1 mutație în stare heterozigotă. Ce este mutația homozigotă. Mutația Leiden și intervenția chirurgicală

Genetica- o știință care studiază genele, mecanismele de moștenire a trăsăturilor și variabilitatea organismelor. În procesul de reproducere, o serie de trăsături sunt transmise descendenților. S-a observat încă din secolul al XIX-lea că organismele vii moștenesc caracteristicile părinților lor. Primul care a descris aceste modele a fost G. Mendel.

Ereditate- proprietatea indivizilor de a-și transmite caracteristicile descendenților prin reproducere (prin sex și celule somatice). Așa se păstrează caracteristicile organismelor într-un număr de generații. Atunci când se transmite informații ereditare, copiarea exactă a acesteia nu are loc, dar variabilitatea este întotdeauna prezentă.

Variabilitate- dobândirea de către persoane fizice de proprietăți noi sau pierderea celor vechi. Aceasta este o verigă importantă în procesul de evoluție și adaptare a viețuitoarelor. Faptul că nu există indivizi identici în lume este un merit al variabilității.

Moștenirea trăsăturilor se realizează folosind unități elementare de moștenire - genele... Totalitatea genelor determină genotipul unui organism. Fiecare genă poartă informații codificate și este localizată într-un loc specific în ADN.

Genele au o serie de proprietăți specifice:

Diferite trăsături sunt codificate de gene diferite;
Constanta - in lipsa unei actiuni mutante, materialul ereditar se transmite neschimbat;
Labilitate - capacitatea de a ceda mutațiilor;
Specificitatea - gena poartă informații speciale;
Pleiotropia - mai multe trăsături sunt codificate de o genă;

Sub influența condițiilor de mediu, genotipul dă diferite fenotipuri. Fenotipul determină gradul de influență a condițiilor din jur asupra organismului.

Genele alelice

Celulele corpului nostru au un set diploid de cromozomi, care, la rândul lor, sunt formați dintr-o pereche de cromatide, împărțite în regiuni (gene). Diferite forme ale acelorași gene (de exemplu, ochi căprui/albaștri), localizate la același loc de cromozomi omologi, sunt numite gene alelice... În celulele diploide, genele sunt reprezentate de două alele, una de la tată și cealaltă de la mamă.

Alelele sunt împărțite în dominante și recesive.... Alela dominantă va determina ce trăsătură va fi exprimată în fenotip, iar alela recesivă este moștenită, dar nu se manifestă într-un organism heterozigot.

Există alele cu dominanță parțială, o astfel de stare se numește codominanță, caz în care ambele trăsături se vor manifesta în fenotip. De exemplu, au încrucișat flori cu inflorescențe roșii și albe, ca urmare, în generația următoare au primit flori roșii, roz și albe (inflorescențele roz sunt o manifestare a codominanței). Toate alelele sunt desemnate prin litere ale alfabetului latin: mare - dominant (AA, BB), mic - recesiv (aa, bb).

Homozigoți și heterozigoți

homozigot Este un organism în care alelele sunt reprezentate doar de gene dominante sau recesive.

Omozigozitatea înseamnă prezența acelorași alele pe ambii cromozomi (AA, bb). În organismele homozigote, ele codifică pentru aceleași trăsături (de exemplu, culoarea albă a petalelor de trandafir), caz în care toți descendenții vor primi același genotip și manifestări fenotipice.

heterozigot Este un organism în care alelele au atât gene dominante, cât și gene recesive.

Heterozigoza este prezența diferitelor gene alelice în regiunile omoloage ale cromozomilor (Aa, Bb). Fenotipul la organismele heterozigote va fi întotdeauna același și este determinat de gena dominantă.

De exemplu, A - ochi căprui și - ochi albaștri, un individ cu genotipul Aa va avea ochi căprui.

Pentru formele heterozigote, scindarea este caracteristică, când, la încrucișarea a două organisme heterozigote în prima generație, obținem următorul rezultat: după fenotip 3: 1, după genotip 1: 2: 1.

Un exemplu ar fi moștenirea părului întunecat și deschis atunci când ambii părinți au părul închis la culoare. A - alela dominantă pentru părul închis la culoare și - recesivă (părul blond).

R: Aa x Aa

G: A, a, A, a

F: AA: 2Aa: aa

* Unde P - părinți, G - gameți, F - descendenți.

Conform acestei scheme, puteți observa că probabilitatea de a moșteni o trăsătură dominantă (părul întunecat) de la părinți este de trei ori mai mare decât cea recesivă.

Diheterozigot- un individ heterozigot care poartă două perechi de trăsături alternative. De exemplu, studiul moștenirii trăsăturilor de către Mendel folosind semințe de mazăre. Caracteristicile dominante au fost galbene și o suprafață netedă a semințelor, în timp ce caracteristicile recesive au fost verde și o suprafață aspră. Încrucișarea a dus la nouă genotipuri diferite și patru fenotipuri.

hemizigot Este un organism cu o genă alelică, chiar dacă este recesiv, fenotipic se va manifesta întotdeauna. Ele sunt prezente în mod normal pe cromozomii sexuali.

Diferența dintre homozigoți și heterozigoți (tabel)

Diferențele dintre organismele homozigote și heterozigote
Caracteristică	homozigot	heterozigot
Alelele cromozomilor omologi	La fel	Diferit
Genotip	Aaaa	Aa
Fenotipul este determinat de trăsătură	Prin recesiv sau dominant	Prin dominantă
Uniformitate de prima generație	+	+
Despică	Nu se intampla	Din a doua generatie
Manifestarea unei gene recesive	În mod caracteristic	Suprimat

Reproducerea, încrucișarea homozigoților și heterozigoților duce la formarea de noi trăsături care sunt necesare pentru adaptarea organismelor vii la condițiile de mediu schimbătoare. Proprietățile lor sunt necesare atunci când se reproduc culturi, rase cu indicatori de înaltă calitate.

Simptomele patologice pot apărea în condiții suplimentare (obiceiuri alimentare, sarcină, medicație, stil de viață etc.). Elucidarea acestor condiții suplimentare ajută la prevenirea eficientă a dezvoltării bolilor și a complicațiilor acestora la purtătorii genelor variante.

Trombofilia ca factor de risc pentru complicațiile sarcinii

Trombofilia este o tendință de a dezvolta cheaguri de sânge (cheaguri de sânge). Trombofilia poate fi o afecțiune care pune viața în pericol dacă un cheag de sânge blochează fluxul sanguin. Trombofilia poate fi moștenită, dar se poate datora și unor cauze externe precum intervenția chirurgicală, obezitatea, sarcina, utilizarea contraceptivelor hormonale, sindromul antifosfolipidic, nivelurile crescute de homocisteină sau imobilitatea prelungită. Medicii suspectează prezența trombofiliei la pacienții care au avut tromboză în trecut, sau ale căror rude au avut cazuri de tromboză, accident vascular cerebral, infarct miocardic la o vârstă fragedă (până la 40-50 de ani). Cu toate acestea, multe persoane cu trombofilie nu au niciun simptom, sau aceste simptome trec neobservate deoarece tendința la trombofilie nu este suficient de puternică. Studii recente au arătat că prezența trombofiliei este asociată cu un risc crescut de complicații ale sarcinii (avort spontan recurent, insuficiență placentară, întârziere a creșterii fetale, toxicoză tardivă (gestoză)). Markerii genici ai trombofiliei ereditare includ mutația metilentetrahidrofolat reductază, mutația Leiden etc.

Studii recente au arătat că pacienții cu avort spontan recurent au adesea unul sau mai mulți markeri genetici ai trombofiliei. De exemplu, un studiu a constatat prezența unei mutații Leiden la 19% dintre pacienții cu avort spontan, în timp ce în grupul de control, mutația Leiden a fost găsită la doar 4% dintre femei.

Mutația metilentetrahidrofolat reductazei

Studiul MTHFR a început în anii 1970, când Kutzbach și Stockstad au izolat această enzimă. Studiile au evidențiat o legătură între deficiența ereditară a acestei enzime cu tulburările metabolismului homocisteinei. În aceiași ani, s-a demonstrat că creșterea nivelului de homocisteină este un factor de risc independent pentru dezvoltarea complicațiilor vasculare. Au început încercările de a elucida natura genetică a deficienței MTHFR. Clonarea genei MTHFR în 1993 a devenit baza pentru identificarea mutațiilor asociate cu diferite grade ale acestei deficiențe enzimatice.

Ciclul folicului

Enzima 5,10-metilentetrahidrofolat reductază aparține grupului de flavoproteine și constă din două subunități identice cu o greutate moleculară de aproximativ 70 kDa. MTHFR este o enzimă cheie în ciclul folaților. Folatul și folatul (o vitamina sintetică care nu se găsește în alimentele naturale) sunt două forme ale familiei de substanțe asociate cu acidul pteroilglutamic (PteGlu). Acest acid este o moleculă complexă constând din acid pteroid și unul (monoglutamați) sau mai multe (până la 9, poliglutamați) reziduuri de acid glutamic (vezi Fig. 1). Alimentele, în special ierburile proaspete, ficatul, drojdia și unele fructe, conțin în principal poliglutamați redusi, care trebuie hidrolizați de enzima pteroil poliglutamat hidrolază la monoglutamat pentru a putea fi absorbiți în intestinul subțire proximal. După absorbție, monoglutamatul de folat este redus rapid la tetrahidrofolat, deoarece numai formele reduse de folat au activitate biologică. După metilare, folații intră în sânge ca 5-metiltetrahidrofolat. Pe lângă alimente, un aport constant de 5-metiltetrahidrofolat este asigurat de ciclul intestinal-hepatic: pteril-monoglutamatul este absorbit din intestin și intră în ficat, unde este redus și metilat la 5-metiltetrahidrofolat. 5-metiltetrahidrofolatul rezultat este excretat în bilă în intestine, unde este apoi absorbit și transportat împreună cu sângele în tot organismul.

În țesut, intrarea 5-metiltetrahidrofolatului în celulă are loc prin endocitoză cu participarea unor receptori specifici de folat. Au fost descrise trei izoforme ale receptorilor de folat. În interiorul celulei, 5-metiltetrahidrofolatul servește ca donor de grup metil și sursa principală de tetrahidrofolat. Acesta din urmă acționează ca un acceptor al unui număr mare de grupări monocarbonice, transformându-se în diferite tipuri de folați, care la rândul lor servesc ca coenzime specifice într-o serie de reacții intracelulare. Acestea includ 5-formiltetrahidrofolat (acid folinic, leucovorin), 10-formiltetrahidrofolat și 5,10-metilentetrahidrofolat.

Una dintre reacțiile care necesită prezența 5,10-metilentetrahidrofolatului și 5-metiltetrahidrofolatului este sinteza metioninei din homocisteină (calea de remetilare în schimbul homocisteinei). În această reacție, MTHFR joacă un rol cheie, reducând 5,10-metilentetrahidrofolat la 5-metiltetrahidrofolat, fiind astfel catalizatorul pentru singura reacție de formare a 5-metiltetrahidrofolatului în interiorul celulei. Deși diferite forme de folat se găsesc în ser și alte fluide tisulare, principala formă de folat din plasmă este 5-metiltetrahidrofolatul, care poartă grupa metil necesară pentru conversia homocisteinei în metionină. În această reacție, gruparea metil este mai întâi transferată în cob (I) alamină (o formă a vitaminei B 12), transformându-l în metilcobalamină, care apoi dă gruparea metil la homocisteină, formând metionină de către enzima metionin sintază. Cu toate acestea, în unele cazuri, alamina cob (I) poate fi oxidată la alamină cob (II), ceea ce duce la suprimarea metionin sintetazei. Pentru a menține activitatea enzimei este necesară metilarea reductivă cu ajutorul enzimei metionin sintetaze reductazei.

Deoarece cobalamina (vitamina B 12) servește ca acceptor al grupării metil a 5-metiltetrahidrofolatului, o deficiență a acestei vitamine are ca rezultat o capcană de folat. Aceasta este o cale metabolică fără margini, deoarece metiltetrahidrofolatul nu poate fi redus la tetrahidrofolat și returnat în rezervorul de folați. Eșecul regenerării metioninei duce la epuizarea depozitului de metionină și la eliberarea excesului de homocisteină în sânge.

gena MTHFR

Gena MTHFR la om este localizată pe brațul scurt al primului cromozom (1p36.3). Lungimea întregii regiuni de codare este de aproximativ 1980 bp. cu o greutate moleculară calculată a produsului de 74,6 kDa. Secvența de aminoacizi este conservată evolutiv deoarece există o omologie de 90% cu polipeptida murină MTHFR. A fost descifrată și organizarea genomică a genei. Este format din 11 exoni cu lungimea de la 102 la 432 bp. și introni de la 250 la 1500 bp, cu excepția unui intron de 4200 bp.

Polimorfismul genei MTHFR

Au fost descrise două variante ale genei MTHFR. Varianta cea mai studiată este varianta în care nucleotida de citozină (C) din poziţia 677, care aparţine exonului al 4-lea, este înlocuită cu timidină (T), ceea ce duce la înlocuirea unui rest de aminoacid alanină cu un rest valină în locul de legare a folatului. Acest polimorfism MTHR este denumit mutația C677T. Indivizii homozigoți pentru această mutație prezintă termolabilitate MTHFR și o scădere a activității enzimelor la aproximativ 35% din medie. În plus, la indivizii homozigoți pentru această mutație, există o distribuție afectată a folaților în eritrocite, care se exprimă prin acumularea de tetraglutamat de poliglutamați de formil și derivați de tetrahidrofolat metilat. Prezența acestei mutații este însoțită de o creștere a nivelului de homocisteină din sânge.

O altă variantă a polimorfismului genei MTHFR este înlocuirea nucleotidei adeninei (A) cu citozină (C) la poziția 1298. Aceasta duce la înlocuirea unui rest de glutamină cu un rest de alanină în domeniul reglator al enzimei, care este însoțită de o ușoară scădere a activității. Indivizii homozigoți pentru mutația A1298C arată o scădere a activității MTHFR la aproximativ 60% din normă. Se presupune că scăderea activității enzimatice este asociată cu o schimbare în reglarea enzimei de către inhibitorul său S-adenosilmetionina.

Spre deosebire de polimorfismul C677T, heterozigoza și homozigoitatea pentru mutația A1298C nu sunt însoțite nici de o creștere a concentrației totale de homocisteină, nici de o scădere a nivelurilor de acid folic plasmatic. Cu toate acestea, combinația heterozigozității alelelor 677T și 1298C este însoțită nu numai de o scădere a activității enzimatice, ci și de o creștere a concentrației plasmatice de homocisteină și o scădere a nivelurilor de folat, așa cum este cazul homozigozității 677T.

Diagnosticul homo- și heterozigozității pentru alelele 677T și 1298C se realizează prin reacția în lanț a polimerazei (PCR).

Prevalența alelelor 677T

Alela 677T este răspândită în populație. Frecvența homozigozității este de aproximativ 10-12%, iar heterozigozitatea este de aproximativ 40% în rasa europeană. Există diferențe interrasiale și interetnice semnificative. Cel mai adesea, gena se găsește la europeni, mai puțin frecvent la africanii de culoare și la aborigenii din Australia și Sri Lanka.

În Europa, cea mai scăzută frecvență a alelei 677T se găsește la scandinavi, iar cea mai mare la sudici (locuitori ai Mediteranei). Indiferent de regiune, prezența alelei 677T este asociată cu o creștere a nivelurilor de homocisteină plasmatică; la homozigoți, această creștere este mult mai pronunțată decât la heterozigoți.

Mutația 677T și defecte ale tubului neural la făt

În prezent, asocierea defectelor tubului neural la făt cu homozgozitatea maternă pentru alela 677T este considerată dovedită. Cu toate acestea, dezvoltarea defectelor tubului neural din cauza statutului scăzut de acid folic la femeile însărcinate nu este întotdeauna asociată cu alela 677T, ceea ce indică importanța unui aport adecvat de acid folic în organism în timpul sarcinii. Combinația alelei 677T cu statut scăzut de acid folic este asociată cu un risc mai mare de a dezvolta defecte ale tubului neural decât prezența oricăruia dintre acești doi factori singuri.

Mutația 677T și alte complicații ale sarcinii

Mutația 677T și tulburările mintale

Persoanele cu deficiențe severe de MTHFR au adesea tulburări psihice care răspund la terapia cu acid folic. Prin urmare, există o ipoteză că alela 677T este asociată cu un risc crescut de schizofrenie, tulburări depresive severe și alte psihoze. Cu toate acestea, nu au fost încă obținute dovezi concludente că alela 677T crește riscul de a dezvolta boli mintale. Cu toate acestea, nu este exclusă participarea alelei 677T la dezvoltarea tulburărilor mintale în combinație cu alți factori de risc.

Mutația Leiden

Mutația Leiden a genei factorului V de coagulare este caracterizată prin înlocuirea nucleotidei guaninei cu nucleotida adenină la poziția 1691. Aceasta are ca rezultat înlocuirea aminoacidului arginină cu aminoacidul glutamină la poziția 506 în lanțul proteic, care este produsul acestei gene. Amintiți-vă că fiecare aminoacid este codificat de trei nucleotide ADN, numite codon. Prin urmare, mutația Leiden poate fi denumită G1691A (guanină la adenină); Arg506Gln (arginina pentru glutamină) sau R506Q (R este denumirea cu o literă pentru arginină, Q este denumirea cu o literă pentru glutamina). Toate cele trei denumiri sunt sinonime cu aceeași mutație.

Gena factorului de coagulare V se găsește pe primul cromozom. Mutația este moștenită în mod autosomal dominant. Aceasta înseamnă că o tendință crescută de tromboză, care apare atunci când R506Q este înlocuit, se manifestă în prezența unei gene modificate doar pe un prim cromozom (pe celălalt prim cromozom, gena factorului V nu este alterată). Această condiție se numește heterozigositate. Mutația Leiden este destul de răspândită în populație. Purtătorii heterozigoți reprezintă în medie 4-6% din populația europeană. Cazurile de purtare homozigotă a mutației Leiden (o genă alterată pe ambii primii cromozomi) sunt extrem de rare în populație.

Rolul factorului V în cascada de coagulare a sângelui.

Factorul de coagulare V este o proteină cu greutate moleculară mare care face parte din complexul de protrombinază. Complexul de protrombinază apare atunci când coagularea sângelui este activată de-a lungul căii externe sau interne și constă din factorul X activat (notat Xa), factorul V activat (notat Va) și ioni de calciu asociați cu membranele fosfolipide (PL) (de obicei membrane trombocitare). ). Funcția complexului de protrombinază este scindarea fragmentelor de peptide din molecula de protrombină, care transformă protrombina în trombină (o enzimă care polimerizează fibrina din fibrinogen). Fibrina este produsul final al coagulării sângelui. Factorul Xa este enzima care descompune protrombina în complexul de protrombinază; cu toate acestea, fără factorul V, această reacție decurge foarte lent. Factorul V activat, combinându-se cu Xa pe suprafața fosfolipidelor, accelerează reacția de formare a trombinei de zeci de mii de ori. (vezi fig. 3).

Limitarea coagulării sângelui prin inactivarea factorului Va

O caracteristică a sistemului de coagulare a sângelui este prezența unui număr mare de reacții de feedback pozitiv și negativ. Combinația armonioasă a întregului complex de reacții permite organismului să facă față în mod eficient sângerării și să prevină tromboza vasculară acolo unde nu există sângerare. O verigă importantă în cascada anticoagulării este restrângerea formării trombilor de către proteina C activată (litera latină C).

Principala enzimă de coagulare, trombina, este una dintre cele mai misterioase și interesante proteine din organism. Îndeplinește o funcție enzimatică, dar poate juca și rolul unei molecule de semnalizare, participând la o serie de reacții ale corpului asociate nu numai cu formarea trombului. Ca enzimă, trombina îndeplinește două funcții direct opuse: formarea fibrinei și oprirea formării fibrinei. Trombina obține proprietăți anticoagulante prin combinarea cu trombomodulină, o proteină membranară a endoteliului (celule ale mucoasei vaselor de sânge). În același timp, molecula de trombină își schimbă configurația astfel încât devine incapabilă să participe la reacția de coagulare, dar capătă proprietatea de a scinda proteina C, una dintre proteinele dependente de vitamina K sintetizate în ficat și în mod constant în sânge. [În anii 1970, cercetătorii care au studiat proteinele hepatice dependente de vitamina K le-au etichetat cu litere din alfabetul latin. O altă proteină dependentă de vitamina K din cascada anticoagulantelor este cofactorul activat al proteinei C, proteina S. Au existat puține studii recente asupra altor proteine din această serie (proteina Z și proteina M).]

Proteina C activată este unul dintre principalii anticoagulanți fiziologici care degradează factorii de coagulare activați V și VIII. Una dintre cauzele importante ale trombofiliei este rezistența acestor factori la acțiunea distructivă a APC. Această condiție se numește rezistență APC. Principala cauză a acestei rezistențe este mutația Leiden.

Cauzele rezistenței APC în mutația Leiden

În stare normală, APC inactivează factorul V, prevenind astfel încorporarea acestuia în complexul de protrombinază. Inactivarea factorului Va de către proteina C activată necesită prezența argininei la poziția 506. Înlocuirea glutaminei cu arginina are ca rezultat factorul V care devine rezistent la degradarea APC. În plus, factorul V inactivat este necesar pentru inactivarea factorului VIII de coagulare de către complexul proteină C / proteina S. Prin urmare, formarea insuficientă a factorului V inactivat duce la faptul că formarea factorului X activat, care face parte din protrombinază complexul, de asemenea, încetează să fie blocat de proteina C activată. Astfel, în organism apar afecțiuni care contribuie la hiperactivarea complexului de protrombinază, ceea ce poate duce la dezvoltarea trombozei.

Mutația Leiden și sarcina

Mutația Leiden și contraceptivele hormonale

Mutația Leiden și intervenția chirurgicală

Un studiu recent (Lancet 2001 Oct 13; 358 (9289): 1238-9) a arătat că la purtătorii mutației Leiden, rata de succes a implantării embrionului în timpul FIV (în limba rusă „FIV”) este de aproximativ 2 ori mai mare decât în rândul pacienților. care nu sunt purtători ai acestei mutații. Aceste date curioase indică faptul că, în ciuda probabilității crescute de complicații, fertilitatea pacienților cu mutația Leiden (probabilitatea sarcinii în fiecare ciclu) poate fi mai mare. Aceasta poate fi una dintre explicațiile pentru care această mutație s-a răspândit atât de mult în populație de la apariția ei în urmă cu aproximativ 20 de mii de ani. Tromboza eficientă a vaselor de sânge la locul implantării poate fi o condiție importantă pentru succesul primelor etape ale interacțiunii embrionului cu mucoasa uterină. Apropo, de aceea hipocoagularea excesivă nu este recomandată în zilele de replantare a embrionului și în zilele așteptate de implantare în tratamentul tulburărilor de reproducere asociate cu trombofilie.

Mutația genei protrombină G20210A

Mutația genei de protrombină G20210A se caracterizează prin înlocuirea nucleotidei guaninei cu nucleotidei adeninei la poziția 20210. Mutația a fost descoperită de Leiden Thrombophilia Research Group în 1996. secvența unei gene care nu este tradusă). Aceasta înseamnă că secvența de nucleotide a regiunii modificate nu este implicată în codificarea secvenței de aminoacizi a genei protrombinei. Prin urmare, în prezența acestei mutații nu apar modificări chimice în protrombină în sine. În prezența acestei mutații, se găsesc cantități crescute de protrombină normală din punct de vedere chimic. Nivelul de protrombină poate fi de una și jumătate până la două ori mai mare decât în mod normal.

Gena protrombinei este localizată pe al unsprezecelea cromozom. Purtătorii de gene heterozigote sunt 2-3% dintre reprezentanții rasei europene. O variantă homozigotă a mutației este o descoperire foarte rară. Printre africani și reprezentanți ai rasei mongoloide, această mutație este foarte rară. Mutația este moștenită în mod autosomal dominant. Aceasta înseamnă că trombofilia apare chiar și într-un purtător heterozigot al genei modificate.

Afecțiunile trombofile (sindromul antifosfolipidic, hiperhomocisteinemia, mutații ale genelor MTHFR, factorului V și protrombină) sunt una dintre cauzele importante ale avortului spontan și insuficienței placentare. În afara sarcinii, aceste afecțiuni pot provoca complicații trombotice ale contraceptivelor hormonale și ale intervențiilor chirurgicale. Vă recomandăm să efectuați teste genetice moleculare în următoarele cazuri:

cu mai multe încercări nereușite de FIV;

Medicii noștri

Miroșnichenko Irina Nikolaevna

Nimgirova Svetlana Valerievna

medic ORL (otorinolaringolog, otorinolaringolog)

Kaufman Ekaterina Valerievna

Medic obstetrician-ginecolog, ginecolog-endocrinolog, medic ecograf

Recenzii

Licenta Nr LO791 din 24.01.2017

Centrul de Imunologie și Reproducere © CIR Laboratories LLC 2006–2017

SĂNĂTATEA FEMEII

Trombofilie

Cercetările moderne sugerează că trombofilia ereditară poate duce la avort spontan recurent și la complicații precum preeclampsia și abrupția prematură a placentei.

Polimorfismul genetic nu duce neapărat la o stare de boală. Aceste modificări ale ADN-ului persistă în populație. Efectul asupra proteinelor pe care le codifică poate fi variabil, în unele cazuri chiar benefic. Frecvența de apariție a diferitelor variante de polimorfism variază de la o populație la alta, reflectând adaptarea antică la condițiile specifice de mediu.

Medicii suspectează prezența trombofiliei la pacienții care au avut tromboză în trecut, sau ale căror rude au avut cazuri de tromboză, accident vascular cerebral, infarct miocardic la o vârstă fragedă (până la 40-50 de ani).

Cu toate acestea, multe persoane cu trombofilie nu au niciun simptom, sau aceste simptome trec neobservate deoarece tendința la trombofilie nu este suficient de puternică.

Principalii markeri genici ai trombofiliei ereditare includ o mutație de metilentetrahidrofolat reductază, o mutație Leiden și o mutație a genei protrombină G20210A, PAI-1.

Studii recente au arătat că pacienții cu avort spontan recurent sunt mai susceptibili decât populația de a avea unul sau mai mulți markeri genetici ai trombofiliei.

De exemplu, un studiu a constatat prezența unei mutații Leiden la 19% dintre pacienții cu avort spontan, în timp ce în grupul de control, mutația Leiden a fost găsită la doar 4% dintre femei.

Frecvența homozigozității este de aproximativ 10-12%, iar heterozigozitatea este de aproximativ 40% în rasa europeană. Există diferențe interrasiale și interetnice semnificative. Cel mai adesea, gena se găsește la europeni, mai puțin frecvent la africanii de culoare și la aborigenii din Australia și Sri Lanka.

În Europa, cea mai scăzută frecvență de mutație se găsește la scandinavi, iar cea mai mare la sudici (locuitori ai Mediteranei). Indiferent de regiune, prezența alelei 677T este asociată cu o creștere a nivelurilor de homocisteină plasmatică; la homozigoți, această creștere este mult mai pronunțată decât la heterozigoți.

Frecvența înaltă a alelei 677T sugerează că purtătorii acestei mutații ar fi putut avea anumite avantaje în selecția naturală. Se presupune că, în timpul înfometării, o scădere a activității MTHFR duce la o scădere a remtilării homocisteinei și, astfel, conservă radicalii monocarbon din metabolismul tetrahidrofolaților pentru sinteza vitală a ADN-ului și ARN. Conform unei alte ipoteze, purtătorii alelei mutante sunt mai puțin susceptibili de a dezvolta cancer de colon, drept urmare frecvența mutației în populație poate crește treptat.

Mutația 677T predispune la dezvoltarea hiperhomocisteinemiei moderate, mai ales pe fondul scăderii statutului de folat. Această interacțiune a predispoziției genetice și a obiceiurilor alimentare crește riscul de a dezvolta defecte ale tubului neural la făt. Studiile au arătat o frecvență crescută a detectării alelei 677T în rândul mamelor, taților și copiilor atunci când se găsește un defect de tub neural la făt. S-a constatat că frecvența alelei 677T în populație se corelează cu frecvența defectelor tubului neural.

Femeile cu genotipul 677TT sunt predispuse la dezvoltarea unei stări de deficit de vitamine pentru acid folic. La femeile care nu sunt însărcinate homozigote pentru această alelă, deficiența de folat poate fi găsită numai în celulele roșii din sânge, iar nivelurile de acid folic în plasmă nu pot fi perturbate. Cu toate acestea, în timpul sarcinii, femeile homozigote prezintă o scădere a concentrației de folați nu numai în interiorul eritrocitelor, ci și în plasma sanguină.

Studiile au arătat un risc crescut de a dezvolta nefropatie la gravidele cu boli vasculare. Acest lucru este în acord cu datele privind efectul concentrațiilor mari de homocisteină în sânge asupra riscului de a dezvolta nefropatie la femeile însărcinate. În plus, s-a demonstrat că concentrația de homocisteină în sânge se corelează cu concentrația de fibronectină în celule, ceea ce indică un rol important al homocisteinei în dezvoltarea disfuncției endoteliale în timpul sarcinii. O creștere a frecvenței alelei 677T a fost observată nu numai cu toxicoza tardivă (gestoză), ci și cu alte complicații ale sarcinii (desprinderea placentară, întârzierea creșterii fetale, moartea fetală antenatală). Combinația alelei 677T cu alți factori de risc crește riscul de avort spontan. Adăugarea acidului folic în dietă reduce semnificativ riscul de complicații ale sarcinii. Valoarea profilactică a adăugării de folat în dietă este deosebit de pronunțată în prezența hiperhomocisteinemiei.

Mutația a fost numită Leiden datorită faptului că grupul de cercetare în trombofilie din Leiden a descifrat pentru prima dată natura genetică a tulburărilor de coagulare a sângelui care apar cu această mutație. Acest lucru s-a întâmplat în 1993.

O caracteristică a sistemului de coagulare a sângelui este prezența unui număr mare de reacții de feedback pozitiv și negativ. Combinația armonioasă a întregului complex de reacții permite organismului să facă față în mod eficient sângerării și să prevină tromboza vasculară acolo unde nu există sângerare. O verigă importantă în cascada anticoagulării este restricția formării trombilor de către proteina C activată.

Principala enzimă de coagulare, trombina, este una dintre cele mai misterioase și interesante proteine din organism. Îndeplinește o funcție enzimatică, dar poate juca și rolul unei molecule de semnalizare, participând la o serie de reacții ale corpului asociate nu numai cu formarea trombului. Ca enzimă, trombina îndeplinește două funcții direct opuse: formarea fibrinei și oprirea formării fibrinei. Trombina obține proprietăți anticoagulante prin combinarea cu trombomodulină, o proteină membranară a endoteliului (celule ale mucoasei vaselor de sânge). În același timp, molecula de trombină își schimbă configurația astfel încât devine incapabilă să participe la reacția de coagulare, dar capătă proprietatea de a scinda proteina C, una dintre proteinele dependente de vitamina K sintetizate în ficat și în mod constant în sânge. [În anii 1970, cercetătorii care au studiat proteinele hepatice dependente de vitamina K le-au etichetat cu litere din alfabetul latin. O altă proteină dependentă de vitamina K din cascada anticoagulării este cofactorul activat al proteinei C, proteina S.

Proteina C activată este unul dintre principalii anticoagulante fiziologice care descompun factorii de coagulare activați V și VIII. Una dintre cauzele importante ale trombofiliei este rezistența acestor factori la acțiunea distructivă a APC. Această condiție se numește rezistență APC. Principala cauză a acestei rezistențe este mutația Leiden.

Într-o stare normală, purtătorul mutației Leiden poate să nu aibă tromboză. Tromboza se dezvoltă în prezența unor factori de risc suplimentari: sarcină, luarea de contraceptive hormonale, niveluri crescute de homocisteină, mutații ale genei MTHFR și protrombină, anticorpi antifosfolipidici. Este important de menționat că homocisteinemia în sine duce la dezvoltarea rezistenței APC, astfel încât această combinație devine deosebit de periculoasă. În plus, combinația dintre mutația Leiden cu mutația genei protrombină G20210A este mai frecventă decât s-ar aștepta dintr-o distribuție aleatorie. Toate acestea indică importanța unei examinări suficient de complete a pacientului dacă se suspectează o afecțiune trombofilă.

Prezența unei mutații Leiden crește probabilitatea dezvoltării unui număr de complicații ale sarcinii: avort spontan precoce (riscul crește de 3 ori), întârzierea dezvoltării fetale, toxicoză tardivă (gestoză), insuficiență placentară. Cel mai adesea, femeile cu o mutație Leiden au tromboză în placentă, care este motivul pentru riscul crescut de a dezvolta toate complicațiile de mai sus. Prevenirea acestor complicații este numirea unor doze mici de aspirină, care începe înainte de sarcină, și injecții subcutanate cu doze mici de preparate cu heparină (heparină nefracționată și heparine cu greutate moleculară mică). Acest tratament este sigur pentru făt și poate reduce dramatic șansele unui rezultat negativ al sarcinii.

Una dintre cele mai periculoase complicații ale contraceptivelor hormonale sunt tromboza și tromboembolismul. S-a dovedit că multe femei cu astfel de complicații sunt purtătoare heterozigote ale mutației Leiden. În timpul tratamentului cu contraceptive hormonale, riscul de tromboză crește de 6-9 ori. Dacă un pacient are o mutație Leiden, riscul de tromboză în timpul tratamentului cu contraceptive crește de 30-50 de ori. Prin urmare, unii autori sugerează că toate femeile care iau contraceptive hormonale sau sunt pe cale să le ia ar trebui să fie examinate pentru prezența mutației Leiden.

Tromboza este una dintre cele mai grave complicații ale perioadei postoperatorii. Susținătorii noii genetice (genomică) sugerează examinarea tuturor pacienților care se pregătesc pentru intervenții chirurgicale majore (fibroame uterine, operație cezariană, chisturi ovariene etc.) pentru prezența unei mutații Leiden.

Mutația Leiden și fertilitatea

Un studiu recent a arătat că la purtătorii mutației Leiden, rata de succes a implantării embrionului în timpul FIV este de aproximativ 2 ori mai mare decât în rândul pacienților care nu sunt purtători ai acestei mutații. Aceste date curioase indică faptul că, în ciuda probabilității crescute de complicații, fertilitatea pacienților cu mutația Leiden (probabilitatea sarcinii în fiecare ciclu) poate fi mai mare. Aceasta poate fi una dintre explicațiile pentru care această mutație s-a răspândit atât de mult în populație de la apariția ei în urmă cu aproximativ 20 de mii de ani. Tromboza eficientă a vaselor de sânge la locul implantării poate fi o condiție importantă pentru succesul primelor etape ale interacțiunii embrionului cu mucoasa uterină. Apropo, de aceea hipocoagularea excesivă nu este recomandată în zilele de replantare a embrionului și în zilele așteptate de implantare în tratamentul tulburărilor de reproducere asociate cu trombofilie.

Mutația genei protrombină G20210A

O mutație în gena protrombină G20210A este caracterizată prin înlocuirea unei nucleotide de guanină cu o nucleotidă de adenină la poziția 20210. Mutația a fost descoperită de Grupul de Cercetare pentru Trombofilie din Leiden în 1996. În prezența acestei mutații, cantități crescute de protrombin chimic normal. sunt găsite. Nivelul de protrombină poate fi de una și jumătate până la două ori mai mare decât în mod normal.

Când apare tromboza, mutația G20210A este adesea asociată cu mutația Leiden. Această mutație este un factor de risc pentru toate complicațiile asociate cu mutația Leiden (avort spontan, insuficiență feto-placentară, moarte fetală intrauterină, gestoză, întârziere a creșterii fetale, abrupție placentară).

Polimorfismul genei inhibitorului activator de plasminogen-1 (PAI-1) și riscul de a dezvolta patologie obstetricală

Inhibitorul activator de plasminogen-1 (PAI-1) este principalul antagonist al activatorului de plasminogen tisular (tPA) și al urokinazei (uPA), care sunt activatori de plasminogen care promovează fibrinoliza (dizolvarea trombului). Aparține grupului de inhibitori de serin protează (serpinam) și se mai numește și Serpin-1.

Un alt inhibitor al activatorilor de plasminogen este PAI-2 (inhibitor de activator de plasminogen-2), secretat de placenta si gasit in cantitati semnificative doar in sangele gravidelor. În plus, proteaza nexină aparține inhibitorilor activatorilor de plasminogen. Cu toate acestea, PAI-1 este principalul inhibitor al activatorilor de plasminogen din organism.

Dacă concentrația de PAI-1 în sânge crește, activitatea sistemului anticoagulant scade, ceea ce duce la un risc crescut de tromboză.

Gena PAI-1, numită PLANH1, este localizată pe brațul lung al cromozomului 7 (7q21.3-q22). Un polimorfism major al genei a fost identificat în regiunea promotor (reglatoare) și este cunoscut sub numele de polimorfism 4G / 5G. Alela 5G este mai puțin activă decât alela 4G. Prin urmare, la purtătorii alelei 4G, concentrația de PAI-1 este mai mare decât la purtătorii alelei 5G, ceea ce duce la un risc crescut de formare a trombilor, iar în timpul sarcinii - la un risc crescut de disfuncție a placentei și avort spontan. .

Esența polimorfismului 4G / 5G este următoarea. Dawson şi colab. (1993) și Eriksson și colab. (1995) au descoperit că există o regiune în regiunea promotoare a genei PAI-1 care poate conține o secvență de guanină cu 4 baze (4G) sau guanină cu 5 baze (5G). Deoarece o persoană are 2 copii ale fiecărei gene (una de la mamă, una de la tată), în populație sunt posibile 3 variante ale genotipului: 5G / 5G, 5G / 4G, 4G / 4G. S-a dovedit că în sângele persoanelor cu varianta 4G / 4G, concentrația de PAI-1 este semnificativ mai mare decât la persoanele cu variantele 5G / 5G și 5G / 4G.

De asemenea, s-a dovedit că varianta 4G/4G predispune nu doar la un risc crescut de tromboză, ci și la obezitate și la niveluri ridicate de colesterol. Inhibarea fibrinolizei la astfel de persoane duce la un risc semnificativ de mortalitate ca urmare a infecțiilor septice, în special a infecției meningococice la copii. Deoarece multe complicații ale sarcinii, în special, toxicoza tardivă (gestoza) sunt însoțite de tromboză a arterelor spirale care alimentează placenta, s-a dovedit că riscul de gestoză la femeile care sunt purtătoare ale variantei 5G / 4G este de aproximativ 2 ori mai mare. decât la femeile care sunt purtătoare ale variantei 5G/5G, iar la femeile purtătoare ale variantei 4G/4G, riscul de gestoză a fost de 2 ori mai mare decât în varianta 5G/4G. De aceea, studiul polimorfismului 5G / 4G a devenit o parte obligatorie a examinării în prezența unui istoric de complicații ale cursului sarcinii (oprirea dezvoltării la scurt timp, gestoză severă, moarte intrauterină a fătului, malnutriție și întârzierea creșterii intrauterine, hipoxie fetală intrauterină cronică, maturarea prematură a placentei).

Este important să studiem polimorfismul genei PAI-1 în pregătirea pentru FIV, deoarece terapia hormonală puternică și nivelurile uriașe de estrogen care însoțesc regimurile FIV sunt un factor care crește riscul de tromboză la locul de implantare și placentația precoce.

În cazul unui curs sever de infecții ale perioadei neonatale, în pregătirea pentru următoarea sarcină, poate fi necesar să se determine genotipul soțului pentru a prezice riscul de reapariție a situației și a lua măsuri preventive adecvate.

Numirea unei profilaxii speciale în timpul sarcinii (doze mici de acid acetilsalicilic și doze mici de preparate cu heparină) elimină aproape complet riscul de complicații ale sarcinii la femeile cu genotipurile 4G / 4G și 5G / 4G.

În afara sarcinii, aceste afecțiuni pot provoca complicații trombotice ale contraceptivelor hormonale și ale intervențiilor chirurgicale.

în prezența în trecut a două sau mai multe opriri în dezvoltarea fătului în stadiile incipiente ale sarcinii;
în prezența complicațiilor severe ale sarcinii în trecut (forme severe de toxicoză tardivă, moarte fetală intrauterină, întârziere a creșterii fetale);
în prezența rudelor cu complicații trombotice sub 50 de ani (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară, accident vascular cerebral, infarct miocardic, moarte subită);
cu mai multe încercări nereușite de FIV;
atunci când se detectează o creștere a nivelului de anticorpi antifosfolipidici și/sau o creștere a nivelului de homocisteină;
la planificarea operațiilor ginecologice;
atunci când planificați contracepția hormonală.

Ce este mutația homozigotă

Omozigoză și heterozigoză, dominanță și recesivitate.

Omozigoza (din grecescul „homo” egal, ovul fertilizat „zigot”) este un organism (sau celulă) diploid care poartă alele identice în cromozomii omologi.

Gregor Mendel a fost primul care a stabilit faptul că plantele care sunt asemănătoare ca aspect pot diferi puternic în proprietăți ereditare. Indivizii care nu se împart în generația următoare sunt numiți homozigoți. Indivizii, la descendenții cărora se găsește divizarea trăsăturilor, au fost numiți heterozigoți.

Omozigoza este o afecțiune a aparatului ereditar al unui organism, în care cromozomii omologi au aceeași formă a unei anumite gene. Tranziția unei gene la o stare homozigotă duce la manifestarea alelelor recesive în structura și funcția organismului (fenotip), al căror efect este suprimat de alelele dominante în heterozigozitate. Testul pentru homozigote este absența divizării în anumite tipuri de încrucișare. Un organism homozigot formează un singur tip de gameți pentru această genă.

Heterozigoza este o afecțiune inerentă oricărui organism hibrid, în care cromozomii săi omologi poartă diferite forme (alele) ale unei anumite gene sau diferă în aranjarea reciprocă a genelor. Termenul „Heterozigositate” a fost introdus pentru prima dată de geneticianul englez W. Batson în 1902. Heterozigoza apare atunci când gameți de calitate diferită în ceea ce privește genetica sau compoziția structurală se contopesc într-un heterozigot. Heterozigoza structurală apare atunci când are loc o rearanjare cromozomială a unuia dintre cromozomii omologi; aceasta poate fi găsită în meioză sau mitoză. Heterozigoza este dezvăluită prin analiza încrucișărilor. Heterozigoza este de obicei o consecință a procesului sexual, dar poate rezulta din mutație. În cazul heterozigozității, efectul alelelor recesive dăunătoare și letale este suprimat de prezența alelei dominante corespunzătoare și se manifestă numai atunci când această genă trece într-o stare homozigotă. Prin urmare, heterozigoza este larg răspândită în populațiile naturale și este, aparent, una dintre cauzele heterozei. Efectul de mascare al alelelor dominante în heterozigoză este motivul păstrării și răspândirii alelelor recesive dăunătoare în populație (așa-numitul transport heterozigot). Identificarea lor (de exemplu, prin testarea tarilor de către descendenți) se realizează în orice activitate de reproducere și selecție, precum și în pregătirea prognozelor medico-genetice.

Cu propriile noastre cuvinte, putem spune că în practica de reproducere, starea homozigotă a genelor este numită „corectă”. Dacă ambele alele care controlează orice caracteristică sunt aceleași, atunci animalul este numit homozigot, iar în reproducerea moștenită va transmite tocmai această caracteristică. Dacă o alelă este dominantă, iar cealaltă este recesivă, atunci animalul este numit heterozigot și va demonstra în exterior o caracteristică dominantă și va moșteni fie o caracteristică dominantă, fie una recesivă.

Orice organism viu are o secțiune de molecule de ADN (acid dezoxiribonucleic) numite cromozomi. În timpul reproducerii, celulele germinale copiază informații ereditare prin purtătorii lor (genele), care alcătuiesc o secțiune de cromozomi, care au forma unei spirale și sunt localizați în interiorul celulelor. Genele situate la aceiași loci (poziții strict definite în cromozom) ale cromozomilor omologi și care determină dezvoltarea oricărei trăsături sunt numite alelice. Într-un set diploid (dublu, somatic), doi cromozomi omologi (identici) și, în consecință, două gene poartă exact dezvoltarea acestor caractere diferite. Când o trăsătură predomină asupra alteia, se numește dominanță, iar genele sunt dominante. Simptomul, a cărui manifestare este suprimată, se numește recesiv. Omozigoza unei alele este prezența în ea a două gene identice (purtători de informații ereditare): fie două dominante, fie două recesive. Heterozigoza unei alele este prezența a două gene diferite în ea, adică. unul dintre ele este dominant, iar celălalt este recesiv. Alelele care la un heterozigot dau aceeași manifestare a oricărei trăsături ereditare ca la un homozigot sunt numite dominante. Alelele care își arată efectul doar la homozigot, dar sunt invizibile la heterozigot, sau sunt suprimate prin acțiunea unei alte alele dominante, se numesc recesive.

Principiile homozigozității, heterozigozității și altor fundamente ale geneticii au fost formulate pentru prima dată de fondatorul geneticii, starețul Gregor Mendel, sub forma celor trei legi ale moștenirii.

Prima lege a lui Mendel: „Progenituri din încrucișarea unor indivizi homozigoți pentru diferite alei ale aceleiași gene, uniformi ca fenotip și heterozigoți ca genotip”.

A doua lege a lui Mendel: „La încrucișarea formelor heterozigote la descendenți, există o divizare regulată într-un raport de 3: 1 după fenotip și 1: 2: 1 după genotip”.

A treia lege a lui Mendel: „Alelele fiecărei gene sunt moștenite indiferent de mărimea animalului.

Din punctul de vedere al geneticii moderne, ipotezele sale arată astfel:

1. Fiecare trăsătură a unui organism dat este controlată de o pereche de alele. Un individ care a primit aceleași alele de la ambii părinți este numit homozigot și este desemnat prin două litere identice (de exemplu, AA sau aa), iar dacă primește altele diferite, atunci heterozigot (Aa).

2. Dacă un organism conține două alele diferite ale unei trăsături date, atunci una dintre ele (dominante) se poate manifesta, suprimând complet manifestarea celeilalte (recesivă). (Principiul dominației sau uniformității descendenților din prima generație). Ca exemplu, să luăm o încrucișare monohibridă (numai pe baza culorii) în cockers. Să presupunem că ambii părinți sunt homozigoți pentru culoare, deci un câine negru va avea un genotip, pe care îl vom desemna ca AA pentru exemplu și aa pentru cerb. Ambii indivizi vor produce un singur tip de gameți: negri doar A și galbeni doar a. Indiferent câți pui se nasc într-un astfel de așternut, toți vor fi negri, deoarece culoarea neagră este dominantă. Pe de altă parte, toți vor fi purtători ai genei galbene, deoarece genotipul lor este Aa. Pentru cei care nu au înțeles prea multe, observăm că trăsătura recesivă (în acest caz, culoarea căpriu) apare doar în stare homozigotă!

3. Fiecare celulă reproductivă (gamet) primește câte una de la fiecare pereche de alele. (Principiul diviziunii). Dacă încrucișăm descendenții din prima generație sau oricare doi cockeri cu genotipul Aa, se va observa scindarea la descendenții din a doua generație: Aa + aa = AA, 2Aa, aa. Astfel, împărțirea după fenotip va arăta ca 3: 1 și după genotip ca 1: 2: 1. Adică, la împerecherea a doi cocoși negri heterozigoți, putem avea 1/4 din probabilitatea de naștere a câinilor negri homozigoți (AA), 2/4 din probabilitatea de naștere a heterozigoților negri (Aa) și 1/4 din probabilitatea de naștere de cerb (aa). Totul în viață nu este atât de simplu. Uneori, doi cocori heterozigoți negri pot produce 6 cățeluși cerb sau pot fi toți negri. Pur și simplu calculăm probabilitatea ca această trăsătură să apară la căței și dacă se va manifesta depinde de ce alele au intrat în ouăle fertilizate.

4. Când se formează gameți, orice alelă dintr-o pereche poate intra în fiecare dintre ei împreună cu oricare alta din cealaltă pereche. (Principiul distribuției independente). Multe trăsături sunt moștenite independent, de exemplu, dacă culoarea ochilor poate depinde de culoarea generală a câinelui, atunci nu are practic nimic de-a face cu lungimea urechilor. Dacă luăm o traversare dihibridă (după două caracteristici diferite), atunci putem vedea următorul raport: 9: 3: 3: 1

5. Fiecare alelă este transmisă din generație în generație ca o unitate discretă, neschimbătoare.

b. Fiecare organism moștenește o alelă (pentru fiecare trăsătură) de la fiecare dintre indivizii părinți.

Dacă pentru o anumită genă cele două alele purtate de un individ sunt aceleași, care dintre ele va prevala? Deoarece mutația alelelor duce adesea la pierderea funcției (alele goale), un individ purtând doar o astfel de alelă va avea, de asemenea, o alelă „normală” (de tip sălbatic) pentru aceeași genă; o singură copie normală va fi adesea suficientă pentru a menține funcționarea normală. Pentru o analogie, să ne imaginăm că construim un zid de cărămidă, dar unul dintre cei doi antreprenori obișnuiți ai noștri este în grevă. Atâta timp cât furnizorul rămas ne poate furniza suficiente cărămizi, putem continua să ne construim zidul. Geneticienii numesc acest fenomen, atunci când una dintre cele două gene poate încă asigura o funcție normală, dominație. Alela normală este definită ca fiind dominantă față de alela anormală. (În caz contrar, se poate spune că alela greșită este recesivă față de cea normală.)

Când se vorbește despre o anomalie genetică „purtată” de un individ sau linie, se înțelege că există o genă mutantă care este recesivă. Dacă nu avem teste sofisticate pentru detectarea directă a acestei gene, atunci nu vom putea identifica vizual purtătorul (purtător) de la un individ cu două copii (alele) normale ale genei. Din păcate, lipsind astfel de testare, curierul nu va fi detectat în timp util și va transmite inevitabil alela mutației unora dintre urmașii săi. Fiecare individ poate fi „încadrat” în mod similar și poate purta câteva dintre aceste secrete întunecate în bagajul său genetic (genotip). Cu toate acestea, cu toții avem mii de gene diferite pentru multe funcții diferite și, în timp ce aceste anomalii sunt rare, probabilitatea ca doi indivizi neînrudiți, purtând aceeași „anormalitate” să se întâlnească pentru a se reproduce, este foarte scăzută.

Uneori, indivizii cu o singură alelă normală pot avea un fenotip „intermediar”. De exemplu, Bassinji, care poartă o alelă pentru deficitul de piruvat kinazei (o deficiență enzimatică care duce la anemie ușoară), are o durată medie de viață a unei celule roșii din sânge de 12 zile. Este un tip intermediar între un ciclu normal de 16 zile și un ciclu de 6,5 zile la un câine cu două alele anormale. Deși aceasta este adesea menționată ca dominanță incompletă, în acest caz ar fi de preferat să spunem că nu există deloc dominanță.

Să ducem analogia cu zidul de cărămidă puțin mai departe. Ce se întâmplă dacă o singură aprovizionare de cărămizi nu este suficientă? Ne va ramane un perete care va fi mai jos (sau mai scurt) decat cel intentionat. Va conta? Depinde de ce vrem să facem cu „zidul” și, eventual, de factori genetici. Rezultatul poate să nu fie același pentru cei doi oameni care au construit acest zid. (Un perete mic nu poate rata o inundație, dar nu o inundație!) Dacă există posibilitatea ca un individ care poartă o singură copie a alelei greșite să o afișeze cu un fenotip greșit, atunci această alela ar trebui să fie considerată dominantă. Refuzul ei de a face acest lucru este întotdeauna numit penetranță.

A treia posibilitate este ca unul dintre antreprenori să ne furnizeze cărămizi la comandă. Fără să ne dăm seama de acest lucru, continuăm să lucrăm - ca urmare, peretele cade. Am putea spune că cărămizile defecte sunt factorul dominant. Succesul în înțelegerea mai multor boli genetice dominante la oameni sugerează că aceasta este o analogie rezonabilă. Majoritatea mutațiilor dominante implică proteine care sunt componente ale complexelor macromoleculare mari. Aceste mutații duc la modificări ale proteinelor care nu pot interacționa corespunzător cu alte componente, ducând la eșecul întregului complex (cărămizi defecte - un zid căzut). Altele sunt în secvențe reglatoare adiacente genelor și fac ca gena să fie transcrisă la momentul și locul nepotrivit.

Mutațiile dominante pot persista în populații dacă problemele pe care le provoacă sunt subtile și nu întotdeauna pronunțate, sau se manifestă în stadiul matur al vieții, după ce individul afectat a participat la reproducere.

O genă recesivă (adică o trăsătură pe care o definește) poate să nu apară în una sau mai multe generații până când două gene recesive identice din fiecare dintre părinți se întâlnesc (manifestarea bruscă a unei astfel de trăsături la descendenți nu trebuie confundată cu o mutație).

Câinii care au o singură genă recesivă - un determinant al oricărei trăsături, nu vor prezenta această trăsătură, deoarece acțiunea genei recesive va fi mascată de manifestarea influenței genei sale dominante pereche. Astfel de câini (purtători ai genei recesive) pot fi periculoși pentru rasă dacă această genă determină apariția unei trăsături nedorite, deoarece o va transmite descendenților lor, iar celor mai departe și astfel va rămâne în rasă. Dacă, din greșeală sau fără gând, doi purtători ai unei astfel de gene sunt împerecheați, ei vor da o parte din urmaș cu trăsături nedorite.

Prezența unei gene dominante se manifestă întotdeauna în mod clar și extern prin semnul corespunzător. Prin urmare, genele dominante care poartă o trăsătură nedorită sunt mult mai puțin periculoase pentru crescător decât cele recesive, deoarece prezența lor se manifestă întotdeauna, chiar dacă gena dominantă „funcționează” fără partener (Aa).

Dar, aparent, pentru a complica lucrurile, nu toate genele sunt absolut dominante sau recesive. Cu alte cuvinte, unii sunt mai dominanti decât alții și invers. De exemplu, unii factori care determina culoarea blanii pot fi dominanti, dar totusi nu apar exterior, daca nu sunt sustinuti de alte gene, uneori chiar recesive.

Perechea nu oferă întotdeauna raporturi exact în funcție de rezultatele medii așteptate și trebuie să se producă un așternut mare sau un număr mare de descendenți în mai multe puii pentru a obține un rezultat fiabil dintr-o împerechere dată.

Unele semne externe pot fi „dominante” la unele rase și „recesive” la altele. Alte trăsături se pot datora mai multor gene sau semigene care nu sunt simple dominante sau recesive mendeliane.

Diagnosticul tulburărilor genetice

Diagnosticul tulburărilor genetice ca doctrină a recunoașterii și desemnării bolilor genetice constă în principal din două părți

identificarea semnelor patologice, adică a anomaliilor fenotipice la indivizi individuali; dovada eredității anomaliilor detectate. Sub conceptul de „evaluare a sănătății genetice” înseamnă verificarea unui individ normal fenotipic pentru detectarea alelelor recesive nefavorabile (testul heterozigozității). Alături de metodele genetice se folosesc și metode care exclud influența mediului. Metode de cercetare de rutină: gradare, diagnostic de laborator, metode de anatomie patologică, histologie și fiziopatologie. Metode speciale de mare importanță – metode citogenetice și imunogenetice. Metoda culturii celulare a contribuit la progrese semnificative în diagnosticul și analiza genetică a bolilor ereditare. În scurt timp, această metodă a făcut posibilă studierea a circa 20 de defecte genetice care apar la om (Rerabek și Rerabek, 1960; New, 1956; Rapoport, 1969) cu ajutorul ei, în multe cazuri, este posibilă diferențierea homozigoților de heterozigoți cu moștenire de tip recesiv

Metodele imunogenetice sunt folosite pentru a studia grupele de sânge, proteinele din serul sanguin și laptele, proteinele din lichidul seminal, tipurile de hemoglobină etc. Descoperirea unui număr mare de loci proteici cu multiple alele a dus la „era Renașterii” în genetica mendeliană. Se folosesc loci proteici:

pentru a stabili genotipul animalelor individuale

la examinarea unor defecte specifice (imunopareză)

a studia legătura (markerii genelor)

pentru analiza incompatibilității genelor

pentru a detecta mozaicismul și himerismul

Prezența unui defect din momentul nașterii, defecte care apar în anumite linii și pepiniere, prezența unui strămoș comun în fiecare caz anormal nu înseamnă ereditatea acestei stări și natura genetică. Când se identifică o patologie, este necesar să se obțină dovezi ale stării sale genetice și să se determine tipul de moștenire. Este necesară și prelucrarea statistică a materialului. Două grupuri de date sunt supuse analizei genetico-statistice:

Date despre populație - incidența anomaliilor congenitale în populația generală, incidența anomaliilor congenitale într-o subpopulație

Date de familie - dovezi ale condiționării genetice și determinarea tipului de moștenire, ratelor de consangvinizare și gradului de concentrare a strămoșilor.

Când se studiază starea genetică și tipul de moștenire, rapoartele numerice observate ale fenotipurilor normale și defecte la descendenții unui grup de părinți ai aceluiași (teoretic) genotip sunt comparate cu rapoartele de divizare calculate pe baza probabilităților binomiale în funcție de legile lui Mendel. Pentru a obține material statistic, este necesar să se calculeze frecvența indivizilor afectați și sănătoși în rândul rudelor de sânge ale probandului de-a lungul mai multor generații, să se determine raportul numeric prin combinarea datelor individuale, să se combine datele despre familii mici cu genotipuri parentale identice corespunzător. Informațiile despre dimensiunea așternutului și sexul cățelui sunt, de asemenea, importante (pentru a evalua posibilitatea eredității legate sau limitate de sex).

În acest caz, este necesar să colectați date despre selecție:

Selecție complexă - un eșantion aleatoriu de părinți (utilizat la verificarea caracteristicii dominante)

Selecție țintită - toți câinii cu o trăsătură „rea” în populație după o examinare atentă

Selecția individuală - probabilitatea unei anomalii este atât de scăzută încât apare la un cățel dintr-un așternut

Selecție multiplă - intermediară între selecția vizată și cea individuală, atunci când într-un așternut există mai mult de un cățeluș afectat, dar nu toți sunt probanți.

Toate metodele, cu excepția primei, exclud împerecherea câinilor cu genotipul Nn, care nu dau anomalii la așternuturi. Există diverse modalități de corectare a datelor: N.T.J. Bailey (79), L.L. Kawaii-Sforza și V.F.Bodme și C. Ster.

Caracterizarea genetică a unei populații începe cu o estimare a prevalenței bolii sau a trăsăturii studiate. Aceste date sunt utilizate pentru a determina frecvențele genelor și genotipurile corespunzătoare din populație. Metoda populației vă permite să studiați distribuția genelor individuale sau a anomaliilor cromozomiale în populații. Pentru a analiza structura genetică a unei populații, este necesar să se examineze un grup mare de indivizi, care trebuie să fie reprezentativi, permițând să se judece populația în ansamblu. Această metodă este informativă în studiul diferitelor forme de patologie ereditară. Principala metodă de determinare a tipului de anomalii ereditare este analiza pedigree-urilor în cadrul unor grupuri înrudite de indivizi, în care cazurile bolii studiate au fost înregistrate conform următorului algoritm:

Determinarea originii animalelor anormale prin carduri de reproducere;

Compilare de pedigree pentru indivizi anormali pentru a găsi strămoși comuni;

Analiza tipului de moștenire a anomaliei;

Efectuarea calculelor genetico-statistice pentru gradul de aleatorie a apariției unei anomalii și frecvența de apariție în populație.

Metoda genealogică de analiză a pedigree-urilor ocupă un loc de frunte în cercetarea genetică a animalelor și a oamenilor care se reproduc încet. Prin studierea fenotipurilor mai multor generații de rude, este posibil să se stabilească natura moștenirii trăsăturii și genotipurile membrilor individuali ai familiei, pentru a determina probabilitatea manifestării și gradul de risc pentru descendenți pentru o anumită boală.

La determinarea unei boli ereditare, se acordă atenție semnelor tipice ale unei predispoziții genetice. Patologia apare mai des la un grup de animale înrudite decât la o populație întreagă. Acest lucru ajută la deosebirea unei tulburări congenitale de o predispoziție la rasă. Cu toate acestea, analiza pedigree-ului arată că există cazuri familiale ale bolii, ceea ce sugerează că o anumită genă sau un anumit grup de gene este responsabilă pentru aceasta. În al doilea rând, un defect ereditar afectează adesea aceeași regiune anatomică într-un grup de animale înrudite. În al treilea rând, cu consangvinizarea, există mai multe cazuri de boală. În al patrulea rând, bolile ereditare apar adesea devreme și au adesea o vârstă constantă de debut.

Bolile genetice afectează de obicei mai multe animale dintr-un așternut, spre deosebire de toxicitatea și bolile infecțioase, care afectează întregul așternut. Bolile congenitale sunt foarte diverse, de la relativ benigne la invariabil fatale. Diagnosticul lor se bazează de obicei pe colecția de anamneză, semne clinice, anamneză a bolii la animalele înrudite, rezultatele încrucișării de analiză și anumite studii de diagnostic.

Un număr semnificativ de boli monogenice sunt moștenite în mod recesiv. Aceasta înseamnă că, odată cu localizarea autozomală a genei corespunzătoare, sunt afectați doar purtătorii homozigoți ai mutațiilor. Mutațiile sunt cel mai adesea recesive și apar doar în stare homozigotă. Heterozigoții sunt sănătoși din punct de vedere clinic, dar sunt la fel de probabil să transmită copiilor lor o variantă mutantă sau normală a genei. Astfel, o mutație latentă poate fi transmisă din generație în generație pentru o lungă perioadă de timp. Cu un tip de moștenire autozomal recesiv în pedigree-ul pacienților grav bolnavi, care fie nu trăiesc până la vârsta reproductivă, fie au o potență de reproducere redusă drastic, este rareori posibil să se identifice rudele bolnave, mai ales de-a lungul liniei ascendente. Familiile cu un nivel crescut de consangvinizare sunt o excepție.

Câinii care au o singură genă recesivă - un determinant al oricărei trăsături, nu vor prezenta această trăsătură, deoarece acțiunea genei recesive va fi mascată de manifestarea influenței genei sale dominante pereche. Astfel de câini (purtători ai genei recesive) pot fi periculoși pentru rasă dacă această genă determină apariția unei trăsături nedorite, deoarece o va transmite descendenților lor. Dacă, întâmplător sau deliberat, doi purtători ai unei astfel de gene sunt împerecheați, ei vor da o parte din urmași cu trăsături nedorite.

Raportul așteptat al împărțirii descendenților în funcție de una sau alta trăsătură este aproximativ justificat cu un pui de cel puțin 16 căței. Pentru o puiă de căței de mărime obișnuită, putem vorbi doar despre o probabilitate mai mare sau mai mică de manifestare a unei trăsături determinate de o genă recesivă pentru descendenții unei anumite perechi de tauri cu genotip cunoscut.

Selectarea anomaliilor recesive se poate face în două moduri. Prima dintre ele este excluderea de la reproducere a câinilor cu manifestări de anomalii, adică homozigoții. Incidența anomaliilor cu o astfel de selecție în primele generații scade brusc, apoi mai lent, rămânând la un nivel relativ scăzut. Motivul eliminării incomplete a unor anomalii, chiar și în timpul unei selecții lungi și persistente, este, în primul rând, o reducere mult mai lentă a purtătorilor de gene recesive decât homozigoții. În al doilea rând, cu mutații care se abat ușor de la normă, crescătorii nu sacrifică întotdeauna câini și purtători anormali.

Cu un tip de moștenire autosomal recesiv:

Trăsătura poate fi transmisă printr-o generație chiar și cu un număr suficient de descendenți

Simptomul se poate manifesta la copii în absența (vizibilă) a acestuia la părinți. Se găsește apoi în 25% din cazuri la copii

Trăsătura este moștenită de toți copiii dacă ambii părinți sunt bolnavi

Un simptom de 50% se dezvoltă la copii dacă unul dintre părinți este bolnav

Descendenții masculini și feminini moștenesc această trăsătură în mod egal

Astfel, eliminarea absolut completă a anomaliei este în mod fundamental posibilă, cu condiția ca toți purtătorii să fie identificați. Schema unei astfel de detectări: heterozigoții pentru mutații recesive pot fi detectați în unele cazuri prin metode de cercetare de laborator. Cu toate acestea, pentru identificarea genetică a heterozigoților purtători, este necesar să se efectueze încrucișări de analiză - împerecherea unui suspect, ca un câine purtător cu un homozigot anormal (dacă anomalia afectează ușor corpul) sau cu un purtător stabilit anterior. Dacă, printre altele, ca urmare a unor astfel de încrucișări se nasc pui anormali, tatăl testat este identificat fără ambiguitate ca purtător. Cu toate acestea, dacă nu au fost identificați astfel de căței, atunci nu se poate trage o concluzie clară pe un eșantion limitat de căței obținuți. Probabilitatea ca un astfel de crescător să fie purtător scade odată cu creșterea eșantionului - o creștere a numărului de pui normali născuți din împerecherea cu el.

La Departamentul Academiei Veterinare din Sankt Petersburg a fost efectuată o analiză a structurii încărcăturii genetice la câini și s-a constatat că ponderea cea mai mare - 46,7% - sunt anomalii moștenite după tipul monogenic autosomal recesiv; anomaliile cu dominație completă au reprezentat 14,5%; ca semne dominante incomplete au apărut 2,7% din anomalii; 6,5% dintre anomalii se moștenesc ca legate de sex, 11,3% dintre trăsăturile ereditare cu moștenire de tip poligenic și 18% 3% din întregul spectru de anomalii ereditare, tipul de moștenire nu a fost stabilit. Numărul total de anomalii și boli ereditare la câini a fost de 186 de nume.

Alături de metodele tradiționale de selecție și prevenire genetică, este relevantă utilizarea markerilor fenotipici ai mutațiilor.

Monitorizarea bolilor genetice este o metodă directă de evaluare a bolilor moștenite la descendenții părinților neafectați. Fenotipurile „Watchdog” pot fi: despicătură de palat, despicătură de buză, hernii inghinale și ombilicale, hidropizie la nou-născuți, convulsii la puii nou-născuți. În bolile fixe monogenice, este posibil să se identifice purtătorul real prin intermediul genei marker asociate.

Diversitatea de rasă existentă a câinilor oferă o oportunitate unică de a studia controlul genetic al numeroaselor trăsături morfologice, a căror combinație diferită determină standardele rasei. Două dintre rasele de câini domestici existente în prezent, care diferă în mod contrastant una de cealaltă, cel puțin în caracteristicile morfologice precum înălțimea și greutatea, pot servi ca ilustrare a acestei poziții. Aceasta este o rasă de Mastiff englezesc, pe de o parte, la ai cărei reprezentanți înălțimea la greabăn ajunge la 80 cm și greutatea corporală depășește 100 kg, iar rasa Chi Hua Hua, 30 cm și 2,5 kg.

Procesul de domesticire presupune selecția animalelor pentru trăsăturile lor cele mai proeminente, din punct de vedere uman. De-a lungul timpului, când câinele a început să fie ținut ca însoțitor și pentru aspectul său estetic, direcția de selecție s-a schimbat spre obținerea de rase care erau slab adaptate supraviețuirii în natură, dar bine adaptate mediului uman. Există o părere că mestirii sunt mai sănătoși decât câinii de rasă pură. Într-adevăr, bolile ereditare sunt probabil mai frecvente la animalele domestice decât la cele sălbatice.

„Unul dintre cele mai importante obiective este dezvoltarea metodelor de combinare a sarcinilor de îmbunătățire a animalelor în funcție de trăsături selectabile și de menținere a aptitudinii lor la nivelul cerut, spre deosebire de selecția unilaterală pentru dezvoltarea maximă (uneori exagerată, excesivă) a trăsături specifice rasei, care este periculoasă pentru bunăstarea biologică a organismelor domestice” - (Lerner, 1958).

Eficacitatea selecției, în opinia noastră, ar trebui să constea în diagnosticarea anomaliilor la animalele afectate și identificarea purtătorilor cu ereditate defectuoasă, dar cu un fenotip normal. Tratamentul animalelor afectate în vederea corectării fenotipurilor acestora poate fi considerat nu numai ca un eveniment de îmbunătățire a aspectului estetic al animalelor (oligodonție), ci și de prevenire a cancerului (criptorhidie), menținere a activității biologice, cu drepturi depline (displazie a șoldului). articulațiilor) și stabilizează sănătatea în general. În acest sens, selecția împotriva anomaliilor este necesară în activitatea comună a cinologiei și medicinei veterinare.

Capacitatea de a testa ADN-ul pentru o varietate de boli canine este un lucru foarte nou în cinologie, iar cunoașterea acestui lucru poate alerta crescătorii la care boli genetice trebuie să țină cont atunci când se împerechează tarii. O sănătate genetică bună este foarte importantă, deoarece determină viața împlinită din punct de vedere biologic a unui câine. Cartea Dr. Padgett, Controlling Hereditary Diseases in Dogs, arată cum să citiți un pedigree genetic pentru orice anomalie. Genealogia genetică va arăta dacă această boală este legată de sex, sau dacă este moștenită printr-o genă dominantă simplă, sau printr-o origine recesivă sau poligenă. Din când în când vor apărea erori genetice neintenționate, indiferent de minuțiozitatea muncii crescătorului. Prin utilizarea pedigree-urilor genetice ca vehicul pentru schimbul de cunoștințe, este posibil să se dilueze genele „dăunătoare” până la punctul de a le împiedica să se manifeste înainte ca un marker ADN să fie găsit pentru a le testa transmiterea. Întrucât procesul de ameliorare presupune o îmbunătățire a populației în generația următoare, nu se iau în considerare caracteristicile fenotipice ale elementelor directe ale strategiei de ameliorare (indivizi sau perechi de indivizi încrucișați), ci caracteristicile fenotipice ale descendenților acestora. . În legătură cu această împrejurare apare necesitatea de a descrie moștenirea unei trăsături pentru problemele de reproducere. O pereche de indivizi încrucișați diferă de restul acelorași indivizi prin originea și caracteristicile fenotipice ale trăsăturii, atât ei înșiși, cât și rudele lor. Pe baza acestor date, dacă există o descriere gata făcută a moștenirii, este posibil să se obțină caracteristicile așteptate ale urmașilor și, prin urmare, estimări ale valorilor de reproducere ale fiecăruia dintre elementele strategiei de reproducere. În orice acțiune împotriva oricărei anomalii genetice, primul pas este de a determina importanța relativă a trăsăturii „rele” în comparație cu alte trăsături. Dacă o trăsătură nedorită are o ereditabilitate ridicată și dăunează grav câinelui, ar trebui să procedați diferit decât în cazul unei manifestări rare a trăsăturii sau a semnificației sale secundare. Un câine de rasă superbă care poartă o culoare vicioasă rămâne un tată mult mai valoros decât unul mediocru cu culoarea corectă.

(din lat.recessus - retragere, ștergere)

una dintre formele de manifestare fenotipică a genelor. La încrucișarea indivizilor care diferă într-o anumită trăsătură, G. Mendel a constatat că la hibrizii din prima generație una dintre trăsăturile parentale dispare (recesivă), iar cealaltă apare (dominantă) (vezi Mendelism, legile lui Mendel). Forma dominantă (alela (vezi Alele)) a genei (A) își manifestă acțiunea în stări homo- și heterozigote (AA, Aa), în timp ce alela recesivă (a) se poate manifesta numai în absența dominantei (- a) (vezi Heterozigositate, Omozigozie). Acea. , o alela recesivă este un membru suprimat al unei perechi de gene alelice. Dominanța sau alelele R. sunt dezvăluite numai atunci când o pereche specifică de gene alelice interacționează. Acest lucru poate fi urmărit prin analiza unei gene care apare în mai multe condiții (așa-numita serie de alele multiple). Un iepure, de exemplu, are o serie de 4 gene care determină culoarea hainei (C - culoare solidă, sau agouti; cch - chinchilla; ch - culoare himalayană; c - albinos). Daca iepurele are genotipul Ccch, atunci in aceasta combinatie cch este o alela recesiva, iar in combinatiile cchch si cchc domina, determinand culoarea chinchilei.

Natura manifestării unei trăsături recesive se poate modifica sub influența condițiilor externe. Deci, în Drosophila există o mutație recesivă (vezi Mutații) - „aripi rudimentare”, care la un homozigot la o temperatură optimă (25 ° C) duce la o scădere bruscă a dimensiunii aripilor. Când temperatura crește la 30 ° C, dimensiunea aripilor crește și poate atinge norma, adică se manifestă ca un semn dominant.

Efectul recesiv al unei gene se poate datora unei încetiniri sau modificări în cursul oricărei funcții biochimice. O parte semnificativă a tulburărilor metabolice congenitale la om este moștenită în mod recesiv, adică tabloul clinic al bolii este observat numai la homozigoți. La heterozigoți, boala nu se manifestă datorită funcționării alelei normale (dominante) (vezi „Boli moleculare”, Boli ereditare). Cele mai multe dintre mutațiile letale recesive sunt asociate cu o încălcare a proceselor biochimice vitale, ceea ce duce la moartea indivizilor homozigoți pentru această genă. Prin urmare, în practica creșterii animalelor și a plantelor, este important să se identifice indivizi - purtători de mutații recesive letale și semi-letale, pentru a nu implica gene dăunătoare în procesul de reproducere. Efectul depresiei consangvinizate în încrucișarea strâns legată (vezi. Consangvinizare) este asociat cu tranziția genelor recesive dăunătoare la o stare homozigotă și cu manifestarea acțiunii lor. În același timp, în practica de reproducere, mutațiile recesive servesc adesea ca material de plecare valoros. Deci, utilizarea lor în creșterea nurcilor a făcut posibilă obținerea de animale cu piei de platină, safir și alte culori, care sunt adesea apreciate mai scump decât nurcile de tip sălbatic maro închis.

La efectuarea analizei genetice, se utilizează încrucișarea unui hibrid cu o formă parentală homozigotă pentru alele recesive. Astfel, este posibil să se descopere hetero- sau homozigote pentru perechile de gene analizate. Mutațiile recesive joacă un rol important în procesul evolutiv. Geneticistul sovietic S.S.Chetverikov a arătat (1926) că populațiile naturale conțin un număr mare de diferite mutații recesive în stare heterozigotă. mier Dominanță, Codominanță.

Si ce e de spus?? ? Numai la homozigot se manifestă atunci când ambii cromozomi cu această trăsătură recesivă se întâlnesc .... La heterozigoți, după generațiile sale, dominantii „sugrumă” până când ambele recesiuni se întâlnesc.

Mutație homozigotă MTHFR (C677 T) (notă pentru mine)

Mutația 677T și alte complicații ale sarcinii

Mulțumiri! Am doar o mutație MTHFR (C677 T) - TT

Homocisteina a crescut foarte mult. Ea a luat angiovita, Omega-3, clopot timp de un an. După un an, homocisteina este normală.

Excelent articol! Foarte bine scris!

Predat pentru mutații? Și homocisteină?

An? Wow! Mi s-a prescris angiovită timp de o lună - am homocisteină 9.776 (4.6 - 8.1). Deci am o astfel de mutatie .. am citit multe. groază ..

da, am scris homocisteină mai sus și mutații - am doar acest caz :(. când T / T, adică mutația homozigotă (((

Și homocisteina mea avea 17 ani. Am fost la OTTO să văd un hematolog. Mi-a spus să o iau tot timpul înainte de sarcină. Și cum rămân însărcinată imediat cu ea. În general, toată viața trebuie să monitorizați nivelul de homocisteină și să luați aceste medicamente din când în când. Aici.

Ai spus ceva despre gestație? Am avut deja un ZB

Mai am o mutație în alte gene. Doctorul a spus că i se pare că nu pot rămâne însărcinată din această cauză și se pare că afectează rata de purtare. Ea a spus că sângele devine predispus la tromboză. Și dacă se formează un microtromb, acesta va deteriora sarcina. Deși atunci ginecologul meu a arătat analizele unui alt hematolog sau chiar unui ginecolog. Și celălalt doctor a spus să nu vă faceți griji, e în regulă, principalul lucru este să controlați homocisteina în timpul sarcinii.

Nu știu despre trobms, dacă are legătură cu homocisteină sau cu altceva.

Wow. și, din păcate, asta nu este totul pentru mine .. ((încă sunt acel mutant!

GE4) Gena inhibitorului activator de plasminogen PAI-1 (5G / 4G) - 4G / 5G

GE6) Integrină genică alfa-2 GPIa (C807T) - C / T

(GE10) Gene metionin sintază reductază MTRR (A66G) - A / G

(GE8) Gene metilentetrahidrofolat reductază MTHFR (C677 T) - T / T

GE19) Gena de conversie a angiotensinei f-aceasta ACE (Ins / Del) - D / D

(GE18) Gene G-proteină beta 3 GNB3 (C825T) - C / T

HE39) Gena N-acetil transferazei (alele NAT2-4,5,6,7,12) - * 5B / * 6

(GE36) Gena mu-glutation S-transferazei (deleția genei GSTM1) - Del / Del

GE38) Gena pi-glutation S-transferazei (GSTP1) - Ile / Val

(GE43) Gena enzimei citocromului P450 (CYP1A2 * 1C, * 1F) - * 1F / * 1F

Ai pus genetică în tine!

Înțeleg că trebuie să-l vezi pe Chablius.

Lipitori, camera de presiune, cocktailuri cu oxigen, kinetoterapie - aceștia sunt cei mai buni prieteni ai noștri.

Chablium. Cine este aceasta? La Sankt Petersburg? Nu înțeleg deloc, este posibil ca un mutant ca mine să aibă un copil? Prea multe mutații: (((

Sunt acelasi mutant!!

homozigot pentru MTHFR, F7, PLAT

heterozigot pentru MTRR, GPLA, PAI-1, FGB

au fost 2 ZB, iar în al doilea fierăstrău și angoivite și clopoței și nimic nu a ajutat

În prezent urmez un curs de hirudoterapie.

Eu beau angiovita tot timpul, de îndată ce mă las imediat homocisteina crește, în mai am făcut o pauză de o săptămână, iar homocisteina a crescut imediat la 18, pe angiovita 8-11.

Cad deseori în disperare, dar undeva în adâncul sufletului încă mai cred că voi fi mamă !! si iti doresc mult succes!!

Spune.

Magazin de utilitati

Articole pe site

Subiecte live pe forum

[email protected]@@@@, as lua hCG inainte de a merge la medic sa vad dinamica sau invers. Râurile în sine.

Poți avea încredere în rezultat, pentru că m-am uitat abia după 40 de minute? Bliin, nervi nervi)

i_sh, sună-mă la serviciu dimineața și spune temperatură, tuse. Și apoi un fel de armură persistentă.

Postări populare pe blog

Povestea este, azi este a 11-a zi de întârziere, analizele sunt dungi, cu dinamică, am donat sânge pe 5 martie 3870 hCG.

Povestea mea de planificare Fetelor, am vrut să vă împărtășesc! Căsătorit cu soțul meu din 2013. La acest m.

Astăzi 12 dpo, vezi ce? Testează cecul mamei sau cecul doamnei, pe scurt cel mai ieftin

Este văzut? Nu stiu dpo

8 sau 9 DPO. Test de seară Vera. Salutare de la copil sau reactiv?

Cele mai bune articole din bibliotecă

Respectarea regulilor de măsurare a temperaturii este esențială pentru un grafic fiabil. Dar după ce a construit gra.

Reproducerea materialelor site-ului este posibilă numai cu un link direct activ către www.babyplan.ru

Starea de mutație heterozigotă

Ajuta-ma te rog.

Analiza mutațiilor în gena Notch 3 (sindromul Cadasil) a fost efectuată prin secvențiere automată directă

A fost dezvăluită mutația c.268C T, Arg90Cys în stare heterozigotă, descrisă în baza de date cu mutații HGMD.

Vă mulțumesc anticipat!

De asemenea, nu uitați să le mulțumiți medicilor.

genetician7 22:07

trebuie să știi ce a cauzat sondajul, cine l-a trimis și să vezi concluzia.

Motivul examinării a fost starea mea, în care am fost internat în clinică. Am dezvoltat o slăbiciune ascuțită, a existat o pierdere a vorbirii. În Kazan, am trecut prin toate testele și examinările posibile. Depistat: Leucoencefalopatie progresivă, probabil datorată vasculitei cerebrale izolate, sub formă de afectare cognitivă moderată, sindrom bulbar, insuficiență piramidală. Hiperhomocisteinemia. Hipercolesterolemie. Profesorul a recomandat să se supună diagnosticului genetic molecular al unei mutații a genei Notch-3.

Am trimis deja concluzia laboratorului de genetică moleculară în scrisoarea anterioară.

Doctore, ajutati-ma va rog! Descifrează această concluzie.

genetician 0 20:31

Analiza a confirmat sindromul pe care medicul îl bănuia.

Multumesc foarte mult pentru raspuns. Acum știu că sunt bolnav. Până când boala m-a capturat complet. Aparent, va fi mai târziu. Ei bine, acesta este destinul meu.

Aș dori totuși să știu ce este o mutație heterozigotă. Evident, acest lucru afectează cumva principiul moștenirii bolii. Am doi copii, băieți. Sora are două fete. Ea este mai tânără decât mine, are 38 de ani. Am 44 de ani. Boala am moștenit-o de la tatăl meu. A murit la 61 de ani. Cauza morții a fost un accident vascular cerebral. Fratele lui mai mic și sora mai mare sunt în viață și sunt relativ sănătoși. Copiii lor sunt la fel de sănătoși. Într-adevăr, eu sunt singurul căruia i s-a transmis mutația.

Dacă răspunzi la măcar la câteva dintre aceste întrebări, îți voi fi foarte recunoscător.

Toate cele bune.

genetician3 10:35

Aceeași posibilitate a fost pentru tine și sora ta. Deoarece este mai tânără decât tine, nu se știe încă dacă a moștenit.

Sora ta și copiii tăi pot avea același test genetic care a fost făcut pentru tine. Dacă vor să știe acum dacă au moștenit mutația sau nu.

Ce este mutația homozigotă

Omozigoză și heterozigoză, dominanță și recesivitate.

Omozigoza (din grecescul „homo” egal, ovul fertilizat „zigot”) este un organism (sau celulă) diploid care poartă alele identice în cromozomii omologi.

Prima lege a lui Mendel: „Progenituri din încrucișarea unor indivizi homozigoți pentru diferite alei ale aceleiași gene, uniformi ca fenotip și heterozigoți ca genotip”.

A doua lege a lui Mendel: „La încrucișarea formelor heterozigote la descendenți, există o divizare regulată într-un raport de 3: 1 după fenotip și 1: 2: 1 după genotip”.

A treia lege a lui Mendel: „Alelele fiecărei gene sunt moștenite indiferent de mărimea animalului.

Din punctul de vedere al geneticii moderne, ipotezele sale arată astfel:

5. Fiecare alelă este transmisă din generație în generație ca o unitate discretă, neschimbătoare.

b. Fiecare organism moștenește o alelă (pentru fiecare trăsătură) de la fiecare dintre indivizii părinți.

O genă recesivă (adică o trăsătură pe care o definește) poate să nu apară în una sau mai multe generații până când două gene recesive identice din fiecare dintre părinți se întâlnesc (manifestarea bruscă a unei astfel de trăsături la descendenți nu trebuie confundată cu o mutație).

Diagnosticul tulburărilor genetice

Diagnosticul tulburărilor genetice ca doctrină a recunoașterii și desemnării bolilor genetice constă în principal din două părți

pentru a stabili genotipul animalelor individuale

la examinarea unor defecte specifice (imunopareză)

a studia legătura (markerii genelor)

pentru analiza incompatibilității genelor

pentru a detecta mozaicismul și himerismul

Date despre populație - incidența anomaliilor congenitale în populația generală, incidența anomaliilor congenitale într-o subpopulație

Date de familie - dovezi ale condiționării genetice și determinarea tipului de moștenire, ratelor de consangvinizare și gradului de concentrare a strămoșilor.

În acest caz, este necesar să colectați date despre selecție:

Selecție complexă - un eșantion aleatoriu de părinți (utilizat la verificarea caracteristicii dominante)

Selecție țintită - toți câinii cu o trăsătură „rea” în populație după o examinare atentă

Selecția individuală - probabilitatea unei anomalii este atât de scăzută încât apare la un cățel dintr-un așternut

Selecție multiplă - intermediară între selecția vizată și cea individuală, atunci când într-un așternut există mai mult de un cățeluș afectat, dar nu toți sunt probanți.

Toate metodele, cu excepția primei, exclud împerecherea câinilor cu genotipul Nn, care nu dau anomalii la așternuturi. Există diverse modalități de corectare a datelor: N.T.J. Bailey (79), L.L. Kawaii-Sforza și V.F.Bodme și C. Ster.

Determinarea originii animalelor anormale prin carduri de reproducere;

Compilare de pedigree pentru indivizi anormali pentru a găsi strămoși comuni;

Analiza tipului de moștenire a anomaliei;

Efectuarea calculelor genetico-statistice pentru gradul de aleatorie a apariției unei anomalii și frecvența de apariție în populație.

Câinii care au o singură genă recesivă - un determinant al oricărei trăsături, nu vor prezenta această trăsătură, deoarece acțiunea genei recesive va fi mascată de manifestarea influenței genei sale dominante pereche. Astfel de câini (purtători ai genei recesive) pot fi periculoși pentru rasă dacă această genă determină apariția unei trăsături nedorite, deoarece o va transmite descendenților lor. Dacă, întâmplător sau deliberat, doi purtători ai unei astfel de gene sunt împerecheați, ei vor da o parte din urmași cu trăsături nedorite.

Cu un tip de moștenire autosomal recesiv:

Trăsătura poate fi transmisă printr-o generație chiar și cu un număr suficient de descendenți

Simptomul se poate manifesta la copii în absența (vizibilă) a acestuia la părinți. Se găsește apoi în 25% din cazuri la copii

Trăsătura este moștenită de toți copiii dacă ambii părinți sunt bolnavi

Un simptom de 50% se dezvoltă la copii dacă unul dintre părinți este bolnav

Descendenții masculini și feminini moștenesc această trăsătură în mod egal

Alături de metodele tradiționale de selecție și prevenire genetică, este relevantă utilizarea markerilor fenotipici ai mutațiilor.

Mai multe despre studiu

Sindromul Gilbert este o afecțiune ereditară care se manifestă prin episoade de icter și creșterea nivelului de bilirubină neconjugată (liberă, indirectă) în serul sanguin. Prevalența sa este de aproximativ 5%.

Motivul dezvoltării sindromului este o scădere a activității enzimei hepatice uridin difosfat glucuroniltransferaza (UDPGT), care este codificată de genă. UGT 1A1. Mutație în regiunea promotoare a unei gene UGT 1A1 caracterizată printr-o creștere a numărului de repetări TA (în mod normal numărul acestora nu depășește 6). Dacă există 7 dintre ele (sau mai rar 8) într-o stare homozigotă sau heterozigotă, activitatea funcțională a enzimei UDPGT scade - aceasta este o condiție prealabilă pentru apariția sindromului Gilbert. La purtătorii homozigoți ai mutației, boala se caracterizează printr-un nivel inițial mai ridicat al bilirubinei și manifestări clinice mai severe. La purtătorii heterozigoți predomină forma latentă a bolii.

În mod normal, în timpul defalcării eritrocitelor, bilirubina indirectă este eliberată, care trebuie îndepărtată din organism. După ce a intrat în celulele hepatice, se leagă de acidul glucuronic sub influența enzimei uridin difosfat glucuronil transferază (UDPGT). Combinația de bilirubină cu acid glucuronic îl face solubil în apă, ceea ce îi permite să treacă în bilă și să fie excretat prin urină. Datorită unei mutații a genei UGT1 A1 și, în consecință, activitatea insuficientă a UDFGT, conjugarea bilirubinei indirecte este perturbată, ceea ce duce la creșterea concentrației acesteia în sânge. O creștere a conținutului de bilirubină din sânge, la rândul său, contribuie la acumularea acesteia în țesuturi, în special în țesutul elastic (conținut în peretele vaselor de sânge, piele, sclera) - aceasta explică îngălbenirea.

Manifestările sindromului Gilbert pot apărea la orice vârstă și sunt provocate de efort fizic, situații stresante, înfometare, infecții virale, consumul de alcool și o serie de medicamente care au efect hepatotoxic. Boala are simptome nespecifice: dureri abdominale, greutate în hipocondrul drept, indigestie (greață, eructații, constipație, diaree), oboseală, stare generală de rău, anxietate. Principalul simptom este colorarea icterică a pielii și a membranelor mucoase și creșterea nivelului de bilirubină indirectă din sânge. Hiperbilirubinemia (o creștere a nivelului de bilirubină) cel mai adesea nu poate depăși 100 mmol / L, cu predominanța fracției indirecte. Restul testelor funcției hepatice sunt de obicei neschimbate.

Sub influența luminii solare, pacienții cu sindrom Gilbert pot prezenta o pigmentare crescută a pielii.

Uneori boala se manifestă în perioada neonatală și este considerată icter fiziologic al nou-născutului.

Este posibilă și o evoluție asimptomatică permanentă, apoi sindromul Gilbert poate fi depistat cu anomalii detectate accidental în testul biochimic de sânge (indicator de bilirubină).

Diagnosticul în timp util al sindromului Gilbert face posibilă diferențierea acestuia de alte boli ale ficatului și sângelui, limitarea în timp a aportului de medicamente cu efecte hepatotoxice, prevenirea crizelor hepatice, ajustarea stilului de viață al pacientului până la dispariția completă a disconfortului cauzat de hiperbilirubinemie. .

Cea mai rapidă modalitate de a detecta sindromul Gilbert este diagnosticul direct ADN, care constă în determinarea numărului de repetări TA într-o genă. UGT1A1.

Factori care provoacă o exacerbare a sindromului Gilbert:

activitate fizică grea,
inexactități în nutriție (conserve, prăjite, picante, afumate, băuturi carbogazoase),
foame,
alcool,
situații stresante, surmenaj,
expunere la soare,
infecții virale
medicamente, în metabolizarea cărora este implicată enzima UDPGT (steroizi anabolizanți, glucocorticoizi, androgeni, etinilestradiol, rifampicină, cimetidină, cloramfenicol, streptomicina, cloramfenicol, salicilat de sodiu, ampicilină, cofeină, paracetamol, irinotcan).

Când este programat studiul?

Dacă bănuiești sindromul Gilbert.
În diagnosticul diferențial al sindromului Gilbert și al altor boli manifestate prin hiperbilirubinemie.
Datorita prevalentei mari a sindromului Gilbert, se recomanda analiza genetica inainte de inceperea tratamentului cu medicamente cu efecte hepatotoxice.
Pentru a evalua riscul de complicații în timpul terapiei cu irinotecan (un medicament antineoplazic).
Cu icter ușor neinfecțios.
Când un pacient are icter cronic controlat de barbiturice.
Dacă concentrația de bilirubină este crescută cu alți parametri biochimici normali ai sângelui.
Cu un istoric familial împovărat (icter neinfecțios, hiperbilirubinemie).

În genetică, ca orice altă știință, există o terminologie specifică menită să clarifice concepte cheie. Înapoi la școală, mulți dintre noi au auzit termeni precum dominanță, recesivitate, genă, alele, homozigote și heterozigote, dar nu am înțeles pe deplin ce se află în spatele lor. Să analizăm mai detaliat ce este un homozigot, cum diferă de un heterozigot și ce rol joacă genele alelice în formarea lui.

Unele genetice generale

Pentru a răspunde la întrebarea ce este un homozigot, să ne amintim experimentele lui Gregor Mendel. Încrucișând plante de mazăre de diferite culori și forme, el a ajuns la concluzia că planta de încrucișare rezultată moștenește într-un fel informații genetice de la „strămoșii” lor. Deși conceptul de „genă” nu exista încă în acel moment, Mendel a putut explica în termeni generali mecanismul moștenirii trăsăturilor. Din legile descoperite de Mendel la mijlocul secolului al XIX-lea a urmat următoarea afirmație, numită mai târziu „ipoteza purității gameților”: „Când se formează un gamet, doar una dintre cele două gene alelice responsabile de această trăsătură intră în el. ." Adică de la fiecare dintre părinți primim o singură genă alelică responsabilă pentru o anumită trăsătură - înălțimea, culoarea părului, culoarea ochilor, forma nasului, nuanța pielii.

Genele alelice pot fi dominante sau recesive. Acest lucru ne aduce foarte aproape de a defini ce este un homozigot. Alelele dominante sunt capabile să mascheze recesivul astfel încât să nu se manifeste în fenotip. Dacă în genotip ambele gene sunt recesive sau dominante, atunci acesta este un organism homozigot.

Tipuri de homozigoți

Din cele de mai sus, se poate răspunde la întrebarea ce este un homozigot: este o celulă în care genele alelice responsabile pentru o anumită trăsătură sunt aceleași. Genele alelice sunt localizate pe cromozomi omologi și, în cazul unui homozigot, pot fi fie recesive (aa) fie dominante (AA). Dacă o alelă este dominantă, iar cealaltă nu este, atunci este un heterozigot (Aa). În cazul în care genotipul celulei este aa, atunci este un homozigot recesiv, dacă AA este dominant, deoarece poartă alelele responsabile pentru trăsătura dominantă.

Caracteristicile traversării

Când doi homozigoți identici (recesivi sau dominanti) sunt încrucișați, se formează și un homozigot.

De exemplu, există două flori albe de rododendron cu genotipurile bb. După ce le traversăm, vom obține și o floare albă cu același genotip.

Puteți da și un exemplu cu culoarea ochilor. Dacă ambii părinți au ochi căprui și sunt homozigoți pentru această trăsătură, atunci genotipul lor este AA. Atunci toți copiii vor avea ochi căprui.

Cu toate acestea, încrucișarea homozigoților nu duce întotdeauna la formarea unui organism homozigot pentru orice trăsătură. De exemplu, încrucișarea unei garoafe roșii (DD) și albă (dd) poate avea ca rezultat o floare roz sau roșu-alb. Garoafa roz, ca și garoafa în două tonuri, este un exemplu de dominanță incompletă. Mai mult, în ambele cazuri, plantele rezultate vor fi heterozigote cu genotipul Dd.

Exemple de homozigoți

Există destul de multe exemple de homozigoți în natură. Lalelele albe, garoafele, rododendronii sunt toate exemple de homozigoți recesivi.

La oameni, ca urmare a interacțiunii genelor alele, se formează adesea organisme care sunt homozigote pentru o anumită trăsătură, fie că este vorba de piele foarte deschisă la culoare, ochi albaștri, păr blond sau daltonism.

Homozigoții dominanti sunt, de asemenea, obișnuiți, cu toate acestea, datorită capacității trăsăturilor dominante de a le masca pe cele recesive, este imposibil să spunem imediat dacă o persoană este purtătoarea unei alele recesive sau nu. Majoritatea genelor responsabile de bolile genetice sunt cauzate de mutații genetice și sunt recesive, prin urmare ele apar numai dacă nu există o alelă normală, dominantă pe cromozomii omologi.