplasmatic hepatic conține o familie de izoenzime citocromului P45o specifice diferitelor substraturi. Multe medicamente sunt metabolizate prin oxidare de mai mult de o izoenzimă, iar concentrațiile plasmatice la starea de echilibru ale unor astfel de medicamente sunt o funcție a sumei activităților catalitice ale acestor enzime și ale altor enzime metabolizante. Când un medicament este metabolizat în mai multe moduri, activitatea catalitică a enzimelor implicate în acest proces este reglată de un număr de gene, astfel încât prevalența anumitor valori ale ratei de clearance și concentrației acestui medicament la starea de echilibru. tinde să fie unimodal în cadrul populației. Nivelul activității catalitice la diferiți indivizi poate diferi de zece ori sau mai mult, așa cum este cazul clorpromazinei. Nu există nicio modalitate de a face o predicție preliminară a ratei metabolice.
Anumite căi metabolice sunt caracterizate printr-o distribuție bimodală a activității catalitice, ceea ce sugerează prezența controlului de către o singură genă; a identificat mai multe tipuri de polimorfism. Similar cu situația cu N-acetilarea (vezi mai sus), există două subpopulații fenotipice. Majoritatea membrilor populației aparțin tipului cu nivel metabolic activ (AM), iar unul mai mic fenotipului cu nivel metabolic scăzut (LM) și prezintă deficiențe (dacă nu absența completă) a capacității de a biotransforma medicamentele. .
De exemplu, aproximativ 8-10% dintre caucazieni nu sunt capabili să formeze metabolit 4-hidroxi în testul Debrisoquin, iar această trăsătură este moștenită ca o trăsătură autosomal recesivă. Este important de menționat că izoenzima citocromului P45o, care se presupune că este implicată în acest lucru, este, de asemenea, implicată în biotransformarea altor medicamente, al căror produs metabolic, prin urmare, va fi caracterizat prin aceeași caracteristică ca și produsul metabolic al derisoquinei. Acest lucru este valabil și pentru alte tipuri de polimorfism oxidativ care caracterizează metabolismul butamidei, mefenitoinei (Mefenitoină) și nifedipinei. Situația este foarte complicată de diferențele interetnice în prevalența polimorfismului diferitelor specii. De exemplu, o încălcare a hidroxilării mefenitoinei este observată numai la 3-5% din rasa albă, iar la persoanele cu strămoși japonezi, frecvența acestei încălcări este de aproximativ 20%; De asemenea, frecvența de apariție în grupurile de populație a fenotipului NM în ceea ce privește hidroxilarea derisoquinei pare să scadă pe măsură ce se trece de la vest (8-10%) la est (0-1%).
Polimorfismul în capacitatea de a metaboliza medicamentele se datorează diferențelor de predispoziție a indivizilor la un anumit medicament; într-o măsură mai mare, acest lucru se manifestă dacă această cale metabolică contribuie la procesul general de eliminare a acestei substanțe medicamentoase. De exemplu, clearance-ul mefenitoinei ingerate pe cale orală diferă cu un factor de 100-200 la indivizii cu fenotipurile AM și NM. Ca rezultat, concentrațiile plasmatice maxime ale mefenitoinei și biodisponibilitatea acesteia după administrarea orală pot fi crescute semnificativ, iar rata de excreție poate fi redusă la indivizii cu fenotip PM. Aceasta, la rândul său, duce la acumularea medicamentului în organism și la reacții farmacologice exagerate, inclusiv toxice, în cazul utilizării dozelor uzuale ale acestui medicament la pacienții cu fenotipul PM. Individualizarea eficientă a terapiei medicamentoase este și mai importantă dacă sunt utilizate medicamente pentru care polimorfismul metabolic este inerent.
Concentrația medicamentului în plasma sanguină este un ghid pentru terapie
Individualizarea optimă a tratamentului este asistată de măsurarea concentrațiilor plasmatice ale anumitor medicamente. Efectul combinat al caracteristicilor de excreție determinate genetic, interacțiunile medicamentoase între ele, perturbarea proceselor de excreție și distribuție, precum și alți factori determină prezența unei game largi de niveluri de medicament în plasma sanguină la diferiți pacienți atunci când sunt administrați la fel. doza. Nerespectarea regimurilor de dozare prescrise în timpul tratamentului pe termen lung este o cauză endemică și evazivă a eșecului tratamentului (vezi mai jos). Dozarea anumitor medicamente în intervalul dorit ajută la determinarea semnelor clinice și nici o cantitate de cercetare chimică nu poate înlocui observarea atentă a răspunsului pacientului la tratament. Cu toate acestea, efectele nedorite terapeutice și concomitente nu pot fi cuantificate cu acuratețe pentru toate medicamentele și, în situații clinice dificile, efectul medicamentului poate fi evaluat greșit. De exemplu, o tulburare neurologică preexistentă poate masca efectele neurologice ale intoxicației cu fenitoină. Deoarece clearance-ul, timpul de înjumătățire prin eliminare, acumularea și nivelurile de medicament în organism sunt dificil de prezis, măsurătorile concentrației plasmatice în plasmă sunt adesea un ghid util pentru determinarea dozei optime de medicament. Acest lucru este valabil mai ales în cazurile în care intervalul de valori pentru nivelurile de medicamente care oferă un efect terapeutic și nivelurile care provoacă efecte adverse este destul de îngust. Pentru medicamentele care au exact astfel de caracteristici, cum ar fi, de exemplu, digoxină, teofilină, lidocaină, aminoglicozide și anticonvulsivante, au fost dezvoltate numeroase metode de dozare pentru a îmbunătăți raportul dintre doza de medicament, concentrația plasmatică și răspunsul. Unele dintre aceste metode sunt precise și utile, cum ar fi metoda feedback-ului bayesian, în timp ce altele nu sunt suficient de precise sau de sunet. Sunt necesare cercetări suplimentare cu privire la eficacitatea acestor metode pentru a le stabili locul în practica zilnică de îngrijire a pacientului.
Este necesar să se determine variabilitatea răspunsurilor la anumite niveluri de medicament din plasma sanguină la diferite persoane. Acest lucru este ilustrat de o curbă doză-răspuns pentru o populație ipotetică (Figura 64-5) și relația sa cu intervalul de doză terapeutică, sau fereastra terapeutică, a concentrațiilor dorite de medicament. O „fereastră” terapeutică definită ar trebui să includă niveluri ale medicamentului în plasma sanguină care ar furniza efectul farmacologic dorit la majoritatea pacienților. Dificultatea constă în faptul că unii oameni sunt atât de sensibili la efectul terapeutic al majorității medicamentelor încât răspund la niveluri scăzute ale conținutului lor din organism, în timp ce alții sunt atât de insensibili încât efectul terapeutic dorit este furnizat de doze excesiv de mari de medicament, care creează probabilitatea unor efecte adverse. De exemplu, unii pacienți cu o concentrare extinsă asupra convulsiilor pentru a controla crizele necesită concentrații plasmatice de fenitoină mai mari de 20 μg / ml, care se realizează prin utilizarea de doze adecvate și suficient de mari de medicament.
Orez. 64-5. Variabilitatea ca răspuns la nivelurile specifice de medicament din plasma sanguină la diferite persoane.
Este prezentat procentul cumulat de pacienți la care creșterea nivelului plasmatic de medicamente are atât efecte terapeutice, cât și adverse. Fereastra terapeutică definește intervalul de concentrații de medicament care vor obține un efect terapeutic la majoritatea pacienților și vor provoca efecte adverse într-o minoritate.
Masa 64-4 arată concentrația unor medicamente în plasma sanguină, oferind un efect terapeutic și conducând la posibila dezvoltare a efectelor adverse la majoritatea pacienților. Utilizarea acestui tabel în lumina ghidurilor discutate mai sus ar trebui să contribuie la un tratament mai eficient și mai sigur al acelor pacienți care nu se încadrează în categoria „medie”.
Participarea pacientului la programe de tratament. Măsurarea concentrației medicamentului în plasma sanguină este cea mai eficientă modalitate de a monitoriza respectarea pacientului cu regimul de medicamente. O problemă similară apare cel mai adesea în cazul tratamentului pe termen lung a unor boli precum hipertensiunea arterială și epilepsia și este observată la mai mult de 25% dintre pacienți în absența unor eforturi direcționate pentru a dezvolta simțul responsabilității unei persoane pentru sănătatea lor. Uneori, o astfel de nerespectare a regimului de terapie medicamentoasă poate fi detectată printr-o interogare simpatică, neacuzatoare a pacientului, dar mai des este dezvăluită numai după ce s-a stabilit că concentrația medicamentului în plasma sanguină este inacceptabil de scăzută. sau egal cu zero. În astfel de cazuri, este recomandabil să comparați nivelul substanței medicamentoase la momentul studiului cu cel obținut de la acest pacient în timpul șederii în spital pentru a vă asigura că neaderarea la regimul de terapie medicamentoasă are loc cu adevărat. După ce medicul este convins de încălcarea regimului de tratament prescris de către pacient, o discuție prietenoasă și calmă a acestei probleme cu pacientul va ajuta la clarificarea motivului acestui comportament și va servi drept bază pentru o participare mai activă a pacientului. în continuarea tratamentului. Au fost încercate multe abordări diferite pentru a crește simțul responsabilității pacientului pentru sănătatea lor; cele mai multe dintre ele se bazează pe oferirea pacientului de informații mai detaliate despre natura bolii sale și rezultatele așteptate atât în cazul unui tratament de succes, cât și în cazul eșecului asociat încetării acestuia. Pacientul trebuie educat cu privire la diferitele probleme asociate cu tratamentul și rezultatele acestuia. Este indicat să simplificați cât mai mult regimul terapiei medicamentoase, atât în raport cu numărul de medicamente prescrise, cât și cu frecvența administrării acestora. Învățarea pacienților să ia de la sine înțeles importanța propriului rol în îngrijirea sănătății lor necesită o combinație a artelor medicale cu știința medicală.
Tabelul 64-4. Concentrațiile plasmatice ale medicamentelor: relație cu efectele terapeutice și efectele adverse
„Efectul terapeutic la niveluri sub acestea este rar înregistrat sau foarte slab.
Incidența efectelor adverse crește brusc atunci când aceste concentrații sunt depășite.
Concentrația minimă inhibitorie (MIC) pentru majoritatea tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa. CMI pentru alte microorganisme mai sensibile va fi mai mică decât cea dată.
Depinde de IPC. Concentrații mai mari (până la 8 μg/ml) pot fi de dorit în cazul deteriorării mecanismelor de apărare ale gazdei. Există o gamă largă de CMI a penicilinei pentru diferite microorganisme, iar CMI pentru toate acele microorganisme împotriva cărora este utilizată penicilina este
Se încarcă ...