Pastile pentru presiune asupra literei z. Z - hipnotice, sau mijloace de înaltă precizie de „calibru diferit” pentru insomnie. Risc crescut de depresie

Zakofalk - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale medicamentului pentru tratamentul colitei, bolii Crohn, sindromului de colon iritabil.

Zalain - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale unui medicament pentru tratamentul afte și micozelor pielii.

Zaldiar - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale medicamentelor anestezice narcotice pentru tratamentul durerii de diferite etiologii.

Zaleplon - instrucțiuni de utilizare, recenzii și analogi ai unui medicament pentru tratamentul tulburărilor de somn sau insomniei.

Zedex - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale medicamentelor pentru tratamentul tusei pentru răceală, gripă, SARS.

Zemplar - instrucțiuni de utilizare, recenzii și analogi ai unui medicament pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar care s-a dezvoltat pe fondul insuficienței renale cronice.

Zerkalin - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale medicamentelor pentru tratamentul acneei sau acneei, acneei.

Zi Factor - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale unui medicament antibiotic pentru tratamentul anginei, bronșitei, pneumoniei.

Zidena - instrucțiuni de utilizare, recenzii și analogi ai unui medicament pentru tratamentul impotenței și disfuncției erectile la bărbați.

Zilt - instrucțiuni de utilizare, recenzii și analogi ai unui medicament pentru tratamentul trombozei, emboliei și subțierea sângelui.

Zinaxin - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale medicamentelor pentru tratamentul artrozei, artritei, osteocondrozei, durerii și rigidității articulațiilor.

Zenerit - instrucțiuni de utilizare, recenzii și analogi ai medicamentului pentru tratamentul acneei.

Zinnat - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale medicamentelor pentru tratamentul anginei, pielonefritei, bronșitei și altor infecții.

Zinforo - instrucțiuni de utilizare, recenzii și analogi ai unui medicament pentru tratamentul pneumoniei comunitare, infecțiilor pustuloase și a altor infecții.

Zirgan - instrucțiuni de utilizare, recenzii și analogi ai medicamentului pentru tratamentul herpesului ochilor.

Zyrtek - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale medicamentelor pentru tratamentul alergiilor și erupțiilor cutanate (urticarie, dermatită).

Zitrolide - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale medicamentului pentru tratamentul anginei, sinuzitei și pneumoniei.

Zovirax - instrucțiuni de utilizare, recenzii și analogi ai medicamentului pentru tratamentul herpesului oral și genital.

Zodak - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale medicamentului pentru tratamentul alergiilor, rinitei și conjunctivitei.

Zoladex - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale unui medicament pentru tratamentul endometriozei, fibromului și cancerului de sân și prostată.

Acid zoledronic - instrucțiuni de utilizare, analogi și recenzii ale medicamentului pentru prevenirea și tratamentul osteoporozei, mielomului, hipercalcemiei în tumori.

Zoloft - instrucțiuni de utilizare, recenzii și analogi ai medicamentelor pentru tratamentul depresiei și fobiilor.

Zopiclone - instrucțiuni de utilizare, recenzii și analogi ai medicamentului pentru tratamentul insomniei și dificultății de a adormi.

Non-benzodiazepinele (uneori numite colocvial „medicamente Z”) sunt o clasă de substanțe psihoactive similare cu benzodiazepinele în natură. Farmacodinamica nonbenzodiazepinelor este aproape identică cu cea a medicamentelor benzodiazepine și, prin urmare, medicamentele au beneficii, efecte secundare și riscuri similare. Non-benzodiazepinele au însă structuri chimice diferite sau complet diferite față de benzodiazepine și, prin urmare, nu sunt legate de benzodiazepine la nivel molecular.

Clase

În prezent, principalele clase chimice de non-benzodiazepine sunt:
Imidazopiridine

Zolpidem (Ambien) Necopidem Saripidem

Pirazolopirimidine

Zaleplon (Sonata) Divaplon Fasiplon Indiplon Lorediplon Ocinaplon Panadiplon Taniplon

Ciclopiroloni

Eszopiclonă (Lunesta) Zopiclonă (Imovane) Pagoclonă Pazinaclonă Suproclonă Suriclonă

β-carboline

Abecarnil Gedocarnil ZK- 93423

CGS-9896 CGS -20625 CL-218, 872 ELB-139 GBLD-345 L- 838, 417 NS- 2664 NS- 2710 Pipequaline RWJ - 51204 SB- 205, 384 SL- 682 TP- 4318-TP- 4318-TP 13 TPA- 023 Y- 23684

Farmacologie

Non-benzodiazepinele sunt modulatori alosterici pozitivi ai receptorului GABA-A. La fel ca benzodiazepinele, acţionează prin legarea şi activarea situsului benzodiazepin al complexului receptor.

Istorie

Non-benzodiazepinele s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul tulburărilor de somn. Există dovezi limitate care sugerează că toleranța la non-benzodiazepine se dezvoltă mai lent decât la benzodiazepine. Cu toate acestea, datele sunt limitate, astfel încât nu se pot trage concluzii. Există, de asemenea, date limitate privind efectele pe termen lung ale non-benzodiazepinelor. Există unele diferențe între medicamentele Z, de exemplu, zaleplonul nu induce efecte de toleranță și recidivă.

Produse farmaceutice

Primele trei non-benzodiazepine de pe piață au fost așa-numitele „medicamente Z” Zopiclone, Zolpidem și. Toate cele trei medicamente sunt sedative și sunt utilizate exclusiv pentru tratarea insomniei ușoare. Sunt mai sigure decât barbituricele de generație mai veche, în special în caz de supradozaj și, în comparație cu benzodiazepinele, au o tendință mai mică de a induce dependență fizică și dependență. Medicamentele Z au câștigat popularitate pe scară largă ca tratament pentru insomnie, în special la pacienții vârstnici. Utilizarea pe termen lung a unor astfel de medicamente nu este recomandată, deoarece pacientul poate dezvolta toleranță și obișnuire. Un sondaj al pacienților care utilizează medicamente Z non-benzodiazepine și sedative benzodiazepine nu a găsit nicio diferență în reacțiile adverse raportate raportate de 41% dintre utilizatori. Utilizatorii de droguri Z au fost mai predispuși să raporteze că au încercat să renunțe la somnifere decât cei care utilizează benzodiazepine. Nici eficacitatea medicamentelor nu a fost diferită.

Efecte secundare

Medicamentele Z nu sunt lipsite de dezavantaje, iar toți cei trei compuși produc efecte secundare, cum ar fi amnezie severă și, mai rar, halucinații, mai ales atunci când sunt utilizate în doze mari. În rare ocazii, administrarea unor astfel de medicamente poate duce la o stare de fugă în care pacientul poate desfășura activități relativ complexe, inclusiv gătit sau conducere, în timp ce este inconștient și, ulterior, nu are amintiri despre evenimentele care au avut loc la trezire. Deși acest efect este destul de rar (și este observat și cu unele sedative mai vechi, cum ar fi temazepam și secobarbital), poate fi potențial periculos, așa că căutarea continuă pentru noi compuși cu profiluri îmbunătățite ale efectelor secundare. Anxietatea în timpul zilei asociată cu întreruperea tratamentului poate rezulta și din utilizarea cronică peste noapte a non-benzodiazepinelor, cum ar fi zopiclona. Efectele secundare ale medicamentelor din această clasă pot diferi din cauza diferențelor de metabolism și farmacologie. De exemplu, benzodiazepinele cu acțiune prelungită se pot acumula în organism, în special la vârstnici sau la cei cu boli hepatice. Benzodiazepinele cu acțiune scurtă sunt asociate cu un risc mai mare de simptome de sevraj mai severe. În cazul non-benzodiazepinelor, zaleplonul poate fi cel mai sigur din punct de vedere al sedării a doua zi după administrare, iar spre deosebire de și, zaleplonul nu crește riscul de accidente rutiere, chiar și atunci când este utilizat în miezul nopții, datorită -timp de injumatatire scurt.

Risc crescut de depresie

S-a susținut că insomnia poate provoca depresie, ceea ce sugerează că medicamentele pentru insomnie pot ajuta la tratarea depresiei. Cu toate acestea, analiza datelor din studiile clinice prezentate de FDA pentru și a arătat că aceste sedative-hipnotice mai mult decât dublează riscul de depresie în comparație cu placebo. Așadar, somniferele pot fi contraindicate la pacienții care suferă sau prezintă risc de depresie. Somniferele duc la depresie mai degrabă decât o ameliorează. Studiile au arătat că utilizatorii pe termen lung de somnifere sedative au un risc semnificativ crescut de sinucidere, precum și un risc general crescut de deces. Pe de altă parte, s-a descoperit că terapia cognitiv-comportamentală (CBT) pentru insomnie îmbunătățește calitatea somnului și bunăstarea mentală generală.

Dependență și întrerupere

Utilizarea non-benzodiazepine nu trebuie întreruptă brusc dacă medicamentul este luat mai mult de câteva săptămâni, din cauza riscului de recidivă și reacții acute de sevraj, care pot fi asemănătoare cu cele observate la retragerea benzodiazepinelor. Tratamentul implică de obicei o reducere treptată a dozei în săptămâni sau câteva luni, în funcție de pacient, doză și durata tratamentului. Dacă această abordare nu funcționează, puteți încerca să treceți la o doză echivalentă de benzodiazepine cu acțiune prelungită (de exemplu, clordiazepoxid sau), urmată de o reducere treptată a dozei. În cazuri extreme, și în special în cazul în care există dependență și/sau abuz severă, poate fi necesară detoxifierea pacientului internat c.

Carcinogenitate

Journal of Clinical Sleep Medicine a publicat o revizuire sistematică a literaturii medicale despre medicamentele anti-insomnie și a ridicat îngrijorări cu privire la agoniştii receptorilor de benzodiazepine, benzodiazepinele și medicamentele Z care sunt utilizate ca hipnotice. Analiza a constatat că aproape toate studiile privind tulburările de somn și medicamentele au fost sponsorizate de giganții industriei farmaceutice. Acesta a constatat că raportul rezultatelor pozitive favorabile industriei în studiile sponsorizate de industrie a fost de 3,6 ori mai mare decât în ​​studiile nesponsorizate de industrie și că 24% dintre autori nu au dezvăluit dacă munca lor publicată a fost finanțată de companii farmaceutice. Documentul a subliniat că există puține cercetări în domeniul hipnoticelor care sunt independente de producătorii de medicamente. Autorul și-a exprimat îngrijorarea cu privire la lipsa de discuții cu privire la efectele secundare ale agoniștilor benzodiazepine, cum ar fi o creștere semnificativă a riscului de infecție, cancer și creșterea mortalității în studiile hipnotice și un accent excesiv pe efectele benefice. Niciun producător de hipnotice nu a încercat să infirme datele epidemiologice care arată că utilizarea produsului lor este corelată cu o mortalitate crescută. Autorul a afirmat că „în principalele studii cu hipnotice, potențialele efecte adverse ale hipnoticelor, cum ar fi slăbiciunea în timpul zilei, infecțiile, cancerul și decesul, trebuie examinate mai în detaliu, iar echilibrul dintre beneficii și riscuri ar trebui cântărit”. În studiile clinice ale acestor hipnotice non-benzodiazepine, s-a constatat o creștere semnificativă a riscului de cancer de piele și de dezvoltare a tumorii în comparație cu placebo. Au fost observate și alte tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de creier, plămân, intestin, sân și vezică urinară. Utilizatorii de non-benzodiazepine au prezentat, de asemenea, un risc crescut de infecții, posibil din cauza funcției imunitare slăbite. Se presupune că motivul pentru riscul crescut de a dezvolta cancer a fost fie suprimarea funcției imune, fie infecțiile virale în sine. Inițial, FDA a ezitat să aprobe unele non-benzodiazepine din cauza preocupărilor legate de un risc crescut de cancer. Autorul a sfătuit că, deoarece FDA cere raportarea rezultatelor favorabile și nefavorabile din studiile clinice, datele FDA despre noile suplimente medicinale sunt mai fiabile decât literatura revizuită de colegi. În 2008, FDA și-a revizuit din nou datele și a confirmat riscul crescut de cancer în studiile randomizate cu medicamente în comparație cu placebo, dar a concluzionat că riscul de cancer nu era legat de necesitatea unei acțiuni de reglementare.

Pacienți vârstnici

Hipnoticele non-benzodiazepine, asemănătoare benzodiazepinelor, provoacă tulburări ale echilibrului și stabilității corpului atunci când stau în picioare la indivizii care se trezesc în timpul nopții sau a doua zi dimineață; sunt frecvent raportate căderi și fracturi de șold. Utilizarea combinată cu alcool ameliorează aceste tulburări. În legătură cu aceste încălcări, se dezvoltă o toleranță parțială, dar incompletă. În general, non-benzodiazepinele nu sunt recomandate pacienților în vârstă din cauza riscului crescut de cădere și fracturi. O revizuire detaliată a literaturii medicale privind controlul insomniei, inclusiv la vârstnici, a arătat că există suficiente dovezi pentru eficacitatea și beneficiile pe termen lung ale tratamentului non-medicament al insomniei la adulții de toate grupele de vârstă. În comparație cu benzodiazepinele, hipnoticele și sedativele non-benzodiazepine prezintă beneficii reduse în ceea ce privește eficacitatea sau tolerabilitatea la vârstnici. S-a descoperit că noile medicamente, cum ar fi agoniştii melatoninei, pot fi tratamente mai potrivite şi mai eficiente pentru insomnia cronică la vârstnici. Utilizarea pe termen lung a somniferelor sedative pentru insomnie nu are o bază de dovezi și nu este recomandată din cauza posibilelor efecte secundare, cum ar fi tulburări cognitive (amnezie anterogradă), sedare în timpul zilei, tulburări de coordonare motorie și un risc crescut de accidente rutiere și căderi. În plus, eficacitatea și siguranța utilizării pe termen lung a acestor agenți rămâne de stabilit. A concluzionat că sunt necesare cercetări suplimentare pentru a evalua efectele pe termen lung ale tratamentului și cea mai adecvată strategie de tratament pentru persoanele în vârstă cu insomnie cronică.

Controversă

O revizuire a literaturii despre hipnotice, inclusiv medicamentele Z non-benzodiazepine, concluzionează că utilizarea unor astfel de medicamente este asociată cu un risc nejustificat pentru sănătatea umană și nu există dovezi ale eficacității pe termen lung datorită dezvoltării toleranței. Riscurile includ dependența, accidentele și alte efecte adverse. Oprirea treptată a somniferelor duce la o sănătate mai bună fără a înrăutăți somnul. Este indicat să se prescrie hipnotice doar câteva zile într-o doză eficientă scăzută, iar la persoanele în vârstă, dacă este posibil, să se evite administrarea de hipnotice cu totul.

Conexiuni noi

Mai recent, au fost dezvoltate o serie de anxiolitice nesedative, derivate din aceleași familii structurale ca și medicamentele Z, de exemplu, și pagoclona, ​​iar aceste medicamente au fost aprobate pentru utilizare clinică. Medicamentele non-benzodiazepine acționează mult mai selectiv decât anxioliticele benzodiazepine mai vechi, inducând relaxare eficientă în atacurile de anxietate / panică cu puțină sau deloc sedare, amnezie anterogradă sau efecte anticonvulsivante și sunt astfel potențial mai eficiente decât medicamentele anti-anxietate mai vechi. Cu toate acestea, non-benzodiazepinele anxiolitice nu sunt utilizate pe scară largă și multe au eșuat după studiile clinice inițiale, oprind multe proiecte, inclusiv alpidem, indiplon și suriclon.

În condițiile vieții urbane moderne și a muncii mentale sporite, o persoană experimentează adesea un stres insuportabil. Iar stresul, inactivitatea fizică, utilizarea stimulentelor precum cafeaua, tutunul, alcoolul contribuie la tulburarea somnului. Cel mai adesea, pentru tratamentul simptomatic al tulburărilor de insomnie (așa se numește insomnia), se folosește un hipnotic ușor, de exemplu, de origine pe bază de plante.

Pastilele bune de dormit trebuie să fie eficiente și sigure.

Dar știința medicală nu stă pe loc, iar medicamente precum, de exemplu, tinctura de bujor, „Corvalol” și „Fitosedan” sunt înlocuite cu medicamente de nouă generație care îmbunătățesc somnul. În plus, nu provoacă efectele secundare ale remediilor „clasice”. Aceste medicamente sunt denumite așa-numitele Z - hipnotice. Ce este și cum să alegi cel mai potrivit sedativ sau somnifer?

Ce sunt medicamentele Z - hipnotice (pastile de somn)?

După cum știți, „hipnoticele”, din cuvântul „hipnoză” sunt numite somnifere. Conform standardelor moderne, este necesar să se înceapă tratamentul tulburărilor de insomnie (adică insomnie și tulburări de somn) cu metode non-medicamentale: schimbarea modului de muncă și odihnă, mers pe jos, culcare la timp, tratarea bolilor care pot provoacă insomnie, de exemplu, tireotoxicoză sau neurastenie.

În cazul în care aceste măsuri nu sunt suficiente, atunci se prescriu sedative pe bază de plante. Sunt disponibile fără prescripție medicală și aproape toate au efecte sedative și hipnotice ușoare. În acest caz, un efect slab este un avantaj, deoarece gradul de tulburare a somnului este mic. În plus, nu creează dependență și au un preț scăzut.

Poate cel mai eficient efect este „Valocordin”, datorită conținutului de fenobarbital. Este singurul barbituric disponibil fără prescripție medicală ca parte a Valocordin (Corvalola).

Valocordin are un efect sedativ

În cazul în care tulburările de somn devin atât de pronunțate încât interferează cu munca și duc o viață normală, atunci este necesară numirea unor somnifere „adevărate”, care nu pot fi achiziționate fără prescripții adecvate.

Aceste medicamente includeau anterior barbiturice (Etaminal - sodiu, Barbamil, Veronal), apoi au fost înlocuite cu medicamente benzodiazepine, care au fost utilizate foarte activ în întreaga lume în anii 70 - 80 ai secolului XX. În Statele Unite, de exemplu, a existat chiar o „epidemie de benzodiazepină”: se credea că astfel de medicamente nu numai că îmbunătățesc somnul și aduc armonie cu ele însele și cu lumea din jurul lor, dar sunt și o excelentă prevenire a stresului.

Timpul a arătat că nu este așa: medicamentele benzodiazepine, de exemplu, nitrazepamul ("Radedorm") sau "Phenazepam" cufundă o persoană într-un somn profund, dar dimineața provoacă o senzație de slăbiciune. De asemenea, ei relaxează mușchii (relaxarea musculară), ceea ce poate fi periculos la volan. De asemenea, aceste medicamente provoacă sindromul de sevraj: pacientul este „dependent” de astfel de medicamente.

Prin urmare, a continuat căutarea persistentă a unor astfel de fonduri, care a satisfăcut o listă de cerințe foarte „capricioasă”. Deci, de exemplu, se știe că un somnifer bun din noua generație ar trebui să se apropie cât mai mult de ideal. Ar trebui să inducă imediat somnul, să-și înceteze efectul cel târziu la o oră după trezire, să mențină vigoarea și eficiența în timpul zilei și să nu provoace dependență și efecte secundare. În acest caz, medicamentul nu trebuie utilizat ca medicament sedativ, nu ar trebui să afecteze memoria și gândirea.

Și în cele din urmă, la sfârșitul secolului al XX-lea, au apărut astfel de medicamente, ele au fost numite Z - hipnotice. Ele sunt capabile să afecteze foarte selectiv structurile receptorilor inhibitori GABAergici (inhibitori). Din punct de vedere științific, aceste medicamente sunt numite „agonişti non-benzodiazepinici ai receptorilor benzodiazepinici”. Reprezentanții acestei familii au început să intre pe piața farmaceutică mondială în 1993.

Cei mai străluciți reprezentanți ai familiei

Prin tradiție, toate medicamentele Z au un nume internațional neproprietar, care în transcrierea rusă începe cu litera „z”. Luați în considerare reprezentanții tipici ai acestei clase.

Zopiclonă

Medicament hipnotic modern cu structură non-benzodiazepină

În Federația Rusă este mai bine cunoscut sub numele comercial „Imovan”. Este un ajutor de somn ușor și convenabil care poate fi luat timp de 2 până la 3 săptămâni fără prea multă teamă. Adormirea apare de obicei (totuși, ca și în cazul altor medicamente din această familie) în decurs de 1 - 2 ore de la administrare. Somnul este uniform și calm, trezirea de dimineață este rapidă, starea de bine în timpul zilei este bună. Doză unică zilnică - 7,5 mg. La bătrânețe, se recomandă reducerea dozei la jumătate. În acest caz, timpul de adormire poate fi prelungit cu 1 - 2 ore, dar medicamentul va avea un efect mai mic asupra ficatului, deoarece Imovan este contraindicat în disfuncția hepatică și renală severă.

Costul unui pachet de "Imovan" (conform anului 2016) este, în medie, de 250 de ruble pentru 20 de tablete, timp de 3 săptămâni de la admitere.

Zolpidem

Un alt dintre hipnoticele Z - Zolpidem

Al doilea medicament din această familie este mai bine cunoscut sub numele de „Hypnogen” sau „Ivadal”. Trebuie să luați acest remediu (precum și alte Z - hipnotice) cu o oră chiar înainte de culcare sau chiar în timp ce stați în pat. Are o amploare terapeutică bună: doza inițială este de 5 mg, doza maximă este de 10 mg.

Are un dezavantaj semnificativ - costul ridicat. Deci, un număr similar de pastile pentru 3 săptămâni de administrare va costa peste 2.500 de ruble, adică de zece ori mai mare decât cel al lui Imovan.

Zaleplon

Acest medicament are nume comerciale muzicale frumoase: „Andante” sau „Sonata”. Acest medicament poate fi considerat un hipnotic cu adevărat puternic, dar cu utilizarea prelungită se poate dezvolta un sindrom de sevraj ascuțit, care se va manifesta sub forma unor tulburări insomnice persistente. Prin urmare, acest medicament trebuie luat în cure scurte și în cea mai mică doză.

Cu toate acestea, un „plus” incontestabil este faptul că, după administrarea acestuia, este complet excretat din organism în 1 - 2 ore, prin urmare, pe fundalul luării zaleplonului, somnolența în timpul zilei nu apare niciodată.

Doza recomandată este aceeași cu doza maximă - 10 mg. Se recomandă să o luați la câteva ore după masă, dar nu mai târziu de o oră înainte de culcare. Opțiunea ideală este să te culci la două ore după cină și să iei acest medicament noaptea.

Ingredientul activ al Andante este zaleplon

Costul medicamentelor zaleplon este în medie de 460 de ruble, dar numai pentru 7 comprimate.

Prin urmare, în ceea ce privește tariful săptămânal, obținem:

  • zopiclonă 12,5 ruble;
  • andante 460 de ruble;
  • ivadal 850 rub.

Trebuie amintit că aceste medicamente se vând numai pe bază de rețetă. Poate că aceasta este o precauție inutilă (la urma urmei, aceste medicamente sunt relativ sigure), dar acesta este modul de procedat în raport cu toate somnifere. La urma urmei, mai devreme, când barbituricele erau vândute fără prescripție medicală, supradoza lor era adesea fatală și erau folosite pentru a comite tentative de sinucidere și diverse crime.

Toate Z-hipnoticele sunt eliberate strict conform prescripției medicului.

În concluzie, observăm că pentru tulburările severe de somn, aceste medicamente ar trebui să devină baza tratamentului medicamentos, zopiclonul și zolpidemul având un efect pe termen mediu, iar zaleplonul fiind un medicament ultrascurt, „punct-like” pentru insomnie.

Aspectele pozitive ale acestor remedii sunt absența respirației perturbate în timpul somnului și riscul minim de apnee în somn, precum și o trezire viguroasă și o stare de bine în timpul zilei.

Dar, cu toate acestea, modificarea stilului de viață al pacientului ar trebui considerată opțiunea ideală pentru tratamentul tulburărilor insomnice, iar eforturile comune trebuie făcute atât de către pacient, cât și de către medic pentru a normaliza somnul prin metode fiziologice, lăsând medicamentele „în rezervă”.

Se încarcă ...Se încarcă ...